PROCEDE DΗYnROQFNIATION ASYMETRIQUF n-UN COMPnSF

CETONIQUE ET DERIVE.

La présente invention a pour objet un procédé d'hydrogénation asymétrique d'un composé cetonique et dérivé.

L'invention vise l'utilisation de complexes métalliques optiquement actifs comme catalyseurs d'hydrogénation asymétrique d'un composé cetonique et dérivé.

Dans la demande de brevet français n°94/15757 et PCT/FR95/01716, on a d _é crit de nouvelles diphosphmes optiquement actives de bιs-[1 -phospha-2,3- dιphenyl-4,5-dιméthylnorbornadιène] repondant aux formules suivantes :

Les nouvelles phosphines sont obtenues selon un procédé de dédoublement du mélange racémique de bis-[1 -phospha-2,3-dιphenyl-4,5- dimethylnorbornadiène] qui consiste à le faire reagir avec un complexe de palladium ou de platine comme auxiliaire chiral, dans un solvant organique formant ainsi des complexes diastéreoisomères, puis à dédoubler lesdits complexes optiquement purs.

Le mélange des deux diasteroisomères de départ (d'une part un meso et d'autre part un racémique) peut être obtenu selon l ^' enseignement décrit par F. Mathey et al, dans Bull. Soc. Chim. Fr.122, pp.1 -8 (1992].

Conformément au procédé de l'invention décrit dans FR n°94/15757, on effectue le dédoublement du mélange racémique de bιs-[1 -phospha-2,3-dιphenyl- 4,5-dιméthylnorbornadiène] en le faisant reagir avec un complexe de palladium ou de platine, comme auxiliaire chiral.

On peut faire appel à un complexe de palladium. Ce type d'auxiliaire chiral est largement décrit dans la littérature, notamment par Sei Otsuka et al, dans Journal of the American Chemical Society 22, pp. 4301 (1971 ).

On peut également faire appel à un complexe de platine et l'on peut se référer plus particulièrement aux travaux de A. C. Cope [Journal of the American Chemical Society 2Û. pp. 909 (1968)].

Le complexe chiral mis en oeuvre répond plus particulièrement à la formule générale (VII) :

dans ladite formule :

- M représente le palladium et/ou le platine,

- R1. R2. R3 ^ R4 représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ayant de 1 à 10 atomes de carbone ou un radical cycloalkyle ayant de 3 à 10 atomes de carbone,

- R3 et R4 sont différents et au moins l'un des deux représente un atome d'hydrogène,

- R a la signification donnée pour R-j, R2, R3 et R4, - X représente un atome d'halogène,

- n est un nombre de 0 à 4,

- lorsque n est supérieur à 1 , deux radicaux R et les 2 atomes successifs du cycle benzénique peuvent former entre eux, un cycle ayant de 5 à 7 atomes de carbone. Plus préférentieliement, le complexe mis en oeuvre répond à la formule précitée dans laquelle R-j , R2, R3 et R4 représentent un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, X représente un atome de chlore et n est égal à 0.

Lorsque n est égal à 2, deux radicaux R forment un cycle benzénique. Comme exemples plus spécifiques de complexes de palladium convenant à la présente invention obtenus indifféremment à partir de (R)-(+) ou (S)-(-)-N,N- diméthylphényléthylamme, on peut mentionner :

(vin

La quantité de complexe des métaux précités exprimée en métal est généralement de 0,5 à 1 atome de métal par atome de phosphore.

On fait appel à un solvant organique qui solubilise tous les réactifs. Le solvant doit être inerte vis-à-vis de la diphosphine. A titre d'exemples non iimitatifs de solvants convenant dans le procédé de l'invention, on peut citer :

- les hydrocarbures aliphatiques et plus particulièrement les paraffines tels que notamment, le pentane, l'hexane, l'heptane, l'octane, l'isooctane, le nonane, le décane, l'undécane, le tétradécane, l'éther de pétrole et le cyclohexane ; les hydrocarbures aromatiques comme notamment le benzène, le toluène, les xylènes, l'éthylbenzène, les diéthylbenzènes, les triméthylbenzènes, le cumène, le pseudocumène, les coupes pétrolières constituées d'un mélange d'alkylbenzènes notamment les coupes de type Solvesso®,

- les hydrocarbures halogènes aliphatiques ou aromatiques, et l'on peut mentionner les hydrocarbures perchlorés tels que notamment le trichlorométhane, le tétrachloroéthylène ; les hydrocarbures partiellement chlorés tels que le dichlorométhane, le dichloroéthane, le tétrachloroéthane, le trichloroéthylène, le 1-chlorobutane, le 1 ,2-dichlorobutane ; le monochlorobenzène, le 1 ,2-dichlorobenzène, le 1 ,3-dichlorobenzène, le 1 ,4- dichlorobenzène ou des mélanges de différents chlorobenzènes.

Parmi tous ces solvants, le benzène et le toluène sont préférés.

La concentration de la diphosphine dans le solvant réctionnel est de préférence, entre 0,05 et 1 mole/litre et encore plus particulièrement entre 0,05 et 0,2 mole/litre. La séparation est avantageusement conduite à température ambiante généralement comprise entre 15°C et 25°C.

Elle a lieu de préférence sous atmosphère contrôlée de gaz inertes. On peut établir une atmosphère de gaz rares, de préférence l'argon mais il est plus économique de faire appel à l'azote. On obtient un mélange de complexes de palladium ou platine et de diphosphine correspondant à chaque énantiomère.

Ils répondent plus particulièrement aux formules suivantes :

(VIII a) (VIII b)

dans lesdites formules, M représente le palladium ou le platine, X un atome d'halogène, de préférence, le chlore et A symbolise le reste d'un complexe métallique chiral repondant à l'une des formules (VII) et préferentiellement (VII').

Dans une étape suivante, on récupère les deux énantiomères purs. On concentre par evaporation le solvant puis on effectue la séparation d'une manière connue [A. Bertheillier - Dunod Pans (1972)] par chromatographie liquide sur colonne, avec, de préférence un support en silice.

On élue la colonne avec un mélange de solvants appropriés, de préf _é rence, un mélange toluène/acétate d'éthyle comprenant préferentiellement, 80 % en volume de toluène et 20 % en volume d'acétate d'éthyle.

On récupère les deux énantiomères isoles, purs, sous forme de deux complexes diastéreoisomères ayant les caractéristiques suivantes :

RM(\|31 p = ό(CH2CI ₂ ) = 55,9 pp

RMN31 P = δ(CH Cl2) = 53,6 ppm On récupère les deux énantiomères de la diphosphine purs en effectuant la decomplexation

A cet effet, on utilise notamment un sel de l'acide cyanhydnque, de préférence, un sel alcalin et encore plus préferentiellement le sodium : ledit sel étant mis en solution dans le minimum d'eau nécessaire. On solubilise les complexes dans un solvant organique tel que, par exemple, le dichloromethane, puis l'on introduit sous agitation, le sel de l'acide cyanhydnque mis en oeuvre généralement en excès représentant de 2 à 5 moles par atome de métal.

L'opération est également conduite sous atmosphère contrôlée et à température ambiante.

On récupère l'enantiomère dans la phase organique qui est séparée, lavée à l'eau et sechee, par exemple sur sulfate de sodium.

On obtient les deux énantiomères du bιs-[1 -phospha-2,3-dιphenyl-4,5- dimethylnorbornadiene], isoles purs repondant aux formules [(la) - (S, S) (+)] et [(lb) - (R,R) (-)] précitées, dont les caractéristiques sont les suivantes :

RMN 1 P = δ(CDCl3) = - 13,2 ppm - [α] _D = + 231 ° (c = 1 , C ₆ D6)

RMN ³ P = δ(CDCl3) = - 13,2 ppm - [α] _D = - 198° (c = 1. C ₆ D6)

(avec un [α] _D détermine pour une concentration de 10 mg/ml et a température ambiante).

Poursuivant ses recherches, la demanderesse a trouve que les nouvelles diphosphines optiquement actives telles que précitées â l'état de complexes

métalliques, pouvaient être utilisées comme catalyseurs d'hydrogénation asymétrique de composes cétoniques et dérivés.

Les diphosphines optiquement actives de formule (la) ou (Ib) servent de ligands dans la formation de complexes avec des métaux de transition.

Lesdits complexes comprenent une diphosphine optiquement active et un métal de transition qui sont caractérisés par le fait que le ligand répond à l'une des formules suivantes :

Comme exemples de métaux de transition capables de former des complexes, on peut citer notamment les métaux tels le rhodium, le ruthénium, le rhénium, l'iridium, le cobalt, le nickel, le platine, le palladium.

Parmi les métaux précités, le rhodium, le ruthénium et l'iridium sont préférés.

Des exemples spécifiques desdits complexes de la présente invention sont donnés ci-après, sans caractère limitatif.

Dans lesdites formules, (P*P) représente la diphosphine de formule (la) ou (Ib).

Les complexes de rhodium et d'iridium peuvent être représentés par les formules suivantes :

[M L ₂ (P*P)] Y (Ha)

[M L ₂ (P*P)] Y (Mb) dans lesdites formules :

- (P*P) représente dans la formule (Ha) la diphosphine de formule (la) et dans la formule (llb) la diphosphine de formule (Ib),

- M représente le rhodium ou l'iridium, - Y représente un ligand anionique coordinant,

- L représente un ligand neutre.

Les complexes préférés de rhodium ou d'iridium repondent à la formule (lia) ou (llb) dans laquelle :

- L représente une oléfine ayant de 2 à 12 atomes de carbone et deux ligands L peuvent être liés entre eux pour former une chaîne hydrocarbonée polymsaturee, linéaire ou cyclique ; L représentant de préférence, le 1 ,5- cyclooctadiène, le norbornadiène, l'ethylène, - Y représente un anion PF ₆ ^" , PCI ₆ ^" , BF ₄ -, BCI ₄ -, SbF ₆ ^" , SbCI ₆ -, BPh ₄ -, CI0 ₄ -,

CN ^" , CF3SO3 ^* , halogène de préférence, CI ^" ou Br, un anion 1 ,3-dιcetonate, alkylcarboxylate, haloalkylcarboxylate avec un radical alkyle inférieure, un anion phénylcarboxylate ou phenolate dont le cycle benzénique peut être substitue par des radicaux alkyle inférieurs et/ou des atomes d'halogène. Par radicaux alkyle inférieurs, on entend généralement un radical alkyle linéaire ou ramifie ayant de 1 à 4 atomes de carbone.

D'autres complexes d'iridium peuvent être représentes par les formules :

[Ir L (P*P)] Y (llla)

[lr L (P ^* P)] Y (lllb) dans lesdites formules, (P*P), L et Y ont les significations données pour les formules (Ha) et (llb).

Pour ce qui est des complexes de ruthénium, ils repondent préferentiellement aux formules suivantes : [RuY ₁ Y ₂ (P ^* P)] (IVa)

[RuY-,Y2(P*P)] (IVb) dans lesdites formules :

- (P*P) représente dans la formule (IVa) la diphosphine de formule (la) et dans la formule (IVb) la diphosphine de formule (Ib),

- Y ₁ et Y ₂ , identiques ou différents, représentent de préférence, un anion PF ₆ ^~ , PC le ^" , BF ₄ -, BCI4-, SbF ₆ -, SbCI ₆ -, BPh ₄ ^" , CIO ₄ ^" , CF3SO3-, un atome d'halogène, plus particulièrement, chlore ou brome ou un anion carboxylate, préferentiellement, acétate, tπfluoroacetate. D'autres complexes du ruthénium susceptibles d'être mis en oeuvre dans la procède de l'invention repondent aux formules ci-après :

[RuY ₁ Ar(P*P)Y ₂ ] (IVc)

[RuY ₁ Ar(P*P)Y ₂ ] (IVd) dans lesdites formules :

- (P*P) représente dans la formule (IVc) la diphosphine de formule (la) et dans la formule (IVd) la diphosphine de formule (Ib),

- Ar représente le benzène, le p-méthylisopropylbenzène, l'hexaméthylbenzène,

- Y ₁ représente un atome d'halogène, de préférence, chlore ou brome,

- Y ₂ représente un anion de préférence, un anion PF ₆ ^" , PCI ₆ -, BF ', BCI ", SbF ₆ -, SbCI ₆ -, BPh ₄ ^" , CIO4-. CF3SO3-.

Il est également possible de mettre en oeuvre dans le procédé de l'invention des complexes à base de palladium et de platine.

Comme exemples plus spécifiques desdits complexes, on peut mentionner entre autres PdCI (P*P) et PtCI ₂ (P*P) dans lesquels (P*P) représente la diphosphine de formule (la) ou (Ib).

Les complexes comprenant la diphosphine précitée et le métal de transition peuvent être préparés selon les procédés connus décrits dans la littérature.

Pour la préparation des complexes de ruthénium, on peut se référer notamment à la publication de J.-P. Genêt [Acros Organics Acta, 1, Nr. 1 , pp. 1-8 (1994)] et pour les autres complexes, à l'article de Schrock R. et Osborn J.A. [Journal of the American Chemical Society, 22, pp. 2397 (1971)].

Ils peuvent être préparés en particulier par réaction de la diphosphine de formule (la) ou (Ib) avec le composé de métal de transition, dans un solvant organique approprié. La reaction est conduite à une température comprise entre la température ambiante (de 15 à 25°C) et la température de reflux du solvant reactionnel.

Comme exemples de solvants organiques, on peut mentionner entre autres, les hydrocarbures aliphatiques, halogènes ou non et plus particulièrement, l'hexane, l'heptane, l'isooctane, le décane, le benzène, le toluène, le chlorure de méthylène, le chloroforme ; des solvants de type éther ou cétone et notamment le diéthyléther, le tétrahydrofurane, l'acétone, la méthyléthylcétone ; les solvants de type alcool, de préférence, le méthanol ou l'éthanol.

Les complexes métalliques selon l'invention, récupérés selon les techniques classiques (filtration ou cristallisation) sont utilisés dans des reactions d'hydrogénation asymétrique de substrats précisés ci-après.

Il a maintenant ete trouvé et c'est ce qui constitue l'objet de la présente invention, un procédé d'hydrogénation asymétrique d'un composé cetonique et dérive caractérise par le fait que l'on effectue l'hydrogénation asymétrique dudit composé, en présence d'une quantité efficace d'un complexe métallique comprenant à titre de ligand, la diphosphine optiquement active de formule (la) ou (Ib) et un métal de transition.

Le composé cetonique ou dérivé répond plus particulièrement à la formule générale (V) :

dans ladite formule (V) : - R- ₎ est différent de R ₂ ,

- Ri et R ₂ représentent un radical hydrocarboné ayant de 1 à 30 atomes de carbone comprenant éventuellement un ou plusieurs groupes fonctionnels,

- R-) et R , peuvent former un cycle comprenant éventuellement un autre hêtéroatome, - Z est ou comprend un hêtéroatome, oxygène ou azote ou un groupe fonctionnel comprenant au moins un de ces hétéroatomes.

Dans la formule (V), R-| et R ₂ représentent un radical hydrocarbone monovalent, substitué ou non qui peut être un radical aliphatique acyclique saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié ; un radical carbocyc que ou hétérocyclique saturé, insaturé ou aromatique, monocyclique ou polycyclique.

R ₁ et R ₂ peuvent prendre diverses significations. Différents exemples sont donnés ci-après mais ils ne sont en aucun cas limitatif.

Dans les composes de formule (V), R et R ₂ représentent un radical aliphatique acyclique, saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié. Plus précisément, R ₁ et R ₂ représentent un radical aliphatique acyclique linéaire ou ramifié ayant de préférence de 1 à 12 atomes de carbone, saturé ou comprenant une à plusieurs insaturations sur la chaîne, généralement, 1 à 3 insaturations qui peuvent être des doubles liaisons simples ou conjuguées ou des triples liaisons. La chaîne hydrocarbonée peut être éventuellement :

- interrompue par l'un des groupes suivants W :

-O- ; -CO- ; COO- ; -NT- ; -CO-NT- ; -S- ; -S0 - ; -NT-CO- ; dans lesdites formules T représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle linéaire ou ramifie ayant de 1 à 6 atomes de carbone, de préférence, un radical méthyle ou éthyle,

- et/ou porteuse de l'un des substituants suivants :

-OH ; -COOH ; -COOX ; -CO-N(T)σ) ; -COOT ; -CHO ; -COT , -N0 ₂ ; -X ;

-CFg. dans ces formules, les radicaux T sont identiques ou différents et X représente un atome d'halogène.

Il est également possible que R-| et R représentent un radical aliphatique acyclique, saturé ou insaturé, linéaire ou ramifie éventuellement porteur d'un

substituant cyclique. Par cycle, on entend un cycle carbocyclique ou hétérocyclique, saturé, insaturé ou aromatique.

Le radical aliphatique acyclique peut être relié au cycle par un lien valentiel ou par l'un des groupes W précités. Comme exemples de substituants cycliques, on peut envisager des substi¬ tuants cycloaliphatiques, aromatiques ou hétérocycliques, notamment cyclo- aliphatiques comprenant 6 atomes de carbone dans le cycle ou benzéniques, ces substituants cycliques étant eux-mêmes éventuellement porteurs d'un ou plusieurs substituants. Comme exemples de tels radicaux, on peut mentionner, entre autres, le radical benzyle.

Dans la formule générale (I), R-j et R ₂ peuvent représenter également un radical carbocyclique monocyclique saturé ou comprenant 1 ou 2 insaturations dans le cycle, ayant généralement de 3 à 7 atomes de carbone, de préférence, 5 ou 6 atomes de carbone dans le cycle.

Comme exemples préférés de radicaux R, on peut citer les radicaux cyclopentyle ou cyclopentène-yle, cyclohexyle ou cyclohexène-yle.

Dans le cas ou R ₁ et R ₂ représentent un radical carbocyclique, monocyclique, sature ou insature, il est possible que l'un ou plusieurs des atomes du carbone du cycle soient remplaces par un hêtéroatome, de préférence, oxygène, azote ou soufre ou par un groupe fonctionnel, de préférence carbonyle ou ester, conduisant ainsi à un composé hétérocyclique, monocyclique. Le nombre d'atomes dans le cycle peut varier largement de 3 à 8 atomes mais il est de préférence égal à 5 ou 6 atomes. Les radicaux R ₁ et R ₂ peuvent être également carbocyclique, polycyclique, de préférence bicychque ce qui signifie qu'au moins deux cycles ont deux atomes de carbone en commun. Dans le cas des radicaux polycycliques, le nombre d'atomes de carbone dans chaque cycle varie entre 3 et 6 : le nombre total d'atomes de carbone étant égal de préférence à 7. On donne ci-après des exemples de structure bicychque, couramment rencontrée :

[4,1 ,0] [2,2,1] [3,1 ,1 ] [3,2,0]

Les radicaux R-, et R ₂ peuvent être également héterocyclique, polycyclique, de préférence bicyclique ce qui signifie qu'au moins deux cycles ont deux atomes

en commun. Dans ce cas, le nombre d'atomes dans chaque cycle varie entre 3 et 6 et est plus préferentiellement égal à 5 ou 6.

Les radicaux R-i et R ₂ peuvent représenter préferentiellement un radical carbocyclique aromatique, et notamment benzénique repondant à la formule générale :

dans ladite formule .

- n est un nombre entier de 0 à 5, de préférence de 0 à 3,

- Q représente R, l'un des groupes ou fonctions suivantes : . un radical alkyle, linéaire ou ramifié, ayant de 1 à 6 atomes de carbone, de préférence de 1 a 4 atomes de carbone, tel que methyle, ethyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, sec-butyle, tert-butyle,

. un radical alcenyle linéaire ou ramifie ayant de 2 à 6 atomes de carbone, de préférence, de 2 à 4 atomes de carbone, tel que vmyle, allyle, . un radical de formule :

-R ₃ -OH -R ₃ -0-R ₄ -R ₃ -CO-R ₄ -R ₃ -COOR -R3-CHO

-R ₃ -N0 ₂ -R ₃ -CN -R ₃ -N(R ₄ ) ₂ -R ₃ -CO-N(R ₄ ) ₂ -R ₃ -PO-(OR ₄ ) ₂

-R ₃ -SH -R ₃ -X dans lesdites formules, R ₃ représente un lien valentiel ou un radical hydrocarbone divalent, linéaire ou ramifie, sature ou insature, ayant de 1 a

6 atomes de carbone tel que, par exemple, méthylène, ethylène, propylène, isopropylene, isopropylidène ; les radicaux R ₄ , identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle linéaire ou ramifie ayant de 1 à 6 atomes de carbone, un radical benzyle ou un radical phényle ; X symbolise un atome d'halogène, de préférence un atome de chlore, de brome ou de fluor,

- Q représente plus complexes suivants :

ans lequel :

- m est un nombre entier de 0 à 5, de préférence de 0 à 3, . R _Q ayant la signification donnée précédemment pour R, . R'3 représente un lien valentiel ; un groupe hydrocarbone divalent, linéaire ou ramifie, sature ou insature ayant de 1 à 6 atomes de carbone tel que par exemple, méthylène, éthylène, propylène, isopropylène, isopropy dène ou l'un des groupes suivants :

-O- ; -CO- ; COO- ; -NR ₄ - ; -CO-NR ₄ - ; -S- , -S0 ₂ - ; -NR ₄ -CO-; dans lesdites formules R ₄ ayant la signification donnée précédemment.

Comme exemples de radicaux R-| et R ₂ repondant a la formule (II), on peut mentionner plus précisément les radicaux phenyle, tolyle ou xylyle, 1 - methoxyphenyle, 2-nιtrophenyle et les radicaux biphenyle, 1 ,1 '- methylènebiphenyle, 1 ,1 '-ιsopropylιdènebιphenyle, 1 ,1 '-carboxybιphenyle, 1 ,1 '- oxybiphenyle, 1 ,1 '-ιmιnobιphenyle : lesdits radicaux pouvant être substitues par un ou plusieurs radicaux R tels que prédéfinis.

R-→ et R peuvent également représenter un radical hydrocarbone aromatique polycyclique ; les cycles pouvant former entre eux des systèmes ortho-condenses, ortho- et péπ-condenses. On peut citer plus particulièrement, un radical naphtalenique.

Dans la formule générale (I), R^ et R ₂ peuvent également représenter un radical héterocyclique, saturé, insaturé ou aromatique, comportant notamment 5 ou 6 atomes dans le cycle dont 1 ou 2 heteroatomes tels que les atomes d'azote, de soufre et d'oxygène. R-i et R peuvent aussi représenter un radical heterocyclique aromatique polycyclique défini comme étant soit un radical constitue par au moins 2 heterocycles aromatiques ou non contenant au moins un hêtéroatome dans chaque cycle et formant entre eux des systèmes ortho- ou ortho- et peπcondenses ou soit un radical constitue par au moins un cycle hydrocarbone aromatique ou non et au moins un heterocycle aromatique ou non formant entre eux des systèmes ortho- ou ortho- et péπcondenses.

Il est a noter que si les radicaux •R-- et R ₂ comprennent un cycle quelconque, il est possible que ce cycle porte un substituant. La nature du substituant est quelconque dans la mesure où il n'interfère pas au niveau du produit désire. R illustre le type de substituants couramment rencontres. Les substituants portes le plus souvent par le cycle sont un ou plusieurs radicaux

alkyle ou alkoxy ayant de préférence de 1 à 4 atomes de carbone, un atome d'halogène.

Parmi les composés de formule (V), ceux qui sont préférés ont un radical phényle comme radicaux R ₁ ou R ₂ Dans la formule (V), il est possible que R^ et R ₂ forment ensemble et avec l'atome de carbone qui porte le groupe fonctionnel, un système cyclique, monocyclique ou polycyclique.

Ainsi, le composé de formule (V) peut être :

- un composé monocyclique, carbocyclique, saturé ou insaturé, - un composé polycyclique comprenant au moins deux carbocycles, saturés et/ou insaturês,

- un compose comprenant au moins deux cycles saturés et/ou insaturés : un ou plusieurs des atomes de carbone pouvant être remplacés par un hêtéroatome, - un compose polycyclique comprenant au moins deux carbocycles dont l'un d'eux est aromatique.

Lorsqu'il s'agit d'un composé monocyclique, le nombre d'atomes de carbone dans le cycle peut varier largement de 3 à 20 atomes de carbone mais il est de préférence de 5 ou 6 atomes de carbone. Le carbocycle peut être saturé ou comprenant 1 ou 2 insaturations dans le cycle, de préférence de 1 à 2 doubles liaisons qui sont le plus souvent en position α du groupe fonctionnel.

Le compose peut être également polycyclique, de préférence bicyclique ce qui signifie qu'au moins deux cycles ont deux atomes de carbone en commun. Dans le cas des composés polycyc ques, la condensation en carbone de chaque cycle est plus faible, généralement de 3 à 8 mais est égale, de préférence à 5 ou 6 atomes de carbone.

Le composé polycyclique peut comprendre au moins deux cycles saturés et/ou insaturés : un ou plusieurs (de préférence deux) des atomes de carbone pouvant être remplacés par un hêtéroatome, de préférence un atome d'oxygène ou d'azote.

Le compose polycyclique peut comprendre au moins deux carbocycles dont l'un d'eux est aromatique, le cycle aromatique étant de préférence un cycle benzénique. Le ou les cycles peuvent être porteurs d'un ou plusieurs substituants.

Le nombre de substituants présents sur le cycle dépend de la condensation en carbone du cycle et de la présence ou non d'insaturations sur le cycle.

Le nombre maximum de substituants susceptibles d'être portes par un cycle, est aisément déterminé par l'Homme du Métier.

En ce qui concerne la nature des substituants, des exemples de substituants sont donnes ci-dessus pour R mais cette liste ne présente pas de caractère limitatif.

Plus précisément, lorsque le compose de formule (V) est un compose carbocyclique monocyclique saturé, le nombre d'atomes de carbone dans le cycle peut varier largement de 3 à 20 atomes de carbone mais il est de préférence de 5 ou 6 atomes de carbone. Il peut y avoir présence d'un ou de deux groupes fonctionnels (C≈Z) sur le cycle. Le groupe fonctionnel est de préférence porte par un carbocycle saturé ayant de 5 ou 6 atomes de carbone.

Le carbocycle sature peut porter des substituants. Le nombre de substituants sur chaque cycle, peut varier largement de 1 à 5. Il est généralement de 1 ou 2. Le carbocycle peut être insature et comprendre 1 ou 2 insaturations dans le cycle, de préférence de 1 à 2 doubles liaisons qui sont le plus souvent en position α du groupe fonctionnel. Il comprend de 4 à 20 atomes de carbone. Il peut y avoir présence d'un ou de deux groupes fonctionnels sur le cycle. Le groupe fonctionnel est de préférence porte par un carbocycle insature ayant de 5 ou 6 atomes de carbone.

Le carbocycle insature peut porter des substituants. Le nombre de substituants sur chaque cycle, peut varier largement de 1 à 5. Il est généralement de 1 ou 2.

Le compose peut être également polycyclique, de préférence bicychque. Le composé polycyclique peut comprendre au moins deux cycles saturés et/ou insatures : un ou plusieurs (de préférence deux) des atomes de carbone pouvant être remplaces par un hêtéroatome, de préférence un atome d'oxygène ou d'azote.

Le compose carbocyclique polycyclique, de préférence, bicychque peut comprendre deux carbocycles satures, ayant chacun de préférence de 4 a 8 atomes de carbone. Il peut y avoir présence d'un groupe fonctionnel sur l'un ou les deux cycles. Il est également possible qu'il y ait deux groupes fonctionnels sur le même cycle. Le groupe fonctionnel est de préférence porte par un ou deux carDocycles satures ayant de 5 ou 6 atomes de carbone. Dans ces composes polycychques, un ou plusieurs atomes de carbone, (de préférence deux), peuvent être remplaces par un hêtéroatome, de préférence un atome d'azote ou d'oxygène.

Le ou les cycles de ces composes polycycliques peuvent porter des substituants. Le nombre de substituants sur chaque cycle est généralement de 1 à 4, de préférence, de 1 ou 2.

Le compose cyclique peut être un compose carbocyclique bicychque comprenant deux carbocycles, ayant chacun de préférence de 4 à 7 atomes de carbone, l'un sature, l'autre insature, généralement avec une seule double liaison. Le groupe fonctionnel peut intervenir aussi bien dans le cycle sature qu'msature ou sur les deux. Le groupe fonctionnel est de préférence porte par un carbocycle sature ou insature, ayant de 5 ou 6 atomes de carbone. Le ou les cycles de ces composes polycycliques peuvent porter des substituants. Le nombre de substituants sur chaque cycle est généralement de 1 à 3, de préférence, de 1 ou 2.

Le compose carbocyclique polycyclique, de préférence, bicychque peut comprendre deux carbocycles insatures, ayant chacun de préférence de 5 ou 6 atomes de carbone II peut y avoir présence d'un groupe fonctionnel sur l'un des deux cycles.

Dans ces composes polycycliques, un ou plusieurs atomes de carbone, (de préférence deux), peuvent être remplaces par un hêtéroatome, de préférence un atome d'azote ou d'oxygène. Le ou les cycles de ces composes polycycliques peuvent porter des substituants. Le nombre de substituants sur chaque cycle est généralement de 1 à 4, de préférence, de 1 ou 2.

Le compose carbocyclique polycyclique peut comprendre au moins un carbocycle aromatique, de préférence, un cycle benzénique et un carbocycle ayant de préférence de 4 à 7 atomes de carbone et comprenant un ou deux groupes fonctionnels.

Le compose polycyclique est de préférence un compose bicychque comprenant un cycle benzénique et un carbocycle de 5 ou 6 atomes de carbone comprenant un ou deux groupes fonctionnels. Les deux cycles de ce radical bicychque peuvent porter des substituants. Le nombre de substituants sur chaque cycle est généralement de 1 à 4, de préférence, de 1 ou 2.

Plus précisément, le compose de formule (V) correspond à un compose cetonique repondant a la formule (Va) :

9

R R,

(Va) dans ladite formule (Va)

- R^ est différent de R ₂ , les radicaux R-j et R ₂ représentent un radical hydrocarboné ayant de 1 à 30 atomes de carbone comprenant éventuellement une autre fonction cétone et/ou acide, ester, thioacide, thioester. - R ₁ et R ₂ peuvent former un cycle carbocyclique ou hétérocyclique, substitué ou non, ayant de 5 à 6 atomes.

Une première classe de substrats auxquels s'appliquent plus préferentiellement le procédé de l'invention sont les cétones éventuellement fonctionnalisées. Par ce dernier terme, on entend la présence d'un quelconque groupe fonctionnel en position α, β, γ ou δ, à l'exception de tout groupe comprenant un groupe carbonyle.

Lesdites cétones peuvent être symbolisées par la formule chimique suivante :

O ^H ι ^M 2 (V ₃₁ ) dans ladite formule (Va-*) : - R-i et R ₂ représentent :

. un radical alkyle, linéaire ou ramifié, ayant de 1 à 12 atomes de carbone, de préférence de 1 à 4 atomes de carbone, tel que méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, sec-butyle, tert-butyle,

. un radical alcényle ayant de 2 à 12 atomes de carbone, de préférence, un radical allyle,

. un radical phényle, naphtyle ou benzyle éventuellement substitué, . un radical triphenylméthyle, . un radical de formule :

-R ₃ -OH -R ₃ -O-R ₄ -R ₃ -CO-R ₄ -R ₃ -COOR ₄ -R3-CHO

-R ₃ -N0 ₂ -R ₃ -CN -R ₃ -N(R ₄ ) ₂ -R ₃ -CO-N(R ₄ ) ₂ -R ₃ -PO-(OR ₄ ) ₂

-R ₃ -SH -R ₃ -X

dans lesdites formules, R ₃ représente un lien valentiel ou un radical hydrocarboné divalent, linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé, ayant de 1 à 6 atomes de carbone tel que, par exemple, méthylène, éthylène, propylène, isopropylène, isopropylidène ; les radicaux R ₄ , identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone, un radical benzyle ou un radical phényle ; X symbolise un atome d'halogène, de préférence un atome de chlore, de brome ou de fluor, - Ri et R ₂ peuvent former un cycle carbocyclique ou hétérocyclique, substitué ou non, ayant de 5 à 6 atomes.

Si le ou les radicaux R-j et R ₂ présentent une chaîne hydrocarbonee, celle- ci peut être éventuellement interrompue par un hêtéroatome (par exemple, l'oxygène ou l'azote), par un groupe fonctionnel et/ou porteuse d'un substituant (par exemple, un halogène, un groupe trifluorométhyle ou une fonction ester).

Dans le cas où le ou les radicaux R ₁ et R ₂ présentent un cycle tel que benzénique ou autre, il est possible qu'il y est des substituants sur ce cycle. N'importe quel substituant peut être présent et l'on peut se référer aux significations de R. Il s'agit le plus souvent d'un radical alkyle inférieur, un radical aikoxy inférieur, un groupe hydroxyle et/ou un atome d'halogène, notamment de fluor ou de chlore.

Comme exemples de cétones repondant à la formule (Va- _| ), on peut mentionner entre autres :

- méthylphénylcetone, - isopropylphénylcétone,

- cyclopropylphénylcétone,

- allylphénylcétone,

- p-méthylphenylméthylcétone,

- benzylphenylcetone, - phényltπphenylméthylcétone,

- o-bromoacétophenone,

- α- bromoacétone,

- α-dibromoacetone,

- α-chloroacêtone, - -dichloroacétone,

- -trichloroacetone,

- 1 -chloro-3,3-dichloroacétone,

- 1 -chloro-2-oxobutane,

- 1-fluoro-2-oxobutane,

- 1-chloro-3-méthyl-2-butanone,

- -chloroacétophénone,

- 1-chloro-3-phénylacétone, - α-méthyiaminoacétone,

- α-diméthylaminoacétone,

- 1 -butylamino-2-oxopropane,

- 1-dibutylamιno-2-oxopropane.

- 1-méthylamιno-2-oxobutane, - 1-diméthylamιno-2-oxobutane,

- 1-diméthylamιno-3-méthyl-2-oxobutane,

- 1-dimêthylamιno-2-oxopentane,

- α-diméthylaminoacétophénone,

- α-hydroxyacétone, - 1-hydroxy-3-methyl-2-butanone,

- 1-hydroxy-2-oxobutane,

- 1-hydroxy-2-oxopentane,

- 1-hydroxy-2-oxohexane,

- 1 -hydroxy-2-oxo-3-méthylbutane, - α-hydroxyacétophénone,

- 1 -hydroxy-3-phénylacétone,

- α-méthoxyacétone,

- α-méthoxyacétophénone,

- α-méthoxyacetophénone, - α-éthoxyacétone,

- α-butoxyacétophénone,

- α-chloro-p-methoxyacétophénone,

- -naphtenone,

- 1-ethoxy-2-oxobutane, - 1 -butoxy-2-oxobutane,

- α-dιméthoxyphosphorylacétone,

- 3-oxotétrahydrothιophène.

L'invention s'applique également, tout à fait bien pour effectuer l'hydrogénation des composés dicétoniques présentant un groupe carbonyle en position α, β, ou δ, par rapport à un premier groupe carbonyle. Les composes dicétoniques répondent plus particulièrement à la formule (Va ₂ ) :

dans ladite formule (Va ₂₎ :

- m est égal à 0,1 ,2 ou 3, de préférence, égal à 0 ou 1 ,

- les radicaux Ri et R ₂ différents, représentent : . un radical alkyle, linéaire ou ramifié, ayant de 1 à 12 atomes de carbone, éventuellement porteur d'un atome d'halogène, de préférence de 1 à 4 atomes de carbone, tel que méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, sec-butyle, tert-butyle,

. un radical alcényle ayant de 2 à 12 atomes de carbone, de préférence, un radical allyle,

. un radical phényle, naphtyle ou benzyle éventuellement substitue, . un radical de formule :

-R ₅ -OH -R ₅ -0-R ₆ -R ₅ -CO-R ₆

-R ₅ -COOR ₆ -R ₅ -N(R ₆ ) ₂ -R ₅ -CO-N(R ₆ ) ₂ -R ₅ -PO-(OR ₆ ) ₂ -R ₅ -SH

-R ₅ -X dans lesdites formules, R ₅ représente un lien valentiel ou un radical hydrocarboné divalent, linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé, ayant de 1 à 6 atomes de carbone tel que, par exemple, méthylène, éthylène, propylène, isopropylène, isopropylidène ; les radicaux R ₆ , identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone, un radical benzyle ou un radical phényle ; X symbolise un atome d'halogène, de préférence un atome de chlore, de brome ou de fluor,

. l'un des radicaux R-) et R ₂ pouvant représenter un atome d'hydrogène,

- les radicaux R3 et R ₄ , identiques ou différents, représentent :

. un atome d'hydrogène,

. un radical alkyle, linéaire ou ramifié, ayant de 1 â 12 atomes de carbone, éventuellement porteur d'un atome d'halogène, de préférence de 1 à 4

atomes de carbone, tel que méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, sec-butyle, tert-butyle, . un atome d'halogène,

. un groupe du type -R ₅ -COOR ₆ dans lequel R ₅ et R ₆ ayant la signification donnée précédemment,

- R} ou R et R ₃ ou R ₄ peuvent former un cycle carbocyclique ou hétérocychque, substitué ou non, ayant de 5 à 6 atomes.

Si le ou les radicaux R-| et R ₂ présentent une chaîne hydrocarbonée, celle- ci peut être éventuellement interrompue par un hêtéroatome (par exemple, l'oxygène ou l'azote), par un groupe fonctionnel et/ou porteuse d'un substituant (par exemple, un halogène, un groupe trifluorométhyle ou une fonction ester).

Dans le cas où le ou les radicaux R-| et R ₂ présentent un cycle, ils peuvent être substitues comme décrit pour la formule (Va- _j ).

Comme exemples de composés dicétoniques de formule (Va ₂ ), on peut citer notamment :

- α-formylacetone,

- diacetyle,

- 3,4-dιoxohexane,

- 4,5-dιoxooctane, - 1-phenyl-1 ,2-dιoxopropane,

- 1-phenyl-2,3-dιoxobutane,

- dibenzoyle,

- p-methoxydibenzoyle

- 1 ,2-cyclopentanedιone, - 1 ,2-cyclohexanedιone,

- acetylacetone,

- 3,5-heptanedιone,

- 4,6-nonanedιone,

- 5,7-undecadιone, - 2,4-hexanedιone,

- 2,4-heptanedιone,

- 2,4-octanedιone,

- 2,4-nonanedιone,

- 3,5-nonanedιone, - 3,5-decanedιone,

- 2,4-dodecanedιone,

- 1-phenyl-1 ,3-butanedιone,

- 1-phenyl-1 ,3-pentanedione,

- 1 -phényl-1 ,3-hexanedione,

- 1-phényl-1 ,3-heptanedione,

- 3-méthyl-2,4-pentanedione,

- 1 ,3-diphényl-1 ,3-propanedione, - 1 ,5-diphényl-2,4-pentanedione,

- 1 ,3-di(trifluorométhyl)-1 ,3-propanedione,

- 3-chloro-2,4-pentanedione

- 1 ,5-dichloro-2,4-pentanedione,

- 1 ,5-dihydroxy-2,4-pentanedione, - 1 ,5-dibenzyloxy-2,4-pentanedione,

- 1 ,5-diamino-2,4-pentanedione,

- 1 ,5-di(méthylamino)2,4-pentanedione,

- 1 ,5-di(diméthylamino)-2,4-pentanedione,

- 3,5-dioxo-hexanoate de méthyle. - 3-carbométhoxy-2,4-pentanedione,

- 3-carboéthoxy-2,4-pentanedione,

- 1 ,3-cyclopentanedione,

- 1 ,3-cyclohexanedione,

- 1 ,3-cycloheptanedione, - 5-carboéthoxy-1 ,3-cyclopentanedione,

- 2-acétyl-1 -cyclopentanone,

- 2-acétyl-1 -cyclohexanone.

L'invention s'applique également, tout à fait bien pour effectuer l'hydrogénation des cétoacides ou dérivés et des cétothioacides ou dérivés avec un groupe fonctionnel (acide, ester, thioacide ou thioester) en position α, β, γ ou δ par rapport au groupe carbonyle. L'invention convient tout à fait bien pour effectuer l'hydrogénation des composés répondant à la formule (Va3) ou (Va^ :

dans lesdites formules (Va3) ou (Va^ :

- m est égal à 0, 1 ,2 ou 3, de préférence, égal à 0 ou 1 ,

- le radical R-→ représente :

. un radical alkyle, linéaire ou ramifié, ayant de 1 à 12 atomes de carbone, éventuellement porteur d'un atome d'halogène, de préférence de 1 à 4

atomes de carbone, tel que méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, sec-butyle, tert-butyle,

. un radical alcényle ayant de 2 à 12 atomes de carbone, de préférence, un radical allyle, . un radical phényle, naphtyle ou benzyle éventuellement substitué,

. un radical de formule :

-R ₅ -OH -R ₅ -0-R ₆ -R ₅ -CO-R ₆ -R ₅ -COOR ₆

-R ₅ -N(R ₆ ) ₂ -R ₅ -CO-N(R ₆ ) ₂ -R ₅ -PO-(OR ₆ ) ₂ -R ₅ -SH -R ₅ -X

-R ₅ -CF ₃ dans lesdites formules, R5 représente un lien valentiel ou un radical hydrocarboné divalent, linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé, ayant de 1 à 6 atomes de carbone tel que, par exemple, méthylène, éthylène, propylène, isopropylène, isopropylidène ; les radicaux R ₆ , identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone, un radical benzyle ou un radical phényle ; X symbolise un atome d'halogène, de préférence un atome de chlore, de brome ou de fluor, - le radical R ₂ représente :

. un atome d'hydrogène,

. un radical alkyle, linéaire ou ramifié, ayant de 1 à 6 atomes de carbone, de préférence de 1 à 4 atomes de carbone, tel que méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, sec-butyle, tert-butyle, . un radical benzyle.

. un radical phényle, - les radicaux R3 et R , identiques ou différents, représentent : . un atome d'hydrogène,

. un radical alkyle, linéaire ou ramifié, ayant de 1 à 12 atomes de carbone, de préférence de 1 à 4 atomes de carbone, tel que méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, sec-butyle, tert-butyle, . un atome d'halogène,

. un groupe du type -R ₅ -COOR ₆ dans lequel R ₅ et R ₆ ayant la signification donnée précédemment,

. un groupe du type -R ₅ -CO-N(R ₆ ) ₂ dans lequel R ₅ et R ₆ ayant la signification donnée précédemment, - RT et R ₂ ou R-) et R ₃ ou R-) et R ₄ ou R et R ₄ peuvent former un cycle carbocyclique ou hétérocyclique, substitué ou non, ayant de 5 à 6 atomes. Si le ou les radicaux Ri et R ₂ présentent une chaîne hydrocarbonée, celle- ci peut être éventuellement interrompue par un hêtéroatome (par exemple, l'oxygène ou l'azote), par un groupe fonctionnel et/ou porteuse d'un substituant (par exemple, un halogène, un groupe trifluorométhyle ou une fonction ester).

Dans le cas où le ou les radicaux R-) et R ₂ présentent un cycle, ils peuvent être substitués comme décrit pour la formule (Va-|).

Comme exemples plus particuliers de composés répondant aux formules (Va ₃ ) ou (Va-j), on peut citer par exemple : - acide 2-acétylbenzoïque,

- acide pyruvique,

- acide 2-oxobutanoïque,

- acide 3-méthyl-2-oxobutanoïque,

- acide phénylglyoxylique, - acide phénylpyruvique,

- acide p-méthoxyphénylpyruvique,

- acide 3,4-diméthoxyphénylpyruvique,

- acétoacétate de méthyle,

- acétoacétate d'éthyle, - acétoacétate de n-propyle,

- acétoacétate d'isopropyle,

- acétoacétate de n-butyle,

- acétoacétate de t-butyle,

- acétoacétate de n-pentyle, - acétoacétate de n-hexyle,

- acétoacétate de n-heptyle,

- acétoacétate de n-octyle,

- 3-oxopentanoate de méthyle,

- 3-oxohexanoate de méthyle, - 3-oxoheptanoate de méthyle,

- 3-oxooctanoate d'éthyle,

- 3-oxononanoate d'éthyle,

- 3-oxodécanoate d'éthyle,

- 3-oxoundécanoate d'éthyle,

- 3-oxo-3-phénylpropanoate d'éthyle,

- 4-phényl-3-oxobutanoate d'éthyle,

- 5-phényl-3-oxopentanoate de méthyle, - 3-oxo-3-p-méthoxyphénylpropanoate d'éthyle,

- 4-chloroacétoacétate de méthyle,

- 4-chloroacétoacétate d'éthyle,

- 4-fluoroacétoacétate de méthyle,

- 3-trifluorométhyl-3-oxopropanoate d'éthyle, - 4-hydroxy-3-oxobutanoate d'éthyle,

- 4-méthoxyacétoacétate de méthyle,

- 4-tert-butoxyacétoacétate de méthyle,

- 4-benzyloxy-3-oxobutanoate de méthyle,

- 4-benzyloxy-3-oxobutanoate d'éthyle, - 4-amino-3-oxobutanoate de méthyle,

- 3-méthylamino-3-oxobutanoate d'éthyle,

- 4-diméthylamino-3-oxobutanoate de méthyle,

- 4-diméthylamιno-3-oxobutanoate d'éthyle,

- 2-méthylacétoacétate de méthyle, - 2-méthylacétoacétate d'éthyle,

- 2-chloroacétoacétate d'éthyle,

- 2-acétylsuccinate de diéthyle,

- 2-acétylglutarte de diéthyle,

- acétylmalonate de diméthyle, - acétoacétate de thiométhyle,

- acétoacétate de thioéthyle,

- acétoacétate de thiophényle,

- pyruvate de méthyle,

- 3-méthyl-2-oxobutanoate d'éthyle, - phénylglyoxolate d'éthyle,

- phénylpyruvate de méthyle,

- phénylpyruvate d'éthyle,

- 3-oxobutanoic diméthylamide,

- 3-oxobutanoic benzylamide, - 2-carboéthoxy-cyclopentanone,

- 2-carboéthoxy-cyclohexanone,

- cétopentalactone.

- acide 4-oxopentanoïque,

- acide 4-oxohexanoique,

- acide 4-oxoheptanoique,

- acide 4-oxodécanoîque,

- acide 4-oxododécanoïque,

- acide 4-phényl-4-oxybutyrique,

- acide 4-p-méthoxyphényl-4-oxybutyrique,

- acide 4-(3,4-diméthoxyphényl)-4-oxobutyrique,

- acide 4-(3,4,5-triméthoxyphényl)-4-oxobutyrique,

- acide 4-p-chlorophényl-4-oxybutyrique,

- acide 4-phényl-4-oxobutyrique.

Il est à noter que lorsque l'on a à faire l'hydrogénation asymétrique d'un γ- cétoacide ou dérivé, le produit obtenu est généralement un dérivé de γ- butyrolactone et dans le cas d'un δ-cétoacide, il s'agit d'un dérivé de valérolactone.

Comme autres exemples de cétones, on peut mentionner entre autres, les composés cétoniques cycliques, saturés ou insaturés, monocycliques ou polycycliques suivants :

On peut également mettre en oeuvre des cétones de type stérolde (par exemple 3-cholestanone, 5-cholesten-3-one).

Une autre classe de substrats auxquels s'applique le procédé de l'invention sont les composés de formule (V) dans laquelle Z symbolise un atome d'azote ou un groupe fonctionnel comprenant un atome d'azote et qui sont représentés par la formule (Vb) :

*7

N

R . F--. (Vb) dans ladite formule (Vb) :

- R-| différent de R ₂ , ont la signification donnée précédemment,

- R ₇ représente :

. un atome d'hydrogène, . un groupe hydroxyle, . un groupe ORβ . un radical hydrocarboné R ₈ ,

un groupe de formule — N Λ

\ .

R 10

. un groupe de formule - N H - C - NH ₂

N

R,ι avec Rg, Rg, R-JQ. ^et Rn pui représentent un atome d'hydrogène ou un groupement hydrocarboné ayant de 1 à 30 atomes de carbone.

Il est à noter que l'invention inclut également des substrats qui comprennent plusieurs groupes fonctionnels définis ci-dessus et qui peuvent être dérivés de composés dicétoniques, les groupes fonctionnels étant en position α, β, 7 ou δ. Les composés mis en oeuvre préferentiellement dans le procédé de l'invention répondent plus particulièrement aux formules suivantes :

27

dans lesdites formules (Vb,) à (Vb^ :

- les radicaux R-- et R ₂ , R ₈ à Ru représentent : . un radical alkyle linéaire ou ramifie ayant de 1 à 12 atomes de carbone,

. un radical cycloalkyle ayant de 5 à 12 atomes de carbone, . un radical aryle ayant de 6 à 12 atomes de carbone, . un radical aralkyle ayant de 7 à 12 atomes de carbone, . un radical aryle ayant de 6 à 12 atomes de carbone porteurs de substituants tels qu'un radical alkyle ou aikoxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone, un groupe amino, (Cι-C )alkylamιno ou dι-(Cι-C )alkylamιno, un groupe nitro, un atome d'halogène, un groupe (C ₁ -C )alkoxycarbonyle, . un radical aryle ayant de 6 à 12 atomes de carbone, . un radical hétérocyclique saturé ou insature, . un radical alcanoyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone,

. un radical arylcarbonyle ayant de 6 à 12 atomes de carbone, . un radical arylalcanoyle ayant de 6 à 12 atomes de carbone,

- R! et R ₂ , Ri et R ₈ , R ₂ et R ₈ , Ri et Rg, R ₂ et Rι ₀ , R et R, , , R ₂ et R peuvent former un cycle carbocyclique ou héterocyclique, substitue ou non, monocyclique ou polycyclique, ayant de 5 à 6 atomes dans chaque cycle.

Dans les formules (Vbi) à (Vb ₄ ), les radicaux R→ _\ et R ₂ , R ₈ à R _{1 1 (} identiques ou différents représentent préferentiellement :

. un radical alkyle neaire ou ramifie ayant de 1 à 4 atomes de carbone,

. un radical cyclopentyle ou cyclohexyle, . un radical phényle

. un radical benzyle ou phényléthyle,

. un radical phényle porteur de substituants tels qu'un radical alkyle ou aikoxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone, un groupe amino, (C _r

C ₄ )alkylamιno ou dι-(Cι-C )alkylamιno, un groupe nitro, un atome d'halogène, un groupe

. un radical naphtyle,

. un radical heterocyclique oxygène ou azote saturé ou insature à 5 ou 6 atomes,

. un radical acètyle, un radical benzoyle,

. un radical arylalcanoyle ayant de 6 à 12 atomes de carbone, Les composés répondant à la formule (Vb,) sont de type oxime. Comme exemples, on peut cit l'oxime de l'acétophénone :

Les composés répondant à la formule (Vb ₂ ) sont des imines. Comme exemples plus spécifiques, on peut mentionner : . comme N-alkylcetoimine

- N-ιsobutyl-2-ιmιnopropane

- N-ιsobutyl-1 -methoxy-2-ιmιnopropane . comme N-arylalkylcetoimme

.- N-benzyl-1 -ιmιno-1 -(phényl)ethane - N-benzyl-1 -ιmιno-1 -(4-méthoxyphenyl)ethane

- N-benzyl-1 -ιmιno-1 -(2-methoxyphenyl)éthane . comme N-arylcétoimine

- N-phenyl-2-ιmιnopentane

- N-(2,6-dιméthylphényl)-2-ιmιnopentane - N-(2,4,6-trιmethylphényl)-2-ιmιnopentane

- N-phenyl-1 -ιmιno-1 -phenyléthane

- N-phenyl-1 -methoxy-2-ιmιnopropane

- N-(2,6-dιméthylphényl)-1 -methoxy-2-ιmιnopropane

- N-(2-méthyl-6-éthylphényl)-1-methoxy-2-ιmιnopropane En ce qui concerne les composes de formule (Vb3), il s'agit de composes de type hydrazone, éventuellement N-acyles ou N-benzoyIes et l'on peut citer plus particulièrement :

- 1-cyclohexyl-1 -(2-benzoylhydrazono)ethane,

- 1 -phenyl-1 -(2-benzoylhydrazono)ethane, - 1 -p-méthoxyphényl-1-(2-benzoylhydrazono)éthane,

- 1 -p-éthoxyphenyl-1 -(2-benzoylhydrazono)éthane,

- 1 -p-nitrophényl-1 -(2-benzoylhydrazono)éthane,

- 1 -p-bromophényl-1 -(2-benzoylhydrazono)éthane,

- 1 -p-carboéthoxyphényl-1 -(2-benzoylhydrazono)éthane, - 1 ,2-dιphényl-1 -(2-benzoylhydrazono)ethane,

- 1 ,2-diphényl-1 -(2-benzoylhydrazono)éthane,

- 3-méthyl-2-(2-p-diméthylaminobenzoylhydrazono)butane, - 1 -phényl-1 -(2-p-méthoxylbenzoylhydrazono)éthane,

- 1 -phényl-1 -(2-p-diméthylaminobenzoylhydrazono)éthane,

- éthyl-2-(2-benzoylhydrazono)propionate

- méthyl-2-(2-benzoylhydrazono)butyrate

- méthyl-2-(2-benzoylhydrazono)valérate

- méthyl-2-phényl-2-(2-benzoylhydrazono)acétate

L'invention inclut également les semi-carbazones de formule (Vb-^. On peut également citer comme substrats de départ, les cétoimines cycliques avec liaison endo ou exocyclique et plus particulièrement :

Conformément au procédé de l'invention, l'hydrogénation asymétrique sélective est effectuée en utilisant comme catalyseurs les complexes métalliques de l'invention ligandés par les diphosphines optiquement actives de formule générale (la) ou (Ib).

Quand l'invention s'applique plus précisément aux composés cétoniques et plus particulièrement aux composés de formule (Va), on choisit de préférence, de mettre en oeuvre des complexes diphsophine/ruthénium. Dans le cas où il s'agit d'un substrat de type azoté (Vb), notamment une imine, on fait appel à des complexes diphosphine/rhodium ou iridium et plus préferentiellement phosphine/iridium.

En choisissant l'un des isomères optiques de la diphosphine ayant un pouvoir rotatoire (+) ou (-), et en utilisant un complexe diphosphine-métal de transition comprenant l'isomère choisi, le composé cetonique et dérivé est hydrogéné en un composé ayant la configuration absolue désirée.

L'hydrogénation s'effectue généralement à une température comprise entre 20 et 100°C.

La pression d'hydrogène peut être comprise entre 0,1 et 200 bar, et plus préferentiellement entre 1 et 150 bar.

Le complexe diphosphine/mêtal de transition est utilisé de telle manière que le rapport entre le nombre d'atomes de métal présent dans le complexe et le nombre de moles du composé à hydrogéner soit compris entre 0,1 et 0,0001.

Le procédé d'hydrogénation est mis en oeuvre, de préférence, dans un solvant organique. On fait appel à n'importe quel solvant dans la mesure où il est stable dans les conditions réactionnelles.

On a recours de préférence, à un solvant organique polaire et plus particulièrement aux solvants suivants :

- les éther-oxydes aliphatiques, cycloaliphatiques ou aromatiques et, plus particulièrement, le diéthyléther, le dipropyléther, le diisopropyléther, le dibutyléther, le méthyltertiobutyléther, le ditertiobutyléther, le diméthyléther de l'éthylèneglycol, le diméthyléther du diéthyièneglycol ; le diphényléther, le dibenzyléther, l'anisole, le phénétole, le 1 ,4-dιméthoxybenzène, le vératrole ; le 1 ,4-dιoxane, le tétrahydrofurane (THF),

- les alcools mono- ou polyhydroxylés et plus particulièrement, les moπoalcools aliphatiques tels que le méthanol, l'éthanol, le propanol, le butanol, le sec-butanol, le tert-butanol, le pentanol, l'hexanol ; les dialcools aliphatiques tels que l'éthylène glycol, le diéthylène glycol, le propylene glycol ; les alcools cycloaliphatiques tels que le cyclopentanol, le cyclohexanol,

- les cétones aliphatiques telles que l'acétone, la méthyéthylcétone, la diéthylcétone,

- les esters aliphatiques tels que notamment l'acétate de méthyle, l'acétate d'éthyle, l'acétate de propyle.

La concentration du substrat dans le solvant organique varie avantageusement entre 0,01 et 1 mol/l.

On peut éventuellement ajouter, après la formation du complexe d'hydrogénation, un composé basique. Ce composé basique peut être une base alcaline telle que l'hydroxyde de sodium ou de potassium ou bien une aminé primaire, secondaire ou tertiaire, et plus particulièrement, la pyridine, la pipéπdine, la triéthylamme et de préférence, la triéthylamme.

La quantité de base ajoutée est telle que le rapport entre le nombre de moles de base et le nombre d'atomes métalliques présent dans le complexe diphosphine/métal de transition, soit compris entre 0 et 25, de préférence, entre 0 et 12.

Dans le cas où l'on met en oeuvre une cétone simple, il peut être souhaitable, afin d'augmenter sa réactivité, d'ajouter une aminé chirale, de préférence, une diamine primaire et une base telle que précitée et plus particulièrement la potasse. Comme exemples plus particuliers de diamines, on peut mentionner le 1 ,1-diphényl-1 ,2-diaminoéthane, le 1 ,1-bis(4-méthoxyphényl)- 2-méthyl- 1 ,2-diaminoéthane, le 1 ,1 -bis(4-méthoxyphényl)-2-isopropyl- 1 ,2- diaminoéthane, 1 ,1 -bis(4-méthoxyphényl)-2-isobutyl-1 ,2-diaminoéthane,

On peut se référer à l'article de Ryoji Noyori et al [J. Am. Chem. Soc. 117. p. 2675 (1995)]. La quantité de base représente généralement 0,5 % en mole de substrat et celle de la diamine de 0,2 à 0,5 % en mole.

On donne ci-après un mode de réalisation préférentiel du procédé de l'invention.

On met en oeuvre ledit procédé dans un autoclave que l'on purge à l'aide d'un gaz inerte, de préférence, l'azote. On charge de préférence, le substrat en solution dans le solvant organique, puis le catalyseur également en solution dans le solvant organique.

On remplace l'azote par l'hydrogène.

L'hydrogénation est terminée lorsque la pression d'hydrogène devient stable.

Le procédé d'hydrogénation selon l'invention permet d'accéder aux différents énantiomères de nombreux dérivés. Ainsi, selon le substrat, on obtient différents produits tels que des alcools à partir des composés de formule (Va), des hydroxylamines, aminés, hydrazines ou semi-carbazines à partir respectivement des composés de formule (Vbi), (Vb ₂ ), (Vb3), (Vb-t).

Les exemples suivants, donnés à titre non limitatif, illustrent la présente invention.

EXEMPLES

Le ligand qui est utilisé dans les complexes métalliques est préparé selon le mode opératoire suivant : Phospholyllithium : Dans un ballon de 250 ml, on introduit 11 ,3 g (0,06 mol) de 1-phényl-3,4- diméthylphosphole, 0,8 g de lithium métal et 100 ml de tétrahydrofurane distillé.

Le mélange est agité sous argon pendant 2 heures, dans un bain d'eau froide.

La solution devient brune.

L'apparition du phospholyllithium est contrôlée par RMN^I p.

RMN31 p _{= δ} (THF) = 55,8 ppm.

Afin de piéger le phênyllithium, on ajoute 2,7 g de chlorure d'aluminium à 0°C.

On laisse reagir 30 minutes à 0°C. 1-1' bιsDhosphole :

Au mélange précèdent, on ajoute à température ambiante goutte à goutte, 6 g (0,025 mol) de diiode en solution dans 25 ml de tétrahydrofurane. Lorsque 90 % de cette solution sont introduits, on vérifie par RMN3 ¹ P, la disparition du phospholy thium.

RMN31 p = δσHF) = - 22,4 ppm.

On extrait sous azote le 1-1 ' bisphosphole du milieu, à l'aide d'hexane. Bιs-n -Dhospha-2.3 diPhenyl-4.5-dιméthylnorbornadιène1 : (I m) et (I r) La solution précédente est évaporée a sec, à l'abri de l'air et portée a

140°C.

On introduit alors 8 g de diphénylacetylène et on laisse reagir pendant 15 à 20 minutes.

La disparition du 1-1' bisphosphole est une nouvelle fois suivie par RMN3 ¹ P.

Le spectre est compose de 2 singulets correspondants aux deux diastéreoisomères.

Le produit est extrait à l'éther et lave à l'eau.

Les phases organiques sont rassemblées puis évaporées à sec. Le résidu est alors purifié par chromatographie sur colonne de silice (élution à l'hexane pour éliminer le diphénylacetylène en excès puis avec un mélange hexane/dichlorométhane : 80/20 en volume).

Le rendement global est de 30 % Complexe de Palladium II avec (I m) et (I r) dénomme (VI m) et (VI r) Dans un ballon de 500 ml, on introduit 5 g (8,25 mmol) de (I m) et de (I r) que l'on dissout dans 200 ml de dichlorométhane.

On ajoute alors goutte à goutte 3 g (8,25 mmol) de PdCl2(PhCN)2 dans 100 ml de dichlorométhane.

La reaction conduite sous argon, est immédiate. La solution est évaporée à sec et le résidu est soumis a une chromatographie sur silice afin de séparer les deux diastéreoisomères.

On élue à l'aide de dichlorométhane pour éliminer les impuretés, puis d'un mélange de dichlorométhane et d'acétate d'éthyle : 95/5 en volume pour séparer

le racémique et enfin d'un mélange dichloromethane/acetate d'éthyle : 80/20 en volume pour séparer le méso.

RMN ³¹ P = δ(CH C-2) = 81 ,9 ppm - isomère minoritaire correspondant au racémique. RMN ³ P = δ(CH2θ2) = 88,1 ppm - isomère majoritaire correspondant au méso. Decomplexation de (VI r)

Dans un ballon de 100 ml, on introduit 1 ,5 g (0,002 mol) de (VI r) rac _é mique et 20 ml de dichlorométhane. On ajoute alors 0,5 g de cyanure de sodium et quelques mil tres d'eau

(3 ml).

On agite vigoureusement sous argon pendant 10 à 15 minutes Le bιs-[1 -phospha-2,3 dιphenyl-4,5-dιméthylnorbornadιene] (I r) est alors extrait avec du dichlorométhane. La phase organique est lavée à l'eau puis séchee sur sulfate de sodium.

On récupère ainsi (I r) pur.

Le rendement global de la séparation des diastéreoisomères est de 90 %. La caracteπsation du mélange racémique (Ir) est la suivante : RMN31 p = δ(CDCl3) = - 13,2 ppm. RMN ¹ H = δ(CDCI ₃ ) = 1 ,31 (s, 6H, CH ₃ ) ; 1 ,69(s, 6H, CH ₃ ) , 2,02-2,20 (m,

4H, CH2 pont) ; 6,86-7,29 (m, 20H, phenyls). Complexe binucleaire de palladium II :

Dans 12 ml de benzène, on introduit sous azote 290 mg (0,5 mmol) de (I r) racémique et 300 mg (0,5 mmol) de (+)-dι-μ-chloro-bιs[(S)-N,N,-dιmethyl-α- phenyiethylamιne-2C,N]-dιpalladιum II.

La complexation est rapide et suivie par RMN31p

La solution brune est évaporée à sec et le résidu chromatographie pour séparer les deux diastéreoisomères (eiution toluène/acétate d'éthyle : 80/20 en volume). On récupère ainsi les deux énantiomères isoles purs sous forme de deux complexes diastéreoisomères de formule :

et

Ces énantiomères sont recouvrés purs en décomplexant comme pour (VI r).

On identifie les diphosphines de formule (la) et (Ib) respectivement comme suit :

RMN31 P = δ(CDCI ₃ ) = - 13,2 ppm - [ά _D = + 231 ° (c = 1 , C6D ₆ ).

RMN31 P = δ(CDCI ₃ ) = - 13,2 ppm - [α] _D = - 198° (c = 1 , C ₆ D ₆ )

(avec un [α] _D déterminé pour une concentration de 10 mg/ml et à température ambiante).

Les diphosphines sont utilisées comme ligands dans les exemples qui suivent :

Exemple 1 ;

Dans cet exemple, on décrit la préparation d'un complexe de formule [RuBr ₂ (P*P)].

Dans un schlenk de 10 ml, sous argon, et à température ambiante, on dissout 7,5 mg de phosphine de formule (la) (0,013 mmol) et 4 mg du complexe commercial [Ru(COD)(me-allyl) ₂ ] (0,013 mmol) dans 2 ml d'acétone.

On ajoute ensuite goutte à goutte, 0,11 ml d'une solution d'acide bromhydrique 0,29 M dans du méthanol (0,026 mmol).

On agite 30 min. La solution d'abord incolore, devient marron. Le composé obtenu après évaporation du solvant est utilisé sans purification.

RMN 31 p (acétone) : δ _A = 97,0 ppm δ _B = 87,0 ppm

3j _AB = 21 ,0 Hz

Exemple 2

Dans cet exemple, on effectue l'hydrogénation asymétrique, à l'aide du catalyseur de l'exemple 1 du composé suivant :

Dans un schlenk, on dissout 0,1 ml dudit composé dans 3 ml de méthanol.

On prépare ensuite comme propose plus haut, le complexe de l'exemple 1.

On évapore l'acétone et on dissout le résidu dans 2 ml de méthanol.

On introduit alors les deux solutions dans un autoclave préalablement purgé et maintenu sous atmosphère d'azote. Puis, on introduit l'hydrogène jusqu'à une pression de 4 atmosphères.

On agite à 20°C pendant 48 heures.

On vide l'hydrogène en excès et on récupère la solution de la réaction.

Le solvant est évapore et le résidu analysé en RMN ^" Η pour vérifier l'avancement de la réaction.

On obtient le 3-hyroxybutanoate de méthyle. La reaction est quantitative. L'excès enantiomeπque est détermine par chromatographie gazeuse crurale

Avec la diphosphine (la), ee = 80 %.

Exemple 3 :

Dans cet exemple, on décrit la préparation d'un complexe de formule RuBr2(P*P) dans laquelle (P*P) représente la diphosphine de formule (Ib).

La préparation dudit complexe est prépare selon le mode opératoire de l'exemple 1.

Exemple 4 : Dans cet exemple, on effectue l'hydrogénation asymétrique, à l'aide du catalyseur de l'exemple 3, du compose suivant :

La mise en oeuvre est la même que dans l'exemple 2. Avec la disphosphine (Ib), ee = 81 %.

Exemple 5 :

Dans cet exemple, on effectue l'hydrogénation asymétrique à l'aide du catalyseur de l'exemple 1 du compose suivant :

Dans un schlenk de 10 ml, sous argon, on dissout 780 mg (6,5 mmol) de cétone dans 7 ml d'isopropanol. On y ajoute 2,75 mg de diamine chirale commerciale (S,S)-1 ,2-dιphenyl-1 ,2- éthanediamine, et 1 ,45 mg de potasse.

On agite rigoureusement cette solution jusqu'à ce que le mélange soit homogène.

De même, on dissout le catalyseur de l'exemple 1 dans 2 ml d'isopropanol. Les deux solutions sont introduites à l'aide d'une seringue dans l'autoclave.

On ajoute l'hydrogène jusqu'à pression de 5 atm. On agite le mélange pendant 15 h à 25°C.

On vide l'hydrogène en excès et l'on récupère la solution de la réaction. Après évaporation du solvant, l'avancement de la réaction est contrôlée par RMN^ H du produit brut.

- TT = 45 %.

L'alcool est ensuite purifié par distillation sous vide à l'appareil à boules (Kugelrôhr®).

La configuration de l'alcool est déterminée par le signe du pouvoir rotataire [a]- >0 (c = 1 , éther).

L'excès énantiomérique est déterminé par chromatographie chirale CLHP sur une colonne Daicel, Chiracel OD (n-hexane/éthanol - 95/5 ; 0,5 ml/min) ;

- t _R (SM-phényléthanol = 14,6 min ; (t = temps de rétention)

- t _R (RM -phényléthanol = 17,0 min ; - ee = 57 % (R).

Exemple 6 :

Dans cet exemple, on effectue l'hydrogénation asymétrique à l'aide du catalyseur de l'exemple 1 du composé suivant :

Dans un schlenk, on dissous 1 ,098 g dudit composé dans 7 ml d'isopropanol. On procède ensuite comme dans l'exemple 5.

L'hydrogénation est effectuée pendant 10 h. Le rendement calculé par RMN ¹ H est de 60 %.

L'excès énantiomérique est déterminé par R N ^" Η de l'ester formé avec l'acide commercial (R)-(+)-α-méthoxytrifluorométhylphénylacétique (MTPA). A l'abri de l'air, on ajoute à 50 mg de l'alcool dissout dans 4 ml de dichlorométhane, 70 mg d'acide MTPA, 0,3 ml d'une solution commerciale de 1 ,3-dicyclohexylcarbodiimide (DCC) 1 M dans le dichlorométhane et 50 mg de p- diméthylaminopyridine.

On agite ce mélange pendant une nuit à température ambiante. Après évaporation du solvant, l'ester est extrait à l'éther. ee = 81 % (R)

Exemple 7 ;

Dans cet exemple, on décrit la préparation d'un complexe de formule [lr(COD)(P*P)]+χ- , dans laquelle COD représente le 1.5-cyclooctadiène, P*P représente la diphosphine Ib, X ^" l'anion BPh ₄ ^_ .

Dans un schlenk de 10 ml, on dissout, sous argon, 4,35 mg de précurseur commercial (lr(COD)CI] ₂ dans 1 ml d'un mélange benzène/MeOH (1 :1 en volume). On ajoute alors goutte à goutte une solution de 7,5 mg de diphosphine Ib dans 1 ml du même mélange de solvant. Après 15 min d'agitation, on obtient le complexe attendu.

On évapore le solvant.

La poudre rouge obtenue est lavée 2 fois à l'isopropanol et redissoute dans 1 ml de dichlorométhane.

On additionne alors 1 ,5 équivalent de NaBPh ₄ (7,2 mg) commercial. La solution est concentrée à la pompe à vide (0,2 mm de mercure) et le complexe précipite.

RMN 31 p (CD ₂ CI ) δ = 64,5 ppm.

Exemple 8 : Dans cet exemple, on effectue l'hydrogénation asymétrique à l'aide du catalyseur de l'exemple 7 du composé suivant :

Dans un schlenk, sous argon, on dissout 506 mg dudit composé dans 3 ml d'un mélange de toluène/méthanol (1 :1 en volume).

On prépare dans un deuxième schlenk une solution de 3 ml du catalyseur de l'exemple 7 dans le même mélange de solvants. On ajoute, alors le co- catalyseur (10 mg) de Bu N ⁺ l ^" commercial. On introduit ensuite consécutivement les deux solutions à l'aide d'une seringue dans un autoclave préalablement purgé et maintenu sous atmosphère d'azote.

Puis, on introduit 2 fois l'hydrogène jusqu'à une pression de 3 atm. pour purger l'autoclave. Enfin, on pressurise à 20 atm.

On agite pendant 48 h à 25°C.

Après évaporation du solvant, l'avancement de la réaction de 50 % est contrôlé par RMN ¹ H du produit brut.

Ce dernier est purifié par distillation et l'excès énantiomérique est évalué par la mesure du pouvoir rotatoire ee = 20 % (S).