氮 化合物及 領域 本 涉及作力降低血清 固醇 的新氮 化合物 以及服用本 的氮 化合物用于 。本 涉及含氮 化合物的 各 方法。 背景 硬化 心病是西方 死亡和心血管疾病友病率以及健康 強大 量消耗的主要原因。八所周知 固醇是 硬化損害的主要成分 且也 是 固醇在劫 細胞內的主要 形式。 市人和 全身 休內乎 涉及 伙食 和 生物 合成、 生物合成和含有 固醇的血漿 蛋白的分解 。 自食物和 源的 固醇在 吸收， 且作力 微粒的成分 。 另一方面 固 醇生物合成和分解 是通 的。因此 它是血漿 固醇含量的主要 定因素。 是 低密度 自 V D 合成和分泌的 然 V D 在 即中 低密度 蛋白 D D 是血漿中帶有 蛋白主要 固醇 且 度的增加 增加的 硬化有夫。 手段 如果 的 的吸收 減少了 那 就 有較少的 到 。核作用的 是減少了 胭脂 自 V D 以及增加 清除血漿 。 目前的很多 研究已 ，血清 固醇水 增高是 心病的重大危 險因素之一。 血清 固醇越高 硬化的凡 越大 也越 。 血清 固醇 降低 1% 心病的危險性可減少 2%。 因此 抑制 固醇 形成和降低血清 固醇似乎可抑制 硬化損害形成的 、減少 固醇 在劫 內的 阻止 吸收 固醇。 目前有各 各 的 如他 a s 例如 他 和 他 合 ， 貝特 Rbaes ， 似 等 但是相 比例的高 固醇血症人群未能 到 固醇水平 或者由于 相互作用或 物安全性 不能 到 水乎所需要的 使用。因此 仍然需要 更有效且 更好的活性 。 很多 具有所 固醇吸收抑制活性的化合物已有 例如描述于 WO93/02048.WO94/17038 WO95/08532 WO95/26 34 WO95/35277.WO 96/16037.WO 96/19450.WO 97/16455.WO 02/50027.WO 02/50060.WO 02/50068.WO 02/50090.WO 02/66464.WO 04/00080.WO 04/000804.WO 04/00080. S 5756470. S 5767115WWW R 7721中的化合物。 其中大部分 的是可用于降低 固醇和/或抑制哺乳 內含有 固醇損害的形成 的氮 即 化合物。 本 是 于以 2氮染 衍生物今人 的抑制 固醇吸收的 。本 氮 化合物 行合 和 改造 以 尋找 固醇 有更強抑制作用的氮染 化合物。本 化合物沒有在上面任何 猜中公 升。 本 涉及 用本 的氮 化合物降低血清 固醇含量。 內容 本 的目的之一在于公升新的降低血清 固醇 氮染 化合 物或 上造用的 。 本 的目的之 在于公升 氮染 化合物的 各方法。 本 的化合物可用 表示

1 其中

R 立地 自 1-3 以下 固 、 鹵素、 、 、 C-C 、 C -C 、 C -C 、 、 C -C 氧基、 氧基和-OCOR7 R2 立地 自 1- 以下 固 、 鹵素、 、 、 C-C 、 C C 、 C-C 、 、 C-C 氧基、 C6 C 氧基、 C6-C 氧基和-OCO 7

R

立地 自 13 以下 固 氫、 鹵素、 、 、 C，-C 、 C -C 、 C-C 、 C C6 氧基和 氧基

氫、 C C 、 C -C 基和C3 C6

R5 、 C-C 、 基和C-C

R6 氧或者-COR7 C C 、苯基或者取代苯基 取代 包括 鹵素、 、 、 、 C-C 、 、 C3 C6 、 C C 氧基、 氧基和 氧基

m 、 1、 2或者

1、 2或者3

其中 碳碳 Z 或者E 。

或者 羊上可以接受的 。 在本 的上 方案中 鹵素包括 、 、 和 C-C 包 括 、 、 、 、 、 、 、 、 、 新 、 、 、 新 "C-C 包括乙烯 、 丙烯 、 、 、 、 C3 C "包括 、 、 、 C 6 氧基包括 氧基、 氧基、 氧基、 氧基、 氧基、 氧基． 氧基、 氧基、 氧基。 新 氧基、 氧基、 氧基、 新 氧基。 本 的另一方面 涉及 各式 化合物中使用的中同休化合物 表示的化合物

心力 立地 自 1-3 以下 固 氧、鹵素、 、 、 C-C 、 C-C 、 C3- 6 、 C-C 氧基和 氧基

4 氧、 C C 、 C-C 基和C-C

氧、 、 C -C 基和C3 C

R， 的保 基因 如 乙蛾 二甲 TBD

T S 或 苯基 TBDPS 等

m 、 1、 2或者3

1、 2或者3

其中 碳碳 Z 或者E 。 V化合物

V

其中R、 、 、 、 R、 、 、 如上 。

V化合物

8

R

b合物 其中*、 付、 R、 、 、 如上 。 化合物

g 其中， 3

R、 、 5

R、 、 m、 如上 又 R e或E 合物

其中*、 拌、 R5

、 、 、 、 如上 。 化合物

8

其中*、 付、 R R、 、 m、 如上 。 G化合物

G 其中 R3、 、 R5、 R、 m、 如上 又 X 鹵素 即 、 、 或 化合物

其中， 、 、 、 、 m、 如上 。 D化合物

D 其中， 、 、 R5、 、 、 如上 。 且 在上 帶有碳碳 的中 休化合物中 碳碳 z 或者 E 。 本 的另一方面 涉及 物組合物 其中包括有效 量的 合物 或者它們 上可接受的 。 本 物組合物中胚可以包含 化合物相容的 爭上造用 休。

化合物可以用一般的 口服 、 、 、 、 或溶液 。 和 合物可以用常用的 上 用的賦形 和添加 以及常用的 木 得。所述 學上造用的賦形 和添加 包括 毒性 的可配伍的填充 、 合 、 、 、 防腐 、 氧化 、潤滑 、 、 、 看 、 乳化 等。 本 的另一方面 涉及 化合物在 各 于降低血清 含 量的 物中的 。 本 涉及降低血清 固醇的方法 方法包括服用有效 量的 化合物。 即 用本 化合物作力降低血清 固醇的 。 本 化合物可降低血漿中 固醇 TO 和低密度 自 -C 水平 可以作力降低血 固醇 因此本 化合物可用于 或預防 硬化、 血管功能不 、 心力衰竭、 心痛、 心血管病、 心肌梗塞、 和高 血症、 高 固醇血症等疾病。

本 使用的部分木 如下 鹵素是 、 、 固或 基因的一部分 是 直 或者帶有 的脂肪怪 固。 最 先 c C 的 除非另有指明。 直縫或帶有 的 C -c 的 包括 但不限于 、 、 、 2- 、 、 、 、 等。 作力 或 固的一部分 是指至少含有一介碳碳 的脂肪 怪 可 直 也可 帶有 。 最 先 的是C C 的 。 基因可 在其 中含有多 且 可各自力E或 烯 國的例子包括 但不 限于 乙烯 、 丙烯 、 、 丙烯 等。 即 是指 和或部分 和的 、 或 即之碳杯。 以 3-6 碳原 子組成的 先 。 包括 但不限于 、 、 、 等。 氧基是指 烷基 的 固。 其中 本文有夫 又。 C C 的 氧基 先 。 其 包括 但不限于 氧基、 氧基、 氧基、 氧基、 氧基、 氧基、 氧基等。 木 " " 或者組合使用 是指含有一介或者 的碳杯芳香 系統， 其中 即可以以 合的方式 接在一起。 木 " "包括比如苯基、 、 氫 的芳香 。 6 更 苯基。 " "可以帶有一介或者多 取代 比如C-C 、 、 鹵素、 、 硝基． 氧基、 C C 氨基等等。 本 包括 表示的化合物及其可能的各 型式。 非 像 休、 像 休和"Z"或"E" 的 等。 此外 木 " 羊上可接受的 是指上 化合物 保持原有生物活性 且 合于 用途的某些 。 表示的化合物的 上可接受的 是 金 形成的 。 表示的化合物形成 上可接受的 的 金 包括 鏗、 、 、 、 、 、 等。 表示的化合物 先以口服的方式 。 我們已 本 化合物可降低血清 的含量。 氮 化合物的 各 本 的另一方面涉及所述 化合物的 各， 方法包括 將式V 所示的化合物在碳 下水解脫 得到

其中 R、． 、 、 R4、 R，、 R6、 、 如上文 又， R8 的保 固 如 乙醣 二甲 TBD S T S 或 苯基 TB P 等 基因 行保 然 在 V化合物水解之 ， 心上的保 如果需要 將R2 的化合 物越一步特化 上面 中的其他取代 。 其中式V化合物可以 下方法制各得到 方法包括 將式 V所 示化合物 O 反 合得到

其中 R、 、 、 、 R、 R、 m、 如上文 。 在上文中使用的 V化合物可以 以下方法制各 即 所示的化合 物 于合 的元水溶 水 ， 在 的惰性 氮 下 在路易斯 TC4作力催化 的 下 H 合得到

以上 化合物可以 以下方法制各 在 水惰性 C C 或 T F 中 所示的 形成 再 S 4 苯基一2 一嗯挫 在合 的催化 氨基 或 44二甲

D 。

AP ， 。

氨基納作用下 在 60C到 2 C的溫度下 合反 生成 所示的化合物

在上文中使用的 化合物可以 以下方法制各 將 所示的化合物 在械性 下水解 然 酸化得到 所示的化合物

g

其中 R e或E 在上文中使用的 化合物可以 以下方法制各 將 所示的化合物 在加熱的 下 得到 化合物 即

在上文中使用的 化合物可以 以下方法制各 將 所示的化合物 控制合 的反 生草 水解得到 所示的化合物

在上文中使用的 化合物可 以下方法制各 將 G所示的化合物 反 生成 所示的 化合物

其中 X 鹵素， 即 、 、 或 。 在上文中使用的 合物可 以下方法制各 將 所示的化合物 中的控 在鹵化 作用下 生成 G所示的化合物

G 在上文中使用的 b合物可以 以下方法制各 將 D所示的化合物 在合 的 他鋁 D A 作用下 得到 所 示的化合物

在上文中使用的 D化合物可 以下方法制各 將 C所示的化合物 W g o e 反 生成 D所示的化合物 同 萬得到Z 和E

在上文中使用的 C化合物可 通過以下方法制各 在合 的溶 中 合 適的催化 4 二甲 D AP 作用下 B的 逆行保 得 到 C所示的化合物

在上文中使用的 化合物可 以下方法制各 在 下 將 A中的 基水解得到相 的 即 B化合物

在上文中使用的 A化合物可 以下方法制各 代物 反 生成 A所示的化合物

下面 一步 明本 。 了 表示的代表性 化合物的 各及相夫 鑒定數 。 必須 下 是用于況明本 而不是 本 的限制。 在下列 中 除非另有指明， 所有溫度 溫度， 除非另有指明 各 起始原料和 汞自市售。 市售原料和 均不 步純化直接使用 除非另有指明。 玻璃器皿 和/或 。 反 玻璃 -60 F254平板 0.25 m T C 跟 。 分析 以 的溶 比例 v 加以 。 以T C上起始 反 。 R 是用B ke 40 測定而得 化 位移用pp 表 示。 使用 內 . pp 1 R的表示方法 S d 三重 多重 b 的 d 的 ， 三重 的 。 提供偶合常數 其羊 z 是用 C/ S 得到 萬于化方式可 ES 或APC 所有 修正。 下面的 是用 投明的 休化合物的合成方法。 但在合成方 法上 沒有任何限制。 在下面未列出的化合物 也可以用 下面同 的合成 我 合成方法， 的起始原材料、 在有必要的地方稍加 的 性的 反 即可加 各。 合成 在 中 R R TBD R e X C 相 的化合物可以用以下合成 所示的方 法 合成。

aOA D F KCO /MO

C CS C C (EtO)2POCH2CO Et C C e NaT F 78°C o

其中 化合物u 由 下方法 合成 休 方案 1 2 Z 氧基 1 4 苯基 化合物A 的 各 aoAc D F

在3 反 中加入400 2.32 2 1 4 苯基 Z 、 1 二甲 、 265 32 水 加熱至90C反 0小 。反 停止加熱 使反 即至室溫 萃取 600 毫升X6 ， 合非有 相 和食 水 然 水硫酸 依 至 。 甲苯 石油 混合溶液結晶 即 化合物A- 得 57 1.82

78.5% R 400 z CDC 62.23 s 3 -C 5.30 s 2 C 2- 7.14-7.19 2 Cp 7.937.97 2 Cp m/z 197 + 2 2 拜基 1 4 苯基 化合物

在2 反 中加入321．3 1.64 化合物A 、 1 、18 0.13 碳酸 ，室溫 反 2小 。然 萃取5 800毫升X5 合井有 相 水硫酸 ， 至 即 化合物B 得2110 1.37

83.5% 400 z CDC 63.46 b S O 4.85 s 2 C -) 7177.21 2 Cp 7.957.98 2 Cp- 3 2 二甲 氧基 1 4 苯基 b合物C 的 各 在5 反 中加入187．8 122 化合物 1．2 、 1．8升 二 、 17．6 0.14 水 4 二甲氨基 D AP 200毫升 1.44 、 2584 1.72 二甲 TB SC 室溫下 攪拌反 10小 。 然 向反 中 1 6毫升 1 /

攪拌20 萃取3 400毫升X 合非有 相 和 食 水 水硫酸 至 石油

1.5 1 萬得化合物C- 2 9.5 0.82 67.2 R 40 z CDC3 60.16 s 6 2 C 0.93 s g 3 -C 4.86 s, 2 C 7117.1 2 Cp- 7.968.00 2 Cp S m/z 269 + 4 4 二甲 氧基 3 4 苯基 Z 化 合物D 的 各 在5 反 中加入27．0 1.19 、 1

。

、 在 30C左 溫度下 0．82 2 氨 。

基 升到室溫反 1小 。 接看在 60C左右溫度下 192．1 0.72 化合物C- 450 氫 溶解 升至室溫反 1 小 然 萃取3 250毫升X3 水硫酸

石油 萬 得到化合物D Z 12 0.37 514 R 400 z CDC3 60.10 s 6 2 C 0.65 s g 3X-C ) 1.21 ( 3 7 z C 4.1 q 7.2 z C -) 5.06(s C 5.89 s -C - 6.90-6.95 2 Cp 7.57.3 2 Cp S m/Z 9 + 和他合物D- E 676 0.20 27．8 R 400 z CDC3 60.10 s 6 2 -C 0.94 s 3X-C 1.10 3 7.2 z, C 402 q 7.2 z C 4.30 s 2 C 620 s C - 7.02706 2 Cp 7137.16 2 Cp S m/z) 339 + 。 5 4 二甲 氧基 4 2 z

化合物F 的 各

在5 反 中加入120 0.36 化合物D Z 、 1．0升二 ， 。

在 60C左右溫度下 0．8 .12 / 氧化 DBA 的 溶液， 然 升到室溫反 30 接看向反 中加入 00毫升二 ， 依 和氯化鞍水溶液 和食 水 3 水硫酸

于 得化合物 03 6 0.35 97 。 4 z CDC3 60.07 s 6 2X C 0.86 s 9 3 C 225 5．8 z O 4.36 2 6.3 z C 4.4 s 2 C 2 5.9gf 6.8 Z C - 6.987.02 2 Cp 7.32-7.36 ,2 Cp- 6 4 二甲 氧基 3 4 苯基 2 E 化合物 的 各

化合物是按照 似于 5的方法由4 二甲 氧基 3 4 苯基 2 E 化合物D- 得的。 R 40 z C C3 80.09 6 2 C ) 094 s g 3 -C 4.12-4.14 m 2 -C 434 s 2 C - 6.01 6.8 z -C 705709 2 Cp 716719 2 Cp 7 1 二甲 氧基 2 4 苯基 一4一氯 2 Z 化合物G 的 各

在5 反 中加入100．6 0.34 化合物 Z 、 16升二 、 10 0.085 4 二甲氨基 、 182毫升二

。

氮 在 2 C左右溫度下 74．3 0.39 甲苯 TsC 800毫升二 溶解 然 升至室溫反 2小 接看 2 的 至反 P 4左右 30 分居 萃取水相2 00 毫升X2 合 有 相， 和食 水 3 水硫酸

得化合物G Z 77.5 0.25 73.5% 1 R 400 z C C 80.06 s 6 2 C 0.88 s 9 3X C 4.34 2 8. z C 4.57 s 2 C - 5g 8.0 z C 6.99-7.0 2 Cp 7.3 -7.39 2 Cp 1 二甲 氧基 2 4 苯基 4 2 E 化合物G- 的 各

化合物是按照 似于 7的方法由4 二甲 氧基 3 4 苯基 2 E 合物 得的。 R 400 z C C 80.07 s 6 2 C 0.91 s C 3.97-3.99 ,2 -C - 430 s 2 C 5.99 1 8 z C - 7.04-7.09 2 Cp 717-7.21 2 Cp 9 2 4 二甲 氧基一3一肘氟苯基 2 Z 二甲 合物 Z 的 各

在 反 中加入57．2 0.4 二甲 、 1 二甲 氮 在室溫下加入730 0.55 亦 碳酸 室溫下 反 2小 ， 然 75． 0.24 化合物G Z 300毫升 二甲 溶解 反 1小 向反 中加入400毫升 、 100毫升水 水相 萃取3 100毫升X3 合非有 相 和食 水 3 水硫酸 得化合物 Z 96．5 0.235 98 1 R 400 z D O- 6001 s 6 2X -C 0.1 s g 3 C 2.84 2 7.6 Z C 3.50 7.6 Hz, C -) .73 s 6 2 C 4.50 s 2 -C - 5.62 7.6 Z -C 6.93-6.97 m 2 Cp 7.27-7 m 2 Cp ) m/z 4 + 10 2 4 二甲 氧基一3一咐氟苯基 2 E 二甲 化合物 - 的 各

核化合物是按照 似于 9的方法由 1 二甲 氧基 2 4 苯基 4 2 E 化合物G- 得的。 R 400 z CDC3 60.03 s 6 2 C 0.90 s g 3 -C 2.54 2 7.6 z C - 3 9 7.6 z C -,371 s 6 ,2X-C ) 4.24 s 2 C 67 1 7. z C -) 7.02-7.07 2 Cp 7107.14 2 Cp- S m/z) 411 + 11 6 二甲 氧基 4 苯基 2 氧碳 4 z 一己 合物 z 的 各

在2 反 中加入94．0 含量力7 0．23 化合物 - 、 0．62 乙醇， 室溫下 85毫升、 3 / 氧氧化 水溶液 反 1小

2 / 至P 4左右 攪拌30 萃取3 150毫 升X3 合非有 相 和食 水 3 水硫酸 得 化合 Z 76.1 0.19 838%.1 R 400 z CDC 50.01 s 6 -C 080 s 3X-C 2.842.87 m 2 -C 3.3 7. z -C 3.74 s 3 C 449 s -C 562 7.2 z C 692-696 2 Cp 7.237.0 2 Cp S m/z 397 + 12 6 二甲 氧基 5 4 苯基 2 氧碳 4 E 已 化合物 的 各

核化合物是按照 似于 11的方法由2 4 二甲 氧基一 3 肘 苯基 2 E 二甲 化合物 E 得的。

R 400 Z CDC 6 002 6 2 -C 0.86 g 3 C ) 2.562.60 2 C - 3.38 7.2 Z C 3.70 S 3 C 4.20 s 2 C 5.66 ,1 7. Z C - 699-7.0 m 2 Cp- ) 7.06-7.24 2 ,Cp S m/z 4 + a 13 6 二甲 氧基 4 苯基 4 Z 一己 化合物 的 各

在2 反 中加73.66 0186 合物 Z 06 甲苯 38毫升 回流反 5小 然 萃取 和食 水

水硫酸 千 ， 得化合物 Z 57.02 0. 62

87. %. 400 z C C 80.03(s 6 2X C ) 0.84 s 9 3 -C 2.452.47 m 2 C 2.56-2.61 2 C - .69 s 3 C 4.52 2 C -) 5.70 7. z C - 6.957.00 2 Cp 7.33-7.36 2 Cp- ( /z 353 + 14 6 二甲 氧基 5 4 苯基 4 E 化合物 - 的 各

化合物是按照 似于 13的方法由6 二甲 氧基 5 4 苯基 一2 甲氧碳 一4 E 一己 化合物 得的。

400 z CDC3 6002s 6 2 C 0.88 s 9 3X C 2.272.33 4 2X-C - 364 s 3 C 424 s 2 -C - 5.70 1 J 7. z -C 7.02705 2 Cp 7.107.12 2 Cp- S m/Z 53 + 15 6 二甲 氧基 5 4 苯基 4 Z 化合物 - 的 各

在1 反 中加入 6.07 0. 9 化合物 、 180毫升 乙醇， 室溫下 54.28毫升 3 / 氫氧化 水溶液 反 1小

2 / 至P 4左右 30 萃取 3 60 毫升X3 合井有 相， 和食 水 3 水硫酸 ， 得化合 Z 39.88 0.118 74.1 R 400 z CDC 80.03 s 6 2 C 0.84(s 9 3 C 2.502.54 2 C 2.60 2 C 4.52 s C 574 7.6 z C - 6.95-6.99 2 Cp- 7.327.36 2 Cp- S m/Z 361 + a 16 6 二甲 氧基 4 苯基 4 E 化合物 - 的 各

核化合物是按照 似于 15的方法由6 二甲 氧基 5 4 苯基 4 E 化合物 - 得的。 R 40 z CDC3 80.02 s 6 2 C 0 8 s g 3 C 227-2.30 2 C 2.5239 2 C - 4.24 s 2 -C 5.71 7.2 z -C 6.95699 2 Cp- 7.32-7.36( 2 Cp S m/z 361 + a 17 3 6 二甲 氧基 5 4 苯基 一1一氧代 一4 Z 4 S 苯基一2一嗯挫 化合物 Z 的 各

步驟1 在1 反 中加入 9.21 0116 化合物 - 、 300 。

毫升 氫 、 190毫升 0.14 在 60C左右溫度下 19． 毫升 0.14 升至室溫反 30 ， 得 的 氧 溶液 。

步驟2 在3 反 中加入2269 014 5 一4一苯基一2一嗯 挫 啊、 06 氫 在 25C左右溫度下慢慢 69 6毫升 2

氨基 反 30 然 在 溫度下 步驟 1得到的 氧 升至室溫反 萃取3 150毫 升X ， 合非有 相 和食 水 3 水硫酸 于 得 化合物 Z 47.62 0.10 亦 5 。 R 400 z C C3 800 6 2 C 0.86 s C 2.92.64 2 C 313-3.18 2 , C - 4324.35 -C 4.52 S 2 C 4.74 t 8．8 z C 5.47549 C - 74 7.5 Z C - 6.99-7.03 2 Cp ) 7.31741 7 Cp m/z 06 + a 18 3 [6 二甲 氧基 5 4 苯基 1 氧 一4 E 4 S 苯基 2 化合物 E 的 各

核化合物是按照 似于 17的方法由6 二甲 氧基 5 4 苯基 4 E 合物L E 得的。 R 400 z CDC 5001 s 6 2 -C 0.87 s g 3 C 3 223-2.28 2 -C - 2942.99 2 -C - 4.22 s 2 C - 4.2 4.28 -C 4.66 8．8 z C -), .65.39 C ) 5.69 1 7. z C 6997.01 2 Cp 7.06-7.08 m 2 Cp- ,7.27-7.37 5 Cp S mz 506 + 10 苯基 苯甲 氧基 化合物 的 各

在500毫升反 中加入456 0374 苯甲 、 150毫升 。

、 25.8 0.187 碳酸鉀 在0C左右溫度下 52 毫升 0.449 苯甲 (BzC) 升至室溫反 2 h 。 然 萃取 150毫升X3 合井有 相 水硫酸 至千 得76.08 0.336 4 苯甲 氧基苯甲 。 然 將 于300毫升 室溫下慢慢 35．7毫升 037 反 1小 。 水乙醇 得 白色固休603 0.189 亦 即 化合物 400 z C C 6 7.09-714 2 Cp 7.2 7.28 2 Cp 7.7-7.39 2 Cp , 7.54-7.59 2 Cp ) 7.677.71 Cp 7.99802 2 Cp- 8.24-826(m 2 Cp 8.49 s C 20 3 6 二甲 氧基 5一 4 氟苯基 2 R 5 4 苯基氨基 4 苯甲 氧基苯基 1 氧 4 一4 S 苯基一2一嗯挫 化合物 Z 的 各

在1 反 中加入350毫升二 、 20 粉末狀分子 氮 在 。

C左右溫度下加入10．6毫升 95．7 氯化 、 9．6毫升 0.032

氧基 反 15 加入47.62 986 亦 化合物

60毫升二 溶解 反 5 在0C左右溫度下加入378毫升 021

DPEA 反 1小 降溫至 2 C左右加入3497 9．6 化合物n 0．87升二 溶解 反 4小

29毫升 8毫升 2 硫酸 室溫 0 120毫升X3 合井有 相 水硫酸 千 析分高， 得化合物 Z 4.3 43.9%. R 400 z CDC 60.05 (s 6 2X-C 0.86 s g 3X-C 2.60-2.62 2 -C - 3.1 -3.16 1 C - 4.35-4.40 2 C - 4.464.2 2 C - 4.3-4.60

-C ) 472-4.76 ) 5.74 , 7.2 z C - 6.80-6.85

-C - 6.99-7.38 6 Cp- 7.39-7.41 8 Cp 7.59-7 2 Cp- 7.69-7.72 Cp 8.238.25 2 Cp S m/z 803 + 21 3 6 二甲 氧基 5 4 苯基 2 R S 4 苯基 4 苯甲 氧基 氧 4 E

苯基 化合物W E 的 各 Tc T c c

PEA 20°C

化合物是按照 似于 20的方法由 3 6 二甲 氧基 5 4 苯基 1 氧 4 E 4 S 苯基 2 化合 E 得的 1 R 400 z CDC 6001 s 6 2X C 0.87 ,3 -C ) 2.242.26 2 -C ) 2.962.97 m C - 4.28-4.3 2 比 -C 2- 4.374.43 2 C 4.51-4.58 C - 4.66-4.70

- 568 7.2 z C -,6.78-6.83 m C - 688-7.25 6 Cp 7.297.31 8 Cp ) 752-7.54 2 ,Cp- 7587.60

Cp 8.15-8.17 2 Cp S mz 803 + 22 3R 4 4 4 苯甲 氧基苯基 3 3 肘 苯基 4 二甲 氧基 2 Z 一1 4 氟苯基 2 氮染 化合物V 的 各

向 1 反 中加入42．5 水化合物 Z 、 350毫升甲苯、 22.93 112．7 休 。

在 0C左右溫度下反 1小 。 然 加入1 6 4． 氟化 TBAF 在 溫度下反 3 小 。 反 停止 反 降至 2 的 至 H 7．0左右 300毫升 萃取， 和食 水 水硫酸 依 得化合物V Z 33． 77.9%. R 400 Z CDC3 6 010 s 6 2 C比 090 s g 3 C 2922.96 2 C - 3.31-332 -C 4.9 d 12. z -C - 4.71 d 12. z C 492 s C - 5.78 8 z -C - 7.00-7.07 5 C - 7.267.38 5 Cp 7.447.46 ( 2 Cp- 7.67.60 2 Cp 7.69-771 m Cp 824-8.26 2 Cp ) S m/z 640 + 2 3R 4S 4 4 苯甲 氧基苯基 3 3 苯基 4 二甲 氧基 一2 E 1 4 苯基 一2一氮朵 化合物V E 的 各

核化合物是按照 似于 22的方法由3 6 二甲 氧基 5 4 苯基 2 R S 4 苯基氨基 4 苯甲 氧基苯基 1 氧 4 4 苯基一2一嗯挫 化合物 - E 得的 1 R 400 z C C 80.12 s 6 2X-C 093 s g 3 X-C 2.652.69 2 C - 3.09-3.10

z -C 4.54 d 丁 12. z C 4.48 s C 5.71

12 z C - 6.7 -67 5 Cp 6.92-6.98 5 Cp ) 7.027.08 2 Cp- 7.22-7.25 5 Cp- S m/z):640 + 24 3R 4S 4 4 苯基 3 3 苯基 4 2 Z 4 苯基 2 氮 化合物1 Z 的 各

步驟1 向 500毫升反 中加入32 5 化合物V Z 、 2 0毫升 、 489 35．8 碳酸 室溫 反 30 。 反

萃取 300毫升X3 合 有 相 和食 水 水硫酸 ， 依 ， 留作

步驟2 將步驟1 物用200毫升 氧 溶解 6 至P 左右 室溫 反 30 然 萃取 250毫升X3 合井 有 相 和食 水 水硫酸 析分萬 得化合物 - Z 8.14 19.3 59.4 O 167 c g m e

R 400 z D SO- 52.722.84 2 C 3.203.25

-C 4.39 s 2 -C 4.8 2 z C - 4.93 s O 5.0

7.6 z C - 6.73676 2 , Cp ) 7.10720 4 Cp- 7.21-739 4 Cp- 840-7.42 2 Cp- 9.48 s O S(m/Z 422 + 25 3R 4S 4 苯基 3 3 苯基 4 2 E 1 4 苯基 2 氮染即 化合物 的 各

核化合物是按照 似于 24的方法由 3R 4S 4 4 苯甲 氧 基苯基 3 3 苯基 二甲 氧基 2 E 1 4 苯基 2 氮 化合物 E 得的。 ， R 400 z CDC3 62452.57 2 C 2 2.983.02( -C - 4.22 s 2 -C - 4.41 d 2. z C 5.73 7.2 z C -) 6.75-6.77 2 Cp- 6.82-6.86 2 Cp 6.98-7.00 2 Cp 704-7.07m 2 Cp 7097.19 4 Cpr S m/z 422 +

似的方法和合 的起始 各以下化合物

- - - - -

32 3R 4S 4一 4一苯甲 氧基苯基 3 3 苯基一4一姪 基 一2 Z 1 4 苯基 2 氮 即 合物 -5z 的 各

向 2 0毫升反 中加入19．0 化合物1 Z 、100毫升二 、 4．72 20．9 苯甲 ， 3． 毫升 室溫攪拌反 。 反 萃取 100毫升X3 合井有 相 和食 水 水硫酸 ， 析分萬 得化合物 5 8．04 1 ．3

80. 1 R 400 z C C 62.87-2.91 2 C 329-3.34 C 4.57 q 2 C 4.85 s C - 5.86

80 z C 6.947.04 4 Cp 7.24729 4 Cp- 7397.4 4 ,Cp ) 7.507.54 2 Cp 764-7.68 Cp- 8.188.20 2 Cp S(m/z 526 + 3 3R 4 4 4 氧基苯基 3 苯基 4 2 Z 1 4 苯基 2 氮 6 Z 的 各 以化合物 1 Z 原料 32方法制各化合物 6 Z ， R 400 Hz CDC 62.30 s 3 ,-C 2.83288 2 C 324-3.29 C 454 q 2 C 481 s C - .82 8.0 Z C - 6.917.01 4 Cp 7.09712 2 Cp 7.227.26 2 Cp ,7.34-7.38 2 Cp- 7.387.41 2 Cp S m/z 464 + 4 3R 4 4 4 苯甲 氧基苯基 3 3 苯基一4一鞋 基 2 Z 1 4 苯基 2 氮染 化合物 -7Z 的 各

z 1 5 z 1 7

步驟 1 向 100毫升反 中加入1．0 化合物 5 Z 、 20毫升 二 、 7．6 180 Dess a 氧化 室溫 反 2小 。 反 至 不用分萬 留作 。

步驟2 向 100毫升反 中加入18．0 氯化 和30毫升 水 。 。 氧 降溫至 1 C， 步驟 1 物的 溶液 至 C 反 2小 反 和的 C 溶液中和 萃取 80毫 升X 合 有 相 和食 水 ， 水硫酸 析分 萬 得化合物 -7 Z 22g 4.25 52．6 。 (40 z, CDC3 81.26 d 3 C 2.80-298 2 C - 332-3. C 4.80 d -C 5.035.08 2 2x-C 5.56 72 z C 69 7.00 4 Cp 7.23-7.32 6 Cp 7.38-747 2 Cp- ) 7.50-754 m 2 Cp- 7.64-7.67 Cp- 8. 8.20 2 Cp S (m/Z 5 4 - + COO 5 3 , 4S 一4一 4 控 苯基 3 3 苯基

2 Z 1 4 苯基 2 氮 化合物 -8z 的 各

以化合物 7 Z 原料 24 步驟 1中 除去苯甲 得化合物 -8 Z 400 z D S d6) 61.11 d 3 -C 2.76-2.83 2 -C 3203.24 C 4.91-4.93 2 ,2x-C 4.93 S O 5.45 72 z C - 6.746.78 2 Cp 7.077.19 4 Cp- 7.217.26 4 Cp- 7.33-7.9 2 Cp 956 s O S /z):434 6 3R 4S 4 4 苯基 3 3 苯基 4

2 E 1 4 苯基 2 氮 化合物 8 的

以化合物 E 原料 依 32 34和 3 方法制各得化合物 8 E R 400 z CDC3 61. d 3 , C ) 243-2.50 ( 2 C - 304-3.06 ( C - 4.48-4.50 ( 2 2x-C .78 72 z C -) 6.826.8 2 Cp 6.896.94 2 ,Cp 7.02-7.07 2 Cp- 7127.15 4 Cp- 7 -7.22 2 Cp

(m/Z:434 - 37 R 4S 4 4 苯甲 氧基苯基 3 3 苯基 4 4 2 Z 1 4 苯基 2 氮染 化合 物 gz 的 各

化合物 -7 Z 原料 34， 步驟 1和步驟2中 的方法 制各 得化合物 g Z R 400 z C C3 813 s 3 C 1.38 3 C 3.013.09 m C 3.263.34 2 C - 4.86 d -C ) 5.34 7.6 Z C 6.89-7.04 6 Cp 7.23-7.30 4 Cp ) 7.397.41 2 Cp 7.50-7.54 2 Cp- 7.647.65

Cp .18820 2 Cp m/z 598 + C 8 3R 4 4 4 苯基 3 3 苯基一4一甲基 4 一2 Z 4 苯基 2 氮 合物 0 Z 的 各 以化合物 -9 Z 原料 24， 步驟 1中 除去苯甲 得化合物 0 Z 1 R 400 z D O 1.21 s 3 -C ) 1.23 s 3 C 2.96 .08 2 C .163.20 C 4.88 d -C - 4.96 s -O 5.14 7. Z -C - 6.74-676 2 Cp- 706-7.07 4 Cp- 7.12716 4 Cp- 7.197.23 m 4 Cp ) 9. s O m/z 448 - 39 3R 4 4 4 氧基苯基 3 3 苯基 4 氧基 一2 Z 1 4 苯基 2 氮 Z 的 各

z - 向250毫升反 中加入19．0 化合物1 Z 、100毫升二 、 4．84 47．5 75毫升 室溫 反 2小 。 反

萃取 100毫升X3 ， 合井有 相 和食 水 水硫酸 析分萬 得化合物 Z 816 16．2

.0% R 400 z CDC 62.00 s 3 -C 2.30 s 3 -C 2.88-292 2 C 3.23 3.27 C -) 4.76 s C ) 5.04 q 2 -C - 9 1 7. Z C - 6.93-698 2 Cp 6.987.03 2 ,Cp 7.097.11 2

2 Cp S m/z) 506 + 40 3R 4S 4 4 苯基 3 3 苯基 4 氧基 一2 Z 1 4 苯基 2 氮染 - 2 Z 的

以化合物 Z 原料 24， 步驟1中 除去 上 ， 得化合 2 Z . R 40 z D SO- 81.94 s 比-C 2762.88 2 C - 3.23-3.27 -C - 4.90 d C 5.0 q 2 -C - 6.01 7.6 Z C 6.74-6.76 2 Cp 712-7.21 6 Cp ) 7.21-7.25 2 Cp 7.36-7.40 2 Cp 9.52 s O m/z 464 + 用合 的起始 39和 40的方法制各以下化合物

44 3R 45 一4一 4一苯甲 氧基苯基 3 3 苯基 4 氧基 2 Z 1 4 苯基 一2一氮染即 6Z

z 16

向 250毫升反 中加入16 0 化合物 -5 Z X 100毫升二 、 1．96 19．2 ， 28毫升 室溫 反 2小 。 反 萃取 100毫升X3 合非有 相 和食 水 水硫酸 于 析分萬 得化合物 6 794 140 ， 87.5% 400 z CDC3 62.902.94 2 C ), .27-3.1 -C 4.80 s C ) 506 q 2 C 597 t 1 .0 z C 6.95-7.03 ( 4 Cp 7.237.32( 6 C - 7.387.40( 2 Cp 7.507.4 2 Cp 7.63767 Cp 8.1 -8.20 2 Cp S m/z 568 + 45 3R 4S 4 4一甲氧基苯基 3 3 苯基 氧 基 2 Z 4 苯基 2 氮 7z

z 7

以化合物 2 Z 原料 44的方法制各 得化合物 7 Z . R 400 z CDC 6196 s,3H C 3 2.522.67 2 C 3.073. C - 3.80 s 3 C 4.47 s C 474 q 2 C ) 5.80 76 z C 6876.94 4 Cp 7.05-7.09 2 Cp- 716-723( 6 Cpr- S mz 500 + a 46 3R 4S 4 4 氧基苯基 3 3 苯基 4 氧 基 一2 一 1 4 苯基 2 氮 7 E

B 7

以化合物 2 E 原料 44的方法制各 得化合物 - 7 E 1 400 z CDC : 81.99 s 3 C比 2.872.91 2 C - 3.21- .25 C - 380 s 3 -C 4.47 s C ) 5.04 s 2 C - 5.96 t 7.6 z C ,6． 6.96 m 4 Cp 6.987.02 m 2 Cp 7.2 7 m 6 Cp S m/Z 500 + a 本 化合物的 內 按下列方式 1 建立高 固醇血症金黃 模型 1 ， 自由 水 周期 h/ 4h 8 物換 高 配方 0 固醇 20 棕櫚油 79．5 1 將 麻醉， 靜脈 0．5 抗凝， 500 萬 10 m 吸取血漿 全自 生化 血漿中 TC 固醇 和 -C 低密 度 蛋白 固醇 水乎 血漿TC g 15m o/ 成功的合

方法 文獻B er R．E.,Sm A．A. cgego D G oo ． Z D． . Davs ．R Thee ectO acy CoA Choeseo acy a s ease b o O he pa ． ．

ke ese ca o d ec e o o c oese o by e se sma es e Pho . x .nhen 1995 272 1 6-163 又 化合物

T 、 D -C 和 休 以Eze be 6只/ ， 5 /kg休 ， 1 將 麻醉，你 靜脈 0．5 , 抗凝， 500 m 萬 吸取血漿， 全自劫生化 血漿中TC 和 D -C水乎 化合物 。 3．

休內 以依 Eze mbe 作力 化 合物 Z 2(Z 3Z 4Z 5Z 6z - (Z - 2Z Z 4z - 5z - 6z、 7( 有 固醇作用 其中 化合物 - Z 2 、 3Z、 4 、 6(Z) 5(Z - 7( 效果較接近 E也有一定的 作用 1 12。 其中 z 或 著 故 一步 的 效果 13 1 高 固醇血症模型金黃 血脂水平的影 1 化合物 1 高 固醇模型金黃 血漿中血脂水乎的影 x±s 生化 mo/

組別 前 mmo/ mmo

9)

TC C TC C

模型 9.93+ 33 2.43 0.67 12.86 2.49** .18+ .64 。

Ezetmbe 9.9+ .24 2.55+0.96 4.2+0.68 * 0.57+0.3 。

E 0 9.8 +.2 2. 0.9 8 7+0.93 1.74+0.62 E 9.84+. 4 左2 0 47 .9+0.69 2.21+0.3 E) 0．4 9.8 +. 44+0 46 2 42+ .4 2 84+0.59

+ 。。。 。。。 Z 6 0 9.76 1 左 48土 6 7 4.3+0.8 0.42+0.2 。。。

Z 9.74+0.98 左57+0.47 4.9+0.6 0.7+0.49* Z 0．4 9.74+0 99 26+0.65 6.46+0.58*** 。

.52+0 。 。。 。。。 。

: 前 比較， 5 p 1 p nn 。 P 05 ， 表示

。。

比較有 著 ， 具有 又 n 1 表示 比 有非常 著 具有 又 P 表示 比較有高度 著 具 有 。 下同。 2化合物 TC D C效果 Tc% D C% (mg/kg)

Eze be 5 .4 77.6 E 6 0 .7 30.7 E c 20.9

E ．4 26.1 6.4 Z 0 9 83.

Z o 49.7 72.4 (Z 0．4 33.7 32.7 3 合物 x s mo/

組別 (m 前 mmo/ m o/

TC D TC

。 模型 9.49+0.86 .92+0.74 3.63+2.57** 2 77+0.81

Eze mbe 9.49+ .14 .8 +0.44 5.62+0.48* . 6+0 44 Z 9.51+104 .84+0.18 4.37+0.59 0．99 0． Z 9．49 1． 85+0.5 5.79+0 99 . 9+ 6 前 比較， P 05， P ．01 P ．001 4化合物 T 、 D C效果

合物 高 固醇模型金黃 血漿中血脂水平的影 x土s 生化 mmo/

g g 前

TC TC D

模型 6 10.88 1.21 478 125 1053 1.84 3. 123 。

Ez e 10.88 1.15 5. 1.45 4.51 0. 。

6 1.3 0.3 * 。 - 2z 10 10.83 4.82 1.27 4.86 0.5*** 1.34 03 。

2Z 10.5 1.02 4.33 083 5.29 08 ** 1.58 0.3 ** 。 3Z 6 10 10.85 0.97 4.19 107 4. 1 0.3 *。

* 1.27 0.24 - 3Z 10.91 0.99 4.82 1.3 6.92 1.65 ** 198 0.86*** 前 比較 P ．001o 6化合物 TC D -C效果 組別 n g/kg TC D C

Eze be 6 1 58.3 76

2Z 6 10 54.8 71.5 2Z 50.9 62.8 3Z 10 554 688 3Z 36.8 5 .1 7 化合物 高 固醇模型金黃 血漿中血脂水乎的影 x土s 生化 o/

前

mg/kg

TC D TC D

模型 1097 1.31 4.25 .8 11.662.46 2.87 .67

Ezctm比c 10.92 1.25 4.54 0.6 5.58 0.42*** 1.62 0.41* 。 4Z) 6 10.9 1.21 2.74 0.6 6.06 2. 。

0 2.01 0.96 4Z 10.91 1.17 4.7 1.72 9.34 2.58 2.56 0.59 - 5Z 6 10.91 113 4.86 2.26 5.37 1.15 * 144 0.56*** - Z 6 .93 1.1 3.8 0.75 6.76 1.6 ** 1.99 0.23 * 前 比較 P 05 P ．01 P ．0

化合物 TC D C效果 n kg TC% -C

Eze e 6 481 642 4Z 44.4 52.3 - 4Z 13.5 28.6 5Z 6 50.8 70.4 5Z 6 1 381 46.5 9 化合物 高 固醇模型金黃 血漿中血脂水乎的影 x s 生化 m o/

銅 前

g/kg

TC D TC D

模型 9.92 .6 2.89±.72 15.342.47 3.14 .74 ze仍 be 9.87 0.92 2.77 0.72 5.45 0.95 * 1.0 0.33* 。。。

6Z 6 0 9.860.97 2.83 .71 5.2 11 093 0.26* 6Z 9.78 0.82 2.76 0.63 7.45 1.04* 1.57 035* 5Z 6 10 988 0.93 2.73 .7 5.73 0.76* 1.0 0.23* 5Z 6 9.86 0.68 2.84 0.49 10.55 1.62*** 2.18 058 Z 10 9.83 1.1 2.7 0.54 6.11 1.75 * 128 0.47* Z 6 994 1.06 2.75 .55 7.98 * 1.65 0.57* 。

6Z 6 10 9.96 0.8 2.66 0.62 6.0 0.77 .1 039 * 6Z 6 9.9 0.47 2.67 0.39 9.61 0.54 2.15 039 前 比較， P 0．01 P 000. 10化合物 D C效果

5Z 31.2 30.7 Z 10 60.2 59.2 Z 6 48.0 477 6Z 10 60.9 65.0 6Z 1 37.4 31.7 1 化合物 高 固醇模型金黃 血漿中血脂水平的影 x s 前

mg/ g) TC C TC C 模型 12.72 1.46 2．94 086 15.33 4.45 3.21 2.28

Ezc b 6 12.74 1.44 288 0.79 5.29 089*** .13 0.5 。。。 2Z 。 10 1274 1.32 2.76 043 4.82 0.67*** .01 02 3Z 6 10 12.67 1.35 3. 0.84 6.23 1.18*** 1.14 0.33*** 4Z 6 12.73 127 3.25 079 648 0.89 * 151 0.74 - 7Z 6 10 12.67 1.28 2.98 072 5.09 1.31*。 **。 前 比較 P .001 12化合物 TC D C效果 銅 g g TC% C

Eze be 6 585 60.8 2Z o 62.2 63.4 3Z 6 10 50.8 663 4Z 49.1 53.5 7Z) 10 59.8 60.1 2 正常 血脂水乎的影 13 化合物 Z 正常 血漿中血脂水平的影 x s 組別 m o/

g g TG TC D 模型 0.42±.09 .74 023 1 69+0． 0.43± .06 。

Eze mbe 6 2.5 0.4 +0. 2 . 4+0. 。

24 0.99+0.2 0.4+ 05 。

Z 2．5 0.3 +0. 2 1. 7+0. 0.86+0.29" 0.47+0.05 Z 0．5 0.44+0.06 .9+0.2 1 75+0 29 0.4+0.07 Z 0 1 0.38+0 05 1.77+0.4 .73+0.48 0.47+0 08 模型 比較 P 05 現有 在金黃 高 血症模型上 化合物 、 2 -3 -4 Z、 (Z 2Z、 Z 4(Z 5z Z 7 均可 著降低 血漿 TC D C水乎， 有 著的 其中， 化合物 2Z) -3Z -4Z -6Z、 5Z - 7Z接近于等 量 的 Eze be 而化合物 Z 等 量的 相 E)也可降低 血漿中TC D C水乎 但降低幅度不到Eze mbe和 Z的50 。 此外 也可 著降低正常 血漿中 C 水乎 等 量的 Eze be相 。