Die Naturstoffe Moiramid B (Ra = Wasserstoff, Methyl) und Andrimid (Ra = Wasserstoff, Rb = Propenyl) sind als antibakteriell wirksam beschrieben, während Moiramid C (Ra= Hydroxy, Rb = Propenyl) unwirksam ist. (A. Fredenhagen, S. Y.

Tamura, P. T. M. Kenny, H. Komura, Y. Naya, K. Nakanishi, J ; Am. Chem. Soc., 1987, 109,4409-4411 ; J. Needham, M. T. Kelly, M. Ishige, R. J. Andersen, J : Org.

Chem., 1994,59, 2058-2063 ; M. P. Singh, M. J. Mroczenski-Wildey, D. A.

Steinberg, R. J. Andersen, W. M. Maiese, M. Greenstein, R Antibiot., 1997,50 (3), 270-273). Die Isolierung und antibakterielle Wirksamkeit von Andrimid ist auch in EP-A-250 115 beschrieben. JP 01301657 beschreibt die Verwendung von Andrimid und einiger amidischer Derivate als agrochemische Antibiotika.

Die Synthese von Andrimid wird in A. V. Rama Rao, A. K. Singh, Ch. V. N. S.

Varaprasad, Tetrahedron Letters, 1991,32, 4393-4396 beschrieben, diejenige von Moiramid B und Andrimid in S. G. Davies, D. J. Dixon, J Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1998,2635-2643.

Auf dem Markt sind zwar strukturell andersartige antibakteriell wirkende Mittel vor- handen, es kann aber regelmäßig zu einer Resistenzentwicklung kommen. Neue Mittel für eine bessere und wirksame Therapie sind daher wünschenswert.

Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es daher, neue und alternative Ver- bindungen mit gleicher oder verbesserter antibakterieller Wirkung zur Behandlung von bakteriellen Erkrankungen bei Menschen und Tieren zur Verfügung zu stellen.

Überraschenderweise wurde gefunden, dass Derivate dieser Verbindungsklasse, worin die beta-Phenylalanin-Amidgruppe durch ein heteroaromatisches oder sub- stituiertes aromatisches Amid ersetzt wird, antibakteriell wirksam sind.

Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der Formel worin Ri Heteroaryl bedeutet, wobei Heteroaryl substituiert sein kann mit 0, 1, 2 oder 3 Substituenten Rl-l, wobei die Substituenten Rl-l unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Alkyl, Nitro, Amino, Alkylamino, Cyano, Trifluormethyl, Cycloalkyl, Heterocyclyl, Aryl, Heteroaryl, Hydroxy, Alkoxy, Aryloxy, Benzyloxy, Carboxyl, Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, Alkylcarbonylamino, Alkylaminocarbonyl und Aminosulfonyl,

oder Ri Aryl bedeutet, wobei Aryl substituiert ist mit 1, 2 oder 3 Substituenten Rl-2, wobei die Substituenten Rl-2 unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Alkyl, Nitro, Amino, Alkylamino, Cyano, Trifluormethyl, Cycloalkyl, Heterocyclyl, Aryl, Heteroaryl, Hydroxy, Alkoxy, Aryloxy, Benzyloxy, Carboxyl, Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, Alkylcarbonylamino, Arylcarbonylamino, Alkylaminocarbonyl und Amino- sulfonyl, oder zwei Substituenten Rl-2 zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie ge- bunden sind, ein Cycloalkyl oder Heterocyclyl bilden, wobei dieses Cyclo- alkyl oder Heterocyclyl substituiert sein kann mit 0, 1 oder 2 Substituenten Ri-2-1, wobei die Substituenten Rl-2-l unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Nitro, Amino, Trifluormethyl, Hydroxy, Alkyl und Alkoxy, R2 Wasserstoff oder Methyl bedeutet, Wasserstoff, Hydroxy, Amino, Cl-C3-Alkyl, Benzyl, Cl-C3-Alkoxy, Benzyl- oxy, Ci-C3-Alkylamino, Cl-C3-Alkylcarbonylamino, Phenylcarbonyl-amino oder Benzylcarbonylamino bedeutet, R4 Wasserstoff oder Cl-C3-Alkyl bedeutet,

R5 Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Nitro, Amino, Alkylamino, Hydroxy, Alkyl, Alkoxy, Carboxyl, Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, Alkyl- aminocarbonyl, Aryl oder Heteroaryl bedeutet, oder zwei Substituenten RS zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie ge- bunden sind, ein Cycloalkyl oder Heterocyclyl bilden, wobei dieses Cyclo- alkyl oder Heterocyclyl substituiert sein kann mit 0, 1 oder 2 Substituenten wobei die Substituenten R5-1 unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Nitro, Amino, Trifluormethyl, Hydroxy, Alkyl und Alkoxy, R6 Alkyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl oder Heterocyclyl bedeutet, wobei R6 substituiert sein kann mit 0, 1 oder 2 Substituenten R6-1, wobei die Substituenten R6-1 unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Nitro, Amino, Trifluormethyl, Hydroxy, Alkyl und Alkoxy, n eine Zahl 0, 1, 2 oder 3 bedeutet, wobei bei n gleich 2 oder 3 die Reste RS gleich oder verschieden sein können, m eine Zahl 0, 1, 2,3 oder 4 bedeutet, A Aryl oder Heteroaryl bedeutet, und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze.

Erfindungsgemäße Verbindungen sind die Verbindungen der Formel (I) und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, die von Formel (I) umfassen Verbindungen der nachfolgend genannten Formel (Ia) und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze sowie die von Formel (I) und/oder (la) umfassen, nachfolgend als Ausfihrungs- beispiel (e) genannten Verbindungen und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, soweit es sich bei den von Formel (I) und/oder (Ia) umfassen, nachfolgend ge- nannten Verbindungen nicht bereits um Salze, Solvate und Solvate der Salze handelt.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Abhängigkeit von ihrer Struktur in stereoisomeren Formen (Enantiomere, Diastereomere) existieren. Die Erfindung be- trifft daher die Enantiomeren oder Diastereomeren und ihre jeweiligen Mischungen.

Aus solchen Mischungen von Enantiomeren und/oder Diastereomeren lassen sich die stereoisomer einheitlichen Bestandteile in bekannter Weise isolieren.

Die Erfindung betrifft in Abhängigkeit von der Struktur der Verbindungen auch Tautomere der Verbindungen.

Als Salze sind im Rahmen der Erfindung physiologisch unbedenkliche Salze der er- findungsgemäßen Verbindungen bevorzugt.

Physiologisch unbedenkliche Salze der Verbindungen (I) umfassen Säureadditionssalze von Mineralsäuren, Carbonsäuren und Sulfonsäuren, z. B. Salze der Chlorwasserstoff- säure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Essigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Zitronensäure, Fumar- säure, Maleinsäure und Benzoesäure.

Physiologisch unbedenkliche Salze der Verbindungen (1) umfassen auch Salze üblicher Basen, wie beispielhaft und vorzugsweise Alkalimetallsalze (z. B. Natrium-und Kaliumsalze), Erdalkalisalze (z. B. Calcium-und Magnesiumsalze) und Ammonium- salze, abgeleitet von Ammoniak oder organischen Aminen mit 1 bis 16 C-Atomen, wie

beispielhaft und vorzugsweise Ethylamin, Diethylamin, Triethylamin, Ethyldiiso- propylamin, Monoethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, Dicyclo-hexylamin, Dimethylaminoethanol, Prokain, Dibenzylamin, N-Methylmorpholin, Dihydroabietyl- amin, Arginin, Lysin, Ethylendiamin und Methylpiperidin.

Als Solvate werden im Rahmen der Erfindung solche Formen der Verbindungen be- zeichnet, welche in festem oder flüssigem Zustand durch Koordination mit Lösungs- mittelmolekülen einen Komplex bilden. Hydrate sind eine spezielle Form der Solvate, bei denen die Koordination mit Wasser erfolgt.

Im Rahmen der vorliegenden Erfindung haben die Substituenten, soweit nicht anders spezifiziert, die folgende Bedeutung : Alkyl per se und"Alk"und"Alkyl"in Alkoxy, Alkylamino, Alkylaminocarbonyl, Alkylcarbonylamino und Alkoxycarbonyl stehen für einen linearen oder verzweigten Alkylrest mit in der Regel 1 bis 8, bevorzugt 1 bis 6, besonders bevorzugt 1 bis 4, ganz besonders bevorzugt 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, beispielhaft und vorzugsweise für Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, tert-Butyl, n-Pentyl und n-Hexyl.

Alkoxy steht beispielhaft und vorzugsweise für Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Iso- propoxy, tert-Butoxy, n-Pentoxy und n-Hexoxy.

Alkylamino steht für einen Alkylaminorest mit einem oder zwei (unabhängig von- einander gewählten) Alkylsubstituenten, wobei die Alkylsubstituenten unabhängig voneinander in der Regel 1 bis 6, bevorzugt 1 bis 4, besonders bevorzugt 1 bis 3 Kohlenstoffatome aufweisen, beispielhaft und vorzugsweise für Methylamino, Ethyl- amino, n-Propylamino, Isopropylamino, tert-Butylamino, n-Pentylamino, n-Hexyl- amino, N, N Dimethylamino, N, N Diethylamino, N Ethyl-N methylamino, N Methyl- <BR> <BR> <BR> <BR> N-n-propylamino, N-Isopropyl-N-n-propylamino, N-t-Butyl-N-methylamino, N-Ethyl- N-n-pentylamino und N-n-Hexyl-N-methylamino. Cl-C3-Alkylamino steht beispiels-

weise für einen Monoalkylaminorest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder für einen Dialkylaminorest mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen pro Alkylsubstituent.

Alkylaminocarbonyl steht für einen Alkylaminocarbonylrest mit einem oder zwei (un- abhängig voneinander gewählten) Alkylsubstituenten, wobei die Alkylsubstituenten unabhängig voneinander in der Regel 1 bis 6, bevorzugt 1 bis 4, besonders bevorzugt 1 bis 3 Kohlenstoffatome aufweisen, beispielhaft und vorzugsweise für Methylamino- carbonyl, Ethylaminocarbonyl, n-Propylaminocarbonyl, Isopropylaminocarbonyl, tert- Butylaminocarbonyl, n-Pentylaminocarbonyl, n-Hexylaminocarbonyl, N, N-Dimethyl- aminocarbonyl, N, N-Diethylaminocarbonyl, N-Ethyl-N-methylaminocarbonyl, N- <BR> <BR> <BR> Methyl-N-n-propylaminocarbonyl, N-Isopropyl-N-n-propylaminocarbonyl, N-t-Butyl- N-methylaminocarbonyl, N-Ethyl-N-n-pentylamino-carbonyl und N-n-Hexyl-N- methylaminocarbonyl. Cl-C3-Alkylaminocarbonyl steht beispielsweise für einen Monoalkylaminocarbonylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder für einen Dialkyl- aminocarbonylrest mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen pro Alkylsubstituent.

Alkylcarbonylamino steht beispielhaft und vorzugsweise für Methylcarbonylamino, Ethylcarbonylamino, n-Propylcarbonylamino, Isopropylcarbonylamino, tert. -Butyl- carbonylamino, n-Pentylcarbonylamino und n-Hexylcarbonylamino.

Alkoxycarbonyl steht beispielhaft und vorzugsweise für Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, n-Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, tert-Butoxycarbonyl, n- Pentoxycarbonyl und n-Hexoxycarbonyl.

Cycloalkyl steht für eine Cycloalkylgruppe mit in der Regel 3 bis 8, bevorzugt 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, beispielhaft und vorzugsweise für Cycloalkyl sind genannt Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl. Im Falle eines von zwei Aryl-Substituenten zusammen mit den Aryl-Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, gebildeten Cycloalkyl sind zwei Kohlenstoffatome der Cycloalkyl- gruppe sp2-hybridisiert.

Cycloalkenyl steht für eine Cycloalkenylgruppe mit in der Regel 3 bis 8, bevorzugt 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, beispielhaft und vorzugsweise für Cycloalkenyl sind genannt Cyclopropenyl, Cyclobutenyl, Cyclopentenyl, Cyclohexenyl und Cycloheptenyl.

Aryl steht für einen mono-bis tricyclischen aromatischen Rest mit in der Regel 6 bis 14 Kohlenstoffatomen ; beispielhaft und vorzugsweise für Aryl sind genannt Phenyl, Naphthyl und Phenanthrenyl.

Aryloxy steht für einen über ein Sauerstoffatom gebundenen mono-bis tricyclischen aromatischen Rest mit in der Regel 6 bis 14 Kohlenstoffatomen, beispielhaft und vor- zugsweise für Phenoxy, Naphthyloxy und Phenanthrenyloxy.

Arylcarbonylamino steht beispielhaft und vorzugsweise für Phenylcarbonylamino, Naphthylcarbonylamino und Phenanthrenylcarbonylamino.

Heteroaryl steht für einen aromatischen, mono-oder bicyclischen Rest mit in der Regel 5 bis 10, vorzugsweise 5 bis 6 Ringatomen und bis zu 5, vorzugsweise bis zu 4 Heteroatomen aus der Reihe S, O und N, beispielhaft und vorzugsweise für Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Oxadiazolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, Indolyl, Indazolyl, Benzofuranyl, Benzothiophenyl, Chinolinyl, Isochinolinyl.

Heterocyclyl steht für einen mono-oder polycyclischen, vorzugsweise mono-oder bicyclischen, heterocyclischen Rest mit in der Regel 4 bis 10, vorzugsweise 5 bis 8 Ringatomen und bis zu 3, vorzugsweise bis zu 2 Heteroatomen und/oder Hetero- gruppen aus der Reihe N, O, S, SO, SO2. Die Heterocyclyl-Reste können gesättigt oder teilweise ungesättigt sein. Bevorzugt sind 5-bis 8-gliedrige, monocyclische ge- sättigte Heterocyclylreste mit bis zu zwei Heteroatomen aus der Reihe O, N und S, wie beispielhaft und vorzugsweise Tetrahydrofuran-2-yl, Tetrahydrothienyl, Pyrrolidin-2-yl, Pyrrolidin-3-yl, Pyrrolinyl, Pyranyl, Piperidin-1-yl, Piperidin-2-yl,

Piperidin-3-yl, Piperidin-4-yl, Thiopyranyl, Morpholin-1-yl, Morpholin-2-yl, Morpholin-3-yl, Perhydroazepinyl, Piperazin-1-yl, Piperazin-2-yl.

Halogen steht für Fluor, Chlor, Brom und Jod, vorzugsweise für Fluor und Chlor.

Wenn Reste in den erfindungsgemäßen Verbindungen substituiert sind, können die Reste, soweit nicht anders spezifiziert, ein-oder mehrfach gleich oder verschieden substituiert sein. Eine Substitution mit bis zu drei gleichen oder verschiedenen Substituenten ist bevorzugt. Ganz besonders bevorzugt ist die Substitution mit einem Substituenten.

Bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen, welche der Formel entsprechen, worin Rl bis R6, A, m und n die gleiche Bedeutung wie in Formel (I) haben, und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze.

Bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind erfindungsgemäße Ver- bindungen, bei denen Ri 5-, 6-, 9-oder 10-gliedriges Heteroaryl bedeutet, wobei Rl substituiert sein kann mit 0, 1 oder 2 Substituenten Rl-l, wobei die Substituenten Rl-l unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Alkyl, Amino, Alkylamino, Cyano, Trifluor- methyl, Aryl, Heteroaryl, Alkoxy, Alkoxycarbonyl und Aminocarbonyl,

oder Rl Phenyl oder Naphthyl bedeutet, wobei Phenyl oder Naphthyl substituiert sind mit 1, 2 oder 3 Substituenten Rl-2, wobei die Substituenten R-2 unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Alkyl, Nitro, Amino, Alkylamino, Cyano, Trifluormethyl, Cycloalkyl, Heterocyclyl, Aryl, Hetero- aryl, Alkoxy, Aryloxy, Benzyloxy, Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, Alkyl- carbonylamino, Arylcarbonylamino, Alkylaminocarbonyl und Amino- sulfonyl, oder zwei Substituenten Rl-2 zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie ge- bunden sind, ein 5-oder 6-gliedriges Cycloalkyl oder ein 5-oder 6-gliedriges Heterocyclyl bilden, R2 Wasserstoff bedeutet, Wasserstoff, Hydroxy, Amino, Methyl, Benzyl, CI-C3-Alkoxy, Benzyloxy oder C1-C3-Alkylamino bedeutet, R4 Methyl bedeutet, R Fluor, Chlor, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Nitro, Amino, Alkylamino, Hydroxy, Alkoxy, Aminocarbonyl, Alkoxycarbonyl, Alkyl, Phenyl oder 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl bedeutet, oder

zwei Substituenten RS zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, ein 5-oder 6-gliedriges Cycloalkyl oder 5-oder 6-gliedriges Heterocyclyl bilden, R6 C2-C7-Alkyl oder 3-bis 7-gliedriges Cycloalkyl bedeutet, wobei R6 substituiert sein kann mit 0, 1 oder 2 Substituenten R6-1, wobei die Substituenten R6-1 unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Alkoxy, Alkyl und Trifluormethyl, n eine Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet, wobei bei n gleich 2 die Reste R gleich oder verschieden sein können, m eine Zahl 0, 1, 2 oder 3 bedeutet, und A Phenyl, Naphthyl oder 5-, 6-, 9-oder 10-gliedriges Heteroaryl bedeutet.

Bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind auch erfindungsgemäße Verbindungen, bei denen Ri Pyridyl, Imidazolyl, Thienyl, Furyl, Oxadiazolyl, Pyrazolyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Chinolinyl oder Isochinolinyl bedeutet, wobei Rl substituiert sein kann mit 0, 1 oder 2 Substituenten Ri-1, wobei die Substituenten Rl-l unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Alkyl, Amino, Trifluormethyl, Phenyl und Alkoxy,

oder R Phenyl oder Naphthyl bedeutet, wobei Phenyl oder Naphthyl substituiert sind mit 1, 2 oder 3 Substituenten Rl-2, wobei die Substituenten Rl unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cl-C4-Alkyl, Dimethylamino, Cyano, Trifluormethyl, 3-bis 7-gliedriges Cycloalkyl, 5-oder 6-gliedriges Heterocyclyl, Phenyl, 5-oder 6-gliedriges Heteroaryl, Cl-C3-Alkoxy, Phenyloxy, Benzyloxy, Phenylcarbonylamino und Aminosulfonyl, oder zwei Substituenten Rl-2 zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, ein 1,3-Benzodioxol oder ein 1, 4-Benzodioxan bilden, R Wasserstoff bedeutet, Wasserstoff, Amino, Methyl, Methoxy, Ethoxy, Methylamino oder Dimethyl- amino bedeutet, Ri Methyl bedeutet, R5 Fluor, Chlor, Trifluormethyl, C1-C4-Alkoxy, Methoxycarbonyl, Cl-C4-Alkyl, Phenyl oder Pyridyl bedeutet, oder zwei Substituenten RUS zusammen mit dem Phenylring, an den sie gebunden sind, ein 1,3-Benzodioxol oder ein 1, 4-Benzodioxan bilden,

R6 C3-C6-Alkyl oder 3-bis 6-gliedriges Cycloalkyl bedeutet, n eine Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet, wobei bei n gleich 2 die Reste Ri gleich oder verschieden sein können, m eine Zahl 0, 1, 2 oder 3 bedeutet, und A Phenyl, Naphthyl, Pyridyl, Thienyl, Furanyl, Chinolinyl oder Isochinolinyl bedeutet.

Bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind auch erfindungsgemäße Verbindungen, bei denen Ri Pyridyl, Thienyl, Furyl, Chinolinyl oder Isochinolinyl bedeutet, wobei Rl substituiert sein kann mit 0, 1 oder 2 Substituenten Ri-1, wobei die Substituenten Rl-l unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cl-C4-Alkyl, Trifluormethyl, Phenyl und Cl-C3-Alkoxy, oder Rl Phenyl oder Naphthyl bedeutet, wobei Phenyl oder Naphthyl substituiert sind mit 1, 2 oder 3 Substituenten Rl-2, wobei die Substituenten Rl-2 unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, C1-C4-Alkyl, Dimethylamino,

Cyano, Trifluormethyl, 5-oder 6-gliedriges Heterocyclyl, 5-oder 6-gliedriges Heteroaryl, Cl-C3-Alkoxy, Phenyloxy oder Benzyloxy, oder zwei Substituenten Rl-2 zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, ein 1,3-Benzodioxol oder ein 1, 4-Benzodioxan bilden, R Wasserstoff bedeutet, Wasserstoff, Amino, Methylamino oder Dimethylamino bedeutet, Methyl bedeutet, Fluor, Chlor, Trifluormethyl, C1-C3-Alkoxy, Cl-C4-Alkyl, Phenyl oder Pyridyl bedeutet, R6 Isopropyl, tert-Butyl, Isopentyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl bedeutet, n eine Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet, wobei bei n gleich 2 die Reste Rs gleich oder verschieden sein können, m eine Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet, und A Phenyl, Naphthyl, Pyridyl, Thienyl, Chinolinyl oder Isochinolinyl bedeutet.

Bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind auch erfindungsgemäße Verbindungen, bei denen Ri Pyridyl, Thienyl, Furyl, Chinolinyl oder Isochinolinyl bedeutet, wobei Rl substituiert sein kann mit 0, 1 oder 2 Substituenten Rl-l, wobei die Substituenten Rl-l unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Trifluormethyl, Cl-C4-Alkyl, Phenyl und Methoxy.

Bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind auch erfindungsgemäße Verbindungen, bei denen Ri Phenyl oder Naphthyl bedeutet, wobei Phenyl oder Naphthyl substituiert sind mit 1, 2 oder 3 Substituenten R, wobei die Substituenten R unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cl-C4-Alkyl, Dimethylamino, Cyano, Trifluormethyl, 5-oder 6-gliedriges Heterocyclyl, 5-oder 6-gliedriges Heteroaryl, Cl-C3-Alkoxy, Phenyloxy oder Benzyloxy, oder zwei Substituenten Rl-2 zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, ein 1,3-Benzodioxol oder ein 1, 4-Benzodioxan bilden.

Bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind auch erfindungsgemäße Ver- bindungen, bei denen R2 Wasserstoff bedeutet.

Bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind auch erfindungsgemäße Ver- bindungen, bei denen R3 Wasserstoff oder Amino bedeutet.

Bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind auch erfindungsgemäße Ver- bindungen, bei denen R4 Methyl bedeutet.

Bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind auch erfindungsgemäße Ver- bindungen, bei denen n die Zahl Null bedeutet.

Bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind auch erfindungsgemäße Ver- bindungen, bei denen n die Zahl 1 bedeutet, A Phenyl bedeutet und R5 Fluor, Chlor, Trifluormethyl, Alkoxy, Ci-C4-Alkyl, Phenyl oder Pyridyl bedeutet, wobei R5 in der meta-oder para-Position zur Verknüpfungsstelle des Phenyl-Ringes vorliegt. Unter der Verknüpfungsstelle des Phenyl-Ringes wird dabei das Kohlenstoffatom des RS tragenden Phenyl-Ringes verstanden, mit dem der RS tragende Phenyl-Ring gemäß Formel (I) oder (Ia) als A an den Rest der Verbindung gebunden ist.

Bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind auch erfindungsgemäße Ver- bindungen, bei denen R6 C3-C6-Alkyl oder 3-bis 6-gliedriges Cycloalkyl bedeutet, insbesondere Isopropyl, Isobutyl, 1-Methylpropyl oder Cyclopentyl, ganz besonders Isopropyl oder Cyclopentyl.

Bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind auch erfindungsgemäße Verbindungen, bei denen m die Zahl Null bedeutet.

Bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind auch erfindungsgemäße Verbindungen, bei denen A Phenyl, Naphthyl, Pyridyl, Thienyl, Chinolinyl oder Isochinolinyl bedeutet.

Bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind auch erfindungsgemäße Verbindungen, bei denen A Phenyl bedeutet.

Bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind auch folgende Ver- bindungen : <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 6-Fluor-N- {(1S)-3-[((1S)-2-methyl-1- {[(3R, 4S)-4-methyl-2, 5-dioxo-3-pyrrolidinyl]-<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> carbonyl} propyl) amino]-3-oxo-1-phenylpropyl}-2-pyridincarboxamid N-{(lS)-3-[((lS)-2Methyl-1-{[(3R,4S)-4-methyl-2, 5-dioxo-3-pyrrolidinyl] - carbonyl} propyl) amino]-3-oxo-1-phenylpropyl}-3-chinolincarboxamid N- {(lS)-3-[((lS)-2-Methyl-1-{[(3R,fS)-4-methyl-2, 5-dioxo-3-pyrrolidinyl] - <BR> <BR> <BR> carbonyl} propyl) amino]-3-oxo-1-phenylpropyl}-4-phenyl-2-pyridincarboxamid< ;BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> N- [ (1)-3- ( f (lS)-1-Cyclohexyl-2- [ (3R, 4S)-4-methyl-2, 5-dioxo-3-pyrrolidinyl]-2- oxoethyl} amino)-3-oxo-1-phenylpropyl]-6-fluor-2-pyridincarboxamid N-[(lS)-3-({1-Cyclopentyl-2-[(3R,4S)-4-methyl-2,5-dioxo-3-py rrolidinyl]-2- oxoethyl} amino)-3-oxo-1-phenylpropyl]-2-pyridincarboxamid (3S)-N-((lS)-2-Methyl-1-{[(3R,4S)-4-methyl-2, 5-dioxo-3-pyrrolidinyl] - carbonyl} propyl)-3-phenyl-3- [(2-thienylacetyl) amino] propanamid N-[(lS)-3-({(lS)-1-Cyclopentyl-2-[(3R,4S)-4-methyl-2, 5-dioxo-3-pyrrolidinyl] -2- <BR> <BR> <BR> oxoethyl} amino)-3-oxo-1-phenylpropyl]-4-phenyl-2-pyridincarboxamid< ;BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> N- [ ( 1 S)-3- ( { (lS)-1-Cyclopentyl-2- [ (3R, 4S)-4-methyl-2, 5-dioxo-3-pyrrolidinyl]-2-<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> oxoethyl} amino)-3-oxo-1-phenylpropyl]-3-chinolincarboxamid N-[(lS)-3({(lS)-1-Cyclopentyl-2-[(3R,4S)-4-methyl-2,5-dioxo- 3-pyrrolidinyl]-2- oxoethyl} amino)-3-oxo-l-phenylpropyl]-5-fluor-lH-indol-2-carboxamid

Gegenstand der Erfindung ist weiterhin ein Verfahren zur Herstellung der Ver- bindungen der Formel (I), wobei [A] Verbindungen der Formel

worin R2 bis R6, A und n die oben angegebene Bedeutung aufweisen, mit Ver- bindungen der Formel

worin Ri und m die oben angegebene Bedeutung aufweisen, wobei diese gegebenenfalls in aktivierter Form vorliegen können, umgesetzt werden, oder [B] Verbindungen der Formel

worin R3, R4 und R6 die oben angegebene Bedeutung aufweisen, mit Verbindungen der Formel

worin Rl, R, R5, A, m und n die oben angegebene Bedeutung aufweisen, wobei diese gegebenenfalls in aktivierter Form vorliegen können, umgesetzt werden.

Zur Überführung der Verbindungen in die aktivierte Form in den obengenannten Verfahren sind beispielsweise Carbodiimide wie z. B. N, N'-Diethyl-, N, N,'-Dipropyl-, N, N'-Diisopropyl-, N, N'-Dicyclohexylcarbodiimid, N- (3-Dimethylaminoisopropyl)- N'-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid (EDC) (gegebenenfalls in Gegenwart von Penta- fluorphenol (PFP)), N-Cyclohexylcarbodiimid-N'-propyloxymethyl-Polystyrol (PS- Carbodiimid) oder Carbonylverbindungen wie Carbonyldiimidazol, oder 1,2- Oxazoliumverbindungen wie 2-Ethyl-5-phenyl-1, 2-oxazolium-3-sulfat oder 2-tert.- Butyl-5-methyl-isoxazolium-perchlorat, oder Acylaminoverbindungen wie 2-Ethoxy- 1-ethoxycarbonyl-1, 2-dihydrochinolin, oder Propanphosphonsäureanhydrid, oder Isobutylchloroformat, oder Bis- (2-oxo-3-oxazolidinyl)-phosphorylchlorid oder Benzotriazolyloxy-tri (dimethylamino) phosphoniumhexafluorophosphat, oder O- (Benzotriazol-l-yl)-N, N, N', N'-tetra-methyluronium-hexafluorophosphat (HBTU), 2- (2-Oxo-1-(2H)-pyridyl)-1, 1, 3, 3-tetramethyluroniumtetrafluoro-borat (TPTU) oder O- (7-Azabenzotriazol-1-yl) -N, N, N', N'-tetramethyl-uroniumhexafluorophosphat (HATU), oder 1-Hydroxybenztriazol (HOBt), oder Benzotriazol-1-yloxytris- (dimethylamino) -phosphoniumhexafluoro-phosphat (BOP), oder Mischungen aus diesen mit Basen geeignet.

Basen sind beispielsweise Alkalicarbonate, wie z. B. Natrium-oder Kaliumcarbonat, oder-hydrogencarbonat, oder organische Basen wie Trialkylamine z. B. Triethyl- amin, N-Methylmorpholin, N-Methylpiperidin, 4-Dimethylaminopyridin oder Diiso- propylethylamin.

Bevorzugt ist die Verwendung von HATU mit Diisopropylethylamin und von EDC mit HOBt und Triethylamin.

Als Lösemittel eignen sich hierbei inerte organische Lösemittel, die sich unter den Reaktionsbedingungen nicht verändern. Hierzu gehören Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan oder Trichlormethan, Kohlenwasserstoff wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan, Cyclohexan, oder Erdölfraktionen, Nitromethan, Dimethylformamid oder Acetonitril oder Ether wie Diethylether, Tetraliydrofuran oder Dioxan. Ebenso ist es möglich, Gemische der Lösemittel einzusetzen. Besonders bevorzugt sind Di- chlormethan oder eine Mischung von Dichlormethan und Dimethylformamid.

Verfahren fAI Die Verbindungen der Formel (II) sind bekannt oder können hergestellt werden, indem Verbindungen der Formel worin R bis R6, A und n die oben angegebene Bedeutung aufweisen, mit Säure, insbesondere mit Salzsäure oder Trifluoressigsäure versetzt werden. Die Verbindungen der Formel (II) fallen dabei in Form der entsprechenden Salze an, z. B.

in Form ihrer Hydrochloride und können in dieser Form weiter eingesetzt werden oder durch chromatographische Reinigung in ihre salzfreie Form überführt werden.

Als Lösemittel eignen sich hierbei inerte organische Lösemittel, die sich unter den Reaktionsbedingungen nicht verändern. Hierzu gehören Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan oder Trichlormethan, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan, Cyclohexan, oder Erdölfraktionen, Nitromethan, Dimethylformamid oder Acetonitril oder Ether wie Diethylether, Tetrahydrofuran oder Dioxan. Ebenso ist es möglich, Gemische der Lösemittel einzusetzen. Besonders bevorzugt ist die Verwendung von Salzsäure in Dioxan oder Trifluoressigsäure in Dichlormethan.

Die Verbindungen der Formel (VI) sind bekannt oder können hergestellt werden, indem Verbindungen der Formel (IV) mit Verbindungen der Formel worin R, R5, A und n die oben angegebene Bedeutung aufweisen, wobei diese gegebenenfalls in aktivierter Form vorliegen können, umgesetzt werden.

Zur Überführung der Verbindungen in die aktivierte Form sind beispielsweise Carbodiimide wie z. B. N, N'-Diethyl-, N, N,'-Dipropyl-, N, N-Diisopropyl-, N, N'-Di- cyclohexylcarbodiimid, N- (3-Dimethylaminoisopropyl)-N'-ethylcarbodiimid-Hydro- chlorid (EDC) (gegebenenfalls in Gegenwart von Pentafluorphenol (PFP)), N-Cyclo- hexylcarbodiimid-N'-propyloxymethyl-Polystyrol (PS-Carbodiimid) oder Carbonyl- verbindungen wie Carbonyldiimidazol, oder 1,2-Oxazoliumverbindungen wie 2- Ethyl-5-phenyl-1, 2-oxazolium-3-sulfat oder 2-tert.-Butyl-5-methyl-isoxazolium-per-

chlorat, oder Acylaminoverbindungen wie 2-Ethoxy-l-ethoxycarbonyl-1, 2-dihydro- chinolin, oder Propanphosphonsäureanhydrid, oder Isobutylchloroformat, oder Bis- (2-oxo-3-oxazolidinyl) -phosphorylchlorid oder Benzotriazolyloxy-tri (dimethyl- amino) phosphoniumhexafluorophosphat, oder 0- (Benzotriazol-1-yl)-NNN, N'-tetra- methyluronium-hexafluorophosphat (HBTU), 2- (2-Oxo-1- (2H)-pyridyl)-1, 1,3, 3- tetramethyluroniumtetrafluoro-borat (TPTU) oder 0- (7-Azabenzotriazol-1-yl)- N, N, N', N'-tetramethyl-uroniumhexafluorophosphat (HATU), oder 1-Hydroxy- benztriazol (HOBt), oder Benzotriazol-l-yloxytris (dimethylamino) -phosphonium- hexafluoro-phosphat (BOP), oder Mischungen aus diesen mit Basen geeignet.

Basen sind beispielsweise Alkalicarbonate, wie z. B. Natrium-oder Kaliumcarbonat, oder-hydrogencarbonat, oder organische Basen wie Trialkylamine z. B. Triethyl- amin, N-Methylmorpholin, N-Methylpiperidin, 4-Dimethylaminopyridin oder Diiso- propylethylamin.

Bevorzugt ist die Verwendung von HATU mit Diisopropylethylamin und von EDC mit HOBt und Triethylamin.

Als Lösemittel eignen sich hierbei inerte organische Lösemittel, die sich unter den Reaktionsbedingungen nicht verändern. Hierzu gehören Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan oder Trichlormethan, Kohlenwasserstoff wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan, Cyclohexan, oder Erdölfraktionen, Nitromethan, Dimethylformamid oder Acetonitril oder Ether wie Diethylether, Tetrahydrofuran oder Dioxan. Ebenso ist es möglich, Gemische der Lösemittel einzusetzen. Besonders bevorzugt sind Dichlormethan oder eine Mischung von Dichlormethan und Dimethylformamid.

Die Verbindungen der Formel (IV) sind literaturbekannt oder neu und können herge- stellt werden, indem Verbindungen der Formel

worin R3, R4 und R6 die oben angegebene Bedeutung aufweisen, mit Säure, insbesondere mit Salzsäure oder Trifluoressigsäure versetzt werden.

Als Lösemittel eignen sich hierbei inerte organische Lösemittel, die sich unter den Reaktionsbedingungen nicht verändern. Hierzu gehören Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan oder Trichlormethan, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan, Cyclohexan, oder Erdölfraktionen, Nitromethan, Dimethylformamid oder Acetonitril oder Ether wie Diethylether, Tetrahydrofuran oder Dioxan. Ebenso ist es möglich, Gemische der Lösemittel einzusetzen. Besonders bevorzugt ist die Verwendung von Salzsäure in Dioxan oder Trifluoressigsäure in Dichlormethan.

Die Verbindungen der Formel (VII) sind bekannt oder können nach literatur- bekannten Vorschriften hergestellt werden. (Bzgl. der Darstellung von aromatischen beta-Aminosäuren s. z. B. S. Rault, P. Dallemagne, M. Robba, Bull. Soc. Chim. Fr., 1987,1079-1083 ; S. G. Davies et al., J ; Chem. Soc., Chem. Commun., 1993, 1153-1155 ; V. A. Soloshonok et al., Tetrahedron Asymmetry, 1995,1601-1610 ; bzgl. der Umsetzung zu den tert-Butoxycarbonyl-geschützten Verbindungen s. T. W.

Greene, P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Edt. 1999, J. Wiley & Sons, Inc.).

Die Verbindungen der Formel (VIII) sind bekannt oder können nach literatur- bekannten Verfahren hergestellt werden. (Vgl. z. B. S. G. Davies, D. J. Dixon, J Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1998, 17, 2635-2643 ; A. V. Rama Rao, A. K. Singh, Ch. V. N. S. Varaprasad, Tetrahedron Letters, 1991,32, 4393-4396).

Die Verbindungen der Formel (m) sind bekannt oder können nach literaturbekannten Verfahren hergestellt werden (Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Bd. E5, Carbonsäuren und Carbonsäure-Derivate, Thieme Verlag, Stuttgart, 1985).

Verfahren IBI Die Verbindungen der Formel (V) sind literaturbekannt oder neu und können hergestellt werden, indem Verbindungen der Formel worin Rl, R2, R5, A, m und n die oben angegebene Bedeutung aufweisen, und R7 für einen Alkylrest steht, verseift werden.

Die Verseifung kann nach Standardverfahren durchgeführt werden, z. B. bei Raum- temperatur in einem Gemisch aus Ethanol und Wasser mit 40 % iger Natronlauge oder mit 10 % iger methanolischer Kaliumhydroxidlösung in einem Gemisch aus Dioxan und Wasser.

Die Verbindungen der Formel (IX) sind literaturbekannt oder neu und können herge- stellt werden, indem Verbindungen der Formel

worin R2, R5, R7, A und n die oben angegebene Bedeutung aufweisen, mit Verbindungen der Formel (MI), wobei diese gegebenenfalls in aktivierter Form vorliegen können, umgesetzt werden.

Zur Überführung der Verbindungen in die aktivierte Form in den obengenannten Verfahren sind beispielsweise Carbodiimide wie z. B. N, N'-Diethyl-, N, N,'-Dipropyl-, N, N'-Diisopropyl-, N, N'-Dicyclohexylcarbodiimid, N- (3-Dimethylaminoisopropyl)- N'-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid (EDC) (gegebenenfalls in Gegenwart von Pentafluorphenol (PFP)), N-Cyclohexylcarbodiimid-N'-propyloxymethyl-Polystyrol (PS-Carbodiimid) oder Carbonylverbindungen wie Carbonyldiimidazol, oder 1,2- Oxazoliumverbindungen wie 2-Ethyl-5-phenyl-1, 2-oxazolium-3-sulfat oder 2-tert.- Butyl-5-methyl-isoxazolium-perchlorat, oder Acylaminoverbindungen wie 2-Ethoxy- 1-ethoxycarbonyl-1, 2-dihydrochinolin, oder Propanphosphonsäureanhydrid, oder Isobutylchloroformat, oder Bis- (2-oxo-3-oxazolidinyl)-phosphorylchlorid oder Benzotriazolyloxy-tri (dimethylamino) phosphoniumhexafluorophosphat, oder O- (Benzotriazol-1-yl)-N, N, N', N'-tetra-methyluronium-hexafluorophosphat (HBTU), 2- (2-Oxo-1- (2H)-pyridyl)-1, 1, 3,3-tetramethyluroniumtetrafluoro-borat (TPTU) oder O- (7-Azabenzotriazol-1-yl) -N, N, N', N'-tetramethyl-uroniumhexafluorophosphat (HATU), oder 1-Hydroxybenztriazol (HOBt), oder Benzotriazol-1-yloxytris- (dimethylamino) -phosphoniumhexafluoro-phosphat (BOP), oder Mischungen aus diesen mit Basen geeignet.

Basen sind beispielsweise Alkalicarbonate, wie z. B. Natrium-oder Kaliumcarbonat, oder-hydrogencarbonat, oder organische Basen wie Trialkylamine z. B.

Triethylamin, N-Methylmorpholin, N-Methylpiperidin, 4-Dimethylaminopyridin oder Diisopropylethylamin.

Bevorzugt ist die Verwendung von HATU mit Diisopropylethylamin und von EDC mit HOBt und Triethylamin.

Als Lösemittel eignen sich hierbei inerte organische Lösemittel, die sich unter den Reaktionsbedingungen nicht verändern. Hierzu gehören Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan oder Trichlormethan, Kohlenwasserstoff wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan, Cyclohexan, oder Erdölfraktionen, Nitromethan, Dimethylformamid oder Acetonitril oder Ether wie Diethylether, Tetrahydrofuran oder Dioxan. Ebenso ist es möglich, Gemische der Lösemittel einzusetzen. Besonders bevorzugt sind Dichlormethan oder eine Mischung von Dichlormethan und Dimethylformamid.

Die Verbindungen der Formel (X) sind literaturbekannt oder neu und können analog literaturbekannten Verfahren hergestellt werden (Bzgl. der Darstellung von aromatischen beta-Aminosäuren und ihrer Umwandlung in die entsprechenden Alkylester s. z. B. S. Rault, P. Dallemagne, M. Robba, Bull. Soc. Chim. Fr., 1987, 1079-1083 ; S. G. Davies et al., R Chem. Soc., Chem. Commun., 1993,1153-1155 ; V.

A. Soloshonok et al., Tetrahedron Asymmetry, 1995,1601-1610 ; S. J. Faulconbridge et al., Tetrahedron Letters, 2000, 41, 2679-2682).

Die Synthese kann auch an einem polymeren Träger erfolgen. In diesem Fall be- deutet R2 in der Synthesesequenz ein Polymer (Resin), bevorzugt ist die Verwendung von 4- (4-Formyl-3-methoxyphenoxy) butyryl-Aminomethyl-Polystyrol oder eines anderen Harzes, bei dem an ein polymeres Rückgrat wie z. B. Polystyrol oder Block- Copolymere von Polystyrol mit Ethylenglycol über eine Linkergruppe wie z. B. 3- Methoxyphenoxyethyl, 3, 5-Dimethoxyphenoxyethoxymethyl oder 3-Methoxy- phenoxybutyrylaminomethyl ein Formylrest oder ein anderer Rest gebunden ist, der die Anbindung von Aminen an den polymeren Träger ermöglicht.

Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann durch folgende Syntheseschemata verdeutlicht werden.

Aussanssverbindunsen : Ra O Ra O \4) 0 wF H N-R#-) N-R# 0 0 0 0 (1) O'I Ra O CH OI Rs'NN^N H C CIH3 OII R6 N-R# ) + H CN O s H O OH LiHMDS wenn R# = OBn : R4 0 1. H2, Pd/C H3C CHs R6 NH HC) n)) NH 2. 2-Bromacetophenon H Co 3 H O O Ra O Ra O s Rs 3 N_R3 HCI/ HCI N-R H3C 3 N-Rs HCI O O 5 5 + 0 HATU je H2N o, Alkyl R liN 0 Alkyl H NaOH oder KOH « r KOH 0 0 R O R N OH H Herstellungsbeispiele : Methode A R4 0 5 6 HCI R N_Rs + H3C i .. 3 p O han JC' HC°Y 9 0 H R5 R4 R\ CH 0 0 R 6 O (3) (3) HCI/Dioxan R zu HCI . t NR3 O O L oo HATU N H 0 0 Hotu R OH 6 EDC/HOBt H O Methode B Festphasensynthese : w H2N R5 'V 0 CHO 2. Bu4NBH4 Resit Resin 0 R5 R5 w ""Y 0 0 R'"Resin o P ci l'i KOH 0 OH HNtf 0 THN) Resins Resin o Resin Resin CIH NH R NH O HN p O Resin 0 H TFA O HN 0 0 R''N O R N 0

Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin Verbindungen der Formel (I) zur Be- kämpfung von Erkrankungen, insbesondere bakterieller Erkrankungen, sowie Arznei- mittel, enthaltend Verbindungen der Formel zu und Hilfsstoffe und auch die Ver- wendung von Verbindungen der Formel (I) zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von bakteriellen Erkrankungen.

Besonders wirksam sind die erfindungsgemäßen Zubereitungen gegen Bakterien und bakterienähnliche Mikroorganismen. Sie sind daher besonders gut zur Prophylaxe und Chemotherapie von lokalen und systemischen Infektionen in der Human-und Tiermedizin geeignet, die durch diese Erreger hervorgerufen werden.

Beispielsweise können lokale und/oder systemische Erkrankungen behandelt und/oder verhindert werden, die durch die folgenden Erreger oder durch Mischungen der folgenden Erreger verursacht werden : Gram-positive Kokken, z. B. Staphylokokken (Staph. aureus, Staph. epidermidis), Enterokokken (E. faecalis, E. faecius) und Streptokokken (Strept. agalactiae, Strept. pneumoniae) ; gram-negative Kokken (Neisseria gonorrhoeae) sowie gram-negative Stäbchen wie Enterobakteriaceen, z. B. Escherichia coli, Hämophilus influenzae, Citrobacter (Citrob. freundii, Citrob. divernis), Salmonella und Shigella ; ferner Klebsiellen (Klebs. pneumoniae, Klebs. oxytocy), Enterobacter (Ent. aerogenes, Ent. agglomerans), Hafnia, Serratia (Serr. marcescens), Providencia, Yersinia, sowie die Gattung Acinetobacter. Darüber hinaus umfaßt das antibakterielle Spektrum strikt anaerobe Bakterien wie z. B. Bacteroides fragilis, Vertreter der Gattung Peptococcus, Peptostreptococcus sowie die Gattung Clostridium ; ferner Mykoplasmen (M. pneumoniae, M. hominis, M. urealyticum) sowie Mykobakterien, z. B. Myco- bacterium tuberculosis.

Die obige Aufzählung von Erregern ist lediglich beispielhaft und keineswegs be- schränkend aufzufassen. Als Krankheiten, die durch die genannten Erreger oder

Mischinfektionen verursacht und durch die erfindungsgemäßen Zubereitungen ver- hindert, gebessert oder geheilt werden können, seien beispielsweise genannt : Infektionskrankheiten beim Menschen wie z. B. septische Infektionen, Knochen-und Gelenkinfektionen, Hautinfektionen, postoperative Wundinfektionen, Abszesse, Phlegmone, Wundinfektionen, infizierte Verbrennungen, Brandwunden, Infektionen im Mundbereich, Infektionen nach Zahnoperationen, septische Arthritis, Mastitis, Tonsillitis, Genital-Infektionen und Augeninfektionen.

Außer beim Menschen können bakterielle Infektionen auch bei anderen Spezies behandelt werden. Beispielhaft seien genannt : Schwein : Coli-diarrhoe, Enterotoxamie, Sepsis, Dysenterie, Salmonellose, Metritis- Mastitis-Agalaktiae-Syndrom, Mastitis ; Wiederkäuer (Rind, Schaf, Ziege) : Diarrhoe, Sepsis, Bronchopneumonie, Salmonellose, Pasteurellose, Mykoplasmose, Genitalinfektionen ; Pferd : Bronchopneumonien, Fohlenlähme, puerperale und postpuerperale Infektionen, Salmonellose ; Hund und Katze : Bronchopneumonie, Diarrhoe, Dermatitis, Otitis, Harnwegsinfekte, Prostatitis ; Geflügel (Huhn, Pute, Wachtel, Taube, Ziervögel und andere) : Mycoplasmose, E. coli-Infektionen, chronische Lußwegserkrankungen, Salmonellose, Pasteurellose, Psittakose.

Ebenso können bakterielle Erkrankungen bei der Aufzucht und Haltung von Nutz- und Zierfischen behandelt werden, wobei sich das antibakterielle Spektrum über die vorher genannten Erreger hinaus auf weitere Erreger wie z. B. Pasteurella, Brucella, Campylobacter, Listeria, Erysipelothris, Corynebakterien, Borellia, Treponema, Nocardia, Rikettsie, Yersinia, erweitert.

Der Wirkstoff kann systemisch und/oder lokal wirken. Zu diesem Zweck kann er auf geeignete Weise appliziert werden, wie z. B. oral, parenteral, pulmonal, nasal,

sublingual, lingual, buccal, rectal, transdermal, conjunctival, otisch oder als Implantat.

Für diese Applikationswege kann der Wirkstoff in geeigneten Applikationsformen verabreicht werden.

Für die orale Applikation eignen sich bekannte, den Wirkstoff schnell und/oder modifiziert abgebende Applikationsformen, wie z. B. Tabletten (nichtüberzogene sowie überzogene Tabletten, z. B. mit magensaftresistenten Überzüge versehene Tabletten oder Filmtabletten), Kapseln, Dragees, Granulate, Pellets, Pulver, Emulsionen, Suspensionen und Lösungen.

Die parenterale Applikation kann unter Umgehung eines Resorptionsschrittes geschehen (intravenös, intraarteriell, intrakardial, intraspinal oder intralumbal) oder unter Einschaltung einer Resorption (intramuskulär, subcutan, intracutan, percutan, oder intraperitoneal). Für die parenterale Applikation eignen sich als Applikationsformen u. a. Injektions-und Infusionszubereitungen in Form von Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Lyophilisaten und sterilen Pulvern.

Bevorzugt ist die parenterale, insbesondere die intravenöse Applikation.

Für die sonstigen Applikationswege eignen sich z. B. Inhalationsarzneiformen (u. a.

Pulverinhalatoren, Nebulizer), Nasentropfen/-lösungen, Sprays ; lingual, sublingual oder buccal zu applizierende Tabletten oder Kapseln, Suppositorien, Ohren-und Augenpräparationen, Vaginalkapseln, wässrige Suspensionen (Lotionen, Schüttel- mixturen), lipophile Suspensionen, Salben, Cremes, Milch, Pasten, Streupuder oder Implantate.

Die Wirkstoffe können in an sich bekannter Weise in die angeführten Applikationsformen überführt werden. Dies geschieht unter Verwendung inerter nichttoxischer, pharmazeutisch geeigneter Hilfsstoffe. Hierzu zählen u. a.

Trägerstoffe (z. B. mikrokristalline Cellulose), Lösungsmittel (z. B. flüssige Polyethylenglycole), Emulgatoren (z. B. Natriumdodecylsulfat), Dispergiermittel (z. B. Polyvinylpyrrolidon), synthetische und natürliche Biopolymere (z. B. Albumin), Stabilisatoren (z. B. Antioxidantien wie Ascorbinsäure), Farbstoffe (z. B. anorganische Pigmente wie Eisenoxide) oder Geschmacks-und/oder Geruchs- korrigentien.

Im Allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei parenteraler Applikation Mengen von etwa 5 bis 250 mg/kg Körpergewicht je 24 Stunden zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen. Bei oraler Applikation beträgt die Menge etwa 5 bis 100 mg/kg Körpergewicht je 24 Stunden.

Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzu- weichen, und zwar in Abhängigkeit von Körpergewicht, Applikationsweg, indivi- duellem Verhalten gegenüber dem Wirkstoff, Art der Zubereitung und Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Applikation erfolgt.

Die Prozentangaben in den folgenden Tests und Beispielen sind, sofern nicht anders angegeben, Gewichtsprozente ; Teile sind Gewichtsteile. Lösungsmittelverhältnisse, Verdünnungsverhältnisse und Konzentrationsangaben von flüssig/flüssig-Lösungen beziehen sich jeweils auf das Volumen.

A. Beispiele Reaktionsschemata, die bei Allgemeinen Vorschriften gezeigt werden, zeigen eine Auswahl an Beispielen, sind aber jeweils für alle Beispiele anwendbar die darauf Bezug nehmen.

Abkürzungen : Boc tert.-Butoxycarbonyl CDC13 Deuterochloroform DCI Direkte Chemische Ionisation DIEA N, N-Diisopropylethylamin DMSO Dimethylsulfoxid d. Th. der Theorie EDC N- (3-Dimethylaminoisopropyl)-N'-ethylcarbodiimid- Hydrochlorid eq. Äquivalent ES Elektrospray-Ionisation (bei MS) Fmoc Fluorenylinethoxycarbonyl ges. gesättigt HATU 0-(7-Azabenzotriazol-1-yl)-N, N, N'N'-tetramethyluronium- Hexafluorphosphat h Stunde HOBt 1-Hydroxybenzotriazol HPLC Hochdruck-, Hochleistungsflüssigchromatographie LC-MS Flüssigchromatographie-gekoppelte Massenspektroskopie MS Massenspektroskopie MW Molekulargewicht [g/mol] NMR Kernresonanzspektroskopie PS-DIEA N, N-Diisopropylethylamin-Polystyrol (-Harz) Rf Retentionsindex (bei DC)

RP-HPLC Reverse Phase HPLC RT Raumtemperatur Rt Retentionszeit (bei HPLC) THF Tetrahydrofuran HPLC und LC-MS Methoden : Methode 1 : Säule : Kromasil C18, L-R Temperatur : 30°C, Fluss = 0.75 mlmin'\ Eluent : A = 0.01 M HC104, B = Acetonitril, Gradient:@0. 5 min 98 % A--4. 5 min 10% Ao 6. 5min 10% A.

Methode 2 : Säule : Kromasil C18 60*2 mm, L-R Temperatur : 30°C, Fluss = 0.75 amin'\ Eluent : A = 0.01 M H3P04, B = Acetonitril, Gradient :--> 0. 5 min 90%A#4.5min 10%A# 6,5 min 10%A.

Methode 3 : Säule : Kromasil C18 60*2 mm, L-R Temperatur : 30°C, Fluss = 0.75 mlmin-1, Eluent : A = 0.005 M HC104, B = Acetonitril, Gradient :#0. 5 min 98%A#4.5 min 10%A#6.5 min 10% A.

Methode 4 : Säule : Symmetry C18 2.1x150 mm, Säulenofen : 50°C, Fluss = 0. 6amin~1, Eluent : A = 0. 6 g 30 % ige Salzsäure/1 Wasser, B = Acetonitril, Gradient : 0.0 min 90 % A# 4.0 min 10 % A#9 min 10 % A.

Methode 5 : Instrument Micromass Quattro LCZ Säule Symmetry C18, 50 mm x 2.1 mm, 3.5 um, Temperatur : 40°C, Fluss = 0.5 mlmin~', Eluent A = Acetonitril + 0.1% Ameisensäure, Eluent B = Wasser + 0.1 % Ameisensäure, Gradient : 0.0 min 10 % A o 4 min 90 % A o 6 min 90 % A.

Methode 6 : Instrument Micromass Platform LCZ Säule Symmetry C18, 50 mm x 2.1 mm, 3.5 um, Temperatur : 40°C, Fluss = 0.5 mlmin~, Eluent A = Acetonitril + 0.1 % Ameisensäure, Eluent B = Wasser + 0.1 % Ameisensäure, Gradient : 0.0 min 10 % A o 4 min 90 %A# 6 min 90 % A.

Methode 7 : Instrument Micromass Quattro LCZ Säule Symmetry C18, 50 mm x 2.1 mm, 3.5 um, Temperatur : 40°C, Fluss = 0.5 amin'1, Eluent A = Acetonitril + 0.1 % Ameisensäure, Eluent B = Wasser + 0.1 % Ameisensäure, Gradient : 0.0 min 5 % A o 1 min 5 % A-)-5 min 90 % A 5min 90% A.

Methode 8 : Säule : Symmetry C18 2.1 mm x 150 mm, 5 um, Säulenofen : 70°C, Fluss = 0.9 amin-1, Eluent : A = Acetonitril, B = 0.3 g 30 % ige Salzsäure/1 Wasser, Gradient : 0.0 min 2 % A#2. 5 min 95 % A--5 min 95 % A.

Methode 9 : Säule : Symmetry C18 3.9 mm x 150 mm, Säulenofen : 40°C, Fluss = 1.5 mlmin-1, Eluent : A = Wasser + 0.05% H3PO4, B = Acetonitril, Gradient : 0.0 min 10 % B-> 0. 6 min 10 % B- 3. 8 min 100 % B- 5. 0 min 100 % B.

Methode 10 : Instrument : Waters Alliance 2790 LC ; Säule : Symmetry C18, 50 mm x 2.1 mm, 3.5 um ; Eluent A : Wasser + 0.1 % Ameisensäure, Eluent B : Acetonitril + 0.1 % Ameisensäure ; Gradient : 0.0 min 5 % B o 5.0 min 10%B# 6.0 min 10 % B ; Temperatur : 50°C, Fluss : 1.0 ml/min, UV-Detektion : 210 nm.

Methode 11 : Gerätetyp MS : Micromass ZQ ; Gerätetyp HPLC : Waters Alliance 2790 ; Säule : Symmetry C 18, 50 mm x 2.1 mm, 3.5 um ; Eluent B : Acetonitril + 0.05 % Ameisensäure, Eluent A : Wasser + 0.05 % Ameisensäure ; Gradient : 0.0 min 10 % Bu 3.5 min 90 % B o 5.5 min 90 % B ; Ofen : 50°C, Fluss : 0.8 ml/min, UV- Detektion : 210 nm.

Methode 12 : Instrument : Waters Alliance 2790 LC ; Säule : Symmetry C18, 50 mm x 2.1 mm, 3.5 um ; Eluent A : Wasser + 0.05 % Ameisensäure, Eluent B : Acetonitril + 0.05 % Ameisensäure ; Gradient : 0.0 min 5 % B o 4.5 min 10 % B 5.5 min 10 % B ; Temperatur : 50°C, Fluss : 1. 0 amin, UV-Detektion : 210 nm.

Methode 13 : Instrument : Micromass Quattro LCZ, HP1100 ; Säule : Symmetry C18, 50 mm x 2.1 mm, 3.5 um ; Eluent A : Wasser + 0.05 % Ameisensäure, Eluent B : Acetonitril + 0.05 % Ameisensäure ; Gradient : 0.0 min 90 % A# 4.0 min 10 % A# 6. 0min 10 % A ; Ofen : 40°C, Fluss : 0.5 ml/min, W-Detektion : 208-400 nm.

Methode 14 : Instrument : Micromass Platform LCZ, HP1100 ; Säule : Symmetry C18, 50 mm x 2.1 mm, 3. 5 um ; Eluent A : Wasser + 0.05 % Ameisensäure, Eluent B : Acetonitril + 0.05 % Ameisensäure ; Gradient : 0.0 min 90 %A# 4.0 min 10 % A @ 6.0 min 10 % A ; Ofen : 40°C, Fluss : 0.5 ml/min, UV-Detektion : 208-400 nm.

Methode 15 : Instrument : Waters Alliance 2790 LC ; Säule : Symmetry C18, 50 mm x 2.1 mm, 3.5 jim ; Eluent A : Wasser + 0.05 % Ameisensäure, Eluent B : Acetonitril + 0.05 % Ameisensäure ; Gradient : 0.0 min 10 % B @ 4.0 min 90 % B ~3 6.0 min 90 % B ; Temperatur : 50°C, Fluss : 0.0 min 0.5 ml/min # 4.0 min 0. 8 ml/min, UV- Detektion : 210 nm.

Methode 16 : Gerätetyp MS : Micromass ZQ ; Gerätetyp HPLC : Waters Alliance 2790 ; Säule : Symmetry C 18,50 mm x 2.1 mm, 3. 5 um ; Eluent B : Acetonitril + 0.05 % Ameisensäure, Eluent A : Wasser + 0.05 % Ameisensäure ; Gradient : 0.0 min 5 % B 4.5 min 90 % B 5.5 min 90 % B ; Ofen : 50°C, Fluss : 1. Oml/, UV-Detektion : 210 nm.

Methode 17 : Gerätetyp MS : Micromass ZQ ; Gerätetyp HPLC : Waters Alliance 2790 ; Säule : Uptisphere C 18,50 mm x 2.0 mm, 3.0 jim ; Eluent B : Acetonitril + 0.05 % Ameisensäure, Eluent A : Wasser + 0.05 % Ameisensäure ; Gradient : 0.0 min 5 % Bd 2. 0min 40 %B # 4. 5min 90 % B-> 5.5min 90 % B ; Ofen : 45°C, Fluss :

0.0 min 0.75 ml/min- 4.5 min 0.75 mutin 5.5 min 1.25 ml/min, UV-Detektion : 210 nm.

Methode 18 : Instrument : Micromass Platform LCZ mit HPLC Agilent Serie 1100 ; Säule : Grom-SIL120 ODS-4 HE, 50 mm x 2.0 mm, 3 jim ; Eluent A : 11 Wasser + 1 ml 50 % ige Ameisensäure, Eluent B : 11 Acetonitril + 1 ml 50 % ige Ameisensäure ; Gradient : 0. 0min 100% A- 0. 2min 100% A- 2. 9 min 30 % A 3. 1 min 10%A# 4. 5 min 10 % A ; Ofen : 55°C, Fluss : 0.8 ml/min, UV-Detektion : 208-400 nm.

Methode 19 : Instrument : Micromass Quattro LCZ, mit HPLC Agilent Serie 1100 ; Säule : Grom-SIL120 ODS-4 HE, 50 mm x 2.0 mm, 3 um ; Eluent A : 11 Wasser + 1 ml 50 % ige Ameisensäure, Eluent B : 11 Acetonitril + 1 ml 50 % ige Ameisensäure ; Gradient : 0. 0 min 100%A# 0. 2 min 100%A# 2. 9min 30%A# 3. 1min 10%A# 4. 5 min 10 % A ; Ofen : 55°C, Fluss : 0.8 ml/min, UV-Detektion : 208-400 nm.

Methode 20 : Gerätetyp MS : Micromass ZQ ; Gerätetyp HPLC : Waters Alliance 2790 ; Säule : Grom-Sil 120 ODS-4 HE 50 x 2 mm, 3.0 Fm ; Eluent B : Acetonitril + 0.05 % Ameisensäure, Eluent A : Wasser + 0.05 % Ameisensäure ; Gradient : 0.0 min 5 % Bd 2.0 min 40 % Bu 4.5 min 90 % BO 5.5 min 90 % B ; Ofen : 45°C ; Fluss : 0.0 min 0.75 ml/min- 4.5 min 0.75 ml/min- 5.5 min 1.25 ml/min ; UV-Detektion : 210 nm.

Methode 21 : Gerätetyp MS : Micromass ZQ ; Gerätetyp HPLC : Waters Alliance 2790 ; Säule : Grom-Sil 120 ODS-4 HE 50x2 mm, 3. 0 um ; Eluent B : Acetonitril + 500 j. 50 % ige Ameisensäure/1 ; Eluent A : Wasser + 500111 50% ige Ameisensäure/ 1 ; Gradient : 0.0 min 0 %B@ 0.2 min 0 % Bu 2.9 min 70 % BO 3.1 min 90 % B # 4.5 min 90 % B, Ofen : 50°C, Fluss : 0.8 ml/min ; UV-Detektion : 210 nm.

Methode 22 : Instrument : Micromass Quattro LCZ mit HPLC Agilent Serie 1100 ; Säule : UPTISPHERE HDO, 50 mm x 2.0 mm, 3 um ; Eluent A : 11 Wasser + 1 ml 50 % ige Ameisensäure, Eluent B : 11 Acetonitril + 1 ml 50 % ige Ameisensäure ; Gradient : 0. 0min 100% A- 0. 2 min 100%A# 2. 9min 30%A# 3. 1 min 10%A# 4. 5 min 10 % A ; Ofen : 55°C, Fluss : 0.8 ml/min, UV-Detektion : 208-400 run.

Aussanssverbindunsen : Beispiel 1A (3S)-1, 3-Dimethyl-2, 5-pyrrolidindion 600 mg (5.26 mmol) (3)-3-Methyldihydro-2, 5-furandion (Darstellung : S. G. Davies, D. J. Dixon, J : Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1998, 17, 2635-2643) werden zu- sammen mit 559 mg (0.77 ml, 5.52 mmol) Triethylamin in 5 ml Dichlormethan bei 0°C vorgelegt und mit 373 mg (5.52 mmol) Methylamin Hydrochlorid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und dann portions- weise mit 938 mg (5.78 mmol) N, N-Carbonyldiimidazol versetzt. Es wird 1.5 h bei Raumtemperatur und 30 min bei Rückflusstemperatur gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch mit 5 % iger Salzsäure und Wasser ge- waschen, die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt und das Produkt wird am Hochvakuum getrocknet. Es werden 605 mg des Produktes erhalten (88 % der Theorie).

MS (ES+) : m/z (%) = 128 (M+H) + (100).

HPLC (Methode 6) : Rt = 0. 81 min.

'H-NMR (300 MHz, CDC13) : 8 = 3.10 (dd, 1 H), 2.99 (s, 3 H), 2.90-2. 82 (m, 1 H), 2.32 (dd, 1 H), 1. 35 (d, 3 H).

Beispiel 2A (3R, 4S)-3- [ (2S)-2- (tert-Butoxycarbonyl) amino-3-methylbutanoyl]-1, 4-dimethyl-2,5- pyrrolidindion

684 mg (3.15 mmol) N- (tert.-Butoxycarbonyl)-L-valin und 561 mg (3.46 mmol) N, N-Carbonyldiimidazol werden in 4 ml Tetrahydrofuran 2 h lang bei Raum- temperatur gerührt. Zu diesem Gemisch werden dann 400 mg (3.15 mmol) (3S)-1, 3- Dimethyl-2,5-pyrrolidindion gegeben und die gesamte Mischung wird innerhalb von 30 min zu 6.3 ml einer auf-65°C gekühlten 1 molaren Lösung von Lithium-hexa- methyldisilazid in THF getropft. Nach beendeter Zugabe wird weitere 15 min bei - 65°C gerührt, bevor 6 ml gesättigter wässriger Ammoniumchlorid-Lösung zuge- geben werden. Nach Erwärmung auf Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch mit Diethylether verdünnt und die organische Phase mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen und anschließend eingeengt. Das Rohprodukt wird durch RP-HPLC (Eluent : Wasser-Acetonitril, Gradient) gereinigt. Es werden 223 mg (22 % der Theorie) des gewünschten Produkts erhalten.

MS (ES-) : m/z (%) = 325 (M-H)- (35).

HPLC (Methode 5) : Rt = 3.99 min.

1H-NMR (200 MHz, CDC13) : õ = 5.70 (br. d, 1 H), 4.57 (dd, 1 H), 3. 78 (d, 1 H), 3.47-3. 30 (m, 1 H), 2. 98 (s, 3 H), 2. 50- 2. 32 (m, 1 H), 1.46 (s, 9 H), 1.32 (d, 3 H), 1. 02 (d, 3 H), 0.80 (d, 3 H).

Analog lassen sich durch Umsetzung der entsprechenden N-tert.-Butoxycarbonyl- geschützten Aminosäuren mit (3S)-l-(Benzyloxy)-3-methyl-2, 5-pyrrolidindion (Dar- stellung : S. G. Davies, D. J. Dixon, J : Chem. Soc., Perki Trans. 1, 1998, 17, 2635-2643) folgende Derivate darstellen : Bei- Struktur MW MS HPLC spiel H3C\tCH3 MS (ES-), HPLC CH - 3A H3C N+N_o 432. 52 m/z (%) : 431 (Methode 6) : -x , H 0 O (M-H)- (100) Rt=4. 87min ° MS (ES-), HPLC H3CZ 0 NH" 4A H3c N-0 432. 51 m/z (%) : 431 (Methode 10) : o 0 (1\4-H)- (100) Rt = 4. 10 min H3 MS (ES-), HPLC 5A N-o 458. 55 m/z (%) : 457 (Methode 12) : H HO o (M-H)- (100) Rt 4. 12 min Hic 0"0 9H3 Ç o MS (ES-), HPLC 6A N--_ 444. 53 m/z (%) : 443 (Methode 12) : H ho XoXo ° ° (M-H)- (100) Rt= 3. 97 min H3C

Allgemeine Vorschrift A : Reduktive Entschützuns von 1-Benzyloxy-2,5- pyrrolidindionen Die Entschützung erfolgt analog zu S. G. Davies, D. J. Dixon, J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1998, 17, 2635-2643.

Das l-Benzyloxy-2, 5-pyrrolidindion (1 eq) wird in Methanol gelöst (ca. 0.02 mol/1), mit einer katalytischen Menge Palladium-Kohle (10 %) versetzt und 1 h unter Wasserstoffatmosphäre (Normaldruck) gerührt. Dann wird das Reaktionsgemisch filtriert und eingeengt. Der Rückstand wird in Acetonitril gelöst (ca. 0.05 mol/1) und zu einer Lösung von 2-Bromacetophenon (1 eq) in Acetonitril (ca. 0.03 mol/1) bei Raumtemperatur getropft. Danach werden über einen Zeitraum von 2 h 1.5 eq Tri- ethylamin in Acetonitril (ca. 0.35 mol/1) zu der Reaktionsmischung getropft. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, eingeengt und das Rohprodukt wird mittels RP-HPLC (Eluent : Acetonitril/Wasser + 0.3 ml 37 % ige Salzsäure/l, Gradient) gereinigt.

Nach der Allgemeinen Vorschrift A können folgende Verbindungen erhalten werden : Bei-Struktur MW MS HPLC spiel Harz MS (ES+), HPLC H3 CH3 = 7A H3C-H3 0 NH 326. 40 m/z (%) : 327 (Methode 5) : H3c, x0 N H 0 0 (M+H) (100) Rt = 3. 87 min H C H3 °''o MS (ES+), 3"'**"0 H3C O NH 8 m/z (%) : 349 8A H3C NH 326. 40. (Methode 12) : _ (M+Na) Rut = 2. 97 min cl3 MS (ES-), HPLC 9A NH 352. 43 m/z (%) : 351 (Methode 12) : H HO HC H L o (M-H)- (100) Rt= 3. 23 min 0 H3 MS (ES-), HPLC 10A H C<H3HN+NH 338. 40 m/z (%) : 337 (Methode 13) : 3 (M-H) (100) Rt = 4. 16 min L 1 1

Beispiel 11A (3R, 4S)-3-[(2S)-2-Amino-3-methylbutanoyl]-4-methyl-2, 5-pyrrolidindion Hydrochlorid Zu einer auf 0°C abgekühlten Lösung von 4.40 g (14.09 mmol) (3R, 4S)-3-[(2S)-2- (tert-Butoxycarbonyl) amino-3-methylbutanoyl] -4-methyl-2, 5-pyrrolidindion (Darstellung : S. G. Davies, D. J. Dixon, J Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1998, 17, 2635-2643) in Dioxan werden 35 ml 4N Salzsäure-Lösung in 1,4-Dioxan getropft.

Nach Ende der Zugabe wird die Mischung auf Raumtemperatur erwärmt und 2 h ge- rührt, bevor die Mischung im Vakuum eingeengt wird. Das Rohprodukt kann direkt in der nächsten Stufe eingesetzt werden. Gegebenenfalls wird der Rückstand mit Di- ethylether behandelt und die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert und am Hoch- vakuum getrocknet.

Ausbeute : 2.99 g (86 % der Theorie).

MS (ES+) : m/z (%) = 213 (M+H) + (100).

HPLC (Methode 4) : Rt = 0.41 min.

Analog können aus den entsprechenden tert.-Butoxycarbonylamino-Derivaten durch Behandlung mit Salzsäure in Dioxan folgende Amine in Form ihrer Hydrochloride dargestellt und direkt weiter umgesetzt werden : Bei- Struktur MW MS spiel H3C CH3CH3 O Mus (ES+), 12A N-CH3 226. 28 m/z (%) : 227 H., N Y H o (M+H) + (80) H3C C CH CH3 3 13A NH 226. 28 m/z (%) : 227 H, Nr. o o (M+H) + (100) 0 0 H, C, P Non2' 14A H3C NH 226. 28 o o H, C" H3C O 15A NH 252. 32 han c3 p 0 H3 16A NH 238. 29 HAN 0 0

Allgemeine Vorschrift B : Darstellung der beta-Aminosäuremethylester Die beta-Aminosäure [Synthese nach literaturbekannten Vorschriften (z. B. S. Rault, P. Dallemagne, M. Robba, Bull. Soc. Chim. Fr., 1987, 1079-1083 ; L. Läzär, T.

Martinek, G. Bemäth, F. Fülöp, Synth. Comm., 1998,28, 219-224) ] wird in Methanol vorgelegt (ca. 0.5 bis 1.0 mol/1) und bei 0°C tropfenweise mit 1.2 eq Thionylchlorid versetzt. Nach beendeter Zugabe wird das Reaktionsgemisch über Nacht bei

Raumtemperatur gerührt und anschließend eingeengt. Der Rückstand wird in wenig Methanol gelöst und mit Diethylether wird das Produkt ausgefällt. Der Feststoff wird abgesaugt, mehrfach mit Diethylether gewaschen und im Vakuum getrocknet.

Alternativ kann die Aufarbeitung auch folgendermaßen erfolgen : Nach Eindampfen zur Trockene wird der Rückstand in Wasser aufgenommen und zweimal mit Essig- säureethylester gewaschen. Die organische Phase wird verworfen, die wässrige Phase wird mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung neutralisiert und erneut drei- mal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organischen Phasen der letzten Extraktion werden über Natriumsulfat oder Magnesiumsulfat getrocknet, dekantiert und zur Trockene eingedampft.

Nach der Allgemeinen Vorschrift B können folgende Verbindungen erhalten werden : Bei- Struktur MW MS spiel 0\CA, MS (ES+), 17A 1 237. 25 m/z (%) : 238 0 0 Han O '-O 0 MS (ES+), 18A W o 223. 23 m/z (%) : 224 H N o. cH3 (M+H) + H2N 0 Beispiel 19A 3-Amino-3- (3-chlorphenyl) propionsäuremethylester

Methanol (110 ml) wird auf-10 °C gekühlt und langsam mit Thionylchlorid (12.0 g, 101.2 mmol) versetzt. 3-Amino-3- (3-chlorphenyl) propionsäure (10.1 g, 50.6 mmol) wird zugegeben und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wird im Vakuum stark eingeengt und zwischen Ethylacetat (100 ml) und ges. Natrium- hydrogencarbonat-Lösung (200 ml) verteilt. Dabei liegt der pH-Wert der wässrigen Phase oberhalb von pH 7. Die wässrige Phase wird erneut zweimal mit Ethylacetat (100 ml) extrahiert. Die vereinigten Ethylacetatphasen werden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft.

Ausbeute : 9.7 g (87 %).

'H-NMR (300 MHz, CDC13) : 8 = 7.37 (s, 1 H), 7.30-7. 20 (m, 3 H), 4.40 (t, 1 H), 3.68 (s, 3 H), 2.67-2. 60 (m, 2 H).

Beispiel 20A (S)-3-Amino-3-phenylpropionsäuremethylester 2.3 g (11.65 mmol) (S)-3-Amino-3-phenylpropionsäure werden in 100 ml Methanol vorgelegt und mit einer katalytischen Menge konzentrierter Schwefelsäure (0.02 eq. )

versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 24 h lang zum Rückfluss erhitzt und an- schließend eingeengt. Das Rohprodukt kann ohne weitere Reinigung in der nächsten Stufe eingesetzt werden.

Ausbeute : 2.7 g (65 %).

1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO) : 8 = 8.50 (s, 2 H), 7.52-7. 37 (m, 5 H), 4.61 (t, 1 H), 3. 58 (s, 3 H), 3.13 (dd, 1 H), 2.98 (dd, 1 H).

MS (ES+) : m/z (%) =180 (M+H)+ (100). Allgemeine Vorschrift C : Umsetzung von 3-Amino-3-phenyl-propionsäure- alkylestern mit Carbonsäuren

(R').-0. +-> 0 O + Ouzo "Alkyl R OH 3 H H Die Carbonsäure (1.3-1. 5 eq) wird in Dichlormethan (ca. 0.1 mol/1) bei 0°C vorge- legt und mit 1.3-1. 5 eq HATU versetzt. Zu dieser Mischung werden zunächst eine Lösung des 3-Amino-3-phenyl-propionsäure-alkylesters (1 eq. ) in einem 1 : 1 Ge- misch aus Dichlormethan und N, N-Dimethylformamid (ca. 0.1 mol/1) und an- schließend über einen Zeitraum von lh eine Lösung von Diisopropylethylamin (3.5 eq) in einem 1 : 1 Gemisch aus Dichlormethan und N, N-Dimethylformamid (ca.

1 mol/1) zugetropft. Es wird 30 min bei 0°C und anschließend über Nacht bei Raum- temperatur gerührt. Dann wird das Reaktionsgemisch eingeengt und mittels RP- HPLC (Eluent : Wasser-Acetonitril, Gradient) gereinigt.

Alternativ kann die Umsetzung auch nach folgendem Verfahren erfolgen : Zu einer Lösung des 3-Aminopropionsäurealkylesters (1 eq. ) in absolutem Dichlor- methan oder einer Mischung (5 : 1 bis 1 : 1) von absolutem Dichlormethan und N, N- Dimethylformamid (ca. 0.1 bis 0.3 mol/1) werden das Carbonsäurederivat (1.1-1. 5 eq.), Triethylamin (3 eq.), HOBt (3 eq. ) und abschliessend 1.2 eq. EDC gegeben. Die Reaktionsmischung wird bei Raumtemperatur gerührt (2 h bis über Nacht), bevor im Vakuum eingeengt wird. Der Rückstand wird in Essigsäure- ethylester oder Dichlormethan aufgenommen und die organische Phase wird mit Wasser, gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Das Produkt kann durch Chromatographie an Silicagel (Eluenten : Gemische aus Cyclohexan/Essig- säureethylester oder Gemische aus Dichlormethan und Ethanol) oder durch RP-

HPLC (Eluenten : variable Gradienten aus Wasser und Acetonitril), alternativ durch eine Kombination beider Verfahren, gereinigt werden.

Beispiel 21A (3S)-3-Phenyl-3-[(2-pyridinylcarbonyl) amino] propionsäuremethylester Synthese nach Allgemeiner Vorschrift C.

'H-NMR (300 MHz, d6-DMSO) : 8 = 9.37 (d, 1 H), 8.67 (d, 1 H), 8.05-7. 95 (m, 2 H), 7.66-7. 57 (m, 1 H), 7.48-7. 19 (m, 5 H), 5.49 (br. q, 1 H), 3.55 (s, 3 H), 3.19 (dd, 1 H), 2.96 (dd, 1 H).

MS (ES+) : m/z (%) = 285 (M+H) + (35).

HPLC (Methode 5) : Rt = 3.63 min.

Beispiel 22A (3S)-3-{[(6-Fluor-2-pyridinyl) carbonyl] amino}-3-phenylpropionsäuremethylester Synthese nach Allgemeiner Vorschrift C.

1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO) : # = 9.23 (d, 1 H), 8.21-8. 15 (m, 1 H), 7.96-7. 92 (m, 1 H), 7.45-7. 20 (m, 6 H), 5.46 (q, 1 H), 3.55 (s, 3 H), 3.18 (dd, 1 H), 2.96 (dd, 1 H).

MS (ES+) : m/z (%) = 325 (M+Na) + (60).

HPLC (Methode 14) : Rt = 4.35 min.

Nach der Allgemeinen Vorschrift C können folgende Verbindungen erhalten werden : Bei- Struktur MW MS spiel ro vs MS (ES+), 23A o 9 o 342. 35 m/z (%) : 343 N 0, CH3 (m+H) + C H H 0 mus (ES+), 24A o 9 o 360. 34 m/z (%) : 361 N N 0CH3 (M+H) + Zu / 0 O MS (ES+), 25A O Y () 328. 32 m/z (%) : 329 O. CH3 +H+ CHS MS (ES+), 26A o 0 o 312. 37 m/z (%) : 313 ¢<NAJTO CH3 (M+H) Allgemeine Vorschrift D : Verseifung der Propionsäurealkylester

Der Propionsäurealkylester wird in einem 3 : 1 Gemisch aus Ethanol und Wasser vor- gelegt (ca. 0.1-0. 15 mol/1) und mit 5 eq 40 % iger Natronlauge versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 24 h bei Raumtemperatur gerührt, mit verdünnter Salzsäure angesäuert (ca. pH 3) und eingeengt. Der Rückstand wird in Essigsäureethylester auf- genommen und mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Das erhaltene Produkt kann ohne weitere Reinigung in der nächsten Stufe eingesetzt werden.

Alternativ kann auch folgende Methode Verwendung finden : Der Propionsäurealkylester wird in einem 1 : 1 Gemisch aus Dioxan und Wasser vor- gelegt (ca. 0.1-0. 15 mol/1) und mit 3 eq einer Lösung von Kaliuhydroxid in Methanol (100 mg/ml) versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 2 h bei Raumtemperatur gerührt und anschließend eingeengt. Der Rückstand wird in Wasser aufgenommen und mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Die wässrige Phase wird dreimal mit einem 1 : 1 Gemisch aus Dichlormethan und Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Das erhaltene Produkt kann ohne weitere Reinigung in der nächsten Stufe eingesetzt werden.

Beispiel 27A (3S)-3-Phenyl-3-[(2-pyridinylcarbonyl) amino] propionsäure

Synthese nach Allgemeiner Vorschrift D.

1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO) : 5 = 12. 22 (s, 1 H), 9.30 (d, 1 H), 8.68 (d, 1 H), 8.05-7. 95 (m, 2 H), 7.66-7. 58 (m, 1 H), 7.46-7. 19 (m, 5 H), 5.45 (q, 1 H), 3.04 (dd, 1 H), 2.87 (dd, 1 H).

MS (ES-) : m/z (%) = 269 (M-H)- (100).

HPLC (Methode 5) : Rt = 3.12 min.

Beispiel 28A (3S)-3-f [ (6-Fluor-2-pyridinyl) carbonyl] amino}-3-phenylpropionsäure Synthese nach Allgemeiner Vorschrift D.

MS (ES-) : m/z (%) = 287 (M-H)- (100).

HPLC (Methode 13) : Rt = 3.61 min.

Nach der Allgemeinen Vorschrift D können folgende Verbindungen erhalten werden : Bei- Struktur MW MS HPLC spiel Co 01 MS (ES+), 29A o 0 328. 32 m/z (%) : 329 R\$N4OH (M+H) H ro °\vA MS (ES-), HPLC 30A o lW o 346. 31 m/z (%) : 345 (Methode 9) : NN OH (M-H)-Rt 3. 69 min / ro 0 mu (ES+), 31A o Y o 314. 3 m/z (%) : 315 N OH (m+H) + 1 H CH MS (ES+), HPLC 32A 0" 0 28431 m/z (%) : 285 (Methode 9) : s N oH (M+H) + Rt = 3. 82 min NU

Die so erhaltenen Propionsäurederivate können nach der unten beschriebenen Vorschrift (Umsetzung von 3- [2-Amino-alkanoyl]-2, 5-pyrrolidindion Hydrochlorid Derivaten mit Carbonsäurederivaten) umgesetzt werden.

Allgemeine Vorschrift E : Darstellung von N-tert-butoxvcarbonyl-eschützten beta-Aminosäuren Die beta-Aminosäure (1 eq. ) [Synthese nach literaturbekannten Vorschriften (z. B. S.

Rault, P. Dallemagne, M. Robba, Bull. Soc. Chim. Fr., 1987,1079-1083 ; L. Läzär, T.

Martinek, G. Bemäth, F. Fülöp, Synth. Comm., 1998,28, 219-224) ] wird in Wasser vorgelegt (Konzentration ca. 0. 3-1 mol/1) und mit Triethylamin (1.5-3 eq. ) ver- setzt. Dann wird eine Lösung von 2- (tert-Butoxycarbonyloximino)-phenylacetonitril (1.1 eq. ) in Dioxan (0. 3-1 mol/1) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 3 h bei Raumtemperatur gerührt, mit Wasser verdünnt und mit Diethylether gewaschen. Die wässrige Phase wird mit 5 % iger Zitronensäure angesäuert (ca. pH 2) und dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Das Rohprodukt kann gegebenenfalls aus Essigsäureethylester/n-Hexan umkristallisiert werden.

Nach der Allgemeinen Vorschrift E können folgende Verbindungen erhalten werden : Bei- Struktur MW MS HPLC spiel 0 111 - MS (ES+), HPLC 33A CH3 O 9 O 310. 3 m/z (%) : 311 (Methode 8) : O H3C (M+H) + Rt = 3. 87 min H3C H OH O CH3 Q Q CH3 MS (ES+), HPLC 34A ttJ 323. 34 m/z (%) : 324 (Methode 8) : CH3 O O (M+H) + Rt = 2. 39 min 3 H Bei- Struktur MW MS HPLC spiel CH3 OlCH3 MS (ES-), HPLC 35A ßj 323. 39 m/z (%) : 322 (Methode 14) : 3 (M-H)-Rt = 4. 35 min _X, x H3C 0 N OH

Beispiel 36A (3S)-3-[(tert-Butoxycarbonyl) amino]-3-phenylpropionsäure

2.82 g (17 mmol) (S)-3-Anüno-3-phenylpropionsäure werden in 60 ml Dioxan aufge- schlemmt und bei 0°C mit 4.1 g (18.8 mmol) Di-tert-butyl-dicarbonat (Boc- Anhydrid) und 43 ml einer 1N Natriumhydroxidlösung in Wasser versetzt. Das Reaktionsgemisch wird noch 30 min bei 0°C und dann 3 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch eingeengt und der Rückstand wird in Methylenchlorid aufgenommen. Die organische Phase wird mit 1N Salzsäure und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt (3.12 g) kann ohne weitere Reinigung weiter umgesetzt werden.

MS (ES-) : m/z (%) = 264 (M-H)- (100).

HPLC (Methode 14) : Rt = 3.89 min. Allgemeine Vorschrift F : Acylierung von 3- [2-Amino-alkanoyll-2, 5- pyrrolidindion Hydrochlorid Derivaten mit Carbonsäurederivaten

Zu einer Lösung des Carbonsäurederivates (1.2-1. 5 eq.) in absolutem Dichlor- methan oder einer Mischung (5 : 1 bis 1 : 1) von absolutem Dichlormethan und N, N- Dimethylfonnamid (ca. 0.1 bis 0.3 mol/1) werden bei 0°C zunächst eine äquimolare Menge HATU und dann das 3- [2-Amino-alkanoyl]-2, 5-pyrrolidindion Hydrochlorid Derivat (1 eq., gegebenenfalls als Lösung in N, N-Dimethylformamid oder Dichlor- methan/N, N-Dimethylformamid Gemischen) zugegeben. Anschließend wird bei 0°C eine Lösung von 2.5-3. 5 eq. Diisopropylethylamin in einem 1 : 1 Gemisch von absolutem Dichlormethan und N, N-Dimethylformamid (0. 2-1 mol/1) über einen Zeitraum von 1 h zugetropft. Nach Ende der Zugabe wird die Reaktionsmischung weitere 30 min bei 0°C und anschliessend über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, bevor im Vakuum eingeengt wird. Das Produkt kann durch Chromatographie an Silicagel (Eluenten : Gemische aus Cyclohexan/Ethylacetat oder Gemische aus Di- chlormethan und Ethanol) oder durch RP-HPLC (Eluenten : variable Gradienten aus Wasser und Acetonitril), alternativ durch eine Kombination beider Verfahren, erhalten werden.

Alternativ kann die Umsetzung auch nach folgendem Verfahren erfolgen : Zu einer Lösung des 3- [2-Amino-alkanoyl]-2, 5-pyrrolidindion Hydrochlorid Derivates (1 eq. ) in absolutem Dichlormethan oder einer Mischung (5 : 1 bis 1 : 1) von absolutem Dichlormethan und N, N-Dimethylformamid (ca. 0.1 bis 0.3 mol/1) werden das Carbonsäurederivat (1.1-1. 5 eq.), Triethylamin (3 eq.), HOBt (3 eq. ) und ab- schließend 1.2 eq. EDC gegeben. Die Reaktionsmischung wird bei Raumtemperatur gerührt (2 h bis über Nacht), bevor im Vakuum eingeengt wird. Der Rückstand wird in Essigsäureethylester oder Dichlormethan aufgenommen und die organische Phase wird mit Wasser, gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und gesättigter Koch- salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Das Produkt kann durch Chromatographie an Silicagel (Eluenten : Gemische aus Cyclo- hexan/Ethylacetat oder Gemische aus Dichlormethan und Ethanol) oder durch RP- HPLC (Eluenten : variable Gradienten aus Wasser und Acetonitril), alternativ durch eine Kombination beider Verfahren, gereinigt werden.

Beispiel 37A « S)-2- { (S)-2-Methyl-I- [1- « 3R, 4S)-4-methyl-2, 5-dioxo-pyrrolidin-3-yl) -methanoyl]- propylcarbamoyl}-1-phenyl-ethyl)-carbamidsäure-tert-butyles ter Synthese nach Allgemeiner Vorschrift F.

IH-NMR (400 MHz, d6-DMSO) : 8 = 11.45 (s, 1 H), 7. 98 (d, 1 H), 7. 31-7. 24 (m, 5 H), 7.20 (br. s, 1 H), 4.88-4. 82 (br. s, 1 H), 4.69 (br. s, 1 H), 3.98 (d, 1 H), 2.95-2. 89 (m, 1 H), 2.77-2. 69 (m, 1 H), 2.51-2. 44 (m, 1 H), 2.35-2. 29 (m, 1 H), 1.10 (d, 3 H), 0.85 (d, 3 H), 0. 78 (d, 3H).

MS (ES+) : m/z (%) = 460 (M+H)+ (100).

HPLC (Methode 6) : Rt = 3.90 min.

Nach der Allgemeinen Vorschrift F können folgende Verbindungen erhalten werden :

Bei- Struktur MW MS HPLC spiel CH MS (ES+), HPLC CH3 0 38A H3C>Xs3 A-Na EQNH 517. 58 m/z (%) : 518 (Methode 8) : H3 CHS 0 0 NH (M-I-H) + Rt = 2. 60 rillll CH3 CH 3 OlCH3 MS (ES+), HPLC 39A CH, 9 0 517. 62 m/z (%) : 518 (Methode 14) : G 3 _ (M+I+ Rt = 4. 42 min Zozo O O 0" MS (ES-), HPLC C3 0 40A CH H3 504. 54 m/z (%) : 503 (Methode 6) : H3C 3 H3C N'N (M-H)-Rt = 3. 99 min H H Allgemeine Vorschrift G : Deblockieruns von Boc-seschützten Derivaten

Das tert.-Butyloxycarbonyl (BOC) geschützte Aminderivat (gegebenenfalls als Lösung in Dioxan) wird bei 0°C oder Raumtemperatur mit 4N Salzsäure-Lösung in 1,4-Dioxan versetzt (ca. 0.1 mol/1) und 2-24 h bei Raumtemperatur gerührt, bevor im Vakuum eingeengt wird. Der Rückstand kann ohne weitere Reinigung weiter umgesetzt werden oder wird gegebenenfalls mit Dichlormethan und Diethylether behandelt. Die ausgefallenen Kristalle werden abgesaugt und am Hochvakuum getrocknet. Man erhält das Produkt als Hydrochlorid.

Beispiel 41A (S)-3-Amino-{(S)-2-methyl-1-[1-((3R, 4S)-4-methyl-2,5-dioxo-pyrrolidin-3-yl)- methanoyl]-propyl}-3-phenylpropionamid Hydrochlorid

Synthese nach Allgemeiner Vorschrift G. lH-NMR (200 MHz, d6-DMSO) : 8 = 11. 49 (br. s, 1 H), 8.5 (br. s, ca. 3 H), 7.54-7. 32 (m, 5 H), 4.69-4. 55 (m, 2 H), 3. 89 (d, 1 H), 3.06-2. 80 (m, 3 H), 2.39-2. 25 (m, 1 H), 1. 01 (d, 3 H), 0. 81 (d, 3 H), 0 : 75 (d, 3 H).

MS (ES+) : m/z (%) = 360 (M+H) + (100).

HPLC (Methode 4) : Rt = 1. 44 min.

Nach der Allgemeinen Vorschrift G können folgende Verbindungen erhalten werden :

Bei- Struktur MW MS HPLC spiel Q Q . tz CH3 MS (ES-), HPLC ce 42A i ö 3'H'= 3 417. 46 m/z (%) : 416 (Methode 5) : CI-H- H2N N NH (M-H)-Rt = 2. 23 min Je CHUS CH3 O CH3 MS (ES-), HPLC 43A [ ! J c CH, 417. 51 m/z (%) : 416 (Methode 9) : O3 3 _ CI-H NH HzN'v _N (M-H)-Rt = 2. 97 min p O 0 0 0 cl 30 44A 3C CH3 CH342 ci-HN44. 42 NH "00 O

Analog zu Beispiel 1A werden folgende Verbindungen durch Umsetzung von (3S)-3- Methyldihydro-2, 5-furandion mit den entsprechenden primären Aminen, Hydroxyl- amin-oder Hydrazinderivaten erhalten. Die Rohprodukte können durch RP-HPLC (Eluent : Wasser-Acetonitril, Gradient) gereinigt werden. Bei-Struktur MW MS HPLC spiel O HPLC 45A N-0 219. 24 (Methode 6) : Rt = 3. 37 min O H3 c CH3 MS (ES+), HPLC CH3 46A N-N 156. 18 m/z : (Methode 19) : \0 CH3 157 (M+H) + Rt = 2. 62 min MS (DCI), HPLC 47A N-o 157. 17 m/z : 175 (Methode 20) : (M+NH4) + Rt =1. 70 min 0 H3C/° MS (DCI), HPLC 48A N-H H3 228. 25 m/z : 246 (Methode 20) : + + R = 2. 09 min H3C, ° f MS (ES+), H3c,, °, MS (ES+), 49A N-o 143. 14 m/z : 144 \ CH3 (M+H) + 0 H3C 0 0 MS (DCI), HPLC --o 50A N-N 276. 29 m/z : 294 (Methode 21) : CH3 + CH3 (M+NH4) Rt = 2. 80 min Allgemeine Vorschrift J : Umsetzuns von N-tert.-Butoxvcarbonyl-eschützten Aminosäuren mit 2, 5-Pyrrolidindion Derivaten

Die N-tert.-Butoxycarbonyl-geschützte Aminosäure (1 eq. ) und N, N-Carbonyldi- imidazol (1. 1 eq. ) werden in Tetrahydrofuran (ca. 0.1-1 mol/1) 2 h lang bei Raum- temperatur gerührt. Zu diesem Gemisch wird dann das 2,5-Pyrrolidindion (1 eq.) ge- geben und die gesamte Mischung wird innerhalb von 30 min zu einer auf-65°C ge- kühlten 1 molaren Lösung von Lithium-hexamethyldisilazid (2 eq. ) in THF getropft.

Nach beendeter Zugabe wird weitere 15 min bei-65°C gerührt, bevor gesättigte wässrige Ammoniumchlorid-Lösung zugegeben wird. Nach Erwärmung auf Raum- temperatur wird das Reaktionsgemisch mit Diethylether verdünnt und die organische Phase mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und anschließend eingeengt. Das Rohprodukt wird durch RP-HPLC (Eluent : Wasser-Acetonitril, Gradient) gereinigt.

Nach der Allgemeinen Vorschrift J können durch Umsetzung der entsprechenden N- tert.-Butoxycarbonyl-geschützten Aminosäuren (bzgl. der Darstellung von un- natürlichen alpha-Aminosäuren siehe z. B. : A. A. Cordi et al., J Med. Chem. 2001, 44, 787-805 ; K. Mai, G. Patil, Tetrahedron Lett. 1984, 25, 4583-4586 ; N. A. Hassan, E. Bayer, J. C. Jochims, J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 1998,3747-3757 ; bzgl. der tert.-Butoxycarbonyl-Schützung siehe z. B. : T. W. Greene, P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3d Edt. 1999, J. Wiley & Sons, Inc.) mit 2,5- Pyrrolidindionen folgende Derivate erhalten werden : Struktur MW MS HPLC spiel 9H3 cH3 o MS (ES-), HPLC 51A H CtH3HN + No 444. 53 m/z : 443 (Methode 18) : H 3CZH3 HN 0-1 H3C 0 X 0 (M-H)-Rt = 4. 11 min H3C O O Hs CZH3 H3C MS (ES-), HPLC H3C 0 NH 52A, N-0 432. 51 m/z : 431 (Methode 6) : H3C CH30 (M-H)-Rt = 4. 88 min H3 o MS (ES-), HPLC H3C O NH ° 53A H3C+N-on 432. 51 m/z : 431 (Methode 13) : H3C 0 0 (M-H)-Rt = 5. 08 min HgC H3 O H3C''O_ _NH C MS (ES-), HPLC 0 54A H3C 0 NH N-0 446. 54 m/z : 445 (Methode 17) : HA H3C ° (M-H)-Rt= 4. 42 min Hic /-\ CHgQ MS (ES-), HPLC 55A H C XH3HN + NCH3 352. 43 m/z : 351 (Methode 14) : 0 Rc = 4. 61 min 0 ° MS (ES-), HPLC , , H 56A H3C N- 434. 49 m/z : 433 (Methode 17) : H3C 0 0 (M-ff)-Rt 3. 98 min DgU H3CXoNH3 <4 MS (ES-), HPLC H. C 0 NH -\ 57A gX N-o 454. 52 m/z : 453 (Methode 22) : (M-H)-Rt = 4. 41 Bei-Struktur MW MS HPLC spiel HgC ? HgC P MS (ES+), HPLC Cl 58A N-355. 43 m/z : 378 (Methode 19) : CH3 0 ° (M+Na) Rt = 4. 12 min 0 H3 CZH3 X H3C, 11 MS (ES-), HPLC H3C 0 NH 59A N-o 356. 42 m/z : 355 (Methode 20) : CH3 S o' (M-H)'Rt== 3. 64 min 0 H3 CZH3 H3C 0 MS (ES-), HPLC . \\ 60A H C N-N 427. 50 m/z : 426 (Methode 20) : 6H,"-) (M-H)'Rt= 3. 73 min cl H3Ci oNH3"J MS (ES-), HPLC 3CH2 61A H3C N-R 342. 39 m/z : 341 (Methode 19) : CH3 cH3 0 0 (M-H)-Rt = 4. 18 min H3CX3 X H3C//° MS (ES-), HPLC H3CZ 0 NH CH3 62A H3C v CH 381. 47 m/z : 380 (Methode 21) : CH3 0 o (M-EI) Rt = 3. 43 min H3c H o o MS (ES-), HPLC 3c 63A H3C 0 NH N-475. 54 m/z : 474 (Methode 20) : , CH3 CH3 0 0 3 (M-H)-Rt= 3. 91 min H3 QMS (ES-), HPLC 64A Z N- -0 501. 58 m/z : 500 (Methode 21) : CN3 / < 0 0 CH3 (M-H)-Rt 3. 93 min H3 CZ'3 0 3C 0 0 MS (ES-), HPLC ttO"NH ir-\ -0 65A H3C O v °k 453. 53 m/z : 452 (Methode 21) : Hua H3C CH3 Rt = 3. 61 min Bei-Struktur MW MS HPLC spiel H3" :, y H3C, 0 MS (ES+), HPLC cz 66A H3C ° ~ kA N-o 430. 51 m/z : 453 (Methode 20) : o \/ (M+Na) + Rt = 4. 32 min Nach der Allgemeinen Vorschrift A können folgende Verbindungen erhalten werden : Bei-Struktur MW MS HPLC spiel MS (ES-), HPLC H3C 0 NH 67A NH 326. 39 m/z : 325 (Methode 5) : H3C CH30 (M-H)-Rt= 3. 91 min r'H o H3 O H3c''o H3C MS (ES-), HPLC H3C 0 NH 68A H3C fNH 326. 39 m/z : 325 (Methode 12) : H3C ° (M-H)-Rt = 2. 88 min H3C H3 0 HC 0 MS (ES-), HPLC H3C O NH 69A H3C<fNH 340. 42 m/z : 339 (Methode 17) : H3C H3C ° (M-H)-Rt= 3. 59 min Hic H3 O H CXH3 X ° MS (ES+), HPLC H3C 0 NH H 70A H3C 328. 26 rn/z : 351 (Methode 20) : H C'O o ° (M+Na) + Rt 3. 18 min 3 H3CXoNH3 > (MS (ES-), HPLC , Z 3 U,"3C 71A 1 l NH 338. 40 m/z : 337 (Methode 17) : /Yr U õ \ò (M-H)-Rt= 3. 57 min Bei-Struktur mw ms HPLC spiel H3 ? H3C"HO MS (ES-), HPLC 3 1-1 72A l i NH 324. 38 m/z : 323 (Methode 19) : a T 0 (M-H)-Rt = 4. 02 min HsC S Hc, P MS (ES-), HPLC HgC 0 NH'r-\ 73A vfNH 350. 41 m/z : 349 (Methode 18) : ö ö (M-H)'Rt = 3. 66 min 0 0

Die Verbindung 73A ist bei der Umsetzung von Verbindung 57A entstanden.

Allgemeine Vorschrift K : Deblockierun£ von Benzyloxycarbonyl-geschützten Hydrazin-Derivaten Das Benzyloxycarbonyl-geschützte Hydrazin-Derivat (1 eq. ) wird in Methanol oder Ethanol gelöst (ca. 0.05 mol/1), mit einer katalytischen Menge Palladium-Kohle (10 %) versetzt und 3-4 h unter Wasserstoffatmosphäre (Normaldruck) gerührt.

Dann wird das Reaktionsgemisch filtriert und eingeengt. Das Rohprodukt kann ohne weitere Reinigung umgesetzt werden.

Nach der Allgemeinen Vorschrift K können folgende Verbindungen erhalten werden : Bei-Struktur MW MS HPLC spiel HscJ S Hc P MS (ES-), HPLC H C 0 NH H 74A H3C Z-341. 41 m/z : 340 (Methode 19) : CH3 cFi, 0 0 CH3 Rt == 4. 00 min H3C H3 0 H C 0 MS (ES-), HPLC Z , 3 75A H3C O NH N 367. 44 m/z : 366 (Methode20) : oo (M-H)'Rt=3. 47min

Allgemeine Vorschrift L : Deblockierung von Boc-geschützten Derivaten

Das tert.-Butyloxycarbonyl (BOC) geschützte Aminderivat (gegebenenfalls als Lösung in Dioxan) wird mit 4N Salzsäure-Lösung in 1,4-Dioxan versetzt (ca.

0.1 mol/1) und 2-24 h bei Raumtemperatur gerührt, bevor im Vakuum eingeengt wird. Der Rückstand kann ohne weitere Reinigung weiter umgesetzt werden oder wird gegebenenfalls mit Dichlormethan und Diethylether behandelt. Die ausge-

fallenen Kristalle werden abgesaugt und am Hochvakuum getrocknet. Man erhält das Produkt als Hydrochlorid.

Nach der Allgemeinen Vorschrift L können folgende Verbindungen erhalten werden : TRn Bei-Struktur MW spiel c3 O 76A CIH NH 238. 29 H2N 00 HIC Nu2' H2 UT2 O 0 CIH ß 78A H3C NH 226. 28 zozo H3C 0 CtH H2 ) mu hic zozo HIC H3C 80A 1z N-CH3 252. 32 HAN 0 HO P n 81A H3C N- 318. 38 C3 O Bei-Struktur MW spiel 0 CIH H3C MHz' NH 228. 25 m Fuzz 0 CIH H3C Nez' iTc 83A aH 250. 30 ö 0 0 CIH NH CHg 84A H3C N-'N 255. 32 CH3 Chug 0 0 zu Hic 85A H3c N-o 256. 30 CH3 C3 O Harz cil C'H NH2 86A H3C N-'NHa 227. 27 CHg 0 CH 3 00 CIH NH3"'f ( 87A H3c CH3 242. 28 Dz CH3 0 0 CIL HIC UH2 CH3 88A N-281. 36 cl3 00 H c0 r CIH NH3 H 89A H3c 2'N-N 241. 29 CL CHg 0 0 Bei-Struktur spiel 0 H H3C", CH nu, 3 ö ö Harz CIH H3C", 91A N-NHz 253. 30 YlA C 25330 0 H'CP NH2 92A NH 224. 26 o Gemäß der Allgemeinen Arbeitsvorschrift B können folgende Verbindungen her- gestellt werden : Ttci- Bei-Struktur MW MS HPLC spiel 1 N MS (ES+), 93A 0 180. 2 m/z : 180 HZN . CH3 \ fi MS (ES+), MS (ES+), HPLC (Methode 20) : 94A J 2303 m/z : 231 1H2N Rt =1. 70 min H N . CH3 (M+H) + 2 MS (ES+), HI, LC (Methode 19) : 95A 0 229. 3 m/z : 230 o z o Rt= 1. 75 min H N . CH3 (M+H) + a Bei-Struktur MW MS HPLC spiel s MS (ES+), 96A T 185. 3 m/z : 186 CH3 H2N 0 (M+H) MS (ES+), 97A 169. 2 m/z : 170 H2N o, CH3 (M+H) + l /< MS (ES+), 98A > 219. 69 m/z : 220 H2N o, CH3 (M+H) '\=. MS (ES+), 99A > 264. 14 m/z : 264 H2N No (M+H)'' Nach der Allgemeinen Vorschrift C können folgende Verbindungen erhalten werden : Bei- Bei-Struktur MW MS spiel MS (ES+), 0 0 100A N CH3 290. 34 m/z (%) : 291 O M++ o Ç o MS (ES+), 0 0 101A"CH 3 274. 28 m/z (%) : 275 'N O H (M+H) Bei-Struktur MW MS spiel ci MS (ES+), \ 102A ¢9HXo 3 324. 79 m/z (%) : 325 H ber BT 6r s MS (ES+), 103A eHXoo 3 369. 24 m/z (%) : 369 NU"ICH3 (M+H) + i

Allgemeine Vorschrift M : Umsetzung von 3-Amino-propionsäure-alkylestern mit Carbonsäurechloriden

Der 3-Aminopropionsäurealkylester wird in Dichlormethan (ca. 0.1-0. 4 mol/1) bei Raumtemperatur vorgelegt und mit 2-3 eq. Diisopropylethylamin und 1.2 eq. des Carbonsäurechlorids versetzt. Es wird 2-3 h bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird Wasser zu dem Reaktionsgemisch gegeben, die organische Phase wird abge- trennt, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand kann mit Dichlormethan und Diethylether umkristallisiert oder mittels Chromatographie an Kieselgel (Eluent : Gemische aus Dichlormethan und Essigsäureethylester) gereinigt werden. Nach der Allgemeinen Vorschrift M können folgende Verbindungen erhalten werden : spiel Struktur MS spiel lóo, MS (ES+), 104A o W o 385. 38 m/z (%) : 386 \ H OCHa l'1-I-l1J+ 0eH Ha MUS (ES+), 105A ° > 355. 39 m/z (%) : 356 N 0 CH, (M+11) + zu

Nach der Allgemeinen Vorschrift D können folgende Verbindungen erhalten werden : T ! pi- Bei-Struktur MW MS HPLC spiel s MS (ES+), HPLC o v o 106A N 276. 32 m/z (%) : 277 (Methode 9) : 'N OH C (M+H) + Rt = 3. 55 min 9/° MS (ES+), HPLC 107A N 260. 25 m/z (%) : 261 (Methode 9) : 'N OH [ (M+H) + Rt= 3. 43 min Bei-Struktur MW MS HPLC spiel ci s MS (ES+), HPLC 108A R Y 310. 76 m/z (%) : 311 (Methode 9) : N ¢>H __ Rt = 3. 92 min Br - S MS (ES+), HPLC n o 109A Jk 1Q 355. 21 m/z (%) : 355 (Methode 9) : N OU ¢ (M+H) + Rt= 3. 89 min f MS (ES+), HPLC 110A ° 9 W 371. 35 m/z (%) : 372 (Methode 9) : N OH (M+H) + Rt 3. 64 min oW Ha lA MS (ES+), 111A o zozo 327. 34 m/z (%) : 328 I \ H OH/M+H\+ / J O

Die so erhaltenen Propionsäurederivate können nach der unten beschriebenen Allgemeinen Vorschrift F (Acylierung von 3- [2-Amino-alkanoyl]-2, 5-pyrrolidindion Hydrochlorid Derivaten mit Carbonsäurederivaten) umgesetzt werden.

Nach der Allgemeinen Vorschrift E können folgende Verbindungen erhalten werden : Bei- struktur MW MS HPLC spiel 0 0, CHS IIPLC 112A CH O 9 O 323. 35 (Methode 9) : H3C Rt = 3. 96 min 3 H A MS (ESI-), HPLC 113A CH O W O 315. 37 m/z : 314 (Methode 21) : CHg 0 r 0'' H3c (M-H)-Rt = 3. 21 min H3C O H OH H MS (ESI+), HPLC 114A CH O 316. 36 m/z : 317 (Methode 19) : CHg 0" 0'' H3c (M+H) + Rt = 3. 47 min Han OH o, CH3 CH, MS (ESI+), HPLC 115A icH 30 0 295. 33 m/z : 296 (Methode 20) : 0 H3c (M+H) + Rt 3. 00 min PO 3-'-N OH H 0 CH3 S CH3 HPLC 116A CH O /p 32536 (Methode 9) : CHg 0 0 H3c Rt = 3. 76 min H3C O H OH Bei- struktur MW MS HPLC spiel {N MS (DCI), HPLC 117A Cl 0 0 266. 30 m/z : 167 (Methode 9) : H3C ° HN OH (M-100+H) + Rt = 1. 92 min zozo MS (ESI-), HPLC 118A Cl3 0 0 309. 32 m/z : 308 (Methode 13) : _ I 3 H3 CON OH (M-H)-Rt = 3. 69 min H3 OU Nach der Allgemeinen Vorschrift F können folgende Verbindungen erhalten werden : Bei- Struktur MW MS HPLC spiel 0 H3c. o MS (ESI+), HPLC H C CH 3 119A cH3 o I 3c'CH3 H3 517. 58 m/z : 518 (Methode 16) : nu H3C ° (M+H)''Rt=2. 89mm H H 0 0 C CH3 0 MS (ESI-), HPLC _ 3 CH3 O O 120A hi, c Ci 3 485. 58 m/z : 484 (Methode 20) : H3C H H H H O o (M-H)-Rt= 3. 72 min O 3 1 CH3 MS (ESI+), HPLC =H3 C) 121A H3C'3 _ ° NN 487. 59 m/z : 488 (Methode 17) : + H H O o (M+H) Rt = 3. 73 min Bei- Struktur MW MS HPLC spiel MS (ESI-), HPLC Zon 122A N C CH O I 03 CH3 H3 NH 510. 59 m/z : 509 (Methode 19) : 0 H3C ° H o ° (M-H) Rt = 3. 99 min ''"oo MS (ESI-), HPLC 123A cH o I ö 3 H CH3 509. 61 m/z : 508 (Methode 20) : H3C 3 NH H3C O H H (M-I)-Rt = 3. 77 min "''o o , CH3 H3C'OA CH MS (ESI-), HPLC c 124A CH QcyCH3 519. 60 m/z : 518 (Methode 18) : H3C 3 0 0 NH H3C''O''H H (M-H)-Rt = 3. 36 min H H 0 0 cH o MS (ESI-), HPLC r/H3C CH3_ 3 125A H3C' N_o 49. 57 m/z : 488 (Methode 19) : H3C O H H CH o 3 (M-H)-Rt = 4. 19 min , CHS MS (ESI-), HPLC 126A H3CA QS X ANH 489. 57 m/z : 488 (Methode 20) : "A JL JL JL JL) H3C_'O''H H NN (M-H)-Rt = 3. 36 min ""zoo c CH2H, 0 MS (ESI-), HPLC (H, c cH H3 0 127A H3c3 N_NHZ 474. 56 m/z : 473 (Methode 19) : H3C O H H H H O o (M-H) Rt = 2. 55 min Bei- Struktur MW MS HPLC spiel N CH3 0 MS (ESI+), HPLC NC CH= 3 128A H3C CH 3 0 0 NH 460. 53 m/z : 461 (Methode 5) : H COJN N H H jj (M+H)''Rt=2. 86min zozo 0 MS (ESI+), HPLC CH 0 129A cH, o Y r 503. 56 m/z : 504 (Methode 14) : H3 C 0 N N (M+H) Rt = 4. 05 min H H9 Nach der Allgemeinen Vorschrift G können folgende Verbindungen erhalten werden : Bei- Struktur MW MS HPLC spiel 0 H3C10 CH3 0 1 H. c 417.'47 nu HAN H CIH 0 0 cH o MS (ESI-), HPLC 9 p 131A NH 35. 47 m/z : 384 (Methode 20) : H, NN< ( 2 CIH H O O (M-H)-Rt= 1. 90 min H3 coach - 3 132A R) PNH 387. 48 HzN H il CIH O N HPLC N CC-H 3 133A ö 3 HCH3 410. 48 (Methode 9) : NH H2N N Rt = 2. 79 min O O I MS (ESI-), HPLC fL MS (BSI-), cH o (Methode 20) : 134A 'o'Y'M 409. 49 m/z : 408 H2N Rt = 2. 14 und M-H _ aH" o 2. 23min , CH3 \ 135A H3c i ö 3 CH H3 ° 419. 48 (Methode 9) : zut HZN N Rt = 2. 80 min CIH H p Bei- struktur MW MS HPLC spiel CH MS (ESI-), HPLC I/HaC CHs= 3 136A 03 N- 389. 46 m/z : 388 (Methode 19) : 2 CIH H < o CH3 (M-H) Rt = 3. 17 min IIPLC l HPLC CH 0 137A i ö g "cH3 389. 46 (Methode 9) : nu H2N N Rt 2. 86 min CIH p O cl 0 H C CH 3, 138A N-NH2 374. 44 HzNN CIH H p p N N CH 0 MS (ESI+), N C CH-_ 139A 3 3 NH 360. 42 m/z : 361 HZN CIH H p VI-I-Hl+ zozo MS (ESI-), HPLC H c CHIH0 140A 03 3=-NH 403. 44 m/z : 402 (Methode 14) : Nu H N C (M-H)ORt = 2. 40 J an"6 o

Herstellungsbeispiele : Allgemeine Vorschrift H : Acylierung von acylalkylamino substituierten 3-f2- Amino-alkanovll-2, 5-pyrrolidindion Hydrochlorid Derivaten mit Carbonsäure- derivaten Zu einer Mischung aus Aminhydrochlorid (1.0 eq.), Carbonsäure (1.2 bis 1.3 eq. ) und HATU (1.2-1. 4 eq. ) gelöst in absolutem N, N-Dimethylformamid oder in einer 1 : 1 Mischung aus N, N-Dimethylformamid und Dichlormethan (0.02-0. 2 mol/1) wird bei 0°C eine 0.2-1. 0 molare Lösung von Diisopropylethylamin (2.5 bis 3.5 eq. ) in N, N-Dimethylformamid oder einer 1 : 1 Mischung aus N, N-Dimethylformamid und Dichlormethan über den Zeitraum von 1 h zugetropft. Nach Ende der Zugabe wird die Reaktionsmischung noch 30 min bei 0°C und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, bevor das Gemisch im Vakuum eingeengt wird. Das Produkt kann durch Chromatographie an Silicagel (Eluenten : Gemische aus Cyclohexan/Ethylacetat oder Gemische aus Dichlormethan und Ethanol) oder durch RP-HPLC (Eluenten : variable Gradienten aus Wasser und Acetonitril), alternativ durch eine Kombination beider Verfahren, erhalten werden.

Alternativ kann die Umsetzung auch nach folgendem Verfahren erfolgen : Zu einer Mischung aus Aminhydrochlorid (1.0 eq. ), Carbonsäure (1.2 bis 1.3 eq.), Triethylamin (2.4-3 eq. ) und HOBt (2.4-3 eq. ) in absolutem Dichlormethan oder in einer Mischung aus N, N-Dimethylformamid und Dichlormethan (0.02-0. 2 mol/1) werden abschliessend 1.2 eq. EDC gegeben. Die Reaktionsmischung wird bei Raumtemperatur gerührt (2 h-über Nacht), bevor im Vakuum eingeengt wird. Der Rückstand wird in Essigsäureethylester oder Dichlormethan aufgenommen und die organische Phase wird mit Wasser, gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Das Produkt kann durch Chromatographie an Silicagel (Eluenten : Gemische aus Cyclohexan/Ethylacetat oder Gemische aus Dichlormethan und Ethanol) oder durch RP-HPLC (Eluenten : variable Gradienten aus Wasser und Acetonitril), alternativ durch eine Kombination beider Verfahren, gereinigt werden.

Gemäß den oben beschriebenen Vorschriften zur Acylierung von 3- [2-Amino- alkanoyl]-2, 5-pyrrolidindion Hydrochlorid Derivaten oder von acylalkylamino substituierten 3- [2-Amino-alkanoyl]-2, 5-pyrrolidindion Hydrochlorid Derivaten mit Carbonsäurederivaten können folgende Verbindungen erhalten werden.

Beispiel 1 N-f (lS)-3- [ « lS)-1- { [ (3R, 4S)-1, 4-Dimethyl-2, 5-dioxo-3-pyrrolidinyl] carbonyl}-2- methylpropyl) amino]-3-oxo-1-phenylpropyl}-2-pyridincarboxamid tH-NMR (200 MHz, d6-DMSO) : 6 = 9.59 (d, 1 H), 8.65 (d, 1 H), 8.21 (d, 1 H), 7.98 (d, 2 H), 7.61 (q, 1 H), 7.42-7. 16 (m, 5 H), 5. 48-5. 32 (m, 1 H), 4.76 (dd, 1 H), 3.99 (d, 1 H), 3.20-2. 92 (m, 2 H), 2.82 (s, 3 H), 2.61 (dd, 1 H), 2.32-2. 13 (m, 1 H), 1.13 (d, 3 H), 0.65 (d, 3 H), 0.59 (d, 3 H).

MS (ES+) : m/z (%) = 479 (M+H)+ (80).

HPLC (Methode 5) : Rt = 3.79 min.

Beispiel 2 6-Fluor-N-{(lS)-3-[((lS)-2-methyl-1-{[(3R,4S)-4-methyl-2,5-d ioxo-3-pyrrolidinyl]-1 carbonyl}propyl)amino]-3-oxo-1-phenylpropyl}-2-pyridincarbox amid 1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO) : 6 = 11.31 (s, 1 H), 9.32 (d, 1 H), 8.22-8. 10 (m, 2 H), 7.95-7. 90 (m, 1 H), 7.45-7. 18 (m, 6 H), 5.43-5. 33 (m, 1 H), 4.70 (dd, 1 H), 4.02 (d, 1 H), 3.15 (dd, 1 H), 3.01-2. 90 (m, 1 H), 2.62 (dd, 1 H), 2.30-2. 18 (m, 1 H), 1.10 (d, 3 H), 0.62 (d, 3 H), 0.59 (d, 3 H).

MS (ES-) : m/z (%) = 481 (M-H)- (100).

HPLC (Methode 3) : Rt = 4.19 min.

Beispiel 3 N-{(lS)-3-[((lS)-2-Methyl-1-{[(3R, 4S) -4-methyl-2,5-dioxo-3-pyrrolidinyl]- carbonyl} propyl) amino]-3-oxo-1-phenylpropyl}-2-pyridincarboxamid IH-NMR (300 MHz, d6-DMSO) : 8 = 11.32 (s, 1 H), 9.53 (d, 1 H), 8. 69-8. 65 (m, 1 H), 8.15 (d, 1 H), 8.02-7. 98 (m, 2 H), 7.63-7. 57 (m, 1 H), 7.40-7. 18 (m, 5 H), 5.45-

5.35 (m, 1 H), 4.67 (dd, 1 H), 4.00 (d, 1 H), 3.12 (dd, 1 H), 2.97 (dd, 1 H), 2.64 (dd, 1 H), 2.29-2. 15 (m, 1H), 1.10 (d, 3 H), 0.60 (d, 3 H), 0.56 (d, 3 H).

MS (ES+) : m/z (%) = 465 (M+H) + (100).

HPLC (Methode 6) : Rt = 3.65 min.

Beispiel 4 N- { S)-3-[((lS)-2-Methyl-1-{[(3E,4S)-4-methyl-2, 5-dioxo-3-pyrrolidinyl] - carbonyl} propyl) amino]-3-oxo-1-phenylpropyl}-3-chinolincarboxamid 'H-NMR (Hauptkonformer) (300 MHz, d6-DMSO) : 8 = 11.31 (s, 1 H), 9.29-9. 12 (m, 2 H), 8. 82-8. 78 (m, 1 H), 8. 15-8.07 (m, 3 H), 7.90-7. 82 (m, 1 H), 7.72-7. 68 (m, 1 H), 7.50-7. 20 (m, 5 H), 5.59-5. 48 (m, 1 H), 4.71 (dd, 1 H), 3. 98 (d, 1 H), 3.04-2. 70 (m, 3 H), 2.31-2. 22 (m, 1 H), 1.09 (d, 3 H), 0.79 (d, 3 H), 0.68 (d, 3 H).

MS (ES+) : m/z (%) = 515 (M+H) + (100).

HPLC (Methode 6) : Rt = 3.52 min.

Beispiel 5 N- (lS)-3-[((lS)-2-Methyl-1-{[(3R,4S)-4-methyl-2,5-dioxo-3-pyrr olidinyl]- carbonyl} propyl) amino]-3-oxo-1-phenylpropyl}-1-isochinolincarboxamid 'H-NMR (Hauptkonformer) (400 MHz, d6-DMSO) : 8 = 11.34 (s, 1 H), 9.56 (d, 1 H), 9.00 (d, 1 H), 8. 58 (d, 1 H), 8. 13 (d, 1 H), 8.04 (d, 2 H), 7.80 (t, 1 H), 7.70 (t, 1 H), 7.45 (d, 2 H), 7.34 (t, 2 H), 7.23 (t, 1 H), 5.52-5. 45 (m, 1 H), 4.69 (dd, 1 H), 4.00 (d,

1 H), 3.10 (dd, 1 H), 2.97-2. 88 (m, 1 H), 2. 70-2. 62 (m, 1 H), 2.21-2. 12 (m, 1 H), 1.10 (d, 3H), 0.59 (d, 3 H), 0.50 (d, 3 H).

MS (ES+) : m/z (%) = 515 (M+H) + (100).

HPLC (Methode 6) : Rt = 4.32 min.

Beispiel 6 N- {(lS)-3-[((lS)-2-Methyl-1-{[3$,4S)-4-methyl-2, 5-dioxo-3-pyrrolidinyl] - carbonyl}propyl}amino]-3-oxo-1-phenylpropyl}-4-phenyl-2-pyri dincarboxamid 1H-NMR (200 MHz, d6-DMSO) : 8 = 11.36 (s, 1 H), 9.67 (d, 1 H), 8.72 (d, 1 H), 8.26-8. 18 (m, 2 H), 7.98-7. 92 (m, 1 H), 7. 88-7. 81 (m, 2 H), 7.60-7. 50 (m, 3 H), 7.45- 7.20 (m, 5 H), 5.50-5. 38 (m, 1 H), 4.75-4. 68 (m, 1 H), 4.02 (d, 1 H), 3.20-2. 82 (m, 3 H), 2.25-2. 15 (m, 1 H), 1.10 (d, 3 H), 0.61 (d, 3 H), 0.57 (d, 3 H).

MS (ES+) : m/z (%) = 541 (M+H) + (100).

HPLC (Methode 14) : Rt = 4.88 min.

Beispiel 7 6-Fluor-N- (lS)-3-[((lS,2S)-2-methyl-1-{[(3R,4S)-4-methyl-2, 5-dioxo-3- pyrrolidinyl] carbonyl} butyl) amino]-3-oxo-1-phenylpropyl}-2-pyridincarboxamid

'H-NMR (300 MHz, d6-DMSO) : 8 = 11.33 (s, 1 H), 9.30 (d, 1 H), 8.22-8. 12 (m, 2 H), 7.95-7. 91 (m, 1 H), 7.45-7. 20 (m, 6 H), 5.45-5. 35 (m, 1 H), 4.67 (dd, 1 H), 4.03 (d, 1 H), 3.17-3. 09 (m, 1 H), 2.97-2. 88 (m, 1 H), 2.62-2. 54 (m, 1 H), 2.02-1. 90 (m, 1 H), 1.30-1. 15 (m, 2 H), 1.12 (d, 3 H), 0.60 (d, 3 H), 0.56 (t, 3 H).

MS (ES+) : m/z (%) = 497 (M+H)+ (100).

HPLC (Methode 12) : Rt = 2.95 min.

Beispiel 8 N-[(lS)-3-({(lS)-1-Cyclohexyl-2-[(3R,4S)-4-methyl-2,5-dioxo- 3-pyrrolidinyl]-2- oxoethyl}amino)-3-oxo-1-phenylpropy]-6-fluor-2-pyridincarbox amid 'H-NMR (Hauptkonformer) (200 MHz, d6-DMSO) : 5 = 11.35 (s, 1 H), 9.40 (d, 1 H), 8.27-8. 10 (m, 2 H), 7.99-7. 90 (m, 1 H), 7.50-7. 18 (m, 6 H), 5.46-5. 32 (m, 1 H), 4.73 (dd, 1 H), 4.08 (d, 1 H), 3.26-3. 10 (m, 1 H), 3.00-2. 80 (m, 2 H), 1. 98-1. 80 (m, 1 H), 1.60-1. 25 (m, 5 H), 1.12 (d, 3 H), 1.10-0. 65 (m, 5 H).

MS (ES+) : m/z (%) = 523 (M+H) + (100).

HPLC (Methode 12) : Rt= 3.12 min.

Beispiel 9 N-[(lS)-3-({1-Cyclopetnyl-2-[(3R,4S)-4-methyl-2,5-dioxo-3-py rrolidinyl]-2- oxoethyl} amino)-3-oxo-1-phenylpropyl]-2-pyridincarboxamid

IH-NMR (2 Diastereomere, ca. 2 : 1 Verhältnis ; mehrere Konformere) (400 MHz, d6- DMSO) : 8 = 11. 35 + 11. 31 (2x s, 1 H), 9.56 + 9.51-9. 41 (d + m, 1 H), 8. 71-8.63 (m, 1 H), 8.60-8. 42 + 8.30 (m + d, 1 H), 8.02-7. 92 (m, 2 H), 7.65-7. 57 (m, 1 H), 7.42- 7.18 (m, 5 H), 5.48-5. 37 (m, 1 H), 4.65 + 4.45-4. 28 (t + m, 1 H), 3.99 + 3. 87 + 3. 80 (d + t + d, 1 H), 3.13 + 3.07-2. 98 (dd + m, 1 H), 2.95-2. 80 (m, 1 H), 2.70-2. 58 (m, 1 H), 2.36-2. 18 (m, 1 H), 1.65-0. 85 (m, 8 H), 1.12 + 1.01 (2x d, 3 H).

MS (ES+) : m/z (%) = 491 (M+H) + (100).

HPLC (Methode 12) : Rt = 2.79 min.

Beispiel 10 (3S)-N-((lS)-2-Methyl-1- { [(3R, 4S)-4-methyl-2, 5-dioxo-3-pyrrolidinyl] carbonyl}- propyl)-3-phenyl-3- [ (2-thienylacetyl) amino] propanamid IH-NMR (300 MHz, d6-DMSO) : å = 11. 31 (s, 1 H), 8. 50 (d, 1 H), 8.08 (d, 1 H), 7.34-7. 18 (m, 6 H), 6.95-6. 90 (m, 1 H), 6.89-6. 85 (m, 1 H), 5.25-5. 16 (m, 1 H), 4.61 (dd, 1 H), 3.91 (d, 1 H), 3.66 (d, 2 H), 2.90 (dd, 1 H), 2. 80-2. 60 (m, 2 H), 2.32-2. 23 (m, 1 H), 1.07 (d, 3 H), 0.81 (d, 3 H), 0.75 (d, 3 H).

MS (ES-) : m/z (%) = 482 (M-H)- (100).

HPLC (Methode 5) : Rt = 3.72 min. Beispiel Struktur MW MS HPLC MS (ES+), XN Ne", <= m/z (%) HPLC 11 l AC$\ N 478. 55 479 (Methode 5) OC 1 HH (M+H) + Rt = 3. 69 min (100) Be ; spiel Struktur MW MS HPLC MS (ES+), I \ O CHa Nnn., illZ %) : 12 < H3C CH30 H 522. 55 523 (Methode 9) ot (M+H) + Rt= 3. 81 min o (75) MS (ES+), o N H g m/z (%) : HPLC 13 514. 58 515 (Methode 5) HaC CH H r CH° H, (M+H) + Rt = 3. 97 min (100) MS (ES+), Nn "m/z (%) : HPLC I N Nro"'a 14 zozo 464. 52 465 (Methode 5) 0 0 N LJI (M+H)''Rt=3. 01min (100) MS (ES+), HC vs H o pH, m/z (%) : HPLC /N N 15 n NNz = 483. 59 506 (Methode 5) O O H (M+Na) + Rt = 3. 74 min (100) MS (ES+), Fi m/z (%) : HPLC NgN wNek,) 16 0 482. 51 505 (Methode 6) U (M+Na) + Rt= 3. 48 min (100) MS (ES-), c"3 m/z (%) : HPLC N N N, 17 q9y 0 482. 51 481 (Methode 6) /N "sC CH30 H U (M-H+) Rt = 3. 46 min (100) Beispiel Struktur MW MS HPLC MS (ES+), HPLC f) !) ! ) ==° O Ö' 18 143 CH3 478. 55 479 (Methode 9) 3 c3 (M+H) + Rt = 4. 03 min CH, (45) MS (ES+), 6> cH, m/z (%) : HPLC 19 503. 55 523 (Methode 6) 0 0 N H, C CH30H (M+Na) + Rt = 3. 94 min (100) MS (ES+), N N e, m/z HPLC (Ny 0 20 0 0 N 508. 53 509 (Methode 9) \ I H3C CH3 H H JL. U"L'r1 out (M+H Rt = 3. 82 min zozo (90) MS (ES+), Fui N o m/z (%) : HPLC i o cH3 N4a o 518. 57 519 (Methode 3) 0 0 , d_N + 0N6 H3C CH30H (M+H) + Rt = 3. 95 min (100) MS (ES+), 41 < Xo m/z (%) : HPLC Ö O CJJ lN N m/z 1-F-PLC 22 h H3C CH30 H 540. 55 541 (Methode 9) (1VI+H) + Rt = 3. 92 min 110 (35) % MS (ES-), HPLC m/z (%) : 23 NyN ethode 5) o H Rt = 4. 6 min HC N (100) Beispiel Struktur MW MS HPLC H 3 MS (ES-)'IPLC N N H3C N O T11Z % : 24 o ß o N 478. 55 (Methode 5) tj cH,"477 (M-H)' -" Rt=3. 9mm (100) MS (ES+), H A H CH3 m/z (%) : HPLC 25-N N o 530. 58 531 (Methode 6) 0 0 N CH, (M+H) + Rt = 3. 70 min (100) MS (ES+), 0 CH m/z HPLC w N N4, 26 II o ° 533. 41 533 (Methode 6) 0 N 3 (M+H') Rt= 4. 20 min (100) MS (ES+), p I O CH 11LZ a : llrL NI 27 N 566. 96 567 (Methode 6) il H'° CHO H (M+H) Rt = 4. 42 min (100) MS (ES+), F 0 N JX to m/z (%) : HPLC H H 91 28 N ('482. 51 483 (Methode 11) PO U (M+H) + Rt= 2. 66 min (100) MS (ES+), OCH3 //I H H # H3 1T1Z o : HPLC "N ä. 544. 60 545 (Methode 14) il ° H, H (M+H) + Rt =, 4. 5 min a (100) Beispiel Struktur MW MS HPLC MS (ES-), N j CH3 1 LC \ \ I N''' 111/Z %) : 30 0 1 0 514. 58 (Methode 14) H H 513- Rt = 4. 40 min (100) MS (ES-), HPLC H H \CHO3 H A m/z (%) : 31 N N N--, 0 49g. 96 (Methode 14) 0 0 N 497 (M-H) Rt = 4. 37 min '' (100) MS (ES+), m m/z (%) : HPLC N N ; a 0 21 ethode 13 32 0 0 498. 96 5 (M) 0 0 N 3 CH3 (M+Na) Rt = 4. 05 min (100) OH MS (ES+), OH A I o N m/z (%) : HPLC 33 o ~¢ ° 480. 52 481 (Methode 14) 0 JL 0 \ -N-t- X, 3 H3C CH3° H (M+H) Rt = 3. 65 min (100) MS (ES+), (N YH Z m/z HPLC I N N." 34 >¢ l AN 478. 55 479 (Methode 13) 0 N CH CH O H (M+H) + Rt = 3. 98 min 3 (100) H F _ ZIS4SN NQ*< MS (ES-), HPLC "''n f ! T) ==o HPLC 539 (M-H)- 35) cH, ° H o. 59 (Methode 11) 539 (M-H)' Rt = 2. 73 min cl3 CH, Beispiel Struktur MW MS HPLC 0 CH3 MS (ES-), N N-n HPLC N I-IPLC 36 GH H° HN 522. 55 (Methode5) Rt = 3. 67 min 36 1 Hch13 H 521 (M-H)-Rt = 3. 67 min , CH3 (100) MS (ES+), /O CH3 NYYN N 0 m/z 1-IPLC 37 F 0 0 0 N 540. 55 541 (Methode 9) (M+H) + Rt = 3. 75 min O CH3 ° ° (100) Fi 0 ce y N NI" g m/z HPLC nez N N4, Ö 38 H3C CH3° H 540. 55 541 (Methode 9) T (M+H) Rt=3. 80min , cl 0 0CH, (100) MS (ES+), 0 cl3 N J m/z (%) : HPLC F N N N", 39 HaC CH H 540. 55 541 (Methode 14) 3 (M+H) + Rt = 4. 12 min O CH3 ( (100) MS (ES+), 0 cl3 H H N N N p 0 0 N 527. 51 528 (Methode 12) HaC CH3 H 0XlNI (M+H) + Rt = 2. 76 min u 0 (100) MS (ES+), N 0 CH m/z 1-IPLC H H 41 N N"'- 0 478. 55 479 (Methode 5) o i I OH3 o H (1VI+H) + Rt = 2. 64 min H, H (100) Beispiel Struktur MW MS HPLC sA MS (ES+), o H H ° CH3 m/z (%) : HPLC H H 42 N NI", o 483. 59 484 (Methode 15) 42 H3C CH30H (M+H) + Rt = 2. 94 rain 3 (100) MS (ES+), / m/z (%) : HPLC Nv N 43 NA N,, 532. 60 555 (Methode 5) N N (M+Na) + Rt = 3. 52 mm on (100) MS (ES+), su m/z (%) : HPLC 0 CH 44 N N, Z 511. 64 534 (Methode 5) 0 o 'öH3c H o H (1VI+Na) + Rt = 4. 00 min CH3 (100)

Allgemeine Vorschrift I : Festphasensestütze Synthese Das Aldehydharz (Nova Biochem) (0.78 mmol/g) wird in Toluol/Trimethylortho- formiat (1 : 1 bis 4 : 1) suspendiert, mit dem entsprechenden beta-Aminosäuremethyl- ester (2.5-3 eq) bei Raumtemperatur versetzt und über Nacht geschüttelt. Das Harz wird zweimal mit N, N-Dimethylformamid gewaschen, in N, N-Dimethylformamid suspendiert und bei Raumtemperatur mit Tetrabutylammoniumborhydrid (2-5 eq) versetzt. Nach 30 Minuten Schütteln bei Raumtemperatur wird das Reaktionsge- misch bei-40°C bis Raumtemperatur langsam mit Eisessig (100 eq) versetzt, gege- benenfalls wieder auf Raumtemperatur erwärmt und für mindestens 1 h geschüttelt.

Das Harz wird wiederholt mit Wasser, Methanol, Dichlormethan/10 % N, N-Diiso- propylethylamin, Methanol, Dichlormethan und Diethylether gewaschen und ge- trocknet. Das Harz wird in Dichlormethan suspendiert, mit N, N-Diisopropylethyl-

amin (10-20 eq) und dem entsprechenden Carbonsäurechlorid (5 eq) bei Raum- temperatur 1-2 h lang geschüttelt. Das Harz wird wiederholt mit Methanol, N, N-Di- methylformamid, Methanol, Dichlormethan und Diethylether gewaschen und ge- trocknet. Zur Verseifung wird das Harz mit einer Lösung von Kaliumhydroxid (30 eq) in Methanol/Dioxan (1 : 2, 30 mg Kaliumhydroxid/ml Lösung) versetzt und 3 h bei RT geschüttelt. Anschließend wird das Harz mit Wasser, Methanol, Dichlor- methan/Eisessig, Dichlormethan, Dichlormethan/N, N-Diisopropylethylamin, Methanol, N, N-Dimethylformamid, Methanol, Dichlormethan und Diethylether gewaschen. Das Harz wird mit (Benzotriazol-1-yloxy) bisdimethylaminomethylium- fluoroborat (5eq) und N, N-Diisopropylethylamin (20 eq) in N, N-Dimethylacetamid bei RT lh geschüttelt, zweimal mit N, N-Dimethylacetamid gewaschen und mit einer frisch zubereiteten Lösung von (3R, 45)-3- [ (25)-2-Amino-3-methylbutanoyl]-4- methyl-2,5-pyrrolidindion Hydrochlorid (1.5-2 eq) und N, N-Diisopropylethylamin (20 eq) versetzt und 3 h bei RT geschüttelt. Das Harz wird abschließend wiederholt mit Methanol, N, N-Dimethylformamid, Wasser, N, N-Dimethylformamid, Methanol, Dichlormethan und Diethylether gewaschen und getrocknet. Das Harz wird mit Tri- fluoressigsäure oder 50 % iger Trifluoressigsäure in Dichlormethan 30 min bis 3 h bei RT bis 50°C geschüttelt. Die Rohproduktlösung wird abfiltriert, zur Trockene einge- dampft und durch Reversed Phase HPLC mit einem Wasser/Acetonitril-Gradienten gereinigt. Alternativ ist auch eine Chromatographie an Silicagel (Eluenten : Gemische aus Dichlormethan und Methanol) möglich.

Beispiel 45 N- {1- (3-Chlorphenyl)-3- [ « lS)-2-methyl-1- { [ (3R, 4S) -4-methyl-2,5-dioxo-3- pyrrolidinyl] carbonyl} propyl) amino]-3-oxopropyl}-2-pyridincarboxamid

H-NMR (2 Diastereoisomere, Verhältnis 1 : 1, 300MHz, DMSO-d6) : 8 = 11.3 (d, 1H), 9.64 (d, 0.5 H), 9.45 (d, 0.5 H), 8. 70-8. 62 (m, 1 H), 8.28 (d, 0.5 H), 8. 18 (d, 0.5 H), 8.02-7. 94 (m, 2 H), 7.65-7. 56 (m, 1 H), 7.50-7. 41 (m, 1 H), 7. 38-7. 21 (m, 3 H), 5.48-5. 32 (m, 1 H), 4.69 (dd, 0.5 H), 4.60 (dd, 0.5 H), 4.02 (d, 0.5 H), 3.93 (d, 0.5 H), 3.10-2. 60 (m, 3 H), 2.35-2. 15 (m, 1 H), 1.15-1. 03 (m, 3 H), 0.75-0. 54 (m, 6 H).

MS (ES+) : m/z (%) = 499 (M+H) + (100).

HPLC (Methode 6) : Rt = 3.95 min.

Beispiel 46 N-[(lS)-3-({(lS)-1-Cyclopentyl-2-[(3R,4S)-4-methyl-2, 5-dioxo-3-pyrrolidinyl] -2- oxoethyl} amino)-3-oxo-1-phenylpropyl]-4-phenyl-2-pyridincarboxamid IH-NMR (300 MHz, d6-DMSO) : 8 = 11. 33 (s, 1 H), 9.59 (d, 1 H), 8.74 (d, 1 H), 8.31 (d, 1 H), 8.23 (s, 1H), 7.98-7. 89 (m, 1 H), 7. 87-7. 77 (m, 2H), 7.59-7. 19 (m, 8 H), 5.50-5. 38 (m, i H), 4.62 (t, 1 H), 3.99 (d, 1 H), 3.48-3. 00 (m, 2 H), 2.96-2. 83 (m, 1 H), 2.75-2. 18 (m, 4 H), 1.53-0. 71 (m, 5 H), 1.08 (d, 3 H).

MS (ES+) : m/z = 567 (M+H+).

HPLC (Methode 19) : Rt = 4.28 min.

Beispiel 47 N-[(lS)-3-({(lS)-1-Cyclopentyl-2-[(3R,4S)-4-methyl-2, 5-dioxo-3-pyrrolidinyl] -2- oxoethyl} amino)-3-oxo-1-phenylpropyl]-3-chinolincarboxamid

1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO) : 8 = 11. 34 (s, 1 H), 9.32 (d, 1 H), 9.22 (d, 1 H), 8. 93 (d, 1 H), 8.32 (d, 1H), 8.11 (d, 2H), 7.89 (dt, 1H), 7.72 (t, 1H), 7.50-7. 19 (m, 5 H), 5.58-5. 44 (m, 1 H), 4.61 (t, 1 H), 3.93 (d, 1H), 3.77-3. 55 (m, 1H), 3.10-2. 21 (m, 5 H), 1.60-0. 96 (m, 6 H), 1.09 (d, 3 H).

MS (ESI+) : m/z = 541 (M+Ht).

HPLC (Methode 19) : Rt = 4.04 min.

Beispiel 48 N-[(lS)-3-({(lS)-1-Cyclopentyl-2-(3$,4S)-4-methyl-2,5-dioxo- 3-pyrrolidinyl]-2- oxoethyl} amino)-3-oxo-1-phenylpropyl]-5-fluor-lH-indol-2-carboxamid 'H-NMR (200 MHz, d6-DMSO) : 8 = 11.66 (s, 1 H), 11.37 (s, 1H), 8.83 (d, 1H), 8.27 (d, 1H), 7.48-6. 94 (m, 9 H) 5.54-5. 36 (m, 1 H), 4.71-4. 61 (m, 1H), 3.98 (d, 1 H), 3.28-3. 19 (m, 1 H), 3.01-2. 11 (m, 6 H), 1.54-0. 97 (m, 5 H), 1.08 (d, 3 H).

MS (ESI+) : m/z = 547 (M+H+).

HPLC (Methode 19) : Rt = 3.44 min. Bei- Struktur MW MS HPLC spiel c cH MS (ES+), HPLC 49 nu 539. 63 m/z : 540 (Methode 5) : o 0 (M+H)'R, = 4. 22 min r H3c c CH3 0 MS (ES+), HPLC . 13C, äi-3 50 i"N NH 507. 54 m/z : 508 (Methode 5) : 0 (M+1-1) + Rt = 3. 61 min H C CH H9 o MS (ES+), HPLC CH, = 51 N N 554. 64 m/z : 555 (Methode 8) : H H N o \ (M+H) + Rt= 2. 72 min 0-z : CH H3C MUS (ES+), HPLC I/H3C CH3 52 NH 478. 55 m/z : 479 (Methode 5) : N H H O (M+H) Rt = 3. 67 min O HPLC H3C CH3 CH3 MS (ES+), HPLC NH (Methode 5) : 53 N N 508. 53 m/z : 509 I/H H O + Rt = 2. 45 und 2. 52 min 2. 52min "'CN o MS (ES+), /H3C CH3, 3 non ¢ H H o (M+H) t Y1 Bei- Struktur MW MS HPLC spiel ¢D HC CHCHA° MS (ES+), HPLC nu 55 464. 52 m/z : 465 (Methode 5) : (NJ o ° (M+H) + Rt= 3. 02 min ¢) Hac cH3Ç8 MS (ES+), HPLC NU 56 N'506. 60 m/z : 507 (Methode 5) : CH (M+H) + Rt= 3. 72 min CON, MS (ES+), HPLC C 57 H, 0 H 506. 60 m/z : 507 (Methode 5) : H, o w o (M+H) + Rt= 3. 62 min Cl MS (ES+), HPLC 0 58 OH NH 546. 45 m/z : 546 (Methode 8) : non (M+H) + Rt = 2. 60 min H3CC MS (ES+), HPLC 59 HH Htio 545. 68 m/z : 546 (Methode 5) : 0 (M+H) + Rt = 4. 65 min MS (ES+), HPLC HHO 60 I I = J H 569. 65 m/z : 570 (Methode 5) : HV\H ° ° (M+H)''Rt= 4. 19 min XN c MS (ES+), HPLC 61 N t c 560. 61 m/z : 561 (Methode 5) : nu NUN (M+I+ Rt = 3. 28 min 0 ° Bei- Bei-Struktur MW MS HPLC spiel X CH 0 MS (ES+), HPLC CH3= 62 N N H 470. 55 m/z : 471 (Methode 5) : (1 : rH H N""o ° (M+H) + Rt = 3. 5 min - H3C CH MS (ES+), HPLC Ö H3C CHa= 63 0 \NH 454. 48 m/z : 455 (Methode 5) : C H H O (M+H) Rt = 3. 4 min ci CH0 ms (ES+), HPLC \ S HaC CHs= 3 64 VNVNXA 504. 99 m/z : 505 (Methode 5) : W H H O (M+H) Rt = 3. 8 min H o MS (ES+), HPLC \ S HaC CH3 ? 3 65 \NH 549. 44 m/z : 551 (Methode 5) : N H Y o (M+H) Rt = 3. 8 min °sA MS (ES+), HPLC 1"3c CH 0 66 S N) H 565. 58 m/z : 566 (Methode 5) : Nu \ H H (M+H) + Rt = 3. 5 min , o 0 0 MS (ES-), HPLC 'U a N"555. 63 m/z : 554 (Methode 6) : 67 0oNUNf O (M-H)-Rt = 4. 28 mm fj cH, ? MS (ES+), HPLC H. HC O' NH 553. 61 m/z : 554 (Methode 6) : 60 H3Cp I H H p + (M+H) Rt = 3. 85 min Bei- Struktur MW MS HPLC spiel H C CCH MS (ES+), HPLC c"11 69 535. 64 m/z : 536 (Methode 6) : o o (M+H) + Rt= 4. 34 min MS (ES+), HPLC CH H 70 570. 64 m/z : 571 (Methode 5) : Nix m -0 + N 0 (M+H) + Rt = 4. 48 min N3 ))) cl 0 71 0 0 NH 521. 57 m/z : 522 (Methode 9) : S (M+H+ Rt = 4. 05 min 0 : 0 MS (ES+), HPLC cH, 72 o>tWc (g 521. 57 m/z : 522 (Methode 5) : H H H H O (M+H) + Rt = 3. 73 min H3 CH3CH3 o MS (ES-), HPLC /O 73 Co I N' N N"535. 59 m/z : 534 (Methode 5) : O (M-H)-Rt = 3. 71 min zu 0 MS (ES I 0 HC CH3 =t 3 551. 64 m/z : 550 (Methode 5) : 74 000 (M-H) Rt = 3. 65 min o a 0 MS (ES+), HPLC s O QQ [\. 75 ethode 6) : 75 o < N< 596. 68 mlz : 597 (Methode 6) : li (M+H) + Rt= 3. 78 min Bei- Bei-Struktur MS HPLC spiel 13 MS (ES+), HPLC I/HaC CHac a 76 N-OH 480. 52 m/z : 481 (Methode 5) : N N o ° (M+H) + Rt = 3. 63 min \S n CH ° MS (ES+), HPLC CH Ha O 77 "'°''S35. 59 m/z : 536 (Methode 6) : NEU H H (M+H) + Rt = 3. 76 min 0 0 Q c MS (ES-), HPLC 78 542. 61 m/z : 541 (Methode 5) : H H H2N'S\Ò (M-H)-Rt= 3. 39 min CL, o_ CH, MS (ES+), HPLC o 0 79 Xc CH CE 565. 58 m/z : 566 (Methode 14) : nu o (M+H) + Rt = 4. 19 min o H3 o MS (ES+), HPLC OH gp ° NH 43. 50 m/z : 484 (Methode 9) : H 0 (M+HY Rt = 2. 93 nün o MS (ES+), HPLC CH3 81 AJX + 504. 58 m/z : 505 (Methode 17) : eNUN'J"'n*'OL' N 0 0 (M+H) + Rt 3. 57 min 0 0 CH 0 MS (ES+), HPLC fiv CH3 82 9 Y 3 Y r 54055 m/z : 563 (Methode 14) : X H H O (M+Na) + Rt = 4. 25 min Bei- Struktur MW MS HPLC spiel ¢ y° MS (ES+), HPLC NH 83 N 568. 67 m/z : 570 (Methode 18) : p (M+H) + Rt= 3. 96 min C C MS (ES+), HPLC xi 84 nu 502. 57 m/z : 503 (Methode 20) : "o o (M+I+ Rt = 3. 45 min H3CH3 o MS (ES+), HPLC Q CH3 85 N 525. 5 mlz : 526 (Methode 20) : (M+H) + Rt= 3. 55 min (M+I+ Rt = 3. 55 min_ o MS (ES+), HPLC I/HsC CH3 = 3 86 ¢ N~NS 507. 59 m/z : 508 (Methode 20) : \ Nv'N CH3 o o (M+H) + Rt = 3. 43 min 0 cH MS (ES+), HPLC 87 e Xh 508. 57 m/z : 509 (Methode 20) : 87 \-cH3 (M+H) + Rt= 3. 60 min n., 3 o MS (ES+), HPLC o V o zu (N NH 476. 53 m/z : 477 (Methode 20) : H H Rt 3. 12 min "a CH CH MS (ES+), HPLC _ 3 89 Nu 498. 51 m/z : 499 (Methode 18) : o (M+H) + Rt= 3. 35. min Bei- Struktur MW MS HPLC spiel MS (ES+), HPLC H C CH3CH3 O 90 1tKC) ni 532. 57 m/z : 533 (Methode 19) : NU H (M+H) rut = 4. 24 min l/ zu 0 MS (ES+), HPLC /H3C CH3 = 91 N u XN~° 494. 55 m/z : 495 (Methode 19) : C, o o (M+H) Rt = 3. 47 min H3, CH, ö 3 MS (ES+), HPLC 3 H2 92 ooYP 5- m/z : 543 (Methode 20) : nu F'N H H l1 (+u1+ Rt = 3. 02 min J. Y1 11J CH 0 MS (ES+), HPLC /H3C CH9 _ 3 93 HN 493. 56 m/z : 494 (Methode 19) : N g H ¢J H o O (M+H) + Rt = 4. 06 min CH 0 MS (ES+), HPLC NH 94 H H 0 0 544. 63 m/z : 545 (Methode 20) : rut = 3. 42 min N N/ CH 0 MS (ES+), HPLC O H3 CH3 = 95 NN N"520. 56 m/z : 521 (Methode 19) : p I NH H H O (M+I3) + Rt = 4. 17 min CH 0 MS (ES+), HPLC O H CH3 _ 96 NN N"581. 46 m/z : 583 (Methode 18) : H H p (M+H) + Rt = 3. 6 min Bei- Struktur MW MS HPLC spiel cH o MS (ES+) HPLC QH3C'CH3-3) NH 97 SNUN 554. 06 m/z : 554 (Methode 19) : (M+H) + Rt = 4. 17 min cH o MS (ES+), HPLC cl3. 98 NH 547. 63 m/z : 548 (Methode 19) : N\\N_S H O a (M+H) Rt = 4. 01 min . CH, MS (ES+), HPLC C3 O 99 W H3CycH3-, 512. 54 m/z : 513 (Methode 19) : Nu H H 0 (M+H) + Rt = 4. 04 min /p O H, o MS (ES+), HPLC HsC CH3, 100 Nu NH 488. 54 m/z : 489 (Methode 20) : H H ° (M+H) Rt = 3. 15 min CH zu S, HPLC hic CH3 = 3 l'-'a 101 NiN N"516. 60 m/z : 517 (Methode 18) : N H H H cH3 ° (M+H) + Rt = 3. 5 min AX cwo 0 3 H MS (ES+), HPLC NN 102 H Hf7 538. 55 m/z : 539 (Methode 18) : 1OG F NH H H O O (M+H)''Rt=3. 5mm I/ö 3c, CH3CH3 o MS (ES+), HPLC 103 NH 519. 62 m/z : 520 (Methode 18) : (1VI+I+ Rt = 3. 5 min Bei- Struktur MW MS HPLC spiel a MS (ES+), HPLC I 104 587. 62 m/z : 588 (Methode 18) : \ s o 0 F (M+H) + Rt= 3. 7 min tN t H3C CH3ÇH° MS (ES+), HPLC 105 N NH 562. 66 m/z : 563 (Methode 19) : H H O O (M+H) + Rt = 2. 42 min A MS (ES+), HPLC /)) rt-) 0"' N 106 NH 543. 62 m/z : 544 (Methode 18) : O O (M+H) + Rt= 3. 2 min I MS (ES+), HPLC 107 CH3CH3 533. 56 m/z : 534 (Methode 20) : NU \¢ ; H H (M+H) Rt = 2. 45 min 0 o MS (ES+), HPLC /H3C CH3CH3 108 NH 597. 99 m/z : 598 (Methode 18) : 0 ci 0 (M+H) + Rt = 3. 6 min MS (ES+), HPLC C3 p O//Q aC CH3 = 109 \ NN 576. 47 mlz : 576 (Methode 18) : H H o o (M+H) + Rt = 3. 5 min mu (ES+), HPLC I/FI C Clia ? 110 XNX4XA/528. 61 m/z : 529 (Methode 18) : H H h \Ò (M+H) + Rt = 2. 6 min Bei- Bei-Struktur MS HPLC spiel C H3C CH3 MS (ES+), HPLC ho cl Ni" NH 518. 57 m/z : 519 (Methode 19) : HOt>_NH ° (M+H) Rt = 2. 26 min CH 0 3-MS (ES+), 1-IPLC NH 112 XH Hm 527. 58 m/z : 528 (Methode 19) : /\ (M+H) + Rt = 2. 61 min N C H3C CH, Ç>O MS (ES+), HPLC 113 NN N-NHz 533. 63 m/z : 534 (Methode 19) : H H HN ° (M+H) + Rt = 2. 55 min CH 0 MS (ES+), HPLC C CH3 = 114 NHZ NH 479. 53 m/z : 480 (Methode 20) : NUI W o o (M+H) + Rt = 1. 97 min \% ,., 3 o MS (ES+), HPLC H3 CH3, 115 NH 479. 53 m/z : 480 (Methode 19) : Han ° (M+H)'"Rt=1. 82mm o (Nj-f-H+ Rt = I. ÖZ lTlll1

B) Bewertung der physiologischen Wirksamkeit Die Eignung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung bakterieller Er- krankungen kann in folgenden Tiermodellen gezeigt werden : Bestimmung der Minimalen Hemmkonzentration (MHK) : Die MHK wird im Flüssigdilutionstest bestimmt. Übernachtkulturen der Testkeime werden auf eine Zellzahl von 105 Keimen pro ml in Isosensitest-Medium (Fa. Difco, Irvine, USA) verdünnt und mit Verdünnungen der Testsubstanzen (Verdünnungs- stufen 1 : 2) inkubiert. Ausnahmen sind die Tests mit S. pneumoniae G9A, die in BHI- Bouillon (Fa. Difco) plus 20 % Rinderserum, und mit H. influenzae, die in BHI- Bouillon (Fa. Difco) plus 20 % Rinderserum, 10 pg/ml Haemin und 1 % Isovitale (Fa. Becton Dickinson, New Jersey, USA) durchgeführt werden.

Die Kulturen werden bei 37°C für 18-24 Stunden inkubiert ; S. pneumoniae und H. influenzae in Gegenwart von 8-10 % CO2.

Ergebnisse : Die jeweils niedrigste Substanzkonzentration, bei der kein sichtbares Bakterien- wachstum mehr auftritt, wird als MHK definiert. Die MHK-Werte in gaol/1 einiger erfindungsgemäßer Verbindungen gegenüber einer Reihe von Testkeimen sind in der nachstehenden Tabelle beispielhaft aufgeführt. Bsp. Staphylokokkus I3aemiophilus influenzae : 215. 63781 , 2 15. 63 7. 81 4 15. 63 31. 25 6 7. 81 15. 63 9 7. 81 62. 5 48 0. 98 15. 63 109 0. 98 62. 5

Systemische Infektion mit S. aureus 133 S. aureus 133 Zellen werden über Nacht in BH-Bouillon (Fa. Oxoid, New York, USA) angezüchtet. Die Übernachtkultur wird 1 : 100 in frische BH-Bouillon verdünnt und für 3 Stunden hochgedreht. Die in der logarithmischen Wachstumsphase befind- lichen Bakterien werden abzentrifugiert und 2 x mit gepufferter, physiologischer Kochsalzlösung gewaschen. Danach wird am Photometer (Modell LP 2W, Fa. Dr.

Lange, Berlin, Deutschland) eine Zellsuspension in Kochsalzlösung mit einer Extinktion von 50 Einheiten eingestellt. Nach einem Verdünnungsschritt (1 : 15) wird diese Suspension 1 : 1 mit einer 10 % igen Mucinsuspension gemischt. Von dieser Infektionslösung wird 0,25 ml/20 g Maus i. p. appliziert. Dies entspricht einer Zell- zahl von etwa 1 x 10E6 Keimen/Maus. Die i. p.- oder i. v. Therapie erfolgt 30 Minuten nach der Infektion. Für den Infektionsversuch werden weibliche CFWl-Mäuse ver- wendet. Das Überleben der Tiere wird über 6 Tage protokolliert.

C) Ausführunssbeisniele für pharmazeutische Zusammensetzungen Die erfindungsgemäßen Substanzen können folgendermaßen in pharmazeutische Zubereitungen überführt werden : Tablette : Zusammensetzung : 100 mg der Verbindung des Beispiels 1, 50 mg Lactose (Monohydrat), 50 mg Maisstärke, 10 mg Polyvinylpyrolidon (PVP 25) (Fa. BASF, Deutschland) und 2 mg Magnesiumstearat.

Tablettengewicht 212 mg. Durchmesser 8 mm, Wölbungsradius 12 mm Herstellung : Die Mischung aus der Verbindung des Beispiels 1, Lactose und Stärke wird mit einer 5 %-igen Lösung (m/m) des PVPs in Wasser granuliert. Das Granulat wird nach dem Trocknen mit dem Magnesiumstearat für 5 min. gemischt. Diese Mischung wird mit einer üblichen Tablettenpresse verpresst (Format der Tablette siehe oben).

Orale Suspension : Zusammensetzung : 1000 mg der Verbindung des Beispiels 1, 1000 mg Ethanol (96 %), 400 mg Rhodigel (Xanthan gum) (Fa. FMC, USA) und 99 g Wasser.

Einer Einzeldosis von 100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung entsprechen 10 ml orale Suspension.

Herstellung : Das Rhodigel wird in Ethanol suspendiert, die Verbindung des Beispiels 1 wird der Suspension zugefügt. Unter Rühren erfolgt die Zugabe des Wassers. Bis zum Ab- schluss der Quellung des Rhodigels wird ca. 6h gerührt.

Intravenös applizierbare Lösung : Zusammensetzung : 100-200 mg der Verbindung von Beispiel 1, 15 g Polyethylenglykol 400 und 250 g Wasser für Injektionszwecke.

Herstellung : Die Verbindung von Beispiel 1 wird zusammen mit Polyethylenglykol 400 in dem Wasser unter Rühren gelöst. Die Lösung wird sterilfiltriert (Porendurchmesser 0,22 jim) und unter aseptischen Bedingungen in hitzesterilisierte ifusionsflaschen abgefüllt. Diese werden mit Infusionsstopfen und Bördelkappen verschlossen.