NOUVEAUX DERIVES D'ARYLPIPERAZINE

La présente invention concerne de nouveaux dérivés d'arylpipérazine, leur procédé de préparation et leur utilisation en tant qu'agents thérapeutiques. Plus précisément, les composés selon la présente invention présentent la propriété d'être des ligands sélectifs du récepteur D3 de la dopamine.

De nombreux dérivés d'arylpipérazine sont déjà connus comme antagonistes de la dopamine au niveau de ses récepteurs de type D2 ou D4, certains d'entre eux jouissant de propriétés neuroleptiques, ou encore comme antagonistes de la sérotonine ou de la noradrénaline.

Le brevet WO 01/49 679 décrit des dérivés d'arylpipérazine présentant des propriétés antagonistes de la dopamine sur ses récepteurs D3 et D4 ; néanmoins ces composés présentent d'une part un phényl sur la position 4 de la pipérazine, ce groupe phényl étant nécessairement substitué par un halogène, et d'autre part, sur la position 1 de la pipérazine, une chaîne alkylène portant éventuellement, un carbonyle puis un bicycle formé d'un hétérocycle azoté à cinq ou six chaînons fusionné avec un benzène, tel que l'indoline ou l'isoquinoléine. Néanmoins, seuls des composés présentant une chaîne alkylène de 2 à 4 atomes de carbone sont décrits. Par ailleurs, aucun composé de type isoindoline n'est décrit.

Il a maintenant été découvert, et ce de façon totalement inattendue, que les composés selon l'invention, constituant une nouvelle série de dérivés d'arylpipérazine présentaient une forte affinité pour le récepteur D3 de la dopamine. Contrairement aux composés décrits dans WO 01/49769, les dérivés selon l'invention présentent un cycle indoline, une chaine alkylène comprenant 5 ou 6 atomes de carbone et un groupe phényle non substitué par un atome d'halogène. Ils sont, en outre des ligands sélectifs de D3.

Ces composés sont utiles comme médicaments en neuropsychiatrie, notamment dans le traitement des états psychotiques ou dépressifs, dans le traitement de désordres moteurs tels que les dyskinésies ou tremblements essentiels. En outre, ils sont utiles dans le traitement des états de dépendance à la nicotine, la cocaïne, l'alcool, les morphiniques ainsi que pour faciliter la désaccoutumance chez les sujets pharmacodépendants.

La présente invention concerne donc les composés de formule (I)

dans laquelle :

- a = 5 ou 6 ; - b et c identiques ou différents représentent 1 ou 2 ;

- X ^" — Y représente >N-CH ₂ -, >C=CH-, >CH-CH ₂ - ;

- Z et T identiques ou différents représentent indépendamment un atome d'azote ou de carbone ; est absent ou représente une simple liaison, étant entendu que lorsque Z et/ou T représente un atome d'azote, est absent ;

- R1 , R2, R3 et R4 représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupement hydroxy, alkyle, monofluoroalkyle, polyfluoroalkyle, alkoxy, polyfluoroalkoxy, alkylsulfanyle, polyfluoroalkylsulfanyle, cyano, -OS(O) _m -Alkyle, -NRR', -COOR, -COR, -CONRR', -C(OH)RR', -alkylC(OH)RR' ₍ -alkylCOOR, -alkylCOR, -alkylCONRR ¹ , -alkyINRR ¹ , -OalkyINRR', -Oalkyl(NRR')COOR ou hétérocycle saturé ou insaturé ou bien deux des R1 , R2, R3 et R4 adjacents sont reliés entre eux pour former un cycle hydrocarboné ou un hétérocycle saturé ou insaturé, fusionné au noyau phényle auquel ils sont rattachés ; - R5, R6, R7, R8 et R9 représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène ou un groupement hydroxy, alkyle, monofluoroalkyle, polyfluoroalkyle, alkoxy, polyfluoroalkoxy, alkylsulfanyle, polyfluoroalkylsulfanyle, cyano, -NRR', -COOR, -COR, -CONRR' ou bien deux des R5, R6, R7, R8 et R9 adjacents sont reliés entre eux pour former un cycle hydrocarboné ou un hétérocycle saturé ou insaturé, fusionné au noyau phényle auquel ils sont rattachés ; où R, R' identiques ou différents représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un groupe alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs

groupes choisis parmi OH, NRR ¹ , OR, COOR ou R et R' sont reliés entre eux pour former un polyméthylène ou un oxapolyméthylène ; m= O, 1 ou 2 ; étant entendu que lorsque T=Z=N ₁ R5 et R7 sont absents, R6 et R8 sont choisis indépendamment parmi un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle, monofluoroalkyle, polyfluoroalkyle, alkoxy, polyfluoroalkoxy, alkylsulfanyle, polyfluoroalkylsulfanyle, cyano, -COOR, -COR, -CONRR' et R9 est choisi parmi un atome d'hydrogène ou un groupement hydroxy, alkyle, monofluoroalkyle, polyfluoroalkyle, alkoxy, polyfluoroalkoxy, alkylsulfanyle, polyfluoroalkylsulfanyle, -NRR', -COOR, -COR, -CONRR' ou bien R8 et R9 sont reliés entre eux pour former un cycle hydrocarboné ou un hétérocycle saturé ou insaturé, fusionné au noyau phényle auquel ils sont rattachés ; ainsi que leurs stéréoisomères ou leur mélanges, leurs formes tautomères, leurs hydrates, solvates, leurs sels et esters pharmaceutiquement acceptables,

De préférence, a = 5.

De préférence, b et c représentent 1.

De préférence, X — - Y représente >N-CH ₂ -. De préférence, Z=T=C ou Z=T=N.

De préférence, R1 , R2, R3, R4 représentent indépendamment un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe alkoxy, -OS(O) _m -Alkyle, cyano, -COOR, -COR, -CONRR', -C(OH)RR', -OalkyINRR'

De préférence, lorsque T=Z=C, R5, R6, R7, R8, R9 représentent indépendamment un atome d'hydrogène ou un groupement alkoxy, alkyle, cyano, polyfluoroalkoxy, tel qu'un groupe perfluoroalkoxy, tel que trifluorométhoxy, ou un groupement polyfluoroalkyle, tel qu'un groupe perfluoroalkyle, tel que trifluorométhyle, ou bien deux des R5, R6, R7, R8 et R9 adjacents sont reliés entre eux pour former un cycle hydrocarboné ou un hétérocycle saturé ou insaturé, fusionné au noyau phényle auquel ils sont rattachés , tel que un cycle benzocycloheptène ou benzofurane.

De préférence, lorsque T=Z=N, R5 et R7 sont absents, R6 et R8 sont choisis indépendamment parmi un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle,

monofluoroalkyle, polyfluoroalkyle, alkoxy, polyfluoroalkoxy, alkylsulfanyle, polyfluoroalkylsulfanyle, cyano, -COOR, -COR ₁ -CONRR' et R9 est choisi parmi un atome d'hydrogène ou un groupement hydroxy, alkyle, monofluoroalkyle, polyfluoroalkyle, alkoxy, polyfluoroalkoxy, alkylsulfanyle, polyfluoroalkylsulfanyle, -NRR', -COOR, -COR, -CONRR' ou bien R8 et R9 sont reliés entre eux pour former un cycle hydrocarboné ou un hétérocycle saturé ou insaturé, fusionné au noyau phényle auquel ils sont rattachés ;

Plus préférentiellement, les composés de formule (I) sont choisis parmi les composés de formule (I ¹ ) :

(O dans laquelle a, b et c, R1 , R2, R3 et R4, R5, R6, R7, R8 et R9 sont tels que définis en formule (I), ainsi que leurs stéréoisomères ou leurs mélanges, leurs formes tautomères, leurs hydrates, solvates, leurs sels et esters pharmaceutiquement acceptables.

Les composés de formule (I) peuvent être notamment choisis parmi :

- 1 -(5-méthoxyisoindolin-2-yl)-6-[4-(3-trif luorométhylphényl)pipérazin-1 - yl]hexan-1-one

- 1-(5-méthanesulfonyloxyisoindolin-2-yl)-6-[4-(3-trifluoromà ©thylphényl)- , pipérazin-1-yl]hexan-1- one

- chlorhydrate de 1-(5-cyanoisoindolin-2-yl)-6-[4-(3-trifluorométhylphényl)- pipérazin-1-yl]-hexan-1- one - 1 -isoindolin-2-yl-6-[4-(3-trifiuorométhoxyphényl)pipérazin -1 -yl]hexan-1 - one

- 1-isoindolin-2-yl-6-[4-(6,7,8,9-tétrahydro-5H-benzocylohept én-2- yl)pipérazin-1 -yl]hexan-1 -one

- 1 -(4-fluoroisoindolin-2-yl)-6-[4-(3-trifluorométhylphényl)p ipérazin-1 - yl]hexan-1-one

- 1 -(5-fluoroisoindolin-2-yl)-6-[4-(3-trifluorométhylphényl)p ipérazin-1 - yl]hexan-1-one - 1 -(5-isopropoxyisoindolin-2-yl)-6-[4-(3-trif luorométhylphényl)pipérazin-1 - yl]hexan-1~one

- 1 -(4-chloroisoindolin-2-yl)-6-[4-(3-trif luorométhylphényl)pipérazin-1 - yl]hexan-1-one

- 1-(6,7-dihydro-5H-[1,3]dioxolo[4,5-/]isoindol-6-yl)-6-[4-(3- trifluorométhyl- phényl)pipérazin-1-yl]hexan-1-one

- 1-(5-hydroxyméthylisoindolin-2-yl)-6-[4-(3-trifluorométhyl phényl)- pipérazin-1 -yl]hexan-1 -one

- chlorhydrate de la 1-(5-méthoxycarbonylisoindolin-2-yl)-6-[4-(3- trifluorométhylphényl)pipérazin-1 -yl]hexan-1 -one - 1-(5-carboxyisoindolin-2-yl)-6-[4-(3-trifluorométhylphényl )pipérazin-1- yl]hexan-1-one

- 1-[5-(2-hydroxyéthylaminocarbonyl)isoindolin-2-yl]-6-[4-(3- trifluorométhyl- phényl)pipérazin-1 -yl]hexan-1 -one

- 1-(5-morpholinocarbonylisoindolin-2-yl)-6-[4-(3-trifluoromé thylphényl)- pipérazin-1-yl]hexan-1-one

- 1 -(5-(pyrrolidin-1 -ylcarbonylisoindolin-2-yl)-6-[4-(3-trif luorométhylphényl)- pipérazin-1 -yl]hexan-1 -one

- 1 -(5-pipéridin-1 -ylcarbonylisoindolin-2-yl)-6-[4-(3-trif luorométhylphényl)- pipérazin-1 -yl]hexan-1 -one - 1 -[5-(2-diméthylamino-éthylaminocarbonyl)isoindolin-2-yl]-6 -[4-(3- trif luorométhylphényl)pipérazin-1 -yl]hexan-1 -one

- 1-[5-(4,5-dihydrooxazol-2yl)isoindolin-2-yl]-6-[4-(3-trifluo rométhylphényl)- pipérazin-1 -yl]hexan-1 -one

- chlorhydrate de la 1-(5-morpholinoylméthylisoindolin-2-yl)-6-[4-(3- trifluorométhylphényl)pipérazin-1 -yl]hexan-1 -one

- 1 -[5-(pyrrolidin-1 -ylméthyl)isoindolin-2-yl]-6-[4-(3-trif luorométhylphényl)- pipérazin-1 -yl]hexan-1 -one

- 1-[5-(diméthylaminométhyl)isoindolin-2-yl]-6-[4-(3-trifluo rométhylphényl)- pipérazin-1 -yl]hexan-1 -one

- 1-[5-(2-pipéridinoéthoxy)isoindolin-2-yl]-6-[4-(3-trifluor ométhylphényl)- pipérazin-1 -yl]hexan-1 -one

- 1-[5-(3-pipéridinopropoxy)isoindolin-2-yl]-6-[4-(3-trifluor ométhylphényl)- pipérazin-1 -yl]hexan-1 -one - 1 -[5-(3-pyrrolidinopropoxy)isoindolin-2-yl]-6-[4-(3-trif luorométhylphényl)- pipérazin-1 -yl]hexan-1 -one

- 1 -(5-acétylisoindolin-2-yl)-6-[4-(3-trif luorométhylphényl)pipérazin-1 - yl]hexan-1-one

- 1 -[5-(1 -hydroxy-1-méthyléthyl)isoindolin-2-yl]-6-[4-(3-trifluorom éthyl- phényl)pipérazin-1 -yl]hexan-1 -one

- chlorhydrate de la 1-[5-(1-hydroxyéthyl)isoindolin-2-yl]-6-[4-(3-trifluoro- méthylphényl)pipérazin-1 -yl]hexan-1 -one

- 1-(5-aminocarbonylisoindolin-2-yl)-6-[4-(3-trifluorométhylp hényl)- pipérazin-1 -yl]hexan-1 -one - chlorhydrate de la 1-isoindolin-2-yl-6-[4-(3-trifluorométhylphényl)- pipérazin-1 -yl]hexan-1 -one

- 1 -isoindolin-2-yl-6-[4-(2-méthoxyphényl)pipérazin-1 -yl]hexan-1 -one

- 1 -isoindolin-2-yl-6-[4-(6,7,8,9-tétrahydro-5H-benzocyloheptà ©n-1 - yl)pipérazin-1 -yl]hexan-1 -one - 1-isoindolin-2-yl-6-[4-(2,3-diméthylphényl)pipérazin-1-yl ]hexan-1-one

- 1 -isoindolin-2-yl-6-[4-benzofuran-7-ylpipérazin-1 -yl]hexan-1 -one

- 1 -isoindolin-2-yl-6-[4-(2-cyano-3-trifluorométhylphényl)pip érazin-1 - yl]hexan-1-one

- 1 -isoindolin-2-yl-6-(4-indan-5ylpipérazin-1 -yl)hexan-1 -one - 1-isoindolin-2-yl-6-(4-indan-4ylpipérazin-1-yl)hexan-1-one

- 1-isoindolin-2-yl-6-[4-(5,6,7,8-tétrahydronaphtalén-1-yl)p iperazin-1- yl]hexan-1-one

- 1 -isoindolin-2-yl-6-[4-(3-méthanesulfonyloxyphényl)pipéraz in-1 -yl]hexan- 1-one - 1-isoindolin-2-yl-6-[4-(3,4-dihydro-2H-benzo[jb][1 ,4]dioxépin-6- yl)pipérazin-1 -yl]hexan-1 -one

- 1 -isoindolin-2-yl-6-[4-(3-trifluorométhyl-5-cyanophényl)pip érazin-1 - yl]hexan-1-one

- 1-isoindolin~2-yl-6-[4-(5,6,7,8-tétrahydronaphtalén-2-yl)- piperazin-1- yl]hexan-1-one

- 1-isoindolin-2-yl-6-[4-(3-isopropoxyphényl)pipérazin-1-yl] hexan-1-one

- 1-isoindolin-2-yl-6-[4-(2-cyano-3-méthylphényl)pipérazin- 1-yl]hexan-1- one

- 1 -isoindolin-2-yl-6-[4-(2-cyano-3-isopropoxy)pipérazin-1 -yl]hexan-1 -one

- 1-(5,6-diméthoxyisoindolin-2-yl)-6-[4-(3-trifluorométhylph ényl)pipérazin- 1-yl]hexan-1-one

- 1 -isoindolin-2-yl-6-[4-(2-cyanophényl)pipérazin-1 -yl]hexan-1 -one - 1 -isoindolin-2-yl-6-[4-(2-méthyl-phényl)pipérazin-1 -yl]hexan-1 -one

- 1-isoindolin-2-yl-6-(4-phényl-3,6-dihydro-2H-pyridin-1-yl)h exan-1-one

- 1-isoindolin-2-yl-6-[4-(3-trifluorométhylphényl)-3,6-dihyd ro-2H-pyridin-1- yl]hexan-1-one

- 1 -isoindolin-2-yl-6-[4-(3-trif luorométhylphényl)pipéridin-1 -yl]hexan-1 -one - 1-isoindolin-2-yl-6-[4-(2-cyano-3-méthylphényl)-3,6-dihydr o-2/-/-pyridin-1- yl]hexan-1-one

- 1-isoindolin-2-yl-6-[4-(2-cyano-3-méthylphényl)pipéridin- 1-yl]hexan-1- one, ainsi que leurs stéréoisomères ou leurs mélanges, leurs formes tautomères , leurs hydrates, solvates, leurs sels, formes libres et esters pharmaceutiquement acceptables.

Plus préférentiellement, les composés de formule (I) peuvent être choisis parmi : - 1 -(5-méthoxyisoindolin-2-yl)-6-[4-(3-trifluorométhylphényl )pipérazin-1 - yl]hexan-1-one

- chlorhydrate de 1-(5~cyanoisoindolin-2-yl)-6-[4-(3-trifluorométhylphényl)- pipérazin-1-yl]-hexan-1- one

- 1 -(5-f luoroisoindolin-2-yl)-6-[4-(3-trifluorométhyl-phényl)pipé razin-1 - yl]hexan-1-one

- 1-(6,7-dihydro-5H-[1 ,3]dioxolo[4,5-f]isoindol-6-yl)-6-[4-(3- trif luorométhylphényl)pipérazin-1 -yl]hexan-1 -one

- chlorhydrate de la 1-(5-méthoxycarbonylisoindolin-2-yl)-6-[4-(3- trifluorométhylphényl)pipérazin-1 -yl]hexan-1 -one

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- 1-[5-(3-pipéridinopropoxy)isoindolin-2-yl]-6-[4-(3-trifluor ométhyl- phényl)pipérazin-1 -yl]hexan-1 -one

- 1-isoindolin-2-yl-6-[4-(5,6,7,8-tétrahydro-naphtalén-1-yl) piperazin-1- yl]hexan-1-one - 1-isoindolin-2-yl-6-[4-(3-trifluorométhylphényl)-3,6-dihyd ro-2H-pyridin-1- yl]hexan-1-one

- 1 -isoindolin-2-yl-6-[4-(3-trifluorométhyl-phényl)pipéridin -1 -yl]hexan-1 -one

ainsi que leurs stéréoisomères ou leurs mélanges, leurs formes tautomères, leurs hydrates, solvates, leurs sels, formes libres et esters pharmaceutiquement acceptables.

Selon la présente invention, les radicaux Alkyle représentent des radicaux hydrocarbonés saturés, en chaîne droite ou ramifiée, de 1 à 20 atomes de carbone, de préférence de 1 à 5 atomes de carbone.

On peut notamment citer, lorsqu'ils sont linéaires, les radicaux méthyle, éthyle, propyle, butyle, pentyle, hexyle, octyle, nonyle, décyle, dodécyle, hexadécyle, et octadécyle.

On peut notamment citer, lorsqu'ils sont ramifiés ou substitués par un ou plusieurs radicaux alkyle, les radicaux isopropyle, tert-butyl, 2-éthylhexyle, 2-méthylbutyle, 2-méthylpentyle, 1-méthylpentyle et 3-méthylheptyle.

Les radicaux Alkoxy selon la présente invention sont des radicaux de formule -O-Alkyle, l'alkyle étant tel que défini précédemment.

Parmi les atomes d'Halogène, on cite plus particulièrement les atomes de fluor, de chlore, de brome et d'iode, de préférence le fluor.

Les radicaux Alkényle représentent des radicaux hydrocarbonés, en chaîne droite ou linéaire, et comprennent une ou plusieurs insaturations éthyléniques. Parmi les radicaux Alkényle, on peut notamment citer les radicaux allyle ou vinyle. Les radicaux Alkynyle représentent des radicaux hydrocarbonés, en chaîne droite ou linéaire, et comprennent une ou plusieurs insaturations acétyléniques. Parmi les radicaux Alkynyle, on peut notamment citer l'acétylène.

Le radical Cycloalkyle est un radical hydrocarboné mono-, bi- ou tri- cyclique saturé ou partiellement insaturé, non aromatique, de 3 à 10 atomes de

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carbone, tel que notamment le cyclopropyle, cyclopentyle, cyclohexyle ou adamantyle, ainsi que les cycles correspondants contenant une ou plusieurs insaturations.

Aryle désigne un système aromatique hydrocarboné, mono ou bicyclique de 6 à 10 atomes de carbone.

Parmi les radicaux Aryle, on peut notamment citer le radical phényle ou naphtyle, plus particulièrement substitué par un moins un atome d'halogène.

Parmi les radicaux -AlkyleAryle, on peut notamment citer le radical benzyle ou phénétyle. Les radicaux Hétéroaryles désignent les systèmes aromatiques comprenant un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi l'azote, l'oxygène ou le soufre, mono ou bicyclique, de 5 à 10 atomes de carbone. Parmi les radicaux Hétéroaryles, on pourra citer le pyrazinyle, le thiényle, l'oxazolyle, le furazanyle, le pyrrolyle, le 1 ,2,4-thiadiazolyle, le naphthyridinyle, le pyridazinyle, le quinoxalinyle, le phtalazinyle, rimidazo[1,2-a]pyridine, l'imidazo[2,1-b]thiazolyle, le cinnolinyle, le triazinyle, le benzofurazanyle, l'azaindolyle, le benzimidazolyle, le benzothiényle, le thiénopyridyle, le thiénopyrimidinyle, le pyrrolopyridyle, l'imidazopyridyle, le benzoazaindole, le 1,2,4-triazinyle, le benzothiazolyle, le furanyle, l'imidazolyle, l'indolyle, le triazolyle, le tétrazolyle, l'indolizinyle, l'isoxazolyle, l'isoquinolinyle, l'isothiazolyle, l'oxadiazolyle, le pyrazinyle, le pyridazinyle, le pyrazolyle, le pyridyle, le pyrimidinyle, le purinyle, le quinazolinyle, le quinolinyle, Pisoquinolyle, le 1 ,3,4-thiadiazolyle, le thiazolyle, le triazinyle, l'isothiazolyle, le carbazolyle, ainsi que les groupes correspondants issus de leur fusion ou de la fusion avec le noyau phényle. L'expression « sels pharmaceutiquement acceptables » fait référence aux sels d'addition acide relativement non toxiques, inorganiques et organiques, et les sels d'addition de base, des composés de la présente invention. Ces sels peuvent être préparés in situ pendant l'isolement final et la purification des composés. En particulier, les sels d'addition acide peuvent être préparés en faisant réagir séparément le composé purifié sous sa forme épurée avec un acide organique ou inorganique et en isolant le sel ainsi formé. Parmi les exemples de sels d'addition acide on trouve les sels bromhydrate, chlorhydrate, sulfate, bisulfate, phosphate, nitrate, acétate, oxalate, valerate, oléate, palmitate, stéarate, laurate, borate, benzoate, lactate, phosphate, tosylate, citrate, maléate,

fumarate, succinate, tartrate, naphthylate, mésylate, glucoheptanate, lactobionate, sulfamates, malonates, salicylates, propionates, méthylènebis-beta- hydroxynaphtoates, acide gentisique, iséthionates, di-p-toluoyltartrates, méthanesulfonates, éthanesulfonates, benzènesulfonates, p-toluènesulfonates, cyclohexyl sulfamates et quinateslaurylsulfonate, et analogues. (Voir par exemple S.M. Berge et al. « Pharmaceutical Salts » J. Pharm. Sci, 66 : p.1-19 (1977) qui est incorporé ici en référence). Les sels d'addition acide peuvent également être préparés en faisant réagir séparément le composé purifié sous sa forme acide avec une base organique ou inorganique et en isolant le sel ainsi formé. Les sels d'addition acide comprennent les sels aminés et métalliques. Les sels métalliques adaptés comprennent les sels de sodium, potassium, calcium, baryum, zinc, magnésium et aluminium. Les sels de sodium et de potassium sont préférés. Les sels d'addition inorganiques de base adaptés sont préparés à partir de bases métalliques qui comprennent hydrure de sodium, hydroxyde de sodium, hydroxyde de potassium, hydroxyde de calcium, hydroxyde d'aluminium, hydroxyde de lithium, hydroxyde de magnésium, hydroxyde de zinc. Les sels d'addition aminés de base adaptés sont préparés à partir d'aminés qui ont une alcalinité suffisante pour former un sel stable, et de préférence comprennent les aminés qui sont souvent utilisées en chimie médicinale en raison de leur faible toxicité et de leur acceptabilité pour l'usage médical : ammoniac, éthylènediamine, N-méthyl-glucamine, lysine, arginine, ornithine, choline, N ₁ N'- dibenzyléthylenediamine, chloroprocaïne, diéthanolamine, procaïne, N-benzyl- phénéthylamine, diéthylamine, pipérazine, tris(hydroxyméthyl)-aminométhane, hydroxyde de tétraméthylammonium, triéthylamine, dibenzylamine, éphénamine, dehydroabiétylamine, N-éthyl-pipéridine, benzylamine, tétraméthylammonium, tétraéthylammonium, méthylamine, diméthylamine, triméthylamine, éthylamine, acides aminés basiques, par exemple lysine et arginine, dicyclohexylamine, et analogues.

L'invention se rapporte également aux stéréoisomères ou leurs mélanges, les formes tautomères, les hydrates, solvates, sels et esters pharma- ceutiquement acceptables des composés de formule (I).

Les composés de l'invention de formule (I) définis tels que précédemment, possédant une fonction suffisamment acide ou une fonction suffisamment

basique ou les deux, peuvent inclure les sels correspondants d'acide organique ou minéral ou de base organique ou minérale pharmaceutiquement acceptables.

Les composés de formule générale (I) peuvent être préparés par application ou adaptation de toute méthode connue en soi de et/ou à la portée de l'homme du métier, notamment celles décrites par Larock dans Comprehensive Organic

Transformations, VCH Pub., 1989, ou par application ou adaptation des procédés décrits dans les exemples qui suivent.

Selon un autre objet, la présente invention concerne donc également le procédé de préparation des composés de formule (I) précédemment décrits comprenant l'étape de couplage des composés de formule (II) et (III) correspondants selon le schéma suivant :

où, dans la formule (II) et (III), R1 , R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, X ₁ Y, Z, T, ... , ^, a, b et c ont la même signification que dans la formule (I).

Généralement, cette condensation est effectuée à l'aide d'agents de couplage peptidique tels qu'un carbodiimide (dicyclohexylcarbodiimide, diisopropylcarbodiimide, 3-éthyl-1 -(3-diméthylaminopropyl)carbodiimide par exemple) en présence d'un catalyseur (1-hydroxybenzotriazole, 4-diméthyl- aminopyridine) dans un solvant inerte tel que l'acétate d'éthyle, l'acétonitrile, le dichlorométhane ou un mélange de ces solvants à un température comprise entre -10 ⁰ C et la température d'ébullition du milieu réactionnel. Cette condensation peut également être effectuée en activant d'abord l'acide sous forme de chlorure d'acide à l'aide d'un agent de chloruration (chlorure d'oxalyle, chlorure de thionyle, phosgène, diphosgène, triphosgène, oxychlorure de phosphore par exemple), sous forme d'anhydride symétrique ou d'anhydride mixte avec un chloroformate (chloroformate d'isobutyle, d'éthyle ou d'isopropyle par exemple), sous forme d'ester de phénol (paranitrophénol, parachlorophénol

ou pentafluorophénol par exemple) ou sous forme d'ester d'hydroxyhétérocycle (N-hydroxysuccinimide ou 1-hydroxybenzotriazole par exemple). L'acide ainsi activé est ensuite opposé au composé de formule (II) éventuellement en présence d'une base organique ou minérale (triéthylamine, 4-diméthyl- aminopyridine, carbonate de potassium, carbonate de sodium, hydrogéno- carbonate de potassium, hydrogénocarbonate de sodium) dans un solvant inerte tel que l'acétate d'éthyle, l'acétonitrile, le dichlorométhane ou un mélange de ces solvants à un température comprise entre -10 ⁰ C et la température d'ébullition du milieu réactionnel. Les dérivés de formule (II) dans laquelle R1 , R2, R3 et R4 ont la même signification que dans la formule (I) sont soit disponibles commercialement, soit préparés à partir de méthodes décrites dans la littérature (EP 0343560, Syn. Commun. (1995), 3255, Bioorg. Med. Chem. Lett. (2001), 11 , 685-688).

Les acides de formule (III) dans laquelle R5, R6, R7, R8, R9, a, b et c ont la même signification que dans la formule (I) peuvent être préparés à partir des esters (IV) dans laquelle R5, R6, R7, R8, R9, X, Y, Z, ^" T ₁ ... , ^ ₁ a, b et c ont la même signification que dans la formule (I) et R10 représente un alkyle ou un benzyle éventuellement substitué.

(IV) (III) Cette réaction peut être réalisée en présence d'une solution aqueuse de base inorganique (soude, potasse, lithine) éventuellement en présence d'eau oxygénée et d'un cosolvant organique tel qu'un alcool (méthanol, éthanol par exemple) ou un éther (dioxane, tétrahydrofurane) ou un mélange de ces solvants. Cette réaction s'effectue à une température comprise entre -20°C et la température d'ébullition du milieu réactionnel. Lorsque R10 représente un benzyle éventuellement substitué, l'acide peut être obtenu par hydrogénolyse au moyen de dihydrogène ou par transfert (acide formique éventuellement en présence de triéthylamine, formate d'ammonium, cyclohexène, cyclohexadiène par exemple) en présence d'un métal de transition (palladium par exemple) dans un solvant organique tel qu'un alcool (méthanol, éthanol, isopropanol), un ester

(acétate d'éthyle, acétate d'isopropyle) ou un solvant halogène (chloroforme par exemple) à une température comprise entre 10 ⁰ C et 150 ⁰ C et à une pression comprise entre 1 et 100 bar. Lorsque R10 représente un benzyle substitué par un ou plusieurs alkoxy, l'acide peut également être obtenu par oxydation à l'aide de nitrate de cérium ou de dichlorodicyanobenzoquinone.

Les esters de formule (IV) dans laquelle R5, R6, R7, R8, R9, X ₁ Y, Z, T, ..., ^, a, b et c ont la même signification que dans la formule (1) et R10 représente un alkyle ou un benzyle éventuellement substitué peuvent être préparés par condensation des esters de formule (V) dans laquelle a = 5 ou 6, R10 représente un alkyle ou un benzyle éventuellement substitué et HaI représente un atome d'halogène, de préférence le brome avec des aminés de formule (Vl) dans laquelle R5, R6, R7, R8, R9, X, Y, Z, T, ..., ^, b et c ont la même signification que dans la formule (I).

M (Vl) (IV) Cette réaction peut être réalisée en présence d'une base inorganique

(carbonate de potassium, carbonate de césium) et en présence ou non d'une quantité catalytique d'iodure de potassium dans un solvant tel que l'acétonitrile, le N,N-diméthylformamide, l'acétonitrile à une température comprise entre 15°C et |a température d'ébullition du milieu réactionnel. Les aminés cycliques de formule (Vl) dans laquelle R5, R6, R7, R8, R9, Z,

T ^, b et c ont la même signification que dans la formule (I) et X=N, Y=C peuvent être préparés par dialkylation d'anilines de formule (VII) dans laquelle R5, R6, R7, R8, R9, Z, T, ... ont la même signification que dans la formule (I) et d'une aminé de formule (VIII) dans laquelle b et c ont la même signification que dans la formule (I) et HaI représente un atome d'halogène, de préférence le chlore :

(VII) (VIII) (Vl)

Cette réaction peut être réalisée par chauffage dans un solvant aromatique (toluène, chlorobenzène par exemple) ou dans un alcool (éthanol, butanol par exemple). Les aminés cycliques de formule (Vl) dans laquelle R5, R6, R7, R8, R9, X,

Y, Z, T, ..., ^, b et c ont la même signification que dans la formule (I) peuvent également être préparés par substitution d'halogénoaromatiques, de préférence fluoroaromatiques de formule (VII) dans laquelle HaI représente un atome d'halogène, de préférence le fluor, Z, T, R5, R6, R7, R8 et R9, ..., ont la même signification que dans la formule (I) lorsque ce dernier porte un groupement électroattracteur avec une diamine de formule (IX) dans laquelle b et c ont la même signification que dans la formule (I)

( ^v ") (IX) (Vl)

Généralement, cette réaction est réalisée par chauffage dans un solvant organique.

Les aminés cycliques de formule (Vl) peuvent également être préparées par substitution d'halogénoaromatique, l'halogène étant de préférence un iode, un brome ou un chlore ou d'un pseudohalogénoaromatique, le pseudohalogène étant un arylsulfonate ou un alkylsulfonate (paratoluènesulfonate, mésylate, triflate par exemple) de formule (VII).

(VII) (IX) (Vl)

Cette réaction peut éventuellement être catalysée par des métaux de transition.

Les dérivés de formule (I) peuvent être également obtenus à partir de dérivés d'aminé cyclique de formule (Vl) dans laquelle R5, R6, R7, R8, R9, X ₁ Y, Z, T, ..., _., b et c ont la même signification que dans la formule (I) et de dérivés halogènes de formule (X) dans laquelle R1, R2, R3, R4 et a ont la même signification que dans la formule (I) et HaI représente un halogène, l'halogène étant choisi de préférence un atome de chlore ou de brome :

La substitution est effectuée en présence d'une base inorganique telle qu'un carbonate ou un hydrogénocarbonate (carbonate de potassium, carbonate de césium par exemple), dans un solvant organique tel que l'acétonitrile, le N ₁ N- diméthyformamide ou le diméthysulfoxyde à une température comprise entre O ⁰ C et la température d'ébullition du milieu réactionnel. Les dérivés de formule (X) dans laquelle R1, R2, R3, R4 et a ont la même signification que dans la formule (I) et HaI représente un halogène, l'halogène étant choisi de préférence un atome de chlore ou de brome peuvent être préparés à partir de dérivés de l'isoindoline de formule (Xl) dans laquelle R1 , R2, R3 et R4 ont la même signification que dans la formule (I) et d'un acide de formule (Xl) dans laquelle l'halogène est un atome de chlore ou de brome et a = 5 ou 6 :

Généralement, cette condensation est effectuée à l'aide d'agents de couplage peptidique tels qu'un carbodiimide (dicyclohexylcarbodiimide, diisopropylcarbodiimide, 3-éthyl-1-(3-diméthylaminopropyl)carbodiimide par exemple) en présence d'un catalyseur (1-hydroxybenzotriazole, 4-diméthyl-

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aminopyridine) dans un solvant inerte tel que l'acétate d'éthyle, Pacétonitrile, le dichlorométhane ou un mélange de ces solvants à un température comprise entre -10 ⁰ C et la température d'ébullition du milieu réactionnel. Cette condensation peut également être effectuée en activant d'abord l'acide sous forme de chlorure d'acide à l'aide d'un agent de chloruration (chlorure d'oxalyle, chlorure de thionyle, phosgène, diphosgène, triphosgène, oxychlorure de phosphore par exemple), sous forme d'anhydride symétrique ou d'anhydride mixte avec un chloroformate (chloroformate d'isobutyle, d'éthyle ou d'isopropyle par exemple), sous forme d'ester de phénol (paranitrophénol, parachlorophénol ou pentafluorophénol par exemple) ou sous forme d'ester d'hydroxyhétérocycle (N-hydroxysuccinimide ou 1-hydroxybenzotriazole par exemple). L'acide ainsi activé est ensuite opposé au composé de formule (II) éventuellement en présence d'une base organique ou minérale (triéthylamine, 4-diméthyl- aminopyridine, carbonate de potassium, carbonate de sodium, hydrogéno- carbonate de potassium, hydrogénocarbonate de sodium) dans un solvant inerte tel que l'acétate d'éthyle, l'acétonitrile, le dichlorométhane ou un mélange de ces solvants à une température comprise entre -1O ⁰ C et la température d'ébullition du milieu réactionnel.

Les intermédiaires réactionnels de formule V, VII, VIII, IX, Xl sont disponibles commercialement ou peuvent être préparés par l'homme du métier par application ou adaptation de méthodes connues en soi.

Le procédé selon l'invention peut également comprendre l'étape ultérieure d'isolation des produits de formule (I) obtenus.

Dans les réactions décrites ici, il peut être nécessaire de protéger les groupes fonctionnels réactifs, par exemples les groupes hydroxy, amino, imino, thio, carboxy, lorsqu'ils sont souhaités dans le produit final, pour éviter leur participation indésirable dans les réactions. Les groupes de protection traditionnels peuvent être utilisés conformément à la pratique standard, pour des exemples voir T.W. Greene et P. G. M. Wuts dans Protective Groups in Organic Chemistry , John Wiley and Sons, 1991 ; J.F.W. McOmie in Protective Groups in Organic Chemistry, Plénum Press, 1973.

Le composé ainsi préparé peut être récupéré à partir du mélange de la réaction par les moyens traditionnels. Par exemple, les composés peuvent être récupérés en distillant le solvant du mélange de la réaction ou si nécessaire après distillation du solvant du mélange de la solution, en versant le reste dans de l'eau suivi par une extraction avec un solvant organique immiscible dans l'eau, et en distillant le solvant de l'extrait. En outre, le produit peut, si on le souhaite, être encore purifié par diverses techniques, telles que la recristallisation, la reprécipitation ou les diverses techniques de chromatographie, notamment la chromatographie sur colonne ou la chromatographie en couche mince préparative.

Il sera apprécié que les composés utiles selon la présente invention peuvent contenir des centres asymétriques. Ces centres asymétriques peuvent être indépendamment en configuration R ou S. Il apparaîtra à l'homme du métier que certains composés utiles selon l'invention peuvent également présenter une isomérie géométrique. On doit comprendre que la présente invention comprend des isomères géométriques individuels et des stéréoisomères et des mélanges de ceux-ci, incluant des mélanges racémiques, de composés de formule (I) ci- dessus. Ce type d'isomères peuvent être séparés de leurs mélanges, par l'application ou l'adaptation de procédés connus, par exemple des techniques de chromatographie ou des techniques de recristallisation, ou ils sont préparés séparément à partir des isomères appropriés de leurs intermédiaires.

Aux fins de ce texte, il est entendu que les formes tautomériques sont comprises dans la citation d'un groupe donné, par exemple thio/mercapto ou oxo/hydroxy. Les sels d'additions acides sont formés avec les composés utiles selon l'invention dans lesquels une fonction de base tels qu'un groupe amino, alkylamino ou dialkylamino est présente. Les sels d'addition acide pharmaceutiquement acceptables, c'est-à-dire non toxiques, sont préférés. Les sels sélectionnés sont choisis de façon optimale pour être compatibles avec les véhicules pharmaceutiques habituels et adaptés pour l'administration orale ou parentérale. Les sels d'addition acide des composés utiles selon cette invention peuvent être préparés par réaction de la base libre avec l'acide approprié, par l'application ou l'adaptation de procédés connus. Par exemple, les sels d'addition acide des composés utiles selon cette invention peuvent être préparés soit en

dissolvant la base libre dans de l'eau ou dans une solution aqueuse alcoolisée ou des solvants adaptés contenant l'acide approprié et en isolant le sel en évaporant la solution, ou en faisant réagir la base libre et l'acide dans un solvant organique, auquel cas le sel se sépare directement ou peut être obtenu par concentration de la solution. Parmi les acides adaptés pour l'usage dans la préparation de ces sels on trouve acide chlorhydrique, acide bromhydrique, acide phosphorique, acide sulfurique, divers acides carboxyliques et sulfoniques organiques, tels que acide acétique, acide citrique, acide propionique, acide succinique, acide benzoïque, acide tartrique, acide fumarique, acide mandélique, acide ascorbique, acide malique, acide méthanesulfonique, acide toluène-sulfonique, acides gras, adipate, alginate, ascorbate, aspartate, benzènesulfonate, benzoate, propionate de cyclopentane, digluconate, dodécylsulfate, bisulfate, butyrate, lactate, laurate, sulfate de lauryle, malate, hydroiodide, 2-hydroxyéthanesulfonate, glycéro- phosphate, picrate, pivalate, pamoate, pectinate, persulfate, 3-phénylpropionate, thiocyanate, 2-naphtalène-sulfonate, undécanoate, nicotinate, hémisulfate, heptonate, hexanoate, camphorate, camphresulfonate et autres.

Les sels d'addition acide des composés utiles selon cette invention peuvent être régénérés à partir des sels par l'application ou l'adaptation de procédés connus. Par exemple, les composés parents utiles selon l'invention peuvent être régénérés à partir de leurs sels d'addition acide par traitement avec un alkali, par exemple une solution de bicarbonate de sodium aqueuse ou une solution d'ammoniac aqueuse.

Les composés utiles selon cette invention peuvent être régénérés à partir de leurs sels d'addition de base par l'application ou l'adaptation de procédés connus. Par exemple, les composés parents utiles selon l'invention peuvent être régénérés à partir de leurs sels d'addition de base par le traitement avec un acide, par exemple un acide chlorhydrique.

Les sels d'addition de base peuvent être formés lorsque le composé utile selon l'invention contient un groupe carboxyle, ou un bioisostère suffisamment acide. Les bases qui peuvent être utilisées pour préparer les sels d'addition de base comprennent de préférence celle qui produisent, lorsqu'elles sont associées à un acide libre, des sels pharmaceutiquement acceptables, c'est-à-dire des sels dont les cations ne sont pas toxiques pour le patient dans les doses pharmaceutiques des sels, de sorte que les effets inhibiteurs bénéfiques

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inhérents à la base libre ne soient pas annulés par les effets secondaires imputables aux cations. Les sels pharmaceutiquement acceptables, comprenant ceux dérivés des sels de métal alcalino-terreux, dans la portée de l'invention comprennent ceux dérivés des bases suivantes : hydrure de sodium, hydroxyde de sodium, hydroxyde de potassium, hydroxyde de calcium, hydroxyde d'aluminium, hydroxyde de lithium, hydroxyde de magnésium, hydroxyde de zinc, ammoniac, éthylènediamine, N-méthyl-glucamine, lysine, arginine, ornithine, choline, N,N'-dibenzyléthylènediamine, chloroprocaïne, diéthanolamine, procaïne, N-benzylphénéthylamine, diéthylamine, pipérazine, tris(hydroxy- méthyl)aminométhane, hydroxyde de tétraméthylammonium et analogues.

Les composés utiles selon la présente invention peuvent être facilement préparés, ou formés pendant le processus de l'invention, sous forme de solvates (par exemple hydrates). Les hydrates des composés utiles selon la présente invention peuvent être facilement préparés par la recristallisation d'un mélange de solvant aqueux/organique, en utilisant des solvants organiques tels que dioxan, tétrahydrofuranne ou méthanol.

Les produits de bases ou les réactifs utilisés sont disponibles commercialement et/ou peuvent être préparés par l'application ou l'adaptation de procédés connus, par exemple des procédés tels que décrits dans les Exemples de Référence ou leurs équivalents chimiques évidents.

Selon la présente invention, les composés de formule (I) présentent une activité de ligand sélectif du récepteur D3.

La présente invention a également pour objet les compositions pharmaceutiques comprenant un composé selon l'invention avec un véhicule ou excipient pharmaceutiquement acceptable.

De préférence, ladite composition contient une quantité efficace du composé selon l'invention.

Selon un autre objet, la présente invention concerne également l'utilisation de composés de formule générale (I) pour la préparation de compositions pharmaceutiques destinées à agir comme ligand du récepteur D3 de la

dopamine. De préférence, ledit ligand est un antagoniste de D3 ; encore plus préférentiellement un antagoniste sélectif de D3.

Selon un autre objet, la présente invention concerne également l'utilisation de composés de formule générale (I) pour la préparation de compositions pharmaceutiques destinées à prévenir et/ou traiter une affection neuropsychiatrique ou toute affection thérapeutique faisant intervenir le récepteur D3 de la dopamine. Lesdites affections sont choisies de préférence parmi la pharmacodépendance, les troubles de la sphère sexuelle, les troubles moteurs, la maladie de Parkinson, la psychose ou état psychotique, la dépression ou pharmacodépendance.

Selon l'invention, on entend par pharmacodépendance tout état lié à la désaccoutumance, l'abstinence et/ou à la désintoxication d'un sujet dépendant de tout agent, notamment les agents actifs thérapeutiques ; tels que les morphiniques, et/ou drogues telles que la cocaïne, l'héroïne, ou encore l'alcool et/ou la nicotine.

Selon l'invention, on entend notamment par troubles de la sphère sexuelle, l'impuissance, notamment l'impuissance masculine.

Selon l'invention, ladite prévention et/ou traitement de la maladie de Parkinson est de préférence un traitement complémentaire de la maladie de Parkinson.

Selon l'invention, on entend notamment par troubles moteurs les dyskinésies essentielles ou iatrogènes, et/ou les tremblements essentiels ou iatrogènes.

Selon un autre objet, la présente invention concerne également les méthodes de traitement thérapeutiques citées ci-dessus comprenant l'administration d'un composé selon l'invention à un patient qui en a besoin.

De préférence, ladite composition est administrée à un patient qui en a besoin. Les compositions pharmaceutiques selon l'invention peuvent être présentées sous des formes destinées à l'administration par voie parentérale, orale, rectale, permuqueuse ou percutanée.

Elles seront donc présentées sous forme de solutés ou de suspensions injectables ou flacons multi-doses, sous forme de comprimés nus ou enrobés, de

dragées, de capsules, de gélules, de pilules, de cachets, de poudres, de suppositoires ou de capsules rectales, de solutions ou de suspensions, pour l'usage percutané dans un solvant polaire, pour l'usage permuqueux.

Les excipients qui conviennent pour de telles administrations sont les dérivés de la cellulose ou de la cellulose microcristalline, les carbonates alcalino- terreux, le phosphate de magnésium, les amidons, les amidons modifiés, le lactose pour les formes solides.

Pour l'usage rectal, le beurre de cacao ou les stéarates de polyéthylèneglycol sont les excipients préférés. Pour l'usage parentéral, l'eau, les solutés aqueux, le sérum physiologique, les solutés isotoniques sont les véhicules les plus commodément utilisés.

La posologie peut varier dans les limites importantes (0,5 mg à 1000 mg) en fonction de l'indication thérapeutique et de la voie d'administration, ainsi que de l'âge et du poids du sujet.

Les exemples suivants illustrent l'invention, sans toutefois la limiter. Les produits de départs utilisés sont des produits connus ou préparés selon des modes opératoires connus.

Les pourcentages sont exprimés en poids, sauf mention contraire.

EXEMPLES

Description des exemples : Les points de fusion sont mesurés sur un appareil Bϋchi B-545.

Les spectres RMN du proton sont enregistrés un appareil Bruker AC 250 à

250,13 MHz. Les déplacements chimiques sont exprimés en ppm. Pour la multiplicité des signaux, les abréviations suivantes sont utilisées : s = singulet, d

= doublet, t = triplet, q = quadruplet, m = multiplet et ms = massif. Les constantes de couplage sont exprimées en hertz (Hz).

Les chromatographies couche mince sont réalisées sur plaque de silice.

Exemple 1 : préparation de la 1-(5-méthoxyisoindolin-2-yl)-6-[4~(3-trifluoro- méthylphényl)pipérazin-1 -yl]hexan-1 -one

Etape a : préparation du 6-[4-(3-trifluorométhylphényl)pipérazin-1-yl]hexanoate d'éthyle

Un mélange de 23 g (0,1 mol) de 1-(3-trifluorométhylphényl)pipérazine, de

150 ml_ d'acétonitrile, d'une quantité catalytique d'iodure de potassium, de 13,8 g (0,1 mol) de carbonate de potassium et de 22,3 g (0,1 mol) de 6-bromo- hexanoate d'éthyle est porté au reflux pendant 24 heures. Le milieu réactionnel est concentré sous vide et est repris avec 100 ml_ d'oxyde de diéthyle. La phase organique est lavée avec 50 mL d'eau, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée sous vide. On obtient ainsi 37,2 g d'une huile visqueuse utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures. Rf : 0,55 (acétate d'éthyle)

RMN ¹ H (CDCI ₃ ) : 7,35 (t, 1H, J = 7,5 Hz) ; 7,2 à 7,0 (ms, 3H) ; 4,15 (q, 2H, J = 7,5 Hz) ; 3,3 à 3,15 (ms, 4H) ; 2,65 à 2,5 (ms, 4H) ; 2,4 (t, 2H, J = 7,5 Hz) ; 3,2 (t, 2H, J = 7,5 Hz) ; 1 ,8 à 1 ,5 (ms, 4H) ; 1 ,5 à 1 ,3 (ms, 2H) ; 1 ,25 (t, 3H, J = 7,5 Hz)

Etape b : préparation du chlorhydrate de l'acide 6-[4-(3-trifluorométhyl- phényl)pipérazin-1-yl]hexanoïque

Une solution de 16,6 g (50 mmol) de 6-[4-(3-trifluorométhylphényl)pipérazin-1- yl]hexanoate d'éthyle dans 200 mL d'éthanol est agitée et refroidie à environ 5°C. Après addition de 50 mL (50 mmol) d'une solution aqueuse normale de soude, le milieu réactionnel est agité pendant une nuit à température ambiante. L'éthanol est concentré sous vide. La phase aqueuse résiduelle est lavée avec 3O mL d'oxyde de diéthyle, refroidie et acidifiée avec 10O mL d'une solution aqueuse 0,5 N d'acide chlorhydrique. Le précipité formé est filtré, lavé avec de l'oxyde de diéthyle et séchée sous vide à 50 ⁰ C sur pentaoxyde de phosphore. On obtient ainsi 9,5 g d'un solide blanc.

Point de fusion : 250 ⁰ C

RMN ¹ H (DMSO d ₆ ) : 10,9 (s large, 1H) ; 7,65 à 7,4 (ms, 1H) ; 7,3 à 7,15 (ms, 2H) ; 7,15 à 7,05 (ms, 1H) ; 4,1 à 3,7 (ms, 2H) ; 3,65 à 3,3 (ms, 2H) ; 3,3 à 3,1 (ms, 2H) ; 3,1 à 2,8 (ms, 4H) ; 2,2 (t, 2H ₁ J = 7,5 Hz) ; 1 ,85 à 1 ,6 (ms, 2H) ; 1 ,6 à 1 ,4 (ms, 2H) ; 1 ,4 à 1 ,2 (ms, 2H)

Etape c : préparation de Ia 1-(5-méthoxyisoindolin-2-yl)-6-[4-(3-trifluorométhyl- phényl)pipérazin-1 -yl]hexan-1 -one

Dans un ballon, on introduit successivement 0,344 g (1 mmol) d'acide 6-[4-(3- trifluorométhylphényl)pipérazin-1-yl]hexanoïque, 0,149 g (1 ,1 mmol) d'hydroxy- benzotriazole, 0,287 g (1 mmol) de chlorhydrate de 3-éthyl-1 -(3-diméthyl- aminopropyl)carbodiimide et 8 ml_ de dichlorométhane stabilisé sur amylène. Cette solution est agitée pendant 10 minutes à température ambiante puis on ajoute 0,15 g (1 mmol) de 5-méthoxyisoindoline et 0,31 mL (1 ,5 mmol) de triéthylamine.

Après agitation à température ambiante pendant une nuit, le milieu réactionnel est dilué avec de l'acétate d'éthyle et lavé deux fois à l'eau. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentré sous vide. Le résidu huileux obtenu est chromatographié sur une cartouche contenant 5 g de silice, l'élution étant effectuée avec un mélange dichlorométhane/méthanol 98/2 puis 95/5. Après concentration des fractions d'élution, le résidu est agité avec de l'oxyde de diisopropyle. Le précipité est alors filtré et séché sous vide. On obtient ainsi 0,16 g de 1-(5-méthoxyisoindolin-2-yl)-6-[4-(3-trifluorométhylphény l)- pipérazin-1 -yl]hexan-1 -one sous forme de solide. Point de fusion : 92 ⁰ C

RMN ¹ H (CDCI ₃ ) : 7,3 (t, 1 H, J = 7,5 Hz) ; 7,25 à 7,0 (ms, 4H) ; 6,9 à 6,8 (ms, 2H) ; 4,8 (s, 2H) ; 4,75 (s, 2H) ; 3,8 (s, 3H) ; 3,3 à 3,15 (ms, 4H) ; 2,8 à 2,55 (ms, 4H) ; 2,55 à 2,2 (ms, 2H) ; 2,4 (t, 2H, J = 7,5 Hz) ; 1 ,9 à 1 ,35 (ms, 6H)

La 5-méthoxyisoindoline peut être préparée à partir du 3,4-diméthylanisole selon la technique décrite dans EP 0343560

Exemple 2 : préparation de la 1-(5-méthanesulfonyloxyisoindolin-2-yl)-6-[4-(3- trif luorométhylphényl)pipérazin-1 -yl]hexan-1 -one

En opérant comme à l'exemple 1, étape c, mais à partir de 5-méthane- sulfonyloxyisoindoline, on obtient la 1-(5-méthanesulfonyloxyisoindolin-2-yl)-6-[4- (3-trifluorométhylphényl)pipérazin-1-yl]-hexan-1-one sous forme de solide. Point de fusion : 109 ⁰ C

RMN ¹ H (CDCI ₃ ) : 7,3 à 7,20 (ms, 3H) ; 7,2 à 7,0 (ms, 4H) ; 4,8 (s large, 4H) ; 3,4 à 3,2 (ms, 4H) ; 3,15 (s, 3H) ; 2,75 à 2,55 (ms, 4H) ; 2,55 (t large, 2H, J = 7,5 Hz) ; 2,4 (t, 2H, J = 7,5Hz) ; 1 ,9 à 1 ,5 (ms, 4H) ; 1 ,5 à 1 ,3 (ms, 2H)

La 5-méthanesulfonyloxyisoindoline peut être préparée selon le procédé décrit dans Bioorg. Med. Chem. Lett. (2001), 11 , 685-688.

Exemple 3 : préparation du chlorhydrate de 1-(5-cyanoisoindolin-2-yl)-6-[4-(3- trifluorométhylphényl)pipérazin-1 -yl]-hexan-1 -one

En opérant comme à l'exemple 1 , étape c, mais à partir de 5-cyanoisoindoline on obtient le produit sous forme de base. Le résidu huileux est dissous dans de l'oxyde de diéthyle. Une addition d'une solution saturée de chlorure d'hydrogène dans l'oxyde de diéthyle est effectuée. Le précipité est filtré et séché sous vide. On obtient ainsi le chlorhydrate de 1-(5-cyanoisoindolin-2-yl)-6-[4-(3-trifluoro- méthylphényl)pipérazin-1-yl]-hexan-1-one sous forme d'un solide. Point de fusion : 155-160 ⁰ C

RMN ¹ H (DMSO d ₆ ) : 10,9 (t large, 1H) ; 7,8 (s, 1H) ; 7,75 (d, 1 H, J = 7,5 Hz) ; 7,6 à 7,3 (ms, 2H) , 7,25 à 7,15 (ms, 2H) ; 7,1 (d, 1 H, J = 7,5Hz) ; 5,2 (s, 4H) ; 4,85 (d, 2H ₁ J = 9,5 Hz) ; 4,65 (d, 2H, J = 9,5 Hz) ; 3,9 (d, 2H, 10 Hz) ; 3,5 (d, 2H, J = 10 Hz) ; 3,35 à 2,95 (ms, 2H) ; 2,3 (t, 2H, J = 7,5 Hz) ; 1 ,9 à 1 ,7 (ms, 2H) ; 1 ,7 à 1 ,5 (ms, 2H) ; 1 ,45 à 2,2 (ms, 2H)

La 5-cyanoisoindoline peut être préparée selon le procédé décrit dans Bioorg. Med. Chem. Lett. (2001), 11 , 685-688.

Exemple 4 : préparation de la 1-isoindolin-2-yl-6-[4-(3-trifluorométhoxyphényl)- pipérazin-1-yl]hexan-1- one

Etape a : préparation du 6-[4-(3-trifluorométhoxyphényl)pipérazin-1-yl]hexanoate d'éthyle En opérant comme à l'exemple 1 , étape a, mais à partir de 2,46 g de 3- trifluorométhoxyphényl)pipérazine et 2,23 g de 6-bromohexanoate d'éthyle, on obtient 3,5 g de 6-[4-(3-trifluorométhoxyphényl)pipérazin-1-yl]hexanoate d'éthyle sous forme de solide utilisé tel quel dans les étapes ultérieures.

Etape b : préparation de l'acide 6-[4-(3-trifluorométhoxyphényl)pipérazin-1- yl]hexanoïque

En opérant comme à l'exemple 1 , étape b, mais à partir de 3,5 g de 6-[4-(3- trifluorométhoxyphényl)pipérazin-1-yl]hexanoate d'éthyle, on obtient 2,9 g d'acide 6~[4-(3-trifluorométhoxyphényl)pipérazin-1-yl]hexanoïque sous forme de solide blanc utilisé tel quel dans les étapes ultérieures.

Etape c : préparation de la 1-isoindolin-2-yl-6-[4-(3-trifluorométhoxyphényl)- pipérazin-1 -yl]hexan-1 -one

En opérant comme à l'exemple 1 , étape c, mais à partir de 0,142 g d'isoindoline et 0,36 g d'acide 6-[4-(3-trifluorométhoxyphényl)pipérazin-1-yl]hexanoïque , on

obtient 0,125 g de 1-isoindolin-2-yl-6-[4-(3-trifluorométhoxyphényl)pipérazi n-1- yl]hexan-1-one sous forme de solide blanc. Point de fusion : 89°C

RMN ¹ H (CDCI ₃ ) : 7,4 à 7,15 (ms, 5H) ; 6,85 (d, 1 H, J = 7 Hz) ; 6,8 (ms, 2H) ; 4,8 (s, 4H) ; 3,3 à 3,15 (ms, 4H) ; 2,7 à 2,5 (ms, 4H) ; 2,5 à 2,3 (ms, 4H) ; 1 ,9 à 1,7 (ms, 2H) ; 1 ,7 à 1 ,5 (ms, 2H) ; 1 ,5 à 1 ,35 (ms, 2H)

Exemple 5 : préparation de la 1-isoindolin-2-yl-6-[4-(6,7,8,9-tétrahydro-5H- benzocyloheptèn-2-yl)pipérazin-1 -yl]hexan-1 -one

Etape a : préparation de la 6,7,8,9-tétrahydro-5H-benzocycloheptèn-2-ylamine

Une solution de 1 ,4 g (7,3 mmol) de 2-nitro-6,7,8,9-tétrahydro-5H-benzo- cyloheptène dans 15 mL de méthanol contenant 0,3 g de palladium sur charbon à 5% est hydrogénée pendant 16 heures à température ambiante. Après filtration sur un lit de célite et concentration du solvant, on obtient 1 ,25 g de 6,7,8,9-tétrahydro-5H-benzocycloheptèn-2-ylamine. Rf : 0,77 dichlorométhane/méthanol/ammoniaque 90/10/1

RMN ¹ H (CDCI ₃ ) : 6,9 (d, 1 H, J = 10 Hz) ; 6,6 à 6,35 (ms, 2H) ; 3,7 à 3,25 (s large, 2H) ; 2,8 à 2,6 (ms, 4H) ; 1,9 à 1 ,75 (ms, 2H) ; 1 ,75 à 1 ,5 (ms, 4H)

Le 2-nitro-6,7,8,9-tétrahydro-5H-benzocyloheptène peut être obtenu selon le procédé décrit dans J. Am. Chem. Soc. (1969), 91 , 3558-3566.

Etape b : préparation de la 1-(6,7,8,9-tétrahydro-5H-benzocycloheptèn-2-yl)- pipérazine

Une solution de 1,25 g (7,7 mmol) d'aniline et de 1 ,4 g (7,7 mmol) de chlorhydrate de bis(2-chloroéthyl)amine dans 8 ml_ de chlorobenzène est portée à reflux pendant 2 jours.

La solution est diluée avec de l'oxyde de diéthyle et de l'eau. La phase organique est séparée. La phase aqueuse est lavée encore une fois avec le l'oxyde de diéthyle puis basifiée avec une solution aqueuse de soude 10N et extraite 2 fois avec de l'oxyde de diéthyle. Les phases éthérées sont réunies, lavées avec de l'eau, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées. On obtient ainsi 1,42 g de 1-(6,7,8,9-tétrahydro-5H-benzocycloheptèn-2-yl)-pipérazin e. Rf : 0,43 dichlorométhane/méthanol/ammoniaque 90/10/1 RMN ¹ H (CDCI ₃ ) : 7,1 (d, 1H, J = 10 Hz) ; 6,7 (d, 1H, J = 2,5Hz) ; 6,65 (d, 1H, J = 10 Hz) ; 3,2 à 2,9 (ms, 8H) ; 2,85 (ms, 4H) ; 1 ,9 à 1 ,75 (ms, 2H) ; 1 ,75 à 1 ,5 (ms, 5H)

Etape c : préparation du 6-[4-(6,7,8,9-tétrahydro-5/-/-benzocyloheptèn-2- yl)pipérazin-1 -yl]hexanoate d'éthyle

En opérant comme à l'exemple 1 , étape a, mais à partir de 0,8 g de 6-[4-(6,7,8,9- tétrahydro-5H-benzocyloheptèn-2-yl)pipérazin-1-yl]hexanoa te d'éthyle et de 0,85 g de 6-bromohexanoate d'éthyle, on obtient 1 ,15 g de 6-[4-(6,7,8,9- tétrahydro-5H-benzocyloheptèn-2-yl)pipérazin-1-yl]hexanoa te d'éthyle utilisé tel quel dans les synthèses ultérieures.

Etape d : préparation de l'acide 6-[4-(6,7,8,9-tétrahydro-5H-benzocyloheptèn-2- yl)pipérazin-1 -yl]hexanoïque

En opérant comme à l'exemple 1 , étape b, mais à partir de 1 ,1 g de 6-[4-(6, 7,8,9- tétrahydro-5H-benzocyloheptèn-2-yl)pipérazin-1-yl]hexanoa te d'éthyle, on obtient 0,9 g d'acide 6-[4-(6,7,8,9-tétrahydro-5H-benzocyloheptèn-2-yl)pipérazi n-1- yl]hexanoïque utilisé tel quel dans les synthèses ultérieures.

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Etape e : 1-isoindolin-2-yl-6-[4-(6,7,8,9-tétrahydro-5H-benzocylohept èn-2- yl)pipérazin-1-yl]hexan-1- one

En opérant comme à l'exemple 1 , étape c, mais à partir de 0,34 g d'acide 6-[4-

(6,7,8, 9-tétrahydro-5H-benzocyloheptèn-2-yl)pipérazin-1-yl]hexan oïque et 0,12 g d'isoindoline, on obtient 0,3 g de 1-isoindolin-2-yl-6-[4~(6,7,8,9-tétrahydro-5/-/- benzocyloheptèn-2-yl)pipérazin-1-yl]hexan-1-one sous forme de solide.

Point de fusion : 127°C

RMN ¹ H (CDCI ₃ ) : 7,4 à 7,2 (ms, 4H) ; 7,0 (s, 1H, J = 7,5 Hz) ; 6,7 (s, 1H) ; 6,7 (d,

1 H, J = 7,5 Hz) ; 4,8 (s, 4H) ; 3,25 à 3,1 (ms, 4H) ; 2,8 à 2,65 (ms, 4H) ; 2,65 à

2,5 (ms, 4H) ; 2,5 à 2,3 (ms, 4H) ; 1,9 à 1,7 (ms, 4H) ; 1,7 à 1,5 (ms, 6H) ; 1,5 à

1 ,35 (ms, 2H)

Exemple 6 : préparation de la 1-(4-fluoroisoindolin-2-yl)-6-[4-(3-trifluorométhyl- phényl)pipérazin-1 -yl]hexan-1 -one

En opérant comme à l'exemple 1, étape c, mais à partir de 0,14 g de 4-fluoro- isoindoline (préparation décrite dans EP0343 560 A2) et de 0,34 g d'acide 6-[4-

(3-trifluorométhoxyphényl)pipérazin-1-yl]hexanoïque, on obtient 0,11 g de 1-(4- fluorosoindolin-2-yl)-6-[4-(3-trifluorométhylphényl)pipér azin-1-yl]-hexan-1-one sous forme de solide blanc.

RMN ¹ H (CDCI ₃ ) : 7,4 à 7,25 (ms, 2H) ; 7,2 à 6,9 (ms, 5H) ; 4,8 (s, 4H) ; 3,25 (m,

4H) ; 2,6 (m, 4H) ; 2,6 à 2,3 (ms, 4H) ; 1,8 (m, 2H) ; 1,7 à 1.2 (ms, 4H)

Exemple 7 : préparation de la 1-(5-fluoroisoindolin-2-yl)-6-[4-(3-trifluorométhyl- phényl)pipérazin-1 -yl]hexan-1 -one

En opérant comme à l'exemple 1, étape c, mais à partir de 0,14 g de 5-fluoro- isoindoline (préparation décrite dans EP0343 560 A2) et de 0,34 g d'acide 6-[4-

(3-trifluorométhoxyphényl)pipérazin-1-yl]hexanoïque, on obtient 0,11 g de 1-(5- fluoroisoindolin-2-yl)-6-[4-(3-trifluorométhylphényl)pipé razin-1-yl]hexan-1-one sous forme de solide beige.

RMN ¹ H (CDCI ₃ ) : 7,4 (m, 1 H) ; 7,25 (m, ;I H) ; 7,15 à 6,9 (ms, 5H) ; 4,8 (s, 4H) ; 3,2 (m, 4H) ; 2,65 (m, 4H) ; 2,5 (m, 2H) ; 2,4 (t, 2H, J = 7Hz) ; 1 ,8 (m, 2H) ; 1 ,75 à 1 ,35 (ms, 4H)

Exemple 8 : préparation de la 1-(5-isopropoxyisoindolin-2-yl)-6-[4-(3-trifluoro- méthylphényl)pipérazin-1 -yl]hexan-1 -one

Etape a : préparation de la 1-(5-hydroxyisoindolin-2-yl)-6-[4-(3-trifluoro- méthylphényl)pipérazin-1-yl]hexan-1-one

En opérant comme à l'exemple 1 , étape c, mais à partir de 0,47 g de 5- hydroxyisoindoline (préparation décrite dans EP0343 560 A2) et de 0,76 g d'acide 6-[4-(3-trifluorométhoxyphényl)pipérazin-1-yl]hexanoïque , on obtient 0,17 g de 1-(5-hydroxyisoindolin-2-yl)-6-[4-(3-trifluorométhylphényl )pipérazin-1- yl]hexan-1-one sous forme d'huile.

Etape b : préparation de la 1-(5-isopropoxyisoindolin-2-yl)-6-[4-(3-trifluoro- méthylphényl)pipérazin-1 -yl]hexan-1 -one

Un mélange de 0,17 g (0,37 mmol) de 1-(5-hydroxyisoindolin-2-yl)-6-[4-(3- trifluorométhylphényl)pipérazin-1-yl]hexan-1-one, de 0,18 g (0,55 mmol) de

carbonate de césium, de 75 mg de 2-iodopropane et de 5 mL d'acétonitrile est porté au reflux pendant 16 heures.

Après concentration du solvant, le résidu est repris avec de l'acétate d'éthyle et lavé avec de l'eau. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée. Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice

(éluant dichlorométhane/méthanol 95/5). On obtient ainsi 38 mg de 1-(5- isopropoxyisoindolin-2-yl)-6-[4-(3-trifluorométhylphényl)p ipérazin-1-yI]hexan-1- one sous forme de solide beige.

RMN ¹ H (CDCI ₃ ) : 7,4 (m, 1 H) ; 7,2 à 7,0 (ms, 4H) ; 6,9 à 6,7 (ms, 2H) ; 4,75 (s, 2H) ; 4,7 (s, 2H) ; 4,55 (m, 1 H) ; 3,2 (m, 4H) ; 2,6 (m, 4H) ; 2,55 à 2,2 (ms, 4H) ;

1 ,8 (m, 2H) ; 1 ,75 à 1 ,35 (ms, 4H) ; 1 ,35 (d, 6H, j = 7Hz)

Exemple 9 : préparation de la 1-(4-chloroisoindolin-2~yl)-6-[4-(3-trifluoro- méthylphényl)pipérazin-1 -yl]hexan-1 -one

En opérant comme à l'exemple 1 , étape c, mais à .partir de 0,16 g de 4- chloroisoindoline (préparation décrite dans EP0343 560 A2) et de 0,34 g d'acide 6-[4-(3-trifluorométhoxyphényl)pipérazin-1-yl]hexanoïque , on obtient 0,30 g 1-(4- chloroisoindolin-2-yl)-6-[4-(3-trifluorométhylphényl)pipé razin-1-yl]hexan-1-one sous forme de solide blanc.

RMN ¹ H (CDCI ₃ ) : 7,4 (m, 1 H) ; 7,3 à 7,0 (ms, 6H) ; 4,9 (s, 2H) ; 4,8 (s, 2H) ; 3,3 (m, 4H) ; 2,6 (m, 4H) ; 2,55 à 2,3 (ms, 4H) ; 1 ,8 (m, 2H) ; 1 ,7 à 1 ,35 (ms, 4H)

Exemple 10 : préparation de la 1-(6,7-dihydro-5H-[1 ,3]dioxolo[4,5-/]isoindol-6-yl)- 6-[4-(3-trif luorométhylphényl)pipérazin-1 -yl]hexan-1 -one

En opérant comme à l'exemple 1 , étape c, mais à partir de 0,16 g de 6,7-dihydro- 5H-[1 ,3]dioxolo[4,5-/]isoindoline et de 0,34 g d'acide 6-[4-(3-trifluorométhoxy- phényl)pipérazin-1-yl]hexanoïque, on obtient 0,22 g de 1-(6,7-dihydro-5H- [1 ,3]dioxolo[4,5-/]isoindol-6-yl)-6-[4-(3-trifluorométhylphé nyl)pipérazin-1-yl]hexan- 1-one sous forme de solide brun.

RMN ¹ H (CDCI ₃ ) : 7,35 (m, 1 H) ; 7,2 ) 7,0 (ms, 3H) ; 6,75 (s, 1 H) ; 6,7 (s, 1 H) ; 6,0 (s, 2H) ; 4,7 (s, 4H) ; 3,25 (m, 4H) ; 2,65 (m, 4H) ; 2,5 à 2,3 (ms, 4H) ; 1,8 (m, 2H) ; 1 ,7 à 1 ,5 (ms, 2H) ; 1,5 à 1 ,3 (ms, 2H)

Exemple 11 : préparation de la 1-(5-hydroxyméthylisoindolin-2-yl)-6-[4-(3- trif luorométhylphényl)pipérazin-1 -yl]hexan-1 -one

En opérant comme à l'exemple 1 , étape c, mais à partir de 0,05 g de 5-hydroxyméthylisoindoline (préparation décrite dans EP0343 560 A2) et de 0,14 g d'acide 6-[4-(3-trifluorométhoxyphényl)pipérazin-1-yl]hexanoïque , on obtient 0,07 g de 1-(5-hydroxyméthylisoindolin-2-yl)-6-[4-(3-trifluorométhyl - phényl)-pipérazin-1-yl]hexan-1-one sous forme de solide blanc. RMN ¹ H (CDCI ₃ ) : 7,4 à 7,2 (ms, 4H) ; 7,15 à 7,0 (ms, 3H) ; 4,8 (s, 4H) ; 4,7 (d, 2H, J = 5Hz) ; 3,2 (m, 4H) ; 2,7 (m, 4H) ; 2,55 à 2,3 (ms, 4H) ; 1,8 (m, 2H) ; 1 ,7 à 1 ,5 (ms, 3H) ; 1,45 (m, 2H)

Exemple 12 : préparation du chlorhydrate de la 1-(5-méthoxycarbonylisoindolin- 2-yl)-6-[4-(3-trifluorométhylphényl)pipérazin-1-yl]hexan- 1-one

En opérant comme à l'exemple 1, étape c, mais à partir de 0,60 g de 5-méthoxycarbonylisoindoline (préparation décrite dans EP0343 560 A2) et de 0,90 g d'acide 6-[4~(3-trifluorométhoxyphényl)pipérazin-1-yl]hexanoïque , on

obtient 0,74 g de chlorhydrate de 1-(5-méthoxycarbonylisoindolin-2-yl)-6-[4-(3- trifluorométhylphényl)pipérazin-1-yl]hexan-1-one sous forme de solide brun. RMN ¹ H (CDCI ₃ ) : 8,0 (m, 2H) ; 7,45 à 7,25 (ms, 2H) ; 7,15 à 7,0 (ms, 3H) ; 4,8 (s, 4H) ; 3,9 (s, 3H) ; 3,2 (m, 4H) ; 2,65 (m, 4H) ; 2,55 à 2,3 (ms, 4H) ; 1,8 (m, 2H) ; 1 ,6 (m, 2H) ; 1 ,45 (m, 2H)

Exemple 13 : préparation de la 1-(5-carboxyisoindolin-2-yl)-6-[4-(3-trifIuoro- méthylphényl)pipérazin-1 -yl]hexan-1 -one

Un mélange de 0,61 g de chlorhydrate de 1-(5-méthoxycarbonylisoindolin-2-yl)-6- [4-(3-trifluorométhylphényl)pipérazin-1-yl]hexan~1-one, de 10 mL de méthanol et de 1 ,5 mL d'une solution aqueuse de soude normale est porté au reflux pendant sept heures. Après concentration du méthanol, le résidu est repris avec de l'eau puis acidifié avec une solution aqueuse d'acide chlorhydrique normale. Le précipité est filtré, lavé avec de l'oxyde de diisopropyle et séché sous vide sur pentaoxyde de phosphore. On obtient ainsi 0,48 g (81%) de 1-(5-carboxyisoindolin-2-yl)-6-[4-(3- trifluorométhylphényl)pipérazin-1-yl]hexan-1-one. RMN ¹ H (DMSO D ₆ ) : 7,9 (m, 2H) ; 7,5 à 7,3 (ms, 2H) ; 7,2 (ms, 1 H) ; 7,1 (s, 1 H) ; 7,0 (m, 1H) ; 4,85 (s, 2H) ; 4,65 (s, 2H) ; 3,2 (m, 4H) ; 2,55 (m, 4H) ; 2,45 à 2,2 (ms, 4H) ; 1 ,7 à 1 ,4 (ms, 4H) ; 1 ,3 (m, 2H)

Exemple 14 : préparation de la 1-[5-(2-hydroxyéthylaminocarbonyl)isoindolin-2- yl]-6-[4-(3-trif luorométhylphényl)pipérazin-1 -yl]hexan-1 -one

En opérant comme à l'exemple 1 , étape c, mais à partir de 0,11 g de 1-(5- carboxyisoindolin-2-yl)-6-[4-(3-trifluorométhylphényl)pipà ©razin-1-yl]hexan-1-one

et de 14 mg d'éthanolamine, on obtient 6 mg de 1-[5-(2-hydroxyéthylamino- carbonyl)isoindolin-2-yl]-6-[4-(3-trifluorométhylphényl)pi pérazin-1-yl]hexan-1-one sous forme de solide blanc.

RMN ¹ H (CDCI ₃ ) : 7,8 à 7,6 (ms, 2H) ; 7,4 (m, 2H) ; 7,15 à 7,0 (ms, 3H) ; 6,6 (d large, 1H) ; 4,8 (s, 4H) ; 3,85 (m, 2H) ; 3,75 (m, 2H) ; 3,2 (m, 4H) ; 2,6 (m, 4H) ;

2,5 à 2,3 (ms, 4H) ; 1 ,8 (m, 2H) ; 1 ,7 à 1 ,35 (ms, 4H)

Exemple 15 : préparation de la 1-(5-morpholinocarbonylisoindolin-2-yl)-6-[4-(3- trif luorométhylphényl)pipérazin-1 -yl]hexan-1 -one

En opérant comme à l'exemple 1 , étape c, mais à partir de 0,10 g de 1-(5- carboxyisoindolin-2-yl)-6-[4-(3-trifluorométhylphényl)pipà ©razin-1-yl]hexan-1-one et de 20 mg de morpholine, on obtient 51 mg de 1-(5-morpholinocarbonyl- isoindolin-2-yl)-6-[4-(3-trifluorométhylphényl)pipérazin- 1 -yl]hexan-1 -one sous forme de solide jaune.

RMN ¹ H (CDCI ₃ ) : 7,45 à 7,3 (ms, 4H) ; 7,2 à 7,0 (ms, 3H) ; 4,8 (s, 4H) ; 3,9 à 3,5 (ms, 8H) ; 3,3 (m, 4H) ; 2,65 (m, 4H) ; 2,55 à 2,3 (ms, 4H) ; 1,8 (m, 2H) ; 1 ,7 à 1,4 (ms, 4H)

Exemple 16 : préparation de la 1-(5-(pyrrolidin-1-ylcarbonylisoindolin-2-yl)-6-[4- (3-trifluorométhylphényl)pipérazin-1 -yl]hexan-1 -one

En opérant comme à l'exemple 1 , étape c, mais à partir de 0,10 g de 1-(5- carboxyisoindolin-2-yl)-6-[4-(3-trifluorométhylphényl)pipà ©razin-1-yl]hexan-1-one et de 14 mg de pyrrolidine, on obtient 38 mg de 1-(5-(pyrrolidin-1-

ylcarbonylisoindolin-2-yl)-6-[4-(3-trifluorométhylphényl)p ipérazin-1-yl]hexan-1-one sous forme de solide jaune. Point de fusion : 109 ⁰ C

RMN ¹ H (CDCI ₃ ) : 7,5 à 7,4 (ms, 2H) ; 7,4 à 7,2 (ms, 2H) ; 7,2 à 7,0 (ms, 3H) ; 4,8 (s, 4H) ; 3,65 (m, 2H) ; 3,45 (m, 2H) ; 3,35 (m, 4H) ; 2,7 (m, 4H) ; 2,6 (m , 2H) ; 2,4 (t, 2H, J = 7Hz) ; 2,1 à 1 ,4 (ms, 10H)

Exemple 17 : préparation de la 1-(5-pipéridin-1-ylcarbonylisoindolin-2-yl)-6-[4-(3- trifluorométhylphényl)pipérazin-1 -yl]hexan-1 -one

En opérant comme à l'exemple 1 , étape c, mais à partir de 0,10 g de 1-(5- carboxyisoindolin-2-yl)-6-[4-(3-trifluorométhylphényl)pipà ©razin-1-yl]hexan-1-one et de 17 mg de pipéridine, on obtient 42 mg de 1-(5-pipéridin-1- ylcarbonylisoindolin-2-yl)-6-[4-(3-trifluorométhylphényl)p ipérazin-1-yl]hexan-1-one sous forme de solide jaune. Point de fusion : 91 ⁰ C

RMN ¹ H (CDCI ₃ ) : 7,5 à 7,25 (ms, 4H) ; 7,2 à 7,0 (ms, 3H) ; 4,8 (s, 4H) ; 3,7 (m, 2H) ; 3,5 à 3,2 (ms, 6H) ; 2,9 à 2,5 (ms, 6H) ; 2,4 (t, 2H, J = 7Hz) ; 1 ,9 à 1 ,4 (ms, 12H)

Exemple 18 : préparation de la 1-[5-(2-diméthylamino-éthylamino-carbonyl)- isoindolin-2-yl]-6-[4-(3-trifluorométhylphényl)pipérazin- 1-yl]hexan-1-one

En opérant comme à l'exemple 1 , étape c, mais à partir de 0,10 g de 1-(5- carboxyisoindolin-2-yl)-6-[4-(3-trif luorométhylphényl)pipérazin-1 -yl]hexan-1 -one et de 12 mg de 2-diméthylaminoéthylamine, on obtient 49 mg de 1-[5-(2-

diméthylaminoéthylaminocarbonyl)isoindolin-2-yl]-6-[4-(3-t rifluorométhylphényl)- pipérazin-1-yl]hexan-1-one sous forme de solide blanc.

Point de fusion : 120 ⁰ C

RMN ¹ H (CDCI ₃ ) : 7,9 à 7,75 (ms, 2H) ; 7,35 (m, 2H) ; 7,15 à 7,0 (ms, 3H) ; 4,85

(s, 4H) ; 3,65 (m, 2H) ; 3,3 (m, 4H) ; 2,8 (m, 2H) ; 2,65 (m, 4H) ; 2,55 à 2,3 (ms,

10H) ; 1,8 (m, 2H) ; 1 ,6 (m, 2H) ; 1,45 (m, 2H)

Exemple 19 : préparation de la 1-[5-(4,5-dihydrooxazol-2yl)isoindolin-2-yl]-6-[4- (3-trifluorométhylphényl)pipérazin-1 -yl]hexan-1 -one

Etape a : préparation de la 1-[5-(2-chloroéthylaminocarbonyl)isoindolin-2-yl]-6-[4-

(3-trifluorométhylphényl)pipérazin-1-yl]hexan-1-one

En opérant comme à l'exemple 1 , étape c, mais à partir de 0,20 g de 1-(5- carboxyisoindolin-2-yl)-6-[4-(3-trifluorométhylphényl)pipà ©razin-1-yl]hexan-1-one et de 52 mg de chlorhydrate de 2-chloroéthylamine, on obtient 0,19 g de 1-[5-(2- chloroéthylaminocarbonyl)isoindolin-2-yl]-6-[4-(3-trifluoro méthylphényl)pipérazin-

1-yl]hexan-1-one sous forme de solide.

RMN ¹ H (CDCI ₃ ) : 7,9 (m, 1 H) ; 7,7 (m, 1 H) ; 7,5 à 7,2 (ms, 2H) ; 7,2 à 7,0 (ms,

3H) ; 6,6 (m, 1H) ; 4,8 (s, 4H) ; 4,45 (t, 2H, J = 7Hz) ; 4,1 (m, 2H) ; 3,4 (m, 4H) ; 3,0 (m, 4H) ; 2,8 (m, 2H) ; 2,4 (m, 2H) ; 1 ,9 à 1 ,75 (ms, 4H) ; 1 ,45 (m, 2H)

Etape b : préparation de la 1-[5-(4,5-dihydrooxazol~2yl)isoindolin-2-yl]-6-[4-(3- trif luorométhylphényl)pipérazin-1 -yl]hexan-1 -one

Une solution de 0,18 g de 1-[5-(2-chloroéthylaminocarbonyl)isoindolin-2-yl]-6-[4- (3-trifluorométhylphényl)pipérazin-1-yl]hexan-1-one et de 0,11 g de 1,8- diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene dans 5 ml_ de dichlorométhane est chauffée au reflux pendant une nuit.

Après concentration du solvant, le résidu est dilué avec de l'eau. Le solide est filtré puis est purifié par chromatographie sur silice (éluant dichloro- méthane/méthanol 95/5). On obtient ainsi 45 mg de 1-[5-(4,5-dihydro-oxazol-

2yl)isoindolin-2-yl]-6-[4-(3-trif luorométhylphényl)pipérazin-1 -yl]hexan-1 -one sous forme de solide blanc. Point de fusion : 129°C

RMN ¹ H (CDCI ₃ ) : 7,9 (m, 2H) ; 7,45 à 7,2 (ms, 3H) ; 7,2 à 7,0 (ms, 4H) ; 4,8 (s, 4H) ; 4,5 (t, 2H, J = 7Hz) ; 4,1 (t, 2H, J = 7Hz) ; 3,45 (m, 4H) ; 3,0 à 2,5 (ms, 6H) ; 2,4 (t, 2H, J = 7Hz) ; 1 ,8 (m, 2H) ; 1,7 à 1,4 (ms, 4H)

Exemple 20 : préparation du chlorhydrate de la 1-(5-morpholinoylméthyi- isoindolin-2-yl)-6-[4-(3-trifluorométhylphényl)pipérazin- 1-yl]hexan-1-one

Etape a : préparation de la 1-(5-méthanesulfonyloxyméthylisoindolin-2-yl)-6-[4-(3- trif luorométhylphényl)pipérazin-1 -yl]hexan-1 -one

Une solution de 0,17 g (0,36 mmol) de 1-(5-hydroxyméthylisoindolin-2-yl)-6-[4-(3- trifluorométhylphényl)pipérazin-1-yl]hexan-1-one et de 40 mg (0,40 mmol) de triéthylamine dans 2,5 ml_ de dichlorométhane est refroidie à -15 ⁰ C. Une addition de 45 mg (0,40 mmol) de chlorure de méthanesulfonyle est alors effectuée.

Le mélange est agité pendant quatre heures à température ambiante puis est de nouveau refroidi à -15°C. Un ajout de 23 mg de chlorure de méthanesulfonyle est effectué. L'agitation est maintenue pendant une heure à température ambiante. Le milieu est dilué avec du dichlorométhane et lavé avec de l'eau. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée. On obtient ainsi 0,18 g de 1-(5-méthanesulfonyloxyméthylisoindolin-2-yl)-6-[4-(3-trif luoro- méthylphényl)pipérazin-1-yl]hexan-1-one qui est utilisée sous forme brute dans l'étape suivante.

Etape b : préparation de la 1-(5-morpholinométhylisoindolin-2-yl)-6-[4-(3- trifluorométhylphényl)pipérazin-1 -yl]hexan-1 -one

Un mélange de 0,18 g (0,32 mmol) de 1-(5-méthanesulfonyloxyméthylisoindolin- 2-yl)-6-[4-(3-trifluorométhylphényl)pipérazin-1-yl]hexan- 1-one, de 28 mg (0,32

mmol) de morpholine, de 49 mg (0,35 mmol) de carbonate de potassium et de 5 ml_ d'acétonitrile est porté au reflux pendant une nuit.

Après concentration du solvant, le résidu est repris avec de l'acétate d'éthyle puis est lavé avec de l'eau. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée.

Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant dichlorométhane/méthanol 95/5) puis salifié par une solution saturée d'acide chlorhydrique dans l'oxyde de diéthyle. On obtient ainsi 47 mg de chlorhydrate de 1-(5-morpholinométhylisoindolin-2-yl)-6-[4-(3-trifluoromét hylphényl)pipérazin-1- yl]hexan-1-one sous forme de solide beige hygroscopique.

RMN ¹ H (DMSO D ₆ ) : 9,9 (s, large, 1H) ; 7,4 (m, 1H) ; 7,4 à 7,0 (ms, 6H) ; 4,8 (s, 2H) ; 4,6 (s, 2H) ; 4,0 (m, 2H) ; 3,7 à 3,3 (ms, 8H) ; 3,25 à 3,0 (ms, 8H) ; 2,45 à 2,2 (ms, 4H) ; 1 ,8 à 1 ,45 (ms, 4H) ; 1,35 (m, 2H)

Exemple 21 : préparation de la 1-[5-(pyrrolidin-1-ylméthyl)isoindolin-2-yl]-6-[4-(3- trif luorométhylphényl)pipérazin-1 -yl]hexan-1 -one

En opérant comme à l'exemple 20, étape b, mais à partir de 0,18 g de 1-(5- méthanesulfonyloxyméthylisoindolin-2-yl)-6-[4-(3-trifluoro méthylphényl)pipérazin- 1-yl]hexan-1-one et de 27 mg de pyrrolidine, on obtient 37 mg de 1-[5-(pyrrolidin- 1-ylméthyl)isoindolin-2-yl]-6-[4-(3-trifluorométhylphényl )pipérazin-1-yl]hexan-1- one sous forme de solide jaune.

RMN ¹ H (CDCI ₃ ) _. : 7,4 à 7,15 (ms, 4H) ; 7,15 à 7,0 (ms, 3H) ; 4,8 (s, 4H) ; 3,75 (m, 2H) ; 3,25 (m, 4H) ; 2,8 à 2,5 (ms, 8H) ; 2,5 à 2,3 (ms, 4H) ; 1,9 (m, 4H) ; 1,8 (m, 2H) ; 1 ,6 (m, 2H) ; 1 ,45 (m, 2H)

Exemple 22 : préparation de la 1-[5-(diméthylaminométhyl)isoindolin-2-yl]-6-[4-(3- trif luorométhylphényl)pipérazin-1 -yl]hexan-1 -one

En opérant comme à l'exemple 20, étape b, mais à partir de 0,29 g de 1-(5- méthanesulfonyloxyméthylisoindolin-2-yl)-6-[4-(3-trifluoro méthylphényl)pipérazin- 1-yl]hexan-1-one et de 0,8 ml_ d'une solution de diméthylamine dans le tétrahydrofurane 2M ₁ on obtient 55 mg de 1-[5-(diméthylaminométhyl)isoindolin- 2-yl]-6-[4-(3-trifluorométhylphényl)pipérazin-1-yl]hexan- 1-one sous forme de solide beige. Point de fusion : 77°C

RMN ¹ H (CDCI ₃ ) : 7,45 à 7,2 (ms, 4H) ; 7,2 à 7,0 (ms, 3H) ; 4,8 (s, 4H) ; 3,55 (m, 2H) ; 3,25 (m, 4H) ; 2,65 (m, 4H) ; 2,55 à 2,2 (ms, 10H) ; 1 ,8 (m, 2H) ; 1,6 (m, 2H) ; 1 ,45 (m, 2H)

Exemple 23 : préparation de la 1-[5-(2-pipéridinoéthoxy)isoindolin-2~yl]-6-[4-(3- trif luorométhylphényl)pipérazin-1 -yl]hexan-1 -one

Un mélange de 0,1 g (0,22 mmol) de 1-(5-hydroxyisoindolin-2-yl)-6-[4-(3- trifluorométhylphényl)pipérazin-1-yl]hexan-1-one (exemple 8, étape a), de 40 mg (0,22 mmol) de chlorhydrate de 1-(2-chloroéthyl)pipéridine, de 64 mg (0,46 mmol) de carbonate de potassium et de 8 ml_ d'acétonitrile est porté au reflux pendant une nuit.

Après concentration du solvant, le résidu est repris avec de l'acétate d'éthyle puis est lavé avec de l'eau. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée. Le résidu est cristallisé dans du pentane, filtré et séché sous vide. On obtient ainsi 64 mg de 1-[5-(2-pipéridinoéthoxy)isoindolin- 2-yl)-6-[4-(3-trifluorométhylphényl)pipérazin-1-yl]hexan- 1-one sous forme de solide blanc.

R2005/002964

39

Point de fusion : 88 ⁰ C

RMN ¹ H (CDCI ₃ ) : 7,4 (m, 1H) ; 7,2 à 7,0 (ms, 4H) ; 6,8 (m, 2H) ; 4,75 (s, 4H) ; 4,25 (m, 2H) ; 3,25 (m, 4H) ; 3,0 (m, 2H) ; 2,8 à 2,5 (ms, 6H) ; 2,5 à 2,3 (ms, 4H) ; 1 ,8 (m, 2H) ; 1,7 à 1,3 (ms, 12H)

Exemple 24 : préparation de la 1-[5-(3~pipéridinopropoxy)isoindolin-2-yl]-6-[4-(3- trifluorométhylphényl)pipérazin-1 -yl]hexan-1 -one

En opérant comme à l'exemple 23, mais à partir de 0,10 g de 1-(5- hydroxyisoindolin-2-yl)-6-[4-(3-trifluorométhylphényl)pipà ©razin-1-yl]hexan-1-one

(exemple 8 , étape a) et de 44 mg de chlorhydrate de 1-(3-chloropropylpipéridine, on obtient 75 mg de 1-[5-(3-pipéridinopropoxy)isoindolin-2-yl]-6-[4-(3-trifluor o- méthylphényl)pipérazin-1-yl]hexan-1-one sous forme de solide beige.

Point de fusion : 92°C RMN ¹ H (CDCI ₃ ) : 7,35 (m, 1H) ; 7,25 à 7,0 (ms, 4H) ; 6,9 à 6,75 (ms, 2H) ; 4,75

(s, 2H) ; 4,7 (s, 2H) ; 4,0 (t, 2H, J = 7Hz) ; 3,25 (m, 4H) ; 2,75 à 2,45 (ms, 8H) ;

2,45 à 2,3 (ms, 6H) ; 2,1 (m, 2H) ; 1 ,9 à 1 ,35 (ms, 12H)

Exemple 25 : préparation de la 1-[5-(3-pyrrolidinopropoxy)isoindolin-2-yl]-6-[4-(3- trif luorométhylphényl)pipérazin-1 -yl]hexan-1 -one

En opérant comme à l'exemple 23, mais à partir de 0,10 g de 1-(5- hydroxyisoindolin-2-yl)-6-[4-(3-trifluorométhylphényl)pipà ©razin-1-yl]hexan-1-one (exemple , étape a) et de 40 mg de chlorhydrate de 1-chloropropylpyrrolidine, on obtient 30 mg de 1-[5-(3-pyrrolidinopropoxy)isoindolin-2-yl]-6-[4-(3-trifluor o- méthylphényl)pipérazin-1-yl]hexan-1-one sous forme de solide beige. Point de fusion : 92°C

5 002964

40

RMN ¹ H (CDCI ₃ ) : 7,35 (m, 1H) ; 7,25 à 7,0 (ms, 4H) ; 6,9 à 6,75 (ms, 2H) ; 4,75 (s, 4H) ; 4,05 (t, 2H, J = 7Hz) ; 3,25 (m, 4H) ; 2,95 à 2,65 (ms, 6H) ; 2,6 (m, 4H) ; 2,5 à 2,3 (ms, 4H) ; 2,15 (m, 2H) ; 1 ,9 (m, 2H) ; 1 ,8 (m, 2H) ; 1 ,6 (m, 2H) ; 1 ,45 (m, 2H)

Exemple 26 : préparation de la 1-(5-acétylisoindolin-2-yl)-6-[4-(3-trifluoro- méthylphényl)pipérazin-1 -yl]hexan-1 -one

Etape a : préparation de la 5-acétylisoindoline Une solution de 0,3 g (1 ,7 mmol) de 5-méthoxycarbonylisoindoline dans 4 mL de tétrahydrofurane est chauffée à 50 ⁰ C. Une solution de 3,3 mL (8,5 mmol) de chlorure de méthylmagnésium dans le tétrahydrofurane est alors ajoutée goutte à goutte.

Le milieu réactionnel est porté au reflux pendant trois heures puis est refroidi à 0 ⁰ C. Une addition de 40 mL d'eau est effectuée. La suspension est filtrée sur célite. Le filtrat est extrait deux fois avec du dichlorométhane. Les phases d'extraction sont réunies, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées. On obtient ainsi 0,24 g de 5-acétylisoindoline.

Etape b : préparation de la 1-(5-acétylisoindolin-2-yl)-6-[4-(3-trifluorométhyl- phényl)pipérazin-1 -yl]hexan-1 -one

En opérant comme à l'exemple 1 , étape c, mais à partir de 0,23 g de 5- acétylisoindoline et de 0,50 g d'acide 6-[4-(3-trifluorométhoxyphényl)pipérazin-1- yl]hexanoïque, on obtient 45 mg de 1-(5-acétylisoindolin-2-yl)-6-[4-(3-trifluoro- méthylphényl)pipérazin-1~yl]hexan-1-one sous forme de solide brun.

RMN ¹ H (CDCI ₃ ) : 8,0 à 7,9 (ms, 2H) ; 7,45 à 7,25 (ms, 2H) ; 7,15 à 7,0 (ms, 3H) ;

4,85 (s, 4H) ; 3,3 (m, 4H) ; 2,7 (m, 4H) ; 2,65 (s, 3H) ; 2,55 à 2,35 (ms, 4H) ; 1 ,8

(m, 2H) ; 1 ,65 (m, 2H) ; 1 ,45 (m, 2H)

Exemple 27 : préparation de la 1-[5-(1-hydroxy-1-méthyléthyl)isoindolin-2-yl]-6-[4- (3-trifluorométhylphényl)pipérazin-1-yl]hexan-1-one

A une solution de 0,25 g (0,5 mmol) de 1-(5-méthoxycarbonylisoindolin-2-yl)-6-[4- (3-trifluorométhylphényl)pipérazin-1-yl]hexan-1-one dans 2 ml_ de tétrahydro- furane refroidie à -2°C est ajouté 0,67 ml_ (1 ,75 mmol) d'une solution de chlorure de méthylmagnésium dans le tétrahydrofurane. Le mélange est agité pendant deux heures à température ambiante puis est refroidi à -2°C. Un ajout de 0,38 ml_ (1 mmol) d'une solution de chlorure de méthylmagnésium dans le tétrahydrofurane est effectué. Le mélange est agité pendant une heure à température ambiante puis est refroidi à 0°C.

De l'eau est ajoutée puis le milieu est dilué avec de l'acétate d'éthyle. La suspension est filtrée sur célite. La phase organique est décantée, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée. Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant dichlorométhane/méthanol 95/5). On obtient ainsi 38 mg (15%) de 1-[5-(1-hydroxy-1-méthyléthyl)isoindolin-2-yl]-6-[4- (3-trifluorométhylphényl)pipérazin-1-yl]hexan-1-one sous forme d'huile. RMN ¹ H (CDCI ₃ ) : 7,5 à 7,2 (ms, 4H) ; 7,2 à 7,0 (ms, 3H) ; 4,8 (s, 4H) ; 3,2 (m, 4H) ; 2,65 (m, 4H) ; 2,55 à 2,3 (ms, 4H) ; 1,8 (m, 2H) ; 1,75 à 1,55 (ms, 9H) ; 1,45 (m, 2H)

Exemple 28 : préparation du chlorhydrate de la 1-[5-(1-hydroxyéthyl)isoindolin-2- yl]-6-[4-(3-trifluorométhylphényl)pipérazin-1 -yl]hexan-1 -one

A une solution de 99 mg (0,2 mmol) de 1-(5-acétylisoindolin-2-yl)-6-[4-(3- trifluorométhylphényl)pipérazin-1-yl]hexan-1-one dans 4 mL de méthanol, sont ajoutés, à 5 ⁰ C, 8 mg (0,2 mmol) de borohydrure de sodium. La solution est agitée pendant deux heures à température ambiante.

02964

42

Après concentration du méthanol, le résidu est extrait avec de l'acétate d'éthyle et lavé avec de l'eau. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée.

Le résidu huileux est dissout dans de l'oxyde de diéthyle et acidifié avec une solution saturée de chlorure d'hydrogène dans l'oxyde de diéthyle. Le sel est filtré, lavé avec de l'oxyde de diéthyle et séché sous vide. On obtient ainsi 33 mg de chlorhydrate de la 1-[5-(1-hydroxyéthyl)isoindolin-2-yl]-6-[4-(3-trifluoro- méthylphényl)pipérazin-1 -yl]hexan-1 -one.

RMN ¹ H (DMSO D ₆ ) : 10,2 (s large, 1 H) ; 7,45 (m, 1H) ; 7,35 à 7,15 (ms, 5H) ; 7,1 (m, 1 H) ; 4,8 (s, 2H) ; 4,7 (m, 1 H) ; 4,6 (s, 2H) ; 4,0 (m, 2H) ; 3,6 à 3,3 (ms, 4H) ;

3,2 à 3,0 (ms, 4H) ; 2,3 (m, 2H) ; 1,75 (m, 2H) ; 1 ,6 (m, 2H) ; 1 ,4 (m, 2H) ; 1,3 (d,

3H, J = 7Hz)

Exemple 29 : préparation de la 1-(5-aminocarbonylisoindolin-2-yl)-6-[4-(3- trifluorométhylphényl)pipérazin-1-yl]hexan-1-one

Un mélange de 0,14 g (0,28 mmol) de 1-(5-carboxyisoindolin-2-yl)-6-[4-(3- trifluorométhylphényl)pipérazin-1-yl]hexan-1-one (exemple 13), de 38 mg (0,28 mmol) d'hydroxybenzotriazole, de 54 mg (0,28 mmol) de chlorhydrate de 1-(3- diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide, de 30 mg (0,56 mmol) de chlorure d'ammonium et de 5 mL de tétrahydrofurane est refroidi à 0 ⁰ C. Une solution de 85 mg (0,84 mmol) de triéthylamine dans 0,5 mL de dichlorométhane est ajoutée. Le mélange est agité à température ambiante pendant une nuit. Le solvant est concentré sous vide et le résidu est dilué avec de l'eau. Le solide est filtré et séché sous vide. On obtient ainsi 78 mg (57%) de 1-(5-aminocarbonylisoindolin- 2-yl)-6-[4-(3-trifluorométhylphényl)pipérazin-1-yl]hexan- 1-one sous forme de solide beige.

RMN ¹ H (CDCI ₃ ) : 7,85 à 7,65 (ms, 2H) ; 7,4 (m, 2H) ; 7,2 à 7,0 (ms, 3H) ; 6,1 (s large, 1H) ; 5,7 (s large, 1H) ; 4,85 (s, 4H) ; 3,35 (m, 4H) ; 2,75 (m, 4H) ; 2,55 (m, 2H) ; 2,4 (t, 2H, J = 7Hz) ; 1 ,9 à 1 ,6 (ms, 4H) ; 1 ,5 (m, 2H)

Exemple 30 : préparation du chlorhydrate de la 1-isoindolin-2~yl-6-[4-(3- trifluorométhylphényl)pipérazin-1 -yl]hexan-1 -one

Etape a : préparation de la 2-(6-bromohexanoyl)isoindoline.

Une solution contenant 1,2 g (10 mmol) d'isoindoline, 20 mL de dichlorométhane et 1 ,5 mL (11 mmol) de triéthylamine est refroidie à 5 ⁰ C. Une addition de 1 ,53 mL (10 mmol) de chlorure de 6-bromohexanoyle est alors effectuée à 5°C. Le bain de refroidissement est enlevé et l'agitation est poursuivie pendant 6 heures à température ambiante.

Le milieu réactionnel est dilué avec 30 mL de dichlorométhane et est lavé avec de l'eau (2 fois 50 mL). La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée sous vide. Le résidu cristallisé obtenu est agité avec 1O mL d'oxyde de diisopropyle. Après filtration et séchage sous vide, on obtient 2,65 g de 2-(6-bromohexanoyl)isoindoline sous forme de cristaux blancs. Point de fusion : 88°C.

RMN ¹ H (CDCI ₃ ) : 7,45 à 7,2 (ms, 4H) ; 4,8 (s, 4 H) ; 3,45 (t, 2H, J = 7,5 Hz) ; 2,4 (t, 2H, J = 7,5 Hz) ; 2,05 à 1,85 (ms, 2H) ; 1 ,85 à 1 ,65 (ms, 2H) ; 1,65 à 1 ,45 (ms, 2H)

Etape b : préparation de la 1-isoindolin-2-yl-6-[4-(3-trifluorométhyl-phényl)- pipérazin-1 -yl]hexan-1 -one

Un mélange de 1 ,2 g (4,05 mmol) de 2-(6-bromohexanoyl)isoindoline, de 0,93 g (4,05 mmol) de 1-(3-trifluorométhylphényl)pipérazine, de 15 mL d'acétonitrile et de 0,56 g (4,05 mmol) de carbonate de potassium est porté au reflux pendant 18 heures.

Après concentration de l'acétonitrile, le résidu est repris avec 20 mL de dichlorométhane et lavé deux fois avec 15 mL d'eau. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée. Le résidu huileux obtenu est agité avec 15 mL d'oxyde de diisopropyle pendant une heure. Le précipité est

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filtré et séché sous vide. On obtient ainsi 1,5 g de 1-isoindolin-2-yl-6~[4-(3- trifluorométhylphényl)pipérazin-1 -yl]hexan-1 -one. Point de fusion : 100-105 ⁰ C

RMN ¹ H (CDCI ₃ ) : 7,4 à 7,2 (ms, 5H) ; 7,15 à 7,0 (ms, 3H) ; 4,8 (s, 4H) ; 3,3 à 3,15 (ms, 4H) ; 2,7 à 2,55 (ms, 4H) ; 2,5 à 2,3 (ms, 4H) ; 1 ,9 à 1 ,7 (ms, 2H) ; 1 ,7 à 1 ,5 (ms, 2H) ; 1 ,5 à 1 ,35 (ms, 2H)

Etape c : préparation du chlorhydrate de la 1-isoindolin-2-yl-6-[4-(3-trifluoro- méthylphényl)pipérazin-1 -yl]hexan-1 -one Une addition de 3 ml_ d'une solution saturée de chlorure d'hydrogène dans de l'oxyde de diéthyle est effectuée sur une solution de 0,4 g (0,9 mmol) de la 1- isoindolin-2-yl-6-[4-(3-trifluorométhylphényl)pipérazin-1 -yl]hexan-1-one dans 10 mL d'acétone. Après agitation pendant 15 minutes, le précipité est filtré puis séché sous vide sur pentaoxyde de phosphore. On obtient ainsi 0,37 g de chlorhydrate de 1-isoindolin-2-yl-6-[4-(3-trifluorométhylphényl)pipérazin -1-yl]- hexan-1-one. Point de fusion : 165°C

RMN ¹ H (DMSO d ₆ ) : 11,1 (s large, 1 H) ; 7,3 (t, 1 H, J= 5 Hz) ; 7,4 à 7,2 (ms, 6H) ; 7,1 (d, 1 H, J = 5Hz) ; 4,8 (s, 2H) ; 4,6 (s, 2H) ; 3,9 (d, 2H, J = 8,5 Hz) ; 3,5 (d, 2H ₁ J = 8,5 Hz) ; 3,25 (t, 2H, J = 7,5 Hz) ; 3,15 à 2,9 (ms, 4H) ; 2,35 (t, 2H, J = 7,5 Hz) ; 1 ,9 à 1 ,7 (ms, 2H) ; 1 ,7 à 1 ,5 (ms, 2H) ; 1 ,45 à 1 ,25 (ms, 2H)

Exemple 31 : préparation de la 1-isoindolin-2-yl-6-[4-(2-méthoxyphényl)pipérazin- 1-yl]hexan-1-one

En opérant comme à l'exemple 30, étape b, mais à partir de 0,305 g de 2-(6- bromohexanoyl)isoindoline et 0,198 g de 1-(2-méthoxyphényl)pipérazine, on obtient 0,205 g de 1-isoindolin-2-yl-6-[4-(2-méthoxyphényl)pipérazin-1-yl]he xan- 1-one sous forme de solide beige. Point de fusion 100,5 ⁰ C

RMN ¹ H (CDCI ₃ ) : 7,4 à 7,2 (ms, 4H) ; 7,1 à 6,8 (ms, 4H) ; 4,8 (s, 4H) ; 3,8 (s, 3H) ; 3,25 à 3,0 (ms, 4H) ; 2,8 à 2,55 (ms, 4H) ; 2,55 à 2,3 (ms, 4H) ; 1,9 à 1,5 (ms, 4H) ; 1,5 à 1,3 (ms, 2H)

Exemple 32 : préparation de la 1-isoindolin-2~yl-6-[4-(6,7,8,9-tétrahydro-5H- benzocyloheptèn-1 -yl)pipérazin-1 -yl]hexan-1 -one

Etape a : préparation de la 6,7,8,9-tétrahydro-5H-benzocycloheptèn-1-ylamine En opérant comme à l'exemple 5, étape a, mais à partir de 0,5 g de 1-nitro- 6,7,8,9-tétrahydro-5H-benzocycloheptène, on obtient 0,43 g de 6,7,8,9- tétrahydro-5H-benzocycloheptén-1-ylamine utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures.

Le 1-nitro-6,7,8,9-tétrahydro-5/-/-benzocyloheptène peut être obtenu selon le procédé décrit dans J. Am. Chem. Soc. (1969), 91 , 3558-3566.

Etape b : préparation de la 1-(6,7,8,9-tétrahydro-5H-benzocycloheptén-2- yl)pipérazine.

En opérant comme à l'exemple 5, étape b, mais à partir de 0,43 g de 1 -(6,7,8,9- tétrahydro-5H-benzocycloheptén-2-yl)amine et 0,48 g de bis(2-chloroéthyl)amine, on obtient 0,54 g de 1-(6,7,8,9-tétrahydro-5H-benzocycloheptén-2-yl)pipérazine . Rf : 0,43 dichlorométhane/méthanol/ammoniaque 90/10/0,1 7,05 (d, 1H, J = 7,5 Hz) ; 6,95 (s, 1 H) ; 6,9 (t, 1 H, J = 7,5 Hz) ; 3,15 à 2,9 (ms, 8H) ; 2,9 à 2,7 (ms, 4H) ; 1 ,95 à 1 ,75 (ms, 2H) ; 1 ,75 à 1 ,5 (ms, 4H)

Etape c : préparation de la 1-isoindolin-2-yl-6-[4-(6,7,8,9-tétrahydro-5/-/-benzo- cyloheptén-1 -yl)pipérazin-1 -yl]hexan-1 -one

En opérant comme à l'exemple 30, étape b, mais à partir de 191 ,5 mg de 1-

(6,7,8,9-tétrahydro-5H-benzocycloheptén-2-yl)pipérazin e et de 246,7 mg de 2-(6- bromohexanoyl)isoindoline, on obtient 106 mg de 1-isoindolin-2-yl-6-[4-(6,7,8,9-

tétrahydro-5H-benzocyloheptén-1-yl)pipérazin-1-yl]hexan-1 - one sous forme de solide crème. Point de fusion : 131 ⁰ C

RMN ¹ H (CDCI ₃ ) : 7,35 à 7,2 (ms, 4H) ; 7,15 à 6,8 (ms, 3H) ; 4,8 (s, 4H) ; 3,0 à 2,85 (ms, 4H) ; 3,85 à 2,5 (ms, 6H) ; 2,5 à 2,2 (ms, 6H) ; 1 ,95 à 1 ,7 (ms, 4H) ; 1 ,7 à 1 ,5 (ms, 6H) ; 1,5 à 1,3 (ms, 2H)

Exemple 33 : préparation de la 1-isoindolin-2-yl-6-[4-(2,3-diméthylphényl)- pipérazin-1-yl]hexan-1-one

En opérant comme à l'exemple 30, étape b, mais à partir de 0,20 g de 1-(2,3- diméthylphényl)pipérazine et de 0,30 g de 2-(6-bromohexanoyl)isoindoline, on obtient 0,28 g de 1-isoindolin-2-yl-6-[4-(2,3-diméthylphényl)pipérazin-1-yl ]hexan- 1-one sous forme de solide beige. Point de fusion : 114°C

RMN ¹ H (CDCI ₃ ) : 7,4 à 7,2 (ms, 4H) ; 7,2 à 7,0 (ms, 1 H) ; 7,0 à 6,8 (ms, 2H) ; 4,8 (s, 4H) ; 3,05 à 2,8 (ms, 4H) : 2,8 à 2,5 (ms, 4H) ; 2,5 à 2,35 (ms, 4H) ; 2,3 (s, 3H) ; 2,1 (s, 3H) ; 1,9 à 1 ,7 (ms, 2H) ; 1 ,7 à 1 ,55 (ms, 2H) ; 1,55 à 1 ,3 (ms, 2H)

Exemple 34 : préparation de la 1-isoindolin-2-yl-6-[4-benzofuran-7-ylpipérazin-1- yl]hexan-1-one

En opérant comme à l'exemple 30, étape b, mais à partir de 0,102 g de 1- benzofuran-7-ylpipérazine et de 0,150 g de 2-(6-bromohexanoyl)isoindoline, on obtient 41 mg de 1-isoindolin-2-yl-6-[4-benzofuran-7-ylpipérazin-1-yl]hexan- 1-one sous forme de solide blanchâtre. Point de fusion : 90 ⁰ C

RMN ¹ H (CDCI ₃ ) : 7,6 (d, 1 H, J = 2,5 Hz) ; 7,4 à 7,1 (ms, 6H) ; 6,8 à 6,7 (ms, 2H) ; 4,8 (s, 4H) ; 3,5 à 3,25 (ms, 4H) ; 2,85 à 2,6 (ms, 4H) ; 2,6 à 2,35 (ms, 4H) ; 1 ,9 à 1 ,55 (ms, 4H) ; 1,55 à 1,35 (ms, 2H)

La 1-benzofuran-7-ylpipérazine peut être préparée selon le procédé décrit dans J. Med. Chem. (1988), 31,1934-1940.

Exemple 35 : préparation de la 1-isoindolin-2-yl~6-[4-(2-cyano-3-trifluorométhyl- phényl)pipérazin-1 -yl]hexan-1 -one

Etape a : préparation de la 1-(2-cyano-3-trifluorométhylphényl)pipérazine. Un mélange de 3 g (15,8 mmol) de 2-fluoro-6-trifluorométhylbenzonitrile, de 7,5 g (87 mmol) de pipérazine et de 24 ml_ de dioxane est chauffé au reflux pendant 5 heures. Le milieu réactionnel est concentré sous vide et le résidu est repris avec de l'acétate d'éthyle. Après lavage avec de l'eau, la phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée. Le produit cristallise à température ambiante. Après séchage sous vide, on obtient 3,6 g de 1 -(2-cyano-3- trifluorométhylphényl)pipérazine utilisé telle quelle dans les synthèses ultérieures. Rf : 0,65 dichlorométhane/méthanol/ammoniaque 90/10/1

Etape b : préparation de la 1-isoindolin-2-yl-6-[4-(2-cyano-3-trifluorométhyl- phényl)pipérazin-1 -yl]hexan-1 -one

En opérant comme à l'exemple 30, étape b, mais à partir de 0,14 g de 1-(2- cyano-3-trifluorométhylphényl)pipérazine et de 0,15 g de 2-(6-bromobutanoyl)- isoindoline, on obtient 0,12 g de 1-isoindolin~2-yl-6-[4-(2-cyano-3-trifluorométhyl- phényl)pipérazin-1-yl]hexan-1-one sous forme de solide.

Point de fusion : 16O ⁰ C

RMN ¹ H (CDCI ₃ ) : 7,5 (t, 1H, J = 8,5 Hz) ; 7,4 à 7,15 (ms, 6H) ; 4,8 (s, 4H) ; 3,4 à 3,2 (ms, 4H) ; 2,8 à 2,6 (ms, 4H) ; 2,55 à 2,3 (ms 4H) ; 1 ,9 à 1 ,7 (ms, 2H) ; 1 ,7 à

1 ,5 (ms, 2H) ; 1 ,5 à 1,35 (ms, 2H)

Exemple 36 : préparation de la 1-isoindolin-2-yl-6-(4-indan-5ylpipérazin-1- yl)hexan-1-one

En opérant comme à l'exemple 30, étape b, mais à partir de 0,20 g de 1-(indan- 5-yl)pipérazine et de 0,30 g de 2-(6-bromobutanoyl)isoindoline, on obtient 0,13 g de 1-isoindolin-2-yl-6-(4-indan-5ylpipérazin-1-yl)hexan-1-one sous forme de solide blanc.

Point de fusion : 131 ⁰ C

RMN ¹ H (CDCI ₃ ) : 7,4 à 7,2 (ms, 4H) ; 7,1 (m, 1H) ; 6,85 (s, 1H) ; 6,75 (m, 1H) ; 4,8 (s, 4H) ; 3,2 (m, 4H) ; 2,9 (m, 4H) ; 2,6 (m, 4H) ; 2,5 à 2,35 (ms, 4H) ; 2,1 (m,

2H) ; 1 ,8 (m, 2H) ; 1 ,6 (m, 2H) ; 1,5 (m, 2H)

Exemple 37 : préparation de la 1-isoindolin-2-yl-6-(4-indan-4ylpipérazin-1-' yl)hexan-1-one

En opérant comme à l'exemple 30, étape b, mais à partir de 0,21 g de 1-(indan- 4-yl)pipérazine et de 0,30 g de 2-(6-bromobutanoyl)isoindoline, on obtient 0,27 g de 1-isoindolin-2-yl-6-(4-indan-4ylpipérazin-1-yl)hexan-1-one sous forme de solide beige. Point de fusion : 112°C

RMN ¹ H (CDCI ₃ ) : 7,4 à 7,2 (ms, 4H) ; 7,1 (m, 1H) ; 6,9 (m, 1H) ; 6,7 (m, 1H) ; 4,8 (s, 4H) ; 3,0 (m, 4H) ; 2,85 (m, 4H) ; 2,6 (m, 4H) ; 2,5 à 2,3 (ms, 4H) ; 2,1 (m, 2H) ; 1 ,8 (m, 2H) ; 1 ,7 à 1 ,55 (m, 2H) ; 1 ,45 (m, 2H)

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Exemple 38 : préparation de la 1-isoindolin-2-yl-6-[4-(5,6,7,8-tétrahydro- naphtalén-1 -yl)piperazin-1 -yl]hexan-1 -one

En opérant comme à l'exemple 30, étape c, mais à partir de 0,16 g de 1 -(5,6,7,8- tétrahydronaphtalén-1-yl)pipérazine et de 0,22 g de 2-(6-bromobutanoyl)- isoindoline, on obtient 0,17 g de 1-isoindolin-2-yl-6-[4-(5,6,7,8-tétrahydro- naphtalén-1-yl)piperazin-1-yl]hexan-1-one sous forme de solide beige.

Point de fusion : 115°C

RMN ¹ H (CDCI ₃ ) : 7,4 à 7,2 (ms, 4H) ; 7,1 (m, 1H) ; 6,9 (s, 1H) ; 6,85 (m, 1H) ; 4,8 (s, 4H) ; 2,95 (m, 4H) ; 2,85 (m, 2H) ; 2,75 (m, 2H) ; 2,6 (m, 4H) ; 2,5 à 2,3

(ms, 4H) ; 1 ,9 à 1 ,55 (ms, 8H) ; 1,45 (m, 2H)

Exemple 39 : préparation de la 1-isoindolin-2-yl-6-[4-(3-méthanesulfonyl- oxyphényl)pipérazin-1 -yl]hexan-1 -one

Etape a : préparation de la 1-isoindolin-2-yl-6-[4-(3-hydroxyphényl)pipérazin-1- yl]hexan-1-one

En opérant comme à l'exemple 30, étape b, mais à partir de 0,36 g de 1-(3- hydroxyphényl)pipérazine et de 0,60 g de 2-(6~bromobutanoyl)isoindoline, on obtient 0,21 g de 1-isoindolin-2-yl-6-[4-(3-hydroxyphényl)pipérazin-1-yl]hex an-1- one sous forme de solide.

RMN ¹ H (DMSO D ₆ ) : 9,0 (s, 1H) ; 7,4 à 7,2 (ms, 4H) ; 6,95 (m, 1H) ; 6,3 (m, 1H) ; 6,2 (s, 1H) ; 6,15 (m, 1H) ; 4,8 (s, 2H) , 4,6 (s, 2H) ; 3,0 (m, 4H) ; 2,45 (m, 4H) ; 2,4 à 2,2 (ms, 4H) ; 1 ,6 (m, 2H) ; 1 ,45 (m, 2H) ; 1 ,3 (m, 2H)

Etape b : préparation de la 1-isoindolin-2-yl-6-[4-(3-méthanesulfonyl- oxyphényl)pipérazin-1-yl]hexan-1-one

Une solution de 0,2 g (0,51 mmol) de 1-isoindolin-2-yl-6-[4-(3-hydroxy- phényl)pipérazin-1-yl]hexan-1-one et de 56 mg (0,56 mmol) de triéthylamine dans 5 ml_ de dichlorométhane est refroidie à 0 ⁰ C. Une addition de 64 mg (0,56 mmol) de chlorure de méthane sulfonyle est alors effectuée.

Le mélange est agité pendant une nuit à température ambiante, dilué avec du dichlorométhane et lavé trois fois avec de l'eau. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée. Le résidu huileux est chromatographié sur gel de silice (gradiant dichloro- méthane/méthanol 98/2 à 95/5). On obtient ainsi 75 mg (31%) de 1-isoindolin-2- yl-6-[4-(3-méthanesulfonyloxyphényl)pipérazin-1-yl]hexan- 1-one sous forme de solide beige.

Point de fusion : 141 ⁰ C RMN ¹ H (CDCI ₃ ) : 7,4 à 7,2 (ms, 5H) ; 6,85 (m, 1 H) ; 6,8 (s, 1 H) ; 6,7 (m, 1 H) ;

4,8 (s, 4H) ; 3,25 (m, 4H) ; 3,15 (s, 3H) ; 2,6 (m, 4H) ; 2,5 à 2,3 (ms, 4H) ; 1,8 (m,

2H) ; 1,6 (m, 2H) ; 1 ,45 (m, 2H)

Exemple 40 : préparation de la 1-isoindolin-2-yl-6-[4-(3,4-dihydro-2/-/- benzo[£>][1 ,4]dioxépin-6-yl)pipérazin-1 -yl]hexan-1 -one

En opérant comme à l'exemple 30, étape b, mais à partir de 0,22 g de 1-(3,4- dihydro-2H-benzo[ib][1 ,4]dioxépin-6-yl)pipérazine et de 0,17 g de 2-(6-bromo-

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butanoyl)isoindoline, on obtient 60 mg de 1-isoindolin-2-yl-6-[4-(3,4-dihydro-2/-/- benzo[b][1 ,4]dioxépin-6-yl)pipérazin-1-yl]hexan-1-one sous forme de solide beige.

Point de fusion : 131 ⁰ C RMN ¹ H (CDCI ₃ ) : 7,4 à 7,2 (ms, 4H) ; 6,85 (m, 1 H) ; 6,7 à 6,55 (ms, 2H) ; 4,8 (s, 4H) ; 4,25 (m, 4H) ; 3,1 (m, 4H) ; 2,6 (m, 4H) ; 2,5 à 2,35 (ms, 4H) ; 2,2 (m, 2H) ; 1 ,8 (m, 2H) ; 1 ,6 (m, 2H) ; 1 ,45 (m, 2H)

Exemple 41 : préparation de la 1-isoindolin-2-yl-6-[4-(3-trifluorométhyl-5-cyano- phényl)pipérazin-1 -yl]hexan-1 -one

En opérant comme à l'exemple 30, étape b, mais à partir de 0,25 g de 1-(3- trifluorométhyl-5-cyanophényl)pipérazine et de 0,30 g de 2-(6-bromo-butanoyl)- isoindoline, on obtient 0,22 g de 1-isoindolin-2-yl-6-[4-(3-trifluorométhyl-5- cyanophényl)pipérazin-1-yl]hexan-1-one sous forme de solide. Point de fusion : 128°C

RMN ¹ H (CDCI ₃ ) : 7,35 à 7,15 (ms, 7H) ; 4,8 (s, 4H) ; 3,3 (m, 4H) ; 2,6 (m, 4H) ; 2,5 à 2,3 (ms, 4H) ; 1,8 (m, 2H) ; 1 ,6 (m, 2H) ; 1,45 (m, 2H)

Exemple 42 : préparation de la 1-isoindolin-2-yl-6-[4-(5,6,7,8-tétrahydro- naphtalèn-2-yl)-piperazin-1 -yl]hexan-1 -one

En opérant comme à l'exemple 30, étape b, mais à partir de 0,21 g de 1-(5,6,7,8- tétrahydronaphtalèn-2-yl)pipérazine et de 0,29 g de 2-(6-bromobutanoyl)- isoindoline, on obtient 0,19 g de 1-isoindolin-2-yl-6-[4-(5,6,7,8-tétrahydro- naphtalèn-2-yl)-piperazin-1-yl]hexan-1-one sous forme de solide beige. Point de fusion : 123 ⁰ C

RMN ¹ H (CDCI ₃ ) : 7,35 à 7,2 (ms, 3H) ; 7,0 (m, 1H) ; 6,75 (m, 2H) ; 6,65 (s, 1H) ; 4,8 (s, 4H) ; 3,15 (m, 4H) ; 2,75 (m, 4H) ; 2,6 (m, 4H) ; 2,5 à 2,35 (ms, 4H) ; 1,85 à 1 ,7 (ms, 6H) ; 1,6 (m, 2H) ; 1 ,45 (m, 2H)

Exemple 43 : préparation de la 1-isoindolin-2-yl-6-[4-(3-isopropoxyphényl)- pipérazin-1 -yl]hexan-1 -one

En opérant comme à l'exemple 30, étape b, mais à partir de 0,20 g de1-(3- isopropoxyphényl)pipérazine et de 0,30 g de 2-(6-bromobutanoyl)isoindoline, on obtient 0,29 g de 1-isoindolin-2-yl-6-[4-(3-isopropoxyphényl)pipérazin-1-yl] hexan- 1-one sous forme de solide beige.

RMN ¹ H (CDCI ₃ ) : 7,4 à 7,2 (ms, 4H) ; 7,15 (m, 1 H) ; 6,6 à 6,45 (ms, 3H) ; 4,8 (s, 4H) ; 4,55 (m, 1 H) ; 3,2 (m, 4H) ; 2,6 (m, 4H) ; 2,5 à 2,3 (ms, 4H) ; 1,8 (m, 2H) ; 1 ,6 (m, 2H) ; 1,45 (m, 2H) ; 1 ,3 (d, 6H, J = 7Hz)

Exemple 44 : préparation de la 1-isoindolin-2-yl-6-[4-(2-cyano-3-méthylphényl)- pipérazin-1 -yl]hexan-1 -one

En opérant comme à l'exemple 30, étape b, mais à partir de 0,20 g de 1-(2- cyano-3-méthylphényl)pipérazine et de 0,30 g de 2-(6-bromobutanoyl)isoindoline, on obtient 0,21 g de 1-isoindolin-2-yl-6-[4-(2-cyano-3-méthylphényl)pipérazin- 1- yl]hexan-1-one sous forme de solide beige.

Point de fusion : 126°C

RMN ¹ H (CDCI ₃ ) : 7,4 à 7,2 (m, 5H) ; 6,95 à 6,75 (ms, 2H) ; 4,8 (s, 4H) ; 3,2 (m, 4H) ; 2,7 (m, 4H) ; 2,5 (s, 3H) ; 2,45 à 2,3 (ms, 4H) ; 1 ,8 (m, 2H) ; 1 ,6 (m, 2H) ;

1 ,45 (m, 2H)

Exemple 45 : préparation de la 1-isoindolin-2-yl-6-[4-(2-cyano-3-isopropoxy)- pipérazin-1 -yl]hexan-1 -one

En opérant comme à l'exemple 30, étape b, mais à partir de 90 mg de 1-(2- cyano-3-isopropoxyphényl)pipérazine et de 0,15 g de 2-(6-bromobutanoyl)- isoindoline, on obtient 66 mg de 1-isoindolin-2-yl-6-[4-(2-cyano-3-isopropoxy)- pipérazin-1-yl]hexan-1-one sous forme de solide beige.

Point de fusion : 112°C

RMN ¹ H (CDCI ₃ ) : 7,4 à 7,2 (ms, 5H) ; 6,5 (m, 2H) ; 4,8 (s, 4H) ; 4,6 (m, 1H) , 3,2 (m, 4H) ; 2,65 (m, 4H) ; 2,55 à 2,2,3 (ms, 4H) ; 1 ,8 (m, 2H) ; 1,6 (m, 2H) ; 1 ,45

(m, 2H) ; 1 ,4 (d, 6H, J = 7Hz)

Exemples 46 à 48 : préparation parallèle des 1-(5,6-diméthoxyisoindolin-2-yl)-6- [4-(3-trifluorométhylphényl)pipérazin-1 -yl]hexan-1 -one, 1 ~isoindolin-2-yl-6-[4-(2- cyanophényl)pipérazin-1-yl]hexan-1-one et 1-isoindolin-2-yl-6-[4-(2-méthyl- phényl)pipérazin-1-yl]hexan-1-one

Etape a : préparation du 6-[4-(2-cyanophényl)pipérazin-1-yl]hexanoate d'éthyle En opérant comme à l'exemple 1, étape a, mais à partir de 5 g 1-(2- cyanophényl)pipérazine et de 5,95 g 6-bromohexanoate d'éthyle, on obtient 8,25 g 6-[4-(2-cyanophényl)pipérazin-1-yl]hexanoate d'éthyle.

Etape b : préparation de l'acide 6-[4-(2-cyanophényl)pipérazin-1-yl]hexanoïque En opérant comme à l'exemple 1 , étape b, mais à partir de 8,25 g 6-[4-(2- cyanophényl)pipérazin-1-yl]hexanoate d'éthyle, on obtient 6,83 g d'acide 6~[4-(2- cyanophényl)pipérazin-1-yl]hexanoïque sous forme de solide blanc. Point de fusion : 12O ⁰ C.

Etape c : préparation du 6-[4-(2-méthylphényl)pipérazin-1-yl]hexanoate d'éthyle En opérant comme à l'exemple 1, étape a, mais à partir de 4,98 g de dichlorhydrate de 1-(2-méthylphényl)pipérazine, de 8,28 g de carbonate de

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potassium et de 4,46 g 6-bromohexanoate d'éthyle, on obtient 6,3 g de 6-[4-(2- méthylphényl)pipérazin-1 -yl]hexanoate d'éthyle.

Etape d : préparation de l'acide 6-[4-(2-méthylphényl)pipérazin-1-yl]hexanoïque En opérant comme à l'exemple 1 , étape b, mais à partir de 6,3 g de 6-[4-(2- méthylphényl)pipérazin-1-yl]hexanoate d'éthyle, on obtient, en deux jets, 3,35 g d'acide 6-[4-(2-méthylphényl)pipérazin-1-yl]hexanoïque sous forme de solide blanc. Point de fusion : 125 ⁰ C.

Etape e : préparation parallèle des 1-(5,6-diméthoxyisoindolin-2-yl)-6-[4-(3- trifluorométhyl-phényl)pipérazin-1 -yl]hexan-1 -one, 1 -isoindolin-2~yl-6-[4-(2-cyano- phényl)pipérazin-1 -yl]hexan-1 -one et 1 -isoindolin-2-yl-6-[4-(2-méthyl-phényl)- pipérazin-1 -yl]hexan-1 -one

A une solution d'acide (0,3 mmol) dans 2 ml_ de Λ/,Λ/-diméthylformamide anhydre, on ajoute un mélange de 0,3 mmol de dicyclohexylcarbodiimide et de 0,3 mmol de 1-hydroxybenzotriazole. Le mélange est laissé sous agitation pendant quatre heures à 70 ⁰ C. Il est ensuite refroidi à température ambiante, filtré pour éliminer la dicyclohexylurée. L'aminé (0,2 mmol) est ensuite ajoutée, puis on laisse vingt heures à température ambiante.

Le /V,Λ/-diméthylformamide est évaporé sous vide et le brut est repris par 2 mL de dichlorométhane. On lave ensuite par deux fois 1 mL d'une solution aqueuse normale de soude, puis par 1 mL d'eau. La phase organique est séchée puis concentrée sous vide.

A partir d'acide 6-[4-(3-trifluorométhyl-phényl)pipérazin-1-yl]hexanoïque et de 5,6- diméthoxyisoindoline, on obtient ainsi la 1-(5,6-diméthoxyisoindolin-2-yl)-6-[4-(3- trif luorométhyl-phényl)pipérazin-1 -yl]hexan-1 -one. Rf : 0,76 dichlorométhane/méthanol 85/15 A partir d'acide 6-[4-(2-cyanophényl)pipérazin-1-yl]hexanoïque et d'isoindoline, on obtient ainsi la 1-isoindolin-2-yl-6-[4-(2-cyanophényl)pipérazin-1-yl]hexan -1- one. Rf : 0,58 dichlorométhane/méthanol 90/10

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A partir d'acide 6-[4-(2-méthyi-phényl)pipérazin-1-yl]hexanoïque et dïsoindoline, on obtient ainsi la 1-isoindolin-2-yl-6-[4-(2-méthyl-phényl)pipérazin-1-yl]he xan-1- one.

Rf : 0,58 dichlorométhane/méthanol 90/10

Exemple 49 : préparation de la 1-isoindolin-2-yl-6-(4-phényl-3,6-dihydro-2H- pyridin-1-yl)hexan-1-one

En opérant comme à l'exemple 30, étape b, mais à partir de 0,21 g de 4-phényl- 1 ,2,3,6-tétrahydropyridine et de 0,30 g de 2-(6-bromobutanoyl)isoindoline, on obtient 0,17 g de 1-isoindolin-2-yl-6-[4-(phényl-3,6-dihydro-2H-pyridin-1-yl] hexan-1- one sous forme de solide beige.

Point de fusion : 129°C

RMN ¹ H (CDCI ₃ ) : 7,45 à 7,15 (ms, 9H) ; 6,05 (m, 1H) ; 4,85 (s, 2H) ; 4,5 (s, 2H) ; 3,15 (m, 2H) ; 2,7 (m, 2H) ; 2,6 (m, 2H) ; 2,55 à 2,3 (4H) ; 1 ,8 (m, 2H) ; 1,6 (m,

2H) ; 1 ,45 (m, 2H)

Exemple 50 : préparation de la 1-isoindolin-2-yl-6-[4-(3-trifluorométhylphényl)- 3,6-dihydro-2/-/-pyridin-1-yl]hexan-1-one

En opérant comme à l'exemple 30, étape b, mais à partir de 0,13 g de 4-(3- trifluorométhylphényl)-1 ,2,3,6-tétrahydropyridine et de 0,15 g de 2-(6-bromo- butanoyl)isoindoline, on obtient 0,10 g de 1-isoindolin-2-yl-6-[4-(3-trifluoro- méthylphényl-3,6-dihydro-2H-pyridin-1-yl]hexan-1-one sous forme de solide beige.

Point de fusion : 86°C

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RMN ¹ H (CDCI ₃ ) : 7,65 (s, 1H) ; 7,6 à 7,35 (ms, 3H) ; 7,35 à 7,2 (ms, 4H) ; 6,15 (m, 1H) ; 4,8 (s, 4H) ; 3,2 (m, 2H) ; 2,7 (t, 2H, J = 7Hz) ; 2,6 (m, 2H) ; 2,55 à 2,35 (ms, 4H) ; 1 ,8 (m, 2H) ; 1,6 (m, 2H) ; 1 ,45 (m, 2H)

Exemple 51 : préparation de la 1-isoindolin-2-yl-6-[4-(3-trifluorométhyl-phényl)- pipéridin-1 -yl]hexan-1 -one

En opérant comme à l'exemple 30, étape b, mais à partir de 0,21 g de 4-(3- trifluorométhylphényl)pipéridine et de 0,25 g de 2-(6-bromobutanoyl)isoindoline, on obtient 0,23 g de 1-isoindolin-2-yl-6-[4-(3-trifluorométhylphényl)pipéridin -1- yl]hexan-1-one sous forme de solide gris clair. Point de fusion : 71 ⁰ C

RMN ¹ H (CDCI ₃ ) : 7,55 à 7,35 (ms, 4H) ; 7,35 à 7,2 (ms, 4H) ; 4,8 (s, 4H) ; 3,1 (m, 2H) ; 2,6 (m, 1H) ; 2,4 (t, 2H, J = 7Hz) ; 2,1 (m, 2H) ; 1,95 à 1 ,7 (ms, 6H) ; 1 ,7 à 1 ,55 (ms, 4H) ; 1 ,45 (m, 2H)

Exemple 52 : préparation de la 1-isoindo!in-2-yl-6-[4-(2-cyano-3-méthylphényl)- 3,6-dihydro-2H-pyridin-1-yl]hexan-1-one

Etape a : préparation du 4-(2-cyano-3-méthylphényl)-3,6-dihydro-2H-pyridin-1- carboxylate de te/if-butyle

Une solution de 1 ,5 g (7,6 mmol) de 2-bromo-6-méthylbenzonitrile dans 10 mL de tétrahydrofurane est ajoutée à -65 ⁰ C sur une solution de 4 mL de butyllithium 2,5M dans l'hexane. Après trente minutes d'agitation à -78 ⁰ C, une solution de 16 mL (8 mmol) de chlorure de zinc 0,5 M dans le tétrahydrofurane est ajoutée. L'agitation est poursuivie pendant 90 minutes en laissant la température remonter. Le milieu réactionnel est refroidi à -10°C. Une addition de 0,24 g (0,31

mmol) de palladium tétrakistriphénylphosphine est effectuée suivie d'une addition de 1 ,7 g (5 mmol) de 4-trifluorométhanesulfonyloxy-3,6-dihydro-2/-/-pyridin-1- carboxylate de terf-buyle (préparation décrite dans J. Med. Chem., (2000), 43, 2703-2718) dans 4 ml_ de tétrahydrofurane. Le milieu est chauffé à 40 ⁰ C pendant une heure.

Après refroidissement à température ambiante, le milieu est versé sur 150 mL d'une solution aqueuse hydrogénocarbonate de sodium. Le produit est extrait deux fois avec de l'acétate d'éthyle. Les phases d'extractions sont réunies, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées. Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant heptane/acétate d'éthyle 4/1). On obtient ainsi 1 ,4 g (94%) de 4-(2-cyano-3-méthylphényl)-3,6-dihydro-2H-pyridin~ 1-carboxylate de fe/f-buyle sous forme d'huile qui cristallise à température ambiante.

Etape b : préparation du chlorhydrate de la 4-(2-cyano-3-méthylphényl)-3,6- dihydro-2H-pyridine

A une solution de 1 ,4 g (4,7 mmol) de 4-(2-cyano-3-méthylphényl)-3,6-dihydro- 2/-/-pyridin-1-carboxylate de tert-butyle dans 15 mL d'acétate d'éthyle refroidie à 0 ⁰ C sont ajoutés 15 mL d'une solution saturée de chlorure d'hydrogène dans l'oxyde de diéthyle. L'agitation est maintenue pendant une nuit à température ambiante.

Le précipité est filtré, lavé avec de l'oxyde de diéthyle et séché sous vide. On obtient ainsi 0,88 g (81%) de chlorhydrate de la 4-(2-cyano-3-méthylphényl)-3,6- dihydro-2H-pyridine.

Etape c : préparation de la 1-isoindolin-2-yl-6-[4-(2-cyano-3-méthylphényl-3,6- dihydro-2H-pyridin-1 -yl]hexan-1 -one

En opérant comme à l'exemple 30, étape b, mais à partir de 0,40 g de chlorhydrate de la 4-(2-cyano-3-méthylphényl)-3,6-dihydro-2H-pyridine et de 0,50 g de 2-(6-bromobutanoyl)isoindoline, on obtient 0,57 g de 1-isoindolin-2-yl- 6-[4-(2-cyano-3-méthylphényl)-3,6-dihydro-2/-/-pyridin-1-y l]hexan-1-one sous forme de solide beige Point de fusion : 71 ⁰ C

RMN ¹ H (CDCI ₃ ) : 7,4 (m, 1H) ; 7,35 à 7,2 (ms, 4H) , 7,15 (m, 2H) ; 6,0 (m, 1H) ; 4,8 (s, 4H) ; 3,2 (m, 2H) ; 2,75 (t, 2H, J = 5Hz) ; 2,65 à 2,5 (ms, 7H) ; 2,4 (t, 2H, J = 7Hz) ; 1 ,8 (m, 2H) ; 1 ,6 (m, 2H) ; 1 ,45 (m, 2H)

Exemple 53 : préparation de la 1-isoindolin-2~yl-6-[4-(2-cyano-3-méthylp.hényl)- pipéridin-1 -yl]hexan-1 -one

Un mélange de 0,27 g (0,65 mmol) de 1-isoindolin-2-yl-6-[4-(2-cyano-3- méthylphényl)-3,6-dihydro-2/-/-pyridin-1-yl]hexan-1-one, de 10 mL de méthanol, de 25 μl_ d'acide acétique et de 0,14 g de palladium sur charbon à 10% est hydrogéné à pression atmosphérique et à température ambiante pendant une nuit.

Après filtration sur célite et rinçage avec du dichlorométhane, le filtrat est concentré puis trituré dans de l'éther de pétrole. Le solide est filtré et dissout dans de l'eau. La solution est basifiée avec une solution aqueuse de soude normale. Le produit est filtré, lavé avec de l'eau et séché sous vide. On obtient ainsi 0,18 g de 1-isoindolin-2-yl-6-[4-(2-cyano-3-méthylphényl)pipéridin- 1- yl]hexan-1-one

Point de fusion : 132°C RMN ¹ H (CDCI ₃ ) : 7,4 (m, 1 H) ; 7,35 à 7,1 (ms, 6H) ; 4,8 (s, 4H) ; 3,1 (m, 2H) ;

3,0 (m, 1 H) ; 2,55 (s, 3H) ; 2,4 (m, 4H) ; 2,15 (m, 2H) ; 2,0 à 1 ,7 (ms, 6H) ; 1 ,6 (m,

2H) ; 1,45 (m, 2H)

Résultats Biologiques : Détermination de l'affinité des composés pour le récepteur humain D3 à la dopamine

Liaison de [ ³ H] spiperone :

Des cellules CHO ont été transfectées par le gène codant pour le récepteur humain D3 à la dopamine (hD3). La liaison de [ ³ H]spiperone (0,5 à 2 nM) s'effectue en présence de 5 à 10 μg de protéines membranaires dans un milieu

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contenant 120 mM NaCI, 5 mM KCI, et 50 mM Tris HCL pH 7,4 ; une incubation de 60 minutes à température ambiante est nécessaire. La liaison non spécifique est estimée en présence de 5 μM d'halopéridol. Les cellules non transfectées sont dépourvues de toute activité de liaison.

Tableau 1: Effets antagonistes (Ki, nM) sur les récepteurs hD3 mesurés par liaison de [ ³ H] spiperone

Exemple comparatif WO 01/49769 décrit des composés présentant un groupe phényle sur la position 4 de la pipérazine, ledit groupe phényle étant substitué par un atome d'halogène. Le résultat suivant démontre que un tel composé présente une faible affinité pour le récepteur D3 de la dopamine :

Structure Ki (nM)

321 nM