worin R1-C (=NH)-NH2, das auch einfach durch-COA, -OHoderdurcheinekonven--CO-[C(R5)2]m-Ar,-COOA, tionelle Aminoschutzgruppe substituiert sein kann, R2 H, A, NO2,CN,Hal,NR5COA,NHCOAr,N(R5)2, NHS02A, NHS02Ar, COOR5, CON (R5) 2, CONHAr, COR, COAr, S (O) nA oder S (O) nAr, R3 R5 -[C(R5)2]m-COOR5, R3 und X zusammen auch-CO-N-unter Ausbildung eines 5-Rings, wobei R3-C=O und X N bedeutet, R4 A, -[C(R5)2]mHetoder-[C(R5)2]mAr, -CR5=CR5-Ar,<BR> <BR> R5 H, A oder Benzyl,

X O, NR5 oder CH2, Y N[C(R5)2]m-Ar,N[C(R5)2]m-Het,NR5, oderN[C(R5)2]m-CON(R5)2,N[C(R5)2]m-CONR5Ar N [C (R5) 2L-CONAr2,<BR> <BR> W eine Bindung,-S02-,-CO-,-COO-oder-CONR5-, A Alkyl mit 1-20 C-Atomen, worin eine oder zwei CH2-Gruppen durch O-oder S-Atome oder durch-CR5=CR5-Gruppen und/oder 1-7 H-Atome durch F ersetzt sein können, Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei-oder dreifach durch R1, A, Ar', OR5, N (R5) 2, NO2, CN, Hal, NHCOA, NHCOAr', NHSO2A, NHS02Ar', COOR5, CON (R5) 2, CONHAr', COR5, COAr', S (0) nA oder S (O) nAr substituiertes Phenyl oder Naphthyl, Ar'unsubstituiertes oder ein-, zwei-oder dreifach durch R1, A, OR5, N (R5) 2, N02, CN, Hal, NHCOA, COOR5, CON (R5)2, COR, oder S (O) nA substituiertes Phenyl oder Naphthyl, Het ein-oder zweikerniges unsubstituiertes oder ein-oder mehr- fach durch Hal, A, Ar', OR5, COOR5, CN, N (R5) 2, NO2, NHCOA, NHCOAr'und/oder Carbonylsauerstoff substituier-

tes gesättigtes oder ungesättigtes heterocyclisches Ringsy- stem, welches eines, zwei, drei oder vier gleiche oder ver- schiedene Heteroatome wie Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel enthält, Hal F, Cl, Br oder 1, m 0,1,2,3 oder 4, n 0,1 oder 2 bedeutet, sowie deren Salze.

Gegenstand der Erfindung sind auch die optisch aktiven Formen, die Racemate, die Diastereomeren sowie die Hydrate und Solvate dieser Verbindungen.

Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen mit wertvol- len Eigenschaften aufzufinden, insbesondere solche, die zur Herstellung von Arzneimitteln verwendet werden können.

Es wurde gefunden, daß die Verbindungen der Formel I und ihre Salze bei guter Verträglichkeit sehr wertvolle pharmakologische Eigenschaften besit- zen. Insbesondere zeigen sie Faktor Xa inhibierende Eigenschaften und können daher zur Bekämpfung und Verhütung von thromboembolischen Erkrankungen wie Thrombose, myocardialem Infarkt, Arteriosklerose, E. nt- zündungen, Apoplexie, Angina pectoris, Restenose nach Angioplastie und Claudicatio intermittens eingesetzt werden.

Aromatische Amidinderivate mit antithrombotischer Wirkung sind z. B. aus der EP 0 540 051 B1 bekannt. Cyclische Guanidine zur Behandlung thromboembolischer Erkrankungen sind z. B. in der WO 97/08165 be- schrieben. Aromatische Heterocyclen mit Faktor Xa inhibitorischer Aktivität sind z. B. aus der WO 96/10022 bekannt.

Der antithrombotische und antikoagulierende Effekt der erfindungsgemä- ßen Verbindungen wird auf die inhibierende Wirkung gegenüber der akti- vierten Gerinnungsprotease, bekannt unter dem Namen Faktor Xa, oder auf die Hemmung anderer aktivierter Serinproteasen wie Faktor Vlla, Faktor IXa oder Thrombin zurückgeführt.

Faktor Xa ist eine der Proteasen, die in den komplexen Vorgang der Blut- gerinnung involviert ist. Faktor Xa katalysiert die Umwandlung von Pro- thrombin in Thrombin. Thrombin spaltet Fibrinogen in Fibrinmonomere, die nach Quervernetzung elementar zur Thrombusbildung beitragen. Eine Ak- tivierung von Thrombin kann zum Auftreten von thromboembolischen Er- krankungen führen. Eine Hemmung von Thrombin kann jedoch die in die Thrombusbildung involvierte Fibrinbildung inhibieren.

Die Messung der Inhibierung von Thrombin kann z. B. nach der Methode von G. F. Cousins et al. in Circulation 1996,94,1705-1712 erfolgen.

Eine Inhibierung des Faktors Xa kann somit verhindern, daß Thrombin gebildet wird.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I sowie ihre Salze grei- fen durch Inhibierung des Faktors Xa in den Blutgerinnungsprozeß ein und hemmen so die Entstehung von Thromben.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I können weiterhin In- hibitoren der Gerinnungsfaktoren Faktor Vlla, Faktor IXa und Thrombin der Blutgerinnungskaskade sein.

Die Inhibierung des Faktors Xa durch die erfindungsgemäßen Verbindun- gen und die Messung der antikoagulierenden und antithrombotischen Ak- tivität kann nach üblichen in vitro-oder in vivo-Methoden ermittelt werden.

Ein geeignetes Verfahren wird z. B. von J. Hauptmann et al. in Thrombosis and Haemostasis 63,220-223 (1990) beschrieben.

Die Messung der Inhibierung von Faktor Xa kann z. B. auch nach der Me- thode von T. Hara et al. in Thromb. Haemostas. 71,314-319 (1994) erfol- gen.

Der Gerinnungsfaktor Vlla initiiert nach Bindung an Tissue Faktor den ex- trinsischen Teil der Gerinnungskaskade und trägt zur Aktivierung des Faktors X zu Faktor Xa bei. Eine Inhibierung von Faktor Vlla verhindert somit die Entstehung des Faktors Xa und damit eine nachfolgende Thrombinbildung.

Die Inhibierung des Faktors Vlla durch die erfindungsgemäßen Verbin- dungen und die Messung der antikoagulierenden und antithrombotischen Aktivität kann nach üblichen in vitro-oder in vivo-Methoden ermittelt wer- den. Ein übliches Verfahren zur Messung der Inhibierung von Faktor Vlla wird z. B. von H. F. Ronning et al. in Thrombosis Research 1996,84,73-81 beschrieben.

Die Verbindungen der Formel I können als Arzneimittelwirkstoffe in der Human-und Veterinärmedizin eingesetzt werden, insbesondere zur Be- kämpfung und Verhütung von thromboembolischen Erkrankungen wie Thrombose, myocardialem Infarkt, Arteriosklerose, Entzündungen, Apo- plexie, Angina pectoris, Restenose nach Angioplastie und Claudicatio in- termittens.

Gegenstand der Erfindung sind die Verbindungen der Formel I und ihre Salze sowie ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 sowie ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, daß man a) sie aus einem ihrer funktionellen Derivate durch Behandeln mit ei- nem solvolysierenden oder hydrogenolysierenden Mittel in Freiheit setzt, indem man i) eine Amidinogruppe aus ihrem Oxadiazolderivat durch Hydro- genolyse freisetzt, ii) eine konventionelle Aminoschutzgruppe durch Behandeln mit einem solvolysierenden oder hydrogenolysierenden Mittel durch Wasserstoff ersetzt oder eine durch eine konventionelle Schutzgruppe geschützte Ami- nogruppe in Freiheit setzt, oder b) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I,

worin R1 R3 und X zusammen-CO-N-unter Ausbiidung eines 5-Rings, W-SO2-oder-CO-bedeuten, und R2 und R4 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, eine Verbindung der Formel II worin R3 und X zusammen-CO-N-unter Ausbildung eines 5-Rings,

bedeuten, und R2 und R5 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der Formel III R4-W-L III worin W-S02-oder-CO-bedeutet, R4 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, und L Cl, Br, I oder eine freie oder reaktionsfähig funktionell abgewandelte OH-Gruppe bedeutet, umsetzt, oder c) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R1 R3 und X zusammen-CO-N-unter Ausbildung eines 5-Rings,<BR> <BR> Y 0,<BR> <BR> <BR> W eine Bindung bedeuten, und R2 und R4 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben,

eine Verbindung der Formel II worin R3 und X zusammen-CO-N-unter Ausbildung eines 5-Rings, Y O bedeuten, und R2 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, mit einer Verbindung der Formel IV RW-OH IV worin W eine Bindung bedeutet, und R4 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, umsetzt, oder d) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, R3 und X zusammen-CO-N-unter Ausbildung eines 5-Rings,

W eine Bindung,<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> R4-[C (R5) 2] mAr oder-[C (R5) 2] mHet, m 0 bedeuten, und R2 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, eine Verbindung der Formel V worin R3 und X zusammen-CO-N-unter Ausbildung eines 5-Rings, und L Cl, Br, I oder eine freie oder reaktionsfähig funktionell abgewandelte OH-Gruppe bedeutet, und R2 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, mit einer Verbindung der Formel VI R4-W-Y-H V I worin W eine Bindung, R4-[C (R5) 2] mAr oder-[C (R5) 2] mHet[C (R5) 2] mAr oder-[C (R5) 2] mHet und m 0 bedeuten, umsetzt, oder e) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I,

worin R' R3 und X zusammen-CO-N-unter Ausbildung eines 5-Rings, bedeuten,W-CONH- und R2 und R4 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, eine Verbindung der Formel II

worin R3 und X zusammen-CO-N-unter Ausbildung eines 5-Rings, bedeuten, und R2 und R5 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, mit einer Verbindung der Formel VII R4-N=C=O VII worin R4 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, umsetzt, oder zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R'

R3 und X zusammen-CO-N-unter Ausbildung eines 5-Rings, Y N[C(R5)2]m-COOR5, W SO2 bedeuten, und R2 und R4 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, eine Verbindung der Formel II worin R3 und X zusammen-CO-N-unter Ausbildung eines 5-Rings, bedeuten, Y N[C(R5)2]m-COOR5 <BR> <BR> <BR> und R2 und R5 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, mit einer Verbindung der Formel VIII R4-SO2-L VIII worin

L Cl, Br, I oder eine freie oder reaktionsfähig funktionell abgewan- delte OH-Gruppe bedeutet, und R4 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, umsetzt, oder g) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin X NH und R3 H bedeutet, und R', R2, R4, Y und W die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutun- gen haben, sie aus ihren Oxazolidinonderivaten durch Behandeln mit einem sol- volysierenden oder hydrogenolysierenden Mittel in Freiheit setzt, oder h) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R1-C (=NH)-NH2 bedeutet, eine Cyangruppe in eine Amidinogruppe umwandelt, oder i) in einer Verbindung der Formel I einen oder mehrere Rest (e) Y, R1, R2, R3 und/oder R4 in einen oder mehrere Rest (e) R1, R2, R3 und/oder R4 umwandelt,

indem man beispielsweise i) eine Estergruppe zu einer Carboxygruppe hydrolysiert, ii) eine Nitrogruppe reduziert, iii) eine Aminogruppe acyliert, und/oder k) eine Base oder Säure der Formel I in eines ihrer Salze umwandelt.

Für alle Reste, die mehrfach auftreten, wie z. B. R5, gilt, daß deren Bedeu- tungen unabhängig voneinander sind.

Vor-und nachstehend haben die Reste bzw. Parameter L, W, X, Y, R1, R2, R3, R4, R5, m und n die bei den Formeln I bis VIII angegebenen Bedeutun- gen, falls nicht ausdrücklich etwas anderes angegeben ist.

Solvate bedeutet Additionsverbindungen mit z. B. organischen inerten Lö- sungsmitteln, wie z. B. mit Alkoholen wie Methanol, Ethanol oder Propanol.

In den vorstehenden Formeln bedeutet A Alkyl, ist linear oder verzweigt, und hat 1 bis 20, vorzugsweise 1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11 oder 12 C-Atome. A bedeutet vorzugsweise Methyl, weiterhin Ethyl, Propyl, Iso- propyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl oder tert.-Butyl, ferner auch Pentyl, 1-, 2- oder 3-Methylbutyl, 1,1-, 1,2- oder 2,2-Dimethylpropyl, 1-Ethylpropyl, He- xyl, 1-, 2-, 3-oder4-Methylpentyl, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- oder 3,3- Dimethylbutyl, 1-oder 2-Ethylbutyl, 1-Ethyl-1-methylpropyl, 1-Ethyl-2- methylpropyl, 1,1,2-oder 1,2,2-Trimethylpropyl, Heptyl, Octyl, Nonyl oder Decyl.

A bedeutet weiterhin z. B. Trifluormethyl, Pentafluorethyl, Allyl oder Crotyl.

OR5 bedeutet OH, OA oder Benzyloxy, wobei OA vorzugsweise Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Butyloxy oder Hexyloxy bedeutet.

Cycloalkyl bedeutet vorzugsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cylopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl. Cycloalkyl bedeutet z. B. auch den Rest eines bicyclischen Terpens, wie z. B. 3-Menthyl, besonders bevorzugt ist der Campher-10-yl-Rest.

COR ist Acyl und bedeutet vorzugsweise Formyl, Acetyl, Propionyl, ferner auch Butyryl, Pentanoyl oder Hexanoyl.

Hal bedeutet vorzugsweise F, Cl oder Br, aber auch 1.

R2 bedeutet vorzugsweise H, Fluor, Chlor, Brom, lod, Hydroxy, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Nitro, Amino, Methylamino, Dimethylamino, Ethylamino, Diethylamino, Acetamido, Sulfonamido, Methylsulfonamido, Phenyl- sulfonamido, Methylthio, Ethylthio, Methylsulfinyl, Ethylsulfinyl, Methyl- sulfonyl, Ethylsulfonyl, Phenylsulfinyl, Phenylsulfonyl, Cyan, Carboxy, Me- thoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, ferner auch Acyl oder Benzol.

Insbesondere bedeutet R2 H.

R3 bedeutet vorzugsweise A, Benzyl, CH2COOH oder CH2COOA, insbe- sondere jedoch H.

R4 bedeutet vorzugsweise z. B. A, Cycloalkyl, Ar, CH2Ar, CH2CH2Ar, CH2Het, CH2CH2Het oder CH=CH-Ar.

R5 bedeutet H, A oder Benzyl, insbesondere jedoch H.

X bedeutet O, NH, NA oder N-Benzyl, ferner auch CH2.

R3 und X bedeuten zusammen auch-CO-N-, wobei mit der-CH2-CH-O- Einheit ein Fünfring gebildet wird.

Y bedeutet vorzugsweise z. B. O, NH, N-Methyl, N-Ethyl, N-Ar, N-CH2-Ar, N-Het, N-CH2-Het, N-COOA, N-CH2-COOA, N-CH2-COOH, N-CH2- COOBenzyl, NCH2-CONH2, NCH2-CONHA, NCH2-CONA2, NCH2-CONR5Ar oder

NCH2-CONAr2 W bedeutet vorzugsweise z. B. eine Bindung,-S02-oder-CO-, ferner auch -COO-oder-CONH-.

Ar bedeutet vorzugsweise unsubstituiertes Phenyl oder Naphthyl, weiter- hin vorzugsweise z. B. durch A, Fluor, Chlor, Brom, lod, Hydroxy, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Butoxy, Pentyloxy, Hexyloxy, Benzyloxy, Phenethyloxy, Methylthio, Ethylthio, Methylsulfinyl, Ethylsulfinyl, Methylsulfonyl, Ethyl- sulfonyl, Phenylsulfinyl, Phenylsulfonyl, Nitro, Amino, Methylamino, Ethyl- amino, Dimethylamino, Diethylamino, Formamido, Acetamido, Pröpionyl- amino, Butyrylamino, Methylsulfonamido, Ethylsulfonamido, Propylsulfon- amido, Butylsulfonamido, Phenylsulfonamido, (4-Methylphenyl)-sulfon- amido, Carboxymethoxy, Carboxyethoxy, Methoxycarbonylmethoxy, Me- thoxycarbonylethoxy, Hydroxymethoxy, Hydroxyethoxy, Methoxyethoxy, Carboxy, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Cyan, Phenylaminocarbonyl, Acyl oder Benzoyl mono-, di-oder trisubstituiertes Phenyl oder Naphthyl, ferner auch Biphenyl.

Ar bedeutet daher bevorzugt z. B. o-, m-oder p-Tolyl, o-, m-oder p-Ethyl- phenyl, o-, m-oder p-Propylphenyl, o-, m-oder p-lsopropylphenyl, o-, m- oder p-tert.-Butylphenyl, o-, m-oder p-Hydroxyphenyl, o, m-oder p-Nitro- phenyl, o-, m-oder p-Aminophenyl, o-, m-oder p- (N-Methylamino)-phenyl, o-, m-oder p-Acetamidophenyl, o-, m-oder p-Methoxyphenyl, o-, m-oder p-Ethoxyphenyl, o-, m-oder p-Carboxyphenyl, o-, m-oder p-Methoxycar- bonylphenyl, o-, m-oder p- (N, N-Dimethylamino)-phenyl, o-, m-oder p- (N- Ethylamino)-phenyl, o-, m-oder p- (N, N-Diethylamino)-phenyl, o-, m-oder p-Acetylphenyl, o-, m-oder p-Formylphenyl, o-, m-oder p-Fluorphenyl, o-, m-oder p-Bromphenyl, o-, m-oder p-Chlorphenyl, o-, m-oder p-Methyl- sulfonylphenyl, o-, m-oder p- (Phenylsulfonamido)-phenyl, o-, m-oder p- (Methylsulfonamido)-phenyl, o-, m-oder p-Methylthiophenyl, weiter bevor- zugt 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Difluorphenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Dichlorphenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Dibrom- phenyl, 2,4- oder 2,5-Dinitrophenyl, 2,5- oder 3,4-Dimethoxyphenyl, 3- Nitro-4-chlorphenyl, 3-Amino-4-chlor-, 2-Amino-3-chlor-, 2-Amino-4-chlor-, 2-Amino-5-chlor-oder 2-Amino-6-chlorphenyl, 2-Nitro-4-N, N-dimethyl- amino-oder 3-Nitro-4-N, N-dimethylaminophenyl, 2,3-Diaminophenyl,

2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- oder 3,4,5-Trichlorphenyl, 2,4,6-Trimethoxy- phenyl, 2-Hydroxy-3, 5-dichlorphenyl, p-lodphenyl, 3,6-Dichlor-4-amino- phenyl, 4-Fluor-3-chlorphenyl, 2-Fluor-4-bromphenyl, 2,5-Difluor-4-brom- phenyl, 3-Brom-6-methoxyphenyl, 3-Chlor-6-methoxyphenyl, 3-Chlor-4- acetamidophenyl, 3-Fluor-4-methoxyphenyl, 3-Amino-6-methylphenyl, 3- Chlor-4-acetamidophenyl oder 2,5-Dimethyl-4-chlorphenyl.

Ar bedeutet ganz besonders bevorzugt unsubstituiertes oder ein-, zwei- <BR> <BR> oder dreifach durch Amino, ORS, Hal, CN, Alkyl mit 1-10 C-Atomen, CF3, CH3SO2, OCF3, Acetamido,-C (=NH)-NH2, Methoxycarbonyl oder-Ethoxy- carbonyl substituiertes Phenyl, weiterhin einfach durch Hal, Dimethylamino oder Alkoxy mit 1-6 C-Atomen substituiertes Naphthyl sowie unsubstituier- tes Biphenyl.

Ar'bedeutet insbesondere z. B. Phenyl oder Naphthyl, ferner bevorzugt z. B. o-, m-oder p-Tolyl, o-, m-oder p-Ethylphenyl, o-, m-oder p-Propyl- phenyl, o-, m-oder p-lsopropylphenyl, o-, m-oder p-tert.-Butylphenyl, o-, m-oder p-Hydroxyphenyl, o-, m-oder p-Nitrophenyl, o-, m-oder p-Amino- phenyl, o-, m-oder p- (N-Methylamino)-phenyl, o-, m-oder p-Acetamido- phenyl, o-, m-oder p-Methoxyphenyl, o-, m-oder p-Ethoxyphenyl, o-, m- oder p-Carboxyphenyl, o-, m-oder p-Methoxycarbonylphenyl, o-, m-oder p- (N, N-Dimethylamino)-phenyl, o-, m-oder p- (N-Ethylamino)-phenyl, o-, m- oder p- (N, N-Diethylamino)-phenyl, o-, m-oder p-Acetylphenyl, o-, m-oder p-Formylphenyl, o-, m-oder p-Fluorphenyl, o-, m-oder p-Bromphenyl, o-, m-oder p-Chlorphenyl oder o-, m-oder p-Methylsulfonylphenyl.

Het bedeutet vorzugsweise z. B. 2-oder 3-Furyl, 2-oder 3-Thienyl, 1-, 2- oder 3-Pyrrolyl, 1-, 2,4-oder 5-lmidazolyl, 1-, 3-, 4-oder 5-Pyrazolyl, 2-, 4- oder 5-Oxazolyl, 3-, 4-oder 5-Isoxazolyl, 2-, 4-oder 5-Thiazolyl, 3-, 4-oder 5-lsothiazolyl, 2-, 3-oder 4-Pyridyl, 2-, 4-, 5-oder 6-Pyrimidinyl, weiterhin bevorzugt 1,2,3-Triazol-1-,-4-oder-5-yl, 1,2,4-Triazol-1-,-3-oder 5-yl, 1- oder 5-Tetrazolyl, 1,2,3-Oxadiazol-4- oder-5-yl, 1,2,4-Oxadiazol-3- oder- 5-yl, 1,3,4-Thiadiazol-2-oder-5-yl, 1,2,4-Thiadiazol-3-oder-5-yl, 1,2,3- Thiadiazol-4-oder-5-yl, 3-oder 4-Pyridazinyl, Pyrazinyl, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-oder 7-Indolyl, 4-oder 5-lsoindolyl, 1-, 2-, 4-oder 5-Benzimidazolyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-oder 7-Benzopyrazolyl, 2-, 4-, 5-, 6-oder 7-Benzoxazolyl, 3-,

4-, 5-, 6-oder 7-Benzisoxazolyl, 2-, 4-, 5-, 6-oder 7-Benzothiazolyl, 2-, 4-, 5-, 6-oder 7-Benzisothiazolyl, 4-, 5-, 6-oder 7-Benz-2,1,3-oxadiazolyl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-oder 8-Chinolyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-oder 8-lsochinolyl, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-oder 8-Cinnolinyl, 2-, 4-, 5-, 6-, 7-oder 8-Chinazolinyl, 5-oder 6-Chinoxalinyl, 2-, 3-, 5-, 6-, 7-oder 8-2H-Benzo [1,4] oxazinyl, weiter be- vorzugt 1,3-Benzodioxol-5-yl, 1,4-Benzodioxan-6-yl, 2,1,3-Benzothiadiazol- 4-oder-5-yl oder 2,1,3-Benzoxadiazol-5-yl.

Die heterocyclischen Reste können auch teilweise oder vollständig hydriert sein.

Het kann also z. B. auch bedeuten 2,3-Dihydro-2-,-3-,-4-oder-5-furyl, 2,5-Dihydro-2-,-3-,-4-oder 5-furyl, Tetrahydro-2-oder-3-furyl, 1,3-Dioxo- lan-4-yl, Tetrahydro-2-oder-3-thienyl, 2,3-Dihydro-1-,-2-,-3-,-4-oder-5- pyrrolyl, 2,5-Dihydro-1-,-2-,-3-,-4-oder-5-pyrrolyl, 1-, 2-oder 3-Pyrroli- dinyl, Tetrahydro-1-,-2-oder-4-imidazolyl, 2,3-Dihydro-1-,-2-,-3-,-4-oder -5-pyrazolyl, Tetrahydro-1-,-3-oder-4-pyrazolyl, 1,4-Dihydro-1-,-2-,-3- oder-4-pyridyl, 1,2,3,4-Tetrahydro-1-,-2-,-3-,-4-,-5-oder-6-pyridyl, 1-, 2-, 3-oder 4-Piperidinyl, 2-, 3-oder 4-Morpholinyl, Tetrahydro-2-,-3-oder- 4-pyranyl, 1,4-Dioxanyl, 1,3-Dioxan-2-,-4-oder-5-yl, Hexahydro-1-,-3- oder-4-pyridazinyl, Hexahydro-1-,-2-,-4-oder-5-pyrimidnyl, 1-, 2-oder 3- Piperazinyl, 1,2,3,4-Tetrahydro-1-,-2-,-3-,-4-,-5-,-6-,-7-oder-8-chinolyl , 1,2,3,4-Tetrahydro-1-,-2-,-3-,-4-,-5-,-6-,-7-oder-8-isochino lyl, 2-, 3-, 5-,.

6-, 7-oder 8-3, 4-Dihydro-2H-benzo [1, 4] oxazinyl, weiter bevorzugt 2,3- Methyiendioxyphenyl, 3,4-Methylendioxyphenyl, 2,3-Ethylendioxyphenyl, 3,4-Ethylendioxyphenyl, 3,4- (Difluormethylendioxy) phenyl, 2,3-Dihydro- benzofuran-5-oder 6-yl, 2,3- (2-Oxo-methylendioxy)-phenyl oder auch 3,4- Dihydro-2H-1,5-benzodioxepin-6- oder-7-yl, ferner bevorzugt 2,3-Dihydro- benzofuranyl oder 2,3-Dihydro-2-oxo-furanyl.

Het ist unsubstituiert oder ein-oder mehrfach durch Hal, A, Ar', COOR5, CN, N (R5) 2, NO2, Ar-CONH-CH2 substituiert.

"Mehrfach"bedeutet zwei-, drei-, vier-oder fünffach.

Het bedeutet ganz besonders bevorzugt unsubstituiertes oder ein-oder mehrfach durch Hal, A, Phenyl, OR5, COUR', CN, N (R5) 2, NO2, NHCOA, NHCOPhenyl und/oder Carbonylsauerstoff substituiertes Thiazol-2-, 4- oder-5-yl, Thiophen-2-oder-5-yl, Chroman-6-yl, Pyridin-2-, 3-oder-4-yl,

Pyrimidin-2-oder-5-yl, Benzothiophen-2-yl, 1,3-Benzodioxol-4- oder 5-yl, 1,4-Benzodioxan-5-oder-6-yl, 2,1,3-Benzothiadiazol-4-oder-5-yl.

Die Verbindungen der Formel I können ein oder mehrere chirale Zentren besitzen und daher in verschiedenen stereoisomeren Formen vorkommen.

Die Formel I umschließt alle diese Formen.

Dementsprechend sind Gegenstand der Erfindung insbesondere diejeni- gen Verbindungen der Formel I, in denen mindestens einer der genannten Reste eine der vorstehend angegebenen bevorzugten Bedeutungen hat.

Einige bevorzugte Gruppen von Verbindungen können durch die folgen- den Teilformeln la bis li ausgedrückt werden, die der Formel I entsprechen und worin die nicht näher bezeichneten Reste die bei der Formel I ange- gebene Bedeutung haben, worin jedoch in la R2 H bedeutet ; in R5oder-(CH2)m-COOR5R3 bedeutet ; in Ic R4 A, Cycloalkyl,-(CH2) nAr,-(CH2) mHet oder -CH=CH-Ar bedeutet ; in Id Y O, NR5, N (CH2) m-Ar, N (CH2) m-Het, bedeutet ; in le A Alkyl mit 1-20 C-Atomen, worin eine oder zwei CH2- Gruppen durch-CH=CH-Gruppen und/oder 1-7 H- Atome durch F ersetzt sein können, bedeutet ;

in If Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei-oder dreifach durch R1, A, Phenyl, OR5, N (R5) 2, NO2, CN, Hal, NHCOA, NHCOPhenyl, NHS02A, NHS02Phenyl, COOR5, CON (R5) 2, CONHPhenyl, COR, COPhenyl, S (O) nA oder S (O) nAr substituiertes Phenyl oder Naphthyl, bedeutet ; in Ig Ar'Phenyl, bedeutet ; in Ih Het unsubstituiertes oder ein-oder mehrfach durch Hal, A, Phenyl, OR5, COOR5, CN, N (R5) 2, NO2, NHCOA, NHCOPhenyl und/oder Carbonylsauerstoff substitu- iertes Thiazol-2-, 4- oder-5-yl, Thiophen-2-oder-5-yl, Chroman-6-yl, Pyridin-2-, 3-oder-4-yl, Pyrimidin-2- oder-5-yl, Benzothiophen-2-yl, 1,3-Benzodioxol-4- oder 5-yl, 1,4-Benzodioxan-5- oder-6-yl, 2,1,3- Benzothiadiazol-4-oder-5-yl. bedeutet ; in li R'-C (=NH)-NH2, das auch einfach durch-COA, -CO- (CH2) m-Ar,-COOA, OH substituiert sein kann, R2 H, R3 R5 -(CH2)m-COOR5, R3 und X zusammen auch-CO-N-unter Ausbildung eines 5- Rings, R4 A, Cycloalkyl,- (CH2) mAr,- (CH2) mHet oder -CH=CH-Ar, R5 H, A oder Benzyl, X O, NR5 oder CH2, Y O, NR5, N (CH2) m-Ar, N (CH2) m-Het,

NCH2-CONH2, NCH2-CONHA, NCH2-CONA2, NCH2-CONR5Ar oder NCH2-CONAr2, W eine Bindung,-S02-,-CO-,-COO-oder-CONH-, A Alkyl mit 1-20 C-Atomen, worin eine oder zwei CH2- Gruppen durch-CH=CH-Gruppen und/oder 1-7 H- Atome durch F ersetzt sein können, Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei-oder dreifach durch NH2, OR5, Hal, CN, Alkyl mit 1-10 C-Atomen, CF3, CH3SO2, OCF3, Acetamido,-C (=NH)-NH2, Methoxy- carbonyl oder Ethoxycarbonyl substituiertes Phenyl, weiterhin einfach durch Hal, Dimethylamino oder Methoxy substituiertes Naphthyl sowie unsubstituier- tes Biphenyl.

Het unsubstituiertes oder ein-oder mehrfach durch Hal, A, Phenyl, OR5, COOR5, CN, N (R5) 2, NO2, NHCOA, NHCOPhenyl und/oder Carbonylsauerstoff substitu- iertes Thiazol-2-, 4- oder-5-yl, Thiophen-2-oder-5-yl, Chroman-6-yl, Pyridin-2-, 3- oder-4-yl, Pyrimidin-2- oder-5-yl, Benzothiophen-2-yl, 1,3-Benzodioxol-4- oder 5-yl, 1,4-Benzodioxan-5- oder-6-yi, 2,1,3- Benzothiadiazol-4-oder-5-yl. bedeutet.

Die Verbindungen der Formel I und auch die Ausgangsstoffe zu ihrer Her- stellung werden im übrigen nach an sich bekannten Methoden hergestellt, wie sie in der Literatur (z. B. in den Standardwerken wie Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart) be-

schrieben sind, und zwar unter Reaktionsbedingungen, die für die genan- nten Umsetzungen bekannt und geeignet sind. Dabei kann man auch von an sich bekannten, hier nicht näher erwähnten Varianten Gebrauch ma- chen.

Die Ausgangsstoffe können, falls erwünscht, auch in situ gebildet werden, so daß man sie aus dem Reaktionsgemisch nicht isoliert, sondern sofort weiter zu den Verbindungen der Formel I umsetzt.

Verbindungen der Formel I können vorzugsweise erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel I aus einem ihrer funktionellen Derivate durch Behandeln mit einem solvolysierenden oder hydrogenolysierenden Mittel in Freiheit setzt.

Bevorzugte Ausgangsstoffe für die Solvolyse bzw. Hydrogenolyse sind solche, die sonst der Formel I entsprechen, aber anstelle einer oder meh- rerer freier Amino-und/oder Hydroxygruppen entsprechende geschützte Amino-und/oder Hydroxygruppen enthalten, vorzugsweise solche, die anstelle eines H-Atoms, das mit einem N-Atom verbunden ist. eine Amino- schutzgruppe tragen, insbesondere solche, die anstelle einer HN-Gruppe eine R'-N-Gruppe tragen, worin R'eine Aminoschutzgruppe bedeutet, und/oder solche, die anstelle des H-Atoms einer Hydroxygruppe eine Hydroxyschutzgruppe tragen, z. B. solche, die der Formel I entsprechen, jedoch anstelle einer Gruppe-COOH eine Gruppe-COOR"tragen, worin R"eine Hydroxyschutzgruppe bedeutet.

Bevorzugte Ausgangsstoffe sind auch die Oxadiazolderivate, die in die entsprechenden Amidinoverbindungen überführt werden können.

Die Einführung der Oxadiazolgruppe gelingt z. B. durch Umsetzung der Cyanverbindungen mit Hydroxylamin und Reaktion mit Phosgen, Dialkyla- carbonat, Chlorameisensäureester, N, N'-Carbonyldiimidazol oderAcetan- hydrid.

Es können auch mehrere-gleiche oder verschiedene-geschutzte Amino- und/oder Hydroxygruppen im Molekül des Ausgangsstoffes vorhanden

sein. Falls die vorhandenen Schutzgruppen voneinander verschieden sind, können sie in vielen Fällen selektiv abgespalten werden.

Der Ausdruck"Aminoschutzgruppe"ist aligemein bekannt und bezieht sich auf Gruppen, die geeignet sind, eine Aminogruppe vor chemischen Um- setzungen zu schützen (zu blockieren), die aber leicht entfernbar sind, nachdem die gewünschte chemische Reaktion an anderen Stellen des Moleküls durchgeführt worden ist. Typisch für solche Gruppen sind insbe- sondere unsubstituierte oder substituierte Acyl-, Aryl-, Aralkoxymethyl- oder Aralkylgruppen. Da die Aminoschutzgruppen nach der gewünschten Reaktion (oder Reaktionsfolge) entfernt werden, ist ihre Art und Größe im übrigen nicht kritisch ; bevorzugt werden jedoch solche mit 1-20, insbeson- dere 1-8 C-Atomen. Der Ausdruck"Acylgruppe"ist im Zusammenhang mit dem vorliegenden Verfahren in weitestem Sinne aufzufassen. Er um- schließt von aliphatischen, araliphatischen, aromatischen oder hetero- cyclischen Carbonsäuren oder Sulfonsäuren abgeleitete Acylgruppen so- wie insbesondere Alkoxycarbonyl-, Aryloxycarbonyl-und vor allem Aral- koxycarbonylgruppen. Beispiele für derartige Acylgruppen sind Alkanoyl wie Acetyl, Propionyl, Butyryl ; Aralkanoyl wie Phenylacetyl ; Aroyl wie Ben- zoyl oder Toluyl ; Aryloxyalkanoyl wie POA ; Alkoxycarbonyl wie Methoxy- carbonyl, Ethoxycarbonyl, 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl, BOC (tert.-Butyl- oxycarbonyl), 2-lodethoxycarbonyl ; Aralkyloxycarbonyl wie CBZ ("Carbo- benzoxy"), 4-Methoxybenzyloxycarbonyl, FMOC ; Arylsulfonyl wie Mtr. Be- vorzugte Aminoschutzgruppen sind BOC und Mtr, ferner CBZ, Fmoc, Ben- zyl und Acetyl.

Der Ausdruck"Hydroxyschutzgruppe"ist ebenfalls allgemein bekannt und bezieht sich auf Gruppen, die geeignet sind, eine Hydroxygruppe vor chemischen Umsetzungen zu schützen, die aber leicht entfernbar sind, nachdem die gewünschte chemische Reaktion an anderen Stellen des Moleküls durchgeführt worden ist. Typisch für solche Gruppen sind die oben genannten unsubstituierten oder substituierten Aryl-, Aralkyl-oder Acylgruppen, ferner auch Alkylgruppen. Die Natur und Größe der Hydroxy- schutzgruppen ist nicht kritisch, da sie nach der gewünschten chemischen Reaktion oder Reaktionsfolge wieder entfernt werden ; bevorzugt sind Gruppen mit 1-20, insbesondere 1-10 C-Atomen. Beispiele für Hydroxy-

schutzgruppen sind u. a. Benzyl, p-Nitrobenzoyl, p-Toluolsulfonyl, tert.- Butyl und Acetyl, wobei Benzyl und tert.-Butyl besonders bevorzugt sind.

Das In-Freiheit-Setzen der Verbindungen der Formel I aus ihren funktionel- len Derivaten gelingt-je nach der benutzten Schutzgruppe-z. B. mit star- ken Säuren, zweckmäßig mit TFA oder Perchlorsäure, aber auch mit an- deren starken anorganischen Säuren wie Salzsäure oder Schwefelsäure, starken organischen Carbonsäuren wie Trichloressigsäure oder Sulfonsäu- ren wie Benzol-oder p-Toluolsulfonsäure. Die Anwesenheit eines zusätzli- chen inerten Lösungsmittels ist möglich, aber nicht immer erforderlich. Als inerte Lösungsmittel eignen sich vorzugsweise organische, beispielsweise Carbonsäuren wie Essigsäure, Ether wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, Amide wie DMF, halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, fer- ner auch Alkohole wie Methanol, Ethanol oder Isopropanol, sowie Wasser.

Ferner kommen Gemische der vorgenannten Lösungsmittel in Frage. TFA wird vorzugsweise im Überschuß ohne Zusatz eines weiteren Lösungsmit- tels verwendet, Perchlorsäure in Form eines Gemisches aus Essigsäure und 70 % iger Perchlorsaure im Verhältnis 9 : 1. Die Reaktionstemperaturen für die Spaltung liegen zweckmäßig zwischen etwa 0 und. etwa 50°, vor- zugsweise arbeitet man zwischen 15 und 30° (Raumtemperatur).

Die Gruppen BOC, OBut und Mtr können z. B. bevorzugt mit TFA in Di- chlormethan oder mit etwa 3 bis 5n HCI in Dioxan bei 15-30° abgespalten werden, die FMOC-Gruppe mit einer etwa 5-bis 50 % igen Lösung von Dimethylamin, Diethylamin oder Piperidin in DMF bei 15-30°.

Hydrogenolytisch entfernbare Schutzgruppen (z. B. CBZ, Benzyl oder die Freisetzung der Amidinogruppe aus ihrem Oxadiazolderivat)) können z. B. durch Behandeln mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators (z. B. eines Edelmetallkatalysators wie Palladium, zweckmäßig auf einem Träger wie Kohle) abgespalten werden. Als Lösungsmittel eignen sich dabei die oben angegebenen, insbesondere z. B. Alkohole wie Methanol oder Etha- nol oder Amide wie DMF. Die Hydrogenolyse wird in der Regel bei Tempe- raturen zwischen etwa 0 und 100° und Drucken zwischen etwa 1 und 200 bar, bevorzugt bei 20-30° und 1-10 bar durchgeführt. Eine Hydrogenolyse der CBZ-Gruppe gelingt z. B. gut an 5 bis 10 % igem Pd/C in Methanol oder mit Ammomiumformiat (anstelle von Wasserstoff) an Pd/C in Metha- nol/DMF bei 20-30°.

Verbindungen der Formel I,

worin R1 R3 und X zusammen-CO-N-unter Ausbildung eines 5-Rings, W-S02-oder-CO-bedeuten, und R2 und R4 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, können vorzugsweise erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel II mit Verbindungen der Formel III umsetzt.

In den Verbindungen der Formel III bedeutet L vorzugsweise Cl, Br, I oder eine reaktionsfähig abgewandelte OH-Gruppe wie z. B. ein aktivierter Ester, ein Imidazolid oder Alkylsulfonyloxy mit 1-6 C-Atomen (bevorzugt Methylsulfonyloxy) oder Arylsulfonyloxy mit 6-10 C-Atomen (bevorzugt Phenyl-oder p-Tolylsulfonyloxy).

Die Umsetzung erfolgt in der Regel in einem inerten Lösungsmittel, in Ge- genwart eines säurebindenden Mittels vorzugsweise eines Alkali-oder Er- dalkalimetall-hydroxids,-carbonats oder-bicarbonats oder eines anderen Salzes einer schwachen Säure der Alkali-oder Erdalkalimetalle, vorzugs- weise des Kaliums, Natriums, Calciums oder Cäsiums. Auch der Zusatz einer organischen Base wie Triethylamin, Dimethylanilin, Pyridin oder Chinolin oder eines Überschusses der Aminkomponente der Formel II bzw. des Alkylierungsderivates der Formel III kann günstig sein. Die Reak-

tionszeit liegt je nach den angewendeten Bedingungen zwischen einigen Minuten und 14 Tagen, die Reaktionstemperatur zwischen etwa 0° und 150°, normalerweise zwischen 20° und 130°.

Als inerte Lösungsmittel eignen sich z. B. Kohlenwasserstoffe wie Hexan, Petrolether, Benzol, Toluol oder Xylol ; chlorierte Kohlenwasserstoffe wie Trichlorethylen, 1,2-Dichlorethan, Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform oder Dichlormethan ; Alkohole wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, n-Propanol, n-Butanol oder tert.-Butanol ; Ether wie Diethylether, Diisopropylether, Tetrahydrofuran (THF) oder Dioxan ; Glykolether wie Ethylenglykolmono- methyl-oder-monoethylether (Methylglykol oder Ethylglykol), Ethylen- glykoldimethylether (Diglyme) ; Ketone wie Aceton oder Butanon ; Amide wie Acetamid, Dimethylacetamid, N-Methylpyrrolidon (NMP) oder Dime- thylformamid (DMF) ; Nitrile wie Acetonitril ; Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid (DMSO) ; Schwefelkohlenstoff ; Carbonsäuren wie Ameisensäure oder Es- sigsäure ; Nitroverbindungen wie Nitromethan oder Nitrobenzol ; Ester wie Ethylacetat oder Gemische der genannten Lösungsmittel.

Die Ausgangsverbindungen der Formel II und III sind in der Regel be- kannt. Sind sie neu, so können aber nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden.

Verbindungen der Formel I, worin R1 R3 und X zusammen-CO-N-unter Ausbildung eines 5-Rings, <BR> <BR> <BR> <BR> Y 0,<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> W eine Bindung bedeuten, und R2 und R4 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, können vorzugsweise erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel II, worin Y O bedeutet, mit Verbindungen der Formel IV in einer

Mitsunobu-Reaktion in Gegenwart von z. B. Triphenylphosphin und Diethy- lazodicarboxylat in einem inerten Lösungsmittel, umsetzt.

Die Ausgangsverbindungen der Formel II, worin Y O bedeutet, und IV sind in der Regel bekannt. Sind sie neu, so können aber nach an sich be- kannten Methoden hergestellt werden.

Verbindungen der Formel I, worin R' R3 und X zusammen-CO-N-unter Ausbildung eines 5-Rings.

W eine Bindung,<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> R4-[C (R5) 2] mAr oder-[C (R5) 2] mHet, n 0 bedeuten, und R2 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, können vorzugsweise erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel V mit Verbindungen der Formel VI umsetzt.

In den Verbindungen der Formel V bedeutet L vorzugsweise Cl, Br, I oder eine reaktionsfähig abgewandelte OH-Gruppe wie z. B. ein aktivierter Ester, ein Imidazolid oder Alkylsulfonyloxy mit 1-6 C-Atomen (bevorzugt Methylsulfonyloxy) oder Arylsuifonyloxy mit 6-10 C-Atomen (bevorzugt Phenyl-oder p-Tolylsulfonyloxy).

Die Umsetzung der Verbindungen der Formel V mit Verbindungen der Formel VI erfolgt vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel und bei Temperaturen wie oben angegeben.

Die Ausgangsverbindungen der Formeln V und VI sind in der Regel be- kannt. Sind sie neu, so können aber nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden.

Verbindungen der Formel I

worin R1 R3 und X zusammen-CO-N-unter Ausbildung eines 5-Rings, W-CONH-bedeuten, und R2 und R4 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, können vorzugsweise erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel II worin R' R3 und X zusammen-CO-N-unter Ausbildung eines 5-Rings, W-CONH-bedeuten, und R2 und R5 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, mit Verbindungen der Formel VII umsetzt.

Die Umsetzung dieser Verbindungen der Formel II, worin W-CONH-be- deutet, mit Verbindungen der Formel VII erfolgt vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel und bei Temperaturen wie oben angegeben.

Die Ausgangsverbindungen der Formel II, worin W-CONH-bedeutet, und der Formel VII sind in der Regel bekannt. Sind sie neu, so können aber nach an sich bekannten Methoden hergesteilt werden.

Verbindungen der Formel I, worin R1 R3 und X zusammen-CO-N-unter Ausbildung eines 5-Rings, Y N[C(R5)2]m-COOR5, W SO2 bedeuten, und R2 und R4 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, kön- nen vorzugsweise erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel II, worin R3 und X zusammen-CO-N-unter Ausbildung eines 5-Rings, Y N [C (R5) 2J,-COOR5 und R2 und R5 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, mit Ver- bindungen der Formel VIII umsetzt.

In den Verbindungen der Formel VIII bedeutet L vorzugsweise Cl, Br, I oder eine reaktionsfähig abgewandelte OH-Gruppe wie z. B. ein aktivierter Ester, ein Imidazolid oder Alkylsulfonyloxy mit 1-6 C-Atomen (bevorzugt Methylsulfonyloxy) oder Arylsulfonyloxy mit 6-10 C-Atomen (bevorzugt Phenyl-oder p-Tolylsulfonyloxy).

Die Umsetzung der Verbindungen der Formel II, worin Y

N [C (R5) 2] m-CooR5 bedeutet, mit Verbindungen der Formel VIII erfolgt vor- zugsweise in einem inerten Lösungsmittel und bei Temperaturen wie oben angegeben.

Verbindungen der Formel I, worin X NH und R3 H bedeutet, und R1, R2, R4, Y und W die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, können aus ihren Oxazolidinonderivaten durch Behandeln mit einem solvo- lysierenden oder hydrogenolysierenden Mittel in Freiheit gesetzt werden.

Dies geschieht unter Bedingungen wie unter"Schutzgruppenabspaltung" beschrieben.

Verbindungen der Formel I, worin R1-C (=NH)-NH2 bedeutet, können fer- ner aus der entsprechenden Cyanverbindung erhalten werden.

Die Umwandlung einer Cyangruppe in eine Amidinogruppe erfolgt durch Umsetzung mit z. B. Hydroxylamin und anschließender Reduktion des N- Hydroxyamidins mit Wasserstoff in Anwesenheit eines Katalvsators wie z. B. Pd/C.

Zur Herstellung eines Amidins der Formel I (R1 =-C (=NH)-NH2) kann man an ein Nitril der Formel I (R1 = CN) auch Ammoniak anlagern. Die Anlage- rung erfolgt bevorzugt mehrstufig, indem man in an sich bekannter Weise a) das Nitril mit H2S in ein Thioamid umwandelt, das mit einem Alkylie- rungsmittel, z. B. CH31, in den entsprechenden S-Alkyl-imidothioester über- geführt wird, welcher seinerseits mit NH3 zum Amidin reagiert, b) das Nitril mit einem Alkohol, z. B. Ethanol in Gegenwart von HCI in den entspre- chenden Imidoester umwandelt und diesen mit Ammoniak behandelt, oder c) das Nitril mit Lithium-bis- (trimethylsilyl)-amid umsetzt und das Produkt anschließend hydrolysiert.

Es ist ferner möglich, eine Verbindung der Formel I in eine andere Ver- bindung der Formel I umzuwandeln, indem man einen oder mehrere Rest (e) Y, R1, R2, R3 und/oder R4 in einen oder mehrere Rest (e) Y, R1, R2, R3 und/oder R4 umwandelt, z. B. indem man eine Aminogruppe acyliert oder Nitrogruppen (beispielsweise durch Hydrierung an Raney-Nickel oder

Pd-Kohle in einem inerten Lösungsmittel wie Methanol oder Ethanol) zu Aminogruppen reduziert.

Ester können z. B. mit Essigsäure oder mit NaOH oder KOH in Wasser, Wasser-THF oder Wasser-Dioxan bei Temperaturen zwischen 0 und 100° verseift werden.

Ferner kann man freie Aminogruppen in üblicher Weise mit einem Saure- chlorid oder-anhydrid acylieren oder mit einem unsubstituierten oder substituierten Alkylhalogenid alkylieren, zweckmäßig in einem inerten Lö- sungsmittel wie Dichlormethan oder THF und/oder in Gegenwart einer Base wie Triethylamin oder Pyridin bei Temperaturen zwischen-60 und +30°.

Eine Base der Formel I kann mit einer Säure in das zugehörige Saure- additionssalz übergeführt werden, beispielsweise durch Umsetzung äqui- valeter Mengen der Base und der Säure in einem inerten Lösungsmittel wie Ethanol und anschließendes Eindampfen. Für diese Umsetzung kom- men insbesondere Säuren in Frage, die physiologisch unbedenkliche Sal- ze liefern. So können anorganische Säuren verwendet werden, z. B.

Schwefelsäure, Salpetersäure, Halogenwasserstoffsäuren wie Chlorwas- serstoffsäure oder Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäuren wie Ortho- phosphorsäure, Sulfaminsäure, ferner organische Säuren, insbesondere aliphatische, alicyclische, araliphatische, aromatische oder heterocyclische ein-oder mehrbasige Carbon-, Sulfon-oder Schwefelsäuren, z. B. Amei- sensäure, Essigsäure, Propionsäure, Pivalinsäure, Diethylessigsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Pimelinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Citronensäure, Gluconsäure, Ascor- binsäure, Nicotinsäure, Isonicotinsäure, Methan-oder Ethansulfonsäure, Ethandisulfonsäure, 2-Hydroxyethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p- <BR> <BR> <BR> Toluolsulfonsäure, Naphthalin-mono-und-disulfonsäuren, Laurylschwefel- säure. Salze mit physiologisch nicht unbedenklichen Säuren, z. B. Pikrate, können zur Isolierung und/oder Aufreinigung der Verbindungen der For- mel I verwendet werden.

Andererseits können Verbindungen der Formel I mit Basen (z. B. Natrium- oder Kaliumhydroxid oder-carbonat) in die entsprechenden Metall-, ins- besondere Alkalimetall-oder Erdalkalimetall-, oder in die entsprechenden Ammoniumsalze umgewandelt werden.

Auch physiologisch unbedenkliche organische Basen, wie z. B. Ethanol- amin können verwendet werden.

Erfindungsgemäße Verbindungen der Formel I können aufgrund ihrer Mo- lekülstruktur chiral sein und können dementsprechend in verschiedenen enantiomeren Formen auftreten. Sie können daher in racemischer oder in optisch aktiver Form vorliegen.

Da sich die pharmazeutische Wirksamkeit der Racemate bzw. der Stereo- isomeren der erfindungsgemäßen Verbindungen unterscheiden kann, kann es wünschenswert sein, die Enantiomere zu verwenden. In diesen Fällen kann das Endprodukt oder aber bereits die Zwischenprodukte in enantiomere Verbindungen, durch dem Fachmann bekannte chemische oder physikalische Maßnahmen, aufgetrennt oder bereits als solche bei der Synthese eingesetzt werden.

Im Falle racemischer Amine werden aus dem Gemisch durch Umsetzung mit einem optisch aktiven Trennmittel Diastereomere gebildet. Als Trenn- mittel eignen sich z. B. optisch aktiven Säuren, wie die R-und S-Formen von Weinsäure, Diacetylweinsäure, Dibenzoyiweinsäure, Mandelsäure, Äpfelsäure, Milchsäure, geeignet N-geschützte Aminosäuren (z. B. N- Benzoylprolin oder N-Benzolsulfonylprolin) oder die verschiedenen optisch aktiven Camphersulfonsäuren. Vorteilhaft ist auch eine chromato- graphische Enantiomerentrennung mit Hilfe eines optisch aktiven Trenn- mittels (z. B. Dinitrobenzoylphenylglycin, Cellulosetriacetat oder andere Derivate von Kohlenhydraten oder auf Kieselgel fixierte chiral derivatisierte Methacrylatpolymere). Als Laufmittel eignen sich hierfür wäßrige oder al- koholische Lösungsmittelgemische wie z. B. Hexan/lsopropanol/Acetonitril z. B. im Verhältnis 82 : 15 : 3.

Gegenstand der Erfindung ist ferner die Verwendung der Verbindungen der Formel I und/oder ihrer physiologisch unbedenklichen Salze zur Her- stellung pharmazeutischer Zubereitungen, insbesondere auf nicht-chem-

ischem Wege. Hierbei können sie zusammen mit mindestens einem fe- sten, flüssigen und/oder halbfiüssigen Träger-oder Hilfsstoff und gege- benenfalls in Kombination mit einem oder mehreren weiteren Wirkstoffen in eine geeignete Dosierungsform gebracht werden.

Gegenstand der Erfindung sind ferner pharmazeutische Zubereitungen, enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I und/oder eines ihrer physiologisch unbedenklichen Salze.

Diese Zubereitungen können als Arzneimittel in der Human-oder Veteri- närmedizin verwendet werden. Als Trägerstoffe kommen organische oder anorganische Substanzen in Frage, die sich für die enterale (z. B. orale), parenterale oder topische Applikation eignen und mit den neuen Verbin- dungen nicht reagieren, beispielsweise Wasser, pflanziiche Öle, Benzyl- alkohole, Alkylenglykole, Polyethylenglykole, Glycerintriacetat, Gelatine, Kohlehydrate wie Lactose oder Stärke, Magnesiumstearat, Talk, Vaseline.

Zur oralen Anwendung dienen insbesondere Tabletten, Pillen, Dragees, Kapseln, Pulver, Granulate, Sirupe, Säfte oder Tropfen, zur rektalen An- wendung Suppositorien, zur parenteralen Anwendung Lösungen, vorzugs- weise ölige oder wässrige Lösungen, ferner Suspensionen, Emulsionen oder Implantate, für die topische Anwendung Salben, Cremes oder Puder.

Die neuen Verbindungen können auch lyophilisiert und die erhaltenen Lyo- philisate z. B. zur Herstellung von Injektionspräparaten verwendet werden.

Die angegebenen Zubereitungen können sterilisiert sein und/oder Hilfsstof- fe wie Gleit-, Konservierungs-, Stabilisierungs-und/oder Netzmittel, Emul- gatoren, Salze zur Beeinflussung des osmotischen Druckes, Puffersub- stanzen, Farb-, Geschmacks-und/oder mehrere weitere Wirkstoffe enthal- ten, z. B. ein oder mehrere Vitamine.

Die Verbindungen der Formel I und ihre physiologisch unbedenklichen Salze können bei der Bekämpfung und Verhütung von thromboemboli- schen Erkrankungen wie Thrombose, myocardialem Infarkt, Arteriosklero- se, Entzündungen, Apoplexie, Angina pectoris, Restenose nach Angio- plastie und Claudicatio intermittens verwendet werden.

Dabei werden die erfindungsgemäßen Substanzen in der Regel vorzugs- weise in Dosierungen zwischen etwa 1 und 500 mg, insbesondere zwi- schen 5 und 100 mg pro Dosierungseinheit verabreicht. Die tägliche Do- sierung liegt vorzugsweise zwischen etwa 0,02 und 10 mg/kg Körperge- wicht. Die spezielle Dosis für jeden Patienten hängt jedoch von den ver- schiedensten Faktoren ab, beispielsweise von der Wirksamkeit der einge- setzten speziellen Verbindung, vom Alter, Körpergewicht, allgemeinen Ge- sundheitszustand, Geschlecht, von der Kost, vom Verabreichungszeit- punkt und-weg, von der Ausscheidungsgeschwindigkeit, Arzneistoffkom- bination und Schwere der jeweiligen Erkrankung, welcher die Therapie gilt.

Die orale Applikation ist bevorzugt.

Vor-und nachstehend sind alle Temperaturen in °C angegeben. In den nachfolgenden Beispielen bedeutet"übliche Aufarbeitung" : Man gibt, falls erforderlich, Wasser hinzu, stellt, falls erforderlich, je nach Konstitution des Endprodukts auf pH-Werte zwischen 2 und 10 ein, extrahiert mit Ethylace- tat oder Dichlormethan, trennt ab, trocknet die organische Phase über Na- triumsulfat, dampft ein und reinigt durch Chromatographie an Kieselgel und/oder durch Kristallisation. Rf-Werte an Kieselgel : Laufmittel : Ethylace- tat/Methanol 9 : 1.

Massenspektrometrie (MS) : El (Elektronenstoß-lonisation) M+ FAB (Fast Atom Bombardment) (M+H) + Beispiel 1 Eine Lösung von 100 mg 3- [4- (5-Methyl- [1,2,4]-oxadiazol-3-yl)-phenyl]-5- piperazin-1-ylmethyl-oxazolidin-2-on ("A") [erhältlich durch Umsetzung von Methansulfonsäure-3- [4- (5-methyl- [1,2,4] oxadiazol-3-yl)-phenyl]-2-oxo- oxazolidin-5-ylmethylester mit 1-tert.-Butoxycarbonylpiperazin und Natri- umhydrogencarbonat in Acetonitril ; Abspaltung der BOC-Gruppe mit HCI/Dioxan und anschließende Behandlung mit Natriumhydroxidlösung] und 110 mg 2,4,6-Trichlorbenzolsulfonylchlorid in 10 ml Dichlormethan wird mit 400 mg 4-Dimethylaminopyridin auf Polystyrol versetzt und 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Man filtriert, entfernt das Lösungs- mittel und erhält 3- [4- (5-Methyl- [1,2,4]-oxadiazol-3-yl)-phenyl]-5- [4- (2, 4, 6- trichlorphenylsulfonyl)-piperazin-1-ylmethyl]-oxazolidin-2-o n, FAB 586/588.

Analog erhält man durch Umsetzung von"A" mit 4-Biphenylylsulfonylchlorid 3-[4-(5-Methyl-[1,2,4]-oxadiazol-3-yl)-phenyl]-5-[4-(4-biphe nylyl- sulfonyl)-piperazin-1-yimethyl]-oxazolidin-2-on ; mit 2-Phenylvinylsulfonylchlorid 3- [4- (5-Methyl- [1,2,4]-oxadiazol-3-yl)-phenyl]-5- [4- (2-phenylvinyl- sulfonyl)-piperazin-1-ylmethyl]-oxazolidin-2-on ; mit 2-Nitrophenylsulfonylchlorid 3- [4- (5-Methyl- [1,2,4]-oxadiazol-3-yl)-phenyl]-5- [4- (2-nitrophenyl- sulfonyl)-piperazin-1-ylmethyl]-oxazolidin-2-on; <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> mit 2, 5-Dimethoxyphenylsulfonylchlorid<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 3- [4- (5-Methyl- [1,2,4]-oxadiazol-3-yl)-phenyl]-5- [4- (2,5-dimethoxy- phenylsulfonyl)-piperazin-1-ylmethyl]-oxazolidin-2-on ; mit 2-Naphthylsulfonylchlorid 3- [4- (5-Methyl- [1,2,4]-oxadiazol-3-yi)-phenyl]-5- [4- (2-naphthyl- sulfonyl)-piperazin-1-ylmethyl]-oxazolidin-2-on ; mit 2-Chlor-4-fluorphenylsulfonylchlorid 3- [4- (5-Methyl- [1,2,4]-oxadiazol-3-yl)-phenyl]-5- [4- (2-chlor-4-fluor- phenylsulfonyl)-piperazin-1-ylmethyl]-oxazolidin-2-on ; mit (2-Acetamido-4-methyl-thiazol-5-yl)-sulfonylchlorid 3- [4- (5-Methyl- [1, 2, 4]-oxadiazoi-3-yl)-phenyl]-5- [4- ( (2-acetamido-4- methyl-thiazol-5-yl)-sulfonyl)-piperazin-1-ylmethyl]-oxazoli din-2-on ; mit 2-Cyanphenylsulfonylchlorid 3- [4- (5-Methyl- [1,2,4]-oxadiazol-3-yl)-phenyl]-5- [4- (2-cyanphenyl- sulfonyl)-piperazin-1-ylmethyl]-oxazolidin-2-on ; mit 5-Nitro-2-methylphenylsulfonylchlorid

3- [4- (5-Methyl- [1,2,4]-oxadiazol-3-yl)-phenyl]-5- [4- (5-nitro-2-methyl- phenylsulfonyl)-piperazin-1-ylmethyl]-oxazolidin-2-on ; mit Benzylsulfonylchlorid 3- [4- (5-Methyl- [1,2,4]-oxadiazol-3-yl)-phenyl]-5-(4-benzylsulfonyl- piperazin-1-ylmethyl)-oxazolidin-2-on ; mitDecylsuifonylchlorid 3- [4- (5-Methyl- [1,2,4]-oxadiazol-3-yl)-phenyl]-5- (4-decylsulfonyl- piperazin-1-ylmethyl)-oxazolidin-2-on ; <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> mit 2-Trifluormethylphenylsulfonylchlorid<BR> <BR> <BR> <BR> 3- [4- (5-Methyl- [1,2,4]-oxadiazol-3-yl)-phenyl]-5- [4- (2-trifluormethyl- phenylsulfonyl)-piperazin-1-ylmethyl]-oxazolidin-2-on ; mit 3-Chlor-4-fluorphenylsulfonylchlorid 3- [4- (5-Methyl- [1,2,4]-oxadiazol-3-yl)-phenyl]-5- [4- (3-chlor-4-fluor- phenylsulfonyl)-piperazin-1-ylmethyl]-oxazolid i n-2-on ; <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> mit 4-Chlor-2,5-dimethylphenylsulfonylchlorid<BR> <BR> <BR> <BR> 3- [4- (5-Methyl- [1,2,4]-oxadiazol-3-yl)-phenyl]-5- [4- (4-chlor-2,5- dimethylphenylsulfonyl)-piperazin-1-ylmethyl]-oxazolidin-2-o n ; mit2-Fluorphenylsulfonylchlorid 3- [4- (5-Methyl- [1,2,4]-oxadiazol-3-yl)-phenyl]-5- [4- (2-fluorphenyl- sulfonyl)-piperazin-1-ylmethyl]-oxazolidin-2-on ; mit3,4-Dibromphenylsulfonylchlorid 3- [4- (5-Methyl- [1,2,4]-oxadiazol-3-yl)-phenyl]-5- [4- (3, 4-dibromphenyl- sulfonyl)-piperazin-1-ylmethyl]-oxazolidin-2-on ; mit3-Chlorphenylsulfonylchlorid 3- [4- (5-Methyl- [1,2,4]-oxadiazol-3-yl)-phenyl]-5- [4- (3-chlorphenyl- sulfonyl)-piperazin-1-ylmethyl]-oxazolidin-2-on ; mit 2,6-Dichlorphenylsulfonylchlorid

3-[4-(5-Methyl-[1,2,4]-oxadiazol-3-yl)-phenyl]-5-[4-(2,6-dic hlorphenyl- sulfonyl)-piperazin-1-ylmethyl]-oxazolidin-2-on ; mit 3,4-Dichlorphenylsulfonylchlorid 3- [4- (5-Methyl- [1,2,4]-oxadiazol-3-yl)-phenyl]-5- [4- (3, 4-dichlorphenyl- sulfonyl)-piperazin-1-ylmethyl]-oxazolidin-2-on ; mit 3,5-Dichlorphenylsulfonylchlorid 3- [4- (5-Methyl- [1,2,4]-oxadiazol-3-yl)-phenyl]-5- [4- (3, 5-dichlorphenyl- sulfonyl)-piperazin-1-ylmethyl]-oxazolidin-2-on ; mit 2-Naphthylcarbonsäurechlorid 3- [4- (5-Methyl- [1,2,4]-oxadiazol-3-yl)-phenyl]-5- [4- (2-naphthyl- carbonyl)-piperazin-1-ylmethyl]-oxazolidin-2-on ; mit Methylsulfonylchlorid 3- [4- (5-Methyl- [1,2,4]-oxadiazol-3-yl)-phenyl]-5- (4-methylsulfonyl- piperazin-1-ylmethyl)-oxazolidin-2-on ; mit 2-Methylsulfonylphenylsulfonylchlorid 3- [4- (5-Methyl- [1,2,4]-oxadiazol-3-yl)-phenyl]-5- [4- (2-methylsulfonyl- phenylsulfonyl)-piperazin-1-ylmethyl]-oxazolidin-2-on ; mit 2-Nitrobenzylsulfonylchlorid 3- [4- (5-Methyl- [1,2,4]-oxadiazol-3-yl)-phenyl]-5- [4- (2-nitrobenzyl- sulfonyl)-piperazin-1-ylmethyl]-oxazolidin-2-on ; mit (4-Methoxycarbonyl-3-methoxy-thiophen-2-yl)-sulfonylchlorid 3- [4- (5-Methyl- [1,2,4]-oxadiazol-3-yi)-phenyl]-5- [4- ( (4-methoxy- carbonyl-3-methoxy-thiophen-2-yl)-sulfonyl)-piperazin-1-ylme thyi]- oxazolidin-2-on ; mit 3-Trifluormethylphenylsulfonylchlorid 3- [4- (5-Methyl- [1,2,4]-oxadiazol-3-yl)-phenyl]-5- [4- (3-trifluormethyl- phenylsulfonyl)-piperazin-1-ylmethyl]-oxazolidin-2-on ;

mit 4-Trifluormethoxyphenylsulfonylchlorid<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 3- [4- (5-Methyl- [1,2,4]-oxadiazol-3-yl)-phenyl]-5- [4- (4-trifluormethoxy- phenylsulfonyl)-piperazin-1-ylmethyl]-oxazolidin-2-on ; mit(1 S)- (Campher-10-yl)-sulfonylchlorid 3- [4- (5-Methyl- [1,2,4]-oxadiazol-3-yl)-phenyl]-5- [4- ( ( (1 S)-campher-10- yl)-sulfonyl)-piperazin-1-ylmethyl]-oxazolidin-2-on ; mit (1 R)- 0-yl)-sulfonylchiorid 3- [4- (5-Methyl- [1,2,4]-oxadiazol-3-yl)-phenyl]-5- [4- ( ( (1 R)-campher-10- yl)-sulfonyl)-piperazin-1-ylmethyl]-oxazolidin-2-on ; mit(2,2,5,7,8-Pentamethylchroman-6-yl)-sulfonylchlorid 3- [4- (5-Methyl- [1,2,4]-oxadiazol-3-yl)-phenyl]-5- [4- ( (2,2,5,7,8-penta- methylchroman-6-yl)-sulfonyl)-piperazin-1-ylmethyl]-oxazolid in-2-on ; <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> mit 4-lsopropylphenylsulfonylchlorid<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 3- [4- (5-Methyl- [1,2,4]-oxadiazol-3-yl)-phenyl]-5- [4- (4-isopropylphenyl- sulfonyl)-piperazin-1-ylmethyl]-oxazolidin-2-on ; mit 4-tert.-Butylphenylsulfonylchlorid 3- [4- (5-Methyl- [1,2,4]-oxadiazol-3-yl)-phenyl]-5- [4- (4-tert.-butylphenyl- sulfonyl)-piperazin-1-ylmethyl]-oxazolidin-2-on ; mit 4-Butylphenylsulfonylchlorid 3- [4- (5-Methyl- [1,2,4]-oxadiazol-3-yl)-phenyl]-5- [4- (4-butylphenyl- sulfonyl)-piperazin-1-ylmethyl]-oxazolidin-2-on ; mit3,5-Dinitro-4-methoxyphenylsulfonylchlorid 3- [4- (5-Methyl- [1,2,4]-oxadiazol-3-yl)-phenyl]-5- [4- (3,5-dinitro-4- methoxyphenylsulfonyl)-piperazin-1-ylmethyl]-oxazolid in-2-on : mit Ethylsulfonylchlorid 3- [4- (5-Methyl- [1,2,4]-oxadiazol-3-yi)-phenyl]-5- (4-ethylsulfonyl- piperazin-1-ylmethyl)-oxazolidin-2-on ;

mit 4-Nitrophenylsulfonylchlorid 3- [4- (5-Methyl- [1,2,4]-oxadiazol-3-yl)-phenyl]-5- [4- (4-nitrophenyl- sulfonyl)-piperazin-1-ylmethyl]-oxazolidin-2-on ; mit 2-Trifluormethoxyphenylsulfonylchlorid 3- [4- (5-Methyl- [1,2,4]-oxadiazol-3-yi)-phenyl]-5- [4- (2-trifluormethoxy- phenylsulfonyl)-piperazin-1-ylmethyl]-oxazolidin-2-on ; mit 2,4-Dinitrophenylsulfonylchlorid 3- [4- (5-Methyl- [1,2,4]-oxadiazol-3-yi)-phenyl]-5- [4- (2, 4-dinitrophenyl- sulfonyl)-piperazin-1-ylmethyl]-oxazolidin-2-on ; mit Isopropylsuifonylchlorid 3- [4- (5-Methyl- [1,2,4]-oxadiazol-3-yl)-phenyl]-5- (4-isopropylsulfonyl- piperazin-1-ylmethyl)-oxazolidin-2-on ; mit 4-Ethylphenylsulfonylchlorid 3- [4- (5-Methyl- [1,2,4]-oxadiazol-3-yl)-phenyl]-5- [4- (4-ethylphenyl- sulfonyl)-piperazin-1-ylmethyl]-oxazolidin-2-on ; <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> mit 4-Brom-2-trifluormethoxyphenylsulfonylchlorid<BR> <BR> <BR> 3- [4- (5-Methyl- [1,2,4]-oxadiazol-3-yl)-phenyl]-5- [4- (4-brom-2- trifluormethoxyphenylsulfonyl)-piperazin-1-ylmethyl]-oxazoli din-2-on ; mit 2,3,4-Trifluorphenylsulfonylchlorid 3- [4- (5-Methyl- [1,2,4]-oxadiazol-3-yl)-phenyl]-5- [4- (2, 3, 4-trifluor- phenylsulfonyl)-piperazin-1-ylmethyl]-oxazolidin-2-on ; mit 3,4-Difluorphenylsulfonylchlorid 3- [4- (5-Methyl- [1,2,4]-oxadiazol-3-yl)-phenyl]-5- [4- (3, 4-difluorphenyl- sulfonyl)-piperazin-1-ylmethyl]-oxazolidin-2-on ; mit 2,2,2-Trifluorethylsulfonylchlorid 3- [4- (5-Methyl- [1,2,4]-oxadiazol-3-yl)-phenyl]-5- [4- (2, 2, 2-trifluorethyl- sulfonyl)-piperazin-1-ylmethyl]-oxazolidin-2-on ;

mit 3-Nitro-4-methylphenyisuifonylchlorid 3- [4- (5-Methyi- [1,2,4]-oxadiazol-3-yl)-phenyl]-5- [4- (3-nitro-4-methyl- phenylsu Ifonyl)-piperazin-1-ylmethyl]-oxazolid in-2-on ; mit 2-Nitro-6-chlor-phenylsulfonylchlorid 3- [4- (5-Methyl- [1,2,4]-oxadiazol-3-yl)-phenyl]-5- [4- (2-nitro-6-chlor- phenylsulfonyl)-piperazin-1-ylmethyl]-oxazolidin-2-on ; mit 2, 5-Dimethoxyphenylacetylchlorid 3- [4- (5-Methyl- [1,2,4]-oxadiazol-3-yl)-phenyl]-5- [4- (2, 5- dimethoxyphenylacetyl)-piperazin-1-ylmethyl]-oxazolidin-2-on ; mit 3,4-Dichlorbenzoylchlorid 3- [4- (5-Methyl- [1,2,4]-oxadiazol-3-yl)-phenyl]-5- [4- (3, 4- dichlorbenzoyl)-piperazin-1-ylmethyl]-oxazolidin-2-on ; mit 3-Fluorbenzoylchlorid 3- [4- (5-Methyl- [1,2,4]-oxadiazol-3-yl)-phenyl]-5- [4- (3-fiuorbenzoyl)- piperazin-1-ylmethyl]-oxazolidin-2-on ; <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> mit 4-Trifluormethoxybenzoylchlorid<BR> <BR> <BR> 3- [4- (5-Methyl- [1,2,4]-oxadiazol-3-yl)-phenyl]-5- [4- (4- trifluormethoxybenzoyl)-piperazin-1-ylmethyl]-oxazolidin-2-o n ; mit 3-Pyridylcarbonsäurechiorid 3- [4- (5-Methyl- [1,2,4]-oxadiazol-3-yl)-phenyl]-5- [4- (3-pyridylcarbonyl)- piperazin-1-ylmethyl]-oxazolidin-2-on ; <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> mit 2-Benzothienylcarbonsäurechlorid<BR> <BR> <BR> 3- [4- (5-Methyl- [1,2,4]-oxadiazol-3-yl)-phenyl]-5- [4- (2-benzothienyl- carbonyl)-piperazin-1-ylmethyl]-oxazolidin-2-on ; mit 4-Chlorphenylacetylchlorid 3- [4- (5-Methyl- [1,2,4]-oxadiazol-3-yl)-phenyl]-5- [4- (4-chlorphenyl- acetyl)-piperazin-1-ylmethyl]-oxazolidin-2-on ;

mit 1-Naphthylcarbonsäurechlorid 3- [4- (5-Methyl- [1,2,4]-oxadiazol-3-yl)-phenyl]-5- [4- (1-naphthyi- carbonyl)-piperazin-1-ylmethyl]-oxazolidin-2-on ; mit (1,3-Benzodioxol-5-yl)-carbonsäurechlorid 3-[4-(5-Methyl-[1,2,4]-oxadiazol-3-yl)-phenyl]-5-[4-((1,3-be nzodioxol- 5-yl)-carbonyl)-piperazin-1-ylmethyl]-oxazolidin-2-on ; mit 3-Nitrobenzoylchlorid 3-[4-(5-Methyl-[1,2,4]-oxadiazol-3-yl)-phenyl]-5-[4-(3-nitro benzoyl)- piperazin-1-ylmethyl]-oxazolidin-2-on ; <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> mit 4-Biphenylylcarbonsäurechlorid<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 3- [4- (5-Methyl- [1,2,4]-oxadiazol-3-yl)-phenyl]-5- [4- (4- biphenylylcarbonyl)-piperazin-1-ylmethyl]-oxazolidin-2-on ; mit Cyclopentylcarbonsäurechlorid 3- [4- (5-Methyl- [1,2,4]-oxadiazol-3-yl)-phenyl]-5- [4- (cyclopentyl- carbonyl)-piperazin-1-ylmethyl]-oxazolidin-2-on ; mit [5-Chlor-1- (4-methylphenyl)-1H-pyrazol-4-yl]-sulfonylchlorid 3-[4-(5-methyl-[1,2,4]-oxadiazol-3-yl)-phenyl]-5-{4-[5-chlor -1-(4- methylphenyl)-1H-pyrazol-4-yl)-sulfonyl]-piperazin-1-ylmethy l}-oxazolidin- 2-on ; <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> mit 4-Chlor-phenylsulfonylchlorid<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 3- [4- (5-Methyl- [1,2,4]-oxadiazol-3-yl)-phenyl]-5- [4- (4-chlorphenyl- sulfonyl)-piperazin-1-ylmethyl]-oxazolidin-2-on ; mit 3-trimethylbutyl)-octylsulfonylchlorid 3- [4- (5-Methyl- [1,2,4]-oxadiazol-3-yi)-phenyl]-5-f4- [5,7,7-trimethyl-2- (1,3,3-trimethylbutyl)-octylsulfonyl]-piperazin-1-ylmethyl}- oxazolid in-2-on ; mit 2-Butoxy-5- (1,1-dimethylpropyl)-phenylsulfonylchlorid 3- [4- (5-Methyl- [1,2,4]-oxadiazol-3-yl)-phenyl]-5- {4- [2-butoxy-5- (1,1- dimethylpropyl)-phenylsulfonyl]-piperazin-1-ylmethyl}-oxazol idin-2-on ;

mit 2-Butoxy-5- (1,1,3,3-tetramethylbutyl)-phenylsulfonylchlorid<BR> <BR> <BR> <BR> 3- [4- (5-Methyl- [1,2,4]-oxadiazol-3-yl)-phenyl]-5- {4- [2-butoxy-5- (1,1,3, 3-tetramethylbutyl)-phenylsulfonyl]-piperazin-1-ylmethyl}-ox azolidin- 2-on ; mit 2-Nitro-4-trifluormethyl-phenylsulfonyichlorid 3-[4-(5-Methyl-[1,2,4]-oxadiazol-3-yl)-phenyl]-5-[4-(2-nitro -4-trifluor- methyl-phenylsulfonyl)-piperazin-1-ylmethyl]-oxazolidin-2-on ; mit 4-Brom-2-ethyl-phenylsulfonylchlorid 3- [4- (5-Methyl- [1,2,4]-oxadiazol-3-yl)-phenyl]-5- [4- (4-brom-2-ethyl- phenylsulfonyl)-piperazin-1-ylmethyl]-oxazolidin-2-on ; mit 4-Trifluormethyl-phenylsulfonylchlorid 3- [4- (5-Methyl- [1,2,4]-oxadiazol-3-yl)-phenyl]-5-[4- (4-trifluormethyl- phenylsulfonyl)-piperazin-1-ylmethyl]-oxazolidin-2-on ; <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> mit 4-Trifluormethyl-phenylsulfonylchlorid<BR> <BR> <BR> <BR> 3- [4- (5-Methyl- [1,2,4]-oxadiazol-3-yl)-phenyl]-5- [4- (4-trifluormethyl- phenylsulfonyl)-piperazin-1-ylmethyl]-oxazolidin-2-on ; mit 3,4-Difluorphenylsulfonylchlorid 3- [4- (5-Methyl- [1,2,4]-oxadiazol-3-yl)-phenyl]-5- [4- (3, 4-difluorphenyl- sulfonyl)-piperazin-1-ylmethyl]-oxazolidin-2-on ; mit 1-Naphthylsulfonylchlorid 3- [4- (5-Methyl- [1,2,4]-oxadiazol-3-yl)-phenyl]-5-[4- (1- naphthylsulfonyl)-piperazin-1-ylmethyl]-oxazolidin-2-on ; <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> mit 4-Methoxyphenylsulfonylchlorid<BR> <BR> <BR> <BR> 3- [4- (5-Methyl- [1,2,4]-oxadiazol-3-yl)-phenyl]-5- [4- (4-methoxyphenyl- sulfonyl)-piperazin-1-ylmethyl]-oxazolidin-2-on ; mit 4-Tolylsulfonylchlorid

3- [4- (5-Methyl- [1,2,4]-oxadiazol-3-yl)-phenyl]-5- [4- (4-tolylsulfonyl)- piperazin-1-ylmethyl]-oxazolidin-2-on ; mit 4-Propylsulfonylchlorid 3- [4- (5-Methyl- [1,2,4]-oxadiazol-3-yl)-phenyl]-5- [4- (4-propylsulfonyl)- piperazin-1-ylmethyl]-oxazolidin-2-on ; mit 6-Chlor-2-naphthylsulfonylchlorid 3-[4-(5-Methyl-[1,2,4]-oxadiazol-3-yl)-phenyl]-5-[4-(6-chlor -2-naphthyl- sulfonyl)-piperazin-1-ylmethyl]-oxazolidin-2-on ; mit 2-(Naphth-1-yl)-ethylsulfonylchlorid 3- [4- (5-Methyl- [1,2,4]-oxadiazol-3-yl)-phenyl]-5- {4- [2- (naphth-1-yl)- ethylsulfonyl]-piperazin-1-ylmethyl}-oxazolidin-2-on ; mit Chlorameisensäureisobutylester 3- [4- (5-Methyl- [1,2,4]-oxadiazol-3-yl)-phenyl]-5- [4- (isobutyloxy- carbonyl)-piperazin-1-ylmethyl]-oxazolidin-2-on.

Beispiel 2 Eine Lösung von 100 mg 3- [4- (5-Methyl- [1,2,4]-oxadiazol-3-yl)-phenyl]-5- [4- (2,4,6-trichlorphenylsulfonyl)-piperazin-1-ylmethyl]-oxazoli din-2-on in 15 ml Methanol wird mit 100 mg Raney-Nickel und einem Tropfen Essigsäure versetzt und 8 Stunden bei Raumtemperatur hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert und das Lösungsmittel entfernt. Man erhält 4- {2-Oxo-5- [4- (2,4,6- <BR> <BR> <BR> trichlorphenylsulfonyl)-piperazin-1-ylmethyl]-oxazolidin-3-y l}-benzamidin, Acetat, FAB 546/548.

Analog erhält man durch Hydrierung aus den in Beispiel 1 erhaltenen Verbindungen die nachstehenden Benzamidinderivate 4- {2-Oxo-5- [4- (4-biphenylylsulfonyl)-piperazin-1-ylmethyl]-oxazolidin- 3-yl}-benzamidin, Trifluoracetat, FAB 520 ;

4- {2-Oxo-5- [4- (2-phenylethylsulfonyl)-piperazin-1-ylmethyl]- oxazolidin-3-yl}-benzamidin, Trifluoracetat, FAB 472 ; 4- {2-Oxo-5- [4- (2-aminophenylsulfonyl)-piperazin-1-ylmethyl]- oxazolidin-3-yl}-benzamidin, Trifluoracetat, FAB 459 ; 4- {2-Oxo-5- [4- (2, 5-dimethoxyphenylsulfonyl)-piperazin-1-ylmethyl]- oxazolidin-3-yl}-benzamidin, Trifluoracetat, FAB 504 ; 4- {2-Oxo-5- [4- (2-naphthylsulfonyl)-piperazin-1-ylmethyl]-oxzolidin-3- yl}-benzamidin, Trifluoracetat, FAB 494 ; 4- {2-Oxo-5- [4- (2-chlor-4-fluorphenylsulfonyl)-piperazin-1-ylmethyl]- oxazolidin-3-yl}-benzamidin, Trifluoracetat, FAB 496 ; 4- {2-Oxo-5- [4- ( (2-acetamido-4-methyl-thiazol-5-yl)-sulfonyl)- piperazin-1-ylmethyl]-oxazolidin-3-yl}-benzamidin, Trifluoracetat, FAB 522 ; 4- {2-Oxo-5- [4- (2-cyanphenylsulfonyl)-piperazin-1-ylmethyl]- oxazolidin-3-yl}-benzamidin, Trifluoracetat, FAB 469 ; 4- {2-Oxo-5- [4- (5-amino-2-methylphenylsulfonyl)-piperazin-1- ylmethyl]-oxazolidin-3-yl}-enzamidin, Trifluoracetat, FAB 473 ; 4- {2-Oxo-5- (4-benzylsulfonyl-piperazin-1-ylmethyl)-oxazolidin-3-yl}- benzamidin, Trifluoracetat, FAB 458 ; 4- {2-Oxo-5- (4-decylsulfonyl-piperazin-1-ylmethyl)-oxazolidin-3-yll- benzamidin, Trifluoracetat, FAB 508 ; 4- {2-Oxo-5- [4- (2-trifluormethylphenylsulfonyl)-piperazin-1-ylmethyl]- oxazolidin-3-yl}-benzamidin, Trifluoracetat, FAB 512 ; 4- {2-0xo-5- [4- (3-chlor-4-fluorphenylsulfonyl)-piperazin-1-ylmethyl]- oxazolidin-3-yl}-benzamidin, Trifluoracetat, FAB 496 ;

4-{2-Oxo-5-[4-(4-chlor-2,5-dimethylphenylsulfonyl)-piperazin -1- ylmethyl]-oxazolidin-3-yl}-benzamidin, Trifluoracetat, FAB 506 ; 4- {2-Oxo-5- [4- (2-fluorphenylsulfonyl)-piperazin-1-ylmethyl]-oxazolidin- 3-yl}-benzamidin, Acetat, FAB 462 ; 4- {2-Oxo-5- [4- (3, 4-dibromphenylsulfonyl)-piperazin-1-ylmethyl]- oxazolidin-3-yl}-benzamidin, Trifluoracetat, FAB 600/602/604 ; 4- {2-Oxo-5- [4- (3-chlorphenylsulfonyl)-piperazin-1-ylmethyl]-" oxazolidin-3-yl}-benzamidin, Trifluoracetat, FAB 478 ; 4- {2-Oxo-5- [4- (2, 6-dichlorphenylsulfonyl)-piperazin-1-ylmethyl]- oxazolidin-3-yl}-benzamidin, Trifluoracetat, FAB 512 ; 4- {2-Oxo-5- [4- (3, 4-dichlorphenylsulfonyl)-piperazin-1-ylmethyl]- oxazolidin-3-yl}-benzamidin, Trifluoracetat, FAB 512 ; 4- {2-Oxo-5- [4- (3, 5-dichlorphenylsulfonyl)-piperazin-1-ylmethyl]- oxazolidin-3-yl}-benzamidin, Acetat, FAB 512 ; 4- {2-Oxo-5- [4- (2-naphthylcarbonyl)-piperazin-1-ylmethyl]-oxazolidin- 3-yl}-benzamidin, Acetat, FAB 458 ; 4- {2-Oxo-5- (4-methylsulfonyl-piperazin-1-ylmethyl)-oxazolidin-3-yl}- benzamidin, Acetat, FAB 382 ; 4- {2-Oxo-5- [4- (2-methylsulfonylphenylsulfonyl)-piperazin-1-ylmethyl]- oxazolidin-3-yl}-benzamidin, Acetat, FAB 522 ; 4- {2-Oxo-5- [4- (2-aminobenzylsulfonyl)-piperazin-1-ylmethyl]- oxazolidin-3-yl}-benzamidin, Acetat, FAB 473 ; 4-{2-Oxo-5-[4-((4-methoxycarbonyl-3-methoxy-thiophen-2-yl)- su If onyl)-piperazin-1-ylmethyl]-oxazolid in-3-yl}-benzamid in, Acetat, FAB 538 ;

4- {2-Oxo-5- [4- (3-trifluormethylphenyisulfonyl)-piperazin-1-ylmethyl]- oxazolidin-3-yl}-benzamidin, Acetat, FAB 512 ; 4- {2-Oxo-5- [4- (4-trifluormethoxyphenylsulfonyl)-piperazin-1-ylmethyl]- oxazolidin-3-yl}-benzamidin, Acetat, FAB 528 ; 4- {2-Oxo-5- [4- ( ( (1 S)-campher-10-yl)-sulfonyl)-piperazin-1-ylmethyl]- oxazolidin-3-yl}-benzamidin, Acetat, FAB 518 ; 4-{2-Oxo-5-[4-(((1R)-campher-10-yl)-sulfonyl)-piperazin-1-yl methyl]- oxazolidin-3-yl}-benzamidin, Acetat, FAB 518 ; 4- {2-Oxo-5- [4- ( (2,2,5,7,8-pentamethylchroman-6-yl)-sulfonyl)- piperazin-1-ylmethyl]-oxazolidin-3-yl}-benzamidin, Acetat, FAB 570 ; 4- {2-Oxo-5- [4- (4-isopropylphenylsulfonyl)-piperazin-1-ylmethyl]- oxazolidin-3-yl}-benzamidin, Acetat, FAB 486 ; 4- {2-Oxo-5- [4- (4-tert.-butylphenylsulfonyl)-piperazin-1-ylmethyl]- oxazolidin-3-yl}-benzamidin, Acetat ; 4- {2-Oxo-5- [4- (4-butylphenylsulfonyl)-piperazin-1-ylmethyl]- oxazolidin-3-yl}-benzamidin, Acetat, FAB 500 ; 4- {2-Oxo-5- [4- (3, 5-diamino-4-methoxyphenylsulfonyl)-piperazin-1- ylmethyl]-oxazolidin-3-yl}-benzamidin, Acetat, FAB 504 ; 4- {2-Oxo-5- (4-ethylsulfonyl-piperazin-1-ylmethyl)-oxazolidin-3-yl}- benzamidin, Acetat, FAB 396 ; 4- {2-Oxo-5- [4- (4-nitrophenylsulfonyl)-piperazin-1-ylmethyl]-oxazolidin- 3-yl}-benzamidin, Acetat, FAB 459 ; 4- {2-Oxo-5- [4- (2-trifluormethoxyphenylsulfonyl)-piperazin-1-ylmethyl]- oxazolidin-3-yl}-benzamidin, Trifluoracetat, FAB 528 ;

4- {2-Oxo-5- [4- (2, 4-diaminophenylsulfonyl)-piperazin-1-ylmethyl]- oxazolidin-3-yl}-benzamidin, Acetat, FAB 474 ; 4- {2-Oxo-5- (4-isopropylsulfonyl-piperazin-1-ylmethyl)-oxazolidin-3-yl}- benzamidin, Acetat, FAB 410 ; 4- {2-Oxo-5- [4- (4-ethylphenylsulfonyl)-piperazin-1-ylmethyl]- oxazolidin-3-yl}-benzamidin, Trifluoracetat, FAB 472 ; 4- {2-Oxo-5- [4- (4-brom-2-trifluormethoxyphenylsulfonyl)-piperazin-1- ylmethyl]-oxazolidin-3-yl}-benzamidin, Acetat, FAB 606/608 ; 4- {2-Oxo-5- [4- (2,3,4-trifluorphenylsulfonyl)-piperazin-1-ylmethyl]- oxazolidin-3-yl}-benzamidin, Acetat, FAB 498 ; 4- {2-Oxo-5- [4- (3, 4-difluorphenylsulfonyl)-piperazin-1-ylmethyl]- oxazolidin-3-yl}-benzamidin, Acetat, FAB 480 ; 4- {2-Oxo-5- [4- (2,2,2-trifluorethylsulfonyl)-piperazin-1-ylmethyl]- oxazolidin-3-yl}-benzamidin, Trifluoracetat, FAB 450 ; 4- {2-Oxo-5- [4- (3-amino-4-methylphenyisulfonyl)-piperazin-1- ylmethyl]-oxazolidin-3-yl}-benzamidin, Trifluoracetat, FAB 473 ; 4- {2-Oxo-5- [4- (2-amino-6-chlorphenylsulfonyl)-piperazin-1-ylmethyl]- oxazolidin-3-yl}-benzamidin, Trifluoracetat, FAB 585 ; 4- {2-Oxo-5- [4- (2, 5-dimethoxyphenylacetyl)-piperazin-1-ylmethyl]- oxazolidin-3-yl}-benzamidin, Acetat, FAB 482 ; 4- {2-Oxo-5- [4- (3, 4-dichlorbenzoyl)-piperazin-1-ylmethyl]-oxazolidin-3- yl}-benzamidin, Acetat, FAB 476 ; 4- {2-Oxo-5- [4- (3-fluorbenzoyl)-piperazin-1-ylmethyl]-oxazolidin-3-yl}- benzamidin, Acetat, FAB 426 ;

4- {2-Oxo-5- [4- (4-trifluormethoxybenzoyl)-piperazin-1-ylmethyl]- oxazolidin-3-yl}-benzamidin, Acetat, FAB 492 ; 4- {2-Oxo-5- [4- (3-pyridylcarbonyl)-piperazin-1-ylmethyl]-oxazolidin-3- yl}-benzamidin, Acetat, FAB 409 ; 4- {2-Oxo-5- [4- (2-benzothienylcarbonyl)-piperazin-1-ylmethyl]- oxazolidin-3-yl}-benzamidin, Acetat, FAB 463 ; 4- {2-Oxo-5- [4- (4-chlorphenylacetyl)-piperazin-1-ylmethyl]-oxazolidin- 3-yl}-benzamidin, Acetat, FAB 456 ; 4- {2-Oxo-5- [4- (1-naphthylcarbonyl)-piperazin-1-ylmethyl]-oxazolidin- 3-yl}-benzamidin, Acetat, FAB 458 ; 4-{2-Oxo-5-[4-((1,3-benzodioxol-5-yl)-carbonyl)-piperazin-1- ylmethyl]- oxazolidin-3-yl}-benzamidin, Acetat, FAB 452 ; 4- {2-Oxo-5- [4- (3-aminobenzoyl)-piperazin-1-ylmethyl]-oxazolidin-3- yl}-benzamidin, Acetat, FAB 423 ; 4- {2-Oxo-5- [4- (4-biphenylylcarbonyl)-piperazin-1-ylmethyl]-oxazolidin- 3-yl}-benzamidin, Acetat, FAB 484 ; 4- {2-Oxo-5- [4- (cyclopentylcarbonyl)-piperazin-1-ylmethyl]-oxazolidin- 3-yl}-benzamidin, Acetat, FAB 400 ; 4- {2-Oxo-5- {4- [5-chlor-1- (4-methylphenyl)-1 H-pyrazol-4-yl)-sulfonyl]- piperazin-1-ylmethyl}-oxazolidin-3-yl}-benzamidin, Acetat, FAB 558 ; 4- {2-Oxo-5- [4- (4-chlorphenylsulfonyl)-piperazin-1-ylmethyl]- oxazolidin-3-yl}-benzamidin, Trifluoracetat, FAB 478 ; 4- {2-0xo-5- {4- [5,7,7-trimethyl-2- (1,3,3-trimethylbutyl)-octylsulfonyl]- piperazin-1-ylmethyl}-oxazolidin-3-yl}-benzamidin, Trifluoracetat, FAB 620 ;

4- {2-Oxo-5- {4- [2-butoxy-5- (1,1-dimethylpropyl)-phenylsulfonyl]- piperazin-1-ylmethyl}-oxazolidin-3-yl}-benzamidin, Trifluoracetat, FAB 586 ; 4-{2-Oxo-5-{4-[2-butoxy-5-(1,1,3,3-tetramethylbutyl)-phenyls ulfonyl]- piperazin-1-ylmethyl}-oxazolidin-3-yl}-benzamidin, Trifluoracetat, FAB 628 ; 4- {2-Oxo-5- [4- (2-amino-4-trifluormethyl-phenylsulfonyl)-piperazin-1- ylmethyl]-oxazolidin-3-yl}-benzamidin, Trifluoracetat ; 4- {2-Oxo-5- [4- (4-brom-2-ethyl-phenylsulfonyl)-piperazin-1-ylmethyl]- oxazolidin-3-yl}-benzamidin, Trifluoracetat, FAB 550/552 ; 4- {2-Oxo-5- [4- (4-trifluormethylphenylsulfonyl)-piperazin-1-ylmethyl]- oxazolidin-3-yl}-benzamidin, Acetat, FAB 512 ; 4- {2-Oxo-5- [4- (6-chlor-2-naphthylsulfonyl)-piperazin-1-ylmethyl]- oxazolidin-3-yl}-benzamidin, Acetat, FAB 528 ; 4- {2-Oxo-5- [4- (isobutyloxycarbonyl)-piperazin-1-ylmethyl]-oxazolidin- 3-yl}-benzamidin, Acetat, FAB 404.

Analog erhält man durch Umsetzung von 3- [3- (5-Methyl- [1,2,4]-oxadiazol- 3-yl)-phenyl]-5-piperazin-1-ylmethyl-oxazolid in-2-on mit 6-Chlor-2- naphthylsulfonylchlorid und anschließender Hydrierung die Verbindung 3- {2-Oxo-5- [4- (6-chlor-2-naphthylsulfonyl)-piperazin-1-ylmethyl]- oxazolidin-3-yl}-benzamidin, F. 118°.

Analog erhält man durch Umsetzung von 3- [4- (5-Methyl- [1,2,4]-oxadiazol- 3-yl)-phenyl]-5-piperazin-1-ylmethyl-oxazolidin-2-on mit 6-Methoxy-2- naphthylsulfonylchlorid und anschließender Hydrierung die Verbindung 4- {2-Oxo-5- [4- (6-methoxy-2-naphthylsulfonyl)-piperazin-1-ylmethyl]- oxazolidin-3-yl}-benzamidin.

Analog erhält man durch Umsetzung von 3- [4- (5-Methyl- [1,2,4]-oxadiazol- 3-yl)-phenyl]-5-piperazin-1-ylmethyl-oxazolidin-2-on mit 2-Fluorbenzyl- chlorid und anschließender Hydrierung die Verbindung 4- {2-Oxo-5- [4- (2-fluorbenzyl)-piperazin-1-ylmethyl]-oxazolidin-3-yl}- benzamidin.

Beispiel 3 Eine Lösung von 100 mg 3- [4- (5-Methyl- [1, 2, 4]-oxadiazol-3-yl)-phenyl]-5- [4- (2,4,6-trichiorphenylsulfonyl)-piperazin-1-ylmethyl]-oxazoli din-2-on in 8 ml Methanol wird mit 3 ml 1 N Natronlauge versetzt und 48 Stunden bei 60° gerührt. Nach üblicher Aufarbeitung erhält man 3- [4- (5-Methyl- [1,2,4]- <BR> <BR> <BR> oxadiazol-3-yl)-phenylamino]-1- [4- (2, 6-dichlor-4-methoxyphenylsulfonyl)- piperazin-1-yl]-propan-2-ol, FAB 556/558.

Analog erhält man aus 3- [4- (5-Methyl- [1,2,4-oxadiazol-3-yl)-phenyl]-5- [4- (3, 4-difluorphenyl- sulfonyl)-piperazin-1-ylmethyl]-oxazolidin-2-on 3- [4- (5-Methyl- [1,2,4-oxadiazol-3-yl)-phenylamino]-1- [4- (3-fluor-4- methoxyphenylsulfonyl)-piperazin-1-yl]-propan-2-ol ; <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> aus 3- [4- (5-Methyl- [1,2,4-oxadiazol-3-yl)-phenyl]-5- [4- (1-naphthylsulfonyl)-<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> piperazin-1-ylmethyl]-oxazolidin-2-on<BR> <BR> <BR> <BR> 3- [4- (5-Methyl- [1,2,4-oxadiazol-3-yl)-phenylamino]-1- [. 4- (1- naphthylsulfonyl)-piperazin-1-yl]-propan-2-ol : <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> aus 3- [4- (5-Methyl- [1,2,4]-oxadiazol-3-yl)-phenyl]-5- [4- (4-trifluormethyl-<BR> <BR> <BR> <BR> phenylsulfonyl)-piperazin-1-ylmethyl]-oxazolidin-2-on 3- [4- (5-Methyl- [1,2,4]-oxadiazol-3-yl)-phenylamino]-1-[4- (4- trifluormethylphenylsulfonyl)-piperazin-1-yl]-propan-2-ol ; aus 3- [4- (5-Methyl- [1,2,4]-oxadiazol-3-yl)-phenyl]-5- [4- (4-biphenylyl- sulfonyl)-piperazin-1-ylmethyl]-oxazolidin-2-on

3- [4- (5-Methyl- [1,2,4]-oxadiazol-3-yl)-phenylamino]-1- [4- (4-biphenylyl- sulfonyl)-piperazin-1-yl]-propan-2-ol ; <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> aus3- [4- (5-Methyl- [1,2,4]-oxadiazol-3-yl)-phenyl]-5- [4- (3-trifluormethyl-<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> phenylsulfonyl)-piperazin-1-ylmethyl]-oxazolidin-2-on<BR& gt; <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 3- [4- (5-Methyl- [1,2,4]-oxadiazol-3-yl)-phenylamino]-1- [4- (3- trifluormethylphenylsulfonyl)-piperazin-1-yl]-propan-2-ol ; aus 3- [4- (5-Methyl- [1,2,4]-oxadiazol-3-yl)-phenyl]-5- [4- (4-trifluormethoxy- <BR> <BR> <BR> phenylsulfonyl)-piperazin-1-ylmethyl]-oxazolidin-2-on<BR& gt; <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 3- [4- (5-Methyl- [1,2,4]-oxadiazol-3-yl)-phenylamino]-1- [4- (4- trifluormethoxyphenylsulfonyl)-piperazin-1-yl]-propan-2-ol ; aus 3- [4- (5-Methyl- [1,2,4]-oxadiazol-3-yl)-phenyl]-5- [4- (4-isopropylphenyl- <BR> <BR> <BR> sulfonyl)-piperazin-1-ylmethyl]-oxazolidin-2-on<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 3- [4- (5-Methyl- [1,2,4]-oxadiazol-3-yl)-phenylamino]-1- [4- (4-isopropyl- phenylsulfonyl)-piperazin-1-yl]-propan-2-ol ; aus 3- [4- (5-Methyl- [1,2,4]-oxadiazol-3-yl)-phenyl]-5- [4- (4-butylphenyl- sulfonyl)-piperazin-1-ylmethyl]-oxazolidin-2-on 3- [4- (5-Methyl- [1,2,4]-oxadiazol-3-yl)-phenylamino]-1- [4- (4-butyl- phenylsulfonyl)-piperazin-1-yl]-propan-2-ol ; aus 3- [4- (5-Methyl- [1,2,4]-oxadiazol-3-yl)-phenyl]-5- [4- (4-methoxyphenyl- <BR> <BR> <BR> sulfonyl)-piperazin-1-ylmethyl]-oxazolidin-2-on<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 3- [4- (5-Methyl- [1,2,4]-oxadiazol-3-yl)-phenylamino]-1- [4- (4-methoxy- phenylsulfonyl)-piperazin-1-yl]-propan-2-ol ; <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> aus3- [4- (5-Methyl- [1,2,4]-oxadiazol-3-yl)-phenyl]-5- [4- (4-tolylsulfonyl)-<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> piperazin-1-ylmethyl]-oxazolidin-2-on<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 3- [4- (5-Methyl- [1,2,4]-oxadiazol-3-yl)-phenylamino]-1- [4- (4-tolyl- sulfonyl)-piperazin-1-yl]-propan-2-ol ; aus 3- [4- (5-Methyl- [1,2,4]-oxadiazol-3-yl)-phenyl]-5- [4- (4-propylphenyl- sulfonyl)-piperazin-1-ylmethyl]-oxazolidin-2-on

3- [4- (5-Methyl- [1,2,4]-oxadiazol-3-yl)-phenylamino]-1- [4- (4-propyl- phenylsulfonyl)-piperazin-1-yl]-propan-2-ol ; <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> aus 3- [4- (5-Methyl- [1,2,4-oxadiazol-3-yl)-phenyl]-5- [4- (6-chlor-2-naphthyl-<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> sulfonyl)-piperazin-1-ylmethyl]-oxazolidin-2-on<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 3- [4- (5-Methyl- [1,2,4-oxadiazol-3-yl)-phenylamino]-1- [4- (6-chlor-2- naphthylsulfonyl)-piperazin-1-yl]-propan-2-ol ; aus 3- [4- (5-Methyl- [1,2,4]-oxadiazol-3-yl)-phenyl]-5- [4- (2-phenylvinyl- <BR> <BR> <BR> sulfonyl)-piperazin-1-ylmethyl]-oxazolidin-2-on<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 3- [4- (5-Methyl- [1,2,4]-oxadiazol-3-yl)-phenylamino]-1- [4- (2- phenylvinylsulfonyl)-piperazin-1-yl]-propan-2-ol ; <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> aus 3- [4- (5-Methyl- [1,2,4-oxadiazol-3-yl)-phenyl]-5- {4- [2- (naphth-1-yl)-<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> ethylsulfonyl]-piperazin-1-ylmethyl}-oxazolidin-2-on<BR&g t; <BR> <BR> <BR> <BR> 3- [4- (5-Methyl- [1,2,4-oxadiazol-3-yl)-phenylamino]-1- {4- [2- (naphth-1-<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> yl)-ethylsulfonyl]-piperazin-1-yl}-propan-2-ol.

Analog erhält man aus 4- {2-Oxo-5- [4- (6-methoxy-2-naphthylsulfonyl)- Verbindungpiperazin-1-ylmethyl]-oxazolidin-3-yl}-benzamidind ie 4- {2-Hydroxy-3- [4- (6-methoxy-naphthalin-2-sulfonyl)-piperazin-1-yl]- propylamino}-benzamidin, Diacetat, FAB 498 und aus 4- {2-Oxo-5- [4- (2-fluorbenzyl)-piperazin-1-ylmethyl]-oxazolidin-3-yl}- benzamidin die Verbindung 4-{2-Hydroxy-3-[4-(2-fluorbenzyl)-piperazin-1-yl]-propylamin o}- benzamidin, Acetat, FAB 386.

Beispiel 4 Eine Lösung von 60 mg 3- [4- (5-Methyl- [1,2,4]-oxadiazol-3-yl)-phenyl- <BR> <BR> <BR> amino]-1- [4- (2, 6-dichlor-4-methoxyphenylsulfonyl)-piperazin-1-yl]-propan- 2-ol in 5 ml Methanol wird mit 50 mg Raney-Nickel und einem Tropfen Es- sigsäure versetzt und und 8 Stunden bei Raumtemperatur hydriert. Der

Katalysator wird abfiltriert und das Lösungsmittel entfernt. Man erhält 4- {3- [4- (2, 6-Dichlor-4-methoxyphenylsulfonyl)-piperazin-1-yl]-2-hydroxy -propyl- amino}-benzamidin, Acetat, FAB 516/518.

Analog erhält man durch Hydrierung aus den unter Beispiel 3 aufgeführten Propan-2-ol-derivaten die nachstehenden Verbindungen 4- {3- [4- (3-fluor-4-methoxyphenylsulfonyl)-piperazin-1-yl]-2-hydroxy- propylamino}-benzamidin, Acetat, FAB 466 ; 4- 3- [4- ( 1-naphthylsulfonyl)-piperazin-1-yl]-2-hydroxy-propylamino}- benzamidin, Acetat, FAB 468 ; 4- {3- [4- (4-trifluormethylphenylsulfonyl)-piperazin-1-yl]-2-hydroxy- propylamino}-benzamidin, Acetat, FAB 486 ; 4- {3- [4- (4-biphenylylsulfonyl)-piperazin-1-yl]-2-hydroxy-propylamino }- benzamidin, Acetat, FAB 494 ; 4- {3- [4- (3-trifluormethylphenylsulfonyl)-piperazin-1-yl]-2-hydroxy- propylamino}-benzamidin, Acetat, FAB 486 ; 4- {3- [4- (4-trifluormethoxyphenylsulfonyl)-piperazin-'l-yl]-2-hydroxy - propylamino}-benzamidin, Acetat, FAB 502 ; 4- {3- [4- (4-isopropylphenylsulfonyl)-piperazin-1-yl]-2-hydroxy-propyl - amino}-benzamidin, Acetat, FAB 460 ; 4- {3- [4- (4-butylphenylsulfonyl)-piperazin-1-yl]-2-hydroxy-propyl- amino}-benzamidin, Acetat, FAB 474 ; 4- {3- [4- (4-methoxyphenylsulfonyl)-piperazin-1-yl]-2-hydroxy-propyl- amino}-benzamidin, Acetat, FAB 448 ; 4- {3- [4- (4-tolylsulfonyl)-piperazin-1-yl]-2-hydroxy-propylamino}- benzamidin, Acetat, FAB 432 ;

4- {3- [4- (4-propylphenylsulfonyl)-piperazin-1-yl]-2-hydroxy-propyl- amino}-benzamidin, Acetat, FAB 460 ; 4- {3- [4- (6-chlor-2-naphthylsulfonyl)-piperazin-1-yl]-2-hydroxy-propy l- amino}-benzamidin, Acetat, FAB 502 ; 4- {3- [4- (2-phenylvinylsulfonyl)-piperazin-1-yl]-2-hydroxy-propyl- amino}-benzamidin, Acetat, FAB 446 ; 4- {3- {4- [2- (naphth-1-yl)-ethylsulfonyl]-piperazin-1-yl}-2-hydroxy- propylamino}-benzamidin, Acetat, FAB 496.

Beispiel 5 Eine Lösung von 10,0 g {3- [4- (5-Methyl- [1,2,4] oxadiazol-3-yl)-phenyl]-2- <BR> <BR> <BR> oxo-oxazolidin-5-yl}-methansulfonsäu remethylester, 6,73 g 4-BOC-amino- piperidin und 8,5 g Natriumhydrogencarbonat in 200 ml Acetonitril wird 40 Stunden unter RückfluR erhitzt. Man arbeitet wie üblich auf und erhält 5- (4- <BR> <BR> <BR> BOC-amino-piperidin-1-ylmethyl)-3- [4- (5-methyl- [1,2,4]oxadiazol-3-yl)-<BR> <BR> <BR> <BR> phenyl]-oxazolidin-2-on.

Die Abspaltung der BOC-Gruppe erfolgt mit TFA in Dichlormethan und man erhält 5- (4-Amino-piperidin-1-ylmethyl)-3- [4- (5-methyl- [1,2,4]- oxadiazol-3-yl)-phenyl]-oxazolidin-2-on ("B").

Analog Beispiel 1 erhält man durch Umsetzung von"B" mit (3-Methoxy-4-methoxycarbonyl-thiophen-2-yl)-sulfonylchlorid <BR> <BR> <BR> (3-Methoxy-4-methoxycarbonyl-thiophen-2-yl)-sulfonsäure-N- (1- {3-<BR> <BR> <BR> <BR> [4- (5-methyl- [1,2,4]-oxadiazol-3-yl)-phenyl]-2-oxo-oxazolidin-5-ylmethyl} - piperidin-4-yl)-amid

mit Benzolsulfonylchlorid N-(1-{3-[4-(5-Methyl-[1,2,4]-oxadiazol-3-yl)-phenyl]-2-oxo-o xazolidin- 5-ylmethyl}-piperidin-4-yl)-benzolsulfonamid ; mit 3,4-Dimethoxybenzolsulfonylchlorid 4]-oxadiazol-3-yl)-phenyl]-2- oxo-oxazolidin-5-ylmethyl}-piperidin-4-yl)-benzolsulfonamid ; mit Butylsulfonylchlorid N- (1- {3- [4- (5-Methyl- [1,2,4]-oxadiazol-3-yl)-phenyl]-2-oxo-oxazolidin- 5-ylmethyl}-piperidin-4-yl)-butylsulfonamid ; mit 2,4,6-Trimethyl-benzolsulfonylchlorid 2,4, 6-Trimethyl-N-(1-{3-[4-(5-methyl-[1, 2,4]-oxadiazol-3-yl)-phenyl]-2- oxo-oxazolidin-5-ylmethyl}-piperidin-4-yl)-benzolsulfonamid ; mit Phenylvinylsulfonylchlorid Phenylvinyl-N- (1- {3- [4- (5-methyl- [1,2,4]-oxadiazoi-3-yl)-phenyl]-2-oxo- oxazolidin-5-ylmethyl}-piperidin-4-yl)-sulfonamid ; <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> mit 2-Methylsulfonyl-benzolsulfonylchlorid<BR> <BR> <BR> <BR> 2-Methylsulfonyl-N- (1- {3- [4- (5-methyl- [1,2,4]-oxadiazol-3-yl)-phenyl]- 2-oxo-oxazolidin-5-ylmethyl}-piperidin-4-yl)-benzolsulfonami d; mit 4-Biphenylylsulfonylchlorid 4-Biphenylyl-N- (1- {3- [4- (5-methyl- [1,2,4]-oxadiazol-3-yl)-phenyl]-2- oxo-oxazolidin-5-ylmethyl}-piperidin-4-yl)-sulfonamid ; mit 5-Dimethylamino-1-naphthylsulfonylchlorid 5-Dimethylamino-N- (1- {3- [4- (5-methyl- [1,2,4]-cxadiazo !-3-yl)-phenyl]- 2-oxo-oxazolidin-5-ylmethyl}-piperidin-4-yl)-1-naphthylsulfo namid ;

mit 1-Naphthylsulfonylchlorid N- (1- {3- [4- (5-methyl- [1,2,4]-oxadiazol-3-yl)-phenyl]-2-oxo-oxazolidin- 5-ylmethyl}-piperidin-4-yl)-1-naphthylsulfonamid.

Durch Hydrierung analog Beispiel 2 erhält man daraus die nachstehenden Verbindungen <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 4- {5- [4- ( (3-Methoxy-4-methoxycarbonyl-thiophen-2-yl)-<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> sulfonylamino)-piperidin-1-ylmethyl]-2-oxo-oxazolidin-3-yl}- benzamidin, Acetat, FAB 552 ; 4- {5- [4- (Benzolsulfonylamino)-piperidin-1-ylmethyl]-2-oxo-oxazolidin - 3-yl}-benzamidin, Acetat, FAB 458 ; 4- {5- [4- (3, 4-Dimethoxy-benzolsulfonylamino)-piperidin-1-ylmethyl]-2- oxo-oxazolidin-3-yl}-benzamidin, Acetat, FAB 518 ; 4- 5- [4- (Butylsulfonylamino)-piperidin-1-ylmethyl]-2-oxo-oxazolidin- 3- yl}-benzamidin, Acetat, FAB 438 ; 4- {5- [4- (2,4,6-Trimethyl-benzoisulfonylamino)-piperidin-1-ylmethyl]- 2- oxo-oxazolidin-3-yl}-benzamidin, Acetat, FAB 500 ; 4- 5- [4- (Phenylethylsulfonylamino)-piperidin-1-ylmethyl]-2-oxo- oxazolidin-3-yl}-benzamidin, Acetat, FAB 486 ; 4- {5- [4- (2-Methylsulfonyl-benzolsulfonylamino)-piperidin-1-ylmethyl] - 2-oxo-oxazolidin-3-yl}-benzamidin, Acetat, FAB 536 ; 4- {5- [4- (4-Biphenylylsulfonylamino)-piperidin-1-ylmethyl]-2-oxo- oxazolidin-3-yl}-benzamidin, Acetat, FAB 533 ; 4- {5- [4- (5-Dimethylamino-1-naphthylsulfonylamino)-piperidin-1- ylmethyl]-2-oxo-oxazolid in-3-yl}-benzamid in, Acetat, FAB 551 ;

4- {5- [4- (1-Naphthylsulfonylamino)-piperidin-1-ylmethyl]-2-oxo- oxazolidin-3-yl}-benzamidin, Acetat, FAB 458.

Beispiel 6 <BR> <BR> Eine Lösung von 10,0 g {3- [4- (5-Methyl- [1,2,4] oxadiazol-3-yl)-phenyl]-2-<BR> oxo-oxazolidin-5-yl}-methansulfonsäuremethylester, 7,4 g N, N'-Dimethyl- ethylendiamin und 8,5 g Natriumhydrogencarbonat in 400 ml Acetonitril wird 40 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Man arbeitet wie üblich auf und er- hält 5- { [Methyl- (2-methylamino-ethyl)-amino]-methyl}-3- [4- (5-methyl- [1,2,4] oxadiazol-3-yl)-phenyl]-oxazolidin-2-on ("C").

Analog Beispiel 1 erhält man durch Umsetzung von"C" mit 2,4,6-Trichlorphenylsulfonylchlorid 4]- oxadiazol-3-yl)-phenyl]-2-oxo-oxazolidin-5-ylmethyl}-amino)- ethyl]-benzol- sulfonamid mit2-Trifluormethoxyphenylsulfonylchlorid 2-Trifluormethoxy-N-methyl-N- [2- (methyl- {3- [4- (5-methyl- [1,2,4]-<BR> oxadiazol-3-yl)-phenyl]-2-oxo-oxazolidin-5-ylmethyl}-amino)- ethyl]-benzol- sulfonamid ; mit 2,4,6-Trichlorphenylsulfonylchlorid

2,4,6-Trichlor-N-methyl-N- [2- (methyl- {3- [4- (5-methyl- [1, 2, 4]- <BR> <BR> <BR> oxadiazol-3-yl)-phenyl]-2-oxo-oxazolidin-5-ylmethyl}-amino)- ethyl]-benzol- sulfonamid ; mit 4-Trifluormethylphenylsulfonylchlorid 4-Trifluormethy !-N-methyl-N- [2- (methyl- {3- [4- (5-methyl- [1,2,4]- oxadiazol-3-yl-phenyl]-2-oxo-oxazolidin-5-ylmethyl}-amino)-e thyl]-benzol- sulfonamid ; mit 4-lsopropylphenylsulfonylchlorid 4-lsopropyl-N-methyl-N- [2- (methyl- {3- [4- (5-methyl- [1,2,4]-oxad iazol-3- yl)-phenyl]-2-oxo-oxazolidin-5-ylmethyl}-amino)-ethyl]-benzo lsulfonamid ; mit 4-Propylphenylsulfonylchlorid 4-Propyl-N-methyl-N- [2- (methyl- {3- [4- (5-methyl- [1,2,4]-oxadiazol-3- yl)-phenyl]-2-oxo-oxazolidin-5-ylmethyl}-amino)-ethyl]-benzo lsulfonamid; <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> mit 4-Acetamidophenylsulfonylchlorid<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 4-Acetamido-N-methyl-N- [2- (methyl- {3- [4- (5-methyl- [1,2,4]-oxadiazol- 3-yl)-phenyl]-2-oxo-oxazolidin-5-ylmethyl}-amino)-ethyl]-ben zolsulfonamid ; mit 2-Naphthylsulfonylchlorid N-methyl-N-[2-(methyl-{3-[4-(5-methyl-[1,2,4]-oxadiazol-3-yl )-phenyl]- 2-oxo-oxazolidin-5-ylmethyl}-amino)-ethyl]-2-naphthylsulfona mid ; <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> mit 3-Trifluormethylphenylsulfonylchlorid<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 3-Trifluormethyl-N-methyl-N- [2- (methyl- {3- [4- (5-methyl- [1,2,4]-<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> oxadiazol-3-yl)-phenyl]-2-oxo-oxazolidin-5-ylmethyl}-amino)- ethyl]-benzol- sulfonamid ; mit 4-Chlor-3-nitro-phenylsulfonylchlorid <BR> <BR> <BR> 4-Chlor-3-nitro-N-methyl-N- [2- (methyl- {3- [4- (5-methyl- [1,2,4]-<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> oxadiazol-3-yl)-phenyl]-2-oxo-oxazolidin-5-ylmethyl}-amino)- ethyl]-benzol- sulfonamid ; mit Phenylvinylsulfonylchlorid

N-methyl-N- [2- (methyl- {3- [4- (5-methyl- [1,2,4]-oxadiazol-3-yl)-phenyl]- 2-oxo-oxazolidin-5-ylmethyl}-amino)-ethyl]-phenylvinylsulfon amid ; mit Benzylsulfonylchlorid <BR> <BR> <BR> 4-Trifluormethyl-N-methyl-N- [2- (methyl- {3- [4- (5-methyl- [1,2,4]-<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> oxadiazol-3-yl)-phenyl]-2-oxo-oxazolidin-5-ylmethyl}-amino)- ethyl]-benzyl- sulfonamid ; mit Tolylsulfonylchlorid 4-Methyl-N-methyl-N- [2- (methyl- {3- [4- (5-methyl- [1,2,4]-oxadiazol-3- yl)-phenyl]-2-oxo-oxazolidin-5-ylmethyl}-amino)-ethyl]-benzo lsulfonamid ; mit 4-Methoxyphenylsulfonylchlorid 4-Methoxy-N-methyl-N- [2- (methyl- {3- [4- (5-methyl- [1,2,4]-oxadiazol-3- yi)-phenyl]-2-oxo-oxazolidin-5-ylmethyl}-amino)-ethyl]-benzo lsulfonamid ; mit 1-Naphthylsulfonylchlorid N-methyl-N- [2- (methyl- {3- [4- (5-methyl- [1,2,4]-oxadiazol-3-yl)-phenyl]- 2-oxo-oxazolidin-5-ylmethyl}-amino)-ethyl]-1-naphthylsulfona mid ; mit 4-Biphenylylsulfonylchlorid N-methyl-N- [2- (methyl- {3- [4- (5-methyl- [1,2,4]-oxadiazol-3-yl)-phenyl]- 2-oxo-oxazolidin-5-ylmethyl}-amino)-ethyl]-4-biphenylylsulfo namid ; mit 3,4-Difluorphenylsulfonylchlorid 4]-oxadiazol-3- yl)-phenyl]-2-oxo-oxazolidin-5-ylmethyl}-amino)-ethyl]-benzo lsu Ifonamid ; <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> mit 4-Pentylphenylsulfonylchlorid<BR> <BR> <BR> <BR> 4-Pentyl-N-methyl-N- [2- (methyl- {3- [4- (5-methyl- [1,2,4]-oxadiazol-3- yl)-phenyl]-2-oxo-oxazolidin-5-ylmethyl}-amino)-ethyl]-benzo lsulfonamid ; mit 4-Butylphenylsulfonylchlorid 4-Butyl-N-methyl-N- [2- (methyl- {3- [4- (5-methyl- [1,2,4]-oxadiazol-3-yl)- phenyl]-2-oxo-oxazolidin-5-ylmethyl}-amino)-ethyl]-benzo ! sulfonamid ;

mit 4-Methylsulfonylphenylsulfonylchlorid 4-Methylsulfonyl-N-methyl-N- [2- (methyl- {3- [4- (5-methyl- [1,2,4]- oxadiazol-3-yl)-phenyl]-2-oxo-oxazolidin-5-ylmethyl}-amino)- ethyl]-benzol- sulfonamid ; mit 6-Chlor-2-naphthylsulfonylchlorid 6-Chlor-N-methyl-N- [2- (methyl- {3- [4- (5-methyl- [1,2,4]-oxadiazol-3-yl)- phenyl]-2-oxo-oxazolidin-5-ylmethyl}-amino)-ethyl]-2-naphthy lsulfonamid.

Durch Hydrierung analog Beispiel 2 erhält man daraus die nachstehenden Verbindungen 4- {5- [ (Methyl- {2- [methyl- (2,4,6-trichlor-benzolsulfonyl)-amino]-ethyl}- amino)-methyl]-2-oxo-oxazolidin-3-yl}-benzamidin, Trifluoracetat, FAB 548/550 4- {5- [ (Methyl- {2- [methyl- (2-trifluormethoxy-benzolsulfonyl)-amino]- ethyl}-amino)-methyl]-2-oxo-oxazolidin-3-yl}-benzamidin, Acetat, FAB 530 ; 4- {5- [ (Methyl- {2- [methyl- (4-trifluormethyl-benzolsulfonyl)-amino]- ethyl}-amino)-methyl]-2-oxo-oxazolidin-3-yl}-benzamidin, Acetat, FAB 514 ; 4-{5-[(Methyl-{2-[methyl-(4-isopropyl-benzolsulfonyl)-amino] -ethyl}- amino)-methyl]-2-oxo-oxazolidin-3-yl}-benzamidin, Acetat, FAB 488 ; 4-{5-[(Methyl-{2-[methyl-(4-propyl-benzolsulfonyl)-amino]-et hyl}- amino)-methyl]-2-oxo-oxazolidin-3-yl}-benzamidin, Acetat, FAB 488 ; 4- {5- [ (Methyl- {2- [methyl- (4-acetamido-benzolsulfonyl)-amino]-ethyl}- amino)-methyl]-2-oxo-oxazolidin-3-yl}-benzamidin, Trifluoracetat, FAB 503 ;

4-{5-[(Methyl-{2-[methyl-(2-naphthylsuifonyl)-amino]-ethyl}- amino)- methyl]-2-oxo-oxazolidin-3-yl}-benzamidin, Acetat, FAB 496 ; <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 4- {5- [ (Methyl- {2- [methyl- (3-trifluormethyl-benzoisulfonyl)-amino]-<BR> <BR> <BR> <BR> ethyl}-amino)-methyl]-2-oxo-oxazolidin-3-yl}-benzamidin, Trifluoracetat, FAB 514 ; 4-{5-[(Methyl-{2-[methyl-(3-amino-4-chlor-benzolsulfonyl)-am ino]- ethyl}-amino)-methyl]-2-oxo-oxazolidin-3-yl}-benzamidin, Acetat, FAB 495 ; 4-{5-[(Methyl-{2-[methyl-(phenylethylsulfonyl)-amino]-ethyl} -amino)- methyl]-2-oxo-oxazolidin-3-yl}-benzamidin, Trifluoracetat, FAB 474 ; 4- {5- [ (Methyl- {2- [methyl- (benzylsulfonyl)-amino]-ethyl}-amino)- methyl]-2-oxo-oxazolidin-3-yl}-benzamidin, Trifluoracetat, FAB 460 ; 4-{5-[(Methyl-{2-[methyl-(4-tolylsulfonyl)-amino]-ethyl}-ami no)-methyl]- 2-oxo-oxazolidin-3-yl}-benzamidin, Acetat, FAB 460 ; 4-{5-[(Methyl-{2-[methyl-(4-methoxy-benzolsulfonyl)-amino]-e thyl} amino)-methyl]-2-oxo-oxazolidin-3-yl}-benzamidin, Trifluoracetat, FAB 476 ; 4-{5-[(Methyl-{2-[methyl-(1-naphthylsulfonyl)-amino]-ethyl}- amino)- methyl]-2-oxo-oxazolidin-3-yl}-benzamidin, Trifluoracetat, FAB 496 ; 4- {5- [ (Methyl- {2- [methyl- (4-biphenylylsulfonyl)-amino]-ethyll-amino)- methyl]-2-oxo-oxazolidin-3-yl}-benzamidin, Trifluoracetat, FAB 522 ; 4-{5-[(Methyl-{2-[methyl-(3,4-difluor-benzolsulfonyl)-amino] -ethyl}- amino)-methyl]-2-oxo-oxazolidin-3-yl}-benzamidin, Trifluoracetat, FAB 516 ; 4- {5- [ (Methyl- {2- [methyl- (4-pentyl-benzolsulfonyl)-amino]-ethyl}- amino)-methyl]-2-oxo-oxazolidin-3-yl}-benzamidin, Trifluoracetat, FAB 516 ;

4-{5-[(Methyl-{2-[methyl-(4-butyl-benzolsulfonyl)-am ino]-ethyl}- amino)-methyl]-2-oxo-oxazolidin-3-yl}-benzamidin, Trifluoracetat, FAB 502 ; 4-{5-[(Methyl-{2-[methyl-(4-methylsulfonyl-benzolsulfonyl)-a mino]- ethyl}-amino)-methyl]-2-oxo-oxazolidin-3-yl}-benzamidin, Trifluoracetat, FAB 502 ; 4- {5- [ (Methyl- {2- [methyl- (6-chlor-2-naphthylsulfonyl)-amino]-ethyl}- amino)-methyl]-2-oxo-oxazolidin-3-yl}-benzamidin, Trifluoracetat, FAB 530.

Analog Beispiel 3 und 4 erhält man aus 6-Chlor-N-methyl-N- [2- (methyl- {3- [4- (5-methyl- [1,2,4]-oxadiazol-3-yl)-<BR> p henyl]-2-oxo-oxazolid in-5-ylmethyl}-amino)-ethyl]-2-naphthylsulfonamid die Verbindung 4-[3-({2-[(6-Chlor-2-naphthylsulfonyl)-methyl-amino]-ethyl}- methylamino)-2-hydroxy-propylamino]-benzamidin, Acetat, FAB 504 und aus 7-Methoxy-N-methyl-N- [2- (methyl- {3- [4- (5-methyl- [1,2,4]-oxadiaz- ol-3-yl)-phenyl]-2-oxo-oxazolidin-5-ylmethyl}-amino)-ethyl]- 2-naphthyl- sulfonamid die Verbindung 4- [3- ( {2- [ (7-Methoxy-2-naphthylsulfonyl)-methyl-amino]-ethyl}- methylamino)-2-hydroxy-propylamino]-benzamidin, Acetat, FAB 500.

Analog Beispiel 3 erhält man durch Spaltung des Oxazolidinonrings aus 4-f 5- [ (Methyl- {2- [methyl- (4-biphenylylsulfonyl)-amino]-ethyl}-amino)- methyl]-2-oxo-oxazolidin-3-yl}-benzamidin,

4-{5-[(Methyl-{2-[methyl-(4-isopropyl-benzolsulfonyl)-amino] -ethyl}-amino)- <BR> <BR> methyl]-2-oxo-oxazolidin-3-yi}-benzamidin,<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 4-{5-[(Methyl-{2-[methyl-(1-naphthylsulfonyl)-amino]-ethyl}- amino)-methyl]-<BR> <BR> <BR> <BR> 2-oxo-oxazolidin-3-yl}-benzamidin, die nachstehenden Verbindungen 4- [3- ( {2- [ (4-Biphenylylsulfonyl)-methyl-amino]-ethyl}-methylamino)-2- hydroxy-propylamino]-benzamidin, Diacetat, El 460 (fVi+-NH2) ; 4- [3- ( {2- [ (4-lsopropylbenzolsulfonyl)-methyl-amino]-ethyl}- methylamino)-2-hydroxy-propylamino]-benzamidin, Diacetat, El 461 ; 4-[3-({2-[(1-Naphthylsulfonyl)-methyl-amino]-ethyl}-methylam ino)-2- hydroxy-propylamino]-benzamidin, Diacetat, El 469.

Beispiel 7 Eine Lösung von 10,6 g {3-[4-(5-Methyl-[1, 2,4] oxadiazol-3-yl)-phenyl]-2- oxo-oxazolidin-5-yl}-methansulfonsäuremethylester und 3,17 g Natrium- azid in 50 ml Acetonitril wird 40 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Man arbei- tet wie üblich auf und erhält 5-Azidomethyl-3- [4- (5-methyl- [1,2,4]- oxadiazol-3-yl)-phenyl]-oxazolidin-2-on.

7,7 g Azidoverbindung wird in Ethylengylcoldimethylether suspendiert, dann 3,6 ml Trimethylphosphit zugegeben und 1,5 Stunden unter Rückfluß gerührt. Man gibt 4,9 ml halbkonzentrierte HCI zu und kocht weitere 3 Stunden.

Nach üblicher Aufarbeitung erhält man 5-Aminomethyl-3- [4- (5-methyl- [1,2,4]-oxadiazol-3-yl)-phenyl]-oxazolidin-2-on, Hydrochlorid.

Die Verbindung wird in Dichlormethan suspendiert, mit basischem lonen- austauscher versetzt und 2 Stunden gerührt. Nach Entfernen des lonen- austauschers und des Lösungsmittels erhält man 5-Aminomethyl-3- [4- (5- methyl- [1,2,4]-oxadiazol-3-yl)-phenyl]-oxazolidin-2-on ("D").

Analog Beispiel 1 erhält man durch Umsetzung von"D"

mit 3, 4-Difluor-benzolsulfonylchlorid 4]-oxadiazol-3-yl)-phenyl]-2-oxo- oxazolidin-5-ylmethyl}-benzolsulfonamid ; mit 4-Methoxy-benzoisulfonylchlorid 4-Methoxy-N- {3- [4- (5-methyl- [1,2,4]-oxadiazol-3-yl)-phenyl]-2-oxo- oxazolidin-5-ylmethyl}-benzolsulfonamid ; <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> mit 4-Chlor-3-nitro-benzolsulfonylchlorid<BR> <BR> <BR> 4-Chlor-3-nitro-N- {3- [4- (5-methyl- [1,2,4]-oxadiazol-3-yl)-phenyl]-2- oxo-oxazolidin-5-ylmethyl}-benzolsulfonamid ; mit Butylsulfonylchlorid N- {3- [4- (5-Methyl- [1,2,4]-oxadiazol-3-yl)-phenyl]-2-oxo-oxazolidin-5- ylmethyl}-butylsulfonamid ; mit 3-Trifluormethyl-benzolsulfonylchlorid 3-Trifluormethyl-N- {3- [4- (5-methyl- [1,2,4]-oxadiazol-3-yl)-phenyl]-2-oxo- oxazolidin-5-ylmethyl}-benzolsulfonamid ; mit 2-Naphthylsulfonylchlorid <BR> <BR> N- {3- [4- (5-Methyl- [1,2,4]-oxadiazol-3-yl)-phenyl]-2-oxo-oxazolidin-5-<BR> ; <BR> <BR> ylmethyl}-2-naphthylsulfonamid.

Analog Beispiel 2 erhält man durch Hydrierung der Sulfonamide die nach- stehenden Verbindungen 4- {5- [ (3, 4-Difluor-benzolsulfonylamino)-methyl]-2-oxo-oxazolidin-3-yl }- benzamidin, Acetat, FAB 411 ; 4- {5- [4-Methoxy-benzolsulfonylamino)-methyl]-2-oxo-oxazolidin-3-y l}- benzamidin, Acetat, FAB 405 ; 4- {5- [ (3-Amino-4-chlor-benzolsulfonylamino)-methyl]-2-oxo- oxazolidin-3-yl}-benzamidin, Acetat, FAB 424 ;

4- {5- [ (Butylsulfonylamino)-methyl]-2-oxo-oxazolidin-3-yl}-benzamid in, Acetat, FAB 355 ; 4- {5- [ (3-Trifluormethylbenzolsulfonylamino)-methyl]-2-oxo-oxazolid in- 3-yl}-benzamidin, Acetat, FAB 443 ; 4- {5- [ (2-Naphthylsulfonylamino)-methyl]-2-oxo-oxazolidin-3-yl}- benzamidin, Acetat, FAB 425.

Beispiel 8 Analog Beispiel 3 und 4 erhält man <BR> <BR> aus 3, 4-Difluor-N- {3- [4- (5-methyl- [1,2,4]-oxadiazol-3-yl)-phenyl]-2-oxo-<BR> oxazolidin-5-ylmethyl}-benzolsulfonamid<BR> 4- [3- (3, 4-Difluor-benzolsulfonylamino)-2-hydroxy-propylamino]- benzamidin, Acetat, FAB 385 aus 4-Methoxy-N- {3- [4- (5-methyl- [1,2,4]-oxadiazol-3-yl)-phenyl]-2-oxo-<BR> oxazolidin-5-ylmethyl}-benzolsulfonamid<BR> 4- [3- (4-Methoxy-benzolsulfonylamino)-2-hydroxy-propylamino]- benzamidin ; aus 4-Chlor-3-nitro-N- {3- [4- (5-methyl- [1, 2, 4]-oxadiazol-3-yl)-phenyl]-2-oxo- oxazolidin-5-ylmethyl}-benzolsulfonamid 4- [3- (3-Amino-4-chlor-benzolsulfonylamino)-2-hydroxy-propylamino] - benzamidin ; aus N- {3- [4- (5-Methyl- [1,2,4]-oxadiazol-3-yl)-phenyl]-2-oxo-oxazolidin-5- ylmethyl}-butylsulfonamid

4- [3- (Butylsulfonylamino)-2-hydroxy-propylamino]-benzamidin, Ace- tat, FAB 329 ; aus 3-Trifluormethyl-N- {3- [4- (5-methyl- [1,2,4]-oxadiazol-3-yl)-phenyl]-2- <BR> <BR> <BR> oxo-oxazolidin-5-ylmethyl}-benzolsulfonamid<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 4- [3- (3-Trifluormethyl-benzolsulfonylamino)-2-hydroxy-propylamino ]- benzamidin, Acetat, FAB 417 ; aus N- {3- [4- (5-Methyl- [1,2,4]-oxadiazol-3-yl)-phenyl]-2-oxo-oxazolidin-5- ylmethyl}-2-propylsulfonamid 4- [3- (Propylsulfonylamino)-2-hydroxy-propylamino]-benzamidin, Acetat, FAB 391.

Beispiel 9 Eine Lösung von 30,0 g {3- [4- (5-Methyl- [1,2,4] oxadiazol-3-yl)-phenyl]-2- oxo-oxazolidin-5-yl}-methansulfonsäuremethylester und 300 ml wässrige Methylaminlösung in 300 ml THF wird 18 Stunden unter Druck bei 80° er- hitzt. Man arbeitet wie üblich auf und erhält 5-Methylaminomethyl-3- [4- (5- methyl- [1,2,4]-oxadiazol-3-yl)-phenyl]-oxazolidin-2-on ("E").

Analog Beispiel 1 erhält man durch Umsetzung von"E" mit Butylsulfonylchlorid N-Methyl-N- {3- [4- (5-methyl- [1,2,4]-oxadiazol-3-yl)-phenyl]-2-oxo- oxazolidin-5-ylmethyl}-butylsulfonamid ; mit 4-Isopropyl-benzolsulfonylchlorid 4-lsopropyl-N-methyl-N- {3- [4- (5-methyl- [1,2,4]-oxadiazol-3-yl)- phenyl-2-oxo-oxazolidin-5-ylmethyl}-benzolsulfonamid; mit 3-Trifluormethyl-benzolsulfonylchlorid 3-Trifluormethyl-N-methyl-N- {3- [4- (5-methyl- [1,2,4]-oxad iazol-3-yl)- phenyl]-2-oxo-oxazoiidin-5-ylmethyl}-benzolsuifonamid ; mit Phenylvinylsulfonylchlorid

N-Methyl-N- {3- [4- (5-methyl- [1,2,4]-oxadiazol-3-yl)-phenyl]-2-oxo- oxazolidin-5-ylmethyl}-phenylvinylsulfonamid ; mit 2-Naphthylsulfonylchlorid N-Methyl-N- {3- [4- (5-methyl- [1,2,4]-oxadiazol-3-yl)-phenyl]-2-oxo- oxazolidin-5-ylmethyl}-2-naphthylsulfonamid; mit 4-Propyl-benzolsulfonylchlorid 4-Propyl-N-methyl-N- {3- [4- (5-methyl- [1,2,4]-oxadiazol-3-yl)-phenyl]-2- oxo-oxazolidin-5-ylmethyl}-benzolsulfonamid ; mit4-Methoxy-benzolsulfonylchlorid 4-Methoxy-N-methyl-N- {3- [4- (5-methyl- [1,2,4]-oxad iazol-3-yl)-phenyl]- 2-oxo-oxazolidin-5-ylmethyl}-benzolsulfonamid; mit 2,4,6-Trimethyl-benzolsulfonylchlorid 4]-oxadiazol-3-yl)- phenyl]-2-oxo-oxazolidin-5-ylmethyl}-benzolsulfonamid; mit Benzoylchlorid N-Methyl-N- {3- [4- (5-methyl- [1,2,4]-oxadiazol-3-yi)-phenyl]-2-oxo- oxazolidin-5-ylmethyl}-benzamid ; mit 2-Naphthylcarbonsäurechlorid N-Methyl-N- {3- [4- (5-methyl- [1,2,4]-oxadiazol-3-yl)-phenyl]-2-oxo- oxazolidin-5-ylmethyl}-2-naphthyl-carbonsäureamid ; mit Cyclohexylcarbonsäurechlorid N-Methyl-N- {3- [4- (5-methyl- [1,2,4]-oxadiazol-3-yl)-phenyl]-2-oxo- oxazolidin-5-ylmethyl}-cyclohexylcabonsäureamid ; <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> mit 4-Biphenylylcarbonsäurechlorid<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> N-Methyl-N- {3- [4- (5-methyl- [1,2,4]-oxadiazol-3-yl)-phenyi]-2-oxo- oxazolidin-5-ylmethyl}-4-biphenylyl-carbonsäureamid; mit 4-Chlorbenzoylchlorid

4-Chlor-N-methyl-N- {3- [4- (5-methyl- [1, 2, 4]-oxadiazol-3-yl)-phenyl]-2- oxo-oxazolidin-5-ylmethyl}-benzamid ; <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> mit 4- (1, 1-Dimethylpropyl)-benzolsulfonyichlorid<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 4- (1, 1-Dimethylpropyl)-N-methyl-N- {3- [4- (5-methyl- [1,2,4]-oxadiazol- 3-yl)-phenyl]-2-oxo-oxazolidin-5-ylmethyl}-benzolsulfonamid ; mit 3,4-Difluor-benzolsulfonylchlorid 4]-oxadiazol-3-yl)-phenyl]- 2-oxo-oxazolidin-5-ylmethyl}-benzolsulfonamid; <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> mit 4-tert.-Butyl-benzolsulfonylchlorid<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 4-tert.-Butyl-N-methyl-N- {3- [4- (5-methyl- [1,2,4]-oxadiazol-3-yl)- p henyl]-2-oxo-oxazolidin-5-ylmethyl}-benzolsulfonamid ; mit 4-Trifluormethyl-benzolsulfonylchlorid 4-Trifluormethyl-N-methyl-N- {3- [4- (5-methyl- [1,2,4]-oxadiazol-3-yl)- phenyl]-2-oxo-oxazolidin-5-ylmethyl}-benzolsulfonamid; mit4-Pentyl-benzolsulfonylchlorid 4-Pentyl-N-methyl-N-{3-[4-(5-methyl-[1,2,4]-oxadiazol-3-yl)- phenyl]-2- oxo-oxazolidin-5-ylmethyl}-benzolsulfonamid; mit 1-Naphthylsulfonylchlorid <BR> <BR> <BR> N-Methyl-N- {3- [4- (5-methyl- [1,2,4]-oxadiazol-3-yl)-phenyl]-2-oxo-<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> oxazolidin-5-ylmethyl}-1-naphthylsulfonamid.

Analog Beispiel 2 erhält man die nachstehenden Verbindungen 5-{5-[((Butylsulfonyl)-methyl-amino)-methyl]-2-oxo-oxazolidi n-3-yl}- benzamidin, Acetat, FAB 369

5-{5-[((4-lsopropyl-benzolsu If onyl)-methyl-amino)-methyl]-2-oxo- oxazolidin-3-yl}-benzamidin, Acetat, FAB 431 ; 5- {5- [ ( (3-Trifluormethyl-benzolsulfonyl)-methyl-amino)-methyl]-2-ox o- oxazolidin-3-yl}-benzamidin, Acetat, FAB 457 ; 5- {5- [ ( (Phenylethylsuifonyl)-methyl-amino)-methyl]-2-oxo-oxazolidin - 3-yl}-benzamidin, Acetat, FAB 417 ; 5- {5- [ ( (2-Naphthylsulfonyl)-methyl-amino)-methyl]-2-oxo-oxazolidin- 3- yl}-benzamidin ; 5-{5-[((4-Propyl-benzolsulfonyl)-methyl-amino)-methyl]-2-oxo - oxazolidin-3-yl}-benzamidin ; 5-{5-[((4-Methoxy-benzolsulfonyl)-methyl-amino)-methyl]-2-ox o- oxazolidin-3-yl}-benzamidin ; 5- {5- [ ( (2,4,6-Trimethyl-benzolsulfonyl)-methyl-amino)-methyl]-2-oxo - oxazolidin-3-yl}-benzamidin ; 5-{5-[(Benzoyl-methyl-amino)-methyl]-2-oxo-oxazolidin-3-yl}- benzamidin ; 5-{5-[(2-Naphthylcarbonyl-methyl-amino)-methyl]-2-oxo-oxazol idin-3- yl}-benzamidin ; 5- {5- [ (Cyclohexylcarbonyl-methyl-amino)-methyl]-2-oxo-oxazolidin-3 - yl}-benzamidin ; 5-{5-[(4-Biphenylylcarbonyl-methyl-amino)-methyl]-2-oxo-oxaz olidin- 3-yl}-benzamidin ; 5-{5-[(4-Chlorbenzoyl-methyl-amino)-methyl]-2-oxo-oxazolidin -3-yl}- benzamidin.

Analog erhält man aus {3- [4- (5-Methyl- [1,2,4] oxadiazol-3-yl)-phenyl]-2-oxo- oxazolidin-5-yl}-methansulfonsäu remethylester und Butylamin die Verbin-

dung5-Butylaminomethyl-3- [4- (5-methyl- [1,2,4]-oxadiazol-3-yl)-phenyl]- oxazolidin-2-on("E-1") Man erhält durch Umsetzung von"E-1" mit 6-Chlor-2-naphthylsulfonylchlorid 6-Chlor-N-Butyl-N- {3- [4- (5-methyl- [1,2,4]-oxadiazol-3-yl)-phenyl]-2- oxo-oxazolidin-5-ylmethyl}-2-naphthyl-sulfonamid ; mit 4-Biphenylylsulfonylchlorid N-Butyl-N- {3- [4- (5-methyl- [1,2,4]-oxadiazol-3-yl)-phenyl]-2-oxo-<BR> oxazolidin-5-ylmethyl}-4-biphenylyl-sulfonamid# mit2-Naphthylsulfonylchlorid N-Butyl-N- {3- [4- (5-methyl- [1,2,4]-oxadiazol-3-yl)-phenyl]-2-oxo- oxazolidin-5-ylmethyl}-2-naphthyl-sulfonamid.

Beispiel 10 Analog Beispiel 3 und 4 erhält man aus N-Methyl-N- {3- [4- (5-methyl- [1,2,4]-oxadiazol-3-yl)-phenyl]-2-oxo- oxazolidin-5-ylmethyl}-butylsulfonamid<BR> 4- {3- [ (Butan-1-sulfonyl)-methyl-amino]-2-hydroxy-propylamino}- benzamidin aus 4-lsopropyl-N-methyl-N- {3- [4- (5-methyl- [1,2,4]-oxadiazol-3-yl)-phenyl]- <BR> <BR> 2-oxo-oxazolidin-5-ylmethyl}-benzolsulfonamid<BR> 4- {3- [ (4-lsopropyl-benzolsulfonyl)-methyl-amino]-2-hydroxy- propylamino}-benzamidin, Acetat, FAB 405 ;

aus3-Trifluormethyl-N-methyl-N-{3-[4-(5-methyl-[1,2,4]-oxadi azol-3-yl)- <BR> <BR> phenyl]-2-oxo-oxazolidin-5-ylmethyi}-benzoisuifonamid<BR& gt; <BR> <BR> <BR> 4- {3- [ (3-Trifluormethyl-benzoisulfonyl)-methyl-amino]-2-hydroxy- propylamino}-benzamidin, Acetat, FAB 431 ; aus N-Methyl-N- {3- [4- (5-methyl- [1,2,4]-oxadiazol-3-yl)-phenyl]-2-oxo- <BR> <BR> <BR> oxazolidin-5-ylmethyl}-phenylvinylsulfonamid<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 4-{3-[(Phenylethylsulfonyl)-methyl-amino]-2-hydroxy-propylam ino}- benzamidin ; ausN-Methyl-N-{3-[4-(5-methyl-[1,2,4]-oxadiazol-3-yl)-phenyl ]-2-oxo- <BR> <BR> <BR> oxazolidin-5-ylmethyl}-2-naphthylsulfonamid<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 4- 3- [ (2-Naphthyisulfonyl)-methyl-amino]-2-hydroxy-propylamino}- benzamidin, Acetat, FAB 413 ; aus6-Chlor-N-methyl-N-{3-[4-(5-methyl-[1,2,4]-oxadiazol-3-yl )-phenyl]-2- <BR> <BR> <BR> oxo-oxazolidin-5-ylmethyl}-2-naphthylsulfonamid<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 4- {3- [ (6-Chlor-2-naphthylsulfonyl)-methyl-amino]-2-hydroxy- propylamino}-benzamidin, Acetat, FAB 447 ; aus4-Propyl-N-methyl-N- {3- [4- (5-methyl- [1,2,4]-oxadiazol-3-yl)-phenyl]-2- <BR> <BR> <BR> oxo-oxazolid in-5-ylmethyl}-benzolsulfonamid<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 4- {3- [ (4-propyl-benzolsulfonyl)-methyl-amino]-2-hydroxy- propylamino}-benzamidin, Acetat, FAB 405 ; aus4-Methoxy-N-methyl-N- {3- [4- (5-methyl- [1,2,4]-oxadiazol-3-yl)-phenyl]- <BR> <BR> <BR> 2-oxo-oxazolidin-5-ylmethyl}-benzolsulfonamid<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 4- {3- [ (4-Methoxy-benzolsulfonyl)-methyl-amino]-2-hydroxy- propylamino}-benzamidin, Acetat, FAB 393 ; aus 2,4,6-Trimethyl-N-methyl-N- {3- [4- (5-methyl- [1,2,4]-oxadiazol-3-yl)- <BR> <BR> <BR> phenyl]-2-oxo-oxazolidin-5-ylmethyl}-benzolsulfonamid<BR& gt; <BR> <BR> <BR> <BR> 4- {3- [ (2,4,6-Trimethyl-benzolsulfonyl)-methyl-amino]-2-hydroxy- propylamino}-benzamidin, Acetat, FAB 405 ;

aus 5-{5-[(BenzOyl-methyl-amino)-methyl]-2-oxo-oxazOiidin-3-yl}- benzamidin 4-{3-[(Benzoyl-methyl-amino]-2-hydroxy-propylamino}-benzamid in; aus 5-{5-[(2-Naphthylcarbonyl-methyl-amino)-methyl]-2-oxo-oxazol idin-3- <BR> <BR> <BR> yl}-benzamidin<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 4- 3- [ (2-Naphthylcarbonyl-methyl-amino]-2-hydroxy-propylamino}- benzamidin ; aus 5-{5-[(Cyclohexylcarbonyl-methyl-amino)-methyl]-2-oxo-oxazol idin-3- yl}-benzamidin 4-{3-[(Cyclohexylcarbonyl-methyl-amino]-2-hydroxy-propylamin o}- benzamidin ; aus 5- {5- [ (4-Biphenylylcarbonyl-methyl-amino)-methyl]-2-oxo-oxazolidin -3- yl}-benzamidin 4- 3- [ (4-Biphenylylcarbonyl-methyl-amino]-2-hydroxy-propylamino}- benzamidin ; aus 5- {5- [ (4-Chlorbenzoyl-methyl-amino)-methyl]-2-oxo-oxazoiidin-3-yl} - benzamidin 4-{3-[(4-Chlorbenzoyl-methyl-amino]-2-hydroxy-propylamino}- benzamidin ; aus 4- (1, 1-Dimethylpropyl)-N-methyl-N- {3- [4- (5-methyl- [1, 2, 4]-oxadiazol-3- <BR> <BR> <BR> yl)-phenyl]-2-oxo-oxazolidin-5-ylmethyl}-benzolsulfonamid< ;BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 4- {3- [ (4- (1,1-Dimethylpropyl)-benzolsulfonyl)-methyl-amino]-2- hydroxy-propylamino}-benzamidin, Acetat, FAB 433 ; <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> aus 3, 4-Difluor-N-methyl-N- {3- [4- (5-methyl- [1,2,4]-oxadiazol-3-yl)-phenyl]-<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 2-oxo-oxazolidin-5-ylmethyl}-benzolsulfonamid 4- {3- [ (3-Fluor-4-methoxy-benzolsuifonyl)-methyl-amino]-2-hydroxy- propylamino}-benzamidin, Acetat, FAB 411 ; aus4-tert.-Butyl-N-methyl-N-{3-[4-(5-methyl-[1,2,4]-oxadiazo l-3-yl)-phenyl]- 2-oxo-oxazolidin-5-ylmethyl}-benzolsulfonamid

4- {3- [ (4-tert.-Butyl-benzolsulfonyl)-methyl-amino]-2-hydroxy- propylamino}-benzamidin, Acetat, FAB 419 ; <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> aus 4-Trifluormethyl-N-methyl-N- {3- [4- (5-methyl- [1,2,4]-oxadiazol-3-yl)- phenyl]-2-oxo-oxazolidin-5-ylmethyl}-benzolsulfonamid 4- {3- [ (4-Trifluormethyl-benzolsulfonyl)-methyl-amino]-2-hydroxy- propylamino}-benzamidin, Acetat, FAB 431 ; <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> aus 4-Pentyl-N-methyl-N- {3- [4- (5-methyl- [1,2,4]-oxadiazol-3-yl)-phenyl]-2- oxo-oxazolidin-5-ylmethyl}-benzolsulfonamid 4- {3- [ (4-Pentyl-benzolsulfonyl)-methyl-amino]-2-hydroxy- propylamino}-benzamidin, Acetat, FAB 433 ; aus N-Methyl-N- {3- [4- (5-methyl- [1,2,4]-oxadiazol-3-yl)-phenyl]-2-oxo- oxazolidin-5-ylmethyl}-1-nap hthylsulfonamid 4- {3- [ (1-Naphthylsulfonyl)-methyl-amino]-2-hydroxy-propylamino}- benzamidin, Acetat, FAB 413 ; aus 6-Chlor-N-Butyl-N- {3- [4- (5-methyl- [1,2,4]-oxadiazol-3-yl)-phenyl]-2- <BR> <BR> <BR> oxo-oxazolidin-5-ylmethyl}-2-naphthyl-sulfonamid<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 4-{3-[(6-Chlor-2-naphthyl-sulfonyl)-butyl-amino]-2-hydroxy- propylamino}-benzamidin ; ausN-Butyl-N- {3- [4- (5-methyl- [1,2,4]-oxadiazol-3-yl)-phenyl]-2-oxo- <BR> <BR> <BR> oxazolidin-5-ylmethyl}-4-biphenylyl-sulfonamid<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 4- {3- [ (4-Biphenylylsulfonyl)-butyl-amino]-2-hydroxy-propylamino}- benzamidin ; aus N-Butyl-N- {3- [4- (5-methyl- [1,2,4]-oxadiazol-3-yl)-phenyl]-2-oxo- <BR> <BR> <BR> oxazolidin-5-ylmethyl}-2-naphthyl-sulfonamid<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 4- {3- [ (2-Naphthylsulfonyl)-butyl-amino]-2-hydroxy-propylamino}- benzamidin ; aus N-Methyl-N- {3- [4- (5-methyl- [1,2,4]-oxadiazol-3-yl)-phenyl]-2-oxo- oxazolidin-5-ylmethyl}-(7-methoxy-2-naphthyl)-sulfonamid

4- {3- [ (7-Methoxy-2-naphthylsulfonyl)-methyl-amino]-2-hydroxy- propylamino}-benzamidin, Acetat, FAB 443 ; aus N-Methyl-N- {3- [4- (5-methyl- [1,2,4]-oxadiazol-3-yl)-phenyl]-2-oxo- <BR> <BR> oxazolid (6-methoxy-2-naphthyl)-sulfonamid<BR> <BR> <BR> <BR> 4- {3- [ (6-Methoxy-2-naphthylsulfonyl)-methyl-amino]-2-hydroxy- propylamino}-benzamidin, Acetat, FAB 443 ; Beispiel 11 <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> Eine Lösung von 10,9 g 3- (4-Cyanphenyl)-5-hydroxymethyl-oxazolidin-2-<BR> <BR> <BR> <BR> on ("F"), 5,9 g 3-Cyanphenol, 26,2 g Triphenylphosphin und 13,1 g Diethy- lazodicarboxylat in 250 ml THF wird 4 Stunden unter Schutzgasatmosphä- re gerührt. Man arbeitet wie üblich auf und erhält 3- (4-Cyanphenyl)-5- [ (3- cyanphenoxy)-methyl]-oxazolidin-2-on. <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <P>Eine Lösung von 8,5 g der Dicyanverbindung, 5,5 g Hydroxylammonium-<BR> <BR> <BR> chlorid und 11,2 g Natriumcarbonat in 130 ml DMF wird 3 Stunden bei 60° gerührt. Man arbeitet wie üblich auf und erhält 3- (4-N-Hydroxyamidino- phenyl)-5- [ (3-N-hydroxyamidino-phenoxy)-methyl]-oxazolidin-2-on.

Analog Beispiel 2 erhält man daraus durch Hydrierung die Verbindung 3- (4-Amidino-phenyl)-5- [ (3-amidino-phenoxy)-methyl]-oxazolidin-2-on, Diacetat, F. 159-160°, FAB 354.

Analog erhält man durch Umsetzung von"F" mit 4'-Hydroxy-biphenyi-4-carbonitril, Reaktion mit Hydroxylammoni- umchlord und Reduktion die Verbindung 3-(4-Amidino-phenyl)-5- [ (4'-amidino-4-biphenylyl-oxy)-methyl]- oxazolidin-2-on, Diacetat, F. 214-224° ; mit 4-Cyanphenol, Reaktion mit Hydroxylammoniumchlord und Reduktion die Verbindung 3- (4-Amidino-phenyl)-5- [ (4-amidino-phenoxy)-methyl]-oxazolidin-2- on, Diacetat, F. 164° (Zersetzung) ;

mit 4-Cyan-N- (ethoxycarbonyl)-benzolsulfonamid die Verbindung N- [3- (4-Cyanphenyl)-2-oxo-oxazolidon-5-ylmethyl]-N-ethoxycarbonyl - 4-cyan-benzolsulfonamid, Diacetat, FAB 489.

Beispiel 12 Eine Lösung von 400 mg {3- [4- (5-Methyl- [1,2,4] oxadiazol-3-yl)-phenyl]-2- oxo-oxazolidin-5-yl}-methansulfonsäuremethylester, 240 mg Phenylpiper- azin und 120 mg Natriumhydrogencarbonat in 10 ml Acetonitril wird 18 Stunden bei 80° erhitzt. Man arbeitet wie üblich auf und erhält 3- [4- (5- <BR> <BR> <BR> Methyl- [1,2,4]-oxadiazol-3-yl)-phenyl]-5- (4-phenyl-piperazin-1-ylmethyl)- oxazolidin-2-on.

Durch Hydrierung analog Beispiel 2 erhält man daraus 4- [2-Oxo-5- (4-phenyl-piperazin-1-ylmethyl)-oxazolidin-3-yl]- benzamidin, Acetat, FAB 380.

Analog erhält man durch Umsetzung von"A"mit 5-Brommethyl- benzo [2,1,3]-thiadiazol die Verbindung 3- [4- (5-Methyl- [1,2, 4]-oxadiazol-3-yl)-phenyl]-5-[4-(belizo[2,1, 3]- thiadiazol-5-ylmethyl)-piperazin-1-ylmethyl]-oxazolidin-2-on .

Durch Hydrierung analog Beispiel 2 erhält man daraus 4- {2-Oxo-5- [4- (benzo [2,1,3]-thiadiazol-5-ylmethyl)-piperazin-1- ylmethyl]-oxazolidin-3-yl}-benzamidin, Acetat, FAB 512.

Analog erhält man durch Umsetzung von {3- [4- (5-Methyl- [1,2,4] oxadiazol- 3-yl)-phenyl]-2-oxo-oxazolidin-5-yl}-methansulfonsäuremethy lester mit 2-Piperazin-1-yl-pyrimidin <BR> <BR> 3- [4- (5-Methyl- [1,2,4]-oxadiazol-3-yl)-phenyl]-5- [4- (pyrimidin-2-yl)-<BR> <BR> <BR> <BR> piperazin-1-ylmethyl]-oxazolidin-2-on, mit Benzylpiperazin

3- [4- (5-Methyl- [1,2,4]-oxadiazol-3-yi)-phenyl]-5-[4-benzyl-piperazin-1-< BR> <BR> <BR> <BR> <BR> ylmethyl]-oxazolidin-2-on, mit (Benzo [2,1,3]-thiadiazol-5-yl)-piperazin 3- [4- (5-Methyl- [1,2,4]-oxadiazol-3-yl)-phenyl]-5- [4- (benzo [2, 1,3]- thiadiazol-5-yl)-piperazin-1-ylmethyl]-oxazolidin-2-on.

Analog Beispiel 3 und 4 erhält man durch Spaltung des Oxazolidinon-und des Oxadiazolrings aus 3- [4- (5-Methyl- [1,2,4]-oxadiazol-3-yl)-phenyl]-5- [4- (pyrimidin-2-yl)- piperazin-1-ylmethyl]-oxazolidin-2-on 4- [2-Hydroxy-3- (4-pyrimidin-2-yl-piperazin-1-yl)-propylamino]- benzamidin, Acetat, FAB 356 ; aus 3- [4- (5-Methyl- [1,2,4]-oxadiazol-3-yl)-phenyl]-5- [4-benzyl-piperazin-1- ylmethyl]-oxazolidin-2-on 4- [2-Hydroxy-3- (4-benzyl-piperazin-1-yl)-propylamino]-benzamidin, Acetat, FAB 368 ; aus 3- [4- (5-Methyl- [1,2,4]-oxadiazol-3-yl)-phenyl]-5- [4- (benzo [2, 1,3]- thiadiazol-5-yl)-piperazin-1-ylmethyl]-oxazolidin-2-on 4- [2-Hydroxy-3- (4- (benzo [2,1,3]-thiadiazol-5-yl)-piperazin-1-yl)- propylamino]-benzamidin, Trifluoracetat, FAB 412. aus 4- [3- (5-Methyl- [1,2,4]-oxadiazol-3-yl)-phenyl]-5- [4- (3, 5-dimethoxy- benzyl)-piperazin-1-ylmethyl]-oxazolidin-2-on 4- {2-Hydroxy-3- [4- (3, 5-dimethoxybenzyl)-piperazin-1-yl]- propylamino}-benzamidin, FAB 428.

Analog erhält man durch Umsetzung von {3- [3- (5-Methyl- [1,2,4] oxadiazol- <BR> <BR> <BR> 3-yl)-phenyl]-2-oxo-oxazolidin-5-yl}-methansulfonsäuremethy lester mit 4- Piperazin-1-yl-pyridin 3- [3- (5-Methyl- [1,2,4]-oxadiazol-3-yl)-phenyl]-5- [4- (pyridin-4-yl)- piperazin-1-ylmethyl]-oxazolidin-2-on, das durch Hydrierung in

3- {2-Oxo-5- [4- (pyridin-4-yl)-piperazin-1-ylmethyl]-oxazolidin-3-yi}- benzamidin, Acetat, FAB 381, F. 152-165 (Zers.), überführt wird.

Beispiel 13 Eine Lösung von 200 mg"A"und 66 mg Butylisocyanat in 10 ml Dichlor- methan wird 4 Stunden gerührt. Man gibt 400 mg Aminomethylpolystyrol dazu und rührt weitere 12 Stunden. Man entfernt das Polystyrol und das Lösungsmittel und erhält nach üblicher Aufarbeitung 3- [4- (5-Methyl- [1,2,4]- oxadiazol-3-yl)-phenyl]-5- (4-butylaminocarbonyl-piperazin-1-ylmethyl)- oxazolidin-2-on.

Analog erhält man durch Umsetzung von"A" mit Cyclohexylisocyanat 3- [4- (5-Methyl- [1,2,4]-oxadiazol-3-yi)-phenyl]-5- [4- (cyclohexyl- aminocarbonyl)-piperazin-1-ylmethyl]-oxazolidin-2-on ; mit 4-Methoxyphenylisocyanat 3- [4- (5-Methyl- [1,2,4]-oxadiazol-3-yl)-phenyl]-5- {4- [N- (4- methoxyphenyl)-aminocarbonyl]-piperazin-1-ylmethyl}-oxazoiid in-2-on ; mit 4-Trifluormethylphenylisocyanat 3- [4- (5-Methyl- [1,2,4]-oxadiazol-3-yl)-phenyl]-5- {4- [N- (4- trifluormethylphenyl)-aminocarbonyl]-piperazin-1-ylmethyl}-o xazolidin-2-on ; mit 4-Chlorphenylisocyanat 3-[4-(5-Methyl-[1,2,4]-oxadiazol-3-yl)-phenyl]-5-{4-[N-(4-ch lorphenyl)- aminocarbonyl]-piperazin-1-ylmethyl}-oxazolidin-2-on ; mit 3-Ethoxycarbonylphenylisocyanat <BR> <BR> <BR> 3- [4- (5-Methyl- [1,2,4]-oxadiazol-3-yl)-phenyl]-5- {4- [N- (3-<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> ethoxycarbonylphenyl)-aminocarbonyl]-piperazin-1-ylmethyll-o xazolidin-2- on ; mit 1-Naphthylisocyanat

3- [4- (5-Methyl- [1,2,4]-oxadiazoi-3-yl)-phenyl]-5- [4- (naphth-1-yl-<BR> aminocarbonyl)-piperazin-1-ylmethyl]-oxazolidin-2-on.

Durch Hydrierung analog Beispiel 2 erhält man aus 3- [4- (5-Methyl- [1,2,4]-oxadiazol-3-yl)-phenyl]-5- {4- [N- (4- methoxyphenyl)-aminocarbonyl]-piperazin-1-yimethyl}-oxazolid in-2-on<BR> 4- {2-Oxo-5- {4- [N- (4-methoxyphenyl)-aminocarbonyl]-piperazin-1- ylmethyl}-oxazolidin-3-yl}-benzamidin, Acetat, FAB 453 aus 3- [4- (5-Methyl- [1,2, 4]-oxadiazol-3-yl)-phenyl]-5-{4-[N-(4- trifluormethylp henyl)-aminocarbonyl]-piperazin-1-ylmethyl}-oxazolidin-2-on 4- {2-Oxo-5- {4- [N- (4-trifluormethylphenyl)-aminocarbonyl]-piperazin-1- ylmethyl}-oxazolidin-3-yl}-benzamidin, Acetat, FAB 473 ; <BR> <BR> aus 3- [4- (5-Methyl- [1,2,4]-oxadiazol-3-yl)-phenyl]-5- {4- [N- (4-chlorphenyl)-<BR> aminocarbonyl]-piperazin-1-ylmethyl}-oxazolidin-2-on<BR&g t; 4- {2-Oxo-5- {4- [N- (4-chlorphenyl)-aminocarbonyl]-piperazin-1- ylmethyl}-oxazolidin-3-yl}-benzamidin, Acetat, FAB 457 ; aus 3- [4- (5-Methyl- [1,2,4]-oxadiazol-3-yl)-phenyl]-5- (4-butylaminocarbonyl- piperazin-1-ylmethyl)-oxazolidin-2-on 4- [2-Oxo-5- (4-butylaminocarbonyi-piperazin-1-ylmethyl)-oxazolidin-3- yl]-benzamidin, Acetat, FAB 403 ; aus 3- [4- (5-Methyl- [1,2,4]-oxadiazol-3-yl)-phenyl]-5- {4- [N- (3- ethoxycarbonylphenyl)-aminocarbonyl]-piperazin-1-ylmethyl}-o xazolidin-2- on 4- {2-Oxo-5- {4- [N- (3-ethoxycarbonylphenyl)-aminocarbonyl]-piperazin- 1-ylmethyl}-oxazolidin-3-yl}-benzamidin, Acetat, FAB 495 ;

aus 3- [4- (5-Methyl- [1,2,4]-oxadiazol-3-yl)-phenyl]-5- [4- (naphth-1-yl- aminocarbonyl)-piperazin-1-ylmethyl]-oxazolidin-2-on<BR&g t; 4- {2-Oxo-5- [4- (naphth-1-yl-aminocarbonyl)-piperazin-1-ylmethyl]- oxazolidin-3-yl}-benzamidin, Acetat, FAB 403.

Analog Beispiel 3 und 4 erhält man aus 3- [4- (5-Methyl- [1,2,4]-oxadiazol-3-yl)-phenyl]-5- (4-butylaminocarbonyl- piperazin-1-ylmethyl)-oxazolidin-2-on 4- [3- (4-Butylaminocarbonyl-piperazin-1-yl)-2-hydroxy-propylamino] - benzamidin, Acetat, FAB 377 ; aus 3- [4- (5-Methyl- [1,2,4]-oxadiazol-3-yl)-phenyl]-5- [4- (cyclohexyl- aminocarbonyl)-piperazin-1-ylmethyl]-oxazolidin-2-on<BR&g t; 4- [3- (4-Cyclohexylaminocarbonyl-piperazin-1-yl)-2-hydroxy- propylamino]-benzamidin, Acetat, FAB 403 Beispiel 14 Eine Lösung von 1 Äquivalent {3-[4-(5-Methyl-[1, 2,4] oxadiazol-3-yl)- phenyl]-2-oxo-oxazolidin-5-yl}-methansulfonsäuremethylester , 3 Aquivalen- ten Glycinbenzylester, Methansulfonat und 3 Äquivalenten Natriumhydro- gencarbonat in Acetonitril wird 18 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Man ar- beitet wie üblich auf und erhält { {3- [4- (5-Methyl- [1,2,4]-oxadiazol-3-yl)- phenyl]-2-oxo-oxazolidin-5-ylmethyl}-amino}-essigsäu rebenzylester ("G").

Analog Beispiel 1 erhält man durch Umsetzung von"G" mit 6-Chlor-naphth-2-yl-sulfonylchlorid {N-[6-Chlor-naphth-2-yl-sulfonyl], N- {3- [4- (5-Metnyl- [1,2,4]-oxadiazol- <BR> <BR> <BR> 3-yl)-phenyl]-2-oxo-oxazolidin-5-ylmethyl}-amino}-essigsäur ebenzylester.

Durch Hydrierung analog Beispiel 2 erhält man daraus

{n-[6-Chlor-naphth-2-yl-sulfonyl],N-[3-(4-amidino-phenyl)-2- oxo- oxazolidin-5-yimethyl]-amino}-essigsäure, Acetat, FAB 517, sowie {N-[6-Chlor-naphth-2-yl-sulfonyl],N-[3-(4-amidino-phenyl)-2- oxo- oxazolidin-5-ylmethyl]-amino}-essigsäurebenzylester.

Analog erhält man durch Umsetzung von"G" mit Naphth-2-ylsulfonylchlorid und anschließender Hydrierung {N- [Naphth-2-yl-sulfonyl], N- [3- (4-amidino-phenyl)-2-oxo-oxazolidin-5- ylmethyl]-amino}-essigsäure, Acetat, FAB 483 mit 4-Methoxy-benzolsulfonylchlorid und anschließender Hydrierung {N- [4-Methoxy-benzolsulfonyl], N- [3- (4-amidino-phenyl)-2-oxo- oxazolidin-5-ylmethyl]-amino}-essigsäure, Acetat, FAB 453 ; mit Phenylvinylsulfonylchlorid und anschließender Hydrierung {N-[Phenylvinylsulfonyl],N-[3-(4-amidino-phenyl)-2-oxo-oxazo lidin-5- ylmethyl]-amino}-essigsäurebenzylester, Acetat, FAB 549 ; mit 4-Biphenylylsulfonylchlorid und anschließender Hydrierung {N- [4-Biphenylylsulfonyl], N- [3- (4-amidino-phenyl)-2-oxo-oxazolidin-5- ylmethyl]-amino}-essigsäure, Acetat, FAB 509 ; mit 4-Propyl-benzolsulfonylchlorid und anschließender Hydrierung {N- [4-Propyl-benzolsulfonyl], N- [3- (4-amidino-phenyl)-2-oxo- oxazolidin-5-ylmethyl]-amino}-essigsäurebenzylester, Acetat, FAB 565.

Beispiel 15

Eine Lösung von 4-Oxiranylmethoxy-benzonitril und BOC-Piperazin in Methanol wird 4 Stunden unter Rückfluß gerührt. Nach üblicher Aufarbei- tung erhält man 4- [2-Hydroxy-3- (4-BOC-piperazin-1-yl)-propoxy]- benzonitril. Die anschließende Umsetzung mit Hydroxylaminhydrochlorid ergibt N-Hydroxy-4- [2-hydroxy-3- (4-BOC-piperazin-1-yl)-propoxy]- benzamidin. Durch anschließende Acylierung mit Acetanhydrid erhält man <BR> <BR> <BR> 2-Acetoxy-1- (4-BOC-piperazin-1-yl)-3- [4- (5-methyl- [1, 2, 4]-oxadiazol-3-yl)- phenoxy]-propan. Nach Abspaltung der BOC-Gruppe mit HCI in Dioxan ergibt die Umsetzung mit 4-Propylphenylsulfonylchlorid die Verbindung <BR> <BR> <BR> 2-Acetoxy-1- [4- (4-propylphenylsulfonyl)-piperazin-1-yl]-3- [4- (5-methyl-<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> [1,2,4]-oxadiazol-3-yl)-phenoxy]-propan.

Durch Umsetzung analog Beispiel 3 und 4 erhält man die Verbindung 4- {2-Hydroxy-3- [4- (4-propylphenylsulfonyl)-piperazin-1-yl]-propoxy}- benzamidin Analog werden die nachstehenden Verbindungen erhalten 3- {2-Hydroxy-3- [4- (4-biphenylylcarbonyl)-piperazin-1-yl]-propoxy}- benzamidin, Acetat, FAB 459 ; 3- {2-Hydroxy-3- [4- (6-chlor-2-naphthylsulfonyl)-piperazin-1-yl]- propoxy}-benzamidin, Acetat, FAB 503 ; 3- roxy-3- [4- (2-naphthylsulfonyl)-piperazin-1-yl]-propoxy}- benzamidin, Acetat, FAB 469 ; 3- {2-Hydroxy-3- [4- (4-propylphenylsulfonyl)-piperazin-1-yl]-propoxy}- benzamidin, Acetat, FAB 461 ;

3- {2-Hydroxy-3- [4- (4-isopropylphenylsulfonyi)-piperazin-1-yl]- propoxy}-benzamidin, Acetat, FAB 461 ; 3- {2-Hydroxy-3- [4- (4-methoxyphenylsulfonyl)-piperazin-1-yl]- propoxy}-benzamidin, Acetat, FAB 449 ; 3- roxy-3- [4- (4-butylphenylsulfonyl)-piperazin-1-yl]-propoxy}- benzamidin, Acetat, FAB 399 ; 3- {2-Hydroxy-3- [4-benzoyl-piperazin-1-yl]-propoxy}-benzamidin, Acetat, FAB 383 ; 3- {2-Hydroxy-3- [4- (7-methoxy-2-naphthylsulfonyl)-piperazin-1-yl]- propoxy}-benzamidin, Acetat, FAB 499 ; 3- {2-Hyd roxy-3- [4- (3, 5-d imethoxybenzyl)-piperazin-1-yl]-propoxy}- benzamidin, Acetat, FAB 429 ; 3- {2-Hydroxy-3- [4- (4-biphenylylsulfonyl)-piperazin-1-yl]-propoxy}- benzamidin, Diacetat, FAB 495 ; 3-{2-Hydroxy-3-[4-(naphth-2-ylmethyl)-piperazin-1-yl]-propox y}- benzamidin, Diacetat, FAB 419 ; 3-{2-Hydroxy-3- [4- (2-naphthylcarbonyl)-piperazin-1-yl]-propoxy}- benzamidin, Diacetat, FAB 433 ; 3- 2-Hydroxy-3- [4- (biphenyl-4-ylmethyl)-piperazin-1-yl]-propoxy}- benzamidin, Diacetat, FAB 445 ; Beispiel 16 10,0 g 3-Oxiranylmethoxy-benzonitril ("H") und 7,1 g 3-Cyanphenol werden zusammen mit 173 mg Cäsiumfluorid bei 130° geschmolzen. Nach übli- cher Aufarbeitung erhält man 11,8 g 1,3-Bis- (3-Cyan-phenoxy)-2-hydroxy- propan. Die anschließende Umsetzung mit Hydroxylammoniumchlorid er- gibt 1,3-Bis- [3- (N-hydroxyamidino)-phenoxy]-2-hydroxypropan. Durch Hy- drierung analog Beispiel 2 erhält man 1,3-Bis- (3-amidino-phenoxy)-2- hydroxypropan, Diacetat, FAB 329

Analog erhält man die Verbindungen 1,3-Bis- (4-amidino-phenoxy)-2-hydroxypropan, Diacetat, FAB 329 und 1- (3-amidino-phenoxy)-3- (4-amindino-phenoxy)-2-hydroxypropan, Diacetat, FAB 329.

Analog erhält man durch Umsetzung von"H"mit den nachstehenden Phe- nolen 4-Chlorphenol, 4-Methylphenol, Phenol, 4-Methoxyphenol, 4-Cyclohexylphenol und anschließender Reaktion mit Hydroxylammoniumchlorid sowie Hydrie- rung die nachstehenden Verbindungen <BR> <BR> <BR> 1- (3-Amidinophenoxy)-2-hydroxy-3- (4-chlorphenoxy)-propan,<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 1- (3-Amidinophenoxy)-2-hydroxy-3- (4-methylphenoxy)-propan,<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 1- (3-Amidinophenoxy)-2-hydroxy-3-phenoxy-propan,<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 1- (3-Amidinophenoxy)-2-hydroxy-3- (4-methoxyphenoxy)-propan,<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 1- (3-Amidinophenoxy)-2-hydroxy-3- (4-cyclohexylphenoxy)-propan.

Beispiel 17 Eine Lösung von 1 Äquivalent N- {3- [4- (5-Methyl- [1,2,4]-oxadiazol-3-yl)- phenyl]-2-oxo-oxazolidin-5-ylmethyl) }- (6-chlor-2-naphthyl)-sulfonamid ("I") [erhältlich durch Umsetzung von 5-Aminomethyl-3- [4- (5-methyl- [1,2,4]- oxadiazol-3-yl)-phenyl]-oxazolidin-2-on mit 6-Chlor-2-naphthylsulfonyl- chlorid], je 1,1 Äquivalent N, N'-Dimethyl-chloracetamid und Cäsiumcarbo- nat in DMF wird 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Man arbeitet wie üblich auf und erhält 2- ( (6-Chlor-2-naphthylsulfonyl)- {3- [4- (5-meth'yl- [1,2,4]- oxadiazol-3-yl)-phenyl]-2-oxo-oxazolidin-5-ylmethyl}-amino)- N, N'-dimethyl- acetamid.

Analog Beispiel 3 und 4 erhält man daraus die Verbindung 2- [ [3- (4- Amidino-phenylamino)-2-hydroxy-propyl]-(6-chlor-2-naphthylsu lfonyl)- amino]-N, N'-dimethyl-acetamid Analog erhält man durch Umsetzung von"I"mit N, N'-Diethyl-chloracetamid, N, N'-Dipropyl-chloracetamid, N-Phenyl-chloracetamid, N, N'-Diphenyl-chloracetamid und Chloressigsäureethylester und anschließender Spaltung des Oxazolidinon-und des Oxadiazolrings analog Beispiel 3 und 4 die Verbindungen

2- [ [3- (4-Amidino-phenylamino)-2-hydroxy-propyl]- (6-chlor-2- naphthylsulfonyl)-amino]-N, N'-diethyl-acetamid, 2- [ [3- (4-Amidino-phenylamino)-2-hydroxy-propyl]- (6-chlor-2- naphthylsulfonyl)-amino]-N, N'-dipropyl-acetamid, <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 2- [ [3- (4-Amidino-phenylamino)-2-hydroxy-propyl]- (6-chlor-2-<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> naphthylsulfonyl)-amino]-N-phenyl-acetamid, 2-[[3-(4-Amidino-phenylamino)-2-hydroxy-propyl]-(6-chlor-2- naphthylsulfonyl)-amino]-N, N'-diphenyl-acetamid und 2- [ [3- (4-Amidino-phenylamino)-2-hydroxy-propyl]- (6-chlor-2- naphthylsulfonyl)-amino]-essigsäure, Acetat, FAB 491.

Analog erhält man durch Umsetzung von N- {3- [4- (5-Methyl- [1,2,4]- oxadiazol-3-yl)-phenyl]-2-oxo-oxazolidin-5-ylmethyl)- (4-isopropylphenyl)- sulfonamid mit N, N'-Dimethyl-chloracetamid, N, N'-Diethyl-chloracetamid, N,N'-Dipropyl-chloracetamid, N-Phenyl-chloracetamid, N, N'-Diphenyl-chloracetamid, Benzylbromid, lodbutan, 4-Chlormethyl-2-methylthiazol, 4-Methoxybenzylbromid, Chloressigsäureethylester, 4-Chlorbuttersäureethylester, 3-Chlormethylbenzoesäureethylester, 4-Chlormethylbenzoesäureethylester, 3,5-Dimethoxybenzylbromid, 4-(5-methyl-[1,2,4]-oxadiazol-3-yl)-benzylbromid, 3- (5-Methyl- [1,2,4]-oxadiazol-3-yl)-benzylbromid und 2-Fluorbenzylbromid

und anschließender Spaitung des Oxazolidinon-und des Oxadiazolrings analog Beispiel 3 und 4 die Verbindungen 2-[[3-(4-Amidino-phenylamino)-2-hydroxy-propyl]-(4-isopropyl sul- fonyl)-amino]-N, N'-dimethyl-acetamid, 2-[[3-(4-Amidino-phenylamino)-2-hydroxy-propyl]-(4-isopropyl sul- fonyl)-amino]-N, N'-diethyl-acetamid, 2-[[3-(4-Amidino-phenylamino)-2-hydroxy-propyl]-(4-isopropyl sul- fonyl)-amino]-N, N'-dipropyl-acetamid, <BR> <BR> <BR> <BR> 2- [ [3- (4-Amidino-phenylamino)-2-hydroxy-propyl]- (4-isopropylsul-<BR> <BR> fonyl)-amino]-N-phenyl-acetamid,<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 2- [ [3- (4-Amidino-phenylamino)-2-hydroxy-propyl]- (4-isopropylsul- fonyl)-amino]-N, N'-diphenyl-acetamid, 4-{(2-Hyd roxy)-3-[(4-isopropyl-benzolsulfonyl)-benzyl-amino]- propylamino}-benzamidin, Acetat, FAB 481, 4-(2-Hyd roxy)-3- [ (4-isopropyl-benzolsulfonyl)-butyl-amino]- propylamino}-benzamidin, Acetat, FAB 447, 4- { (2-Hydroxy)-3- [ (4-isopropyl-benzolsulfonyl)- (2-methylthiazol-4- ylmethyl)-amino]-propylamino}-benzamidin, Acetat, FAB 502, 4- { (2-Hydroxy)-3- [ (4-isopropyl-benzolsulfonyl)- (4-methoxybenzyl)- amino]-propylamino}-benzamidin, Acetat, FAB 511, 2- [ [3- (4-Amidino-phenylamino)-2-hydroxy-propyl]- (4- isopropylbenzolsulfonyl)-amino]-essigsäure, Acetat, FAB 449, 4- [ [3- (4-Amidino-phenylamino)-2-hydroxy-propyl]- (4-isopropyl- benzolsulfonyl)-amino]-buttersäure, Diacetat, FAB 477,

3- { ( [3- (4-Amidino-phenylamino)-2-hydroxy-propyl]- (4-isopropyibenzol- sulfonyl)-amino]-methyl}-benzoesäure, Diacetat, FAB 525, 4- { [ [3- (4-Amidino-phenylamino)-2-hydroxy-propyl]- (4-isopropylbenzol- sulfonyl)-amino]-methyl}-benzoesäure, Diacetat, FAB 525 4- { (2-Hydroxy)-3- [ (4-isopropyl-benzolsulfonyl)- (3, 5-dimethoxybenzyl)- amino]-propylamino}-benzamidin, Diacetat, FAB 541, 4-{(2-Hydroxy)-3-[(4-isopropyl-benzolsulfonyl)-(4-amidinoben zyl)- amino]-propylamino}-benzamidin, Triacetat, FAB 523, 4- { (2-Hydroxy)-3- [ (4-isopropyl-benzolsulfonyl)- (3-amidinobenzyl)- amino]-propylamino}-benzamidin, Triacetat, FAB 523 und 4- { (2-Hydroxy)-3- [ (4-isopropyl-benzolsulfonyl)- (2-fluorbenzyl)-amino]- propylamino}-benzamidin, Diacetat, FAB 499.

Analog erhält man durch Umsetzung von"I"mit lodethan, Benzylbromid, 4-Methoxybenzylbromid, 2-Brommethyl-naphthalin, 4-Chlormethyl-2-methylthiazol und

4-Methoxybenzylchlorid und anschließender Spaltung des Oxazolidinon-und des Oxadiazolrings analog Beispiel 3 und 4 die Verbindungen 4- {3- [ (6-Chlor-2-naphthylsulfonyl)-ethyl-amino]-2-hydroxy-<BR&g t; propylamino}-benzamidin 4- {3- [ (6-Chlor-2-naphthylsulfonyl)-benzyl-amino]-2-hydroxy- propylamino}-benzamidin, <BR> <BR> <BR> 4- {3- [ (6-Chlor-2-naphthylsulfonyl)- (4-methoxybenzyl)-amino]-2-<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> hydroxy-propylamino}-benzamidin,<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 4- {3- [ (6-Chlor-2-naphthylsulfonyl)- (naphth-2-ylmethyl)-amino]-2-<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> hydroxy-propylamino}-benzamidin,<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 4- {3- [ (6-Chlor-2-naphthylsulfonyl)- (2-methylthiazol-4-ylmethyl)- amino]-2-hydroxy-propylamino}-benzamidin, Diacetat, FAB 544 und 4- {3- [ (6-Chlor-2-naphthylsulfonyl)- (4-methoxybenzyl)-amino]-2- hydroxy-propylamino}-benzamidin, Diacetat, FAB 553.

Analog erhält man durch Umsetzung von N- {3- [4- (5-Methyl- [1,2,4]- <BR> <BR> <BR> oxadiazol-3-yl)-phenyl]-2-oxo-oxazolidin-5-ylmethyl j- (4-methoxyphenyl)- sulfonamid mit lodbutan und anschließender Spaltung des Oxazolidinon- und des Oxadiazolrings analog Beispiel 3 und 4 die Verbindung 4- {3- [ (4-Methoxyphenylsulfonyl)-butyl-amino]-2-hydroxy- propylamino}-benzamidin, Acetat, FAB 435.

Analog erhält man durch Umsetzung von N- {3- [4- (5-Methyl- [1,2,4]- oxadiazol-3-yl)-phenyl]-2-oxo-oxazolidin-5-ylmethyl)- (2-naphthyl)- sulfonamid mit

lodbutan und lodethan und anschließender Spaltung des Oxazolidinon-und des Oxadiazolrings analog Beispiel 3 und 4 die Verbindungen 4- {3- [ (2-Naphthylsulfonyl)-butyl-amino]-2-hydroxy-propylamino}- benzamidin, Acetat, FAB 455 und 4-{3-[(2-Naphthylsulfonyl)-ethyl-amino]-2-hydroxy-propylamin o}- benzamidin, Acetat, FAB 427.

Beispiel 18 Analog zu Beispiel 11 erhält man aus den entsprechenden Cyanderivaten durch Umsetzung mit Hydroxylammoniumchlorid nachstehende Verbin- dungen 3- (3-N-Hydroxyamidino-phenyl)-5- [ (4-N-hydroxyamidino-phenoxy)- methyl]-oxazolidin-2-on, F. 201-205°, <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 3- (3-N-Hydroxyamidino-phenyl)-5- [ (3-N-hydroxyamidino-phenoxy)-<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> methyl]-oxazolid in-2-on,<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 3- (4-N-Hydroxyamidino-phenyl)-5- [ (3-N-hydroxyamidino-benzyloxy)-<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> methyl]-oxazolidin-2-on,<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 3- (3-N-Hydroxyamidino-phenyl)-5- [ (3-N-hydroxyamidino-benzyloxy)- methyl]-oxazolidin-2-on.

Analog Beispiel 2 erhält man daraus durch Hydrierung die Verbindungen 3- (3-Amidino-phenyl)-5- [ (4-amidino-phenoxy)-methyl]-oxazolidin-2- on, Diacetat, F. 150-166° (Zersetzung), FAB 354 ;

3- (3-Amidino-phenyl)-5- [ (3-amidino-phenoxy)-methyl]-oxazolidin-2- on, Diacetat, F. 312-318° ; 3- (4-Amidino-phenyl)-5- [ (3-amidino-benzyloxy)-methyl]-oxazolidin-2- on, Triacetat, F. 189-205° (Zers.), FAB 368 ; 3- (3-Amidino-phenyl)-5- [ (3-amidino-benzyloxy)-methyl]-oxazolidin-2- on, Triacetat, F. 204-222° (Zers.), FAB 368.

Beispiel 19 Analog Beispiel 16 erhält man durch Umsetzung von 4-Oxiranylethyl- benzonitril und 3-Cyanphenol, anschließender Umsetzung mit Hydroxyl- ammoniumchlorid und Hydrierung die Verbindung 4- [3-Hydroxy-4- (3- amidino-phenoxy)-butyi]-benzamidin, Diacetat, FAB 327 Beispiel 20 <BR> <BR> Unter Stickstoff wird 10,0 g 3- (5-Methyl- [1,2,4]-oxadiazol-3-yl)-phenol in 50 ml DMF gegeben und anschließend bei 0° 2,6 g Natriumhydrid zugege- ben. Man fügt 5,1 ml Epibromhydrin hinzu und rührt 24 Stunden bei Raumtemperatur nach. Man arbeitet wie üblich auf und erhält 5-Methyl-3- (3-oxiranylmethoxy-phenyl)- [1,2,4]oxadiazol.

8,0 g der Oxiranylverbindung wird in 400 ml Methanol gelöst und 6 Stun- den NH3-Gas eingeleitet. Man rührt 16 Stunden nach und erhält nach Entfernen des Lösungsmittels 1-Amino-3- [3- (5-methyl- [1,2,4]-oxadiazol-3- yi)-phenoxy]-propan-2-ol ("AB").

500 mg"AB"und 434 mg 4-Methoxyphenylsulfonylchlorid werden zusam- men mit 2,0 g polymerem DMAP (1,6 mmol Dimethylaminopyridin/g Harz) in 5 ml Pyridin 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Harz wird abfiltriert und das Filtrat wie üblich aufgearbeitet und man erhält N-{2- Hydroxy-3- [3- (5-methyl- [1,2,4] oxadiazol-3-yl)-phenoxy]-propyl}-4-methoxy- benzolsulfonamid.

Durch Hydrierung analog Beispiel 2 erhält man daraus die Verbindung 3- [2-Hydroxy-3- (4-methoxy-benzolsulfonylamino)-propoxy]- benzamidin, Acetat, FAB 380 Analog erhält man durch Umsetzung von"AB"mit 4-lsopropylphenylsulfonylchlorid, 2-Naphthylsulfonylchlorid, 6-Chlor-2-naphthylsulfonylchlorid,<BR> 7-Methoxy-2-naphthylsulfonylchlorid und anschließender Hydrierung die nachstehenden Verbindungen 3- [2-Hydroxy-3- (4-isopropyl-benzolsulfonylamino)-propoxy]- benzamidin, Acetat, FAB 392 ; 3- [2-Hydroxy-3- (2-naphthylsulfonylamino)-propoxy]-benzamidin, Acetat, FAB 400 ; 3- [2-Hydroxy-3- (6-chlor-2-naphthylsulfonylamino)-propoxy]- benzamidin, Acetat, FAB 434 ; 3- [2-Hydroxy-3- (7-methoxy-2-naphthylsulfonylamino)-propoxy]- benzamidin, Acetat, FAB 430.

Analog erhält durch Umsetzung von 1-Amino-3- [4- (5-methyl- [1,2,4]- oxadiazol-3-yl)-phenoxy]-propan-2-ol <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> mit 4-Methoxyphenylsulfonylchlorid,<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 4-lsopropylphenylsulfonylch lorid,<BR> <BR> <BR> <BR> 2-Naphthylsulfonylchlorid, 6-Chlor-2-naphthylsulfonylchlorid, 7-Methoxy-2-naphthylsulfonylchlorid und anschließender Hydrierung die nachstehenden Verbindungen 4- [2-Hydroxy-3- (4-methoxy-benzolsulfonylamino)-propoxy]- benzamidin, Acetat, FAB 380 ; 4- [2-Hydroxy-3- (4-isopropyl-benzolsulfonylamino)-propoxy]- benzamidin, Acetat, FAB 392 ; 4- [2-Hydroxy-3- (2-naphthylsulfonylamino)-propoxy]-benzamidin, Acetat, FAB 400 ; 4- [2-Hydroxy-3- (6-chlor-2-naphthylsulfonylamino)-propoxy]- benzamidin, Acetat, FAB 434 ; 4- [2-Hydroxy-3- (7-methoxy-2-naphthylsulfonylamino)-propoxy]- benzamidin, Acetat, FAB 430.

Beispiel 21 Man gibt 10,7 ml Natriummethylat (30 % ig in Methanol) zu 30 ml Methanol, fügt 4- (5-Methyl- [1,2,4]-oxadiazol-3-yl)-anilin unter Stickstoff dazu und rührt 10 Minuten bei 45° nach. Das Gemisch anschließend in eine Sus- pension aus 480 mg Paraformaldehyd und 20 ml Methanol gegeben und 2 Stunden bei 60° nachgerührt. Danach versetzt man mit 440 mg Natrium- borhydrid und rührt 1 Stunde bei 60° nach. Das Gemisch wird anschlie- ßend noch zweimal mit je 1,44 g Paraformaldehyd, 3,1 g Natriummethylat und 220 mg Natriumborhydrid versetzt.

Nach Stunden wird mit 1 N NaOH hydrolisiert und wie üblich aufgearbeitet.

Man erhält als Rohprodukt 1,93 g N-Methyl-4- (5-methyl- [1,2,4]-oxadiazol- 3-yl)-anilin.

Eine Lösung von 1,35 g g 4- (5-Methyl- [1,2,4]-oxadiazol-3-yl)-N-methyl- anilin und 1,0 ml Epichlorhydrin in 5 ml Ethanol und 3,5 ml Wasser wird 12 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach üblicher Aufarbeitung erhält man <BR> <BR> <BR> 0,4 g N-Methyl-N-oxiranylmethyl-4- (5-methyl- [1,2,4] oxadiazol-3-yl)-anilin.

Eine Lösung von 0,39 g N-Methyl-N-oxiranylmethyl-4- (5-methyl- [1,2,4] oxa- diazol-3-yl)-anilin und 30 ml Methylamin (33 % ig in Ethanol) in 10 ml Etha- nol wird 15 Stunden bei 65° gerührt. Nach üblicher Aufarbeitung erhält man 0,44 g 1-Methylamino-3- {methyl- [4- [5-methyl- [1,2,4] oxadiazol-3-yl)- phenyl]-amino}-propan-2-ol ("BC").

100 mg"BC"und 87 mg 4-Isopropylphenylsulfonylchlorid werden zusam- men mit 300 mg polymerem DMAP (1,6 mmol Dimethylaminopyridin/g Harz) in 5 ml Dichlormethan 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Harz wird abfiltriert und das Filtrat wie üblich aufgearbeitet. Man erhält 109 mg N- (2-Hydroxy-3- {methyl- [4- (5-methyl- [1,2,4] oxadiazol-3-yl)-phenyl]- amino}-propyl)-4-isopropyl-N-methyl-benzolsulfonamid.

Durch Hydrierung analog Beispiel 2 erhält man daraus die Verbindung 4- ( {2-Hydroxy-3- [ (4-isopropyl-benzolsulfonyl)-N-methyl-amino]- propyl}-N-methyl-amino)-benzamidin, Acetat, FAB 419 Analog erhält man durch Umsetzung von"BC"mit 2-Naphthylsulfonyl- chlorid und anschließender Hydrierung die Verbindung 4-({2-Hydroxy-3-[(naphth-2-ylsulfonyl)-N-methyl-amino]-propy l}-N- methyl-amino)-benzamidin, Diacetat, FAB 427.

Die nachfolgenden Beispiele betreffen pharmazeutische Zubereitungen : Beispiel A : Injektionsgläser Eine Lösung von 100 g eines Wirkstoffes der Formel I und 5 g Dinatrium- hydrogenphosphat wird in 3 I zweifach destilliertem Wasser mit 2 n Salz- säure auf pH 6,5 eingestellt, steril filtriert, in Injektionsgläser abgefüllt, unter sterilen Bedingungen lyophilisiert und steril verschlossen. Jedes In- jektionsglas enthält 5 mg Wirkstoff.

Beispiel B : Suppositorien Man schmilzt ein Gemisch von 20 g eines Wirkstoffes der Formel I mit 100 g Sojalecithin und 1400 g Kakaobutter, gießt in Formen und läßt erkal- ten. Jedes Suppositorium enthält 20 mg Wirkstoff.

Beispiel C : Lösung Man bereitet eine Lösung aus 1 g eines Wirkstoffes der Formel I, 9,38 g NaH2PO4 2 Haro, 28,48 g Na,) 12 H2O und 0,1 g Benzalkonium- chlorid in 940 ml zweifach destilliertem Wasser. Man stellt auf pH 6,8 ein, füllt auf 1 1 auf und sterilisiert durch Bestrahlung. Diese Lösung kann in Form von Augentropfen verwendet werden.

Beispiel D : Salbe Man mischt 500 mg eines Wirkstoffes der Formel I mit 99,5 g Vaseline unter aseptischen Bedingungen.

Beispiel E : Tabletten Ein Gemisch von 1 kg Wirkstoff der Formel I, 4 kg Lactose, 1,2 kg Kar- toffelstärke, 0,2 kg Talk und 0,1 kg Magnesiumstearat wird in üblicher Weise zu Tabletten verpreßt, derart, daß jede Tablette 10 mg Wirkstoff enthält.

Beispiel F : Dragees Analog Beispiel E werden Tabletten gepreßt, die anschließend in üblicher Weise mit einem Überzug aus Saccharose, Kartoffelstärke, Talk, Tragant und Farbstoff überzogen werden.

Beispiel G : Kapseln 2 kg Wirkstoff der Formel I werden in üblicher Weise in Hartgelatine- kapseln gefüllt, so daß jede Kapsel 20 mg des Wirkstoffs enthäit.

Beispiel H : Ampullen Eine Lösung von 1 kg Wirkstoff der Formel I in 60 I zweifach destilliertem Wasser wird steril filtriert, in Ampullen abgefüllt, unter sterilen Bedingun- gen lyophilisiert und steril verschlossen. Jede Ampulle enthält 10 mg Wirkstoff.