Arylalkane, Arylalkene und Aryl-azaalkane, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel R-Z-Z-Z-R(I), deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere, deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung.

In der obigen allgemeinen Formel I bedeuten R die H2N-Gruppe oder den Rest der Formel in dem o die Zahl 1 oder, sofern Y kein Stickstoffatom bedeutet, auch die Zahl 0, p die Zahl 1 oder, sofern Y kein Stickstoffatom bedeutet, auch die Zahl 0, Y das Kohlenstoffatom oder, sofern Y nicht mit einem Hete- roatom verknüpft ist, auch das Stickstoffatom, R2 ein freies Elektronenpaar, wenn Y das Stickstoffatom darstellt, oder, wenn Y das Kohlenstoffatom darstellt, das Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlen- stoffatomen, R3 und R4 Wasserstoffatome oder zusammen eine Alkylenbrücke mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, R5 und R6 Wasserstoffatome oder zusammen eine ein-bis dreigliedrige unverzweigte Alkylenbrücke, in der eine Me- thylengruppe durch eine Methyliminogruppe ersetzt sein kann, RN einen gesättigten, einfach oder zweifach ungesättigten 5-bis 7-gliedrigen Aza-, Diaza-, Triaza-, Oxaza-, Thiaza-, Thiadiaza-oder S, S-Dioxido-thiadiaza-Heterocyclus, wobei die vorstehend erwähnten Heterocyclen über ein Kohlenstoff-oder Stickstoffatom verknüpft sein können und benachbart zu einem Stickstoffatom eine Carbonyl-, Thioxo-oder Iminocarbonylgruppe oder zwei Carbonyl- gruppen oder eine Carbonylgruppe und eine Thioxo-oder Iminocarbonylgruppe, wobei die vorstehend genannten Iminocarbonylgruppen durch eine Cyanogruppe oder durch eine Alkoxycarbonylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil substituiert sein können, enthalten können, an einem der Stickstoffatome durch eine Alkanoyl-, Hy- droxycarbonylalkyl-oder Alkoxycarbonylalkylgruppe sub- stituiert sein können, an einem oder an zwei Kohlenstoffatomen durch eine ver- zweigte oder unverzweigte Alkylgruppe, durch eine Phe- nyl-, Phenylmethyl-, Naphthyl-, Biphenylyl-, Pyridinyl-, Diazinyl-, Furyl-, Thienyl-, Pyrrolyl-, 1, 3-Oxazolyl-, 1, 3-Thiazolyl-, Isoxazolyl-, Pyrazolyl-, 1-Methylpyrazo- lyl-, Imidazolyl-oder 1-Methylimidazolyl-Gruppe substi- tuiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, wobei zusätzlich an die oben erwähnten 5-bis 7-gliedri- gen Heterocyclen über zwei benachbarte Kohlenstoffatome eine unverzweigte Alkylengruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoff- atomen oder an die oben erwähnten 5-bis 7-gliedrigen gesättigten Heterocyclen über zwei benachbarte Kohlen- stoffatome die Gruppe =CH-S-CH= angefügt oder eine olefinische Doppelbindung eines der vorstehend er- wähnten ungesättigten Heterocyclen mit einem Benzol-, Pyridin-, Diazin-, 1, 3-Oxazol-, Thiophen-, Furan-, Thiazol-, Pyrrol-, N-Methyl-pyrrol-, Chinolin-, Imi- dazol-oder N-Methyl-imidazol-Ring kondensiert sein kann, oder, sofern Y das Kohlenstoffatom bedeutet, die Hydroxy- gruppe, eine Benzoylaminocarbonylaminogruppe, eine am Ani- linstickstoff gegebenenfalls durch eine Aminocarbonylgruppe substituierte Phenylaminogruppe oder eine am Benzylamin- Stickstoff gegebenenfalls durch eine Alkoxycarbonylgruppe substituierte Phenylmethylaminogruppe, N wobei die in den unter R erwähnten Resten enthaltenen Phenyl-, Pyridinyl-, Diazinyl-, Furyl-, Thienyl-, Pyrrolyl-, 1, 3-Oxazolyl-, 1, 3-Thiazolyl-, Isoxazolyl-, Pyrazolyl-, 1-Methylpyrazolyl-, Imidazolyl-oder 1-Me- thylimidazolyl-Gruppen sowie benzo-, thieno-, pyrido-, diazino-und chinolinokondensierten Heterocyclen im Koh- lenstoffgerüst zusätzlich durch Fluor-, Chlor-oder Bromatome, durch Alkylgruppen, durch Cycloalkylgruppen mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, Nitro-, Alkoxy-, Alkyl- thio-, Alkylsulfinyl-, Alkylsulfonyl-, Alkylsulfonyl- amino-, Phenyl-, Phenylalkoxy-, Trifluormethyl-, Alk- oxycarbonyl-, Alkoxycarbonylalkyl-, Carboxy-, Carboxy- alkyl-, Dialkylaminoalkyl-, Hydroxy-, Amino-, Acetyl- amino-, Propionylamino-, Cycloalkancarbonylamino-, Ben- zoyl-, Benzoylamino-, Benzoylmethylamino-, Aminocarbo- nyl-, Alkylaminocarbonyl-, Dialkylaminocarbonyl-, Hy- droxyalkylaminocarbonyl-, (4-Morpholinyl) carbonyl-, (l-Pyrrolidinyl) carbonyl-, (l-Piperidinyl) carbonyl-, (Hexahydro-1-azepinyl) carbonyl-, (4-Methyl-l-pipera- zinyl) carbonyl-, [4- (1-Piperidinyl) piperidinyl] carbo- nyl-, [4- (1-Piperidinyl) piperidinyl] carbonylamino-, Me- thylendioxy-, Aminocarbonylamino-, Aminocarbonylaminoal- kyl-, Alkylaminocarbonylamino-, Dialkylaminocarbonyl- amino-, Aminomethyl-, Alkanoyl-, Cyan-, Trifluormeth- oxy-, Trifluormethylthio-, Trifluormethylsulfinyl-oder Trifluormethylsulfonylgruppen mono-, di-oder trisub- stituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können und die vorstehend erwähn- ten Benzoyl-, Benzoylamino-, Benzoylaminocarbonylamino- und Benzoylmethylaminogruppen ihrerseits im Phenylteil zusätzlich durch ein Fluor-, Chlor-oder Bromatom, eine Alkyl-, Trifluormethyl-, Amino-oder Acetylaminogruppe substituiert sein können, und die in den vorstehend erwähnten Resten enthaltenen Alkylgruppen, sofern nichts anderes angegeben wurde, 1 bis 5 Kohlenstoffatome enthalten können, darstellen, oder, sofern Zl_Z2_Z3 den zweiwertigen Rest CO-CH2-CH2-CO dar- stellt, auch den 4- [3, 4-Dihydro-2 (1H)-oxochinazolin-3-yl]- [1. 4'] bipiperidinyl-1'-yl-Rest, Z1 eine Methylen-oder Carbonylgruppe oder, sofern Z2 einen zweiwertigen Rest der allgemeinen Formel III darstellt, auch eine Bindung, Z2 eine der Gruppen- (CH2) 2-oder- (CH2) 3-, in denen ein Wasserstoffatom durch eine C13-Alkyl-oder eine Hydroxygruppe ersetzt sein kann, eine der Gruppen-NH-CH2-,-CH2-NH-,-NH-(CH2) 2-oder - (CH2) 2-NH-, in denen ein an ein Kohlenstoffatom gebundenes Wasserstoff- atom oder/und das Wasserstoffatom der Iminogruppe jeweils durch eine C13-Alkylgruppe ersetzt sein können und die Stickstoffatome jeweils mit einer Carbonylgruppe der Grup- pen Z1 oder Z3 verknüpft sind, die Gruppe-CH=CH-oder einen zweiwertigen Rest der allgemeinen Formel in der m und n unabhängig voneinander eine der Zahlen 1, 2, 3 oder 4 bedeuten und das Stickstoffatom mit einer Carbonylgruppe der Gruppe Z3 verknüpft ist, Z3 die Methylen-oder die Carbonylgruppe, wobei mindestens eine der Gruppen Z1 und Z3 eine Carbonyl- gruppe bedeutet, und R1 eine Phenyl-, 1-Naphthyl-, 2-Naphthyl-, Benzimidazolyl-, 1, 3-Dihydro-2-oxobenzimidazolyl-, Octahydro-9-phenanthryl- oder Benzodioxolanylgruppe, wobei die vorstehend erwähnten aromatischen und heteroaro- matischen Reste im Kohlenstoffgerüst zusätzlich durch Fluor-, Chlor-, Brom-oder Iodatome, durch Alkylgruppen, durch Cycloalkylgruppen mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, Phe- nylalkylgruppen, Hydroxy-, Alkoxy-, Phenyl-, Phenylalkoxy-, Trifluormethyl-, Alkoxycarbonylalkyl-, Carboxyalkyl-, Alkoxycarbonyl-, Carboxy-, Dialkylaminoalkyl-, Amino-, Aminoalkyl-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Acetylamino-, Pro- pionylamino-, Benzoyl-, Benzoylamino-, Benzoylmethylamino-, 4-(Dialkylaminoalkyl)-1-piperazinyl-, Piperidinyl-, <BR> <BR> <BR> <BR> 4-(1-Piperidinyl)-l-piperidinyl-, 4-(4-Methyl-1-piperazi-<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> nyl)-1-piperidinyl-, 4- (4-Dialkylaminoalkyl-l-piperazinyl)- 1-piperidinyl-, Nitro-, Methansulfonyloxy-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl-, Dialkylaminocarbonyl-, Alkanoyl-, Cyan-, Trifluormethoxy-, Trifluormethylthio-, Trifluor- methylsulfinyl-oder Trifluormethylsulfonylgruppen mono-, di-oder trisubstituiert sein können und die Substituenten gleich oder verschieden sein können und die vorstehend er- wähnten Benzoyl-, Benzoylamino-und Benzoylmethylamino- gruppen ihrerseits im Phenylteil zusätzlich durch ein Fluor-, Chlor-oder Bromatom, eine Alkyl-, Trifluormethyl-, Amino-oder Acetylaminogruppe substituiert sein können, wobei die in den vorstehend genannten Gruppen enthaltenen Hy- droxy-, Amino-und Imidazolylgruppen mit den aus der Peptid- chemie geläufigen Schutzresten substituiert sein können, vor- zugsweise mit der Acetyl-, Benzyloxycarbonyl-oder tert. Butyl- oxycarbonyl-Gruppe, alle vorstehend genannten Alkyl-und Alkoxygruppen sowie die innerhalb der anderen genannten Reste vorhandenen Alkyl-oder Alkylenteile, sofern nichts anderes angegeben ist, 1 bis 7 Kohlenstoffatome umfassen können und alle vorstehend genannten Cycloalkylgruppen sowie die inner- halb der anderen genannten Reste vorhandenen Cycloalkyl- gruppen, sofern nichts anderes angegeben ist, 5 bis 10 Kohlen- stoffatome umfassen können.

Unter den in den vorstehenden Definitionen genannten Schutz- resten sind die aus der Peptidchemie geläufigen Schutzgruppen zu verstehen, insbesondere eine im Phenylkern gegebenenfalls durch ein Halogenatom, durch eine Nitro-oder Phenylgruppe, durch eine oder zwei Methoxy- gruppen substituierte Phenylalkoxycarbonylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkoxyteil, beispielsweise die Benzyloxycarbonyl-, 2-Nitro-benzyloxy- carbonyl-, 4-Nitro-benzyloxycarbonyl-, 4-Methoxy-benzyloxy- carbonyl-, 2-Chlor-benzyloxycarbonyl-, 3-Chlor-benzyloxy- carbonyl-, 4-Chlor-benzyloxycarbonyl-, 4-Biphenylyl- a,-dimethyl-benzyloxycarbonyl-oder 3, 5-Dimethoxy-a, a-di- methyl-benzyloxycarbonylgruppe, eine Alkoxycarbonylgruppe mit insgesamt 1 bis 5 Kohlenstoff- atomen im Alkylteil, beispielsweise die Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl-, n-Propoxycarbonyl-, Isopropoxycarbonyl-, n-Butoxycarbonyl-, 1-Methylpropoxycarbonyl-, 2-Methylpropoxy-carbonyl-oder tert. Butyloxycarbonylgruppe, die Allyloxycarbonyl-, 2, 2, 2-Trichlor- (1, 1-dimethylethoxy) car- bonyl-oder 9-Fluorenylmethoxycarbonyl-Gruppe oder die Formyl-, Acetyl-oder Trifluoracetylgruppe.

Die vorliegende Erfindung betrifft Racemate, sofern die Ver- bindungen der allgemeinen Formel I nur ein Chiralitätselement besitzen. Die Anmeldung umfaßt jedoch auch die einzelnen dia- stereomeren Antipodenpaare oder deren Gemische, die dann vor- liegen, wenn mehr als ein Chiralitätselement in den Verbin- dungen der allgemeinen Formel (I) vorhanden ist. Von den unter die allgemeine Formel I fallenden Verbindungen, in denen Z2 die Gruppe-CH=CH-bedeutet, werden die (E)-konfigurierten Diaste- reomeren bevorzugt.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, die auf ihre selektiven CGRP-antagonistischen Eigenschaften zurückgehen. Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und deren Herstellung.

Bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I sind diejenigen, in denen R die H2N-Gruppe, sofern Z1 und Z3 jeweils die CO-Gruppe dar- stellen und R1 durch die H2N-Gruppe und einen zusätzlichen Substituenten wenigstens disubstituiert ist oder sofern Z2 keine Iminogruppe enthält, oder den Rest der Formel in dem o, p, R5, R6 und Y wie eingangs erwähnt definiert sind, 2 R ein freies Elektronenpaar, wenn Y das Stickstoffatom darstellt, oder, wenn Y das Kohlenstoffatom darstellt, das Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe, R3 und R4 Wasserstoffatome oder zusammen eine Alkylenbrücke mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen, RN einen monocyclischen, ein bis zwei Iminogruppen enthaltenden gesättigten, einfach oder zweifach unge- sättigten 5-bis 7-gliedrigen Aza-, Diaza-, Triaza-, Oxaza-, Thiaza-, Thiadiaza-oder S, S-Dioxido-thiadiaza- Heterocyclus, wobei die vorstehend erwähnten Heterocyclen über ein Kohlenstoff-oder Stickstoffatom verknüpft sind und benachbart zu einem Stickstoffatom eine Carbonyl-, Thioxo-oder Iminocarbonylgruppe oder zwei Carbonyl- gruppen oder eine Carbonylgruppe und eine Thioxo-oder Iminocarbonylgruppe, wobei die vorstehend genannten Iminocarbonylgruppen durch eine Cyanogruppe oder durch eine Alkoxycarbonylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil substituiert sein können, enthalten, die vorstehend erwähnten zwei Iminogruppen enthaltenden Heterocyclen an einem der Imino-Stickstoffatome durch eine Alkanoyl-, Hydroxycarbonylalkyl-oder Alkoxycarbo- nylalkylgruppe mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen in den Alkylteilen substituiert sein können, an einem oder an zwei Kohlenstoffatomen durch eine un- verzweigte Alkylgruppe, durch eine Phenyl-, Phenylme- thyl-, Naphthyl-, Biphenylyl-oder Thienyl-Gruppe sub- stituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, und wobei zusätzlich an die oben erwähnten 5-bis 7- gliedrigen Heterocyclen über zwei benachbarte Kohlen- stoffatome eine unverzweigte Alkylengruppe mit 3 bis 4 Kohlenstoffatomen oder an die oben erwähnten 5-bis 7- gliedrigen gesättigten Heterocyclen über zwei benach- barte Kohlenstoffatome die Gruppe =CH-S-CH= angefügt oder eine olefinische Doppelbindung eines der vorstehend er- wähnten ungesättigten Heterocyclen mit einem Benzol-, Pyridin-, Diazin-, Thiophen-oder Chinolin-Ring kon- densiert sein kann, mit den Maßgaben, daß (i) RN nicht die Bedeutung der 2, 6-Dioxo-3-phenyl- 3, 4, 5, 6-tetrahydro-lH-pyrimidin-3-ylgruppe, der gege- benenfalls in 3-Position durch eine Acylgruppe mono- substituierten 2-Oxo-1, 3, 4, 5-tetrahydro-1-imidazolyl- gruppe und der 2 (1H)-Oxo-3, 4, 5, 6-tetrahydro-1-pyrimidi- nylgruppe annimmt und (ii) R1 keine 2-Alkoxy-4-amino-5-chlorphenyl-, 2-Alkoxy- 4-amino-5-bromphenyl-, 2-Alkoxy-4-acetylamino-5-chlor- phenyl-oder 2-Alkoxy-4-acetylamino-5-bromphenylgruppe darstellt, falls RN die Bedeutung des 1, 3-Dihydro-2 (2H)- oxobenzimidazol-1-yl-, 1, 3-Dihydro-2 (2H)-thioxobenzimi- dazol-1-yl-, 2 (1H)-Oxochinoxalin-1-yl-, 3-Oxo-2, 3- dihydrobenzoxazin-4-yl-, 3-Oxo-2, 3, 4, 5-tetrahydro- benz [f] [1, 4] oxazepin-4-yl- oder 2 (1H)-Oxochinolin-3-yl- Restes annimmt, oder, wenn Y das Kohlenstoffatom bedeutet, mit der Maßgabe, daß (i) R1 keine 2-Alkoxy-4-amino-5-bromphenyl-, 2-Alkoxy- 4-amino-5-chlorphenyl-oder Naphthylgruppe darstellt oder (ii) Z2 keinen N-haltigen Rest bedeutet oder (iii) Z1 und Z3 jeweils die CO-Gruppe darstellen, auch die Hydroxygruppe oder, wenn Y das Kohlenstoffatom bedeutet und Z1 und Z3 je- weils die CO-Gruppe darstellen, eine Benzoylami- nocarbonylaminogruppe, eine am Anilinstickstoff gegebenenfalls durch eine Aminocarbonylgruppe und im Phe- nylteil mindestens monosubstituierte Phenylaminogruppe, oder auch, wenn Y das Kohlenstoffatom bedeutet, Z1 und Z3 jeweils die CO-Gruppe darstellen und in dem Rest der all- gemeinen Formel (II) o und p jeweils den Wert 1 annehmen, eine am Benzylamin-Stickstoff gegebenenfalls durch eine C14-Alkoxy-carbonylgruppe und im Phenylteil mindestens monosubstituierte Phenylmethylaminogruppe, wobei die in den unter RN erwähnten Resten enthaltenen Phenyl-und Thienylgruppen sowie benzo-, thieno-, pyri- do-, diazino-und chinolinokondensierten Heterocyclen im Kohlenstoffgerüst zusätzlich durch Fluor-, Chlor-oder Bromatome, durch Methylgruppen, durch Cycloalkylgruppen mit 5 bis 6 Kohlenstoffatomen, Nitro-, Methoxy-, Methyl- thio-, Methylsulfinyl-, Methylsulfonyl-, Methansulfonyl- amino-, Phenyl-, Trifluormethyl-, Methoxycarbonyl-, Carboxy-, Hydroxy-, Amino-, Acetylamino-, Cyclohexancar- bonylamino-, Aminocarbonyl-, Hydroxyethylaminocarbonyl-, (4-Morpholinyl) carbonyl-, (1-Pyrrolidinyl) carbonyl-, (1-Piperidinyl) carbonyl-, (Hexahydro-1-azepinyl) car- bonyl-, (4-Methyl-1-piperazinyl) carbonyl-, [4- (1-Piperi- dinyl) piperidinyl] carbonyl-, [4- (1-Piperidinyl) piperidi- nyl] carbonylamino-, Aminocarbonylamino-, Alkylaminocar- bonylamino-, Dialkylaminocarbonylamino-, Aminomethyl-, Acetyl-, Cyan-oder Trifluormethoxygruppen mono-, di- oder trisubstituiert sein können, wobei die Substituen- ten gleich oder verschieden sein können, darstellen, oder, sofern Zl_Z2_Z3 den zweiwertigen Rest CO-CH2-CH2-CO dar- stellt, auch den 4- [3, 4-Dihydro-2 (1H)-oxochinazolin-3-yl]- [1. 4'] bipiperidinyl-1'-yl-Rest, Z1 die Methylen-oder die Carbonylgruppe oder, sofern Z2 einen zweiwertigen Rest der allgemeinen Formel III darstellt, auch eine Bindung, Z2 eine der Gruppen- (CH2) 2-oder- (CH2) 3-, in denen ein Wasserstoffatom durch eine C13-Alkyl-oder eine Hydroxygruppe ersetzt sein kann, eine der Gruppen -NH-CH2-,-CH2-NH-,-NH-(CH2) 2-oder-(CH2) 2-NH-, in denen die Stickstoffatome jeweils mit einer Carbonyl- gruppe der Gruppen Z1 oder Z3 verknüpft sind und das Wasserstoffatom der Iminogruppe jeweils durch eine C13-Alkylgruppe ersetzt sein kann, die Gruppe-CH=CH-oder, sofern R1 keinen durch Cycloalkyl- oder Phenylgruppen substituierten aromatischen oder heteroaro- matischen Rest darstellt oder RN nicht über eine in Nachbarstellung zu einem ankondensierten Benzolring gebundene Iminogruppe verknüpft ist, auch einen zweiwertigen Rest der allgemeinen Formel in der m und n unabhängig voneinander eine der Zahlen 1, 2 oder 3 bedeuten und das Stickstoffatom mit der Gruppe Z3 in der Bedeutung einer Carbonylgruppe verknüpft ist, Z3 die Carbonylgruppe oder, sofern RN nicht über eine in Nach- barstellung zu einem ankondensierten aromatischen oder hete- roaromatischen Ring gebundene Iminogruppe verknüpft ist, auch die Methylengruppe, wobei mindestens eine der Gruppen Z1 und Z3 eine Carbonyl- gruppe bedeutet und die Sequenz Zl_Z2_Z3 mindestens vier- gliedrig ist, und R1 eine mono-, di-oder trisubstituierte Phenylgruppe, eine Benzimidazolyl-, 1, 3-Dihydro-2-oxobenzimidazolyl-, Octahydro- 9-phenanthryl-oder Benzodioxolanylgruppe oder, sofern Z1 und Z3 jeweils die CO-Gruppe darstellen, auch eine 1-Naphthyl-oder 2-Naphthylgruppe bedeuten, wobei die vorstehend erwähnten aromatischen und heteroaro- matischen Reste im Kohlenstoffgerüst durch Fluor-, Chlor-, Brom-oder Iodatome, durch Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlen- stoffatomen, durch Cycloalkylgruppen mit 5 bis 6 Kohlen- stoffatomen, Hydroxy-, Alkoxy-, Phenyl-, Trifluormethyl-, Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl-, Carboxy-, Amino-, Ami- nomethyl-, Methylamino-, Dimethylamino-, Acetylamino-, 4- [3-(Dimethylaminopropyl)]-1-piperazinyl-, Piperidinyl-, 4- (1-Piperidinyl)-1-piperidinyl-, 4- (4-Methyl-l-piperazinyl)- 1-piperidinyl-, 4- [4- (3-Dimethylaminopropyl)-1-piperazi- nyl]-1-piperidinyl-, Nitro-, Methansulfonyloxy-, Aminocar- bonyl-, Acetyl-, Cyan-oder Trifluormethoxygruppen mono-, di-oder trisubstituiert und die Substituenten gleich oder verschieden sein können, wobei alle vorstehend genannten Alkyl-und Alkoxygruppen sowie die innerhalb der anderen genannten Reste vorhandenen Alkyl- oder Alkylenteile, sofern nichts anderes angegeben ist, 1 bis 5 Kohlenstoffatome umfassen können, deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere und deren Salze.

Besonders bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I sind diejenigen, in denen R die H2N-Gruppe, sofern Z1 und Z3 jeweils die CO-Gruppe dar- stellen und R1 durch die H2N-Gruppe und einen zusätzlichen Sub- stituenten wenigstens disubstituiert ist oder sofern Z2 keine Iminogruppe enthält, oder den Rest der Formel in dem o, p und Y wie eingangs erwähnt definiert sind, 2 R ein freies Elektronenpaar, wenn Y das Stickstoffatom darstellt, oder, wenn Y das Kohlenstoffatom darstellt, das Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe, R3 und R4 Wasserstoffatome oder zusammen eine Alkylenbrücke mit 2 Kohlenstoffatomen, R5 und R6 Wasserstoffatome oder zusammen eine n-Propylen- brücke, in der die mittlere Methylengruppe durch eine Me- thyliminogruppe ersetzt sein kann, N R einen monocyclischen, ein bis zwei Iminogruppen enthal- tenden gesättigten, einfach oder zweifach ungesättigten 5- bis 7-gliedrigen Aza-, Diaza-, Triaza-, Thiadiaza-oder S, S-Dioxido-thiadiaza-Heterocyclus, wobei die vorstehend erwähnten Heterocyclen über ein Kohlenstoff-oder Stickstoffatom verknüpft sind und benachbart zu einem Stickstoffatom eine Carbonyl-, Thioxo-oder Iminocarbonylgruppe oder zwei Carbonyl- gruppen oder eine Carbonylgruppe und eine Thioxo-oder Iminocarbonylgruppe, wobei die vorstehend genannten Iminocarbonylgruppen durch eine Cyanogruppe oder durch eine tert.-Butoxycarbonylgruppe substituiert sein können, enthalten, die vorstehend erwähnten zwei Iminogruppen enthaltenden Heterocyclen an einem der Imino-Stickstoffatomedurch eine Acetyl-, Carboxymethyl-oder Methoxycarbonyl- methylgruppe substituiert sein können, an einem oder an zwei Kohlenstoffatomen durch eine Me- thylgruppe, durch eine Phenyl-, Phenylmethyl-, Naph- thyl-, Biphenylyl-oder Thienyl-Gruppe substituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, und wobei zusätzlich an die oben erwähnten 5-bis 7- gliedrigen Heterocyclen über zwei benachbarte Kohlen- stoffatome eine unverzweigte Alkylengruppe mit 4 Koh- lenstoffatomen oder an die oben erwähnten 5-bis 7- gliedrigen gesättigten Heterocyclen über zwei benach- barte Kohlenstoffatome die Gruppe =CH-S-CH= angefügt oder eine olefinische Doppelbindung eines der vorstehend er- wähnten ungesättigten Heterocyclen mit einem Benzol-, Pyridin-, Diazin-, Thiophen-oder Chinolin-Ring kon- densiert sein kann, mit den Maßgaben, daß (i) RN nicht die Bedeutung der 2, 6-Dioxo-3-phenyl- 3, 4, 5, 6-tetrahydro-lH-pyrimidin-3-ylgruppe, der gegebe- nenfalls in 3-Position durch eine Acylgruppe monosubsti- tuierten 2-Oxo-1, 3, 4, 5-tetrahydro-1-imidazolylgruppe und der 2 (1H)-Oxo-3, 4, 5, 6-tetrahydro-1-pyrimidinylgruppe an- nimmt und (ii) R1 keine 2-Alkoxy-4-amino-5-chlorphenyl-, 2-Alkoxy- 4-amino-5-bromphenyl-, 2-Alkoxy-4-acetylamino-5-chlor- phenyl-oder 2-Alkoxy-4-acetylamino-5-bromphenylgruppe darstellt, falls RN die Bedeutung des 1, 3-Dihydro-2 (2H)- oxobenzimidazol-1-yl-, 1, 3-Dihydro-2 (2H)-thioxobenzimi- dazol-1-yl-, 2 (1H) Oxochinoxalin-1-yl-, 3-Oxo-2, 3-di- hydrobenzoxazin-4-yl-, 3-Oxo-2, 3, 4, 5-tetrahydro- benz [f] [1, 4] oxazepin-4-yl- oder 2 (1H)-Oxochinolin-3-yl- Restes annimmt, oder, wenn Y das Kohlenstoffatom bedeutet, mit der Maßgabe, daß (i) Rl keine 2-Alkoxy-4-amino-5-bromphenyl-, 2-Alkoxy- 4-amino-5-chlorphenyl-oder Naphthylgruppe darstellt oder (ii) Z2 keinen N-haltigen Rest bedeutet oder (iii) Z1 und Z3 jeweils die CO-Gruppe darstellen, auch die Hydroxygruppe, oder, wenn Y das Kohlenstoffatom bedeutet und Z1 und Z3 jeweils die CO-Gruppe darstellen, eine Benzoylaminocarbo- nylaminogruppe, eine am Anilinstickstoff gegebenenfalls durch eine Aminocarbonylgruppe und im Phenylteil mindest monosubstituierte Phenylaminogruppe, oder auch, wenn Y das Kohlenstoffatom bedeutet, Z1 und Z3 jeweils die CO-Gruppe darstellen und in dem Rest der all- gemeinen Formel (II) o und p jeweils den Wert 1 annehmen, eine am Benzylamin-Stickstoff gegebenenfalls durch eine tert.-Butoxycarbonylgruppe und im Phenylteil zumindest monosubstituierte Phenylmethylaminogruppe, N wobei die in den unter R erwähnten Resten enthaltenen Phenyl-und Thienylgruppen sowie benzo-, thieno-, pyri- do-, diazino-und chinolinokondensierten Heterocyclen im Kohlenstoffgerüst zusätzlich durch Fluor-, Chlor-oder Bromatome, durch Methyl-, Nitro-, Methoxy-, Methansul- fonylamino-, Phenyl-, Trifluormethyl-, Methoxycarbonyl-, Carboxy-, Hydroxy-, Amino-, Acetylamino-, Cyclohexan- carbonylamino-, Aminocarbonyl-, Hydroxyethylaminocarbo- nyl-, (4-Morpholinyl) carbonyl-, (4-Methyl-1-piperazi- nyl) carbonyl-, [4- (1-Piperidinyl)-1-piperidinyl] carbo- nyl-, [4- (1-Piperidinyl) piperidinyl] carbonylamino-, Aminomethyl-oder Aminocarbonylaminogruppen mono-, di- oder trisubstituiert sein können, wobei die Substituen- ten gleich oder verschieden sein können, darstellen, oder, sofern Zl_Z2_Z3 den zweiwertigen Rest CO-CH2-CH2-CO dar- stellt, auch den 4- [3, 4-Dihydro-2 (1H)-oxochinazolin-3-yl)- [1. 4'] bipiperidinyl-1'-yl-Rest, Z1 die Methylen-oder Carbonylgruppe oder, sofern Z2 einen zweiwertigen Rest der allgemeinen Formel III darstellt, auch eine Bindung, Z2 eine der Gruppen-(CH2) 2-oder-(CH2) 3-, in denen ein Wasserstoffatom durch eine Cl3-Alkyl-oder eine Hydroxygruppe ersetzt sein kann, eine der Gruppen -NH-CH2-,-CH2-NH-oder-(CH2) 2-NH-, in denen die Stickstoffatome jeweils mit einer Carbonyl- gruppe der Gruppen Z1 oder Z3 verknüpft sind und das Wasserstoffatom der Iminogruppe jeweils durch eine C13-Alkylgruppe ersetzt sein kann, die Gruppe-CH=CH-oder, sofern R1 keinen durch Cycloalkyl- oder Phenylgruppen substituierten aromatischen oder heteroaro- matischen Rest darstellt oder RN nicht über eine in Nachbar- stellung zu einem ankondensierten Benzolring gebundene Imino- gruppe verknüpft ist, auch einen zweiwertigen Rest der allge- meinen Formel in der m eine der Zahlen 1 oder 2 und n eine der Zahlen 1, 2 oder 3 bedeuten und das Stickstoffatom mit der Gruppe Z3 in der Bedeutung einer Carbonylgruppe verknüpft ist, Z3 die Carbonylgruppe oder, sofern RN nicht über eine in Nach- barstellung zu einem ankondensierten aromatischen oder hetero- aromatischen Ring gebundene Iminogruppe verknüpft ist, auch die Methylengruppe, wobei mindestens eine der Gruppen Z1 und Z3 eine Carbonyl- gruppe bedeutet und die Sequenz Zl_Z2_Z3 mindestens vier- gliedrig ist, und R eine monosubstituierte Phenylgruppe, eine 5-Benzimidazolyl-, <BR> <BR> <BR> <BR> 1, 3-Dihydro-2-oxobenzimidazol-5-yl-, Octahydro-9-phenanthryl- oder 5-Benzodioxolanylgruppe oder, sofern Z1 und Z3 jeweils die CO-Gruppe darstellen, auch eine 1-Naphthyl-oder 2-Naphthyl- gruppe bedeuten, wobei die vorstehend erwähnten aromatischen und heteroaro- matischen Reste im Kohlenstoffgerüst zusätzlich durch Fluor-, Chlor-, Brom-oder Iodatome, durch Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, durch Cyclohexyl-, Hydroxy-, Alkoxygruppen mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, Phenyl-, Trifluormethyl-, Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbo- nyl-, Carboxy-, Amino-, Aminomethyl-, Methylamino-, Dime- thylamino-, Acetylamino-, 4- [3- (Dimethylaminopropyl)-1-pi- perazinyl-, Piperidinyl-, 4- (1-Piperidinyl)-1-piperidinyl-, 4- (4-Methyl-1-piperazinyl)-1-piperidinyl-, 4- [4- (3-Dime- thylaminopropyl)-1-piperazinyl)-1-piperidinyl-, Nitro-, Cyan-oder Trifluormethoxygruppen mono-, di-oder tri- substituiert und die Substituenten gleich oder verschieden sein können, deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere und deren Salze.

Ganz besonders bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I sind diejenigen, in denen R die H2N-Gruppe, sofern Z1 und Z3 jeweils die CO-Gruppe dar- stellen und R1 durch die H2N-Gruppe und einen zusätzlichen Sub- stituenten wenigstens disubstituiert ist oder sofern Z2 keine Iminogruppe enthält, oder den Rest der Formel in dem Y das Kohlenstoffatom und o und p unabhängig voneinander die die Zahlen 1 oder 0 oder Y das Stickstoffatom und o und p jeweils die Zahl 1, R ein freies Elektronenpaar, wenn Y das Stickstoffatom darstellt, oder, wenn Y das Kohlenstoffatom darstellt, das Wasserstoffatom oder die Methylgruppe, R3 und R4 Wasserstoffatome oder zusammen eine Ethylen- brücke, Rs und R6 Wasserstoffatome oder zusammen eine -CH2-N (CH3)-CH2- Brücke, R eine 3, 4-Dihydro-2 (1H)-oxochinazolin-3-yl-, 3, 4-Dihydro-2 (1H)-oxochinazolin-1-yl-, 1, 3-Dihydro-4- phenyl-2H-2-oxoimidazol-1-yl-, 3, 4-Dihydro-2 (1H)-oxopyri- do [2, 3-d] pyrimidin-3-yl-, 4-Phenyl-1, 3, 4, 5-tetrahydro-2H-2- oxoimidazol-1-yl-, 1, 3-Dihydro-5-methyl-4-phenyl-2H-2- oxoimidazol-1-yl-, 3, 4-Dihydro-2 (1H)-oxothieno [3, 4-d] pyri- midin-3-yl-, 1, 3-Dihydro-4- (3-thienyl)-2H-2-oxoimidazol- 1-yl-, 2, 4-Dihydro-5-phenyl-3 (3H)-oxo-1, 2, 4-triazol-2-yl-, 3, 4-Dihydro-2 (1H)-oxothieno [3, 2-d] pyrimidin-3-yl-, 3, 4-Dihydro-2 (1H)-oxopyrido [3, 4-d] pyrimidin-3-yl-, 3, 4-Dihydro-2 (1H)-oxopyrido [4, 3-d] pyrimidin-3-yl-, 3, 4- Dihydro-2 (1H)-oxochinolin-3-yl-, 2 (1H)-Oxochinoxalin-3-yl-, 1, 1-Dioxido-3 (4H)-oxo-1, 2, 4-benzothiadiazin-2-yl-, 1, 3-Di- hydro-2 (2H)-oxoimidazo [4, 5-d] pyrimidin-3-yl-, 3, 4, 4a, 5, 6, 7, 8, 8a-Octahydro-2 (1H)-oxochinazolin-3-yl-, 2, 5-Dioxo-4- (phenylmethyl)-imidazolidin-1-yl-, 2, 5-Dioxo- 4-phenyl-imidazolidin-1-yl-, 3, 4-Dihydro-2, 2-dioxido-2, 1, 3- benzothiadiazin-3-yl-, 1, 3-Dihydro-4- (2-naphthyl)-2H-2-oxo- imidazol-1-yl-, 4- (4-Biphenylyl)-1, 3-dihydro-2H-2-oxoimi- dazol-1-yl-, 1, 3-Dihydro-2 (2H)-oxoimidazo [4, 5-c] chinolin- 3-yl-, 2- (Dimethylethoxycarbonylamino)-3, 4-dihydrochina- zolin-3-yl-, 2-Amino-3, 4-dihydrochinazolin-3-yl-, 3, 4-Dihy- dro-2 (1H)-thioxochinazolin-3-yl-, 3, 4-Dihydro-2 (1H)-cyan- iminochinazolin-3-yl-, 2, 3, 4, 5-Tetrahydro-2 (1H)-oxo- 1, 3-benzodiazepin-3-yl- oder 2, 4 (1H, 3H)-Dioxochinazolin- 3-yl-Gruppe oder, sofern R1 keine 2-Alkoxy-4-amino-5-chlorphenyl-, 2-Alkoxy- 4-amino-5-bromphenyl-, 2-Alkoxy-4-acetylamino-5-chlorphe- nyl-oder 2-Alkoxy-4-acetylamino-5-bromphenylgruppe dar- stellt, auch eine 1, 3-Dihydro-2 (2H)-oxobenzimidazol-1-yl- oder 2 (1H)-Oxochinolin-3-yl-Gruppe, wobei die vorstehend erwähnten zwei Iminogruppen enthal- tenden mono-und bicyclischen Heterocyclen an einem der Imino-Stickstoffatome durch eine Acetyl-, Carboxymethyl- oder Methoxycarbonylmethylgruppe substituiert sein können und/oder im Kohlenstoffgerüst und/oder an den in diesen Gruppen enthaltenen Phenylgruppen zusätzlich durch Fluor-, Chlor-oder Bromatome, durch Methylgruppen, Nitro-, Methoxy-, Methansulfonylamino-, Phenyl-, Trifluorme- thyl-, Methoxycarbonyl-, Carboxy-, Hydroxy-, Amino-, Acetylamino-, Cyclohexancarbonylamino-, Aminocarbonyl-, Hydroxyethylaminocarbonyl-, (4-Morpholinyl) carbonyl-, (4-Methyl-1-piperazinyl) carbonyl-, [4- (1-Piperidinyl)- 1-piperidinyl] carbonyl-, [4- (1-Piperidinyl) piperidinyl]- carbonylamino-oder Aminocarbonylaminogruppen mono-, di- oder trisubstituiert sein können, wobei die Substituen- ten gleich oder verschieden sein können und eine Mehr- fachsubstitution mit den sechs letztgenannten Substitu- enten ausgeschlossen ist, oder, wenn Y das Kohlenstoffatom bedeutet, mit der Maßgabe, daß (i) R1 keine 2-Alkoxy-4-amino-5-bromphenyl-, 2-Alkoxy-4- amino-5-chlorphenyl-oder Naphthylgruppe darstellt oder (ii) Z2 keinen N-haltigen Rest bedeutet, auch die Hydroxygruppe, oder, wenn Y das Kohlenstoffatom bedeutet und zi und Z3 je- weils die CO-Gruppe darstellen, eine Benzoylaminocarbonyl- aminogruppe, eine am Anilinstickstoff gegebenenfalls durch eine Aminocarbonylgruppe und im Phenylteil mindestens mono- substituierte Phenylaminogruppe oder auch, wenn Y das Kohlenstoffatom bedeutet, Z1 und Z3 jeweils die CO-Gruppe darstellen und in dem Rest der all- gemeinen Formel (II) o und p jeweils den Wert 1 annehmen, eine gegebenenfalls am Benzylamin-Stickstoff durch eine tert.-Butoxycarbonylgruppe und im Phenylteil zumindest monosubstituierte Phenylmethylaminogruppe, darstellen, oder, sofern Zl_Z2-Z3 den zweiwertigen Rest CO-CH2-CH2-CO dar- stellt, auch den 4- [3, 4-Dihydro-2 (1H)-oxochinazolin-3-yl]- [1. 4'] bipiperidinyl-1'-yl-Rest, Z1 die Methylen-oder Carbonylgruppe oder, sofern Z2 einen zweiwertigen Rest der allgemeinen Formel III darstellt, auch eine Bindung, Z2 eine der Gruppen- (CH2) 2-oder- (CH2) 3-, in denen ein Wasserstoffatom durch eine Methyl-oder Hy- droxygruppe ersetzt sein kann, eine der Gruppen -NH-CH2-,-CH2-NH-oder- (CH2) 2-NH-, in denen die Stickstoffatome jeweils mit einer Carbonyl- gruppe der Gruppen Z1 oder Z3 verknüpft sind und das Wasserstoffatom der Iminogruppe jeweils durch die Methylgruppe ersetzt sein kann, die Gruppe-CH=CH-oder, sofern R1 keinen durch Cycloalkyl- oder Phenylgruppen substituierten aromatischen oder heteroaro- matischen Rest darstellt oder RN nicht über eine in Nachbar- stellung zu einem ankondensierten Benzolring gebundene Imi- nogruppe verknüpft ist, auch einen zweiwertigen Rest der all- gemeinen Formel in der m eine der Zahlen 1 oder 2 und n eine der Zahlen 1, 2 oder 3 bedeuten und das Stickstoffatom mit der Gruppe Z3 in der Bedeutung einer Carbonylgruppe verknüpft ist, Z3 die Carbonylgruppe oder, sofern RN nicht über eine in Nach- barstellung zu einem ankondensierten aromatischen oder hetero- aromatischen Ring gebundene Iminogruppe verknüpft ist, auch die Methylengruppe, wobei mindestens eine der Gruppen Z1 und Z3 die Carbonyl- gruppe bedeutet und die Sequenz Zl-Z2-Z3 mindestens vier- gliedrig ist, und Ri wie vorstehend unter den besonders bevorzugten Verbindungen definiert ist, deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere und deren Salze.

Als ganz besonders bevorzugte Verbindungen seien beispielsweise folgende genannt : (1) 1-fl- [4- (4-Amino-3, 5-dibromphenyl)-4-oxobutyll-4-piperi- dinyl}-1, 3-dihydro-2 (2H)-benzimidazolon (2) 1-l- [4- (4-Amino-3, 5-dibromphenyl)-4-oxobutyl]-4-piperi- dinyl}-1, 3-dihydro-6-methyl-2 (2H)-benzimidazolon (3) 1-l- [4- (4-Amino-3, 5-dibromphenyl)-4-oxobutyll-4-piperi- dinyl}-1, 3-dihydro-5-methyl-2 (2H)-benzimidazolon (4) 1-{1-[4-(4-Amino-3,5-dibromphenyl)-4-oxobutyl]-4-piperi- dinyl}-1, 3-dihydro-5-nitro-2 (2H)-benzimidazolon (5) 5-Amino-1- {1- [4- (4-amino-3, 5-dibromphenyl)-4-oxobutyl]- 4-piperidinyl}-1, 3-dihydro-2 (2H)-benzimidazolon (6) S-Acetylamino-1- {1- [4- (4-amino-3, 5-dibromphenyl)-4-oxo- butyl]-4-piperidinyl}-1, 3-dihydro-2 (2H)-benzimidazolon (7) 3-Acetyl-5-acetylamino-1- {1- [4- (4-amino-3, 5-dibromphe- nyl)-4-oxobutyl]-4-piperidinyl}-1, 3-dihydro-2 (2H)-benzimida- zolon (8) 1-fl- [4- (4-Amino-3, 5-dibromphenyl)-4-oxobutyl]-4-piperi- dinyl}-5-cyclohexancarbonylamino-1, 3-dihydro-2 (2H)-benzimida- zolon (9) 5-Aminocarbonylamino-1- {1- [4- (4-amino-3, 5-dibromphenyl)- 4-oxobutyl]-4-piperidinyl}-1, 3-dihydro-2 (2H)-benzimidazolon (10) 3- {l- [4- (4-Amino-3, 5-dibromphenyl)-4-oxobutyl]-4-piperi- dinyl}-3, 4-dihydro-2 (1H)-chinazolinon (11) 1- {1- [4- (4-Amino-3, 5-dibromphenyl)-4-oxobutyl]-4-piperi- dinyl}-3, 4-dihydro-2 (1H)-chinazolinon (12) 1- (1- [4- (4-Amino-3, 5-dibromphenyl)-1, 4-dioxobutyll-4-pi- peridinyl}-1, 3-dihydro-4-phenyl-2 (2H)-imidazolon (13) 3-{1-[4-(4-Amino-3,5-dibromphenyl)-1,4-dioxobutyl]-4-pi- peridinyl}-3, 4-dihydro-2 (1H)-pyrido [2, 3-d] pyrimidinon (14) 1-{1-[4-(4-Amino-3,5-dibromphenyl)-1,4-dioxobutyl]-4-pi- peridinyl}-4-phenyl-1, 3, 4, 5-tetrahydro-2 (2H)-imidazolon (15) 1- {1- [4- (4-Amino-3, 5-dibromphenyl)-1, 4-dioxobutyl]-4-pi- peridinyl}-1, 3-dihydro-5-methyl-4-phenyl-2 (2H)-imidazolon (16) 3- (1- [4- (4-Amino-3, 5-dibromphenyl)-1, 4-dioxobutyl]-4-pi- peridinyl}-3, 4-dihydro-8-methyl-2 (1H)-chinazolinon (17) 3- {1- [4- (4-Acetylamino-3-bromphenyl)-1, 4-dioxobutyl]- 4-piperidinyl}-3, 4-dihydro-8-methyl-2 (1H)-chinazolinon (18) 3- {1- [4- (4-Acetylamino-3-bromphenyl)-1, 4-dioxobutyl]- 4-piperidinyl}-3, 4-dihydro-2 (1H)-chinazolinon (19) 1-{1-[4-(4-Acetylamino-3-bromphenyl)-1,4-dioxobutyl]- 4-piperidinyl}-1, 3-dihydro-2 (2H)-benzimidazolon (20) 1-fl- [4- (4-Amino-3-bromphenyl)-1, 4-dioxobutyl]-4-piperi- dinyl}-1, 3-dihydro-2 (2H)-benzimidazolon (21) 1- {1- [4- (4-Acetylamino-3-bromphenyl)-1, 4-dioxobutyl]- 4-piperidinyl}-1, 3-dihydro-4-phenyl-2 (2H)-imidazolon (22) 3- {1- [4- (4-Amino-3-bromphenyl)-1, 4-dioxobutyl]-4-piperi- dinyl}-3, 4-dihydro-2 (1H)-chinazolinon (23) 3- {1- [4- (4-Amino-3-bromphenyl)-1, 4-dioxobutyl]-4-piperi- dinyl}-3, 4-dihydro-8-methyl-2 (1H)-chinazolinon (24) 1- (1- [4- (4-Amino-3-bromphenyl)-1, 4-dioxobutyl]-4-piperi- dinyl}-1, 3-dihydro-4-phenyl-2 (2H)-imidazolon (25) 3, 4-Dihydro-3- {1- [1, 4-dioxo-4- (4-methoxyphenyl) butyl]- 4-piperidinyl}-2 (1H)-chinazolinon (26) 3, 4-Dihydro-3- {1- [4- (4-chlorphenyl)-1, 4-dioxobutyl]-4-pi- peridinyl}-2 (1H)-chinazolinon (27) 3, 4-Dihydro-3- (1- [1, 4-dioxo-4- (4-methylamino-3-nitrophe- nyl) butyl]-4-piperidinyl}-2 (1H)-chinazolinon (28) 3, 4-Dihydro-3- {1- [4- (4-chlor-3-nitrophenyl)-1, 4-dioxo- butyl]-4-piperidinyl}-2 (1H)-chinazolinon (29) 3- {1- [4- (4-Amino-3, 5-dibromphenyl)-1, 4-dioxobutyl]-4-pi- peridinyl}-3, 4-dihydro-6, 7-dimethoxy-2 (1H)-chinazolinon (30) 3- {1- [4- (lH-Benzimidazol-5-yl)-1, 4-dioxobutyl]-4-piperi- dinyl}-3, 4-dihydro-2 (1H)-chinazolinon (31) 3- {1- [4- (1, 3-Dihydro-2 (2H)-oxobenzimidazol-5-yl)-1, 4-di- oxobutyl]-4-piperidinyl}-3, 4-dihydro-2 (1H)-chinazolinon (32) (R, S)-3-fl- [4- (4-Amino-3, 5-dibromphenyl)-1, 4-dioxobutyll- 3-pyrrolidinyl}-3, 4-dihydro-2 (1H)-chinazolinon (33) 3- {l- [4- (4-Amino-3, 5-dibromphenyl)-l, 4-dioxobutyl]-4-pi- peridinyl}-3, 4-dihydro-8-methoxy-2 (1H)-chinazolinon (34) 3-{1-[4-(4-Amino-3,5-dibromphenyl)-1,4-dioxobutyl]-4-pi- peridinyl}-5-chlor-3, 4-dihydro-2 (1H)-chinazolinon (35) 3-l- [4- (3-Amino-4-chlorphenyl)-1, 4-dioxobutyl]-4-pipe- ridinyl}-3, 4-dihydro-2 (1H)-chinazolinon (36) 3-{1-[4-(4-Amino-3,5-dibromphenyl)-1,4-dioxobutyl]-4-pi- peridinyl}-3, 4-dihydro-2 (1H)-thieno [3. 4-d] pyrimidinon (37) 1- {1- [4- (4-Amino-3, 5-dibromphenyl)-1, 4-dioxobutyl]-4-pi- peridinyl}-1, 3-dihydro-4- (3-trifluormethylphenyl)-2 (2H)-imida- zolon (38) 1- (1- [4- (4-Amino-3, 5-dibromphenyl)-1, 4-dioxobutyll-4-pi- peridinyl}-1, 3-dihydro-4- (3-thienyl)-2 (2H)-imidazolon (39) 2- {1- [4- (4-Amino-3, 5-dibromphenyl)-1, 4-dioxobutyl]-4-pi- peridinyl}-2, 4-dihydro-5-phenyl-3 (3H)-1, 2, 4-triazolon (40) 3-{1-[4-(4-Amino-3,5-dibromphenyl)-1,4-dioxobutyl]-4-pi- peridinyl}-3, 4-dihydro-2 (1H)-thieno [3, 2-d] pyrimidinon (41) 1-{1-[4-(4-Amino-3,5-dibromphenyl)-1,4-dioxobutyl]-4-pi- peridinyl}-1, 3-dihydro-4- (4-trifluormethylphenyl)-2 (2H)-imida- zolon (42) 3- {1- [4- (4-Amino-3, 5-dibromphenyl)-1, 4-dioxobutyl]-4-pi- peridinyl}-3, 4-dihydro-2 (1H)-pyrido [3, 4-d] pyrimidinon (43) 3-{1-[4-(4-Amino-3,5-dibromphenyl)-1,4-dioxobutyl]-4-pi- peridinyl}-3, 4-dihydro-2 (1H)-pyrido [4, 3-d] pyrimidinon (44) 3- {1- [4- (4-Amino-3, 5-dibromphenyl)-1, 4-dioxobutyl]-4-pi- peridinyl}-3, 4-dihydro-6-hydroxy-2 (1H)-chinazolinon (45) (E)-3-f1- [4- (4-Bromphenyl)-1, 4-dioxo-2-buten-1-yl]-4-pi- peridinyl}-3, 4-dihydro-2 (1H)-chinazolinon (46) (E)-3, 4-Dihydro-3-{1-[4-(3,4-dimethylphenyl)-1,4-dioxo- 2-buten-1-yl]-4-piperidinyl}-2 (1H)-chinazolinon (47) (E)-3, 4-Dihydro-3- {1- [1, 4-dioxo-4- (4-hydroxyphenyl)- 2-buten-1-yl]-4-piperidinyl}-2 (1H)-chinazolinon (48) (E)-3, 4-Dihydro-3- (1- [1, 4-dioxo-4- (1-naphthyl)-2-buten- l-yl]-4-piperidinyl}-2 (1H)-chinazolinon (49) (E)-3, 4-Dihydro-3- {1- [4- [4- (1, 1-dimethylethyl) phenyl]- 1, 4-dioxo-2-buten-1-yl]-4-piperidinyl}-2 (1H)-chinazolinon (50) (E)-3-{1-[4-(3,4-Dichlorphenyl)-1,4-dioxo-2-buten-1-yl]- 4-piperidinyl}-3, 4-dihydro-2 (1H)-chinazolinon (51) (E)-3, 4-Dihydro-3- (1- [1, 4-dioxo-4- (3-nitrophenyl)-2-bu- ten-1-yl]-4-piperidinyl}-2 (1H)-chinazolinon (52) (E)-3, 4-Dihydro-3-{1-[1,4-dioxo-4-(3-methylphenyl)-2-bu- ten-1-yl]-4-piperidinyl}-2 (1H)-chinazolinon (53) (E)-3, 4-Dihydro-3-{1-[4-(4-cyclohexylphenyl)-1, 4-dioxo- 2-buten-1-yl]-4-piperidinyl}-2 (1H)-chinazolinon (54) (E)-3-{1-[4-[3,5-Bis-(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphe- nyl]-1, 4-dioxo-2-buten-1-yl]-4-piperidinyl}-3, 4-dihydro-2 (1H)- chinazolinon (55) (E)-3- {1- [4- (4-Chlor-3-methylphenyl)-1, 4-dioxo-2-buten- 1-yl]-4-piperidinyl}-3, 4-dihydro-2 (1H)-chinazolinon (56) (E)-3-{1-[4-(3-Brom-4-nitrophenyl)-1, 4-dioxo-2-buten- 1-yl]-4-piperidinyl}-3/4-dihydro-2 (1H)-chinazolinon (57) (E)-3- {l- [4- (3-Bromphenyl)-l, 4-dioxo-2-buten-l-yl]-4-pi- peridinyl}-3, 4-dihydro-2 (1H)-chinazolinon (58) 4-Amino-3, 5-dibrom-N- (2- [4- (1, 3-dihydro-2 (2H)-oxo-l-benz- imidazolyl)-1-piperidinyl] ethyl}-benzamid (59) 3-{1-[4-(4-Amino-3,5-dibromphenyl}-1,4-dioxobutyl]-4-pi- perazinyl}-2 (1H)-chinolinon (60) 3-{1-[4-(4-Amino-3,5-dibromphenyl)-1-oxobutyl]-4-piperi- dinyl}-3, 4-dihydro-2 (1H)-chinazolinon (61) 3- {1- [4- (4-Amino-3, 5-dibromphenyl)-1, 4-dioxobutyl]-4-pi- perazinyl}-2 (1H)-chinoxalinon (62) 3-fl- [4- (4-Biphenylyl)-1, 4-dioxobutyl]-4-piperidinyl}- 3, 4-dihydro-2 (1H)-chinazolinon (63) 1-{1-[4-(4-Amino-3,5-dibromphenyl)-1,4-dioxobutyl]-4-pi- peridinyl}-1- (4-fluorphenyl)-harnstoff (64) 1- (1- [4- (4-Amino-3, 5-dibromphenyl)-1-oxobutyll-4-piperi- dinyl}-1, 3-dihydro-4-phenyl-2 (2H)-imidazolon (65) 3-{1-[4-(3,5-Dibromphenyl)-1,4-dioxobutyl]-4-piperidi- nyl}-3, 4-dihydro-2 (1H)-chinazolinon (66) 3- {1- [1, 4-Dioxo-4- (2-methoxyphenyl) butyl]-4-piperidinyl}- 3, 4-dihydro-2 (1H)-chinazolinon (67) 3-fl- [1, 4-Dioxo-4- (4-fluorphenyl) butyl]-4-piperidinyl}- 3, 4-dihydro-2 (1H)-chinazolinon (68) 1- {1- [4- (4-Amino-3, 5-dibromphenyl)-1, 4-dioxobutyl]-4-me- thyl-4-piperidinyl}-1, 3-dihydro-2 (2H)-benzimidazolon (69) 3- {1- [4- (4-Acetylamino-3-bromphenyl)-1-oxobutyl]-4-pipe- ridinyl}-3, 4-dihydro-2 (1H)-chinazolinon (70) 3- {1- [4- (4-Amino-3-bromphenyl)-1-oxobutyl]-4-piperi- dinyl}-3, 4-dihydro-2 (1H)-chinazolinon (71) (E)-3-{1-[4-(4-Cyanphenyl)-1,4-dioxo-2-buten-1-yl]-4-pi- peridinyl}-3, 4-dihydro-2 (1H)-chinazolinon (72) 3-{1-[4-(4-Cyanphenyl)-1,4-dioxobutyl]-4-piperidiny}- 3, 4-dihydro-2 (1H)-chinazolinon (73) (R, S)-3- {1- [4- (4-Amino-3-cyan-5-fluorphenyl)-1, 4-dioxo- 2-hydroxybutyl]-4-piperidinyl}-3, 4-dihydro-2 (1H)-chinazolinon (74) (E)-3-{1-[4-(4-Amino-3-cyan-5-fluorphenyl)-1,4-dioxo- 2-buten-1-yl]-4-piperidinyl}-3, 4-dihydro-2 (1H)-chinazolinon (75) 3-l- [4- (4-Amino-3-cyan-5-fluorphenyl)-1, 4-dioxobutyll- 4-piperidinyl}-3, 4-dihydro-2 (1H)-chinazolinon (76) 3- {1- [4- (4-Aminomethyl) phenyl]-1-oxobutyl]-4-piperidi- nyl}-3, 4-dihydro-2 (1H)-chinazolinon (77) 1- {1- [4- (4-Amino-3-cyan-5-fluorphenyl)-1, 4-dioxobutyl]- 4-piperidinyl}-1, 3-dihydro-4-phenyl-2 (2H)-imidazolon (78) 2- {1- [4- (4-Amino-3, 5-dibromphenyl)-1, 4-dioxobutyl]- 4-piperidinyl}-1, 1-dioxido-1, 2, 4-benzothiadiazin-3 (4H)-on (79) 3- {1'- [4- (4-Amino-3, 5-dibromphenyl)-1, 4-dioxobutyl]- [1. 4'] bipiperidinyl-4-yl}-3, 4-dihydro-2 (1H)-chinazolinon (80) 1- [4- (4-Amino-3, 5-dibromphenyl)-1, 4-dioxobutyl]- 4-hydroxypiperidin (81) 3- [1'- (4-Amino-3, 5-dibrombenzoyl)- [1. 4'] bipiperidinyl- 4-yl]-3, 4-dihydro-2 (1H)-chinazolinon (82) (E)-3- {l- [4- (4-Amino-3, 5-dibromphenyl)-l, 4-dioxo-2-buten- 1-yl]-4-piperidinyl}-3, 4-dihydro-2 (1H)-chinazolinon (83) (E)-1- {1- [4- (4-Amino-3, 5-dibromphenyl)-1, 4-dioxo-2-buten- 1-yl]-4-piperidinyl}-1, 3-dihydro-4-phenyl-2 (2H)-imidazolon (84) (E)-4-Amino-3, 5-dibrom-y-oxobenzenbutensäureamid (85) 3- (1- [4- (4-Amino-3, 5-dibromphenyl)-1, 4-dioxobutyl]-4-pi- peridinyl}-2 (1H)-chinolinon (86) (R, S)-3-fl- [4- (4-Amino-3, 5-dibromphenyl)-1, 4-dioxobutyll- 4-piperidinyl}-3, 4-dihydro-2 (1H)-chinolinon (87) 1-(4-Amino-3,5-dibrombenzoyl)-3-{[4-(3, 4-dihydro-2 (1H)- oXochinazolin-3-yl)-1-piperidinyl] carbonyl}-azetidin (88) 1-(3,5-Dibrom-4-hydroxybenzoyl)-3-{[4-(3, 4-dihydro-2 (1H)- oxochinazolin-3-yl)-1-piperidinyl] carbonyl}-azetidin (89) 3- [1'- (4-Amino-3, 5-dibrombenzoyl)- [1. 4'] bipiperidinyl- 4-yl]-2, 4 (1H, 3H)-chinazolindion (90) 1-[1'-(4-Amino-3,5-dibrombenzoyl)-[1.4']bipiperidinyl- 4-yl]-1, 3-dihydro-4-phenyl-2 (2H)-imidazolon (91) 3- [1'- (3, 5-Dibrom-4-hydroxybenzoyl)- [1. 4'] bipiperidinyl- 4-yl]-3, 4-dihydro-2 (1H)-chinazolinon (92) 3- [1'- (3, 5-Dibrom-4-hydroxybenzoyl)- [1. 4'] bipiperidinyl- 4-yl]-2, 4 (1H, 3H)-chinazolindion (93) 1- [1'- (3, 5-Dibrom-4-hydroxybenzoyl)- [1. 4'] bipiperidinyl- 4-yl]-1, 3-dihydro-4-phenyl-2 (2H)-imidazolon (94) 1- [1'- (4-Amino-3, 5-dibrombenzoyl)- [1. 4'] bipiperidinyl- 4-yl]-1, 3-dihydro-4- (3-trifluormethylphenyl)-2 (2H)-imidazolon (95) 1- [1'- (4-Amino-3, 5-dibrombenzoyl)- [1. 4'] bipiperidinyl- 4-yl]-1, 3-dihydro-5-hydroxy-4- (3-trifluormethylphenyl)-2 (2H)- imidazolon (96) 1'-(4-Amino-3, 5-dibrombenzoyl)-4-{[[(3-trifluormethylben- zoyl) amino] carbonyl] amino}- [1. 4'] bipiperidinyl (97) 1- [1'- (3, 5-Dibrom-4-hydroxybenzoyl)- [1. 4'] bipiperidinyl- 4-yl]-1, 3-dihydro-4- (3-trifluormethylphenyl)-2 (2H)-imidazolon (98) 1- (4-Amino-3, 5-dibrombenzoyl)-3- [4- (3, 4-dihydro-2 (1H)- oxochinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]-azetidin (99) 3- (1- [4- (4-Amino-3, 5-dibromphenyl)-1, 4-dioxobutyl]-3-aze- tidinyl}-3, 4-dihydro-2 (1H)-chinazolinon (100) 1-{4-[4-(4-Amino-3,5-dibromphenyl)-1,4-dioxobutyl]-4-pi- peridinyl}-4- (4-amino-3, 5-dibromphenyl)-1, 3-dihydro-2 (2H)-imi- dazolon (101) 3, 4-Dihydro-3- {1- [4- (3-fluor-4-methoxyphenyl)-1, 4-dioxo- butyl]-4-piperidinyl}-2 (1H)-chinazolinon (102) 3- {1- [4- (3, 5-Dibrom-4-methylphenyl)-1, 4-dioxobutyl]-4-pi- peridinyl}-3, 4-dihydro-2 (1H)-chinazolinon (103) (E)-3- {1- [4- [3-Chlor-4- (dimethylamino) phenyl]-1, 4-dioxo- 2-buten-1-yl]-4-piperidinyl}-3, 4-dihydro-2 (1H)-chinazolinon (104) 3-{1-[4-[3-Chlor-4-(dimethylamino)phenyl]-1,4-dioxobu- tyl]-4-piperidinyl}-3, 4-dihydro-2 (1H)-chinazolinon (105) 3- {1- [4- [3-Chlor-4- [4- (3-dimethylaminopropyl)-1-pipera- zinyl] phenyl]-1, 4-dioxobutyl]-4-piperidinyl}-3, 4-dihydro- 2 (1H)-chinazolinon (106) 3-{1-[4-[3-Brom-4-[[1.4']bipiperidinyl-1'-yl]phenyl]- 1, 4-dioxobutyl]-4-piperidinyl}-3, 4-dihydro-2 (1H)-chinazolinon (107) 3- {1- [4- [3-Brom-4- [4- (4-methyl-1-piperazinyl)-1-piperidi- nyl] phenyl]-1, 4-dioxobutyl]-4-piperidinyl}-3, 4-dihydro-2 (1H)- chinazolinon (108) 3- {1- [4- [3-Brom-4- [4- (3-dimethylaminopropyl)-1-piperazi- nyl]phenyl]-1,4-dioxobutyl]-4-piperidinyl}-3, 4-dihydro-2 (1H)- chinazolinon (19) N-[2-(4-Amino-3,5-dibromphenyl)-2-oxoethyl]-N-methyl- 4- (3, 4-dihydro-2 (1H)-oxochinazolin-3-yl)-piperidin-1-carb- oxamid (110) 3- (1- [4- [3, 5-Dibrom-4- [4- (4-methyl-l-piperazinyl)-1-pi- peridinyl] phenyl]-1, 4-dioxobutyl]-4-piperidinyl}-3, 4-dihydro- 2 (1H)-chinazolinon (111) 3- {1- [4- [3, 5-Dibrom-4- [4- [4- (3-dimethylaminopropyl)-1-pi- perazinyl]-1-piperidinyl] phenyl]-1, 4-dioxobutyl]-4-piperidi- nyl}-3, 4-dihydro-2 (1H)-chinazolinon (112) 1- {1- [4- (4-Amino-3, 5-dibromphenyl)-4-oxobutyl]-4-piperi- dinyl}-1, 3-dihydro-3-methoxycarbonylmethyl-2 (2H)-benzimida- zolon (113) 1-{1-[4-(4-Amino-3,5-dibromphenyl)-4-oxobutyl]-4-piperi- dinyl}-1, 3-dihydro-3-carboxymethyl-2 (2H)-benzimidazolon (114) 1- (1- [4- (4-Amino-3, 5-dibromphenyl)-1, 4-dioxobutyll-4-pi- peridinyl}-1, 3-dihydro-2 (2H)-benzimidazolon (115) 3-{1-[4-(4-Amino-3,5-dibromphenyl)-1,4-dioxobutyl]-4-pi- peridinyl}-3, 4-dihydro-2 (1H)-chinazolinon (116) 3-f1- [4- (4-Amino-3, 5-dibromphenyl).-1, 4-dioxobutyl]-4-pi- peridinyl}-1, 3-dihydro-7-hydroxy-2 (2H)-imidazo [4, 5-d] pyrimi- dinon (117) 3- {1- [4- (4-Amino-3, 5-dibromphenyl)-1, 4-dioxobutyl]-4-pi- peridinyl}-3, 4-dihydro-2 (1H)-oxochinazolin-7-carbonsäure- methylester (118) 3- {1- [4- (4-Amino-3, 5-dibromphenyl)-1, 4-dioxobutyl]-4-pi- peridinyl}-3, 4-dihydro-2 (1H)-oxochinazolin-7-carbonsäure (119) 1- [4- (4-Amino-3, 5-dibromphenyl)-1, 4-dioxobutyl]-4- (2-ami- nocarbonylaminobenzenamino)-piperidin (120) 3- {1- [4- (4-Amino-3, 5-dibromphenyl)-1, 4-dioxobutyl]-4-pi- peridinyl}-3, 4-dihydro-2 (1H)-oxochinazolin-7-carboxamid (121) 3-{1-[4-(4-Amino-3,5-dibromphenyl)-1,4-dioxobutyl]-4-pi- peridinyl}-3, 4-dihydro-7- [ (4-methyl-1-piperazinyl) carbonyl]- 2 (1H)-chinazolinon (122) 3-{1-[4-(4-Amino-3,5-dibromphenyl)-1,4-dioxobutyl]-4-pi- peridinyl}-3, 4-dihydro-7- [ (4-morpholinyl) carbonyl]-2 (1H)-chin- azolinon (123) 3-{1-[4-(4-Amino-3,5-dibromphenyl)-1,4-dioxobutyl]-4-pi- peridinyl}-3, 4-dihydro-N- (2-hydroxyethyl)-2 (1H)-oxochinazolin- 7-carboxamid <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> (124) 1- [4- (4-Amino-3, 5-dibromphenyl)-1, 4-dioxobutyl]-4- (2-me- thansulfonylaminobenzenamino)-piperidin (125) N- [2- (4-Amino-3, 5-dibromphenyl)-2-oxoethyl]-4- (3, 4-dihy- dro-2 (1H)-oxochinazolin-3-yl)-piperidin-1-carboxamid (126) 4-Amino-3, 5-dibrom-N- {3- [4- (l, 3-dihydro-2 (2H)-oxo-l-benz- imidazolyl)-1-piperidinyl]-3-oxopropyl}-benzamid (127) 4-Amino-3, 5-dibrom-N-f3- [4- (3, 4-dihydro-2 (1H)-oxochina- zolin-3-yl)-1-piperidinyl]-3-oxopropyl}-benzamid (128) 4-Amino-3, 5-dibrom-N- {2- [4- (l, 3-dihydro-2 (2H)-oxo-l-benz- imidazolyl)-1-piperidinyl]-2-oxoethyl}-benzamid (129) 4-Amino-3, 5-dibrom-N- {2- [4- (3, 4-dihydro-2 (1H)-oxochina- zolin-3-yl)-1-piperidinyl]-2-oxoethyl}-benzamid (130) 4-Amino-3, 5-dibrom-N-f2- [4- (1, 3-dihydro-4-phenyl-2 (2H)- oXo-imidazol-1-yl)-1-piperidinyl]-2-oxoethyl}-benzamid (131) 1- [4- (4-Amino-3, 5-dibromphenyl)-1, 4-dioxobutyl]-N- (1, 1- dimethylethoxycarbonyl)-N- [ (2- aminocarbonylaminophenyl) methyl]-4-piperidinamin (132) 3- {1- [4- (4-Acetylamino-3, 5-dibromphenyl)-1, 4-dioxobutyl]- 4-piperidinyl}-3, 4-dihydro-2 (1H)-chinazolinon (133) 1-[4-(4-Amino-3,5-dibromphenyl)-1,4-dioxobutyl]-N-[(2- aminocarbonylaminophenyl) methyl]-4-piperidinamin (134) 1-[4-(4-Amino-3,5-dibromphenyl)-1,4-dioxobutyl]-N-[(2- methansulfonylaminophenyl) methyl]-4-piperidinamin (135) 4-Amino-3, 5-dibrom-N-3- [4- (1, 3-dihydro-4-phenyl-2 (2H)- oxo-imidazol-1-yl)-1-piperidinyl]-3-oxopropyl}-benzamid (136) 4-Amino-3, 5-dibrom-N-{2-[4-(1, 3-dihydro-2 (2H)-oxo-l-benz- imidazolyl)-1-piperidinyl]-2-oxoethyl}-N-methyl-benzamid (137) 4-Amino-3, 5-dibrom-N- {2- [4- (3, 4-dihydro-2 (1H)-oxochinazo- lin-3-yl)-1-piperidinyl]-2-oxoethyl}-N-methyl-benzamid (138) 3-{1-[4-(4-Amino-3,5-dibromphenyl)-1,4-dioxobutyl]-4-pi- peridinyl}-3, 4, 4a, 5, 6, 7, 8, 8a-octahydro-2 (1H)-chinazolinon (139) N- {2- [4- (3, 4-Dihydro-2 (1H)-oxochinazolin-3-yl)-1-piperi- dinyl]-2-oxoethyl}-2-naphthalincarboxamid (140) N- {2- [4- (3, 4-Dihydro-2 (1H)-oxochinazolin-3-yl)-1-piperi- dinyl]-2-oxoethyl}-1-naphthalincarboxamid (141) 4-Amino-3-chlor-N- (2- [4- (1, 3-dihydro-2 (2H)-oxo-1-benzimi- dazolyl)-1-piperidinyl] ethyl}-5-trifluormethylbenzamid (142) 1, 3-Dihydro-1-{1-[4-(2-naphthyl)-1,4-dioxobutyl]-4-pipe- ridinyl}-2 (2H)-benzimidazolon (143) 3, 4-Dihydro-3- {1- [4- (2-naphthyl)-1, 4-dioxobutyl]-4-pipe- ridinyl}-2 (1H)-chinazolinon (144) 1, 3-Dihydro-1-{1-[4-(1-naphthyl)-1,4-dioxobutyl]-4-pipe- ridinyl}-2 (2H)-benzimidazolon (145) 3, 4-Dihydro-3- {1- [4- (1-naphthyl)-1, 4-dioxobutyl]-4-pipe- ridinyl}-2 (1H)-chinazolinon (146) (R, S)-3-{1-[4-(4-Amino-3,5-dibromphenyl)-1,4-dioxo-2-me- thylbutyl]-4-piperidinyl}-3, 4-dihydro-2 (1H)-chinazolinon (147) 1-[4-(4-Amino-3,5-dibromphenyl)-1,4-dioxobutyl]-N-{2- {[1.4']bipiperidinyl-1'-ylcarbonylamino}phenylmethyl}-4-pipe - ridinamin (148) 3- 8- [4- (4-Amino-3, 5-dibromphenyl)-1, 4-dioxobutyl]-8-aza- bicyclo [3. 2. 1] oct-3-yl}-3, 4-dihydro-2 (1H)-chinazolinon (149) 3- {3- [4- (4-Amino-3, 5-dibromphenyl)-1, 4-dioxobutyl]-7-me- thyl-3, 7-diazabicyclo [3. 3. 1]non-9-yl}-3, 4-dihydro-2 (1H)-china- zolinon (diastereomer zu Lfd. Nr. 150) (150) 3-f3- [4- (4-Amino-3, 5-dibromphenyl)-1, 4-dioxobutyl]-7-me- thyl-3, 7-diazabicyclo [3. 3. 1] non-9-yl}-3, 4-dihydro-2 (1H)-china- zolinon (diastereomer zu Lfd. Nr. 149) (151) 3- (1- [4- (4-Amino-3, 5-dibromphenyl)-1, 4-dioxobutyll-4-pi- peridinyl}-5- (phenylmethyl)-imidazolidin-2, 4-dion (152) 3- {1- [4- (4-Amino-3, 5-dibromphenyl)-1, 4-dioxobutyl]-4-pi- peridinyl}-5-phenyl-imidazolidin-2, 4-dion (153) 3-fl- [4- (4-Amino-3, 5-dibromphenyl)-1, 4-dioxobutyl]-4-pi- peridinyl}-3, 4-dihydro-2, 1, 3-benzothiadiazin-2, 2-dioxid (154) 1- {1- [4- (4-Amino-3, 5-dibromphenyl)-1, 4-dioxobutyl]-4-pi- peridinyl}-1, 3-dihydro-4- (4-fluorphenyl)-2 (2H)-imidazolon (155) 4-Amino-N- {2- [4- (3, 4-dihydro-2 (1H)-oxochinazolin-3-yl)- 1-piperidinyl]-2-oxoethyl}-3-fluor-5-iodbenzamid (156) 1-{1-[4-(4-Amino-3,5-dibromphenyl)-1,4-dioxobutyl]-4-pi- peridinyl}-1, 3-dihydro-4- (2-naphthyl)-2 (2H)-imidazolon (157) 1- {1- [4- (4-Amino-3, 5-dibromphenyl)-1, 4-dioxobutyl]-4-pi- peridinyl}-4- (4-biphenylyl)-1, 3-dihydro-2 (2H)-imidazolon (158) 1- {1- [4- (4-Amino-3, 5-dibromphenyl)-1, 4-dioxobutyl]-4-pi- peridinyl}-1, 3-dihydro-4- (2-methoxyphenyl)-2 (2H)-imidazolon (159) 1- (1- [4- (4-Amino-3, 5-dibromphenyl)-1, 4-dioxobutyl]-4-pi- peridinyl}-4- (3, 4-dichlorphenyl)-1, 3-dihydro-2 (2H)-imidazolon (160) 3-{1-[4-(4-Amino-3,5-dibromphenyl)-1,4-dioxobutyl]-4-pi- peridinyl}-6-chlor-3, 4-dihydro-2 (1H)-chinazolinon (161) 3- [1'- (4-Amino-3, 5-dibrombenzoyl)- [1. 4'] bipiperidinyl- 4-yl]-5- (phenylmethyl)-imidazolidin-2, 4-dion (162) 1- [1'- (4-Amino-3, 5-dibrombenzoyl)- [1. 4'] bipiperidinyl- 4-yl]-1, 3-dihydro-4- (2-naphthyl)-2 (2H)-imidazolon (163) 3-{1-[4-(4-Amino-3,5-dibromphenyl)-1,4-dioxobutyl]-4-pi- peridinyl}-1, 3-dihydro-2 (2H)-imidazo [4. 5-c] chinolinon (164) 3-l- [1, 4-Dioxo-4- (1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8-octahydro-9-phen- anthryl) butyl]-4-piperidinyl}-3, 4-dihydro-2 (1H)-chinazolinon (165) (R, S)-1- (4-Amino-3, 5-dibrombenzoyl)-3- [4- (3, 4-dihydro- 2 (1H)-oxochinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]-pyrrolidin (166) (R, S)-1- (3, 4-Dichlorbenzoyl)-3- [4- (3, 4-dihydro-2 (1H)-oxo- chinazlin-3-yl)-1-piperidinyl]-pyrrolidin (167) (R)-3-{1-[4-(4-Biphenylyl)-1,4-dioxo-2-buten-1-yl]-4-pi- peridinyl}-3, 4-dihydro-2 (1H)-chinazolinon (168) (E)-3, 4-Dihydro-3- {1- [1, 4-dioxo-4- (4-ethoxycarbonylphe- nyl)-2-buten-1-yl]-4-piperidinyl}-2 (1H)-chinazolinon (169) (E)-3, 4-Dihydro-3-{1-[1,4-dioxo-4-(3, 4, 5-trimethoxyphe- nyl)-2-buten-1-yl]-4-piperidinyl}-2 (1H)-chinazolinon (170) (E)-3, 4-Dihydro-3-{1-[1,4-dioxo-4-(3-trifluormethoxyphe- nyl)-2-buten-1-yl]-4-piperidinyl}-2 (1H)-chinazolinon (171) (E)-3, 4-Dihydro-3- (1- [1, 4-dioxo-4- (3-ethylphenyl)-2-bu- ten-1-yl]-4-piperidinyl}-2 (1H)-chinazolinon (172) (E)-3, 4-Dihydro-3- (1- [1, 4-dioxo-4- (3-methoxyphenyl)-2-bu- ten-1-yl]-4-piperidinyl}-2 (1H)-chinazolinon (173) (E)-3, 4-Dihydro-3- {1- [1, 4-dioxo-4- (4-methylethoxyphenyl)- 2-buten-1-yl]-4-piperidinyl}-2 (1H)-chinazolinon (174) (E)-3, 4-Dihydro-3-{1-[1,4-dioxo-4-(3-fluor-4-methoxyphe- nyl)-2-buten-1-yl]-4-piperidinyl}-2 (1H)-chinazolinon (175) (E)-3, 4-Dihydro-3-{1-[1,4-dioxo-4-[4-(1-piperidinyl) phe- nyl]-2-buten-1-yl]-4-piperidinyl}-2 (1H)-chinazolinon (176) (E)-3, 4-Dihydro-3- {1- [1, 4-dioxo-4- (3, 4-methylendioxyphe- nyl}-2-buten-1-yl]-4-piperidinyl}-2 (1H)-chinazolinon (177) (E)-3, 4-Dihydro-3- {1- [1, 4-dioxo-4- (4-trifluormethylphe- nyl)-2-buten-1-yl]-4-piperidinyl}-2 (1H)-chinazolinon (178) (E)-3, 4-Dihydro-3- {1- [1, 4-dioxo-4- (4-carboxyphenyl)-2-bu- ten-1-yl]-4-piperidinyl}-2 (1H)-chinazolinon (179) 3-{1-[5-(4-Amino-3,5-dibromphenyl)-1,5-dioxopentyl]-4-pi- peridinyl}-3, 4-dihydro-2 (1H)-chinazolinon (180) 3- {1- [4- (4-Amino-3, 5-dibromphenyl)-1, 4-dioxobutyl]-4-pi- peridinyl}-2- (1, 1-dimethylethoxycarbonylamino)-3, 4-dihydrochi- nazolin (181) 2-Amino-3- (1- [4- (4-amino-3, 5-dibromphenyl)-1, 4-dioxobu- tyl]-4-piperidinyl}-3, 4-dihydrochinazolin (182) 3- {1- [4- (4-Amino-3, 5-dibromphenyl)-1, 4-dioxobutyl]-4-pi- peridinyl}-3, 4-dihydro-2 (1H)-chinazolinthion <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> (183) 3- {1- [4- (4-Amino-3, 5-dibromphenyl)-1, 4-dioxobutyl]-4-pi- peridinyl}-2-cyanimino-1, 2, 3, 4-tetrahydrochinazolin (184) (R, S)-3- {1- [4- (4-Amino-3, 5-dibromphenyl)-1, 4-dioxo-3-me- thylbutyl]-4-piperidinyl}-3, 4-dihydro-2 (1H)-chinazolinon (185) 3-{1-[4-(4-Amino-3,5-dibromphenyl)-1,4-dioxobutyl]-4-pi- peridinyl}-7-methoxy-2, 3, 4, 5-tetrahydro-1, 3-benzodiazepin- 2 (lH)-on (186) 3-{1-[4-(4-Amino-3,5-dibromphenyl)-1,4-dioxobutyl]-4-pi- peridinyl}-2, 3, 4, 5-tetrahydro-1, 3-benzodiazepin-2 (1H)-on (187) 1- [4- (4-Amino-3, 5-dibromphenyl)-1, 4-dioxobutyl]-N- (1, 1- dimethylethoxycarbonyl-N- [ (2- methansulfonylaminophenyl) methyl]-4-piperidinamin (188) 1- [4- (4-Amino-3, 5-dibromphenyl)-1, 4-dioxobutyl]-N- (l, l- <BR> <BR> <BR> <BR> dimethylethoxycarbonyl-N-{2-{[1. 4'] bipiperidinyl-1'-<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> ylcarbonylamino} phenylmethyl}-4-piperidinamin, insbesondere jedoch die vorstehend erwähnten Verbindungen (12), (37), (38), (81), (82), (83), (115), (117), (120), (123), (163) und (182), sowie deren Salze.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I werden nach prinzi- piell bekannten Methoden hergestellt. Die folgenden Verfahren haben sich zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I besonders bewährt : a) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der Z1 die Methylengruppe, Z2 eine der Gruppen- (CH2) 2-,- (CH2) 3- oder-CH=CH-und Z3 die Carbonylgruppe bedeuten und R die eingangs angegebenen Bedeutungen mit Ausnahme der einer 4- [3, 4-Dihydro-2 (1H)-oxochinazolin-3-yl]- [1. 4'] bipiperidinyl- 1'-yl-Gruppe hat : Alkylierung einer Verbindung der allgemeinen Formel R'-H (IVa), in der R'die eingangs für R angegebenen Bedeutungen mit Ausnahme der einer 4-[3,4-Dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl]-[1.4']bipiperi- dinyl-1'-yl-Gruppe hat, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel X-CHZ-ZZ-Z3-Rl (V), in der Ri wie eingangs erwähnt definiert ist, Z2 eine der Gruppen- (CH2) 2-,- (CH2) 3-oder-CH=CH-, Z3 die Carbonylgruppe und X eine Austrittsgruppe bedeuten, beispielsweise ein Halogen- atom, wie das Chlor-, Brom-oder Iodatom, eine Alkylsulfonyl- oxygruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, eine gegebenenfalls durch Chlor-oder Bromatome, durch Methyl-oder Nitrogruppen mono-, di-oder trisubstituierte Phenylsulfonyl- oxy-oder Naphthylsulfonyloxygruppe, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können.

Die Umsetzung wird mit oder ohne Hilfsbasen bei Temperaturen zwischen 0°C und +140°C, bevorzugt zwischen +20°C und +100°C, und bevorzugt in Gegenwart von Lösemitteln durchgeführt. Als Hilfsbasen kommen Alkali-und Erdalkalihydroxide, beispiels- weise Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder Bariumhydroxid, be- vorzugt aber Alkalicarbonate, z. B. Natriumcarbonat, Kalium- carbonat oder Cäsiumcarbonat, daneben auch Alkaliacetate, z. B.

Natrium-oder Kaliumacetat, sowie tertiäre Amine, beispiels- weise Pyridin, 2, 4, 6-Trimethylpyridin, Chinolin, Triethylamin, N-Ethyl-diisopropylamin, N-Ethyl-dicyclohexylamin, 1, 4-Diaza- bicyclo [2, 2, 2] octan oder 1, 8-Diazabicyclo [5, 4, 0] undec-7-en, als Lösemittel beispielsweise Dichlormethan, Tetrahydrofuran, 1, 4-Dioxan, bevorzugt aber dipolare, aprotische Lösemittel, beispielsweise Acetonitril, Dimethylformamid, Dimethylacet- amid, N-Methylpyrrolidon, Methyl-isobutylketon oder Gemische davon, in Betracht ; werden als Hilfsbasen Alkali-oder Erdal- kalihydroxide, Alkalicarbonate oder-acetate verwendet, kann dem Reaktionsgemisch auch Wasser als Cosolvens zugesetzt wer- den. Zur Steigerung der Reaktionsfähigkeit der Gruppe X in den Ausgangsmaterialien der allgemeinen Formel V werden darüber hinaus der Reaktionsmischung organische oder bevorzugt anorga- nische Iodide zugesetzt, beispielsweise Natrium-oder Kalium- iodid. b) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der Zl die Carbonylgruppe, Z2 eine der Gruppen-(CH2) 2-oder - (CH2) 3-, in denen ein Wasserstoffatom durch eine C13-Alkyl- oder eine Hydroxygruppe ersetzt sein kann, eine der Gruppen -CH2-NH-oder- (CH2) 2-NH-, in denen ein an ein Kohlenstoffatom gebundenes Wasserstoffatom oder/und das Wasserstoffatom der Iminogruppe jeweils durch eine C13-Alkylgruppe ersetzt sein können, oder die Gruppe-CH=CH-und Z3 die Methylen-oder die Carbonylgruppe bedeuten : Kupplung einer Carbonsäure der allgemeinen Formel HOOC-Zz-Z3-Rl (VI), in der Ri wie eingangs erwähnt definiert ist, Z2 eine der Gruppen- (CH2) 2-oder- (CH2) 3-, in denen ein Wasserstoffatom durch eine Cl3-Alkyl-oder eine Hydroxygruppe ersetzt sein kann, eine der Gruppen-CH2-NH-oder- (CH2) 2-NH-, in denen ein an ein Kohlenstoffatom gebundenes Wasserstoffatom oder/und das Wasserstoffatom der Iminogruppe jeweils durch eine C13-Alkylgruppe ersetzt sein können, oder die Gruppe -CH=CH-und Z3 die Methylen-oder die Carbonylgruppe bedeuten, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel R-H (IV), in der R die eingangs erwähnten Bedeutungen besitzt.

Die Kupplung wird bevorzugt unter Verwendung von aus der Pep- tidchemie bekannten Verfahren (siehe z. B. Houben-Weyl, Me- thoden der Organischen Chemie, Bd. 15/2) durchgeführt, wobei zum Beispiel Carbodiimide, wie z. B. Dicyclohexylcarbodiimid (DCC), Diisopropylcarbodiimid (DIC) oder Ethyl- (3-dimethyl- aminopropyl)-carbodiimid, O- (lH-Benzotriazol-1-yl)-N, N-N', N'- tetramethyluroniumhexafluorophosphat (HBTU) oder-tetrafluoro- borat (TBTU) oder 1H-Benzotriazol-1-yl-oxy-tris- (dimethyl- amino)-phosphoniumhexafluorophosphat (BOP) eingesetzt werden.

Durch Zugabe von 1-Hydroxybenzotriazol (HOBt) oder von 3-Hy- droxy-4-oxo-3, 4-dihydro-1, 2, 3-benzotriazin (HOObt) kann eine eventuelle Racemisierung gewünschtenfalls zusätzlich unter- drückt bzw. die Reaktionsgeschwindigkeit gesteigert werden.

Die Kupplungen werden normalerweise mit äquimolaren Anteilen der Kupplungskomponenten sowie des Kupplungsreagenz in Löse- mitteln wie Dichlormethan, Tetrahydrofuran, Acetonitril, Di- methylformamid (DMF), Dimethylacetamid (DMA), N-Methylpyrro- lidon (NMP) oder Gemischen aus diesen und bei Temperaturen zwischen-30 und +30°C, bevorzugt-20 und +20°C, durchgeführt.

Sofern erforderlich, wird als zusätzliche Hilfsbase N-Ethyl-diisopropylamin (DIEA) (Hünig-Base) eingesetzt.

Als weiteres Kupplungsverfahren zur Synthese von Verbindungen der allgemeinen Formel I wird das sogenannte"Anhydridverfah- ren" (siehe auch : M. Bodanszky,"Peptide Chemistry", Springer- Verlag 1988, S. 58-59 ; M. Bodanszky,"Principles of Peptide Synthesis", Springer-Verlag 1984, S. 21-27) eingesetzt. Bevor- zugt wird das"gemischte Anhydridverfahren"in der Variante nach Vaughan (J. R. Vaughan Jr., J. Amer. Chem. Soc. 73, 3547 (1951)), bei der unter Verwendung von Chlorkohlensäureisobu- tylester in Gegenwart von Basen, wie 4-Methylmorpholin oder 4-Ethylmorpholin, das gemischte Anhydrid aus der zu kuppeln- den, gegebenenfalls N2-geschützten a-Aminosäure und dem Kohlensäuremonoisobutylester erhalten wird. Die Herstellung dieses gemischten Anhydrids und die Kupplung mit Aminen erfolgt im Eintopfverfahren, unter Verwendung der vorstehend genannten Lösemittel und bei Temperaturen zwischen-20 und +20°C, bevorzugt 0 und +20°C. c) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der Z1 die Carbonylgruppe, Z2 eine der Gruppen- (CH2) 2-oder - (CH2) 3-, in denen ein Wasserstoffatom durch eine Cl3-Alkyl- oder eine Hydroxygruppe ersetzt sein kann, eine der Gruppen -CH2-NH-oder-(CH2) 2-NH-, in denen ein an ein Kohlenstoffatom gebundenes Wasserstoffatom oder/und das Wasserstoffatom der Iminogruppe jeweils durch eine C13-Alkylgruppe ersetzt sein kann, oder die Gruppe-CH=CH-und Z3 eine Methylen-oder Carbonylgruppe bedeuten : Kupplung einer Verbindung der allgemeinen Formel Nu-Co-z2-z3 R1 (VII), in der R1 wie eingangs erwähnt definiert ist, Z2 eine der Gruppen- (CH2) 2-oder- (CH2) 3-, in denen ein Wasser- stoffatom durch eine C13-Alkyl-oder eine Hydroxygruppe ersetzt sein kann, eine der Gruppen-CH2-NH-oder- (CH2) z-NH-, in denen ein an ein Kohlenstoffatom gebundenes Wasserstoffatom oder/und das Wasserstoffatom der Iminogruppe jeweils durch eine C13-Alkylgruppe ersetzt sein kann, oder die Gruppe-CH=CH-, Z3 eine Methylen-oder Carbonylgruppe und Nu eine Austrittsgruppe, beispielsweise ein Halogenatom, wie das Chlor-, Brom-oder Iodatom, eine Alkylsulfonyloxygruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, eine gegebenenfalls durch Chlor-oder Bromatome, durch Methyl-oder Nitrogruppen mono-, di-oder trisubstituierte Phenylsulfo- nyloxy-oder Naphthylsulfonyloxygruppe, wobei die Substitu- enten gleich oder verschieden sein können, eine 1H-Imidazol-1- yl-, eine gegebenenfalls durch 1 oder 2 Methylgruppen im Kohlenstoffgerüst substituierte 1H-Pyrazol-1-yl-, eine 1H- 1, 2, 4-Triazol-1-yl-, 1H-1, 2, 3-Triazol-1-yl-, 1H-1, 2, 3, 4-Te- trazol-1-yl-, eine Vinyl-, Propargyl-, p-Nitrophenyl-, 2, 4-Dinitrophenyl-, Trichlorphenyl-, Pentachlorphenyl-, Pentafluorphenyl-, Pyranyl-oder Pyridinyl-, eine Dimethyl- aminyloxy-, 2 (1H)-Oxopyridin-1-yloxy-, 2, 5-Dioxopyrrolidin- 1-yloxy-, Phthalimidyloxy-, lH-Benzotriazol-1-yloxy-oder Azidgruppe bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel R-H (IV), in der R wie eingangs erwähnt definiert ist.

Die Umsetzung wird unter Schotten-Baumann-oder Einhorn-Bedin- gungen durchgeführt, das heißt, die Komponenten werden in Ge- genwart von wenigstens einem Äquivalent einer Hilfsbase bei Temperaturen zwischen-50°C und +120°C, bevorzugt-10°C und +30°C, und gegebenenfalls in Gegenwart von Lösemitteln zur Reaktion gebracht. Als Hilfsbasen kommen bevorzugt Alkali-und Erdalkalihydroxide, beispielsweise Natriumhydroxid, Kaliumhy- droxid oder Bariumhydroxid, Alkalicarbonate, z. B. Natriumcar- bonat, Kaliumcarbonat oder Cäsiumcarbonat, Alkaliacetate, z. B.

Natrium-oder Kaliumacetat, sowie tertiäre Amine, beispiels- weise Pyridin, 2, 4, 6-Trimethylpyridin, Chinolin, Triethylamin, N-Ethyl-diisopropylamin, N-Ethyl-dicyclohexylamin, 1, 4-Di- azabicyclo [2, 2, 2] octan oder 1, 8-Diazabicyclo [5, 4, 0] undec-7-en, als Lösemittel beispielsweise Dichlormethan, Tetrahydrofuran, 1, 4-Dioxan, Acetonitril, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, N-Methyl-pyrrolidon oder Gemische davon in Betracht ; werden als Hilfsbasen Alkali-oder Erdalkalihydroxide, Alkalicarbona- te oder-acetate verwendet, kann dem Reaktionsgemisch auch Wasser als Cosolvens zugesetzt werden. d) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der Z1 und Z3 jeweils die Carbonylgruppe und Z2 die Gruppe-(CH2) 2- bedeuten : Katalytische Hydrierung einer Verbindung der allgemeinen Formel R-CO-CH=CH-CO-R1 (I'), in der R und R1 wie eingangs erwähnt definiert sind.

Die katalytische Hydrierung gelingt sowohl mit heterogenen als auch mit homogenen Katalysatoren. Unter den heterogenen Kata- lysatoren sind solche von Metallen der 8. Nebengruppe des Per- iodensystems bevorzugt, z. B. Raney-Nickel (R-Ni), Palladium auf Kohle, mit Natriumborhydrid reduziertes Nickel bzw.

Nickelborid (Paul, Buisson und Joseph, Ind. Eng. Chem. 44, 1006 (1952) ; Brown, J. C. S. Chem. Commun. 1969, 952, J. Org.

Chem. 35, 1900 (1973) ; Brown und Ahuja, J. Org. Chem. 38, 2226 (1973), J. C. S. Chem. Commun. 1973, 553 ; Schreifels, Maybury und Swartz, J. Org. Chem. 46, 1263 (1981) ; Nakao und Fujishige, Chem. Lett. 1981, 925 ; Nakao, Chem. Lett. 1982, 997), Platinmetall, Platin auf Kohle, Platin (IV)-oxid, Rhodium, Ruthenium, Natriumhydrid-Natriummethylat-Nickel (II)- acetat (Brunet, Gallois und Caubere, J. Org. Chem. 45, 1937, 1946 (1980)), unter den homogenen Katalysatoren Chlor- tris (triphenylphosphin) RhCl (Ph3P) 3 (Wilkinsons Katalysator ; Zusammenfassung : Jardine, Prog. Inorg. Chem. 28, 63-202 (1981)). Bei Verwendung der erwähnten heterogenen Katalysato- ren werden in den Gruppen R oder R1 vorhandene Nitrogruppen gleichzeitig zu Aminogruppen, bei Wahl zu hoher Temperaturen auch Nitrilgruppen zu Aminomethylgruppen reduziert. Der er- wähnte homogene Katalysator Chlortris (triphenylphosphin) läßt hingegen bei der Hydrierung der C=C-Doppelbindungen in Verbin- dungen der allgemeinen Formel VII evtl. vorhandene Nitro-oder Cyan-Gruppen intakt. Die Hydrierungen werden bei Temperaturen zwischen-5°C und +50°C, bevorzugt zwischen +15 und +25°C und ganz besonders bevorzugt bei Zimmertemperatur durchgeführt.

Sowohl der Katalysator als auch der erforderliche Wasserstoff können in situ erzeugt werden, beispielsweise durch Behandlung von Hexachloroplatin (IV)-säure oder Rhodium (III9-chlorid mit Natriumborhydrid (Brown und Sivasankaran, J. Am. Chem. Soc.

84, 2828 (1962) ; Brown und Brown, J. Am. Chem. Soc. 84, 1494, 1495, 2829 (1962), J. Org. Chem. 31, 3989 (1966) ; Brown, Sivasankaran und Brown, J. Org. Chem. 28, 214 (1963)). Als Lösemittel für die fraglichen katalytischen Hydrierungen sind Ethanol, Methanol, Essigsäureethylester, 1, 4-Dioxan, Essig- säure, soweit damit mischbar, auch unter Zusatz von Wasser, sowie Gemische dieser Solvenzien besonders geeignet. e) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der Z1 eine Methylen-oder Carbonylgruppe oder, sofern z2 einen zweiwertigen Rest der allgemeinen Formel III darstellt, auch eine Bindung, Z2 eine der Gruppen-CH2-NH-oder- (CH2) z-NH-, in denen ein an ein Kohlenstoffatom gebundenes Wasserstoffatom oder/und das Wasserstoffatom der Iminogruppe jeweils durch eine C13-Alkyl- gruppe ersetzt sein kann, oder einen zweiwertigen Rest der allgemeinen Formel in der m und n unabhängig voneinander eine der Zahlen 1, 2, 3 oder 4 und Z3 die Carbonylgruppe darstellen, bedeuten : Kupplung einer Carbonsäure der allgemeinen Formel in der Ri wie eingangs definiert ist, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel R-Z1-Z2-H (IX), in der R wie eingangs erwähnt definiert ist, Z1 eine Methylen-oder Carbonylgruppe oder, sofern Z2 einen zweiwertigen Rest der allgemeinen Formel III darstellt, auch eine Bindung, Z2 eine der Gruppen-CH2-NH-oder- (CH2) 2-NH-, in denen ein an ein Kohlenstoffatom gebundenes Wasserstoffatom oder/und das Wasserstoffatom der Iminogruppe jeweils durch eine Ci-3-Alkyl- gruppe ersetzt sein kann, oder einen zweiwertigen Rest der allgemeinen Formel in der m und n unabhängig voneinander eine der Zahlen 1, 2, 3 oder 4 und Z3 die Carbonylgruppe darstellen, bedeuten.

Die Kupplung wird bevorzugt unter Verwendung von aus der Pep- tidchemie bekannten Verfahren (siehe z. B. Houben-Weyl, Metho- den der Organischen Chemie, Bd. 15/2) durchgeführt, wobei zum Beispiel Carbodiimide, wie z. B. Dicyclohexylcarbodiimid (DCC), Diisopropylcarbodiimid (DIC) oder Ethyl- (3-dimethylami- nopropyl)-carbodiimid, 0- (lH-Benzotriazol-1-yl)-N, N-N', N'-te- tramethyluroniumhexafluorophosphat (HBTU) oder-tetrafluorobo- rat (TBTU) oder 1H-Benzotriazol-1-yl-oxy-tris- (dimethyl- amino)-phosphoniumhexafluorophosphat (BOP) eingesetzt werden.

Durch Zugabe von 1-Hydroxybenzotriazol (HOBt) oder von 3-Hy- droxy-4-oxo-3, 4-dihydro-1, 2, 3-benzotriazin (HOObt) kann eine eventuelle Racemisierung gewünschtenfalls zusätzlich unter- drückt bzw. die Reaktionsgeschwindigkeit gesteigert werden.

Die Kupplungen werden normalerweise mit äquimolaren Anteilen der Kupplungskomponenten sowie des Kupplungsreagenz in Löse- mitteln wie Dichlormethan, Tetrahydrofuran, Acetonitril, Di- methylformamid (DMF), Dimethylacetamid (DMA), N-Methylpyrro- lidon (NMP) oder Gemischen aus diesen und bei Temperaturen zwischen-30 und +30°C, bevorzugt-20 und +20°C, durchgeführt.

Sofern erforderlich, wird als zusätzliche Hilfsbase N-Ethyl-diisopropylamin (DIEA) (Hünig-Base) eingesetzt.

Als weiteres Kupplungsverfahren zur Synthese von Verbindungen der allgemeinen Formel I wird das sogenannte"Anhydridverfah- ren" (siehe auch : M. Bodanszky,"Peptide Chemistry", Springer- Verlag 1988, S. 58-59 ; M. Bodanszky,"Principles of Peptide Synthesis", Springer-Verlag 1984, S. 21-27) eingesetzt. Bevor- zugt wird das"gemischte Anhydridverfahren"in der Variante nach Vaughan (J. R. Vaughan Jr., J. Amer. Chem. Soc. 73, 3547 (1951)), bei der unter Verwendung von Chlorkohlensäureiso- butylester in Gegenwart von Basen, wie 4-Methylmorpholin oder 4-Ethylmorpholin, das gemischte Anhydrid aus der zu kuppeln- den, gegebenenfalls N2-geschützten a-Aminosäure und dem Kohlensäuremonoisobutylester erhalten wird. Die Herstellung dieses gemischten Anhydrids und die Kupplung mit Aminen er- folgt im Eintopfverfahren, unter Verwendung der vorstehend genannten Lösemittel und bei Temperaturen zwischen-20 und +20°C, bevorzugt 0 und +20°C. f) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der Z1 eine Methylen-oder Carbonylgruppe oder, sofern z2 einen zweiwertigen Rest der allgemeinen Formel III darstellt, auch eine Bindung, Z2 eine der Gruppen-CH2-NH-oder-(CH2) 2-NH-, in denen ein an ein Kohlenstoffatom gebundenes Wasserstoffatom oder/und das Wasserstoffatom der Iminogruppe jeweils durch eine C13-Alkyl- gruppe ersetzt sein kann, oder einen zweiwertigen Rest der allgemeinen Formel in der m und n unabhängig voneinander eine der Zahlen 1, 2, 3 oder 4 und Z3 die Carbonylgruppe darstellen, bedeuten : Kupplung einer Verbindung der allgemeinen Formel in der Ri wie eingangs erwähnt definiert ist und Nu eine Austrittsgruppe, beispielsweise ein Halogenatom, wie das Chlor-, Brom-oder Iodatom, eine Alkylsulfonyloxygruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, eine gegebenen- falls durch Chlor-oder Bromatome, durch Methyl-oder Nitro- gruppen mono-, di-oder trisubstituierte Phenylsulfonyloxy- oder Naphthylsulfonyloxygruppe, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, eine 1H-Imidazol-1-yl-, eine gegebenenfalls durch 1 oder 2 Methylgruppen im Kohlenstoff- gerüst substituierte 1H-Pyrazol-1-yl-, eine 1H-1, 2, 4-Triazol- 1-yl-, 1H-1, 2, 3-Triazol-1-yl-, 1H-1, 2, 3, 4-Tetrazol-1-yl-, eine Vinyl-, Propargyl-, p-Nitrophenyl-, 2, 4-Dinitrophenyl-, Trichlorphenyl-, Pentachlorphenyl-, Pentafluorphenyl-, Pyra- nyl-oder Pyridinyl-, eine Dimethylaminyloxy-, 2 (1H)-Oxopyri- din-1-yloxy-, 2, 5-Dioxopyrrolidin-1-yloxy-, Phthalimidyloxy-, 1H-Benzotriazol-1-yloxy-oder Azidgruppe bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel R-Z1-Z2-H (IX), in der R wie eingangs erwähnt definiert ist, Z1 eine Methylen-oder Carbonylgruppe oder, sofern Z2 einen zweiwertigen Rest der allgemeinen Formel III darstellt, auch eine Bindung, Z2 eine der Gruppen-CH2-NH-oder- (CH2) 2-NH-, in denen ein an ein Kohlenstoffatom gebundenes Wasserstoffatom oder/und das Wasserstoffatom der Iminogruppe jeweils durch eine C13-Alkyl- gruppe ersetzt sein kann, oder einen zweiwertigen Rest der allgemeinen Formel in der m und n unabhängig voneinander eine der Zahlen 1, 2, 3 oder 4 und Z3 die Carbonylgruppe darstellen, bedeuten.

Die Umsetzung wird unter Schotten-Baumann-oder Einhorn-Bedin- gungen durchgeführt, das heißt, die Komponenten werden in Ge- genwart von wenigstens einem Äquivalent einer Hilfsbase bei Temperaturen zwischen-50°C und +120°C, bevorzugt-10°C und +30°C, und gegebenenfalls in Gegenwart von Lösemitteln zur Re- aktion gebracht. Als Hilfsbasen kommen bevorzugt Alkali-und Erdalkalihydroxide, beispielsweise Natriumhydroxid, Kaliumhy- droxid oder Bariumhydroxid, Alkalicarbonate, z. B. Natrium- carbonat, Kaliumcarbonat oder Cäsiumcarbonat, Alkaliacetate, z. B. Natrium-oder Kaliumacetat, sowie tertiäre Amine, bei- spielsweise Pyridin, 2, 4, 6-Trimethylpyridin, Chinolin, Tri- ethylamin, N-Ethyl-diisopropylamin, N-Ethyl-dicyclohexylamin, 1, 4-Diazabicyclo [2, 2, 2] octan oder 1, 8-Diazabicyclo [5, 4, 0]- undec-7-en, als Lösemittel beispielsweise Dichlormethan, Tetrahydrofuran, 1, 4-Dioxan, Acetonitril, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, N-Methyl-pyrrolidon oder Gemische davon in Betracht ; werden als Hilfsbasen Alkali-oder Erdalkalihydro- xide, Alkalicarbonate oder-acetate verwendet, kann dem Re- aktionsgemisch auch Wasser als Cosolvens zugesetzt werden. g) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R und R1 mit der Maßgabe, daß sie keine freien Aminogruppen tragen dürfen, wie eingangs definiert sind, Z1 die Carbonylgruppe, Z2 eine der Gruppen-NH-CH2-oder-NH- (CH2) 2-, in denen ein an ein Kohlenstoffatom gebundenes Wasserstoffatom oder/und das Wasserstoffatom der Iminogruppe jeweils durch eine C13-Alkyl- gruppe ersetzt sein kann und Z3 die Methylen-oder Carbonylgruppe bedeuten : Umsetzung eines Amins der allgemeinen Formel, R''-H (XI), in der R''mit der Maßgabe, daß der Rest keine freie Aminogruppe enthält, die eingangs für R angegebenen Bedeutungen besitzt, mit einem Kohlensäurederivat der allgemeinen Formel in der X1 eine nucleofuge Gruppe, bevorzugt die 1H-Imidazol-1-yl-, 1H-1, 2, 4-Triazol-1-yl-, Trichlormethoxy-oder die 2, 5-Dioxo- pyrrolidin-1-yloxy-Gruppe, bedeutet, und mit einer Verbindung der allgemeinen Formel H-Z2-Z3-R1' (XIII), in der der Rest R1 mit der Maßgabe, daß der Rest keine freie Amino- gruppe enthält, die eingangs für R1 erwähnten Bedeutungen annimmt, Z2 eine der Gruppen-NH-CH2-oder-NH- (CH2) 2-, in denen ein an ein Kohlenstoffatom gebundenes Wasserstoffatom oder/und das Wasserstoffatom der Iminogruppe jeweils durch eine C13-Alkyl- gruppe ersetzt sein kann und Z3 die Methylen-oder Carbonylgruppe bedeuten.

Die im Prinzip zweistufigen Reaktionen werden in der Regel als Eintopfverfahren durchgeführt, und zwar bevorzugt in der Wie- se, daß man in der ersten Stufe eine der beiden Komponenten XI oder XIII mit äquimolaren Mengen des Kohlensäurederivats der allgemeinen Formel XII in einem geeigneten Lösemittel bei tieferer Temperatur zur Reaktion bringt, anschließend wenig- stens äquimolare Mengen der anderen Komponente XIII oder XI zugibt und die Umsetzung bei höherer Temperatur beendet. Die Umsetzungen mit Bis- (trichlormethyl)-carbonat werden bevorzugt in Gegenwart von wenigstens 2 Äquivalenten (bezogen auf Bis- (trichlormethyl)-carbonat) einer tertiären Base, beispiels- weise Triethylamin, N-Ethyl-diisopropylamin, Pyridin, 1, 5-Di- azabicyclo [4, 3, 0] non-5-en, 1, 4-Diazabicyclo [2, 2, 2] octan oder 1, 8-Diazabicyclo [5, 4, 0] undec-7-en, durchgeführt. Als Löse- mittel, die wasserfrei sein sollten, kommen beispielsweise Te- trahydrofuran, Dioxan, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, N- Methyl-2-pyrrolidon, 1, 3-Dimethyl-2-imidazolidinon oder Ace- tonitril in Betracht, bei Verwendung von Bis- (trichlormethyl)- carbonat als Carbonylkomponente werden wasserfreie Chlorkoh- lenwasserstoffe, beispielsweise Dichlormethan, 1, 2-Dichlor- ethan oder Trichlorethylen, bevorzugt. Die Reaktionstempera- turen liegen für die erste Reaktionsstufe zwischen-30 und +25°C, bevorzugt-5 und +10°C, für die zweite Reaktionsstufe zwischen +15°C und der Siedetemperatur des verwendeten Löse- mittels, bevorzugt zwischen +20°C und +70°C (Siehe auch : H. A.

Staab und W. Rohr,"Synthesen mit heterocyclischen Amiden (Azoliden)", Neuere Methoden der Präparativen Organischen Chemie, Band V, S. 53-93, Verlag Chemie, Weinheim/Bergstr., 1967 ; P. Majer und R. S. Randad, J. Org. Chem. 59, 1937-1938 (1994) ; K. Takeda, Y. Akagi, A. Saiki, T. Sukahara und H.

Ogura, Tetrahedron Letters 24 (42), 4569-4572 (1983)). h) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der mindestens einer der Reste R und R1 eine oder mehrere Carboxy- gruppen enthält : Alkalische Verseifung eines Carbonsäureesters der allgemeinen Formel Ra-Z1-z2-z3_Rla (Ia), in der Zl, Z2 und Z3 wie eingangs erwähnt definiert sind und Ra und Rla mit der Maßgabe, daß mindestens einer dieser Reste eine oder mehrere Alkoxycarbonylgruppen enthält, die eingangs für R bzw. R1 angegebenen Bedeutungen besitzen, und gewünschtenfalls anschließende Behandlung mit verdünnten organischen oder anorganischen Säuren zwecks Freisetzung der zugrundeliegenden Carbonsäuren aus ihren zunächst entstandenen Salzen.

Zur alkalischen Verseifung der Ester der allgemeinen Formel (Ia) werden Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid und Kaliumhy- droxid bevorzugt ; geeignet sind aber auch andere Alkalihy- droxide, beispielsweise Cäsiumhydroxid, oder Erdalkalihydro- xide, beispielsweise Bariumhydroxid, oder auch Tetralkylammo- niumhydroxide. Die Durchführung erfolgt in wässeriger Lösung und vorteilhaft unter Zusatz von mit Wasser mischbaren Cosol- venzien, bevorzugt von Alkoholen, wie Methanol, Ethanol oder 2-Ethoxyethanol, oder von Ethern, wie Tetrahydrofuran oder 1, 4-Dioxan. Zur alkalischen Verseifung geeignete Temperaturen liegen zwischen-10°C und der Siedetemperatur des verwendeten Wasser-Lösemittel-Gemischs, bevorzugt wird jedoch Zimmertem- peratur. Zur Freisetzung der zugrundeliegenden Carbonsäuren aus ihren zunächst entstandenen Salzen eignen sich verdünnte wässerige organische oder anorganische Säuren, z. B. Essig- <BR> <BR> <BR> <BR> säure, Oxalsäure, Methansulfonsäure, Salzsäure, Schwefelsäure,<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> Phosphorsäure. i) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der mindestens einer der Reste R und R1 eine oder mehrere Amino- gruppen enthält : Saure Hydrolyse eines Acylamins der allgemeinen Formel Rb_Z1-Z2_Z3_Rlb (Ib), in der Zl, Z2 und Z3 wie eingangs erwähnt definiert sind, Rbund Rlb mit der Maßgabe, daß Rb durch eine Acetylamino-, Propionylamino-, Cycloalkancarbonylamino-oder Benzoylamino- Gruppe oder/und Rlb durch eine Acetylamino-, Propionylamino- oder Benzoylamino-Gruppe substituiert ist, die eingangs für R bzw. R1 angegebenen Bedeutungen besitzen.

Die saure Hydrolyse wird unter Verwendung von verdünnten bis halbkonzentrierten wässerigen, organischen oder anorganischen Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Trichloressigsäu- re oder Schwefelsäure, und in Abwesenheit oder Gegenwart von Cosolvenzien, wie Methanol, Ethanol, Essigsäure oder Dioxan, durchgeführt. Geeignete Temperaturen liegen zwischen Zimmer- temperatur und 100°C, wobei die Siedetemperatur des benutzten Lösemittelgemischs bevorzugt wird. j) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der der Rest R eine oder zwei primäre oder sekundäre Aminogruppen enthält : Acidolyse einer Verbindung der allgemeinen Formel IC) (Ic), in der R1, Z, Z und Z3 wie eingangs erwähnt definiert sind und Rc mit der Maßgabe, daß dieser Rest eine oder zwei primäre oder sekundäre Aminogruppen enthält, die durch eine tert.-Alkoxy- carbonyl-Gruppe substituiert sind, die eingangs für R angege- benen Bedeutungen besitzt.

Die Acidolyse mit Trifluoressigsäure wird bevorzugt, wobei mit und ohne inerte Lösemittel, beispielsweise Dichlormethan, und bevorzugt in Abwesenheit von Wasser gearbeitet wird. Geeignete Temperaturen liegen zwischen-50 und +90°C, bevorzugt zwischen 0°C und Zimmertemperatur. Bewährt hat sich auch die Acidolyse von Verbindungen der allgemeinen Formel (lc) mit methanoli- scher Chlorwasserstofflösung unter Rückflußbedingungen, wobei jedoch ein Angriff auf Carboxamid-und Ester-Funktionen erfah- rungsgemäß nicht völlig ausgeschlossen werden kann, weshalb die Trifluoressigsäure-Variante in der Regel die Methode der Wahl darstellt. k) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der Z1 und Z3 jeweils die Carbonylgruppe, Z2 die Gruppe- (CH2) 2-und der Rest R1 eine Phenylgruppe darstellt, die in 4-Position zur Verknüpfungsstelle eine tertiäre Aminogruppe trägt, ansonsten wie eingangs beschrieben substituiert sein kann : Nucleophile aromatische Substitution (siehe auch : Jerry March, Advanced Organic Chemistry, Third Edition, Seite 576-578, Ver- lag John Wiley & Sons, New York-Chichester-Brisbane-Toronto- Singapore, 1985) einer Verbindung der allgemeinen Formel R-z1-z2_z3_Rld (Id), in der R wie eingangs erwähnt definiert ist, Z1 und Z3 jeweils die Carbonylgruppe, Z2 die Gruppe- (CH2) 2-und der Rest Rad eine Phenylgruppe darstellt, die in 4-Position zur Verknüpfungsstelle eine nucleophil austauschbare Funktion, be- vorzugt ein Fluor-, Chlor-, Brom-oder Iodatom, trägt, ansons- ten wie eingangs beschrieben substituiert sein kann, bedeuten, mit einem entsprechenden Amin, beispielsweise mit Dimethyl- amin, Piperidin, 1- (3-Dimethylaminopropyl) piperazin, [4, 1'] Bi- piperidinyl, 4- (4-Methyl-l-piperazinyl) piperidin oder 4- [4- (3- Dimethylaminopropyl)-1-piperazinyl] piperidin.

Die Umsetzungen werden in überschüssigem sekundärem Dialkyl- amin als Lösemittel oder unter Verwendung von dipolaren, apro- tischen Solvenzien, wie Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid oder Sulfolan, und bei Temperaturen zwischen 50 und 160°C, bevorzugt 70 und 140°C, durchgeführt. Der Zusatz von Kalium- carbonat zum Reaktionsansatz kann sich vorteilhaft auswirken.

1) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der der Rest R im Kohlenstoffgerüst durch eine Aminocarbonyl-, Al- kylaminocarbonyl-oder Dialkylaminocarbonyl-Gruppe gleichartig mono-, di-oder trisubstituiert ist : Kupplung einer Verbindung der allgemeinen Formel Re-Zi-z (Ie), in der der Rest Re mit der Maßgabe, daß er im Kohlenstoffgerüst durch die Carboxy-Gruppe mono-, di-oder trisubstituiert ist, die eingangs für R angegebenen Bedeutungen aufweist und R1, zl, Z2 und Z3 wie eingangs erwähnt definiert sind, mit Ammoniak oder einem entsprechenden Alkylamin, beispiels- weise Ethanolamin, oder einem Dialkylamin, beispielsweise 1- Methylpiperazin oder Morpholin.

Die Kupplung wird bevorzugt unter Verwendung von aus der Pep- tidchemie bekannten Verfahren (siehe z. B. Houben-Weyl, Metho- den der Organischen Chemie, Bd. 15/2) durchgeführt, wobei zum Beispiel Carbodiimide, wie z. B. Dicyclohexylcarbodiimid (DCC), Diisopropylcarbodiimid (DIC) oder Ethyl- (3-dimethylami- nopropyl)-carbodiimid, 0- (lH-Benzotriazol-1-yl)-N, N-N', N'-te- tramethyluroniumhexafluorophosphat (HBTU) oder-tetrafluoro- borat (TBTU) oder 1H-Benzotriazol-1-yl-oxy-tris- (dimethyl- amino)-phosphoniumhexafluorophosphat (BOP) eingesetzt werden.

Durch Zugabe von 1-Hydroxybenzotriazol (HOBt) oder von 3-Hy- droxy-4-oxo-3, 4-dihydro-1, 2, 3-benzotriazin (HOObt) kann eine eventuelle Racemisierung gewünschtenfalls zusätzlich unter- drückt bzw. die Reaktionsgeschwindigkeit gesteigert werden.

Die Kupplungen werden normalerweise mit äquimolaren Anteilen der Kupplungskomponenten sowie des Kupplungsreagenz in Lösemitteln wie Dichlormethan, Tetrahydrofuran, Acetonitril, Dimethylformamid (DMF), Dimethylacetamid (DMA), N-Methylpyrro- lidon (NMP) oder Gemischen aus diesen und bei Temperaturen zwischen-30 und +30°C, bevorzugt-20 und +20°C, durchgeführt.

Sofern erforderlich, wird als zusätzliche Hilfsbase N-Ethyl-diisopropylamin (DIEA) (Hünig-Base) bevorzugt.

Als weiteres Kupplungsverfahren zur Synthese von Verbindungen der allgemeinen Formel I wird das sogenannte"Anhydridverfah- ren" (siehe auch : M. Bodanszky,"Peptide Chemistry", Springer- Verlag 1988, S. 58-59 ; M. Bodanszky,"Principles of Peptide Synthesis", Springer-Verlag 1984, S. 21-27) eingesetzt. Bevor- zugt wird das"gemischte Anhydridverfahren"in der Variante nach Vaughan (J. R. Vaughan Jr., J. Amer. Chem. Soc. 73, 3547 (1951)), bei der unter Verwendung von Chlorkohlensäureisobu- tylester in Gegenwart von Basen, wie 4-Methylmorpholin oder 4-Ethylmorpholin, das gemischte Anhydrid aus der zu kuppeln- den, gegebenenfalls N2-geschützten a-Aminosäure und dem Kohlensäuremonoisobutylester erhalten wird. Die Herstellung dieses gemischten Anhydrids und die Kupplung mit Aminen erfolgt im Eintopfverfahren, unter Verwendung der vorstehend genannten Lösemittel und bei Temperaturen zwischen-20 und +20°C, bevorzugt 0 und +20°C. m) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der der Rest R im Kohlenstoffgerüst durch eine Acetylamino-Gruppe oder im Kohlenstoffgerüst durch eine Acetylamino-Gruppe und gleichzeitig an einem der Aza-Stickstoffatome durch eine Ace- tylgruppe substituiert ist : Aminolyse von Acetanhydrid durch eine Verbindung der allge- meinen Formel f). in der R1, Zl, Z2 und Z3 wie eingangs erwähnt definiert sind und der Rest Rf mit der Maßgabe, daß er im Kohlenstoffgerüst durch eine Amino-Gruppe substituiert ist, die eingangs für R ange- gebenen Bedeutungen aufweist.

Die Aminolyse-Reaktion wird in Wasser oder inerten, gewöhnlich polaren und mit Wasser mischbaren Lösemitteln, beispielsweise Tetrahydrofuran, 1, 4-Dioxan, Pyridin, Essigsäure oder Dime- thylformamid, oder in Gemischen davon und bei Temperaturen zwischen 0°C und 100°C durchgeführt. Um eine selektive Acety- lierung der Aminogruppe im Kohlenstoffgerüst zu erreichen, wird die Verwendung von Alkoholen, wie Methanol oder Ethanol, als Lösemittel und die Durchführung bei Zimmertemperatur be- vorzugt. n) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der der Rest R mit der Maßgabe, daß er im Kohlenstoffgerüst durch eine Acetylamino-, Propionylamino-, Cycloalkancarbonylamino-, oder Benzoylamino-Gruppe substituiert ist, wie eingangs defi- niert ist : Kupplung einer Verbindung der allgemeinen Formel in der RG die Methyl-, die Ethyl-, eine Cycloalkyl-oder Phenylgruppe darstellt und Nu eine Austrittsgruppe, beispielsweise ein Ha- logenatom, wie das Chlor-, Brom-oder Iodatom, eine Alkyl- sulfonyloxygruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, eine gegebenenfalls durch Chlor-oder Bromatome, durch Methyl- oder Nitrogruppen mono-, di-oder trisubstituierte Phenylsul- fonyloxy-oder Naphthylsulfonyloxygruppe, wobei die Substitu- enten gleich oder verschieden sein können, eine 1H-Imidazol-1- yl-, eine gegebenenfalls durch 1 oder 2 Methylgruppen im Kohlenstoffgerüst substituierte lH-Pyrazol-1-yl-, eine 1H- 1, 2, 4-Triazol-1-yl-, 1H-1, 2, 3-Triazol-1-yl-, 1H-1, 2, 3, 4-Tetra- zol-1-yl-, eine Vinyl-, Propargyl-, p-Nitrophenyl-, 2, 4-Dini- trophenyl-, Trichlorphenyl-, Pentachlorphenyl-, Pentafluorphe- nyl-, Pyranyl-oder Pyridinyl-, eine Dimethylaminyloxy-, 2 (1H)-Oxopyridin-1-yloxy-, 2, 5-Dioxopyrrolidin-1-yloxy-, Phthalimidyloxy-, lH-Benzotriazol-1-yloxy-oder Azidgruppe bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel f). in der R1, Zl, Z2 und Z3 wie eingangs erwähnt definiert sind und der Rest Rf mit der Maßgabe, daß er im Kohlenstoffgerüst durch eine Amino-Gruppe substituiert ist, die eingangs für R angege- benen Bedeutungen aufweist.

Die Umsetzung wird unter Schotten-Baumann-oder Einhorn-Bedin- gungen durchgeführt, das heißt, die Komponenten werden in Ge- genwart von wenigstens einem Äquivalent einer Hilfsbase bei Temperaturen zwischen-50°C und +120°C, bevorzugt-10°C und +30°C, und gegebenenfalls in Gegenwart von Lösemitteln zur Re- aktion gebracht. Als Hilfsbasen kommen bevorzugt Alkali-und Erdalkalihydroxide, beispielsweise Natriumhydroxid, Kaliumhy- droxid oder Bariumhydroxid, Alkalicarbonate, z. B. Natrium- carbonat, Kaliumcarbonat oder Cäsiumcarbonat, Alkaliacetate, z. B. Natrium-oder Kaliumacetat, sowie tertiäre Amine, bei- spielsweise Pyridin, 2, 4, 6-Trimethylpyridin, Chinolin, Tri- ethylamin, N-Ethyl-diisopropylamin, N-Ethyl-dicyclohexylamin, 1, 4-Diazabicyclo [2, 2, 2] octan oder 1, 8-Diazabicyclo [5, 4, 0]- undec-7-en, als Lösemittel beispielsweise Dichlormethan, Tetrahydrofuran, 1, 4-Dioxan, Acetonitril, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, N-Methyl-pyrrolidon oder Gemische davon in Betracht ; werden als Hilfsbasen Alkali-oder Erdalkalihy- droxide, Alkalicarbonate oder-acetate verwendet, kann dem Reaktionsgemisch auch Wasser als Cosolvens zugesetzt werden. o) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der der Rest R mit der Maßgabe, daß er im Kohlenstoffgerüst durch eine Aminocarbonylamino-Gruppe substituiert ist, wie eingangs definiert ist : Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel f). in der R1, Zl, und Z3 wie eingangs erwähnt definiert sind und der Rest Rf mit der Maßgabe, daß er im Kohlenstoffgerüst durch eine Amino-Gruppe substituiert ist, die eingangs für R angege- benen Bedeutungen aufweist, mit Cyansäure, die in situ aus Alkalicyanaten, beispielsweise Natriumcyanat oder Kaliumcyanat, und verdünnten Mineralsäuren, wie Salzsäure oder Schwefelsäure, erzeugt wird. Die Umsetzung wird in geeigneten, mit Wasser mischbaren Lösemitteln, bevor- zugt Tetrahydrofuran oder 1, 4-Dioxan, und unter Verwendung von Wasser als Cosolvens durchgeführt. Geeignete Reaktionstempera- turen liegen zwischen-5 und +50°C, bevorzugt 0 und +25°C. p) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der der Rest R mit der Maßgabe, daß er im Kohlenstoffgerüst durch eine Aminomethyl-Gruppe substituiert ist, wie eingangs defi- niert ist und Z2 mit Ausnahme der Gruppe-CH=CH-die eingangs angegebenen Bedeutungen besitzt : Katalytische Hydrierung einer Verbindung der allgemeinen Formel g). in der R1, Zl, Z2 und Z3 wie eingangs erwähnt definiert sind und der Rest Rg mit der Maßgabe, daß er im Kohlenstoffgerüst durch eine Nitril-Gruppe substituiert ist, die eingangs für R ange- gebenen Bedeutungen hat.

Zur Katalyse haben sich Nickel-und Palladiumkatalysatoren be- währt, z. B. Raney-Nickel (R-Ni), Palladium auf Kohle und mit Natriumborhydrid reduziertes Nickel bzw. Nickelborid (Paul, Buisson und Joseph, Ind. Eng. Chem. 44, 1006 (1952) ; Brown, J.

C. S. Chem. Commun. 1969, 952, J. Org. Chem. 35, 1900 (1973) ; Brown und Ahuja, J. Org. Chem. 38, 2226 (1973), J. C. S. Chem.

Commun. 1973, 553 ; Schreifels, Maybury und Swartz, J. Org.

Chem. 46, 1263 (1981) ; Nakao und Fujishige, Chem. Lett. 1981, 925 ; Nakao, Chem. Lett. 1982, 997). Generell hat sich das Arbeiten in neutralem bzw. schwach alkalischem Medium bewährt, insbesondere bei Verwendung von Raney-Nickel als Katalysator, wobei ein Zusatz von Ammoniak zur Reaktionsmischung in der Regel von Vorteil ist. Palladiumkatalysatoren eignen sich auch für Hydrierungen von Verbindungen der allgemeinen Formel Ig unter sauren Bedingungen, das heißt in Gegenwart von Salzsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure. Während Nickelkatalysatoren im allgemeinen leicht erhöhte Temperaturen zwischen 40 und 100°C erfordern, gelingen die fraglichen Hydrierungen mit dem genannten Palladiumkatalysator auch schon bei Zimmertemperatur.

Geeignete Wasserstoffdrucke liegen zwischen Normaldruck und 250 bar, bei Verwendung von Palladiumkohle als Katalysator werden Drucke bis zu 10 bar bevorzugt. Geeignete Lösemittel sind Alkohole, wie Methanol oder Ethanol, Ether, wie Tetrahy- drofuran oder 1, 4-Dioxan, oder Ester, z. B Essigsäuremethyl- ester oder Essigsäureethylester. Etwa in der Kette Zl-Z 2_Z3_ Z4_ Z5 des Ausgangsmaterials Ig vorhanden gewesene C=C-Doppel- bindungen werden bei der Hydrierung ebenfalls abgesättigt. q) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R der 4- [3, 4-Dihydro-2 (1H)-thioxochinazolin-3-yl]-1-piperidi- nyl-oder der 4- [3, 4-Dihydro-2 (1H)-cyaniminochinazolin-3-yl]- 1-piperidinyl-Rest ist : Umsetzung eines Diamins der allgemeinen Formel in der R1, Zl, Z2 und Z3 wie eingangs erwähnt definiert sind, mit einem der Kohlensäurederivate N, N'-Thiocarbonyldiimidazol bzw. Cyanimino-diphenylcarbonat. Die Umsetzungen werden bei Temperaturen zwischen 20°C und +100°C, bevorzugt +40°C und +120°C, und unter Verwendung inerter Lösemittel, beispiels- weise von Dichlormethan, Tetrahydrofuran, 1, 4-Dioxan, Ace- tonitril, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, N-Methyl-pyrro- lidon oder Gemischen davon durchgeführt.

Die erfindungsgemäßen Arylalkane, Arylalkene und Aryl-azaal- kane der allgemeinen Formel I enthalten teilweise ein Chirali- tätszentrum. Auf Grund einer in der Kette-Zl-Z2-Z3_-unter Um- ständen vorhandenen C=C-Doppelbindung kann ein Teil der Ver- bindungen auch in Form zweier geometrischer Isomeren auftre- ten, wobei die vorstehend beschriebenen Synthesen vorwiegend die (E)-Isomeren ergeben. Die Erfindung umfaßt die einzelnen Isomeren ebenso wie ihre Gemische.

Die Trennung der jeweiligen Diastereomeren gelingt auf Grund ihrer unterschiedlichen physikochemischen Eigenschaften, z. B. durch fraktionierte Kristallisation aus geeigneten Lösemit- teln, durch Hochdruckflüssigkeits-oder Säulenchromatographie unter Verwendung chiraler oder bevorzugt achiraler stationärer Phasen.

Die Trennung von unter die allgemeine Formel I fallenden Race- maten gelingt beispielsweise durch HPLC an geeigneten chiralen stationären Phasen (z. B. Chiral AGP, Chiralpak AD). Racemate, die eine basische oder saure Funktion enthalten, lassen sich auch über die diastereomeren, optisch aktiven Salze trennen, die bei Umsetzung mit einer optisch aktiven Säure, beispiels- weise (+)-oder (-)-Weinsäure, (+)-oder (-)-Diacetylweinsäure, (+)-oder (-)-Monomethyltartrat oder (+)-Camphersulfonsäure, bzw. optisch aktiven Base, beispielsweise mit (R)- (+)-1-Phe- nylethylamin, (S)- (-)-1-Phenylethylamin oder (S)-Brucin, ent- stehen.

Nach einem üblichen Verfahren zur Isomerentrennung wird das Racemat einer Verbindung der allgemeinen Formel I mit einer der vorstehend angegebenen optisch aktiven Säuren bzw. Basen in äquimolarer Menge in einem Lösungsmittel umgesetzt und die erhaltenen kristallinen, diastereomeren, optisch aktiven Salze unter Ausnutzung ihrer verschiedenen Löslichkeiten getrennt.

Diese Umsetzung kann in jeder Art von Lösungsmitteln durchge- führt werden, solange sie einen ausreichenden Unterschied hin- sichtlich der Löslichkeit der Salze aufweisen. Vorzugsweise werden Methanol, Ethanol oder deren Gemische, beispielsweise im Volumenverhältnis 50 : 50, verwendet. Sodann wird jedes der optisch aktiven Salze in Wasser gelöst, mit einer Base, wie Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat, Natronlauge oder Kali- lauge neutralisiert und dadurch die entsprechende freie Ver- bindung in der (+)-oder (-)-Form erhalten.

Jeweils nur das (R)-Enantiomer bzw. ein Gemisch zweier optisch aktiver, unter die allgemeine Formel I fallender diastereo- merer Verbindungen wird auch dadurch erhalten, daß man die oben beschriebenen Synthesen mit jeweils einer geeigneten (R)- oder (S)-konfigurierten Reaktionskomponente durchführt.

Die zur Synthese der Verbindungen der allgemeinen Formel I er- forderlichen Ausgangsmaterialien der allgemeinen Formeln V, VIII, X, XII, XIII und XIV sind käuflich oder werden nach literaturbekannten Verfahren hergestellt. Verbindungen der allgemeinen Formeln IV, IVa und XI sind in der WO 98/11128 beschrieben oder werden in Analogie zu den dort angegebenen Verfahren hergestellt. Verbindungen der allgemeinen Formel IX sind aus Verbindungen der allgemeinen Formel IV in Analogie zu literaturbekannten Methoden leicht erhältlich. Verbindungen der allgemeinen Formeln Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, I'und XV sind nach den in der vorliegenden Anmeldung beschriebenen Verfahren leicht zugänglich. 4-Aryl-4-oxobutansäuren der allgemeinen Formel VI sind entweder in Analogie zu literaturbekannten Methoden leicht herstellbar oder auch durch katalytische Hydrierung von 4-Aryl-4-oxo-2-butensäuren zugäng- lich, die ihrerseits nach einem in den deutschen Offenlegungs- schriften 2 047 806 und 2 103 749 beschriebenen Verfahren aus geeigneten Alkanophenonen durch Kondensation mit Glyoxylsäurehydrat unter sauren Bedingungen synthetisiert werden können. Verbindungen der allgemeinen Formel VII sind aus VI auf üblichem literaturbekanntem Wege zugänglich.

Die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I, sofern sie geeignete basische Funktionen enthalten, können, insbe- sondere für pharmazeutische Anwendungen, in ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, übergeführt werden. Als Säuren kommen hierfür beispielsweise <BR> <BR> <BR> <BR> Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Essig- säure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Milchsäure, Mandelsäure, Äpfelsäure, Zitronensäure, Weinsäure oder Maleinsäure in Be- tracht.

Außerdem lassen sich die erhaltenen neuen Verbindungen der Formel I, falls sie eine saure Funktion, beispielsweise eine Carboxygruppe enthalten, gewünschtenfalls in ihre Additions- salze mit anorganischen oder organischen Basen, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch ver- träglichen Additionssalze, überführen. Als Basen kommen hier- bei beispielsweise Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Ammoniak, Cyclohexylamin, Dicyclohexylamin, Äthanolamin, Diäthanolamin und Triäthanolamin in Betracht.

Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren phy- siologisch verträglichen Salze besitzen CGRP-antagonistische Eigenschaften und zeigen gute Affinitäten in CGRP-Rezeptorbin- dungsstudien. Die Verbindungen weisen in den nachstehend be- schriebenen pharmakologischen Testsystemen CGRP-antagonisti- sche Eigenschaften auf.

Zum Nachweis der Affinität von Verbindungen der allgemeinen Formel I zu humanen CGRP-Rezeptoren und ihrer antagonistischen Eigenschaften wurden die folgenden Versuche durchgeführt : A. Bindungsstudien mit (den humanen CGRP-Rezeptor exprimieren- den SK-N-MC-Zellen SK-N-MC-Zellen werden in"Dulbecco's modified Eagle Medium" kultiviert. Das Medium konfluenter Kulturen wird entfernt. Die Zellen werden zweimal mit PBS-Puffer (Gibco 041-04190 M) ge- waschen, durch Zugabe von PBS-Puffer, versetzt mit 0. 02% EDTA, abgelöst und durch Zentrifugation isoliert. Nach Resuspension in 20 ml"Balanced Salts Solution" [BSS (in mM) : NaCl 120, KC1 5. 4, NaHC03 16. 2, MgSO4 0. 8, NaHPO4 1. 0, CaCl2 1. 8, D- Glucose 5. 5, HEPES 30, pH7. 40] werden die Zellen zweimal bei 100 x g zentrifugiert und in BSS resuspendiert. Nach Be- stimmung der Zellzahl werden die Zellen mit Hilfe eines Ultra- Turrax homogenisiert und für 10 Minuten bei 3000 x g zentri- fugiert. Der Überstand wird verworfen und das Pellet in Tris- Puffer (10 mM Tris, 50 mM NaCl, 5 mM MgCl2, 1 mM EDTA, pH 7. 40), angereichert mit 1% Rinderserum-Albumin und 0. 1% Bacitracin, rezentrifugiert und resuspendiert (1 ml/1000000 Zellen). Das Homogenat wird bei-80°C eingefroren. Die Mem- branpräparationen sind bei diesen Bedingungen für mehr als 6 Wochen stabil.

Nach Auftauen wird das Homogenat 1 : 10 mit Assay-Puffer (50 mM Tris, 150 mM NaCl, 5 mM MgCl2, 1 mM EDTA, pH 7. 40) verdünnt und 30 Sekunden lang mit einem Ultra-Turrax homogenisiert. 230 ul des Homogenats werden für 180 Minuten bei Raumtemperatur mit 50 pM 125I-Iodotyrosyl-Calcitonin-Gene-Related Peptide (Amersham) und ansteigenden Konzentrationen der Testsubstanzen in einem Gesamtvolumen von 250 ul inkubiert. Die Inkubation wird durch rasche Filtration durch mit Polyethylenimin (0. 1%) behandelte GF/B-Glasfaserfilter mittels eines Zellharvesters beendet. Die an Protein gebundene Radioaktivität wird mit Hilfe eines Gammacounters bestimmt. Als nichtspezifische Bin- dung wird die gebundene Radioaktivität nach Gegenwart von 1 uM humanem CGRP-alpha während der Inkubation definiert.

Die Analyse der Konzentrations-Bindungskurven erfolgt mit Hilfe einer computergestützten nichtlinearen Kurvenanpassung.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I zeigen in dem be- schriebenen Test ICSo-Werte < 10000 nM.

B. CGRP-Antagonismus in SK-N-MC-Zellen SK-N-MC-Zellen (1 Mio. Zellen) werden zweimal mit 250 ul Inku- bationspuffer (Hanks'HEPES, 1 mM 3-Isobutyl-1-methylxanthin, 1% BSA, pH 7. 4) gewaschen und bei 37°C für 15 Minuten vorinku- biert. Nach Zugabe von CGRP (10 ul) als Agonist in steigenden Konzentrationen (10-11 bis 10-6 M) bzw. zusätzlich von Sub- stanz in 3 bis 4 verschiedenen Konzentrationen wird nochmals 15 Minuten inkubiert.

Intrazelluläres cAMP wird anschließend durch Zugabe von 20 ul 1M HC1 und Zentrifugation (2000 x g, 4°C für 15 Minuten) ex- trahiert. Die Überstände werden in flüssigem Stickstoff einge- froren und bei-20°C gelagert.

Die cAMP-Gehalte der Proben werden mittels Radioimmunassay (Fa. Amersham) bestimmt und die pA2-Werte antagonistisch wirkender Substanzen graphisch ermittelt.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I zeigen in dem be- schriebenen in-vitro-Testmodell CGRP-antagonistische Eigen- schaften in einem Dosisbereich zwischen 10-11 bis 10-5 M.

Auf Grund ihrer pharmakologischen Eigenschaften eignen sich die Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren Salze mit physiologisch verträglichen Säuren bzw. Basen somit zur akuten und prophylaktischen Behandlung von Kopfschmerzen, insbeson- dere Migräne-bzw. Cluster-Kopfschmerz. Weiterhin beeinflussen die Verbindungen der allgemeinen Formel I auch die folgenden Erkrankungen positiv : Nicht-insulinabhängigen Diabetes melli- tus ("NIDDM"), cardiovaskuläre Erkrankungen, Morphintoleranz, Erkrankungen der Haut, insbesondere thermische und strahlenbe- dingte Hautschäden inclusive Sonnenbrand, entzündliche Erkran- kungen, z. B. entzündliche Gelenkerkrankungen (Arthritis), ent- zündliche Lungenerkrankungen, allergische Rhinitis, Asthma, Erkrankungen, die mit einer überschießenden Gefäßerweiterung und dadurch bedingter verringerter Gewebedurchblutung einher- gehen, z. B. Schock und Sepsis. Die Symptomatik menopausaler, durch Gefäßerweiterung und erhöhten Blutfluß verursachter Hitzewallungen östrogendefizienter Frauen wird durch die CGRP- Antagonisten der vorliegenden Anwendung präventiv und akut- therapeutisch günstig beeinflußt, wobei sich dieser Therapie- ansatz vor der Hormonsubstitution durch Nebenwirkungsarmut auszeichnet. Darüber hinaus zeigen die Verbindungen der allge- meinen Formel I eine lindernde Wirkung auf Schmerzzustände im allgemeinen.

Die zur Erzielung einer entsprechenden Wirkung erforderliche Dosierung beträgt zweckmäßigerweise bei intravenöser oder sub- cutaner Gabe 0, 001 bis 30 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise 0, 01 bis 5 mg/kg Körpergewicht, und bei oraler, nasaler oder inhalativer Gabe 0, 01 bis 50 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise 0, 1 bis 30 mg/kg Körpergewicht, jeweils 1 bis 3 x täglich.

Hierzu lassen sich die erfindungsgemäß hergestellten Verbin- dungen der allgemeinen Formel I, gegebenenfalls in Kombination mit anderen Wirksubstanzen, insbesondere mit denen die bei der Behandlung der Migräne eingesetzt werden, mit Antiemetica, Prokinetica, Neuroleptica, Antidepressiva, Neurokinin-Antago- nisten, Anticonvulsiva, Histamin-H1-Rezeptorantagonisten, Antimuscarinika, ß-Blockern, a-Agonisten und a-Antagonisten, Ergotalkaloiden, schwachen Analgetica, nichtsteroidalen Anti- phlogistica, Corticosteroiden, Calcium-Antagonisten, 5-HT1D- Agonisten oder anderen Antimigränemitteln, zusammen mit einem oder mehreren inerten üblichen Trägerstoffen und/oder Verdün- nungsmitteln, z. B. mit Maisstärke, Milchzucker, Rohrzucker, mikrokristalliner Zellulose, Magnesiumstearat, Polyvinylpyrro- lidon, Zitronensäure, Weinsäure, Wasser, Wasser/Äthanol, Wasser/Glycerin, Wasser/Sorbit, Wasser/Polyethylenglykol, Propylenglykol, Cetylstearylalkohol, Carboxymethylcellulose oder fetthaltigen Substanzen wie Hartfett oder deren geeigne- ten Gemischen, in übliche galenische Zubereitungen wie Tablet- ten, Dragees, Kapseln, Pulver, Suspensionen, Lösungen, Dosier- aerosole oder Zäpfchen einarbeiten.

Für die oben erwähnten Kombinationen kommen somit als weitere Wirksubstanzen beispielsweise Meloxicam, Ergotamin, Dihydro- ergotamin, Metoclopramid, Domperidon, Diphenhydramin, Cycli- zin, Promethazin, Chlorpromazin, Dexamethason, Flunarizin, Dextropropoxyphen, Meperidin, Propranolol, Nadolol, Atenolol, Clonidin, Indoramin, Carbamazepin, Phenytoin, Valproat, Ami- tryptilin, Lidocain, Diltiazem oder Sumatriptan und andere 5-HT1D-, 5-HT1B/D-oder 5-HT1F-Agonisten wie z. B. Naratriptan, Zolmitriptan, Avitriptan, Rizatriptan und Eletriptan in Be- tracht. Die Dosis für diese Wirksubstanzen beträgt hierbei zweckmäßigerweise 1/5 der üblicherweise empfohlenen niedrigs- ten Dosierung bis zu 1/1 der normalerweise empfohlenen Do- sierung, also beispielsweise 20 bis 100 mg Sumatriptan.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel I als wertvolle Hilfs- mittel zur Erzeugung und Reinigung (Affinitätschromatographie) von Antikörpern sowie, nach geeigneter radioaktiver Markie- rung, beispielsweise durch direkte Markierung mit 125I oder 131I oder durch Tritiierung geeigneter Vorstufen, beispiels- weise durch Ersatz von Halogenatomen durch Tritium, in RIA- und ELISA-Assays und als diagnostische bzw. analytische Hilfsmittel in der Neurotransmitter-Forschung.

Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher er- läutern : Vorbemerkungen : Für alle Verbindungen liegen befriedigende Elementaranalysen, IR-, UV-, 1H-NMR und in der Regel auch Massenspekten vor. Wenn nicht anders angegeben, wurden Rf-Werte unter Verwendung von DC-Fertigplatten Kieselgel 60 F254 (E. Merck, Darmstadt, Arti- kel-Nr. 5729) ohne Kammersättigung bestimmt. Falls nähere An- gaben zur Konfiguration fehlen, bleibt offen, ob es sich um reine Enantiomere handelt oder ob partielle oder gar völlige Racemisierung eingetreten ist. Zur Chromatographie wurden die folgenden Fließmittel bzw. Fließmittelgemische verwendet : FM A = Essigsäureethylester/Methanol 100/5 v/v FM B = Essigsäureethylester/Methanol 80/20 v/v FM C = Essigsäureethylester/Methanol/konz. Ammoniak 80/20/1 v/v/v FM D = Dichlormethan/Cyclohexan/Methanol/konz. Ammoniak 350/75/75/10 v/v/v/v FM E = Essigsäureethylester/Eisessig 99/1 v/v FM F = Essigsäureethylester/Methanol/Eisessig 90/10/1 v/v/v FM G = Dichlormethan/Methanol/konz. Ammoniak 90/10/1 v/v/v FM H = Petrolether/Essigsäureethylester 1/1 v/v FM I = Dichlormethan/Methanol/Eisessig 90/10/1. 5 v/v/v FM K = Dichlormethan/Isopropanol 9/1 v/v FM L = Essigsäureethylester/Methanol 9/1 v/v FM M = Dichlormethan/Methanol/konz. Ammoniak 75/25/5 v/v/v FM N = Dichlormethan/Essigsäureethylester 1/1 v/v FM 0 = Dichlormethan/Methanol 95/5 v/v In der Versuchsbeschreibung werden die folgenden Abkürzungen verwendet : Fp. : Schmelzpunkt (Z) : (Zersetzung) DIEA : N, N-Diisopropyl-ethylamin Boc : (1, 1-Dimethylethoxy) carbonyl TBTU : 2-(lH-Benzotriazol-1-yl)-1, 1, 3, 3-tetramethyluronium- tetrafluoroborat TsOH : p-Toluolsulfonsäure HOBt : 1-Hydroxybenzotriazol-hydrat CDT : 1, 1'-Carbonyldi (1, 2, 4-triazol) THF : Tetrahydrofuran DMF : Dimethylformamid Fmoc : (9-Fluorenylmethoxy) carbonyl EE : Essigsäureethylester PE : Petrolether LM : Lösemittel Lfd. Nr. : Laufende Nummer Die Bedeutung der in den Beispielen verwendeten, aus Buchstaben und Zahlen zusammengesetzten Symbole ergibt sich aus der folgenden Übersicht : A. Herstellung von Zwischenverbindungen Beispiel Al 1- (4-Amino-3, 5-dibromphenyl)-4-chlor-1-butanon Zu der Lösung von 262 g (1. 119 Mol) 1- (4-Aminophenyl)-4-chlor- 1-butanon-hydrochlorid (Base : Fp. 88-89°C (Z), Hydrochlorid : Fp. 164-167°C (Z), hergestellt durch Umsetzung von 1- (4-Ace- tylaminophenyl)-4-chlor-1-butanon mit halbkonzentrierter Salz- säure) in einem Gemisch aus 1700 ml Eisessig und 850 ml Wasser tropfte man unter Rühren und äußerer Kühlung mit Eiswasser 115 ml (2. 107 Mol) Brom. Der ausgefallene Niederschlag wurde abgenutscht, zweimal mit einer eiskalten Mischung aus jeweils 170 ml Eisessig und 85 ml Wasser, danach mit reinem Wasser gründlich gewaschen und im Vakuum bei einer Temperatur von 40°C getrocknet. Ausbeute : 293 g (74 % der Theorie). Fp. : 83-84 C.

Beispiel A2 Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Struktur : (E)-4- (3, 5-Dibrom-4-fluorphenyl)-4-oxo-2-butensäure Das Gemisch aus 14. 8 g (50. 12 mMol) 3, 5-Dibrom-4-fluor-aceto- phenon, 6. 9 g (74. 92 mMol) Glyoxylsäurehydrat und 150 ml Eis- essig wurde 20 Stunden unter Rückfluß gekocht. Der Eisessig wurde etwa zur Hälfte abdestilliert, der erkaltete Ansatz an- schließend bis zum Ausfallen eines gelben Niederschlags mit Wasser versetzt. Das ausgefallene Produkt wurde abgenutscht, gründlich mit Wasser gewaschen und im Umlufttrockenschrank bis zur Gewichtskonstanz getrocknet. Nach dem Umkristallisieren aus Ethanol erhielt man 4. 9 g (28 % der Theorie) an schwach gelblichen Kristallen vom Rf 0. 82 (FM F).

IR (KBr) : 1705, 1672 (C=O) MS : ESI : (M-H)- = 348/350/352 (Br2) Entsprechend wurden erhalten : N B C An-% FM Rf MS IR [cm-11 Fp. [°C] merkungen Ausb. OH B3 C11 Kondensation 67 1691, 1666 schwach unter Zusatz von (C=O) gelbliche TsOH Kristalie OH B3 C12 Kondensation 72 1695, 1660 schwach unter Zusatz von (C=O) gelbliche TsOH Kristalle OH B3 C13 Kondensation 55 M+ = 192 1695, 1653 schwach unter Zusatz von (C=O) gelbliche TsOH Kristalle OH B3 C14 Kondensation 51 1701, 1668 schwach unter Zusatz von (C=O) gelbliche TsOH Kristalle OH B3 C15 Kondensation 79 1697, 1662 schwach unter Zusatz von (C=O) gelbliche TsOH Kristalle OH B3 C16 52 M+= 1709, 1689, 1666 139-141 (EtOH) ; 243/245/247 (C=O) gelb Cl2 OH B3 C17 Kondensation 59 1697, 1678 orangefarbene unter Zusatz von (C=O) Kristalle TsOH OH B3 C18 Kondensation 66 1705, 1687, 1666 schwach unter Zusatz von (C=O) gelbliche TsOH Kristalle OH B3 C19 Kondensation 86 1699, 1664 schwach unter Zusatz von (C=O) gelbliche TsOH Kristalle OH B3 C20 Kondensation 82 1703, 1660 schwach unter Zusatz von (C=O) gelbliche TsOH Kristalle OH B3 C21 Kondensation 73 1712, 1691, 1664 schwach unter Zusatz von (C=O) gelbliche TsOH Kristalle OH B3 C22 Kondensation 65 M+ = 299/301 1707, 1678 orange-gelbe unter Zusatz von (Br) (C=O) ; 1520, Kristalle TsOH 1358 (NO2 OH B3 C23 Kondensation 74 1714, 1697, 1669 schwach unter Zusatz von (C=O) gelbliche TsOH Kristalle N B C Anmerkungen % FM Rf MS IR [cm-1] Fp. [°C] Ausb. OH B3 C26 59 1703. 0, 1664. 5 schwach (C=O) gelbliche Kristalle OH B3 C27 43 1708. 8, 1666. 4 schwach (C=O) gelbliche Kristalle OH B3 C28 15 2233. 4 (CN) ; schwach 1712. 7, 1666. 4 gelbliche C=O Kristalle OH B3 C29 4 M+ = 234 3429. 2, 3350. 2 schwach (NH2) ; 2229. 6 gelbliche (CN) ; 1697. 3, Kristalle 1647. 1 (C=O) OH B3 C1 21 schwach gelbliche Kristalle OH B3 C33 Kondensation 78 1701, 1674 210-215 ; gelbe unter Zusatz von (C=O) Kristalle TsOH OH B3 C34 Kondensation 33 (M+H) + = 1711, 1662 schwach unter Zusatz von 252. 1, 254. 1 (C=O) gelbliche TsOH (Cl) Kristalle OH B3 C46 Kondensation 31 gelbe Kristalle unter Zusatz von TsOH OH B3 C47 Kondensation 36 gelbe Kristalle unter Zusatz von TsOH OH B3 C48 Kondensation 64 schwach unter Zusatz von gelbliche TsOH Kristalle OH B3 C49 Kondensation 72 schwach unter Zusatz von gelbliche TsOH Kristalle OH B3 C50 Kondensation 33 1700, 1670 schwach unter Zusatz von (C=O) gelbliche TsOH Kristalle OH B3 C51 Kondensation 54 1701, 1664 gelbe Kristalle unter Zusatz von (C=O) TsOH OH B3 C52 Kondensation 32 1707, 1662 gelbe Kristalle unter Zusatz von (C=O) TsOH OH B3 C53 Kondensation 50 M+ = 259 1718 (C=O) orange-gelbe unter Zusatz von Kristalle TsOH OH B3 C54 Kondensation 34 gelbe Kristalle unter Zusatz von TsOH OH B3 C55 Kondensation 42 E 0. 75 1709, 1693, 1668 schwach unter Zusatz von (C=O) gelbliche TsOH Kristalle OH B3 C57 23 F 0. 69 M+ = 271/274 1709, 1689, 1664 138-140 ; . (Br) (C=O) schwach gelblich Beispiel A3 Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Struktur : 4- (3-Brom-4-fluorphenyl)-4-oxobutansäure Die Lösung von 6. 2 g (0. 023 Mol) (E)-4- (3-Brom-4-fluorphenyl)- 4-oxo-2-butensäure in einem Gemisch aus 200 ml Ethanol und 25 ml Tetrahydrofuran wurde in Gegenwart von 1. 0 g lOproz.

Platinkohle bei Zimmertemperatur und einem Druck von 50 psi bis zur vollständigen Wasserstoffaufnahme hydriert. Der nach dem Entfernen von Katalysator und Lösemittel verbleibende Rückstand kristallisierte spontan und ergab nach gründlichem Waschen mit Diisopropylether 1. 7 g (27 % der Theorie) an farblosen Kristallen vom Fp. 108-110°C und Rf 0. 73 (FM F).

IR (KBr) : 1711, 1687 (C=O) cm-1 MS : ESI : (M-H)- 273/275 (Br) Entsprechend wurden erhalten : N B C An- % FM Rf MS IR [cm-] Fp. [°C] merkungen Ausb. OH B2 C26 H2/R-Ni/51 1708. 8, 1664. 5 farblose EE C=O Kristalle OH B2 C27 Hz/R-Ni/61 1695. 3, 1678. 0 88-90 EE (C=0) (EtOH/H20 1/2 v/v) OH B2 C29 H2/R-Ni, 90 3494. 8, 3375. 2 farblose EE/MeOH (NH2) ; 2223. 8 Kristalle (2/3 v/v) (CN) ; 1714. 6, 1674. 1 C=O OH|B2|C16| H2/Pd-C, 37 F 0. 78|ESI:(M-H)-=| 1707, 1689 157-159 EtOH/THF 245/247/249 (C=O) (10/1 v/v) (Cl2) OH B2 C58 H2/Pt-C, 55 F 0. 88 M = 1705, 1689 farblose EtOH/THF 351/353/355 (C=O) Kristalle (5/1 v/v) (Br2) OH B2 C33 Hz/Pt-C, 99 1701, 1684 farblose EtOH/THF (C=0) Kristalle (10/1 v/v) Beispiel A4 4- (4-Amino-3, 5-Dibromphenyl)-4-oxobutansäure Die Lösung von 50. 0 g (0. 213 Mol) 4- (4-Acetylaminophenyl)- 4-oxobutansäure in 500 ml 80proz. Essigsäure wurde bei Zimmertemperatur tropfenweise mit der Lösung von 73. 7 g (0. 461 Mol) Brom in 150 ml Eiseesig versetzt. Die Mischung wurde abschließend noch 30 Minuten auf 50°C erwärmt. Der nach dem Abkühlen entstandene Niederschlag wurde abgenutscht, mit Diethylether gewaschen und im Umlufttrockenschrank bei 40°C getrocknet. Man erhielt die gesuchte Verbindung vom Fp.

200-202 C in einer Ausbeute von 33. 1 g (44 % der Theorie).

MS : M+ = 349/351/353 (Br2) IR (KBr) : 3487. 1, 3382. 9 (NH2) ; 1701. 1, 1672. 2 (C=O) cm Entsprechend wurden erhalten : N B C Anmerkungen % FM Rf MS IR [cm'] Fp. [°C] Ausb. OH B2 C1 2 Mol Br2/ 44 M+ = 3487. 1, 3382. 9 200-202 80proz. AcOH 349/351/353 (NH2) ; 1701. 1, (Br2) 1672. 2 C=O H3CO B2 C1 2 Mol Br2/ 98 farblose 80proz. AcOH/Kristalle (aus NaOAc MeOH) OH B2 C2 1 Mol Br2/ 26 M+ = 313/315 3315. 4 (NH), 186-187 80proz. AcOH/ (Br) 1708. 8, 1670. 3 (Diisopropyl- NaOAc C=O ether) OH B5 C1 2 Mol Br2/ 95 1699. 2 (C=O) farblose 80proz. AcOH/Kristalle NaOAc OH B5 C2 1 Mol Br2/79 3265. 1 (NH), farblose 80proz. AcOH 1693. 4, 1662. 5 Kristalle (aus (C=O) Isopropanol/ Wasser 1/2 v/v) OH B17 C1 2 Mol Br2/89 3487, 3388 (NH2) ; farblose 80proz. AcOH 1691, 1662 C=O Kristalle OH B18 C1 2 Mol Br2/49 F 0. 60 3458. 2, 3361. 7 farblose 80proz. AcOH (NH2) ; 1739. 7 Kristalle (C=O) OH B15 C1 2 Mol Br2/75 ESI : (M+H) + 1743 (C=O) farblose 80proz. AcOH/= Kristalle NaOAc 363/365/367 Br2 Beispiel A5 (3, 5-Dibrom-4-fluorphenyl)-ethanon und (3-Brom-4-fluorphenyl)- ethanon 200. 0 g (1. 5 Mol) fein gepulvertes Aluminiumchlorid wurden unter Rühren und tropfenweise mit 69 g (0. 5 Mol) p-Fluoraceto- phenon versetzt, wobei sich die Mischung bis auf 70°C erwärmte. Man hielt noch 20 Minuten bei 75-80°C und tropfte dann bei dieser Temperatur und innerhalb von 2. 5 Stunden 184 g (1. 15 Mol) Brom ein. Abschließend wurde noch 3 Stunden auf 90°C erhitzt. Die erkaltete und entfärbte Mischung wurde zwi- schen Wasser und tert.-Butylmethylether verteilt. Aufarbeitung der organischen Phase ergab 130 g eines braunschwarzen Öls, das an Kieselgel unter Verwendung von Toluol zum Eluieren in 2 Fraktionen aufgetrennt wurde : a) 41. 2 g (28 % der Theorie) an farblosen Kristallen vom Fp.

59-62°C und Rf = 0. 53 (Toluol), die spektroskopisch als 1- (3, 5-Dibrom-4-fluorphenyl)-1-ethanon identifiziert wurden.

IR (KBr) : 1685 (C=O) cm~l MS : M+ = 294/296/298 (Br2) b) 46. 0 g (42 % der Theorie) an farblosen Kristallen vom Fp.

52-55°C und Rf = 0. 41 (Toluol), die spektroskopisch als 1- (3-Brom-4-fluorphenyl)-1-ethanon identifiziert wurden.

IR (KBr) : 1682 (C=O) cm-1 MS : M+ = 216/218 (Br) Entsprechend wurde erhalten : N B C Anmerkungen % Ausb. MS IR [cm-'F. [°C] - H3CCO C33 Br2/AlCl3 76 1685 (C=O) 94-98 (Isopropanol) Beispiel A6 y-Oxo-lH-benzimidazol-5-butansäure Hergestellt analog Beispiel 5 aus y-Oxo-lH-benzimidazol- 5-butansäuremethylester, Lithiumhydroxid und Wasser in Gegenwart von Tetrahydrofuran in einer Ausbeute von 78 % der Theorie. Farblose Kristalle vom Fp. 251-255°C (Z).

IR (KBr) : 1672. 2 (C=O) cm-1 Entsprechend wurden erhalten : N B C Anmerkungen % Ausb. IR cm-F. °C OH B2 Cl 3485.2, 3382. 9 (NH2) ; 1701. 1, farblose Kristalle HzO1672. 2 (C=0) OH B2 C41 NaOH/Dioxan/89 3247. 9 (NH) ; 1710. 8, 1689. 5 H20 C=O H3C0 B14 Cl H2O OH B2 C45 NaOH/MeOH/96 1697, 1674 (C=O) farblose Kristalle H20 OH B2 C9 LiOH/THF/H20 99 3356. 6, 3223. 2 (NH) ; 1718. 5, farblose Kristalle 1689. 5, 1660. 6 (C=O) Beispiel A7 4- (3, 5-Dibromphenyl)-4-oxobutansäure Die Lösung von 3. 5 g (0. 01 Mol) 4- (4-Amino-3, 5-dibromphenyl)- 4-oxobutansäure in 50 ml 1N wässeriger Schwefelsäure wurde unter Einhaltung einer Reaktionstemperatur von-5 bis 0°C tropfenweise mit der Lösung von 0. 76 g (0. 011 Mol) Natriumni- trit in 10 ml Wasser behandelt. Man rührte noch 30 Minuten bei einer Temperatur von 0°C, tropfte dann unter Einhaltung der gleichen Temperatur 50 ml unterphosphorige Säure ein und rührte abermals 1 Stunde bei einer Temperatur von 0°C. Dabei entfärbte sich die Mischung und es fiel eine farblose kris- talline Substanz aus. Man verdünnte den Ansatz mit 100 ml Wasser, nutschte den entstandenen Niederschlag ab, wusch ihn gründlich mit Wasser und trocknete ihn im Umlufttrocken- schrank. Man erhielt 3. 1 g (92 % der Theorie) an farblosen Kristallen vom Fp. 137-138°C.

IR (KBr) : 1705. 0 (C=O) cml MS : M+ = 334/336/338 (Br2) Beispiel A8 1-[[1.4']Bipiperidinyl-4-yl]-1,3-dihydro-4-(3-trifluormethyl - phenyl)-2 (2H)-imidazolon-bis- (trifluoracetat) Hergestellt analog Beispiel 7 aus l-[l'-(Dimethylethoxycarbo- nyl)- [1. 4'] bipiperidinyl-4-yl]-1, 3-dihydro-4- (3- trifluormethylphenyl)-2 (2H)-imidazolon und Trifluoressigsäure in Gegenwart von Dichlormethan als Lösemittel in einer Ausbeute von 71 % der Theorie. Farblose Kristalle.

IR (KBr) : 1679. 7 (C=O) cm-1 MS : M+ = 394 Entsprechend wurden erhalten : N B C Anmerkungen % FM Rf MS IR [cm-1] Fp. l°C] Ausb. N87 H-CF3CO2H/97 1701. 1, 1674. 1 Amorphes Bis- CH2Cl2 (C=O) (trifluoracetat) N81 H-CF3CO2H/47 M+ 326 1678 (C=O) Amorphes Bis- CH2CI2 (trifluoracetat) N93 B2 C1 aus N94-B2-C1 59 M = Farbloses mit CF3CO2H/ 536/538/540 kristallines CH2CIz(Br2) Trifluoracetat N89 H-CF3CO2H 77 M'= 288 1662. 5 (C=O) ; Farbloses 1207. 4, kristallines 1176. 5, 1132. 1 Trifluoracetat (Trifluoracetat N4 H-CF3CO2H/37 3292. 3 (NH) ; CH2Cl2 1714. 6 (C=O) ; 1516. 0, 1494. 7, 1334. 7 NO2 N85 H-CF3CO2H/99 1712, 1676 Farbloses CHzCtz (C=O) kristallines Trifluoracetat N86 H-CF3CO2H/96 Farbloses CH2C12 kristallines Bis- (trifluoracetat) N98 CH2Ph aus 92 D 0. 68 3485, 3379 Farbloses Boc-N98-CH2Ph (NH, NH2) ; kristallines Bis- und CF3CO2H/ 1670. 3 (C=O) (trifluoracetat), CH2CI2 aus Diisopropylether Ethanol 9/1 v/v N93 CH2Ph - aus N95-CH2Ph 99 D 0. 74 und CF3CO2H/ CH2Cl2 Beispiel A9 4-Amino-3-brombenzenbutansäure Die Mischung aus 0. 13 g. (0. 008662 Mol) 4-Acetylamino-3-brom- benzenbutansäure und 10 ml konz. Salzsäure wurde 24 Stunden unter Rückfluß gekocht. Die nach dem Erkalten ausgefallenen farblosen, nadelförmigen Kristalle vom Rf 0. 53 (Fließmittel : Dichlormethan/Methanol 9/1 v/v) wurden spektroskopisch als das Hydrochlorid der gesuchten 4-Amino-3-brombenzenbutansäure identifiziert. Die Kristalle wurden in wenig Wasser gelöst, die entstandene Lösung mittels konzentrierter Kaliumcarbonat- Lösung auf pH 6 gebracht. Der Niederschlag wurde abgenutscht, mit Wasser gewaschen und im Umlufttrockenschrank bei 60°C getrocknet. Ausbeute : 1. 35 g (60 % der Theorie).

IR (KBr) : 3440. 8, 3357. 9 (NH) ; 1693. 4 (C=O) cm-1 Entsprechend wurde erhalten : N B C Anmerkungen % FM Rf MS IR [cm~'] Fp. [°C] Ausb. OH B17 C59 konz. HCI 92 3464, 3352 (NH) ; farblose 1705, 1653 Kristalle (C=O) OH B18 C59 konz. HCI 92 0. 66 3483. 2, 3398. 4, 170-172 3375. 2 (NH2) ; (Wasser) 1705. 0, 1656. 8 C=O OH B15 C59 aus 4- (4-Aminophenyl)-2- 60 F 0. 8 ESI : 1712, 1689 ethoxycarbonyl-3-methyl- (M+H) + (C=O) 4-oxobutansäure-208 ethylester ; ethanolische HCI/halbkonz. HCI 5/2 v/v Beispiel A10 3-{1-[4-(3,4-Dichlorphenyl)-1,4-dioxobutyl]-4-piperidinyl}- 3, 4-dihydro-2 (1H)-chinazolinon Hergestellt analog Beispiel 2 aus 3, 4-Dichlor-y-oxobenzenbutan- säure und 3- (4-Piperidinyl)-3, 4-dihydro-2 (1H)-chinazolinon in Gegenwart von TBTU in einer Ausbeute von 73 % der Theorie.

Farblose Kristalle vom Fp. 224-226°C und Rf 0. 15 (FM EE).

IR (KBr) : 1666 (C=O) cm-1 MS : ESI : (M+H) + = 482/484/486 (Cl2) Entsprechend wurden hergestellt : N B C Anmerkungen % FM Rf MS IR [cm-1] Fp. [°C] Ausb. N10 B2 C57 THF als LM ; DIEA 73 G 0. 75 M+ = 487/489 3205 (NH) ; 1666, farblose als Base (Br) ; ESI : 1645 (C=O) Kristalle (M+Na) = 510/512 (Br) ; (2M+Na)+ = 997/999/1001 (Br) N10 B2 C58 THF als LM ; DIEA 78 F 0. 82 ESI : (M+Na) 1660 (C=O) 212-215 als Base = 588/590/592 Br2 N94 B2 C1 THF/DMF 5/1 als 66 H 0. 65 M+ = 3469, 3357 (NH, LM ; NEt3 als Base 736/738/740 NH2) ; 1751, (Br2) 1691, 1649 C=O N89 Boc aus N10-H und 76 M+ = 388 3427. 3, 3321. 2 272-275 N-Boc-Glycin, (NH, NH2) ; THF/DMF 1/1 als 1722. 3, 1666. 4, LM ; DIEA als 1645. 2 (C=O) Base N88 Ph2CH - aus N10-H und 64 M+ = 480 1664. 5 (C=O) Hydrochlorid : 1-Benzhydryl-164-165 azetidin-3- carbonsäure ; THF als LM ; DIEA als Base Beispiel All 4-Acetylaminobenzenbutansäure Hergestellt analog Beispiel 10, jedoch unter Verwendung von Ethanol als Lösemittel, aus 4-Aminobenzenbutansäure und Ace- tanhydrid in einer Ausbeute von 62 % der Theorie. Farblose Kristalle.

IR (KBr) : 3342. 4 (NH) ; 1714. 6, 1643. 4 (C=O) cm~1 Entsprechend wurde, jedoch in Abwesenheit eines Lösemittels und unter Verwendung von p-Toluolsulfonsäure als Katalysator, erhalten : N B C Anmerkungen % Ausb. MS IR [cm-Fp. [°C H3CO B2 C41 Ac20/TsOH/130°C 38 M = 405/407/409 (Br2) farblose Kristalle Beispiel A12 3-[1'-(1,1-Dimethylethoxycarbonyl)-[1.4']bipiperidinyl-4-yl] - 5- (phenylmethyl)-imidazolidin-2, 4-dion Die Mischung aus 5. 5 g (20. 2 mMol) 3- (4-Piperidinyl)-5- (phe- nylmethyl)-imidazolidin-2, 4-dion, 4. 0 g (20. 1 mMol) 1- (1, 1-Di- methylethoxycarbonyl)-4-piperidinon, 8 ml (20 mMol) Titan (IV)- isopropylat und 100 ml wasserfreiem Ethanol wurde 1 Stunde bei Zimmertemperatur gerührt. Dann gab man 0. 89 g (13. 45 mMol) 95proz. Natriumcyanoborhydrid zu, stellte durch tropfenweise Zugabe von Eisessig auf pH 5 und ließ über Nacht bei Zimmer- temperatur rühren. Das Gemisch wurde in 200 ml Wasser einge- rührt und vom entstandenen Niederschlag befreit. Das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt, bis kein Ethanol mehr überging, die verbleibende wässerige Phase natronalkalisch gestellt und mit Dichlormethan erschöpfend extrahiert. Übliche Aufarbeitung der Dichlormethan-Extrakte ergab 5. 0 g (54 % der Theorie) an farb- losen Kristallen.

IR (KBr) : 1772, 1712 (C=O) cm-' Entsprechend wurden erhalten : N B C Anmerkungen % MS IR [cm-] Fp. [°C] Ausb. N86 Boc-aus N65-H und N-Boc-4-6 1682, 1632 (C=O) farblose piperidinon Kristalle N78 CH2Ph-aus NIO-H und N-Benzyl-33 M+ = 390 3305 (NH) ; 1666 farblose 3-pyrrolidinon (C=O Kristalle N77 Boc-aus N12-H und N-Boc-4-38 M+ = 426 3435 (NH) ; 1684 farblose piperidinon (C=O Kristalle N82 Boc-aus N22-H und N-Boc-4-86 M = 494 1676, 1645 (C=O) farblose piperidinon Kristalle N103 CH2Ph-aus o-Nitrobenzylamin und 35 M+ = 380 3417. 7 (NH) ; 1668. 3 schwach 7-Methyl-3-(phenylmethyl)- (C=O) ; 1355. 9 (NO2) gelés ou 3, 7-diazabicyclo [3. 3. 1]- nonan-9-on Beispiel A13 <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> N- (2-Aminophenylmethyl)-N- (1, 1-dimethylethoxycarbonyl)-1- (phe- nylmethyl)-4-piperidinamin Zu der Mischung aus 80. 0 g (270. 8 mMol) N- (2-Aminophenylme- thyl)-1- (phenylmethyl)-4-piperidinamin, 39. 2 ml (280 mMol) Triethylamin, 500 ml Dioxan und 450 ml Wasser tropfte man unter Einhaltung einer Reaktionstemperatur von 5-10°C und innerhalb von 2 Stunden die Lösung von 60. 6 g (278 mMol) Di- tert. butyldicarbonat in 400 ml Dioxan. Man rührte noch 3 Stunden bei äußerer Kühlung mit Eiswasser, dann 60 Stunden bei Zimmertemperatur. Das Dioxan wurde im Vakuum abdestilliert, der wässerige Rückstand mit insgesamt 1 1 Essigsäureethylester erschöpfend extrahiert. Die vereinigten Essigester-Auszüge wurden einmal mit 200 ml Wasser, zweimal mit je 250 ml einer gesättigten Natriumhydrogencarbonat-Lösung und einmal mit 200 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Das verbliebene bräunliche Öl wurde in 150 ml Diisopropylether aufgenommen und schied beim Stehen- lassen nach ca. 15 Stunden farblose Kristalle aus, die abge- nutscht und getrocknet wurden. Ausbeute : 31. 5 g (29 % der Theorie).

IR (KBr) : 3438. 8, 3363. 7 (NH, NH2) ; 1666. 4, 1639. 4 (C=O) cm-' Entsprechend wurden erhalten : N B C Anmerkungen % Ausb. FM Rf N96 CH2Ph aus N97-CH2Ph und Boc2O 98 K 0. 81 N94 CHzPh-aus N95-CH2Ph und Boc20 98 N71 CH2Ph-aus N72-CH2Ph und BoczO 11 Beispiel A14 4-Dimethylamino-3-chloracetophenon Die Mischung aus 9. 45 g (0. 05 Mol) 3, 4-Dichloracetophenon, 6. 2 ml (0. 1 Mol) Dimethylamin und 2 ml DIEA wurde 20 Stunden im Autoklaven und bei einer Reaktionstemperatur von 120°C gerührt. Nach dem Erkalten wurde die Reaktionsmischung zwischen Dichlormethan und Wasser verteilt, die organische Phase mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der verbleibende Rückstand wurde an Kieselgel säulenchromatographisch unter Verwendung von anfangs Toluol, dann tert.-Butyl-methylether zum Eluieren gereinigt. Die geeigneten Eluate wurden vereinigt und ergaben nach üblicher Aufarbeitung 5. 6 g (57 % der Theo- rie) der gesuchten Substanz als farbloses Öl.

IR (KBr) : 1678 (C=O) cm~1 MS : (M+H) + = 198/200 (Cl) ; (M+Na) + = 220/222 (Cl) ; (2M+Na) + = 417/419 (Cl) Entsprechend wurde erhalten : N B C Anmerkungen % Ausb. MS IR [cm Fp.[°C N116 Boc - aus 1-(Dimethylethoxy- 100 rotbraunes Öl carbonyl)-4-piperidinamin, 2- Fluor-5-nitroanilin und K2CO3 in DMSO/H2O 4/1 v/v N4 CH2Ph aus 1-(Phenylmethyl)-4-82 M = 352 gelbe Kristalle piperidinamin, N- (Dimethylethoxy-carbonyl)-2- fluor-5-nitroanilin in DMSO/ 100°C Beispiel A15 l-(Diphenylmethyl)-3-[(2-nitrophenylmethyl) amino]-azetidin Die Mischung aus 45. 0 g (0. 189 Mol) 3-Amino-1-(diphenylme- thyl)-azetidin, 28. 7 g (0. 190 Mol) 2-Nitrobenzaldehyd und 280 ml Methanol wurde 3 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Dann gab man 7. 4 g (0. 196 Mol) Natriumborhydrid, nach weiteren 2 Stunden abermals 6. 0 g Natriumborhydrid und 300 ml Methanol und nach nochmals 16 Stunden, 4. 0 g Natriumborhydrid zu und rührte nochmals 4 Stunden bei Zimmertemperatur. Die Mischung wurde im Vakuum eingedampft, der Rückstand mit 200 ml Di- chlormethan und 200 ml Wasser behandelt. Man filtrierte, trocknete die Methylenchloridphase über Natriumsulfat und befreite sie vom Lösemittel. Der Rückstand wurde an Kieselgel (30-60 um) unter Verwendung von Dichlormethan/EE/MeOH/Cy- clohexan/konz. Ammoniak (59/25/7. 5/7. 5/1 v/v/v/v/v) zum Eluieren, dann an Kieselgel unter Verwendung von Dichlor- methan/EE (1/1 v/v) als Eluens chromatographisch gereinigt.

Nach Aufarbeitung der geeigneten Fraktionen erhielt man 20. 0 g (28 % der Theorie) der gesuchten Verbindung in Form eines schwach gelben Öls.

IR (KBr) : 1342 (N02) cm 1 MS : ESI : (M+H) + = 374 ; (M+Na) + = 396 Entsprechend wurden erhalten : N B C Anmerkungen % MS Fp. l°C] Ausb. N97 CH2Ph aus 2-91 schwach gelbes Nitrobenzaldehyd, 4-Amino-1-Öl benzylpiperidin und NaBH4/ MeOH N99 CHzPh-aus 5-Chlor-2-92 schwach gelbes nitrobenzaldehyd, 4-Amino-1-Öl benzylpiperidin und NaBH4/ MeOH N101 CH2Ph - aus 5-Hydroxy-2- 81 M+ = 341 182 ; nitrobenzaldehyd, 4-Amino-1-schwach gelbe benzylpiperidin und NaBH4/Kristalle MeOH N102 CH2Ph-aus 2-Nitrobenzaldehyd, 8-76 M+ = 351 ; ESI : (M+H)'schwach gelbes (Phenylmethyl)-8- = 352 Ol azabicyclo [3. 2. 1] oct-3-ylamin und NaBH4/MeOH N110 CH2Ph - aus 3-Methyl-2- 100 nitrobenzaldehyd, 4-Amino- 1-benzylpiperidin und NaBH4/ MeOH Beispiel A16 3-[(2-Aminophenylmethyl) amino]-1-(diphenylmethyl)-azetidin Die Lösung von 20. 0 g (0. 5355 Mol) 1- (Diphenylmethyl)- 3-[(2-nitrophenylmethyl) amino]-azetidin in 200 ml Methanol wurde in Gegenwart von 4 g 5proz. Rhodiumkohle 5 Stunden lang bei Zimmertemperatur hydriert. Der Katalysator wurde abfil- triert, das Filtrat im Vakuum eingedampft. Man erhielt 17. 7 g (96 % der Theorie) eines farblosen hochviskosen Öls, das ohne weitere Reinigung weiterverarbeitet wurde.

Rf = 0. 75 (Dichlormethan/EE/MeOH/Cyclohexan/konz. Ammoniak 59/25/7. 5/7. 5/1 v/v/v/v/v) MS : M+ = 343 ; ESI : (M+H) + = 344 ; (M+Na) + = 366 Entsprechend wurden erhalten : N B C Anmerkungen % FM Rf IR [cm-] Fp. [°C] Ausb. N93 CH2Ph-aus N97-CH2Ph, H2, 97 D 0. 64 farbloses 01 5proz. Rh-C, MeOH N104 CH2Ph-aus N102-CH2Ph, H2, 68 farbloses 01 5proz. Rh-C, MeOH N105 CH2Ph-aus N103-CH2Ph, H2, 94 farbloses Öl 5proz. Rh-C, MeOH N107 CH2Ph-aus N99-CH2Ph, H2, 95 D 0. 74 farbloses Öl 5proz. Rh-C, MeOH N95 CH2Ph - aus N96-Ch2Ph, H2, 38 D 0. 87 farblose 5proz. Rh-C, MeOH Kristalle N108 CH2Ph - aus N101-CH2Ph, H2, 99 D 0. 47 3338 (NH) farblose 5proz. Rh-C, MeOH Kristalle H3CO B2 C61 aus H3CO-B2-C62, 95 3458. 2, 3408. 0, 117 H2, R-Ni, EE 3357. 9 (NH2) ; 1732. 0, 1706. 9, 1658. 7 C=O N109 Ch2Ph - aus N110-CH2Ph, H2, 98 D 0. 42 farbloses bd 5proz. Rh-C, MeOH HO B2 C10 aus HO-B2-C7, H2, 20 3475. 5, 3377. 2 (NH2) ; farblose Pt-C, MeOH 1716. 5, 1679. 9 (C=0) Kristalle N111 CH2Ph - aus N112-CH2Ph, H2, 99 D 0. 31 5proz. Rh-C, MeOH Beispiel A17 3- { [4- (3, 4-Dihydro-2 (1H)-oxochinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]- carbonyl}-azetidin-hydrochlorid Die Lösung von 2. 07 g (4. 0033 mMol) 1- (Diphenylmethyl)-3- { [4- (3, 4-Dihydro-2 (1H)-oxochinazolin-3-yl)-1-piperidinyl] carbo- nyl}-azetidin-hydrochlorid in einem Gemisch aus 100 ml Me- thanol und 2 ml Wasser wurde bei einer Temperatur von 50°C und in Gegenwart von 0. 5 g lOproz. Palladiumkohle bis zur Beendi- gung der Wasserstoffaufnahme hydriert. Nach Entfernung des Ka- talysators und des Lösemittels erhielt man 1. 36 g (97 % der Theorie) der gesuchten Verbindung in Form einer farblosen, porösen Substanz.

IR (KBr) : 1652. 9 (C=O) cm-1 MS : M+ = 314 Entsprechend wurden erhalten : N B C Anmerkungen % FM Rf MS IR [cm-1] Fp. [°C] Ausb. N53 H-aus N53-CHzPh, H2, 83 D 0. 07 3433. 1, 3323. 2 farblose 10proz. Pd-C, MeOH (NH, NH2) ; Kristalle 1681. 8 C=O N58 H-aus N58-CH2Ph, H2, 88 D 0. 32 farblos, 10proz. Pd-C, MeOH amorph N59 H - aus N59-CH2Ph, H2, 83 D 0. 18 farbloses C51 10proz. Pd-C, MeOH N60 H - aus N60-CH2Ph, H2, 91 farbloses Öl 10proz. Pd-C, MeOH, vermutlich Gemisch von geometrischen Isomeren N61 H - aus N61-CH2Ph, H2, 66 D 0. 24 Kristalle 10proz. Pd-C, MeOH N71 H-aus N71-CH2Ph, H2, 91 D 0. 15 farblose 10proz. Pd-C, MeOH Kristalle N92 H - aus N92-CH2Ph, H2, 52 D 0. 42 M+ = 499 1687. 6, 1660. 6 farbloses Öl 10 roz. Pd-C, MeOH C=O N94 H - aus N94-CH2Ph, H2, 84 farblos, 10proz. Pd-C, MeOH amorph N79 H - aus N79-CHPh2, H2, 65 D 0. 17 ESI : (M+H) 1662 (C=O) 10proz. Pd-C, MeOH = 287 / 1N aq, HCl (10/1 v/v) N76 H - aus N76-CHPh2, H2, 20 D 0. 22 ESI : (M+H) + 10proz. Pd-C, MeOH = 204 / 1N aq. HCl (2/1 v/v N5 H-aus N4-CH2Ph, H2, 92 3375. 2, 3236. 4 farblose 10proz. Pd-C, AcOH (NH, NH2) ; Kristalle 1678. 0 C=O N16 H - aus N16-CH2Ph, H2, 99 20proz. Pd-C, MeOH N29 H - aus N29-CH2Ph, H2, 54 3246 (NH) ; 1658 > 260 10proz. Pd-C, MeOH (C=O) (MeOH) N78 H - aus N78-CH2Ph, H2, 71 M 0. 35 3205 (NH) ; 1666 farblose 10proz. Pd-C, MeOH C=O Kristalle N74 H-aus N74-CH2Ph, H2, 70 M 0. 44 ESI : (M+H) + 3323, 3222 (NH) ; farblose 10proz. Pd-C, MeOH = 276 ; (M-H)-2852, 2833 Kristalle = 276 ; (OCH3) ; 1658 551 ; (2M-H)- = 549 N91 H - aus N91-CH2Ph, H2, 96 D 0. 18 1689. 5 (C=O) ; farblos, 10proz. Pd-C, MeOH 1367. 4, 1155. 3 amorph (S02-N) -H C63 aus PhCH2-C63, H2, 93 ESI : (M+H) farbloses Öl 10proz. Pd-C, MeOH = 255 Beispiel A18 6-Chlor-3, 4-dihydro-3- (4-piperidinyl)-2 (1H)-chinazolinon Zu der Lösung von 4. 5 g (12. 645 mMol) 6-Chlor-3, 4-dihydro- 3- [ (1- (phenylmethyl)-4-piperidinyl]-2 (1H)-chinazolinon in 100 ml wasserfreiem Ethylenchlorid gab man 2. 17 g (15. 178 mMol) Chlorkohlensäure-1-chlorethylester und kochte 1 Stunde unter Rückfluß. Nach Zugabe von 20 ml Methanol kochte man weitere 3 Stunden unter Rückfluß. Man ließ erkalten, gab 1. 05 ml 12M Salzsäure zu und dampfte im Vakuum ein. Der Rückstand wurde nacheinander mit Petrolether und mit Diethylether sorg- fältig verrieben. Die Kristalle wurden in wenig Wasser auf- genommen, die erhaltene Lösung deutlich natronalkalisch ge- stellt und mit EE erschöpfend extrahiert. Die vereinigten Essigesterauszüge wurden über Kaliumcarbonat getrocknet und im Vakuum zur Trockene gebracht. Die verbleibenden Kristalle wurden mit Diisopropylether verrieben und abgenutscht. Nach dem Trocknen im Umlufttrockenschrank erhielt man 3. 21 g (96 % der Theorie) an farblosen Kristallen.

Beispiel A19 4- (1, 3-Dihydro-2 (2H)-oxobenzimidazol-5-yl)-4-oxobutansäureme- thylester Die Mischung aus 20. 0 g (0. 09 Mol) 4- (3, 4-Diaminophenyl)- 4-oxobutansäuremethylester, 16. 2 g (0. 1 Mol) N, N'-Carbonyldi- imidazol und 250 ml Tetrahydrofuran wurde unter Rühren 90 Mi- nuten lang auf 60°C erhitzt. Nach dem Erkalten wurde die Mi- schung in 500 ml Eiswasser eingerührt, der ausgefallene Nie- derschlag abgenutscht und mit Diethylether gewaschen. Nach dem Trocknen im Vakuum erhielt man 14. 85 g (67 % der Theorie) an farblosen Kristallen. IR (KBr) : 1728. 1, 1699. 2, 1674. 1 (C=0) cm-1 Entsprechend wurden erhalten : N B C Anmerkungen % FM Rf MS IR [cm-1] Fp. [°C] Ausb. N58 CH2Ph aus N104-CH2Ph 18 M+ = 347 1664. 5 (C=O) und CDI in DMF N59 CH2Ph-Diastereomeren-22 ESI : (M+H)+ farblos, amorph gemisch, = 377 teilweise trennbar ; aus N105-CH2Ph und CDI in DMF N69 CH2Ph aus N69-CH2Ph 46 D 0. 84 farblose Kristalle und CDI in DMF (Aceton) N61 CH2Ph - aus N-[1- 93 D 0. 6 M+-363 3249. 9 (NH) ; farblose Kristalle (Phenylmethyl)-4-1764. 8, (Diisopropylether) piperidinyl]-D, L- 1708. 8 (C=O) phenylglycinamid und CDI in DMF N16 CH2Ph aus N109-CH2Ph 45 1662. 5 (C=O) und CDI in DMF N29 CH2Ph aus N108-CH2Ph 50 1664 (C=O) farblose Kristalle und CDI in DMF N76 CHPh2 - aus N106-CH2Ph 6 1669 (C=O) farblose Kristalle und CDI in DMF (Diisopropylether) N76 CHPh2 - aus N106-CH2Ph 32 3207 (NH) ; farblose Kristalle und CDI in DMF 1660 (C=O) (Diisopropylether N74 CH2Ph-aus N111-CH2Ph 84 D 0. 71 farblose Kristalle und CDI in DMF N4 Boc - aus N116-Boc 6 D 0. 57 M+ 362 schwach gelbe und CDI in THF Kristalle Beispiel A20 <BR> <BR> N- [ (2-Aminocarbonylaminophenyl) methyl]-N- (1, 1-dimethylethoxy-<BR> carbonyl)-1- (phenylmethyl)-4-piperidinamin Zu der Lösung von 7. 91 g (0. 02 Mol) N-[(2-Aminophenyl)methyl]- N- (1, 1-dimethylethoxycarbonyl)-1- (phenylmethyl)-4-piperidin- amin in einem Gemisch aus 5. 5 ml Eisessig und 80 ml Wasser gab man 2. 0 g (0. 03 Mol) Natriumcyanat und rührte über Nacht bei Zimmertemperatur. Das Gemisch wurde durch Zugabe von gesättig- ter Natriumhydrogencarbonat-Lösung schwach alkalisch gestellt, dann mit EE erschöpfend extrahiert. Die vereinigten Essig- esterextrakte wurden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Man erhielt 8. 7 g (99 % der Theorie) an farblosen Kristallen vom Rf 0. 71 (FM D), die ohne weitere Reinigung weiterverarbeitet wurden.

Beispiel A21 <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> N-f2- ( [1. 4'] Bipiperidinyl-1'-ylcarbonylamino} phenylmethyl}-N- (1, 1-dimethylethoxycarbonyl)-1- (phenylmethyl)-4-piperidinamin Die Mischung von 2. 56 g (15. 6 mMol) CDT, 5. 14 g (13 mMol) N-[(2-Aminophenyl) methyl]-N-(1, 1-dimethylethoxyCarbonyl)-1- (phenylmethyl)-4-piperidinamin und 200 ml Tetrahydrofuran wurde 0. 5 Stunden unter Eiskühlung und anschließend 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Unter Rühren wurden 2. 4 g (14. 3 mMol) [1, 4'] Biperidinyl zugegeben und 4 Stunden unter Rückfluß gekocht. Das Reaktionsgemisch wurde mit 200 ml Essig- ester verdünnt und die organische Phase zweimal mit je 150 ml wäßriger gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung und einmal mit 100 ml gesättigter wäßriger Natriumchlorid-Lösung gewa- schen. Nach dem Trocknen der organischen Phase und Entfernen des Lösemittels im Vakuum wurde der Rückstand säulenchromato- graphisch (MN-Kieselgel 60, Macherey-Nagel, 70-230 mesh ASTM, Fließmittel : Dichlormethan/Isopropanol = 9/1 (v/v)) gereinigt.

Man erhielt 5. 0 g (65 % der Theorie) eines farblosen amorphen Produkts vom Rf 0. 5 (FM D).

IR (KBr) : 1687. 6, 1660. 6 cm~1 (C=O) Beispiel A22 2-Amino-3- [1- (phenylmethyl)-4-piperidinyl]-3, 4-dihydrochinazo- lin Die Lösung von 10. 0 g (33. 85 mMol) N- [ (2-Aminophenyl) methyl]- 1- (phenylmethyl)-4-piperidinamin in 150 ml wasserfreiem Ethanol wurde potionsweise mit 4. 0 g (37. 76 mMol) Bromcyan versetzt. Man ließ über Nacht bei Zimmertemperatur stehen, entfernte das Ethanol im Vakuum und verteilte den Rückstand zwischen Dichlormethan und 1N Natronlauge. Nach üblicher Auf- arbeitung erhielt man 9. 3 g (86 % der Theorie) an farblosen Kristallen vom Rf 0. 4 (FM D), die ohne Reinigung weiterver- arbeitet wurden.

Beispiel A23 N- [2- (5-Methoxy-2-nitrophenyl) ethyl]-1- (phenylmethyl)-4-pi- peridinamin Zu der Lösung von 27. 0 g (70. 4 mMol) 5-Methoxy-2-nitro-N- [1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]-benzenacetamid in 400 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran tropfte man langsam 34. 0 ml (268. 2 mMol) Trimethylsilylchlorid und ließ anschließend noch 1 Stunde bei Zimmertemperatur rühren. Man gab portionsweise 4. 9 g (213. 7 mMol) Lithiumborhydrid zu, rührte weitere 30 Minuten bei Zimmertemperatur und dann 4 Stunden bei Rückfluß- temperatur. Nach dem Erkalten tropfte man nacheinander 25 ml Wasser und 25 ml halbkonzentrierte Salzsäure zu und kochte 90 Minuten unter Rückfluß. Man ließ über Nacht bei Zimmertempera- tur stehen, kühlte anschließend im Eisbad und nutschte den ausgefallenen Niederschlag ab. Die wässerige Phase des Fil- trats wurde ammoniakalisch gestellt und mit EE erschöpfend extrahiert. Die vereinigten Ethylacetat-Auszüge wurden mit Natriumsulfat getrocknet, danach mit etherischer Chlorwasser- stoff-Lösung bis zur Beendigung der Ausfällung versetzt. Das ausgefallene Produkt wurde mit dem obigen Niederschlag, dem vermutlichen Dihydrochlorid der gesuchten Verbindung, verei- nigt, in Ethanol aufgeschlämmt und abgenutscht. Der Filterku- chen wurde in 100 ml Wasser gelöst, die Lösung ammoniakalisch gestellt und mit EE erschöpfend ausgeschüttelt. Übliche Aufar- beitung der Ethylacetat-Auszüge ergab ein schwach gelbes Öl vom Rf 0. 69 (FM D). Ausbeute : 11. 3 g (43 % der Theorie).

IR (KBr) : 1514, 1338 (NOz) cm' MS : ESI : (M+H) + = 370 Beispiel A24 <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 5-Methoxy-2-nitro-N- [1- (phenylmethyl)-4-piperidinyl]-benzen- acetamid Zu der Lösung von 12. 0 g (56. 8 mMol) 5-Methoxy-2-nitrobenzen- essigsäure in 100 ml Tetrahydrofuran gab man 9. 24 g (56. 98 mMol) N, N'-Carbonyldiimidazol und rührte 40 Minuten bei einer Reaktionstemperatur von 40°C. Nach Zugabe von 11. 6 g (56. 88 mMol) 1-(Phenylmethyl)-4-piperidinamin erwärmte man eine weitere Stunde auf 40°C. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum eingedampft, der feste Rückstand mit je 50 ml Wasser und tert.-Butylmethylether digeriert, abgenutscht und im Umlufttrockenschrank bei 50°C getrocknet. Man erhielt 19. 9 g (91 % der Theorie) an schwach gelben Kristallen vom Rf 0. 6 (Fließmittel : Dichlormethan/EE/Cyclohexan/Methanol/konz.

Ammoniak 300/80/25/25/3 v/v/v/v/v).

IR (KBr) : 1638 (C=O) cm~l MS : ESI : (M+H) + = 384 ; (M+Na) + = 406 ; (M-H)-= 382 ; (M-H+HCl)-= 418/420 (Cl) Beispiel A25 4- (1, 3-Dihydro-2 (2H)-oxo-l-benzimidazolyl)-l- [2- [ (1, 1-di- methylethoxycarbonyl) amino] ethyl} piperidin Die Lösung von 12. 0 g (55. 2 mMol) 4- (1, 3-Dihydro-2 (2H)-oxo-1- benzimidazolyl) piperidin und 15. 3 ml (110. 4 mMol) Triethylamin in 300 ml Tetrahydrofuran wurde tropfenweise mit der Lösung von 12. 4 g (55. 3 mMol) 2-Brom-N- (1, 1-dimethylethoxycarbonyl)- ethylamin in 50 ml Tetrahydrofuran versetzt. Das Gemisch wurde 20 Stunden unter Rückfluß gekocht und nach dem Erkalten vom ausgefallenen Triethylamin-hydrobromid befreit. Die verblie- bene Lösung wurde im Vakuum eingedampft, der Rückstand in 1 1 EE gelöst, die Lösung zweimal mit je 200 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und erneut eingeengt. Man er- hielt 11. 7 g (59 % der Theorie) einer farblosen, wachsartigen Substanz, die ohne weitere Reinigung verwendet wurde.

IR (KBr) : 3382. 9 (NH) ; 1689. 5 (C=O) cm-' Beispiel A26 3- [4- (3, 4-Dihydro-2 (1H)-oxochinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]- 1- (diphenylmethyl)-azetidin Die Mischung aus 19. 7 g (0. 0621 Mol) 1- (Diphenylmethyl)-3-me- syloxyazetidin, 14. 4 g (0. 0623 Mol) 3, 4-Dihydro-3- (4-piperidi- nyl)-2 (1H)-chinazolinon, 100 ml Dimethylformamid und 12 ml Triethylamin wurde 4 Stunden auf eine Reaktionstemperatur von 90°C erhitzt. Die anfangs klare Lösung ging dabei zunehmend in einen Kristallbrei über. Nach dem Erkalten nutschte man den Niederschlag ab, kristallisierte einmal aus 20 ml heißem Di- methylformamid um und wusch das Produkt gründlich mit Wasser und Ethanol. Nach dem Trocknen im Umlufttrockenschrank erhielt man 13. 8 g (49 % der Theorie) an farblosen Kristallen vom Rf 0. 76 (FM D).

IR (KBr) : 1662 (C=O) cm-' Beispiel A27 <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> N- (1, 1-Dimethylethoxycarbonyl)-N- [ (2-methansulfonylaminophe-<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> nyl)-methyl]-1-(phenylmethyl)-4-piperidinamin Zur Lösung von 7. 91 g (20 mMol) N- (1, 1-Dimethylethoxycarbo- <BR> <BR> <BR> <BR> nyl)-N-[(2-aminophenyl) methyl]-1-(phenylmethyl)-4-piperidin- amin und 3. 0 ml (21 mMol) Triethylamin in 100 ml Tetrahydro- furan tropfte man 1. 64 ml (21 mMol) Methansulfonylchlorid und hielt die Mischung noch 12 Stunden bei Zimmertemperatur. Dann verdünnte man mit 100 ml EE und zog zweimal mit je 70 ml ge- sättigter Natriumhydrogencarbonat-Losung aus. Die Essigester- phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum ein- gedampft. Man erhielt 8. 7 g (92 % der Theorie) einer farblosen Substanz vom Rf 0. 85 (FM D), die ohne weitere Reinigung in der nächsten Stufe verwendet wurde.

Beispiel A28 4- (4-Acetylaminophenyl)-2-methyl-4-oxobutansäure Zu 133. 34 g (1. 0 Mol) feingepulvertem Aluminiumchlorid wurden innerhalb von 20 Minuten und unter äußerer Kühlung mit Eis 22 ml (0. 28 Mol) Dimethylformamid getropft. Nach Abklingen der stark exothermen Reaktion gab man auf einmal und bei einer An- fangstemperatur von 60°C 13. 517 g (0. 1 Mol) Acetanilid und 11. 413 g (0. 1 Mol) Methylbernsteinsäureanhydrid zu, wobei sich die Mischung bis auf ca. 80°C erwärmte. Man hielt noch 3 Stun- den bei einer Temperatur von 60-70°C, rührte die noch heiße Mischung in 1 kg gestoßenes Eis ein, gab 60 ml konz. Salzsäure zu und ließ über Nacht bei Zimmertemperatur stehen. Der ent- standene Niederschlag wurde abgenutscht und mit Wasser gründ- lich gewaschen. Man nahm in 150 ml Methanol auf, rührte 30 Mi- nuten bei 50°C, dann weitere 30 Minuten unter äußerer Kühlung mit Eis und nutschte den Miederschlag ab. Nach Trocknung im Umlufttrockenschrank bei 60°C erhielt man 10. 4 g (42 % der Theorie) an farblosen Kristallen vom Fp. 229-231°C und Rf 0. 48 (FM I).

IR (KBr) : 1714. 6, 1662. 5 cm~l (C=O) Entsprechend wurden erhalten : N B C Anmerkungen % FM Rf MS IR [cm~1] Fp. [°C] Ausb. H3CO B2 C45 aus Octahydro-50 1730, 1675 75-77 phenanthren, 3- (C=O) (Benzin) Methoxycarbonyl- propionylchlorid und AICI3/Ethylenchlorid HO B17 C60 aus Acetanilid, 12 3336. 7 (NH) ; farblose Glutarsäureanhydrid 1708. 8, Kristalle und AIC13/DMF 1674. 1 (MeOH) C=O H3CCHCI B7 C60 aus Acetanilid, 2-66 H 0. 3 ESI : (M-H)-1670 (C=O) Chlorpropionylchlorid = 224/226 und AlCl3/CH2Cl2 (Cl Beispiel A29 <BR> <BR> 4- (4-Acetylaminophenyl)-2- (ethoxycarbonyl)-3-methyl-4-oxobu-<BR> tansäureethylester Zu der Suspension von 7. 631 g (0. 159 Mol) Natriumhydrid in 90 ml wasserfreiem Dimethylformamid tropfte man unter Stick- stoffatmosphäre 24. 407 ml (0. 16 Mol) Malonsäurediethylester, erwärmte 90 Minuten lang auf 50°C, gab dann 37. 462 g (0. 166 Mol) 1-(4-Acetylaminophenyl)-2-chlor-1-propanon zu und erhitzte weitere 3 Stunden auf 80°C. Nach dem Erkalten wurde die Mischung in 1 1 Eiswasser eingerührt, mit Natriumchlorid gesättigt und mit Essigsäureethylester erschöpfend extrahiert.

Die vereinigten Essigesterextrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet, über Aktivkohle filtriert und im Vakuum einge- dampft, der Rückstand an Kieselgel säulenchromatographisch gereinigt. Nach üblicher Aufarbeitung erhielt man 45. 0 g (80 % der Theorie) eines farblosen Öls vom Rf 0. 7 (FM : EE).

IR (KBr) : 1747, 1732, 1676 cm~l (C=O) MS : M+ = 349 Beispiel A30 1-(4-Amino-3, 5-dibromphenyl)-2-methylamino-1-ethanon-hydro- chlorid Die Lösung von 10. 2 g (0. 027 Mol) 4-Amino-3, 5-dibromphenacyl- bromid in 100 ml Dichlormethan wurde im Schüttelautoklaven und in Gegenwart von 3. 64 ml (0. 062 Mol) Methylamin 4 Stunden lang auf 50°C erhitzt. Nach dem Erkalten wurde die Mischung dreimal mit je 50 ml Wasser ausgeschüttelt, die Dichlormethanphase über Natriumsulfat getrocknet, dann mit 300 ml Diethylether verdünnt und bis zur Beendigung der Fällungsreaktion tropfen- weise mit etherischer Chlorwasserstoff-Lösung versetzt. Man kühlte über Nacht auf-15°C ab, nutschte den Niederschlag ab und trocknete ihn im Vakuumtrockenschrank bei 40°C. Ausbeute : 6. 0 g (61 % der Theorie).

MS : M+ 320/322/324 (Br2) ; ESI : (M+H) + = 321/323/325 (Br2).

Das Produkt wurde ohne Reinigung verwendet, da das massen- spektroskopisch nachweisbare Nebenprodukt (ESI : (M2+H) += 609/611/613/615/617/619 (Br4)), vermutlich N, N'-Bis- (4-amino- 3, 5-dibromphenacyl)-methylamin, in der anschließenden Umsetzung keinerlei Komplikationen erwarten ließ.

Beispiel A31 2-Amino-1- (4-amino-3, 5-dibromphenyl)-1-ethanon-hydrochlorid Zu der Lösung von 20. 0 g (53. 8 mMol) 4-Amino-a, 3, 5-tribromace- tophenon in 600 ml Dichlormethan gab man 7. 5 g (53. 8 mMol) Urotropin und rührte über Nacht bei Zimmertemperatur. Der ent- standene Niederschlag wurde abgenutscht, mit Dichlormethan ge- waschen und im Vakuum getrocknet, dann in 600 ml Ethanol sus- pendiert. Die erhaltene Mischung wurde mit 100 ml konz. Salz- säure versetzt und 2 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach dem Erkalten wurde der entstandene Niederschlag abgenutscht, sorg- fältig mit kaltem Ethanol gewaschen und im Vakuum getrocknet.

Ausbeute an farblosen Kristallen : 18. 5 g (100 % der Theorie).

IR (KBr) : 3477. 5, 3431. 2, 3323. 2 (NH2) ; 1679. 9 (C=O) cm-1 Beispiel A32 1- (Diphenylmethyl)-3- (phthalimido)-azetidin Die Mischung von 75 g (0. 235 Mol) 1- (Diphenylmethyl)-3- (me- thansulfonyloxy)-azetidin, 47. 1 g (0. 254 Mol) Phthalimid- Kalium und 800 ml Dimethylformamid wurde 1F Stunden unter Rückfluß gekocht, wobei sich allmählich ein feinkörniger Nie- derschlag abschied. Nach dem Erkalten filtrierte man vom Nie- derschlag ab und dampfte das Lösemittel im Vakuum, zuletzt im Hochvakuum, ab. Der farblose Rückstand kristallisierte beim Stehenlassen durch. Ausbeute : 78. 0 g (90 % der Theorie). Rf = 0. 95 (FM N).

Beispiel A33 3-Amino-1-(diphenylmethyl)-azetidin Zu der Suspension von 78. 0 g (0. 212 Mol) 1- (Diphenylmethyl)- 3- (phthalimido)-azetidin in 480 ml Ethanol gab man nachein- ander 572 ml 40proz. wässerige Methylamin-Lösung und 300 ml Wasser. Nach 7tägigem Rühren bei Zimmertemperatur hatte sich eine klare Lösung gebildet, die im Vakuum vom überschüssigen Methylamin und vom Ethanol befreit wurde. Die verbleibende wässerige Lösung wurde mit Essigsäureethylester erschöpfend ausgezogen. Die Essigesterextrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne gebracht. Man erhielt 45. 0 g (89 % der Theorie) eines farblosen Öls, das ohne Reinigung weiterverwendet wurde.

Beispiel A34 4- [4- (Methylamino)-3-nitrophenyl]-4-oxobutansäure Die Lösung von 20. 0 g (0. 0776 Mol) 4- (4-Chlor-3-nitrophenyl)- 4-oxobutansäure in 200 ml 40proz. wässeriger Methylamin-Lösung wurde 3 Stunden im geschlossenen Gefäß gerührt. Danach wurde mit dem gleichen Volumen an Wasser verdünnt und mit Essigsäure angesäuert. Das ausgeschiedene Produkt wurde abgenutscht, mit Wasser gründlich gewaschen und im Umlufttrockenschrank bei 50 C getrocknet. Man erhielt 18. 5 g (95 % der Theorie) der gesuchten Verbindung in Form gelber Kristalle.

Beispiel A35 4- (4-Chlor-3-nitrophenyl)-4-oxobutansäure Unter äußerer Kühlung mit Eis-Kochsalz-Gemisch trug man in 100 ml rauchender Salpetersäure 21. 3 g (0. 1 Mol) 4- (4-Chlor- phenyl)-4-oxobutansäure potionsweise derart ein, daß die Tem- peratur der Mischung 0°C nicht überstieg. Man rührte den An- satz noch 1 Stunde bei einer Innentemperatur zwischen-5 und 0°C, rührte dann in 1 1 Eiswasser ein, sammelte nach k Stunde den Niederschlag auf einem Filter, wusch mit Wasser gut säure- frei und trocknete das kristalline Produkt im Umlufttrocken- schrank. Man erhielt 23. 4 g (91 % der Theorie) an schwach gelben Kristallen.

Beispiel A36 4- (lH-Benzimidazol-5-yl)-4-oxobutansäuremethylester In die Lösung von 20. 0 g (0. 09 Mol) 4- (3, 4-Diaminophenyl)- 4-oxobutansäuremethylester in 50 ml Ameisensäure tropfte man unter äußerer Kühlung mit Wasser langsam 75 ml Phosphor (III)- oxidchlorid und rührte anschließend noch 40 Minuten bei einer Reaktionstemperatur von 60°C. Man ließ erkalten, rührte das Gemisch anschließend unter äußerer Kühlung mit Eis in 500 g gestoßenes Eis ein und stellte es schwach ammoniakalisch. Dann extrahierte man erschöpfend mit Essigsäureethylester, trocknete die vereinigten Extrakte über Magnesiumsulfat und dampfte sie im Vakuum ein. Man erhielt 8. 29 g (40 % der Theorie) einer farblosen, kristallinen Substanz.

IR (KBr) : 1732. 0, 1679. 9 cm~l (C=O) Beispiel A37 <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 1- (3-Dimethylaminopropyl)-4- [1- (phenylmethyl)-4-piperidinyl]- piperazin Zu der Lösung von 27. 8 g (0. 15 Mol) 1- (Phenylmethyl)-4-piperi- dinon und 26. 5 g (0. 15 Mol) 1- (3-Dimethylaminopropyl)-pipera- zin in 500 ml Tetrahydrofuran gab man 200 mg p-Toluolsulfon- säure und 13. 5 g (0. 225 Mol) Eisessig, dann in kleinen Portio- nen 47. 7 g (0. 225 Mol) Natriumtriacetoxyborhydrid und ließ über Nacht bei Zimmertemperatur rühren. Unter weiterem Rühren wurden 100 ml Wasser eingetropft und nach 30 Minuten so viel Kaliumcarbonat zugegeben, daß ein abfiltrierbarer Niederschlag entstand. Man filtrierte und wusch den Filterkuchen nacheinan- der mit THF und Diethylether gründlich durch. Die vereinigten Filtrate wurden im Vakuum eingedampft, der Rückstand an 400 g Aluminiumoxid (A1203-ICN, Aktivitätsstufe 3) unter Verwendung von EE/MeOH (95/5 v/v) zum Eluieren säulenchromatographisch gereinigt. Man erhielt in einer Ausbeute von 35. 0 g (68 % der Theorie) ein farbloses Öl vom Rf 0. 33 (FM O).

MS : ESI : (M+H) + = 345 B. Herstellung der Endverbindungen Beispiel 1 Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel : l- {l- [4- (4-Amino-3, 5-dibromphenyl)-4-oxobutyl]-4-piperidinyl}- 1, 3-dihydro-2 (2H)-benzimidazolon-hydrochlorid (Lfd. Nr. 1) Die Mischung aus 30. 6 g (0. 0861 Mol) 1- (4-Amino-3, 5-dibrom- phenyl)-4-chlor-1-butanon, 18. 6 g (0. 0856 Mol) 1- (4-Piperidi- nyl)-1, 3-dihydro-2 (2H)-benzimidazolon, 18. 2 g (0. 172 Mol) was- serfreiem Natriumcarbonat, 2. 0 g Kaliumiodid und 800 ml Methylisobutylketon wurde 130 Stunden lang unter Rückfluß ge- kocht. Nach dem Erkalten wurde einmal mit 500 ml Wasser extra- hiert, die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde in 50 ml wasser- freiem Ethanol gelöst und tropfenweise mit der äquivalenten Menge an ethanolischer Chlorwasserstofflösung versetzt. Nach 24stündigem Stehen bei Zimmertemperatur wurden die ausge- fallenen farblosen Kristalle abgenutscht und im Vakuum getrocknet. Ausbeute : 27. 0 g (55 % der Theorie). Fp. : 297-299 C (Z) (Ethanol/Wasser 95/5 v/v). Rf 0. 21 (FM A).

C22H24Br2N402 * HCl (572. 73) Ber. : C 46. 14 H 4. 40 Br 27. 90 Cl 6. 19 N 9. 78 Gef. : 45. 10 4. 92 27. 65 6. 09 9. 95 Analog wurden hergestellt : Lfd. N B C Bspl. Anmerkungen % FM Rf MS IR [cm-'] Nr. Nr. Ausb 2 N2 B1 C1 1 DMF/DMSO 2/1 29 A 0. 21 m/e = 244 ; 1687. 6 (C=O) als LM ; NEt3 als 257 ; 276 Base 3 N3 B1 C1 1 DMSO als LM ; 21 A 0. 28 ESI : (M+H)+ = 1695. 3 (C=O) NEt3 als Base 549/551/553 (Br2) 4 N4 B1 C1 1 DMSO als LM ; 48 A 0. 53 m/e = 288/1685. 7, 1712. 7 NEt3 als Base 289 (C=O) ; 1492. 8, 1332. 7 NO2 5 N5 B1 C1 1 DMF als LM ; 22 B 0. 23 3442. 7, 3364. 5 Na2CO3 als Base (NH, NH2) ; 1683. 8 C=O 10 N10 B1 C1 1 DMF als LM ; 3 B 0. 5 ESI : (M+H) + = 1666. 4 (C=O) NEt3 als Base 549/551/553 (Br2) 11 N11 B1 C1 1 Aceton/MeCO'Bu 30 B 0. 24 1668. 3 (C=O) als LM ; Na2C03 als Base 113 N42 B1 C1 1 DMF als LM ; 18 A 0. 25 ESI : (M+H)+ = 1703. 0 (C=O) NEt3 als Base 607/609/611 Br2 Beispiel 2 Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel : 1- (1- [4- (4-Amino-3, 5-dibromphenyl)-1, 4-dioxobutyll-4-piperidi- nyl}-1, 3-dihydro-4-phenyl-2 (2H)-imidazolon (Lfd. Nr. 12) Die Mischung aus 1. 0 g (2. 849 mmol) 4-Amino-3, 5-dibrom-y-oxo- benzenbutansäure, 1. 04 g (2. 91 mmol) 1, 3-Dihydro-1- (4-piperi- dinyl)-4-phenyl-2 (2H)-imidazolon, 0. 935 g (2. 912 mmol) TBTU, 1. 02 ml (5. 77 mmol) DIEA und 50 ml Tetrahydrofuran wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 300 ml Wasser verdünnt und mit Zitronensäure schwach ange- säuert. Der entstandene Niederschlag wurde abgenutscht und mit Wasser, dann mit 3 ml Tetrahydrofuran sorgfältig gewaschen, schließlich im Umlufttrockenschrank bei einer Temperatur von 60°C getrocknet. Man erhielt 1. 3 g (79 % der Theorie) eines farblosen, kristallinen Produkts vom Rf 0. 47 (FM A).

IR (KBr) : 1679. 9 cm' (C=O) MS : M+ = 574/576/578 (Br2) Analog wurden hergestellt : Lfd. N B C An-% FM R, MS IR [cm-] Fp. [°C] Nr. merkungen Ausb. 13 N13 B2 C1 THF/DMF 1/1 25 A 0. 47 ESI : (M+H)+ = 1670. 3 (C=O) > 225 als LM 564/566/568 (Br2) ; (M+Na)+ = 586/588/590 (Br2) 14 N14 B2 C1 DMF als LM ; 73 A 0. 48 M+ = 1697. 3 (C=O) NEt3 als Base 576/578/580 Br2 15 N15 B2 C1 DMF als LM ; 67 A 0. 48 M+ = 1678. 0, 1647. 1 DIEA als Base 588/590/592 (C=O) Br2 16 N16 B2 C1 DMF als LM ; 47 A 0. 58 1656. 8 (C=O) DIEA als Base 17 N16 B2 C2 DMF als LM ; 19 A 0. 63 M+ = 540/542 1670. 3 (C=O) DIEA als Base (Br 18 N10 B2 C2 DMF als LM ; 69 A 0. 43 M+ = 526/528 1701. 1, 243 (MeOH) DIEA als Base (Br) 1687. 6, 1664. 5 (C=O) 19 N1 B2 C2 DMF als LM ; 61 A 0. 39 M = 512/514 1685. 7 (C=O) 128 DIEA als Base (Br) 21 N12 B2 C2 DMF als LM ; 78 B 0. 70 243 (MeOH) DIEA als Base 25 N10 B2 C4 DMF als LM ; 47 B 0. 79 M+ = 421 1674, 1657 171-172 NEt3 als Base C=O) (MeOH 26 N10 B2 C5 DMF als LM ; 68 A 0. 40 M+ = 425/427 1689. 5, 237-238 NEt3 als Base (Cl) 1662. 5, 1654. 8 (MeOH) (C=O) 27 N10 B2 C6 DMF als LM ; 85 A 0. 25 M+ = 465 1666. 4 (C=O) 258-259 (Z) NEt3 als Base 28 N10 B2 C7 DMF als LM ; 54 A 0. 33 M+ = 470/472 1689. 5, 207-209 NEt3 als Base (Cl) 1668. 3, 1631. 7 C=O Lfd. N B C An-% FM R, MS IR [cm"] Fp. [°C] Nr. merkungen Ausb. 29 N17 B2 C1 THF als LM ; 81 A 0. 30 M+ = 1654. 8 (C=O) 256-258 NEt3 als Base 622/624/626 (Acetonitril) (Br2) 30 N10 B2 C8 THF als LM ; 59 B 0. 53 1652. 9, 1633. 6 farblose NEt3 als Base C=O) Kristalle 31 N10 B2 C9 THF als LM ; 88 B 0.71 M+ = 447 1703.0, 1670. 3 farblose NEt3 ais Base (C=O Kristalle 32 N18 B2 C1 THF als LM ; 61 A 0. 38 M+ = 1656. 8 (C=O) farblose NEt3 als Base 548/550/552 Kristalle (Br2) 33 N19 B2 C1 THF als LM ; 85 A 0. 48 M = 1664. 5 (C=O) farblose NEt3 als Base 592/594/596 Kristalle Br2 34 N20 B2 C1 THF als LM ; 83 A 0. 50 ESI : (M+H) + = 1664. 5 (C=O) farblose NEt3 als Base 597/599/601 Kristalle (Br2Cl) ; (M+Na)+ = 619/621/623/ 625 (Br2Cl 35 N10 B2 C10 THF als LM ; 10 A 0. 34 M+ = 440/442 1668. 3, 1647. 1 NEt3 als Base CI C=O 36 N21 B2 C1 THF als LM ; 85 A 0. 45 M+ = 1652. 9 (C=O) farblose NEt3 als Base 568/570/572 Kristalle (Br2) 37 N22 B2 C1 THF/DMF 5/1 37 A 0. 25 M+ = 1685. 7 (C=O) farblose als LM ; DIEA 642/644/646 Kristalle als Base (Br2 38 N23 B2 C1 DMF als LM ; 6 A 0. 18 M+ = 1683. 8 (C=O) DIEA als Base 580/582/584 (Br2) 39 N24 B2 C1 DMF als LM ; 43 A 0. 48 M+ = 1685. 7 (C=O) DIEA als Base 575/577/579 (Br2) 40 N25 B2 C1 DMF als LM ; 26 A 0. 52 1658. 7 (C=O) DIEA als Base 41 N26 B2 C1 THF als LM ; 15 A 0. 47 M+ = NEt3 als Base 642/644/646 Br2 42 N27 B2 C1 DMF als LM ; 72 A 0. 57 M+ = 1668 (C=O) > 250 DIEA als Base 563/565/567 (Br2) 43 N28 B2 C1 DMF als LM ; 53 A 0. 48 M+ = 1662 (C=O) > 250 DIEA als Base 563/565/567 Br2 44 N29 B2 C1 DMF als LM ; 72 A 0. 46 m 1651 (C=0) farblose DIEA als Base 578/580/582 Kristalle (Br2) 45 N10 B3 C11 THF als LM ; 57 A 0. 70 M+ = 467/469 1664 (C=O) farblose NEt3 als Base (Br) Kristalle Lfd. N B C An-% FM Rf MS IR [cm-'] Fp. [°C] Nr. merkungen Ausb. 46 N10 B3 C12 THF als LM ; 77 A 0. 68 M+ = 417 1662 (C=O) farblose NEt3 als Base Kristalle 47 N10 B3 C13 THF als LM ; 80 A 0. 60 M+ = 405 1655 (C=O) farblose NEt3 als Base Kristalle 48 N10 B3 C14 THF als LM ; 52 A 0. 63 M+ = 439 farblose NEt3 als Base Kristalle 49 N10 B3 C15 THF als LM ; 50 A 0. 72 M = 445 farblose NEt3 als Base Kristalle 50 N10 B3 C16 THF als LM ; 53 A 0. 65 M+ = 1666 (C=O) farblose NEt3 als Base 457/459/461 Kristalle (CI) 51 N10 B3 C17 THF als LM ; 65 A 0. 57 M+ = 434 1668 (C=O) farblose NEt3 als Base Kristalle 52 N10 B3 C18 THF als LM ; 34 A 0. 66 M+ = 403 1660 (C=O) farblose NEt3 als Base Kristalle 53 N10 B3 C19 THF als LM ; 59 A 0. 73 M+ = 471 1668, 1630 farblose NEt3 als Base Kristalle 54 N10 B3 C20 THF als LM ; 46 A 0. 77 M+ = 517 1657 (C=O) farblose NEt3 als Base Kristalle 55 N10 B3 C21 THF als LM ; 59 A 0. 70 ESI : (M+Na) + = 1664, 1639 farblose NEt3 als Base 460/462 (Cl) ; (C=O) Kristalle (2M+Na)+ = 897/899/901 (2 CI 56 N10 B3 C22 THF als LM ; 8 A 0. 72 M = 512/514 1664 (C=O) NEt3 als Base (Br 57 N10 B3 C23 THF als LM ; 4 A 0. 68 NEt3 als Base 59 N30 B2 C1 THF/DMF 3/1 93 A 0. 59 ESI : (M+H)+ = 272-274 (Z) als LM ; NEt3 561/563/565 als Base (Br2) ; (M+Na) + = 583/585/587 (Br2) 60 N10 B5 C1 THF als LM ; 46 A 0. 53 ESI : (M+H)+ = 1668. 3 (C=O) DIEA als Base 549/551/553 (Br2); (M+Na) @ = 571/573/575 (Br2) 61 N31 B2 C1 THF als LM ; 94 A 0. 88 M+ = 1668. 3, 1652. 9 246-252 NEt3 als Base 561/563/565 (C=O) Br2 62 N10 B2 C24 THF/DMF 1/1 58 A 0. 46 M+ = 467 1678. 0, 1658. 7 Z ab ca. 200 als LM ; NEt3 (C=O) als Base Lfd. N B C An-% FM R, MS IR [cm-1] Fp. [°C] Nr. merkungen Ausb. 63 N32 B2 C1 THF als LM ; 42 A 0. 20 1670. 3, 1645. 2 207 (Z) DIEA als Base C=O 64 N12 B5 C1 THF als LM ; 31 A 0. 24 M+ = 1679. 9 (C=O) 162. 5-163. 5 DIEA als Base 560/562/564 (Diisopropyl- Brz ether 65 N10 B2 C25 THF/DMF 1/1 65 A 0. 54 M+ = 1666. 4 (C=O) 212-214 als LM ; DIEA 547/549/551 (EtOH/ als Base (Br2) Aktivkohle) 66 N10 B2 C26 THF als LM ; 52 A 0. 39 M+ = 421 1668. 3 (C=0) 174-175 DIEA als Base (AcOEt) 67 N10 B2 C27 THF als LM ; 18 A 0. 38 M = 409 1668. 3 (C=O) 164-166 DIEA als Base (Diisopropyl- ether) 68 N1 B5 C1 THF als LM ; 46 A 0. 60 M = 1703. 0 (C=O) 172-173 DIEA als Base 534/536/538 (Diisopropyl- (Br2) ether) 69 N33 B2 C1 THF als LM ; 65 A 0. 76 M = 1691. 5 (C=O) 225-226 DIEA als Base 562/564/566 (94proz. (Br2) EtOH) 70 N10 B5 C2 THF als LM ; 39 A 0. 23 M 512/514 1666. 4 (C=O) 94-98 DIEA als Base (Br) (Diisopropyl- ether) 71 N10 B5 C3 THF als LM ; 76 A 0. 48 M+ 470/472 1668. 3 (C=O) 181-183 DIEA als Base (Br) (Diisopropyl- ether) 72 N10 B3 C28 THF als LM ; 26 A 0. 55 2229. 6 (CN) ; 191-193 DIEA als Base 1668. 3 C=O EtOH 74 N10 B6 C29 THF als LM ; 40 A 0. 48 ESI : (M+H) + = 2221. 9 (CN) ; 148-151 DIEA als Base 466 ; (M+Na)+ = 1635. 5 (CON) 488 75 N10 B3 C29 Nebenprodukt 4 A 0. 60 ESI : (M+H)+ = 1666. 4 (C=O) farblose bei Synthese 448 ; (M+Na) + = Kristalle von Lfd. Nr. 470 (74) 1 1 76 N10 B2 C29 THF als LM ; 49 A 0. 44 M+ = 449 2221. 9 (CN) ; DIEA als Base 1664. 5 (C=O); 1637. 5 (CON) 78 N1 B2 C29 THF als LM ; 47 A 0. 14 M+ = 461 1658. 7 (C=O) DIEA als Base 79 N34 B2 C1 THF als LM ; 87 A 0. 87 ESI : (M+H) + = 1706. 9 (C=O) farblose NEt3 als Base 613/615/617 Kristalle (Br2) ; (M+Na) + = 635/637/639 (Br2) 81 N35 B2 C1 Nebenprodukt 15 A 0. 37 ESI : (M+H) + 1651 (Amid- bei Synthese 433/435/437 C=O) von Lfd. Nr. (Br2) ; (M+Na)' = (80) 455/457/459 431/433/435 Br2 Lfd. N B C An-% FM Rf MS IR [cm'] Fp. [°C] Nr. merkungen Ausb. 83 N10 B3 C1 THF als LM ; 9 A 0. 50 ESI : (M+H)+ = 1662. 5 (C=O) DIEA als Base 561/563/565 (Br2) ; (M+Na) = 583/585/587 (Br2) ; (2M+Na)+ = 1144/1146/ 1148/1150 (Br4) ; (M+NH4) + = 578/580/582 (Br2) 84 N12 B3 C1 THF als LM ; 9 A 0. 22 M+ 1683. 8 (C=O) DIEA als Base 572/574/576 (Br2) 85 N36 B3 C1 THF als LM ; 17 A 0. 72 M+ = 1674. 1 (C=O) DIEA als Base 346/348/350 (Br2) 86 N30 B2 C1 THF als LM ; 12 A 0. 42 (M+Na) + = 1651. 0 (C=0) farblose NEt3 als Base 582/584/586 Kristalle (Br2) 87 N37 B2 C1 THF als LM ; 18 A 0. 64 M+ = 1676. 0 (C=O) farblose NEt3 als Base 561/563/565 Kristalle (Br2) 100 N76 B2 C1 THF/DMF 5/1 40 A 0. 33 M+ = 1669 (C=O) farblose als LM ; NEt3 534/536/538 Kristalle als Base Br2 101 N41 B2 C1 THF als LM ; 38 A 0. 22 M+ = 1680 (C=O) farblose NEt3 als Base 745/747/749/Kristalle 751/753 (Br4) 102 N10 B2 C32 THF/DMF 5/1 77 A 0. 25 M+ = 439 1666 (C=O) 169-170 als LM ; NEt3 (MeOH) als Base 103 N10 B2 C33 THF/DMF 4/1 42 A 0. 50 M = 1662 (C=O) farblose als LM ; NEt3 561/563/565 Kristalle als Base Br2 104 N10 B3 C34 THF/DMF 5/1 38 A 0. 48 M+ = 466/468 1666, 1657 als LM ; DIEA (Cl) (C=O) als Base 115 N1 B2 C1 THF/DMF 5/1 87 A 0. 48 ESI : (M+H) = 3450. 4, 3325. 1 als LM ; NEt3 549/551/553 (NH, NH2) ; als Base (Br2) ; (M+Na) + = 1662. 5 (C=O) 571/573/575 (Br2) 116 N10 B2 C1 THF/DMF 5/1 77 A 0. 52 ESI : (M+H) + 3448. 5, als LM ; NEt3 563/565/567 3325. 1, 3207. 4 als Base (Br2) ; (M+Na) (NH, NHz) ; 585/587/589 1662. 5 (C=O) (Br2) 117 N44 B2 C1 THF/DMF 1/1 27 A 0. 10 ESI : (M+H)+ = 1679. 9 (C=O) als LM ; NEt3 567/569/571 als Base (Br2) ; (M+Na) = 589/591/593 567/569/571 (Br2) Lfd. N B C An-% FM Rf MS IR [cm-1] Fp. [°C] Nr. merkungen Ausb. 118 N45 B2 C1 THF/DMF 5/1 73 A 0. 58 M+ = 1722. 3, 1670. 3 als LM ; NEt3 620/622/624 (C=O) als Base (Br2) 120 N47 B2 C1 DMF als LM ; 75 A 0. 32 ESI : (M+H) = 3471. 7, 3367. 5 DIEA als Base 566/568/570 (NH, NH2) ; (Br2) ; (M+Na) 1664. 5, 1631. 7 588/590/592 (C=O) Br2 125 N52 B2 C1 THF als LM ; 36 A 0. 87 M+ = 1652. 9 (C=O) DIEA als Base 600/602/604 (Br2) 127 N1 B12 C1 THF als LM ; 71 A 0. 32 M+ = 1701, 1674, DIEA als Base 563/565/567 1624 (C=O) (Br2) 128 N10 B12 C1 THF als LM ; 81 A 0. 25 M+ = 1653, 1635 DIEA als Base 577/579/581 (C=O) Br2 129 N1 B13 C1 THF als LM ; 29 A 0. 48 M+ 1697, 1632 DIEA als Base 549/551/553 (C=O) Br2 130 N10 B13 C1 THF als LM ; 27 A 0. 48 1655 (C=O) DIEA als Base 131 N12 B13 C1 THF als LM ; 26 A 0. 20 M+ = 1674 (C=O) DIEA als Base 575/577/579 Br2 132 N53 B2 C1 THF als LM ; 20 A 0. 66 ESI : (M+H)+ = 1689. 5 (C=O) DIEA als Base 680/682/684 (Br2) ; (M+Na) = 702/704/706 Br2 133 N10 B2 C41 THF/DMF 5/1 65 A 0. 25 M+ = 1697. 3, 1639. 4 als LM ; NEt3 604/606/608 (C=O) als Base (bar2) 136 N12 B12 C1 THF als LM ; 10 A 0. 10 M+ = 1678 (C=O) DIEA als Base 589/591/593@ Br2 137 N1 B14 C1 THF als LM ; 88 A 0. 25 M+ = 1703 (C=O) DIEA als Base 563/565/567 (Br2) 138 N10 B14 C1 THF als LM ; 69 A 0. 20 M+ 1662 (C=O) DIEA als Base 577/579/581 Br2 139 N56 B2 C1 THF als LM ; 33 A 0. 08 M+ = 3456. 2 (NH, DIEA als Base 568/570/572 NH2) ; 1671. 1, Br2 1651. 0 C=O 143 N1 B2 C42 THF als LM ; 86 A 0. 44 M = 427 1689. 5 (C=0) DIEA als Base 144 N10 B2 C42 THF als LM ; 84 A 0. 47 M+ = 441 1668. 3 (C=O) DIEA als Base 145 N1 B2 C14 THF als LM ; 81 A 0. 45 M+ = 427 1695. 3, 1641. 3 DIEA als Base C=O 146 N10 B2 C14 THF als LM ; 52 A 0. 52 M+ = 441 1666. 4 (C=O) DIEA als Base Lfd. N B C An-% FM R, MS IR [cm-1] Fp. [°C] Nr. merkungen Ausb. 147 N10 B15 C1 THF als LM ; 73 A 0. 63 M+ = 3485. 2 (NH, DIEA als Base 576/578/580 NH2) ; 1670. 3 Br2) (C=O 149 N58 B2 C1 THF/DMF 5/1 57 A 0. 72 M+ = 1670. 3 (C=O) als LM ; NEt3 588/590/592 als Base Br2 150 N59 B2 C1 THF/DMF 5/1 53 B 0. 20 (M+H) 1674. 1 (C=O) als LM ; NEt3 618/620/622 als Base (Br2) 151 N60 B2 C1 Nebenprodukt 12 A 0. 11 M+ = 1672. 2 (C=O) bei der 617/619/621 Synthese von (Br2) Lfd. Nr. 150 152 N61 B2 C1 THF als LM ; 62 A 0. 70M=1705 (C=0) DIEA als Base 604/606/606 (Br2) 153 N62 B2 C1 THF/DMF 5/1 63 A 0. 76 M+ = 1712. 7, 1674. 1 als LM ; NEt3 590/592/594 (C=O) als Base (Br2) 154 N63 B2 C1 THF/DMF 5/1 70 A 0. 89 M+ = 1672. 2 (C=O) als LM ; NEt3 598/600/602 als Base Br2 155 N64 B2 C1 THF als LM ; 71 A 021 M+ = 1680, 1647 NEt3 als Base 592/594/592 (C=O) (Br2) 157 N65 B2 C1 THF als LM ; 90 A 0. 30 M+ = 1683. 8 (C=O) DIEA als Base 624/626/628 Br2 158 N66 B2 C1 THF/DMF 5/1 64 M+ = 1674. 1 (C=O) als LM ; NEt3 650/652/654 als Base (Br2) 159 N67 B2 C1 THF als LM ; 77 A 0. 20 ESI : (M+H)+ = 1682 (C=O) DIEA als Base 605/607/609 (Br2) ; (M+Na)+ = 627/629/631 (Br2) 160 N68 B2 C1 THF/DMF 5/1 80 A 0. 30 1684 (C=O) als LM ; NEt3 als Base 161 N69 B2 C1 THF als LM ; 98 A 0. 55 M+ = 1670 (C=O) DIEA als Base 596/598/600 (Br2Cl 164 N70 B2 C1 THF/DMF 5/1 20 A 0. 35 M+ = 1695, 1678 als LM ; NEt3 599/601/603 (C=O) als Base (Br2) 165 N10 B2 C45 THF als LM ; 71 A 0. 64 M+ = 499 1658 (C=O) DIEA als Base 168 N10 B3 C24 THF als LM ; 37 A 0. 68 M+ = 465 1658 (C=O) NEt3 als Base Lfd. N B C An-% FM R, MS IR [cm-1] Fp. [°C] Nr. merkungen Ausb. 169 N10 B3 C46 THF als LM ; 61 A 0. 65 M+ = 461 3473 (NH, DIEA als Base NH2) ; 1705, 1658 (C=O 170 N10 B3 C47 THF als LM ; 52 A 0. 43 mit = 479 1668 (C=O) DIEA als Base 171 N10 B3 C48 THF als LM ; 60 A 0. 62 M+ = 473 1658 (C=O) DIEA als Base 172 N10 B3 C49 THF/DMF 5/1 32 A 0. 65 M+ = 417 1660 (C=O) als LM ; DIEA als Base 173 N10 B3 C50 THF als LM ; 33 A 0. 58 M+ = 419 1658 (C=O) NEt3 als Base 174 N10 B3 C51 THF als LM ; 38 A 0. 59 M+ = 447 1671, 1658 NEt3 als Base C=O 175 N10 B3 C52 THF/DMF 5/1 64 A 0. 43 M+ = 437 1664 (C=O) als LM ; NEt3 als Base 176 N10 B3 C53 THF als LM ; 23 A 0. 54 M+ = 472 1666 (C=O) DIEA als Base 177 N10 B3 C54 THF als LM ; 14 A 0. 61 M+ = 433 1658 (C=O) NEt3 als Base 178 N10 B3 C55 THF/DMF 5/1 10 A 0. 71 M+ = 457 als LM ; NEt3 als Base 180 N10 B17 C1 THF als LM ; 55 A 0. 50 M+ = 3471, 3352 DIEA als Base 576/578/580 (NH, NH2) ; Br2 1664 C=O 181 N71 B2 C1 THF/DMF 5/1 60 A 0. 94 ESI : (M+H) + = 1674, 1637 als LM ; NEt3 662/664/666 (C=O) als Base Br2) 185 N10 B18 C1 THF/DMF 5/1 48 A 0. 66 M+ = 1662 (C=O) als LM ; NEt3 576/578/580 als Base (Br2) 186 N74 B2 C1 THF als LM ; 90 A 0. 51 ESI : (M-H)-= 1660 (C=O) DIEA als Base 606/608/610 _ (Br2) 187 N75 B2 C1 THF als LM ; 95 A 0. 60 ESI : (M-H)-= 1658 (C=O) DIEA als Base 575/577/579 (Br2) ; (M+Na)+ = 599/601/603 576/578/580 Br2 188 N91 B2 C1 THF als LM ; 19 ESI : (M+Na) + = 1681. 8, 1645. 2 DIEA als Base 737/739/741 (C=O) Br2 189 N92 B2 C1 THF als LM ; 45 ESI : (M+H) + 3458. 2, DIEA als Base 831/833/835 3381. 0, 3338. 6 (Br2) (NH, NH2) ; 1652. 9 C=O Beispiel 3 4-Amino-3, 5-dibrom-N- (2- [4- (1, 3-dihydro-2 (2H)-oxo-l-benzimida- zolyl)-1-piperidinyl] ethyl}-benzamid (Lfd. Nr. 58) Die Mischung aus 0. 279 g (1. 0 mmol) 4-Amino-3, 5-dibrombenzoe- säure, 0. 489 g (1. 0 mmol) 1- [1- (2-Aminoethyl)-4-piperidinyl)]- 1, 3-dihydro-2 (2H)-benzimidazolon, 0. 321 g (1. 0 mmol) TBTU, 2 ml Triethylamin und 50 ml DMF wurde über Nacht bei Raumtem- peratur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 300 ml Wasser verdünnt. Der entstandene Niederschlag wurde säulenchromato- graphisch (MN-Kieselgel 60, Macherey-Nagel, 70-230 mesh ASTM, Fließmittel : Essigester/Methanol = 95/5/ (v/v/)) gereinigt.

Nach Aufarbeitung der geeigneten Eluate erhielt man 200 mg (37 % der Theorie) eines farblosen kristallinen Produkts vom Fp. 228-229°C und Rf 0. 12 (FM A).

IR (KBr) : 3468, 3364, 3318 (NH, NH2) ; 1697 cm' (C=O) Analog wurden hergestellt : Lfd. N B C Anmerkungen % FM R, MS IR [cm-1] Fp. [°C] Nr. Ausb. 80 N77 B2 C1 THF als LM ; 23 B 0. 23 ESI : (M+H)+ = 1668. 3 (C=O) DIEA als Base 646/648/650 (Br2) ; (M+Na)+ = 668/670/672 (Br2) 82 N77 B7 C1 THF als LM ; 25 B 0. 37 M+ = 1670. 3 (C=O) DIEA als Base 589/591/593 (Br2) 88 N88 B7 C1 THF/DMF 5/1 47 A 0. 17 M+ 1664. 5, 1645. 2 als LM ; DIEA 589/591/593 (C=O) als Base (Br2) 89 N88 B7 C31 THF/DMF 5/1 23 A 0. 13 ESI : (M-H)-= 1652. 9 (C=O) farblose als LM ; DIEA 589/591/593 Kristalle als Base (Br2 90 N80 B7 C1 Nebenprodukt 10 B 0. 46 M+ = 1710. 6, 1660. 4 bei der 603/605/607 (C=O) Synthese von (Br2) Lfd. Nr. 82 91 N81 B7 C1 THF als LM; 8 B 0. 37 ESI : (M+H) + 1678 (C=0) DIEA als Base 602/604/606 (Br2) ; (M+Na)+ = 624/626/628 Br2 92 N77 B7 C31 Nebenprodukt 5 B 0. 28 ESI : (M+H)+ = 1672 (C=O) bei der 591/593/595 Synthese von (Br2) ; (M+Na) Lfd. Nr. 93 613/615/617 (Br2) 93 N80 B7 C31 THF/DMF 5/1 2 B 0. 37 ESI : (M+H) + = als LM ; DIEA 605/607/609 als Base (Br2) ; (M-H)- = 603/605/607 Br2 94 N81 B7 C31 THF als LM ; 12 B 0. 29 M+ = 1682 (C=O) DIEA als Base 602/604/606 (Br2) ; ESI : (M+H) = 603/605/607 601/603/605 (Br2) 95 N82 B7 C1 DMF als LM ; 15 B 0. 44 M'= 3483, 3386 DIEA als Base 669/671/673 (NH, NH2) ; (Br2) 1689 C=O 96 N83 B7 C1 Nebenprodukt 8 A 0. 19 M+ = 1714 (C=O) bei der 685/687/689 Synthese von (Br2) Lfd. Nr. 95 97 N84 B7 C1 Nebenprodukt 3 A 0. 14 ESI : (M+H) + = 3481, 3375 bei der 674/676/678 (NH, NH2) ; Synthese von (Br2) ; (M+Na) 1693 (C=O) Lfd. Nr. 95 696/698/700 Br2 Lfd. N B C Anmerkungen % FM R, MS IR [cm-] Fp. [°C] Nr. Ausb. _ 98 N82 B7 C31 DMF als LM ; 15 B 0. 34 ESI: (M+H)+ = 1684 (C=O) DIEA als Base 671/673/675 669/671/673 Br2 99 N79 B7 C1 THF als LM ; 44 A 0. 28 M+ = 1639 (C=O) 149-151 (Z) DIEA als Base 561/563/565 (AcOEt) Br2 142 N87 B7 C43 THF als LM ; 37 A 0. 12 M+ = 482/484 1689, 1634 DIEA als Base Cl) (C=O 156 N89 B7 C44 THF/DMF 1/1 58 A 0. 43 ESI : (M+H) = 3332. 8 (NH, als LM ; NEt3 552; (M+Na) = NH2) ; 1660. 8 als Base 574 (C=O 162 N85 B7 C1 THF als LM ; 32 A 0. 12 M+ = 3440 (NH, farblose DIEA als Base 631/633/635 NH2) ; 1707 Kristalle (Br2) C=O 163 N86 B7 C1 THF/DMF 3/1 25 B 0. 44 M+ = 3464, 3373 als LM ; DIEA 651/653/655 (NH, NH2) ; als Base (Br2) 1685 C=O 166 N78 B7 C1 THF als LM ; 32 A 0. 19 M+ = 3411, 3319 DIEA als Base 575/577/579 (NH, NH2) ; Br2 1657 C=O 167 N78 B7 C16 THF als LM ; 58 A 0. 13 M+ = 1664 (C=O) DIEA als Base 472/474/476 (Cl2) Beispiel 4 Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel : N- {2- [4- (3, 4-Dihydro-2 (1H)-oxochinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]- 2-oxoethyl}-2-naphthalincarboxamid (Lfd. Nr. 140) Die Mischung aus 0. 5 g (1. 243 mMol) 3- [1- (2-Amino-l-oxoethyl)- 4-piperidinyl)]-3, 4-dihydro-2 (1H)-chinazolinon-trifluoracetat, 0. 33 g (1. 731 mMol) 2-Naphthoylchlorid, 0. 5 ml Triethylamin und 100 ml Acetonitril wurde über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt. Die ausgefallenen farblosen Kristalle wurden abge- nutscht, gründlich mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrock- net. Ausbeute : 0. 47 g (85 % der Theorie). Rf 0. 34 (FM A).

IR (KBr) : 3386. 8 (NH, NH2) ; 1670. 3, 1633. 6 (C=O) MS : M+ = 442 Analog wurde hergestellt : Lfd. N B C Anmerkungen % Ausb. FM Rf mus IR [cm-] Nr. 141 N89 B7 C14 Acetonitril als LM ; NEt3 46 A 0. 34 M+ = 442 1654. 8 (C=0) als Base Beispiel 5 (E)-3, 4-Dihydro-3- (1- [1, 4-dioxo-4- (4-carboxyphenyl)-2-buten- 1-yl]-4-piperidinyl}-2 (1H)-chinazolinon (Lfd. Nr. 179) Zu der Lösung von 1. 2 g (2. 6 mMol) (E)-3, 4-Dihydro-3-fl- [1, 4- <BR> <BR> <BR> dioxo-4- (4-ethoxycarbonylphenyl)-2-buten-1-yl]-4-piperidinyl}- 2 (1H)-chinazolinon (Lfd. Nr. 169) in 20 ml THF gab man die Lösung von 0. 24 g (10. 0 mMol) Lithiumhydroxid in 20 ml Wasser.

Nach 4stündigem Rühren bei Zimmertemperatur verdünnte man mit 200 ml Wasser und extrahierte einmal mit 100 ml tert. Butylme- thylether. Die wässerige Phase wurde mit 1N Salzsäure ange- säuert und fünfmal mit einem Gemisch aus Dichlormethan und Methanol (9/1 v/v) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der verbleibende Rückstand wurde mit Diethylether verrieben und abgenutscht. Nach dem Trocknen im Umlufttrocken- schrank erhielt man 0. 5 g (44 % der Theorie) an farblosen Kristallen. Rf 0. 72 (EE/MeOH/AcOH 80/20/5 v/v/v) bzw. 0. 43 (FM D).

IR (KBr) : 1689 (C=O) MS : kein M+ Analog wurden hergestellt : Lfd. N B C Anmerkungen % FM Rf MS IR [cm-] Nr. Ausb. 114 N43 B1 C1 Verseifung des 58 D 0. 13 ESI : (M+H) + 1693. 4 (C=O) Methylesters Lfd. 593/595/597 (Br2) ; Nr. 113 mit (M+Na) + = LiOH/NaOH 1/20 615/617/619 (Br2) in Wasser/MeOH 1/1 (v/v 119 N46 B2 C1 Verseifung des 76 A 0. 08 M+ = 606/608/610 3417. 7, 3328. 9 Methylesters Lfd. (Br2) (NH, NH2) ; 1664. 5, Nr. 118 mit NaOH 1649. 0 (C=O) in Wasser/MeOH 3/1 v/v Beispiel 6 Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel : 3-{1-[4-(4-Amino-3-bromphenyl)-1,4-dioxobutyl]-4-piperidinyl }- 3, 4-dihydro-2 (1H)-chinazolinon (Lfd. Nr. 22) Die Mischung aus 1. 5 g (2. 84 mMol) 3- {l- [4- (4-Acetylamino-3- bromphenyl)-1, 4-dioxobutyl]-4-piperidinyl}-3, 4-dihydro-2 (1H)- chinazolinon und 150 ml konz. Salzsäure wurde wurde 1 Stunde unter Rückfluß gekocht. Der Rückstand wurde mit Wasser dige- riert, der ausgefallene Feststoff abgenutscht, aus Acetonitril umkristallisiert und im Vakuum getrocknet. Ausbeute : 0. 88 g (64 % der Theorie). Rf 0. 34 (FM A).

IR (KBr) : 3471. 7, 3342. 4 (NH, NH2) ; 1666. 4 (C=O) MS : M+ = 484/486 (Br) Analog wurden hergestellt : Lfd. N B C Bspl. An-% FM Rf MS IR [cm-1] Fp. [°C] Nr. Nr. merkungen Ausb. _ 20 N1 B2 C3 6 Hergestellt 62 A 0. 34 ESI : (M+H)+ = aus Lfd. Nr. 471/473 (Br) ; (19) (M+Na) + = 493/495 (Br 23 N16 B2 C3 6 Hergestellt 81 A 0. 35 M+ = 498/500 1663 (C=O) aus Lfd. Nr. (Br) (17) 24 N12 B2 C3 6 Hergestellt 60 B 0. 77 M+ = 496/498 1679. 9 (C=O) 267 (MeOH) aus Lfd. Nr. (Br) (21) Beispiel 7 <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 1- [4- (4-Amino-3, 5-dibromphenyl)-1, 4-dioxobutyll-N- [ (2-amino- carbonylaminophenyl) methyl]-4-piperidinamin (Lfd. Nr. 134) Zu einer Mischung aus 0. 20 g (0. 2935 mMol) 1- [4- (4-Amino-3, 5- <BR> <BR> <BR> <BR> dibromphenyl)-1, 4-dioxobutyl]-N-dimethylethoxycarbonyl-N- [ (2- aminocarbonylaminophenyl) methyl]-4-piperidinamin (Lfd. Nr.

132) in 20 ml Methylenchlorid wurden 2 ml Trifluoressigsäure gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 2 Stunden bei Raumtempera- tur gerührt und anschließend im Vakuum eingeengt. Der verblei- bende Rückstand wurde mit Ether verrieben und der erhaltene beigefarbene amorphe Feststoff (0. 15 g ; 74 % der Theorie) ab- genutscht.

IR (KBr) : 1678. 0 (C=O) cm-1 Rf : 0. 20 (FM B) ESI-MS : (M+H) + = 580/582/584 (Br2) Analog wurden hergestellt : Lfd. N B C Anmerkungen % FM R, MS IR [cm"] Nr. Ausb. 135 N55 B2 C1 Hergestellt aus 55 A 0. 32 ESI: (M+H) + 1674. 1 (C=O) Lfd. Nr. 188 615/617/619 (Br2) 148 N57 B2 C1 Hergestellt aus 66 D 0. 76 ESI : (M+H)+ = 1676. 0 (C=O) Lfd. Nr. (189) 731/733/735 (Br2) ; 366/367/368 (Br2) 182 N72 B2 C1 Hergestellt aus 100 D 0. 33 M+ = 561/563/565 3448 (NH, NH2) ; Lfd. Nr. (181) (Br2) 1674, 1646 (C=O) Beispiel 8 Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel : 3-l- [4- [3-Chlor-4- [4- (3-dimethylaminopropyl)-i-piperazinyll- phenyl]-1, 4-dioxobutyl]-4-piperidinyl}-3, 4-dihydro-2 (1H)- chinazolinon (Lfd. Nr. 106) Die Mischung aus 921 mg (2. 00 mMol) 3- {l- [4- (3, 4-Dichlorphe- nyl)-1, 4-dioxobutyl]-4-piperidinyl}-3, 4-dihydro-2 (1H)-chinazo- linon, 377 mg (2. 2 mMol) 1- (3-Dimethylaminopropyl) piperazin, 10 ml DMSO und 0. 276 g (2. 00 mMol) Kaliumcarbonat wurde 24 Stunden bei einer Reaktionstemperatur von 85°C gerührt. Die Mischung wurde mit 200 ml Wasser verdünnt, anschließend mit EE erschöpfend extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der ver- bleibende Rückstand wurde zweimal an Kieselgel (Amicon, 35-70 um) säulenchromatographisch (Dichlormethan/Metha- nol/konz. Ammoniak 70/30/1 v/v/v als Eluens) gereinigt. Die geeigneten Eluate wurden vereinigt und ergaben nach üblicher Aufarbeitung 30. 0 mg (2. 5 % der Theorie) der gesuchten Sub- stanz als farblose, amorphe Substanz. Rf 0. 68 (FM D) bzw. 0. 35 (Fließmittel : Dichlormethan/Methanol/konz. Ammoniak 50/50/1 v/v/v).

MS : M+ = 594/596 (Cl) ; ESI : (M+H) + = 595/597 (Cl) Analog wurden hergestellt : Lfd. N B C Anmerkungen % FM Rf MS IR [cm-] Nr. Ausb. 107 N10 B2 C36 Austausch von F 13 C 0. 26 ESI : (M+H) = 1668 (C=O) in p-Position zu 636/638 (Br) Acyl 108 N10 B2 C37 Austausch von F 15 D 0. 72 ESI : (M+H) + = 1668 (C=O) in p-Position zu 651/653 (Br) _ Acyl 109 N10 B2 C38 Austausch von F 27 D 0. 65 ESI : (M+H) 1668 (C=O) in p-Position zu 639/641 (Br) Acyl 111 N10 B2 C39 Austausch von F 1. 4 C 0. 18 M+ = 728/730/732 in p-Position zu (Brz) ; ESI : (M+H) + = Acyl 729/731/733 (Br2 112 N10 B2 C40 Austausch von F 3. 0 D 0. 78 ESI : (M+H) = in p-Position zu 800/802/804 (Br2) Acyl Beispiel 9 Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel : 3- {1- [4- (4-Amino-3, 5-dibromphenyl)-1, 4-dioxobutyl]-4-piperi- dinyl}-3, 4-dihydro-2 (1H)-oxochinazolin-7-carboxamid (Lfd.

Nr. 121) Hergestellt analog Beispiel 2 aus 3-{1-[4-(4-Amino-3, 5-dibrom- phenyl)-1, 4-dioxobutyl]-4-piperidinyl}-3, 4-dihydro-2 (1H)-oxo- chinazolin-7-carbonsäure (Lfd. Nr. 119), Ammoniumcarbonat und TBTU in Gegenwart von THF/DMF (5/1 v/v) und Triethylamin in quantitativer Ausbeute.

IR (KBr) : 3415. 7 (NH, NH2) ; 1652. 9 (C=O) MS : M+ = 605/607/609 (Br2) Analog wurden hergestellt : Lfd. N B C Anmerkungen % FM Rf MS IR [cm"] Nr. Ausb. 122 N49 B2 C1 THF/DMF 5/1 als 88 D 53 M = 688/690/692 1633. 6 (C=O) LM ; NEt3 als Base (Br2) 123 N50 B2 C1 THF/DMF 5/1 als 85 A 0. 15 M = 675/677/679 1672. 2, 1635. 5 LM ; NEt3 als Base (Br2) C=O 124 N51 B2 C1 THF/DMF 5/1 als 82 B 0. 50 M+ = 649/651/653 1662. 5 (C=O) LM ; NEt3 als Base (Brz) Beispiel 10 <BR> <BR> 5-Acetylamino-l- {l- [4- (4-amino-3, 5-dibromphenyl)-4-oxobutyl]- 4-piperidinyl}-1, 3-dihydro-2 (2H)-benzimidazolon (Lfd. Nr. 6) und 3-Acetyl-5-acetylamino-1-{1-[4-(4-amino-3,5-dibromphenyl)- 4-oxobutyl]-4-piperidinyl}-1, 3-dihydro-2 (2H)-benzimidazolon (Lfd. Nr. 7) Zu der Lösung von 200 mg (0. 363 mMol) 5-Amino-1- {1- [4- (4-ami- no-3, 5-dibromphenyl)-4-oxobutyl]-4-piperidinyl}-1, 3-dihydro- 2 (2H)-benzimidazolon in 20 ml THF gab man bei einer Reaktions- temperatur von 0°C 73. 5 mg (0. 72 mMol) Acetanhydrid und rührte anschließend 2 Stunden bei Zimmertemperatur, dann 1 Stunde bei einer Innentemperatur von 50°C. Das Gemisch wurde im Vakuum eingeengt, der Rückstand an Kieselgel (30-60 um) unter Ver- wendung von Dichlormethan/Methanol/Cyclohexan/konz. Ammoniak 400/40/40/2. 5 v/v/v/v zum Eluieren säulenchromatographisch aufgetrennt. Durch Aufarbeiten der geeigneten Fraktionen er- hielt man 39 mg (17 % der Theorie) an 3-Acetyl-5-acetylamino- <BR> <BR> <BR> <BR> 1- (1- [4- (4-amino-3, 5-dibromphenyl)-4-oxobutyl]-4-piperidinyl}- 1, 3-dihydro-2 (2H)-benzimidazolon (Lfd. Nr. 7), farblose Kri- stalle (Diisopropylether) vom Rf 0. 26 (FM A) ; IR (KBr) : 1732. 0, 1675. 0 (C=O) ; MS : M+ = 633/635/637 (Br2) und 22 mg (10 % der Theorie) an 5-Acetylamino-1- (1- [4- (4-amino-3, 5-dibromphenyl)- 4-oxobutyl]-4-piperidinyl}-1, 3-dihydro-2 (2H)-benzimidazolon (Lfd. Nr. 6), farblose Kristalle (Diisopropylether) vom Rf 0. 29 (FM B) ; IR (KBr) : 1695. 3 (C=O) ; MS : M+ = 591/593/595 (Br2).

Beispiel 11 <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 1-1- [4- (4-Amino-3, 5-dibromphenyl)-4-oxobutyl]-4-piperidinyl}- 5-cyclohexancarbonylamino-1, 3-dihydro-2 (2H)-benzimidazolon (Lfd. Nr. 8) Zu der Lösung von 200 mg (0. 363 mMol) 5-Amino-l- {l- [4- (4-ami- no-3, 5-dibromphenyl)-4-oxobutyl]-4-piperidinyl}-1, 3-dihydro- 2 (2H)-benzimidazolon und 0. 056 ml (0. 40 mMol) Triethylamin in 10 ml THF gab man bei einer Reaktionstemperatur von 0°C 58. 64 mg (0. 40 mMol) Cyclohexancarbonsäurechlorid und rührte die entstandene Suspension anschließend 2 Stunden bei Zimmertem- peratur. Das Gemisch wurde im Vakuum eingeengt, der Rückstand an Kieselgel (30-60 um) unter Verwendung von Dichlorme- than/Methanol/Cyclohexan/konz. Ammoniak 400/40/40/2. 5 v/v/v/v zum Eluieren säulenchromatographisch gereinigt. Durch Aufar- beiten der geeigneten Fraktionen erhielt man 106 mg (44 % der Theorie) der gesuchten Verbindung in Form farbloser Kristalle (Diisopropylether) vom Rf 0. 67 (FM B).

IR (KBr) : 1695. 3 (C=O) MS : (M-H2O) + = 641/643/645 (Br2) Beispiel 12 <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 5-Aminocarbonylamino-l- {l- [4- (4-amino-3, 5-dibromphenyl)-4-oxo- butyl]-4-piperidinyl}-1, 3-dihydro-2 (2H)-benzimidazolon (Lfd.

Nr. 9) Zu der Lösung von 200 mg (0. 363 mMol) 5-Amino-1- {1- [4- (4-ami- no-3, 5-dibromphenyl)-4-oxobutyl]-4-piperidinyl}-1, 3-dihydro- 2 (2H)-benzimidazolon in 5 ml THF gab man bei einer Reaktions- temperatur von 0°C 1. 5 ml 1N Salzsäure, dann 47 mg (0. 723 mMol) Natriumcyanat. Das Eisbad wurde entfernt und über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt. Die orangefarbene Lösung wurde vorsichtig mit 100 ml konz. wässeriger Natriumhydroge- ncarbonat-Lösung versetzt und mit 50 ml tert. Butylmethylether überschichtet. Der entstandene Niederschlag wurde abgenutscht und an Kieselgel (30-60 um) unter Verwendung von Dichlorme- than/Methanol/Cyclohexan/konz. Ammoniak 400/40/40/2. 5 v/v/v/v zum Eluieren säulenchromatographisch gereinigt. Durch Aufar- beiten der geeigneten Fraktionen erhielt man 106 mg (44 % der Theorie) der gesuchten Verbindung in Form farbloser Kristalle (THF/Diethylether 1/1 v/v)) vom Rf 0. 12 (FM B).

IR (KBr) : 3435. 0, 3354. 0 (NH, NH2) ; 1701. 1, 1662. 5 (C=O) MS : ESI : (M+H) + = 593/595/597 (Br2) ; (M+Na) + 615/617/619 (Br2) Beispiel 13 Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel : 3-l- [4- (3-Chlor-4-dimethylaminophenyl)-1, 4-dioxobutyl]-4- piperidinyl}-3, 4-dihydro-2 (1H)-chinazolinon (Lfd. Nr. 105) Die Lösung von 1. 05 g (2. 248 mMol) (E)-3- {1- [4- (3-Chlor-4-di- methylaminophenyl)-1, 4-dioxo-2-buten-1-yl]-4-piperidinyl}-3, 4- dihydro-2 (1H)-chinazolinon (Lfd. Nr. 104) in 110 ml eines Ethanol-THF-Gemischs (10/1 v/v) wurde bei Zimmertemperatur in Gegenwart von 0. 5 g Platin auf Aktivkohle bis zur Beendigung der Wasserstoffaufnahme hydriert. Das Gemisch wurde von Kata- lysator und Lösemittel befreit und unter Verwendung von Di- chlormethan/Methanol/konz. Ammoniak (95/5/0. 3 v/v/v) zum Elu- ieren an Kieselgel chromatographisch gereinigt. Man erhielt 0. 36 g (34 % der Theorie) einer farblosen Substanz vom Rf 0. 31 (FM A).

IR (KBr) : 1672, 1660 (C=O) MS : M+ 468/470 (Cl) Analog wurde hergestellt : Lfd. N B C Anmerkungen % Ausb. FM Rf MS IR [cm] Nr. 73 N10 B2 C28 Raney-Ni als 45 A 0. 30 M+ = 416 2229. 6 (CN) ; 1664. 5 Katalysator ; MeOH (C=O) als LM Beispiel 14 <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 3- {l- [4- (4-Aminomethylphenyl)-l-oxobutyl]-4-piperidinyl}-3, 4- dihydro-2 (1H)-chinazolinon (Lfd. Nr. 77) Die Lösung von 0. 48 g (1. 153 mMol) 3- (1- [4- (4-Cyanphenyl)-1, 4- dioxobutyl]-4-piperidinyl}-3, 4-dihydro-2 (1H)-chinazolinon (Lfd. Nr. 73) und 1. 15 ml 1N Salzsäure in 100 ml Methanol wur- de bei Zimmertemperatur und 3 bar Druck in Gegenwart von 0. 25 g lOproz. Palladium auf Aktivkohle bis zur Beendigung der Wasserstoffaufnahme hydriert. Das Gemisch wurde von Kataly- sator und Lösemittel befreit und ergab 0. 27 g (58 % der Theo- rie) einer farblosen Substanz vom Rf 0. 30 (FM A).

IR (KBr) : 1662. 5 (C=O) MS : M+ = 406 ; ESI : (M+H) + = 407 Beispiel 15 Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel : N- [2- (4-Amino-3, 5-dibromphenyl)-2-oxoethyl]-N-methyl-4- (3, 4- dihydro-2 (1H)-oxochinazolin-3-yl)-piperidin-1-carboxamid (Lfd.

Nr. 110) Zu der Lösung von 326. 4 mg (1. 1 mMol) Triphosgen in 50 ml Di- chlormethan tropfte man innerhalb von 30 Minuten die Mischung aus 693. 9 mg (3. 0 mMol) 3- (4-Piperidinyl)-3, 4-dihydro-2 (1H)- chinazolinon, 1. 2 ml DIEA und 50 ml Dichlormethan. Dann gab man die Mischung aus 1075. 4 mg (3. 0 mMol) 1- (4-Amino-3, 5-di- bromphenyl)-2-methylaminoethanon-hydrochlorid, 2. 4 ml DIEA und 50 ml Dichlormethan auf einmal zu und rührte 2 Stunden bei Zimmertemperatur. Der Ansatz wurde mit 50 ml verdünnter wässe- riger Zitronensäure-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat ge- trocknet, danach vom Lösemittel befreit. Der verbliebene Rück- stand wurde an Kieselgel (Amicon, 35-70 um) unter Verwendung von EE/MeOH/konz. Ammoniak 95/5/0. 5 v/v/v zum Eluieren säulen- chromatographisch gereinigt. Das kristalline Produkt wurde mit EtOH verrührt, abgenutscht und nach dem Waschen mit Diethyl- ether im Umlufttrockenschrank getrocknet. Ausbeute : 0. 1 g (6 % der Theorie). Fp. 268-270°C. Rf 0. 48 (FM A).

IR (KBr) : 3442 (NH, NH2), 1664 (C=O) MS. M+-577/579/581 (Br2) ; ESI : (M-H)--576/578/580 (Br2) ; (M+Na) 600/602/604 (Br2) Analog wurde hergestellt : Lfd. N B C Anmerkungen % FM Rf MS IR [cm-] Nr. Ausb. 126 N10 B11 C1 CDT (statt 43 A 0. 50 ESI : (M-H)-= 3450. 4, 3323. 2 (NH, Triphosgen)/562/564/566 (Br2) NH2) ; 1662. 5 (C=O) DIEA/THF Beispiel 16 Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel : 3-fl- [4- (4-Amino-3, 5-dibromphenyl)-1, 4-dioxobutyl]-4-piperi- dinyl}-3, 4-dihydro-2 (1H)-chinazolinthion (Lfd. Nr. 183) Die Mischung aus 0. 5 g (0. 929 mMol) 1- [4- (4-Amino-3, 5-dibrom- phenyl)-1, 4-dioxobutyl]-N- [ (2-aminophenyl) methyl]-4-piperidin- amin, 0. 2 g (1. 122 mMol) N, N'-Thiocarbonyldiimidazol und 50 ml DMF wurde 1. 5 Stunden bei einer Temperatur von 100°C gerührt.

Nach dem Erkalten wurde die Mischung in 300 ml Wasser einge- rührt, der ausfallende Niederschlag abgenutscht, gründlich mit je 5 ml Methanol und Diethylether gewaschen und im Vakuum ge- trocknet. Man erhielt 480 mg (89 % der Theorie) der gesuchten Substanz in Form von farblosen Kristallen vom Rf 0. 97 (FM A).

IR (KBr) : 1669 (C=O) MS : M+ = 578/580/582 (Br2) Analog wurde hergestellt : Lfd. N B C Anmerkungen % FM Rf MS IR [cm-] Fp. [°C] Nr. Ausb. 184 N73 B2 C1 Cyanimino-91 A 0. 91 M+ = 2187 (CN) farblose diphenylcarbonat 586/588/590 Kristalle statt N, N'- (Br2) Thiocarbonyl- diimidazol/DMF/ 100°C Die nachfolgenden Beispiele beschreiben die Herstellung pharmazeutischer Anwendungsformen. die als Wirkstoff eine beliebige Verbindung der allgemeinen Formel I enthalten : Beispiel I Kapseln zur Pulverinhalation mit 1 mg Wirkstoff Zusammensetzung : 1 Kapsel zur Pulverinhalation enthält : Wirkstoff 1. 0 mg Milchzucker 20. 0 mg Hartgelatinekapseln 50. 0 mg 71. 0 mg Herstellungsverfahren : Der Wirkstoff wird auf die für Inhalativa erforderliche Korn- größe gemahlen. Der gemahlene Wirkstoff wird mit dem Milch- zucker homogen gemischt. Die Mischung wird in Hartgelatine- kapseln abgefüllt.

Beispiel II Inhalationslösung für Respimato mit 1 mg Wirkstoff Zusammensetzung : 1 Hub enthält : Wirkstoff 1. 0 mg Benzalkoniumchlorid 0. 002 mg Dinatriumedetat 0. 0075 mg Wasser gereinigt ad 15. 0 ul Herstellungsverfahren : Der Wirkstoff und Benzalkoniumchlorid werden in Wasser gelöst und in Respimat@-Kartuschen abgefüllt.

Beispiel III Inhalationslösung für Vernebler mit 1 mg Wirkstoff Zusammensetzung : 1 Fläschchen enthält : Wirkstoff 0. 1 g Natriumchlorid 0. 18 g Benzalkoniumchlorid 0. 002 g Wasser gereinigt ad 20. 0 ml Herstellungsverfahren : Wirkstoff. Natriumchlorid und Benzalkoniumchlorid werden in Wasser gelöst.

Beispiel IV Treibgas-Dosieraerosol mit 1 mg Wirkstoff Zusammensetzung : 1 Hub enthält : Wirkstoff 1. 0 mg Lecithin 0. 1 % Treibgas ad 50. 0 ul Herstellungsverfahren : Der mikronisierte Wirkstoff wird in dem Gemisch aus Lecithin und Treibgas homogen suspendiert. Die Suspension wird in einen Druckbehälter mit Dosierventil abgefüllt.

Beispiel V Nasalspray mit 1 mg Wirkstoff Zusammensetzung : Wirkstoff 1. 0 mg Natriumchlorid 0. 9 mg Benzalkoniumchlorid 0. 025 mg Dinatriumedetat 0. 05 mg Wasser gereinigt ad 0. 1 ml Herstellungsverfahren : Der Wirkstoff und die Hilfsstoffe werden in Wasser gelöst und in ein entsprechendes Behältnis abgefüllt.

Beispiel VI Injektionslösung mit 5 mg Wirksubstanz pro 5 ml Zusammensetzung : Wirksubstanz 5 mg Glucose 250 mg Human-Serum-Albumin 10 mg Glykofurol 250 mg Wasser für Injektionszwecke ad 5 ml Herstellung : Glykofurol und Glucose in Wasser für Injektionszwecke auflösen (WfI) ; Human-Serum-Albumin zugeben ; Wirkstoff unter Erwärmen auflösen ; mit WfI auf Ansatzvolumen auffüllen ; unter Stick- stoff-Begasung in Ampullen abfüllen.

Beispiel VII Injektionslösung mit 100 mg Wirksubstanz pro 20 ml Zusammensetzung : Wirksubstanz 100 mg Monokaliumdihydrogenphosphat = KH2PO4 12 mg Dinatriumhydrogenphosphat = Na2HPO4v2H2O 2 mg Natriumchlorid 180 mg Human-Serum-Albumin 50 mg Polysorbat 80 20 mg Wasser für Injektionszwecke ad 20 ml Herstellung : Polysorbat 80, Natriumchlorid, Monokaliumdihydrogenphosphat und Dinatriumhydrogenphosphat in Wasser für Injektionszwecke (WfI) auflösen ; Human-Serum-Albumin zugeben ; Wirkstoff unter Erwärmen auflösen ; mit WfI auf Ansatzvolumen auffüllen ; in Ampullen abfüllen.

Beispiel VIII Lyophilisat mit 10 mg Wirksubstanz Zusammensetzung : Wirksubstanz 10 mg Mannit 300 mg Human-Serum-Albumin 20 mg Herstellung : Mannit in Wasser für Injektionszwecke (WfI) auflösen ; Human- Serum-Albumin zugeben ; Wirkstoff unter Erwärmen auflösen ; mit WfI auf Ansatzvolumen auffüllen ; in Vials abfüllen ; gefrier- trocknen.

Lösungsmittel für Lyophilisat : Polysorbat 80 = Tween 80 20 mg Mannit 200 mg Wasser für Injektionszwecke ad 10 ml Herstellung : Polysorbat 80 und Mannit in Wasser für Injektionszwecke (WfI) auflösen ; in Ampullen abfüllen.

Beispiel IX Tabletten mit 20 mg Wirksubstanz Zusammensetzung : Wirksubstanz 20 mg Lactose 120 mg Maisstärke 40 mg Magnesiumstearat 2 mg Povidon K 25 18 mg Herstellung : Wirksubstanz, Lactose und Maisstärke homogen mischen ; mit einer wässerigen Lösung von Povidon granulieren ; mit Magne- siumstearat mischen ; auf einer Tablettenpresse abpressen ; Tablettengewicht 200 mg.

Beispiel X Kapseln mit 20 mg Wirksubstanz Zusammensetzung : Wirksubstanz 20 mg Maisstärke 80 mg Kieselsäure. hochdispers 5 mg Magnesiumstearat 2. 5 mg Herstellung : Wirksubstanz, Maisstärke und Kieselsäure homogen mischen ; mit Magnesiumstearat mischen ; Mischung auf einer Kapselfüllmaschine in Hartgelatine-Kapseln Grosse 3 abfüllen.

Beispiel XI Zäpfchen mit 50 mg Wirksubstanz Zusammensetzung : Wirksubstanz 50 mg Hartfett (Adeps solidus) q. s. ad 1700 mg Herstellung : Hartfett bei ca. 38°C aufschmelzen ; gemahlene Wirksubstanz im geschmolzenen Hartfett homogen dispergieren ; nach Abkühlen auf ca. 35°C in vorgekühlte Formen ausgiessen.

Beispiel XII Injektionslösung mit 10 mg Wirksubstanz pro 1 ml Zusammensetzung : Wirksubstanz 10 mg Mannitol 50 mg Human-Serum-Albumin 10 mg Wasser für Injektionszwecke ad 1 ml Herstellung : Mannitol in Wasser für Injektionszwecke auflösen (WfI) ; Human- Serum-Albumin zugeben ; Wirkstoff unter Erwärmen auflösen ; mit WfI auf Ansatzvolumen auffüllen ; unter Stickstoff-Begasung in Ampullen abfüllen.