Die Erfindung betrifft substituierte 3-Amino-l-arylalkyl-benzazepin-2-one der allgemeinen Formel

worin Ar Aryl bedeutet;

X für -O- oder -S(O) _n - steht und n 0, 1 oder 2 bedeutet;

X _x C ₁ -C ₂ -Alkylen bedeutet oder für eine direkte Bindung steht;

R _x Wasserstoff, Niederalkyl, Aryl-niederalkyl oder Acyl bedeutet;

R ₂ Niederalkyl, Hydroxyniederalkyl, Niederalkoxyniederalkyl,

Arylniederalkoxyniederalkyl, Aryl-niederalkyl odef C ₃ -C ₇ -Cycloalkyl-niederalkyl bedeutet;

R ₃ Carboxy; Niederalkoxycarbonyl; Niederalkoxy-niederalkoxycarbonyl; Arylnieder- alkoxycarbonyl; Aryloxycarbonyl; Carbamoyl; Carbamoyl, welches (i) durch Hydroxy,

NiederaJkansulfonyl, Halogenmederalkansulfonyl oder Arylsulfonyl monosubstituiert, (ii) durch Niederalkyl, Niederalkenyl, Niederalkinyl, Phenylniederalkyl monosubstituiert oder unabhängig voneinander disubstituiert oder (iii) durch Niederalkylen oder Niederalky- len-Z ₁ -niederalkylen disubstituiert ist, wobei Z _j für O, S oder NH steht; 5-Tetrazolyl;

PO ₂ H ₂ ; PO ₃ H ₂ oder SO ₃ H ₂ bedeutet; der Ring A bzw. aromatische Reste unabhängig voneinander unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert sind durch Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend: aus

Niederalkyl, Arylniederalkyl, Niederalkoxy-niederalkyl, Niederalkoxy,

Niederalkoxy-niederalkoxy, Arylniederalkoxy, C ₃ -C ₇ -Cycloalkyl,

C ₃ -C ₇ -Cycloalkyl-niederalkyl, Nitro, Halogen, Trifluormethyl, Amino, Amino, welches durch Niederalkyl, Arylniederalkyl oder Aryl mono- oder unabhängig voneinander disubstituiert ist oder durch Niederalkylen, Niederalkylenoxyniederalkylen disubstituiert ist;

oder ein Salz davon; Verfahren zur ihrer Herstellung; ihre Verwendung sowie pharmazeutische Präparate, die Verbindungen der Formel (I) oder pharmazeutisch verwendbare Salze davon enthalten.

In der Literatur sind zwei Rezeptor-Subtypen [ATj und AT ₂ ] von Angiotensin(II) be¬ schrieben, die sich hinsichtlich ihrer unterschiedlichen Affinität für synthetische Angiotensin-II-Analoge unterscheiden.

AT ₂ -Rezeptoren lassen sich in unterschiedlichen Geweben des Körpers identifizieren. So wird in der einschlägigen Literatur beschrieben, dass derartige Rezeptoren beispielsweise in neuronalen Tumorzellen, in transformierten Neuralzellen, in verschiedenen Bereichen des Zentralnervensystems, im Herzen und den Arterien, in weiblichen Reproduktionsorga¬ nen, wie Uterus und Ovarien, in den Nebennieren und der Bauchspeicheldrüse sowie in der heilenden Haut exprimiert sind.

Überraschenderweise haben die Verbindungen der vorliegenden Erfindung in dem von Whitebread et al, Biochem. Biophys. Res. Comm. 1989; 163, 184-191, beschriebenen Modell selektive Bindung an den Angiotensin-II-AT ₂ -Rezeptor gezeigt Diese Bindungs¬ eigenschaften der erfindungsgemässen Verbindungen wurden unterhalb einer Konzentra¬ tion von 50 μMol/1 nachgewiesen. Dementsprechend können die erfindungsgemässen Verbindungen insbesondere zur prophylaktischen oder therapeutischen Behandlungen von Krankheitserscheinungen eingesetzt werden, die durch AT ₂ -Rezeptoren bewirkt werden.

Es wurde gezeigt, dass eine AT ₂ -Rezeptor Stimmulierung

- die Protein-Tyrosin-Phosphatase in der Ratten Pheochromocytoma Zeil-Linie PC12W und in AT ₂ -Rezeptor transfezierten COS Zellen moduliert [Botari et al., Biochem. Biophys. Res. Cornmun. 1992, 183, 206-211; Botari et al., Front. Neuroendocrinol. 1993, 44, 207-213; Brechler et al., Regul. Pepttde 1993, 44, 207-213; Kambayashi et al, J. Biol. Chem. 1993, 268, 24543-24546]

- die Guanylate Cyclase in PC12W und Neuronkulturen inhibiert [Botari et al, Biochem. Biophys. Res. Cornmun. 1992, 183, 206-211; Botari et al, Front. Neuroendocrinol. 1993, 44, 207-213; Brechler et al, Regul. Peptide 1993, 44, 207-213; Summers et al, Am, J. Physiol 1991, 260, 679-687; Summers etal, Proc. Natl Acad. Sei. USA 1991, 88, 7567-7571] und

- T-Typ Ca ⁺⁺ Ströme in Neuroblastoma NG108-15 Zellen moduliert [Buisson et al, FEBS 1992, 309, 161-164].

Zusätzlich ist der AT -Rezeptor in das Zellwachstum und die Zellproliferation involviert, da er insbesondere in hoher Dichte während des fötalen Lebens exprimiert wird [Grady et al, J. Clin. Invest. 1991, 88 921-933].

Infolge der Fähigkeit von AT ₂ -Liganden, die Proliferation von vaskulären Endothelzellen zu inhibieren, und da die Endothelzellen-Proliferation die Ursache für Angiogenese bildet und diese wiederum Voraussetzung für Tumorwachstum und Metastasenbildung ist, können die erfindungsgemässen Verbindungen zur Behandlung von Krebs und solchen Störungen eingesetzt werden, die generell im Zusammenhang mit benigner und maligner Proliferation stehen.

Ebenso vermitteln AT ₂ -Rezeptoren die Modulierung der Phosphotyrosinphosphatase- Aktivität (PTPase- Aktivität), was mit wachstumshemmender und antiproliferativen Effekten einhergeht. AT ₂ -Rezeptoren werden in vaskulären glatten Muskelzellen während der neointimalen Bildung exprimiert. Daher können die erfindungsgemässen Verbindungen zur Behandlung vaskulären Proliferationsstörungen, einschliesslich vasku- lärer Zellwandhypertrophie, die einer Thrombose nachfolgt, Angioplastie, der Bürger- schen Krankheit, Artherosklerose und Arteriosklerose, verwendet werden.

Die Modulierung der PTPase- Aktivität spielt auch eine Rolle im Zusammenhang mit der Insulinwirkung, die durch einen Tyrosinkinase-Rezeptor und ein Signalweg für das Tyrosin-Phosphorylierung/Dephosphorylierungs-Enzymsystem vermittelt wird. Dement¬ sprechend können die erfindungsgemässen Verbindungen ebenso zur Behandlung von dia- betischen Störungen und Komplikationen, einschliesslich diabe tischer Neuropathie, Nephropathie und Vaskulopathie, verwendet werden.

AT ₂ -Rezeptoren regulieren ebenfalls den Durchmesser cerebraler Arterien und damit den cerebralen Blutfluss und eigenen sich somit für die Behandlung von cerebraler Ischämie sowie von Schlaganfällen und verwandten Erscheinungen.

Ein weiteres wichtiges Behandlungsfeld ergibt sich aus der Tatsache, dass AT -Rezepto- ren in selektiven Gebieten des Gehirns lokalisiert sind, die mit der Kontrolle von motorischer Aktivität, sensorischen und visuellen Phänomenen, des limbischen Systems und der Regulierung des Appetits verbunden sind. Gleichfalls werden durch AT ₂ -Rezepto- ren Calciumströme, die im Zusammenhang mit der Kontrolle von Neurosekretion und der elektrischen Aktivität stehen, moduliert. Dementsprechend können die erfindungsge-

mässen Verbindungen für die Behandlung und Diagnose von zahlreichen neurologischen, psychiatrischen, neuroendokrinen, neurodegenerativen und neuroimmunologischen Störungen, einschliesslich von solchen Störungen verwendet werden, die verbunden sind mit Abhängigkeit, Angstzuständen, Depression, Epilepsie, Gedächtnis, Psychosen, Schmerzen, Schlaf, tardiver Dyskinese, Hyperaktivität und Petit Mal, mit der Regulierung von autonomen Funktionen, ebenso zur Behandlung der Parkinson-Krankheit, der Alz¬ heimer-Krankheit und von Störungen des Appetits und damit verbundenen Erscheinungen, wie Obesitas und Anorexie.

Da, wie erwähnt, die AT ₂ -Rezeptoren die PTPase-Aktivität beeinflussen, und derartige Rezeptoren auch in heilender Haut identifiziert wurden, können die erfindungsgemässen Verbindungen ebenfalls das Zellwachstum und die Differentierung der Haut modulieren und bei der Reorganisation von Hautgewebe eine Rolle spielen und somit die Wundhei¬ lung begünstigen und die Keloid-Bildung verhindern.

In Eierstockfollikelzellen wurden ebenfalls AT ₂ -Rezeptoren gefunden, die einen regulie¬ renden Effekt auf die Ovulation ausüben. Insofern können die erfindungsgemässen Ver¬ bindungen für eine Behandlung von Sterilität eingesetzt werden, die ihre Ursache in Anovulation, Ovulationsstörungen, Dysfunktion des corpus luteum, "missed abortion" sowie in weiteren derartigen Erkrankungen haben, einschliesslich prämentraelles Syndrom, Dysmenorrhoe, die mit einer Eierstockdysfunktion in Zusammenhang stehen.

In menschlichem Myometrium findet sich eine hohe AT ₂ -Rezeptordichte. Infolge der Stimulierung von PTPase-Aktivität kann die Gebärmutterkontraktion inhibiert und die erfindungsgemässen Verbindungen zur Behandlung von Störungen, die durch abnormale Gebärmutterkontraktion verursacht werden, einschliesslich Dysmenorrhoe, "missed abortion", Hypertrophie und Hyperkinese, verwendet werden.

Ebenso kann die PTPase-Aktivität die Aktivität von Tyrosinkinase und anderer Enzyme, die mit der Zellproliferation und -differenzierung zusammenhängen, modulieren, wodurch die erfindungsgemässen Verbindungen auch zur Behandlung und Prophylaxe von Gebär- mutterfribromen Verwendung finden können.

AT ₂ -Rezeptoren spielen bei der Regulierung der Herzfunktion ein Rolle. Die gezeigte Beeinflussung des T-Typ Calciumstromes durch AT ₂ -Rezeporen kann am Herzen eine wichtige Rolle bei der Arrhythmogenese sowie der Modulation der Schrittmacherfunktion im Sinusknoten spielen. Demgemäss können die Verbindungen der vorliegenden Erfin-

dung zur Therapie von Herzinsuffizienz und Arrhymthmien eingesetzt werden. Darüber- hinaus sind sie bei der Behandlung von Herzhypertrophie nützlich, da AT ₂ -Rezeptoren die Steigerung der PTPase-Aktivität vermitteln, was generell als wachstumshemmend anzu¬ sehen ist.

AT ₂ -Rezeptoren werden weiterhin in der Zona glomerulosa, Zona fasciculata und Medulla der Nebennieren gefunden. Da über diese Rezeptoren die Caciumströme vom T-Typ moduliert werden und darüberhinaus antiproliferative Eigenschaften vermittelt werden, können die erfindungsgemässen Verbindungen bei der Behandlung von Hypertrophie und Hypersekretion der Nebennierenrinde, wie dem Cushing Syndrom, dem adrogenitalem Syndrom und dem primären Hyperaldosteronimus, verwendet werden.

Diese Modulation der Calciumströme vom T-Typ lässt die erfindungsgemässen Verbin¬ dungen bei der Behandlung von Störungen, die mit der Deregulierung der Bauchspeichel¬ drüse und exokriner Sekretion einhergehen, wie Pancreatitis, Hyperinsulinismus und das Zollinger-Ellison Syndroms, Verwendung finden.

Es besteht ein besonderes Bedürfnis, Arzneimittel zur Behandlung von "post myocardial infarction" zur Verfügung zu haben, um nach einem Herzinfarkt auftretendes Herzversagen wirksam zu behandeln. Eine entsprechende Therapie sollte vorteilhaft nach der Reparatur- und Heilphase des Herzens in Angriff genommen werden. Es ist bekannt, dass ein akuter Myokardinfarkt sowohl eine Änderung der haemodynamischen Effekte als auch eine Veränderung der Struktur in den geschädigten und gesunden Herzzonen bewirkt. So reduziert ein Myokardinfarkt z.B. den maximalen Herzausstoss und das Schlagvolumen. Diese haemodynamischen Effekte kann man in an sich bekannter Weise beispielsweise am Rattenmodell bestimmen [Schoemaker etal. J.MolCellCardiol 23, 187-197 (1991)]. Einher mit dem Myokardinfarkt geht ebenfalls eine Stimmulation der im Interstitium stattfindenden DNA-Synthese sowie eine Erhöhung der Collagenbildung in den nicht betroffenen Herzzonen [van Krimpen et al, J.MolCellCardiol 23, 1245-1253 (1991)].

Überraschenderweise reduzieren die erfindungsgemässen Verbindungen und ihre Salze die DNA-Synthese. Andererseits bewirkt die nachmyokardiale Behandlung eine Verbesserung der negativen haemodynamischen Effekte. Diese regulierenden Effekte sind auf die Bindung dieser Verbindungen an den AT ₂ -Rezeptor zurückzuführen. Diese Erkenntnisse gewinnt man unter Anwendung der an sich bekannten Methodik gemäss Schoemaker et al.

J.MolCellCardiol 23, 187-197 (1991) und van Krimpen et al, J.MolCellCardiol 23, 1245-1253 (1991) sowie Smits et al, Journal of Cardiovascular Pharmacology, 20: 772-778 (1992). Bei beiden Ansätzen wird im Rattenmodell bei Ratten ein Herzinfarkt erzeugt und über Wochen nach dem Infarkt der Wirkstoff z.B. mit Hilfe einer osmotischen Minipumpe verabreicht. Die Wirkstoffe werden vorteilhaft nach drei bis fünf Wochen nach dem erzeugten Myokardinfarkt verabreicht und die haemodynamoischen Effekte sowie die Bildung der betreffenden DNA bestimmt Die Ergebnisse zeigen deutlich, dass einerseits die DNA-Synthese in signifikanter Weise reduziert wird und andererseits die negativen haemodynamischen Effekte normalisiert. Entsprechende tierexperimentelle Ergebnisse mit dem ACE-Inhibitor Captopril, der bekanntlich zur Behandlung von "post myocardial infarction"eingesetzt wird, konnten mit Captopril auch am Menschen bestätigt werden. [Pfeffer et al. N.EngU.Med. 1992, 327, 669-677]

Insgesamt zeichnen sich somit die erfindungsgemässen Verbindungen und ihre Salze durch ein günstiges Wirkungsprofil aus.

Dementsprechend können die Verbindungen der Formel I und ihre pharmazeutisch ver¬ wendbaren Salze z.B. als Wirkstoffe verwendet werden, welche z.B. zur Behandlung von Erkrankungen eingesetzt, die die durch die Modulierung des AT ₂ -Rezeptors hervorgerufen werden, beispielsweise zur Behandlung von Erkrankungen der vorstehend aufgezeigten Art. Ein Erfindungsgegenstand ist somit die Verwendung der Verbindungen der Formel I und ihrer pharmazeutisch verwendbaren Salze zur Herstellung von entsprechenden Arzneimitteln und zur therapeutischen Behandlung von Erkrankungen, die durch die Modulierung des AT ₂ -Rezeptors hervorgerufen werden. Bei der Herstellung der Arznei¬ mittel ist auch die gewerbsmässige Herrichtung der Wirksubstanzen eingeschlossen.

Die Verbindungen der Formel I können als, insbesondere pharmazeutisch verwendbare, Salze vorliegen. Weisen die Verbindungen I z. B. mindestens ein basisches Zentrum auf, können sie Säureadditionssalze bilden. Diese werden beispielsweise mit starken anorganischen Säuren, wie Mineralsäuren, z.B. Schwefelsäure, einer Phosphorsäure oder einer Halogenwasserstoffsäure, mit starken organischen Carbonsäuren, wie gegebenenfalls, z.B. durch Halogen, substituierten z.B. Essigsäure, wie gegebenenfalls ungesättigten Dicarbonsäuren, z.B. Oxal-, Malon-, Bernstein-, Malein-, Fumar-, Phthal- oder Terephthalsäure, wie Hydroxycarbonsäuren, z.B. Ascorbin-, Glykol-, Milch-, Äpfel-, Wein- oder Zitronensäure, wie Aminosäuren, z.B. Asparagin- oder Glutaminsäure, oder wie Benzoesäure, oder mit organischen

Sulfonsäuren, wie gegebenenfalls, z.B. durch Halogen, substituierten C _r C ₄ -Alkan- oder Aryl-sulfonsäuren, z.B. Methan- oder p-Toluolsulfonsäure, gebildet. Entsprechende Säureadditionssalze können auch mit einem gegebenenfalls zusätzlich vorhandenen basischen Zentrum gebildet werden. Ferner können die Verbindungen I mit mindestens einer aciden Gruppe (beispielsweise COOH oder 5-Tetrazolyl) Salze mit Basen bilden. Geeignete Salze mit Basen sind beispielsweise Metallsalze, wie Alkali- oder Erdalkalimetallsalze, z.B. Natrium-, Kalium- oder Magnesiumsalze, oder Salze mit Ammoniak oder einem organischen Amin, wie Morpholin, Thiomorpholin, Piperidin, Pyrrolidin, einem Mono-, Di- oder Triniederalkylamin, z. B. Ethyl-, tert.-Butyl-, Diethyl-, Dusopropyl-, Triethyl-, Tributyl- oder Dimethyl-propyl-amin, oder einem Mono-, Di- oder Trihydroxyniederalkylamin, z.B. Mono-, Di- oder Triethanolamin. Weiterhin können entsprechende innere Salze gebildet werden. Umfasst sind ferner für pharmazeutische Verwendungen nicht geeignete Salze, die beispielsweise für die Isolierung bzw. Reinigung von freien Verbindungen I oder deren pharmazeutisch verwendbaren Salzen eingesetzt werden.

Die erfindungsgemässen Verbindungen weisen mindestens zwei optisch aktive Kohlenstoffatome auf und können dementsprechend in Form von Stereoisomeren, Stereoisomerengemischen sowie in Form der reinen Enantiomeren bzw. Diastereomeren vorliegen. Entsprechende Stereoisomere sind ebenfalls von der vorliegenden Erfindung umfasst.

Aryl bzw. Aryl beispielsweise in Aryl-niederalkyl, Arylnideralkoxyniederalkyl, Arylniederalkoxycarbonyl oder Aryloxycarbonyl sowie in Arylniederalkanoyl bedeutet vorzugsweise carbocyclisches Aryl, wie Phenyl oder Naphthyl, ferner heterocyclisches Aryl, wie monocyclisches Monoaza-, Monooxa-, Monothia-, Diaza-, Oxaza- oder Thiaza-aryl, z.B. Pyrrolyl, Pyridyl, Furyl, Thienyl, Imidazolyl, Isoxazolyl, oder Thiazolyl. Derartige carbocyclische und heterocylische Arylreste sind beispielsweise unabhängig voneinander unsubstituiert oder ein- oder mehrfach, z.B. zwei- oder dreifach, substituiert durch Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus: Niederalkyl, Arylniederalkyl, Niederalkoxy-niederalkyl, Niederalkoxy, Niederalkoxy-niederalkoxy, Arylniederalkoxy, C ₃ -C ₇ -Cycloalkyl, C ₃ -C ₇ -Cycloalkyl-niederalkyl, Nitro, Halogen, Trifluormethyl, Amino, Amino, welches durch Niederalkyl, Arylniederalkyl oder Aryl mono- oder unabhängig voneinander disubstituiert ist oder durch Niederalkylen, Niederalkylenoxyniederalkylen disubstituiert ist. Bevorzugtes Aryl ist unsubstituiertes oder ein- oder mehrfach, z.B. zwei- oder dreifach, wie vorstehend angegeben

substituiertes Phenyl.

Acyl bedeutet beispielsweise Niederalkanoyl, Arylniederalkanoyl, oder Aroyl, insbesondere Benzoyl, welches unsubstituiert oder wie vorstehend für carbocyclisches Aryl angegeben substituiert sein kann.

Die vor- und nachstehend verwendeten Allgemeinbegriffe haben, sofern nicht abweichend definiert, folgende Bedeutungen:

Der Ausdruck "Nieder" bedeutet, dass entsprechende Gruppen und Verbindungen jeweils insbesondere bis und mit 7, vorzugsweise bis und mit 4, Kohlenstoffatome enthalten.

Niederalkyl ist insbesondere C _r C ₇ - Alkyl, d. h. Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, terL-Butyl oder ein entsprechender Pentyl-, Hexyl- oder Heptylrest Bevorzugt ist C ₁ -C ₄ -AlkyL

Niederalkenyl bedeutet insbesondere C3-C7-Al enyl und ist z.B. 2-Propenyl oder 1-, 2- oder 3-Butenyl. Bevorzugt ist C3-C5-Alkenyl.

Niederalkinyl ist insbesondere C3-C7- Alkinyl und bedeutet vorzugsweise Propargyl.

Hydroxyniederalkyl bedeutet insbesondere Hydroxy-Cι-C4-alkyl, wie Hydroxymethyl, 2-Hydroxyethyl oder 3-Hydroxypropyl.

C ₁ -C ₂ -Alkylen ist Methylen oder 1,1-Ethylen oder 1,2-Ethylen.

C ₃ -C ₇ -Cycloalkyl ist insbesondere Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl. Bevorzugt sind Cyclopentyl und Cyclohexyl.

C ₃ -C ₇ -Cycloalkyl-niederalkyl ist insbesondere C ₃ -C ₇ -Cycloalkyl-C ₁ -C ₇ -alkyl, wie Cyclopropylmethyl, 2-Cyclopropyl-ethyl, 3-Cyclopropyl-propyl, Cyclopentyl-methyl, 2-Cyclopentyl-ethyl, 3-Cyclopentyl-propyl, Cyclohexylmethyl, 2-Cyclohexyl-ethyl oder 3-Cyclohexyl-propyl. Bevorzugt ist C ₅ -C ₆ -Cycloalkyl-C _r C ₄ -alkyl, wie Cyclohexylmethyl oder 2-Cyclohexyl-ethyl.

Niederalkoxy ist insbesondere C _r C ₇ - Alkoxy, d. h. Methoxy, Ethoxy, n-Propyloxy,

Isopropyloxy, n-Butyloxy, Isobutyloxy, sek.-Butyloxy, tert.-Butyloxy oder entsprechendes Pentyloxy, Hexyloxy oder Heptyloxy. Bevorzugt ist C _r C ₄ -Alkoxy.

Niederalkoxy-niederalkyl ist insbesondere C ₁ -C ₄ -Alkoxy-C ₁ -C ₄ -alkyl, wie 2-Methoxy- ethyl, 2-Ethoxyethyl, 2-(n-Propyloxy)ethyl oder Ethoxymethyl.

Niederalkoxy-niederalkoxy ist insbesondere C ₁ -C ₄ -Alkoxy-C ₁ -C ₄ -alkoxy, wie Methoxymethoxy, Ethoxymethoxy, 2-Methoxy-ethoxy oder 2-Ethoxy-ethoxy.

Halogen ist insbesondere Halogen mit einer Atomnummer bis und mit 35, d. h. Fluor, Chlor oder Brom, und umfasst ferner Iod.

Niederalkylen ist insbesondere C ₂ -C ₇ -Alkylen, ist geradkettig oder verzweigt und bedeutet insbesondere Ethylen, 1,3-Propylen, 1,4-Butylen, 1,2-Propylen, 2-Methyl-l,3-propylen oder 2,2-Dimethyl-l,3-propylen. Bevorzugt ist C ₂ -C ₅ -Alkylen.

Niederalkylenoxyniederalkylen ist insbesondere C ₂ -C ₄ -Alkylenoxy-C ₂ -C ₄ -alkylen, vorzugsweise Ethylenoxyethylen.

Niederalkoxycarbonyl bedeutet insbesondere C2-Cg-Alkoxycarbonyl und ist z.B. Metho- xy-, Ethoxy-, Propyloxy- oder Pivaloyloxy-carbonyl. Bevorzugt ist C2-C5-Alkoxy- carbonyl.

Niederalkoxyniederalkoxycarbonyl bedeutet insbesondere Cι-C4-Alkoxy-Cι-C4-alkoxy- carbonyl, vorzugsweise Ethoxy-ethoxycarbonyl, Methoxyethoxycarbonyl und Isopropyl- oxy-ethoxycarbonyl.

Naphthyl ist insbesondere 1- oder 2-Naphthyl. Pyrrolyl ist insbesondere 2- oder 3-Pyrrolyl. Pyridyl ist insbesondere 2-, 3- oder 4-Pyridyl. Furyl ist insbesondere 2- oder 3- Furyl. Thienyl ist insbesondere 2- oder 3-Thienyl. Imidazolyl ist insbesondere 2-, 4- oder 5-Imidazolyl. Isoxazolyl ist insbesondere 3- oder 4-Isoxalyl. Thiazolyl ist insbesondere 2-, 3- oder 5-Thiazolyl.

Niederalkanoyl ist insbesondere C _r C ₇ -Alkanoyl und ist z.B. Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Isobutyryl oder Pivaloyl. Bevorzugt ist C ₂ -C ₅ -Alkanoyl.

Phenylniederalkanoyl ist insbesondere Phenyl-C ₂ -C ₅ -alkanoyl und ist z.B. Phenylacetyl, 3-Phenylpropionyl oder 4-Phenylbutyryl.

Niederalkylamino ist insbesondere C _r C ₇ -Alkylamino und ist z.B. Methyl-, Ethyl-, n-Propyl- oder Isopropyl-amino. Bevorzugt ist Cι-C ₄ -Alkylamino.

Phenylniederalkylamino ist vorzugsweise Phenyl-C _r C ₄ -alkylamino, insbesondere Benzyl- oder 1- oder 2-Phenylethyl-amino.

Diniederalkylamino ist insbesondere Di-Ci^-alkylamino, wie Dimethyl-, Diethyl-, Di(n-propyl)-, Methyl-propyl-, Methyl-ethyl-, Methyl-butyl- oder Dibutyl-amino.

N-Niederalkyl-N-phenylniederalkyl-amino ist insbesondere C ₁ -C ₄ -alkyl-amino, vorzugsweise Methyl-benzyl-amino oder Ethyl-benzyl-amino.

Di(phenylniederalkyl)amino ist insbesondere Di(phenyl-C ₁ -C ₄ -alkyl)amino, vorzugsweise Dibenzylamino.

Amino, welches durch Niederalkylen disubstituiert ist, ist insbesondere C ₂ -C ₆ -Alkylenamino, vorzugsweise C ₄ -C ₆ -Alkylenamino, wie 1-Pyrrolidino oder 1-Piperidino.

Amino, welches durch Niederalkylenoxymederalkylen disubstituiert ist, ist insbesondere C ₂ -C ₄ -A__kylenoxy-C ₂ -C ₄ -alkylenamino, vorzugsweise 4-Morpholino.

Halogenmederalkansulfonyl ist insbesondere Halogen- -C- ₇ -alkansulfonyl, wie Chlor¬ methan-, Fluor-dichlormethan-, Trichlormethan- oder Trifluormethan-sulfonyl. Bevorzugt ist Halogen-C _r C ₄ -alkansulfonyl.

Die Erfindung betrifft insbesondere Verbindungen der Formel I, worin Ar Aryl bedeutet;

X für -O- oder -S(O) _n - steht und n 0, 1 oder 2 bedeutet;

X, C _r C ₂ -Alkylen bedeutet oder für eine direkte Bindung steht;

R _! Wasserstoff, Niederalkyl, Aryl-niederalkyl oder Acyl bedeutet;

R ₂ Niederalkyl, Aryl-niederalkyl oder C ₃ -C ₇ -Cycloalkyl-niederalkyl bedeutet;

R ₃ Carboxy, Niederalkoxycarbonyl, Niederalkoxy-niederalkoxycarbonyl, Arylnieder- alkoxycarbonyl oder Aryloxycarbonyl bedeutet; der Ring A bzw. aromatische Reste unabhängig voneinander unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert sind durch Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend: aus

Niederalkyl, Arylniederalkyl, Niederalkoxy-niederalkyl, Niederalkoxy, Niederalkoxy- niederalkoxy, Arylniederalkoxy, C ₃ -C ₇ -Cycloalkyl, C ₃ -C ₇ -Cycloalkyl-niederalkyl, Nitro,

Halogen, Trifluormethyl, Amino, Amino, welches durch Niederalkyl, Arylniederalkyl oder Aryl mono- oder unabhängig voneinander disubstituiert ist oder durch Niederalkylen,

Niederalkylenoxymederalkylen disubstituiert ist; oder ein Salz davon.

Die Erfindung betrifft insbesondere Verbindungen der Formel I, worin Ar Phenyl bedeutet;

X für -O- oder -S(O) _n - steht und n 0, 1 oder 2 bedeutet; ^x ι C ₁ -C ₂ -Alkylen bedeutet oder für eine direkte Bindung steht; Rj Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkyl, welches durch Phenyl, Naphthyl, Pyrrolyl, Pyridyl, Furyl, Thienyl, Imidazolyl, Isoxazolyl oder Thiazolyl substituiert ist, Niederalkanoyl, Niederalkanoyl, welches durch Phenyl, Naphthyl, Pyrrolyl, Pyridyl, Furyl, Thienyl, Imidazolyl, Isoxazolyl oder Thiazolyl substituiert ist, oder Benzoyl bedeutet;

R ₂ (i) Niederalkyl, Niederalkyl, welches durch Phenyl, Naphthyl, Pyrrolyl, Pyridyl, Furyl, Thienyl, Imidazolyl, Isoxazolyl oder Thiazolyl substituiert ist, oder C ₃ -C ₇ -Cycloalkyl- niederalkyl bedeutet oder (ii) Hydroxyniederalkyl, Niederalkoxyniederalkyl, Nieder¬ alkoxyniederalkyl, wobei der Niederalkoxyteil durch Phenyl, Naphthyl, Pyrrolyl, Pyridyl, Furyl, Thienyl, Imidazolyl, Isoxazolyl oder Thiazolyl substituiert ist, bedeutet; R ₃ (i) Carboxy, 5-Tetrazolyl, PO ₂ H ₂ , PO ₃ H ₂ oder SO ₃ H ₂ bedeutet oder (ii) Niederalkoxycarbonyl, Niederalkoxyniederalkoxycarbonyl, Phenylniederalkoxycarbonyl, Benzoylcarbonyl, Carbamoyl, Niederalkylcarbamoyl, Diniederalkylcarbamoyl, Phenylniederalkycarbamoyl, Di-phenylniederalkyl-carbamoyl, Hydroxy-carbamoy 1 , Niederalkansulfonyl-carbamoyl, Halogenmederalkansulfonyl oder Phenylsulfonyl bedeutet; der Ring A sowie carbocyclische und heterocyclische aromatische Reste unabhängig von¬ einander unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert sind durch Substituenten aus¬ gewählt aus der Gruppe bestehend: aus Niederalkyl, Niederalkyl, welches durch Phenyl, Naphthyl, Pyrrolyl, Pyridyl, Furyl, Thienyl, Imidazolyl, Isoxazolyl oder Thiazolyl

substituiert ist, Niederalkoxy-niederalkyl, Niederalkoxy, Niederalkoxy-niederalkoxy, Phenylniederalkoxy, C ₃ -C ₇ -Cycloalkyl, C ₃ -C ₇ -Cycloalkyl-niederalkyl, Nitro, Halogen, Trifluormethyl, Amino, Amino, welches durch Niederalkyl, Phenylniederalkyl oder Phenyl mono- oder unabhängig voneinander disubstituiert ist oder durch Niederalkylen, Niederalkylenoxymederalkylen disubstituiert ist; oder ein Salz davon.

Die Erfindung betrifft insbesondere Verbindungen der Formel I, worin Ar Phenyl bedeutet;

X für -O- oder -S(O) _n - steht und n 0, 1 oder 2 bedeutet; ^x ι C ₁ -C ₂ -Alkylen bedeutet oder für eine direkte Bindung steht; worin R _x Wasserstoff, Niederalkyl, Phenylniederalkyl, Niederalkanoyl,

Phenylniederalkanoyl oder Benzoyl bedeutet;

R ₂ Niederalkyl, Phenylniederalkyl oder C ₃ -C ₇ -Cycloalkyl-niederalkyl bedeutet;

R ₃ (i) Carboxy, 5-Tetrazolyl, PO ₂ H ₂ , PO ₃ H ₂ oder SO ₃ H ₂ bedeutet oder (ii) Carbamoyl oder Hydroxy-carbamoyl bedeutet; der Ring A sowie carbocyclische und heterocyclische aromatische Reste unabhängig voneinander unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert sind durch Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend: aus Niederalkyl, Phenylniederalkyl,

Niederalkoxy-niederalkyl, Niederalkoxy, Niederalkoxy-niederalkoxy,

Phenylniederalkoxy, C ₃ -C ₇ -Cycloalkyl, C ₃ -C ₇ -Cycloalkyl-niederalkyl, Nitro, Halogen,

Trifluormethyl, Amino, Amino, welches durch Niederalkyl, Phenylniederalkyl oder

Phenyl mono- oder unabhängig voneinander disubstituiert ist oder durch Niederalkylen,

Niederalkylenoxymederalkylen disubstituiert ist; oder ein Salz davon.

Die Erfindung betrifft insbesondere Verbindungen der Formel I, worin Ar Phenyl oder durch C _j -C ₄ -Alkyl substituiertes Phenyl bedeutet;

X für -O- oder -S(O) _n - steht und n 0, 1 oder 2 bedeutet;

Xj C ₁ -C ₂ -Alkylen bedeutet oder für eine direkte Bindung steht; worin Rj Wasserstoff, C ₁ -C ₄ -Alkyl oder C ₂ -C ₅ -Alkanoyl bedeutet;

R ₂ Phenyl-C _r C -alkyl bedeutet, wobei Phenyl unsubstituiert oder durch Halogen,

Trifluormethyl, C ₁ -C ₄ -Alkyl oder C ₁ -C ₄ -Alkoxy substituiert ist, oder R ₂

C ₃ -C ₇ -Cycloalkyl-C _r C ₄ -alkyl bedeutet;

R ₃ Carboxy, 5-Tetrazolyl, PO ₂ H ₂ , PO ₃ H ₂ oder SO ₃ H ₂ bedeutet; der Ring A unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert ist durch Substituenten

ausgewählt aus der Gruppe bestehend: aus C _r C ₄ - Alkyl, Halogen, C ₁ -C ₄ -Alkoxy-C _r C ₄ -alkyl, C _r C ₄ - Alkoxy, C ₁ -C ₄ -Alkoxy-C ₁ -C ₄ -alkoxy, Nitro, Halogen, Trifluormethyl; oder ein Salz davon.

Die Erfindung betrif t insbesondere Verbindungen der Formel I, worin Ar durch

C _r C ₄ - Alkyl, Niederalkoxy, Halogen, Trifluormethyl, Amino, Niederalkylamino,

Diniederalkylamino oder Nitro substituiertes Phenyl bedeutet;

X für -O- steht;

X _j Methylen bedeutet;

R _! Wasserstoff oder C ₂ -C ₅ -Alkanoyl bedeutet;

R ₂ Phenyl-C _r C ₄ -alkyl bedeutet, wobei Phenyl unsubstituiert oder durch Halogen,

Trifluormethyl, C _r C ₄ - Alkyl oder C ₁ -C ₄ -Alkoxy substituiert ist; oder R ₂

C ₃ -C ₇ -Cycloalkyl-C _r C ₄ -alkyl bedeutet;

R ₃ Carboxy, Carbamoyl oder Hydroxycarbamoyl bedeutet; der Ring A unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert ist durch Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend: aus C ₁ -C ₄ -Alkyl, Halogen,

C ₁ -C ₄ -Alkoxy-Cι-C ₄ -alkyl, C _r C ₄ -Alkoxy, C ₁ -C ₄ -A__koxy-C ₁ -C ₄ -alkoxy, Nitro, Halogen,

Trifluormethyl; oder ein Salz davon.

Die Erfindung betrifft insbesondere Verbindungen der Formel I, worin Ar Phenyl oder durch -C ₄ - Alkyl, insbesondere in para-Stellung, substituiertes Phenyl, wie p-Isopropylphenyl, bedeutet;

X für -O- steht;

X ₂ Methylen bedeutet;

R _t Wasserstoff oder C ₂ -C ₅ -Alkanoyl bedeutet;

R ₂ Phenyl-C _r C ₄ -alkyl bedeutet, wobei Phenyl unsubstituiert oder durch Halogen,

Trifluormethyl, C ₁ -C ₄ - Alkyl oder C _r C ₄ -Alkoxy substituiert ist; oder R ₂

C ₃ -C ₇ -Cycloalkyl-C _j -C ₄ -alkyl bedeutet;

R ₃ Carboxy oder 5-Tetrazolyl bedeutet; der Ring A unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert ist durch Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend: aus C ₁ -C ₄ -Alkyl, Halogen,

C ₁ -C ₄ -Alkoxy-C ₁ -C ₄ -alkyl, C _r C ₄ -Alkoxy, C ₁ -C ₄ -Alkoxy-C ₁ -C ₄ -alkoxy, Nitro, Halogen,

Trifluormethyl; oder ein Salz davon.

Die Erfindung betrifft insbesondere Verbindungen der Formel (la),

worin R ₂ Wasserstoff bedeutet;

R ₂ Phenyl-C _r C ₄ -alkyl, wie Benzyl, bedeutet, wobei Phenyl unsubstituiert oder durch

Halogen, wie Fluor, Trifluormethyl, C _r C ₄ -Alkyl, wie Methyl, oder C ₁ -C ₄ -Alkoxy, wie

Methoxy, substituiert ist, oder R ₂ C ₅ -C ₆ -Cycloalkyl-C ₁ -C ₄ -alkyl, wie Cyclohexylmethyl oder 2-Cyclohexyl-ethyl bedeutet;

R ₃ Carboxy bedeutet; und

R ₄ C ₁ -C ₄ -Alkyl, insbesondere Isopropyl, bedeutet, welches insbesondere in para-Stellung gebunden ist; oder ein Salz davon.

Die Erfindung betrifft insbesondere Verbindungen der Formel (Ib),

worin R _t Wasserstoff bedeutet;

R ₂ Phenyl-C _r C ₄ -alkyl, wie Benzyl, oder C ₅ -C ₆ -Cycloalkyl-C ₁ -C ₄ -alkyl, wie

Cyclohexylmethyl oder 2-Cyclohexyl-ethyl, bedeutet;

R ₃ Carboxy bedeutet; und

R ₄ C ₁ -C ₄ -Alkyl, insbesondere Isopropyl, bedeutet; oder ein Salz davon.

Die Erfindung betrifft Verbindungen der Formeln I, la und Ib, worin das die Variablen R ₂ und R ₃ aufweisende C-Atom die (S)-Konfιguration hat. Bevorzugt sind solche

Verbindungen der Formel I, la und Ib, worin sowohl das die Variablen R ₂ und R ₃ aufweisende C-Atom als auch das Heterocyclus-C-Atom, an welchem die Aminogruppe gebunden ist, die (S)-Konfiguration hat.

Die Erfindung betrifft namentlich die in den Beispielen genannten neuen Verbindungen der Formel I und deren Stereoisomere oder ein Salz davon.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I und deren Stereoisomere oder eines Salz davon; z.B. dadurch gekennzeichnet, dass man

a) eine Verbindung der Formel

worin Y _: einen in die Variable R ₃ überführbaren Rest bedeutet, oder ein Salz davon, Y _λ in die Variable R ₃ überführt; oder, b) zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I), worin Rj Wasserstoff bedeutet, oder eines Salzes davon; in einer Verbindung der Formel

worin Y ₂ eine Aminoschutzgruppe darstellt, oder einem Salz davon, die

Aminoschutzgruppe abspaltet; oder c) eine Verbindung der Formel

mit einer Verbindung der Formel (IVb), worin Y ₄ eine nucleophuge

Abgangsgruppe darstellt, oder mit einer Verbindung der Formel R ₂ -CO-R ₃ (IVc) oder einem Salz davon umsetzt; oder d) eine Verbindung der Formel

mit einer Verbindung der Formel Y ₆ -X _r Ar (Vb), worin Y ₆ eine nucleofuge Abgangsgruppe bedeutet, oder einem Salz davon umsetzt; oder e) eine Verbindung der Formel

worin Y ₇ für (i) Oxo oder (ii) reaktionsfähiges verestertes Hydroxy zusammen mit

Wasserstoff steht, mit einer Verbindung der Formel davon umsetzt; und jeweils, wenn erwünscht, eine verfahrensgemäss oder auf andere Weise erhältliche Verbindung der Formel I davon, jeweils in freier Form oder in Salzform isoliert, eine verfahrensgemäss oder auf andere Weise erhältliche Verbindung der Formel I in eine andere Verbindung der Formel I überführt, ein verfahrensgemäss erhältliches Gemisch von Isomeren auftrennt und das gewünschte Isomere isoliert und/oder eine verfahrensge¬ mäss erhältliche freie Verbindung der Formel I davon in ein Salz oder ein verfahrensge¬ mäss erhältliches Salz einer Verbindung der Formel I davon in die freie Verbindung der Formel I oder in ein anderes Salz überführt.

Die vor- und nachstehend in den Varianten beschriebenen Umsetzungen werden in an sich bekannter Weise durchgeführt, z.B. in Ab- oder üblicherweise in Anwesenheit eines geeigneten Lösungs- oder Verdünnungsmittels oder eines Gemisches derselben, wobei man je nach Bedarf unter Kühlen, bei Raumtemperatur oder unter Erwärmen, z.B. in einem Temperaturbereich von etwa -80°C bis zur Siedetemperatur des Reaktio smediums, vorzugsweise von etwa -10° bis etwa +200°C, und, falls erforderlich, in einem ge¬ schlossenen Gefäss, unter Druck, in einer Inertgasatmosphäre und/oder unter wasserfreien

Bedingungen arbeitet.

Einzelheiten zu entsprechenden Verfahrensweisen und Reaktionsbedingungen können insbesondere auch den Beispielen entnommen werden.

Variante a):

Ein in Carboxy R ₃ überführbarer Rest Y _} ist beispielsweise funktionell abgewandeltes

Carboxy oder ein oxidativ in Carboxy überführbarer Rest.

Als funktioneil abgewandeltes Carboxy kommt beispielsweise von R ₃ verschiedenes verestertes Carboxy, amidiertes Carboxy oder Cyano in Betracht

Von R ₃ verschiedenes verestertes Carboxy ist beispielsweise mit einem gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatischen oder aromatischen Alkohol verestertes Carboxy. Ein aliphatischer Alkohol ist beispielsweise ein Niederalkanol, wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol, n-Butanol, sek.-Butanol oder tert-Butanol, der durch Cyano oder einen Silylrest substituiert ist, während als cycloaliphatischer Alkohol beispielsweise ein 3- bis 8-gliedriges Cycloalkanol, wie Cyclo-pentanol, -hexanol oder -heptanol, in Frage kommt Ein aromatischer Alkohol ist beispielsweise ein Phenol oder ein heterocyclischer Alkohol, welche jeweils substituiert sein können, insbesondere Hydroxypyridin, z.B. 2-, 3- oder 4-Hydroxypyridin.

Amidiertes Carboxy ist beispielsweise Carbamoyl, durch Hydroxy, Amino oder gegebenenfalls substituiertes Phenyl monosubstituiertes, durch Niederalkyl mono- oder disubstituiertes oder durch 4- bis 7-gliedriges Alkylen oder 3-Aza-, 3-Niederalkylaza-, 3-Oxa- oder 3-Thiaalkylen disubstituiertes Carbamoyl. Als Beispiele sind Carbamoyl, N-Mono- oder N,N-Diniederalkylcarbamoyl, wie N-Methyl-, N-Ethyl-, N,N-Dimethyl-, N,N-Diethyl- und N,N-Dipropyl-carbamoyl, Pyrrolidino- und Piperidinocarbonyl, Morpholino-, Piperazino-, 4-Methylpiperazino- und Thiomorpholino-carbonyl, Anilinocarbonyl und durch Niederalkyl, Niederalkoxy und/oder Halogen substituiertes Anilinocarbonyl zu nennen.

Bevorzugtes funktionell abgewandeltes Carboxy ist beispielsweise Cyano-niederalkoxycarbonyl, wie 2-Cyanoethoxycarbonyl, Silyloxy-carbonyl, wie Triniederalkylsilyloxycarbonyl, z.B. Tri(m)ethylsilyloxycarbonyl, und Cyano.

Bevorzugtes Y _j ist beispielsweise Cyano.

Verbindungen der Formel I, worin R ₃ Carboxy ist können beispielsweise ausgehend von Verbindungen der Formel II, worin Yj Cyano oder von R ₃ verschiedenes verestertes oder amidiertes Carboxy bedeutet, durch Hydrolyse, insbesondere in Gegenwart einer Base, hergestellt werden.

Insbesondere kann folgendes Y _j in an sich bekannter Weise in Carboxy R ₃ übergeführt werden: 2-Cyanoethoxycarbonyl Yj kann beispielsweise in Gegenwart einer Base hydrolytisch, 2-Trimethylsilyloxycarbonyl durch Behandeln mit einem Fluorid, wie Alkalimetallfluorid, z.B. Natriumfluorid, und Silyloxycarbonyl Y _l durch Behandeln mit einer Säure in Carboxy R ₃ überführt werden.

Als Basen kommen beispielsweise Alkalimetall-hydroxide, -hydride, -amide, -alkanolate, -carbonate, -triphenylmethylide, -diniederalkylamide, -aminoalkylamide oder -nieder- alkylsilylamide, Naphthalinamine, Niederalkylamine, basische Heterocyclen, Ammoniumhydroxide, sowie carbocyclische Amine in Frage. Beispielhaft seien Natrium¬ hydroxid, -hydrid, -amid, Kalium-tert-butylat -carbonat Lithium-triphenylmethylid, -diisopropylamid, Kalium-3-(aminopropyl)-amid, -bis-(trimethylsilyl)-amid, Dimethyl- aminonaphthalin, Di- oder Triethylamin, oder Ethyl-diisopropylamin, N-Methyl-piperidin, Pyridin, Benzyltrimethyl-ammoniumhydroxid, l,5-Diazabicyclo[4.3.0]non-5-en (DBN) sowie l,8-Diaza-bicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU) genannt

Als Säure kommt beispielsweise eine starke anorganische Säure, wie Mineralsäure, z.B. Schwefelsäure, eine Phosphorsäure oder eine Halogenwasserstoffsäure, eine starke organische Carbonsäure, wie gegebenenfalls, z.B. durch Halogen, substituierte C ₁ -C ₄ -Alkancarbonsäure, z.B. Essigsäure oder Trifluoressigsäure, eine organische Sulfonsäure, wie gegebenenfalls, z.B. durch Halogen, substituierten Cx^-Alkan- oder Aryl-sulfonsäure, z.B. Methan- oder p-Toluolsulfonsäure, in Frage.

Als ein oxidativ in Carboxy überführbarer Rest kommt beispielsweise Hydroxymethyl oder gegebenenfalls in situ gebildetes Formyl in Frage.

Ausgehend von Verbindungen der Formel II, worin Y ₁ Hydroxymethyl oder Formyl bedeutet, kann R ₃ Carboxy durch Oxidation hergestellt werden. Die Oxidation erfolgt beispielsweise in einem inerten Lösungsmittel, wie in einer Niederalkancarbonsäure, z.B.

Essigsäure, einem Keton, z.B. Aceton, einem Ether, z.B. Tetrahydrofuran, einem heterocyclischen Aromaten, z.B. Pyridin, oder in Wasser, oder in einem Gemisch davon, erforderlichenfalls unter Kühlen oder Erwärmen, z.B. in einem Temperaturbereich von etwa 0° bis etwa +150°C. Als Oxidationsmittel kommen beispielsweise oxidierende Übergangsmetallverbindungen, insbesondere solche mit Elementen der L, VI. oder VII. Nebengruppe, in Frage. Als Beispiele seien genannt: Silberverbindungen, wie Silber-nitrat, -oxid und -picolinat, Chromverbindungen, wie Chromtrioxid und Kaliumdichromat, und Manganverbindungen, wie Kalium-, Tetrabutylammonium- und Benzyltriethylammonium-permanganat Weitere Oxidationsmittel sind beispielsweise geeignete Verbindungen mit Elementen der IV. Hauptgruppe, wie Bleidioxid, oder Halogen-Sauerstoff- Verbindungen, wie Natriumiodat oder Kaliumperiodat

Ein in 5-Tetrazolyl R ₃ überführbarer Rest Y ₁ ist beispielsweise Cyano und N-geschütztes 5-Tetrazolyl.

Zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R ₃ 5-Tetrazolyl bedeutet, geht man beispielsweise von Ausgangsmaterial der Formel π aus, worin Y _λ Cyano bedeutet, und setzt dieses mit einem Azid, z. B. mit HN ₃ oder insbesondere einem Salz, wie Alkali¬ metallsalz, davon oder mit einem Organozinnazid, wie Triniederalkyl- oder Triaryl- zinnazid, um. Bevorzugte Azide sind beispielsweise Natrium- und Kaliumazid sowie Tri-C ₁ -C ₄ -alkyl-, z.B. Triethyl- oder Tributyl-zinnazid, und Triphenylzinnazid.

Als Schutzgruppen von N-geschütztem 5-Tetrazolyl R ₃ kommen die üblicherweise in der Tetrazolchemie verwendeten Schutzgruppen in Frage, insbesondere Triphenylmethyl, gegebenenfalls, z.B. durch Nitro, substituiertes Benzyl, wie 4-Nitrobenzyl, Nieder- alkoxymethyl, wie Methoxy- oder Ethoxymethyl, Niederalkylthiomethyl, wie Methylthio- methyl, sowie 2-Cyanoethyl, ferner Niederalkoxyniederalkoxymethyl, wie 2-Methoxy- ethoxymethyl, Benzyloxymethyl sowie Phenacyl. Die Abspaltung der Schutzgruppen erfolgt in Anlehnung an bekannte Methoden, beispielsweise wie in J. Green, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley-Interscience (1980) beschrieben. So wird z.B. Triphenylmethyl üblicherweise durch Hydrolyse, insbesondere in Gegenwart einer Säure, oder Hydrogenolyse in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, 4-Nitrobenzyl z.B. durch Hydrogenolyse in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, Methoxy- oder Ethoxy-methyl z.B. durch Behandeln mit einem Triniederalkyl-, wie Triethyl- oder Tributyl-zinn-bromid, Methylthiomethyl z.B. durch Behandeln mit Trifluoressigsäure, 2-Cyanoethyl z.B. durch Hydrolyse, beispielsweise mit Natronlauge,

2-Methoxyethoxymethyl z.B. durch Hydrolyse, z.B. mit Salzsäure, und Benzyloxymethyl und Phenacyl z.B. durch Hydrogenolyse in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators abgespalten.

Ein in PO ₂ H ₂ bzw. PO ₃ H ₂ R ₃ überführbarer Rest Y _λ ist beispielsweise ein funktionelles Derivat von PO ₂ H ₂ bzw PO ₃ H ₂ .

Ein entsprechender in R ₃ überführbarer Rest Yj ist beispielsweise eine Gruppe -N ₂ ⁺ A ^" , wobei A ^" für ein Anion einer Säure, wie Mineralsäure, steht. Entsprechende Diazoniumverbindungen werden beispielsweise in an sich bekannter Weise mit einem P(IEI)-Halogenid, wie PC1 ₃ oder PBr ₃ , umgesetzt und hydrolytisch aufgearbeitet, wobei solche Verbindungen der Formel I erhältlich sind, worin R ₃ PO ₃ H ₂ ist.

Ein in SO ₃ H R ₃ überführbarer Rest Y _j ist beispielsweise die Mercaptogruppe. Eine solche Gruppe aufweisende Ausgangsverbindungen der Formel π werden beispielsweise durch an sich bekannte Oxidationsverfahren zu solchen Verbindungen der Formel I oxidiert, worin R ₃ SO ₃ H ist Als Oxidationsmittel kommen beispielsweise anorganische Persäuren, wie Persäuren von Mineralsäuren, z.B. Periodsäure oder Perschwefelsäure, organische Persäuren, wie Percarbon- oder Persulfon-säuren, z.B. Perameisen-, Peressig-, Trifluorperessig- oder Perbenzoe-säure oder p-Toluolpersulfonsäure, oder Gemische aus Wasserstoffperoxid und Säuren, z.B. Gemische aus Wasserstoffperoxid und Essigsäure, in Betracht Häufig führt man die Oxidation in Gegenwart von geeigneten Katalysatoren durch, wobei als Katalysatoren geeignete Säuren, wie gegebenenfalls substituierte Carbonsäuren, z.B. Essigsäure oder Trifluoressigsäure, oder Übergangsmetalloxide, wie Oxide von Elementen der VI. Nebengruppe, z.B. Molybdän- oder Wolfram-oxid, zu nennen sind. Die Oxidation wird unter milden Bedingungen, z.B. bei Temperaturen von etwa -50° bis etwa +100°C, durchgeführt.

Das Ausgangsmaterial der Formel π ist beispielsweise zugänglich, indem man eine Verbindung der Formel

oder ein Salz davon, worin Y ₃ für eine der vorstehend genannten Aminoschutzgruppen steht, beispielsweise Phthaloyl bedeutet, und mit einer Verbindung der Formel

Ar-X _r Y ₄ (Ilb) worin Y ₄ reaktionsfähiges verestertes Hydroxy bedeutet und Xj C _r C ₂ -Alkylen ist, in

Gegenwart einer Base umsetzt. Im nächsten Reaktionsschritt wird in ansich bekannter

Weise die Aminogruppe abgespalten, die Phthaloylgruppe beispielsweise durch

Behandeln mit Hydrazinhydrat Eine so erhältliche Verbindung der Formel

wird anschliessend mit einer Verbindung der Formel

worin Y ₄ eine nucleofuge Abgangsgruppe, wie ein Diazoniumrest oder reaktionsfähiges verestertes Hydroxy, bedeutet in Gegenwart einer Base zu einer Verbindung der Formel π umgesetzt worin Rj Wasserstoff ist Falls erwünscht kann eine entsprechende Verbindung in an sich bekannter Weise zu einer Verbindung der Formel π N-alkyliert bzw. N-acyliert werden.

Reaktionsfähiges verestertes Hydroxy ist insbesondere mit einer starken anorganischen Säure oder organischen Sulfonsäure verestertes Hydroxy, beispielsweise Halogen, wie Chlor, Brom oder Iod, oder Sulfonyloxy, wie Hydroxysulfonyloxy, Halogensulfonyloxy, z.B. Huorsulfonyloxy, gegebenenfalls, z.B. durch Halogen, substituiertes C _j -C- ₇ -Alkan- sulfonyloxy, z.B. Methan- oder Trifluormethansulfonyloxy, C ₅ -C ₇ -Cycloalkansulfonyl- oxy, z.B. Cyclohexansulfonyloxy, oder gegebenenfalls, z.B. durch oder Halogen, substituiertes Benzolsulf onyloxy, z.B. p-Bromphenyl- oder p-Toluol-sulfonyl- oxy, insbesondere Halogen, wie Chlorid, Bromid oder Iodid, sowie Sulfonyloxy, wie Methan- oder p-Toluol-sulfonyloxy.

Eine konkrete Herstellungsweise für Verbindungen der Formel π kann insbesondere dem Ausführungsbeispiel 1 entnommen werden.

Das Ausgangsmaterial der Formel Ila, üb und Ild ist bekannt bzw. kann nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden.

Variante b):

Als Aminoschutzgruppe Y ₂ kommen die üblicherweise in der Peptidchemie verwendeten Schutzgruppen in Frage, insbesondere Triphenylmethyl, gegebenenfalls, z.B. durch Nitro, substituiertes Benzyl, wie 4-Nitrobenzyl, Niederalkoxymethyl, wie Methoxy- oder Ethoxymethyl, Niederalkylthiomethyl, wie Methylthiomethyl, sowie 2-Cyanoethyl, ferner Niederalkoxyniederalkoxymethyl, wie 2-Methoxyethoxymethyl, Benzyloxymethyl sowie Phenacyl. Die Abspaltung der Schutzgruppen erfolgt in Anlehnung an bekannte Methoden, beispielsweise wie in J. Green, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley-Interscience (1980) beschrieben. So wird z.B. Triphenylmethyl üblicherweise durch Hydrolyse, insbesondere in Gegenwart einer Säure, oder Hydrogenolyse in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, 4-Nitrobenzyl z.B. durch Hydrogenolyse in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, Methoxy- oder Ethoxy-methyl z.B. durch Behandeln mit einem Triniederalkyl-, wie Triethyl- oder Tributyl-zinn-bromid, Methylthiomethyl z.B. durch Behandeln mit Trifluoressigsäure, 2-Cyanoethyl z.B. durch Hydrolyse, bei¬ spielsweise mit Natronlauge, 2-Methoxyethoxymethyl z.B. durch Hydrolyse, z.B. mit Salzsäure, und Benzyloxymethyl und Phenacyl z.B. durch Hydrogenolyse in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators abgespalten.

Das Ausgangsmaterial der Formel m ist beispielsweise zugänglich, indem man eine der vorstehend beschriebenen Verbindungen der Formel

mit einer Verbindung der Forme

worin Y eine nucleofuge Abgangsgruppe, wie ein Diazoniumrest oder reaktionsfähiges verestertes Hydroxy, bedeutet, in Gegenwart einer Base zu einer Verbindung der Formel II umsetzt, worin R _j Wasserstoff ist, und anschliessend die Aminoschutzgruppe in an sich bekannter Weise einführt.

Variante c):

Eine nucleophuge Abgangsgruppe Y ist beispielsweise ein Diazoniumrest oder wie vorstehend definiertes reaktionsfähiges verestertes Hydroxy. Y ₄ ist vorteilhaft Halogen, wie Chlor oder Brom, oder Sulfonyloxy, wie Methansulfonyloxy oder

4-Nitrophenyl-sulfonyloxy.

Die Umsetzung erfolgt in an sich bekannter Weise, vorteilhaft in Gegenwart einer der vorstehend aufgeführten Basen.

Das Ausgangsmaterial ist zum Teil bekannt bzw. kann nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden.

Die Herstellung von Ausgangsmaterial der Formel IVa erfolgt beispielsweise wie im Zusammenhang mit der Herstellung von Verbindungen der Formel HI in Variante b) beschrieben.

Variante d):

Als nucleofuge Abgangsgruppe Y ₆ kommt insbesondere reaktionsfähiges verestertes

Hydroxy in Frage, welches beispielsweise die vorstehend beschriebene Bedeutung hat.

Die Umsetzung erfolgt in an sich bekannter Weise, vorteilhaft in Gegenwart einer der vorstehend aufgeführten Basen.

Vorteilhaft wird die Umsetzung mit solchen Verbindungen der Formel Va durchgeführt, worin R ₃ von Carboxy verschieden ist Besonders vorteilhaft erfolgt die Reaktion mit solchen Verbindungen der Formel Va, worin zudem ^ von Wasserstoff verschieden ist.

Das Ausgangsmaterial ist zum Teil bekannt bzw. kann nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden.

Zur Herstellung einer Verbindung der Formel (Va) geht man beispielsweise von einer Verbindung der Formel IIc aus und setzt diese in Analogie zu Variante c) mit einer Verbindng der Formel IVb bzw. IVc um, wobei man vorteilhaft in Gegenwart einer der vorstehend definierten Basen arbeitet.

Variante e):

Die Umsetzung erfolgt in an sich bekannter Weise.

Die reduktive Alkylierung (Y ₇ = Oxo) erfolgt in Gegenwart üblicher Reduktionsmittel, während die substituive N-Alkylierung (Y ₇ = reaktionsfähiges verestertes Hydroxy

zusammen mit Wasserstoff) vorzugsweise in Gegenwart einer der vorstehend definierten Basen durchgeführt wird.

Das Ausgangsmaterial ist zum Teil bekannt bzw. kann nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden.

Das in den vorstehenden Verfahrensvarianten verwendetete Ausgangsmaterial bzw. dessen Herstellung ist zum Teil in dem US Patent Nr. 4,477,464 beschrieben.

Eine verfahrensgemäss oder auf andere Weise erhältliche Verbindung der Formel I kann in an sich bekannter Weise in eine andere Verbindung der Formel I überführt werden.

Weist eine der Variablen Amino auf, können entsprechende Verbindungen I in an sich bekannter Weise N-(ar)alkyliert werden; ebenso können Carbamoyl bzw. Carbamoyl aufweisende Reste N-(ar)alkyliert werden. Die (Ar-)Alkylierung erfolgt z.B. mit einem (Aryl-JCj-Cγ-Alkyl-halogenid, z.B. -bromid oder -iodid, (Aryl-)C _r C ₇ - Alkansulf onat, z.B. mit Methansulfonat oder p-Toluolsulfonat oder einem Di-C ₁ -C ₇ -alkylsulfat z.B. Dimethylsulfat, vorzugsweise unter basischen Bedingungen, wie in Gegenwart von Natronlauge oder Kalilauge, und vorteilhaft in Gegenwart eines Phasentransfer-Kataly¬ sators, wie von Tetrabutylammoniumbromid oder Benzyltrimethylammomumchlorid, wo¬ bei indes stärker basische Kondensationsmittel, wie Alkalimetall-amide, -hydride oder -alkoholate, z.B. Natriumamid, Natriumhydrid oder Natriumethanolat, erforderlich sein können.

Eine Verbindung der Formel I, worin Ri Wasserstoff bedeutet, kann in an sich bekannter Weise zu eine Verbindung der Formel I, worin R] Acyl bedeutet acyliert werden. Die Umsetzung erfolgt beispielsweise mit einer Verbindung der Formel R _r OH oder einem reaktionsfähigen Derivat davon. Reaktionsfähige Derivate von Verbindungen der Formel R _r OH sind beispielsweise davon abgeleitete reaktionsfähige Anhydride.

Anhydride von Säuren der Formel R _r OH können symmetrische oder vorzugsweise gemischte Anhydride dieser Säuren sein, z.B. Anhydride mit anorganischen Säuren, wie Säurehalogenide, insbesondere Säurechloride (erhältlich z.B. durch Behandeln der entsprechenden Säure mit Thionylchlorid, Phosphorpentachlorid oder Oxalylchlorid; Säurechloridmethode), Azide (erhältlich z.B. aus einem entsprechenden Säureester über das entsprechende Hydrazid und dessen Behandlung mit salpetriger Säure; Azidmethode),

Anhydride mit Kohlensäurehalbestern, z.B. Kohlensäureniederalkylhalbestern (erhältlich z.B. durch Behandeln der entsprechenden Säure mit Chlorameisensäureniederalkylestern oder mit einem l-Niederalkoxycarbonyl-2-niederalkoxy-l,2-dihydrochinolin, z.B. l-Ethoxycarbonyl-2-ethoxy-l,2-dihydrochinolin; Methode der gemischten O-Alkyl- kohlensäureanhydride), Anhydride mit dihalogenierter, insbesondere dichlorierter Phosphorsäure (erhältlich z.B. durch Behandeln der entsprechenden Säure mit Phosphor- oxychlorid; Phosphoroxychloridmethode), Anhydride mit anderen Phosphorsäurederivaten (z.B. solchen, die man mit Phenyl-N-phenylphosphoramidochloridat erhalten kann) oder mit Phosphorigsäurederivaten, oder Anhydride mit organischen Säuren, wie gemischte Anhydride mit organischen Carbonsäuren (erhältlich z.B. durch Behandeln der entspre¬ chenden Säure mit einem gegebenenfalls substituierten Niederalkan- oder Phenylnieder- alkancarbonsäurehalogenid, z.B. Phenylessigsäure-, Pivalinsäure- oder Trifluoressigsäure- chlorid; Methode der gemischten Carbonsäureanhydride) oder mit organischen Sulfon- säuren (erhältlich z.B. durch Behandeln eines Salzes, wie eines Alkalimetallsalzes, der entsprechenden Säure mit einem geeigneten organischen Sulf onsäurehalogenid, wie Niederalkan- oder Aryl-, z.B. Methan- oder p-Toluolsulfonsäurechlorid; Methode der gemischten Sulfonsäureanhydride), sowie symmetrische Anhydride (erhältlich z.B. durch Kondensation der entsprechenden Säure in Gegenwart eines Carbodiimids oder von 1-Diethylaminopropin; Methode der symmetrischen Anhyride).

Die Kondensation zur Herstellung der Amidbindung kann in an sich bekannter Weise durchgeführt werden, beispielsweise wie in Standardwerken, wie "Houben-Weyl, Metho¬ den der organischen Chemie", 4. Auflage, Band 15/π, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974, "The Peptides" (Herausg. E. Gross und J. Meienhofer), Band 1 und 2, Academic Press, London und New York, 1979/1980, oder M. Bodanszky, "Principles of Peptide Synthesis", Springer- Verlag, Berlin 1984, beschrieben.

Die Kondensation kann in Gegenwart eines der üblichen Kondensationsmittel durchge¬ führt werden. Uebliche Kondensationsmittel sind z.B. Carbodiimide, beispielsweise Diethyl-, Dipropyl-, N-Ethyl-N' -(3-dimethylaminopropyl)-carbodiimid oder insbesondere Dicyclohexylcarbodiimid, ferner geeignete Carbonylverbindungen, beispielsweise Carbo- nyldiimidazol, 1,2-Oxazolium Verbindungen, z.B. 2-Ethyl-5-phenyl-l,2-oxazolium-3'-sul- fonat und 2-tert-Butyl-5-methylisoxazoliumperchlorat, oder eine geeignete Acylamino- verbindung, z.B. 2-Ethoxy-l-ethoxycarbonyl-l,2-dihydrochinolin, ferner aktivierte Phosphorsäurederivate, z.B. Diphenylphosphorylazid, Diethylphosphorylcyanid, Phenyl- N-phenylphosphoramidochloridat, Bis-(2-oxo-3-oxazolidinyl)-phosphinsäurechlori oder

l-Benzotriazolyloxy-tris-(dimethylamino)-phosphonium-hexaflu orophosp hat.

Gewünsch tenfalls wird eine organische Base zugegeben, z.B. ein Triniederalkylamin mit voluminösen Resten, z.B. Ethyldiisopropylamin, oder eine heterocyclische Base, z.B. Pyridin, 4-Dimethylaminopyridin oder bevorzugt N-Methylmorpholin.

Die Kondensation von Säureanhydriden mit Aminen kann z.B. in Gegenwart von anorga¬ nischen Carbonaten, z.B. Alkalimetallcarbonaten oder -hydrogencarbonaten, wie Natrium¬ oder Kaliumcarbonat oder -hydrogencarbonat (üblicherweise zusammen mit einem Sulfat), erfolgen.

Die Kondensation wird vorzugsweise in einem inerten, polaren, aprotischen, vorzugsweise wasserfreien, Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch durchgeführt, beispielsweise in einem Carbonsäureamid, z.B. Formamid oder Dimethylformamid, einem halogenierten Kohlenwasserstoff, z.B. Methylenchlorid, Tetrachlorkohlenstoff oder Chlorbenzol, einem Keton, z.B. Aceton, cyclischen Ether, z.B. Tetrahydrofuran, einem Ester, z.B. Essigsäure- ethylester, oder einem Nitril, z.B. Acetonitril, oder in Mischungen davon, gegebenenfalls bei erniedrigter oder erhöhter Temperatur, z.B. in einem Temperaturbereich von etwa -40°C bis etwa +100°C, bevorzugt von etwa -10°C bis etwa +50°C, und gegebenenfalls unter Inertgas-, z.B. Stickstoffatmosphäre.

Reaktionsfähige Säurederivate können auch in situ gebildet werden.

In Verbindungen der Formel I, die als Substituenten eine veresterte Carboxygruppe aufweisen, kann man eine solche Gruppe, z.B. mittels Hydrolyse, z.B. in Gegenwart eines basischen Mittels oder eines sauren Mittels, wie einer Mineralsäure, in eine freie Carboxygruppe überführen. Tert-Butyloxycarbonyl beispielsweise kann weiterhin z.B. in an sich bekannter Weise, wie durch Behandeln mit Trihalogen-, wie Trifluoressigsäure.vorteilhaft unter wasserfreien Bedingungen, und Benzyloxycarbonyl z.B. durch katalytische Hydrierung in Gegenwart eines Hydrierungskatakysators, z.B. in der nachstehend beschriebenen Weise, in Carboxy überführt werden.

Femer kann man in Verbindungen der Formel I, die als Substituenten eine Carboxygruppe aufweisen (insbesondere, sofern R ₃ von Carboxy verschieden ist), diese, z.B. durch Behandeln mit einem Alkohol, wie einem Niederalkanol, in Gegenwart eines geeigneten Veresterangsmittels, wie eines sauren Reagens, z.B. einer anorganischen oder organischen

Säure oder einer Lewissäure, z.B. von Zinkchlorid, oder eines wasserbindenden Kondensationsmittels, z.B. eines Carbodümids, wie von N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, oder durch Behandeln mit einem Diazoreagens, wie mit einem Diazoniederalkan, z.B. Diazomethan, in eine entsprechend veresterte Carboxygruppe überführen. Diese kann man auch erhalten, wenn man Verbindungen der Formel I, worin die Carboxygruppe in freier Form oder in Salz-, wie Ammonium- oder Metall-, z.B. Alkalimetall-, wie Natrium- oder Kalium-salzform vorliegt, mit einem C ₁ -C ₇ -Alkylhalogenid, z.B. Methyl- oder Ethyl- bromid oder -iodid, oder einem organischen Sulfonsäureester, wie einem entsprechenden C C ₇ -Alkylester, z.B. Methansulfonsäure- oder p-Toluolsulfonsäure-methylester oder - -ethylester, behandelt

Verbindungen der Formel I, die als Substituenten eine veresterte Carboxygruppe aufweisen, kann man durch Umesterung, z.B. durch Behandeln mit einem Alkohol, üblicherwiese mit einem höheren als dem der veresterten Carboxygruppe im Ausgangs¬ material entsprechenden Alkohol, in Gegenwart eines geeigneten Umesterangsmittels, wie eines basischen Mittels, z.B. eines Alkalimetall-C ₁ -C ₇ -alkanoats, - -C^alkanolats oder -cyanids, wie von Natrium-acetat, -methanolat, -ethanolat, -tert-butanolat oder -cyanid, oder eines geeigneten sauren Mittels, gegebenenfalls unter Entfernung des entstehenden Alkohols, z.B. durch Destillation, in andere Esterverbindungen der Formel I umwandeln. Man kann auch von entsprechenden, sogenannten aktivierten Estern der Formel I ausgehen, die als Substituenten eine aktivierte veresterte Carboxygruppe aufweisen (siehe unten), und diese durch Behandeln mit einem C _r C ₇ -Alkanol in einen anderen Ester umwandeln.

Man kann in Verbindungen der Formel I, die als Substituenten die Carboxygruppe enthalten, diese auch zuerst in ein reaktionsfähiges Derivat, wie ein Anhydrid (auch ein gemischtes Anhydrid), ein Säure-halogenid, z.B. -Chlorid (z.B. durch Behandeln mit einem Thionyl-halogenid, z.B. -chlorid), ein Anhydrid mit einem Ameisensäure-ester, z.B. -C _r C ₇ -alkylester (z.B. durch Behandeln eines Salzes, wie eines Ammonium- oder Alkalimetallsalzes, mit einem Halogen-, wie Chlor-ameisensäureester, wie Cj-C ₇ -Alkyl- ester), oder einen aktivierten Ester, wie Cyanmethyl-, Nitrophenyl-, z.B. 4-Nitro-phenyl-, oder Polyhalogenphenyl-, z.B. Pentachlorphenyl-ester (z.B. durch Behandeln mit einer entsprechenden Hydroxy Verbindung in Gegenwart eines geeigneten Kondensationsmittels, wie von N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid) überführen, und ein solches reaktionsfähiges Derivat dann mit einer entsprechenden Alkoholkomponente umsetzen und so zu entsprechenden Esterverbindungen der Formel I gelangen. Dabei kann man diese direkt

oder über Zwischenverbindungen erhalten; so kann man z.B. einen aktivierten Ester, wie einen 4-Nitrophenylester, einer Verbindung der Formel I mit einer Carboxygruppe zuerst mit einem 1-unsubstituierten Imidazol umsetzen und die so entstandene 1-Imidazolylcarbonylverbindung mit einer entsprechenden Esterkomponente in Reaktion bringen.

Weist ein aromatischer Ring als Substituenten ein Wasserstoffatom auf, so kann dieses mit Hilfe eines Halogenierungsmittels in üblicher Weise durch ein Halogenatom ersetzt werden, z.B. mit Brom, Hypobromsäure, einem Acylhypobromit oder einer anderen orga¬ nischen Bromverbindung, z.B. N-Bromsuccinimid, N-Bromacetamid, N-Bromphthalimid, Pyridiniumperbromid, Dioxandibromid, l,3-Dibrom-5,5-dimethylhydantoin oder 2,4,4,6- Tetrabrom-2,5-cyclohexandien-l-on, durch Brom oder mit elementarem Chlor, z.B. in einem halogenierten Kohlenwasserstoff, wie Chloroform, und unter Kühlen, z.B. bis auf etwa -10°C, durch Chlor.

Enthält ein aromatischer Ring eine Aminogruppe, so kann diese in üblicher Weise diazotiert werden, z.B. durch Behandeln mit einem Nitrit, z.B. Natriumnitrit, in Gegenwart einer geeigneten Protonsäure, z.B. einer Mineralsäure, wobei die Reaktions¬ temperatur vorteilhaft unter etwa 5°C gehalten wird. Die so erhältliche, in Salzform vorliegende Diazoniumgrappe kann man nach üblichen Verfahren beispielsweise wie folgt substituieren: durch die Hydroxygruppe analog der Phenolverkochung in Gegenwart von Wasser; durch eine Alkoxygruppe durch Behandeln mit einem entsprechenden Alkohol, wobei Energie zugeführt werden muss; durch das Fluoratom analog der Schiemann- Reaktion bei der Thermolyse von entsprechenden Diazoniumtetrafluorboraten; oder durch Chlor, Brom, Iod oder die Cyanogruppe analog der Sandmeyer-Reaktion durch Umset¬ zung mit entsprechenden Cu(I)-Salzen, zunächst unter Kühlen, z.B. auf unter etwa 5°C, und anschliessendem Erhitzen, z.B. auf etwa 60° bis etwa 150°C.

Die Erfindung betrifft insbesondere die in den Beispielen beschriebenen Verfahren.

Salze von Verbindungen der Formel I können in an sich bekannter Weise hergestellt werden. So erhält man beispielsweise Säureadditionssalze von Verbindungen der Formel I durch Behandeln mit einer geeigneten Säure oder einem geeigneten Ionenaus¬ tauscherreagens. Salze von Verbindungen I können in üblicher Weise in die freien Verbindungen I überführt werden, Säureadditionssalze z.B. durch Behandeln mit einem geeigneten basischen Mittel oder einem geeigneten Ionenaustauscherreagens.

Salze von Verbindungen I können in an sich bekannter Weise in andere Salze von Verbindungen I umgewandelt werden.

Je nach Verfahrensweise bzw. Reaktionsbedingungen können die Verbindungen I mit salzbildenden, insbesondere basischen Eigenschaften, in freier Form oder in Form von Salzen erhalten werden.

Infolge der engen Beziehung zwischen der Verbindung I in freier Form und in Form ihrer Salze sind im Vorausgegangenen und nachfolgend unter der freien Verbindung I bzw. ihren Salzen sinn- und zweckgemäss gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze bzw. die freie Verbindung I zu verstehen.

Die Verbindungen I einschliesslich ihrer Salze von salzbildenden Verbindungen können auch in Form ihrer Hydrate erhalten werden und/oder andere, z. B. zur Kristallisation verwendete, Lösungsmittel einschliessen.

Die Verbindungen I und ihre Salze können, je nach der Wahl der Ausgangsstoffe und Arbeitsweisen, in Form eines der möglichen Isomeren oder als Gemisch derselben, z.B. je nach Anzahl, absoluter und relativer Konfiguration der asymmetrischen Kbhlenstoffatome als reine Isomere, wie Antipoden und/oder Diastereomere, oder als Isomerengemische, wie Enantiomerengemische, z. B. Racemate, Diastereomerengemische oder Racematgemische, vorliegen.

Erhaltene Diastereomerengemische und Racematgemische können auf Grund der physikalisch-chemischen Unterschiede der Bestandteile in bekannter Weise in die reinen Diastereomeren oder Racemate aufgetrennt werden, beispielsweise durch fraktionierte Kristallisation. Erhaltene Enantiomerengemische, wie Racemate, lassen sich nach bekannten Methoden in die optischen Antipoden zerlegen, beispielsweise durch Umkristallisation aus einem optisch aktiven Lösungsmittel, Chromatographie an chiralen Adsorbentien, mit Hilfe von geeigneten Mikroorganismen, durch Spaltung mit spezifischen, immobilisierten Enzymen, über die Bildung von Einschlussverbindungen, z.B. unter Verwendung chiraler Kronenether, wobei nur ein Enantiomeres komplexiert wird, oder durch Überführung in diastereomere Salze, z.B. durch Umsetzung eines basischen Endstoffracemats mit einer optisch aktiven Säure, wie Carbonsäure, z.B. Wein¬ oder Äpfelsäure, oder Sulfonsäure, z.B. Camphersulfonsäure, und Trennung des auf diese

Weise erhaltenen Diastereomerengemisches, z.B. auf Grund ihrer verschiedenen Löslichkeiten, in die Diastereomeren, aus denen das gewünschte Enantiomere durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden kann.

Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen des Verfahrens, nach denen man von einer auf irgendeiner Stufe des Verfahrens als Zwischenprodukt erhältlichen Verbindung ausgeht und die fehlenden Schritte durchführt oder einen Ausgangsstoff in Form eines Derivates bzw. Salzes und/oder seiner Racemate bzw. Antipoden verwendet oder insbesondere unter den Reaktionsbedingungen bildet.

Beim Verfahren der vorliegenden Erfindung werden vorzugsweise solche Ausgangsstoffe und Zwischenprodukte verwendet, welche zu den eingangs als besonders wertvoll geschilderten Verbindungen I führen. Neue Ausgangsstoffe und Zwischenprodukte für die Herstellung der Verbindungen I, ihre Verwendung und ein Verfahren zu ihrer Herstellung bilden ebenfalls einen Gegenstand der Erfindung, wobei die Variablen A, X, Xj, R _lt R ₂ , R ₃ und R ₄ die für die Verbindungen I angegebenen Bedeutungen haben.

Die Verbindungen der Formel I und ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze können, vorzugsweise in Form von pharmazeutisch verwendbaren Zubereitungen, in einem Verfahren zur prophylaktischen und/oder therapeutischen Behandlung des tierischen oder menschlichen Körpers, insbesondere zur Behandlung von Erkrankungen, die durch die Stimulierung bzw. Blockierung des AT ₂ -Rezeptors hervorgerufen werden, verwendet werden.

Die Erfindung betrifft daher gleichfalls pharmazeutische Präparate, die eine Verbindung I in freier Form oder in Form eines pharmazeutisch verwendbaren Salzes als Wirkstoff enthalten, sowie ein Verfahren zu ihrer Herstellung. Bei diesen pharmazeutischen Präparaten handelt es sich um solche zur enteralen, wie oralen, femer rektalen oder parenteralen Verabreichung an Warmblüter, wobei der pharmakologische Wirkstoff allein oder zusammen mit üblichen pharmazeutischen Hilfsstoffen enthalten ist. Die pharmazeutischen Präparate enthalten z.B. von etwa 0,1 % bis 100 %, vorzugsweise von etwa 1 % bis etwa 60 %, des Wirkstoffs. Pharmazeutische Präparate zur enteralen bzw. parenteralen Verabreichung sind z.B. solche in Dosiseinheitsformen, wie Dragέes, Tabletten, Kapseln oder Suppositorien, femer Ampullen. Diese werden in an sich bekannter Weise, z.B. mittels konventioneller Misch-, Granulier-, Dragier-, Lösungs- oder Lyophilisierungsverfahren, hergestellt. So kann man pharmazeutische Präparate zur oralen

Anwendung erhalten, indem man den Wirkstoff mit festen Trägerstoffen kombiniert, ein erhaltenes Gemisch gegebenenfalls granuliert und das Gemisch bzw. Granulat, wenn erwünscht oder notwendig nach Zugabe von geeigneten Hilfsstoffen, zu Tabletten oder Dragέe-Kernen verarbeitet.

Geeignete Trägerstoffe sind insbesondere Füllstoffe, wie Zucker, z.B. Lactose, Saccharose, Mannit oder Sorbit, Cellulosepräparate und/oder Calciumphosphate, z.B. Tricalciumphosphat oder Calciumhydrogenphosphat, femer Bindemittel, wie Stärke¬ kleister, unter Verwendung z.B. von Mais-, Weizen-, Reis- oder Kartoffelstärke, Gelatine, Tragantgummi, Methylcellulose und/oder Polyvinylpyrrolidon, und, wenn erwünscht, Sprengmittel, wie die obengenannten Stärken, femer Carboxymethylstärke, quervemetztes Polyvinylpyrrolidon, Agar oder Alginsäure oder ein Salz davon, wie Natriumalginat. Hilfsmittel sind in erster Linie Fliessregulier- und Schmiermittel, z.B. Kieselsäure, Talk, Stearinsäure oder Salze davon, wie Magnesium- oder Calciumstearat, und/oder Polyethylenglykol. Dragέe- Kerne werden mit geeigneten, gegebenenfalls Magensaft- resistenten Überzügen versehen, wobei man u.a. konzentrierte Zuckerlösungen, welche gegebenenfalls arabischen Gummi, Talk, Polyvinylpyrrolidon, Polyethylenglykol und/oder Titandioxid enthalten, Lacklösungen in geeigneten organischen Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen oder, zur Herstellung von Magensaft-resistenten Überzügen, Lösungen von geeigneten Cellulosepräparaten, wie Acetylcellulosephthalat oder Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, verwendet. Den Tabletten oder Dragέe- Überzügen können Farbstoffe oder Pigmente, z.B. zur Identifizierung oder zur Kennzeichnung verschiedener Wirkstoffdosen, beigefügt werden.

Weitere oral anwendbare pharmazeutische Präparate sind Steckkapseln aus Gelatine sowie weiche, geschlossene Kapseln aus Gelatine und einem Weichmacher, wie Glycerin oder Sorbitol. Die Steckkapseln können den Wirkstoff in Form eines Granulates, z.B. im Gemisch mit Füllstoffen, wie Lactose, Bindemitteln, wie Stärken, und/oder Gleitmitteln, wie Talk oder Magnesiumstearat, und gegebenenfalls Stabilisatoren, enthalten. In weichen Kapseln ist der Wirkstoff vorzugsweise in geeigneten Flüssigkeiten, wie fetten Ölen, Paraffinöl oder flüssigen Polyethylenglykolen, gelöst oder suspendiert, wobei ebenfalls Stabilisatoren zugefügt sein können.

Als rektal anwendbare pharmazeutische Präparate kommen z.B. Suppositorien in Betracht, welche aus einer Kombination des Wirkstoffs mit einer Suppositoriengrandmasse bestehen. Als Suppositoriengrandmasse eignen sich z.B. natürliche oder synthetische

Triglyceride, Paraffinkohlenwasserstoffe, Polyethylenglykole und höhere Alkanole. Femer können auch Gelatine-Rektalkapseln verwendet werden, die eine Kombination des Wirkstoffs mit einem Grundmassenstoff enthalten. Als Grandmassenstoffe kommen z.B. flüssige Triglyceride, Polyethylenglykole und Paraffinkohlenwasserstoffe in Frage.

Zur parenteralen Verabreichung eignen sich in erster Linie wässrige Lösungen eines Wirkstoffs in wässerlöslicher Form, z.B. eines wasserlöslichen Salzes, femer Suspensionen des Wirkstoffs, wie entsprechende ölige Injektionssuspensionen, wobei man geeignete lipophile Lösungsmittel oder Vehikel, wie fette Öle, z.B. Sesamöl, oder synthetische Fettsäureester, z.B. Ethyloleat oder Triglyceride, verwendet, oder wässrige Injektionssuspensionen, welche Viskositätserhöhende Stoffe, z.B. Natriumcarboxymethyl- cellulose, Sorbit und/oder Dextran, und gegebenenfalls auch Stabilisatoren enthalten.

Die Dosierung des Wirkstoffes kann von verschiedenen Faktoren, wie Applikationsweise, Warmblüter-Spezies, Alter und/oder individuellem Zustand, abhängen. Im Normalfall ist für einen etwa 75 kg schweren Patienten bei oraler Applikation eine ungefähre Tagesdosis von etwa 10 mg bis etwa 2250 mg, insbesondere von etwa 10 bis etwa 250 mg, zu veranschlagen.

Die nachfolgenden Beispiele illustrieren die oben beschriebene Erfindung; sie sollen jedoch diese in ihrem Umfang in keiner Weise einschränken. Temperaturen sind in Grad Celsius (° C) angegeben.

Beispiel 1:

3-(S)-r(l-(S)-Carboxy-3-cvclohexylpropyl)amino1-5-(p-isop ropylbenzyl)-4-oxo-2,3,4,5- tetrahydro- 1 ,5-benzoxazepin

1.5 g 3-(S)-[(S)-l-Ethoxycarbonyl-3-cyclohexyl-propyl)amino]-5-(p- isopropylbenzyl)- 4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzoxazepin werden in 36 ml Methanol gelöst mit 5 ml 2 N wässriger Natriumhydroxidlösung versetzt und während 6 Stunden bei Raumtemperatur gerührt Das Reaktionsgemisch wird mit 1 N Salzsäure angesäuert, 2 mal mit Essigester extrahiert und die organischen Phasen 2 mal mit Wasser gewaschen. Die vereinigten Essigester-Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft Der Rückstand wird in wenig Ether aufgenommen und kristallisiert spontan. Das Material wird abfiltriert und über Nacht bei 80 °C im Hochvakuum getrocknet. Smp. 120-122 °C.

Das Ausgangsmaterial kann beispielsweise wie folgt hergestellt werden:

a) (S)-3-(tert.-Butoxycarbonylamino)-5-(p-isopropylbenzyl)-2,3, 4,5-tetrahvdro- 1 ,5- benzoxazepin-4-on

44 g (S)-3-(tert-Butoxycarbonylamino)-2,3-dihydro-l,5(5H)-benzoxa zepin-4-on (Chem. Pharm. Bull. 34, 1128 (1986)) werden in 450 ml absolutem Dimethylformamid gelöst, mit 44 g Kaliumcarbonat versetzt und 2.5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Man gibt das erste Drittel (von total 32 g) p-Isopropylbenzylchlorid und 1.4 g Kaliumiodid zu und rührt bei Raumtemperatur während 15 Stunden. Es wird das zweite Drittel p-Isopropylbenzyl- chlorid zugegeben und nach weiteren 24 Stunden das letzte Drittel worauf noch einmal während 48 Stunden gerührt wird. Das Reaktionsgemisch wird im Hochvakuum einge¬ engt, in Essigester aufgenommen, mit Wasser, verdünnter Salzsäure und wiederum Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Flashchromatographie (900 g Kieselgel, Laufmittel Petrolether/Essigester 4:1) liefert das Produkt als Harz. R _r Wert (Laufmittel Hexan/Essigester 1:4): 0.33.

b) (S)-3-Amino-5-(p-isopropylbenzyl)-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-l ,5-benzoxazepin- -Hydrochlorid

55 g (S)-3-(tert.-Butoxycarbonylamino)-5-(p-isopropylbenzyl)- 2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzoxazepin-4-on werden in 180 ml ca. 5 Salzsäure in Essigester gelöst, wobei Schaumbildung einsetzt Nach zweistündigem Rühren wird die ockerfarbige Suspension eingeengt und aus Ether umkristallisiert. Das hygroskopische Produkt hat

einen Smp. von 215 °C (zers.).

c) 3-(S)-[(l-(S)-Ethoxycarbonyl-3-cvclohexylpropyl)aminol-5-(p- isopropylbenzyl)- 4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzoxazepin

1.5 g (S)-3-Amino-4-oxo-5-(p-isopropylbenzyl)-2,3,4,5-tetrahydro-l ,5-benzoxazepin- Hydrochlorid, 2.93 g (R)-alpha-[[(4-Nitrophenyl)sulfonyl]oxy]-4-cyclohexyl-butter säure- ethylester (Helv. Chim. Acta 71 (2), 337, 1988) 1.85 ml N-Methylmorpholin und 2 ml Dimethylformamid werden während 3 Tagen auf 75 °C erhitzt Das Reaktionsgemisch wird eingeengt und mittels Flashchromatographie aufgetrennt (230 g Kieselgel, Laufmittel Hexan/Essigester 4:1). Das Produkt wird als farbloses Harz erhalten. R _r Wert (Laufmittel Hexan/Essigester 4:1): 0.36.

Beispiel 2:

3-(R)-r(l-(S)-Carboxy-3-cvclohexylpropyl)amino1-5-(p-isop ropylbenzyl)-4-oxo-2.3,4,5- tetrahydro- 1 ,5-benzoxazepin

Analog Beispiel 1 ausgehend von 1.3 g 3-(R)-[(l-(S)-Ethoxycarbonyl-3-cyclohexyl- propyl)amino] -5-(p-isopropylbenzyl)-4-oxo-2,3 ,4,5-tetrahydro- 1 ,5-benzoxazepin. Kristallisation aus Pentan, Smp. um 80 °C (amorph). R _r Wert (Laufmittel: Methylen¬ chlorid/Methanol/Ammoniak conc. 60:10:1): 0.5. Kristallisation aus Ether.

Das Ausgangsmaterial kann beispielsweise wie folgt hergestellt werden:

a) (R)-3-(tert.-Butoxycarbonylamino)-5-(p-isopropylbenzyl)-2,3. 4,5-tetrahydro- 5-benz- oxazepin-4-on

Erhalten analog der Vorschrift zu Beispiel la) ausgehend von 4.8 g (R)-3-(tert.-Butoxy- carbonylamino)-2,3-dihydro-l,5-benzoxazepin-4-on (hergestellt analog (S)-3-(tert.-But- oxycarbonylamino)-2,3-dihydro-l,5-benzoxazepin-4-on, ausgehend von N-Boc-(D)- Serin), 4.4 g p-Isopropylbenzylchlorid, 2.9 g Kaliumcarbonat und 166 mg Kaliumiodid. R _r Wert (Laufmittel: Hexan/Essigester 4:1): 0.33.

b) (R)-3-Amino-5-(p-isopropylbenzyl)-4-oxo-2,3,4,5-tetrahvdro-l ,5)-benzoxazepin- Hydrochlorid

Erhalten analog der Vorschrift zu Beispiel lb) ausgehend von 6.1 g (R)-3-(tert-Butoxy- carbonylamino)-2,3,4,5-tetrahydro-5-(p-isopropylbenzyl)- 1 ,5-benzoxazepin-4-on. Smp. 214 °C (Zers.).

c) 3-(RH(l-(S)-Ethoxycarbonyl-3-cyclohexylpropyl)amino1-5-(p-is opropylbenzyl)- 4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro- 1 ,5-benzoxazepin

Erhalten analog der Vorschrift zu Beispiel lc) ausgehend von (R)-3-Amino-5-(p-iso- propylbenzyl)-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzoxazepin-Hydr ochlorid, 2.93 g (R)-alpha-[[(4-Nitrophenyl)sulfonyl]oxy]-4-cyclohexyl-butter säure-ethylester und 1.85 ml N-Methylmorpholin. Farbloses Harz, R _r Wert (Laufmittel Hexan/Essigester 4:1): 0.36.

Beispiel 3:

In analoger Weise, beispielsweise wie in Beispiel 1 oder 2 beschrieben, kann man herstellen:

3-(S)-[(l-(S)-Carboxy-ethyl)amino]-5-(p-isopropylbenzyl)- 4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-

1,5-benzoxazepin; Smp. 200°;

3-(R)-[(l-(S)-Carboxy-ethyl)amino]-5-(p-isopropylbenzyl)- 4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-

1 ,5-benzoxazepin;

3-(S)-[(l-(S)-Carboxy-propyl)amino]-5-(p-isopropylbenzyl) -4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-

1,5-benzoxazepin; Smp. des Hydrochlorids: 120°;

3-(R)-([l-(S)-Carboxy-propyl)amino]-5-(p-isopropylbenzyl) -4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-

1,5-benzoxazepin;

3-(S)-[(l-(S)-Carboxy-isobutyl)amino]-5-(p-isopropylbenzy l)-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-

1,5-benzoxazepin; Smp. des Hydrochlorids: 160° (Zers.);

3-(R)-[(l-(S)-Carboxy-isobutyl)amino]-5-(p-isopropylbenzy l)-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-

1,5-benzoxazepin;

3-(S)-[(l-(S)-Carboxy-butyl)amino]-5-(p-isopropylbenzyl)- 4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-

1,5-benzoxazepin; Smp. des Hydrochlorids: 100°;

3-(R)-[(l-(S)-Carboxy-butyl)amino]-5-(p-isopropylbenzyl)- 4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-

1,5-benzoxazepin;

3-(S)-[(l-(S)-Carboxy-pentyl)amino]-5-(p-isopropylbenzyl) -4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-

1,5-benzoxazepin; Smp. des Hydrochlorids: 145° (Zers.);

3-(S)-[(l-(R)-Carboxy-pentyl)amino]-5-(p-isopropylbenzyl) -4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-

1,5-benzoxazepin; Smp. des Hydrochlorids: 130° (Zers.);

3-(S)-[(l-(S)-Carboxy-isopentyl)amino]-5-(p-isopropylbenz yl)-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-

1,5-benzoxazepin; Smp. des Hydrochlorids: 155° (Zers.);

3-(R)-[(l-(S)-Carboxy-isopentyl)amino]-5-(p-isopropylbenz yl)-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-

1,5-benzoxazepin;

3-(S)-[(l-(S)-Carboxy-2-cyclohexyl-ethyl)amino]-5-(p-isop ropylbenzyl)-4-oxo-2,3,4,5- tetrahydro-l,5-benzoxazepin; Smp. des Hydrochlorids: 166° (Zers.);

3-(S)-[(l-(R)-Carboxy-2-cyclohexyl-ethyl)amino]-5-(p-isop ropylbenzyl)-4-oxo-2,3,4,5- tetrahydro- 1 ,5-benzoxazepin;

3-(S)-[(l-(S)-Carboxy-2-phenyl-ethyl)amino]-5-(p-isopropy lbenzyl)-4-oxo-2,3,4,5-tetra- hydro-l,5-benzoxazepin; Smp. des Hydrochlorids: 100°;

3-(R)-[(l-(S)-Carboxy-2-phenyl-ethyl)amino]-5-(p-isopropy lbenzyl)-4-oxo-2,3,4,5-tetra- hydro- 1 ,5-benzoxazepin ;

3-(S)-[l-(S)-Carboxy-2-(p-methoxyphenyl)-ethyl]amino-5-(p -isopropylbenzyl)-4-oxo-

2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzoxazepin; Smp. des Hydrochlorids: 110°;

3-(S)-[l-(R)-Carboxy-2-(p-methoxyphenyl)-ethyl]amino-5-(p -isopropylbenzyl)-4-oxo-

2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzoxazepin; Smp. des Hydrochlorids: 120°;

3-(S)-[l-(S)-Carboxy-2-(p-fluorphenyl)-ethyl]amino-5-(p-i sopropylbenzyl)-4-oxo-

2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzoxazepin; Smp. des Hydrochlorids: 90°;

3-(R)-[l-(S)-Carboxy-2-(p-fluorphenyl)-ethyl]amino-5-(p-i sopropylbenzyl)-4-oxo-

2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzoxazepin;

3-(S)-[(l-(S)-Carboxy-3-phenyl-propyl)amino]-5-(p-isoprop ylbenzyl)-4-oxo-2,3,4,5-tetra- hydro-l,5-benzoxazepin; Smp. des Hydrochlorids: 191-195°;

3-(R)-[(l-(S)-Carboxy-3-phenyl-propyl)amino]-5-(p-isoprop ylbenzyl)-4-oxo-2,3,4,5-tetra- hydro- 1 ,5-benzoxazepin.

Beispiel 4:

In analoger Weise, beispielsweise wie in Beispiel 1 beschrieben, kann man das 3-(S)-

[(l-(S)-Carboxy-ethyl)amino]-5-(p-isopropylbenzyl)-4-oxo- 2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzox- azepin herstellen, ausgehend von 400 mg 3-(S)-[(l-(S)Ethoxycarbonyl-ethyl)amino]-

5-(p-isopropylbenzyl)-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzox azepin durch Hydrolyse mit verdünnter, wässriger NaOH-Lösung. Smp. 200 °C.

Das Ausgangsmaterial kann beispielsweise wie folgt hergestellt werden:

3-(S)-[(l-(S)-Ethoxycarbonyl-ethyl)amino]-5-(p-isopropylb enzyl)-4-oxo-2,3,4,5-tetra- hydro- 1 ,5-benzoxazepin.

Analog Beispiel lc) ausgehend von 600 mg (R)-3-Amino-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-

5-(p-isopropylbenzyl)-l,5(5H)-benzoxazepin-Hydrochlorid, 1.57 g (R)-alpha-[[(4-nitro- phenyl)sulfonyl]oxy]-propionsäure-ethylester und 0.76 ml N-Methylmorpholin. Rf-Wert (Laufmittel Hexan/Essigester 2:1) 0.27.

(R)-alpha-[[(4-Nitrophenyl)sulfonyl]oxy]-propionsäure-et hylester wurde erhalten analog dem in Beispiel lc) beschriebenen Sufonsäureester ausgehend von 10.3 g D-Milchsäure- ethylester, 21.3 g 4-Nitrobenzolsulfochlorid und 14.6 ml Triethylamin. Rf-Wert (Laufmittel Hexan/Essigester 2:1) 0.44.

Beispiel 5:

In analoger Weise, beispielsweise wie in Beispiel 1 beschrieben, kann man das 3-(S)-[(l-(S)-Carboxy-3-methylbutyl)amino]-5-(p-isopropylben z yl)-4-oxo-2,3,4,5-tetra- hydro-l,5-benzoxazepin-Hydrochlorid herstellen, ausgehend von 650 mg 3-(S)-[(l- (S)Benzyloxycarbonyl-3-methylbutyl)amino]-5-(p-isopropylbenz yl)-4-oxo-2,3,4,5-tetra- hydro-l,5-benzoxazepin durch Normaldrackhydrierung bei Raumtemperatur in Gegenwart von 300 mg Palladium-Kohle in 20 ml Dioxan (10%). Nach Abfiltrieren des Katalysators wird das Produkt durch Behandlung mit 3.7 N HC1 in Essigester in das Hydrochlorid überführt Smp. 155 °C (Zers.).

Das Ausgangsmaterial kann beispielsweise wie folgt erhalten werden:

15 g D-Leucin werden in 172 ml IN wässriger Schwefelsäure unter Eisbadkühlung vorge¬ legt und während 1 Stunde mit 11.8 g Natriumnit in 45 ml Wasser versetzt. Die Reak¬ tionslösung wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, mit Natriumhydrogencarbonat auf pH=6 gestellt, eingeengt auf ca. 60 ml und mit 40-prozentiger Phosphorsäure auf pH=3 gestellt Es wird 3 mal mit Tetrahydrof uran extrahiert, die organische Phase mit Sole gewaschen, getrocknet und eingeengt Das Rohprodukt wird mit Toluol mehrmals eingedampft Der Rückstand wird mit Hexan versetzt woduch das Produkt (R)-alpha- [[(4-Nitrophenyl)sulfonyl]oxy]-4-methyl-valeriansäure als weisse Kristalle (Smp. 60-62 °C, nach Trocknung) ausfällt.

13.5 g (R)-alpha-[[(4-Nitrophenyl)sulfonyl]oxy]-4-methyl-valerians� �ure werden mit 42.1 ml Benzylalkohol und 2.3 ml Thionylchlorid während 6 Stunden am Wasserabscheider zum Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen wird die dunkelgelbe Lösung eingedampft, in Essigester aufgenommen, mit Sole gewaschen, getrocknet und eingeengt Destillation bei 118-120 °C/0.16 mbar liefert den reinen Benzylester.

(R)-alpha-[[(4-Nitrophenyl)sulfonyl]oxy]-2-(4-methylvalerian säure-benzylester werden erhalten analog dem in Beispiel lc) beschriebenen Sufonsäureester ausgehend von 12.5 g 2-(R)-Hydroxy-5-valeriansäurebenzylester, 13.7 g 4-Nitrobenzolsulfochlorid und 9.4 ml Triethylamin. Rf-Wert (Laufmittel Hexan/Essigester 2:1) 0.44. Rf-Wert (Laufmittel Hexan/Essigester 2:1) 0.46.

3-(S)-[(l-(S)-Benzyloxycarbonyl-l-isobutyl)amino]-5-(p-is opropylbenzyl)-4-oxo-2,3,4,5- tetrahydro-l,5-benzoxazepin wurde erhalten analog Beispiel lc) ausgehend von 600 mg (S)-3-Amino-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-5-(p-isopropylbenzyl)-l ,5(5H)-benzoxazepin- Hydrochlorid, 2.1 g (R)-alpha-[[(4-Nitrophenyl)sulfonyl]oxy]-4-methylvaleriansä ure- benzylester und 0.76 ml N-Methylmorpholin. Rf-Wert (Laufmittel Hexan/Essigester 2:1) 0.56.

Beispiel 6:

In analoger Weise, beispielsweise wie in Beispiel 1 beschrieben, kann man das 3-(S)-[(l- (S)-Carboxy-2-methylpropyl)amino]-5-(p-isopropylben zyl)-4-oxo-2,3,4,5-tetra- hydro-l,5-benzoxazepin-Hydrochlorid herstellen, ausgehend von 600 mg 3-(S)-[(l-(S)Benzyloxycarbonyl-

1 -isopropyl)amino] -5-(p-isopropylbenzyl)-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro- 1 ,5-benzoxazepin durch Normaldruckhydrierung bei Raumtemperatur in Gegenwart von 200 mg Palladium- Kohle in 20 ml Dioxan (10 %). Nach Abfiltrieren des Katalysators wird das Produkt durch Behandlung mit 3.7 N HC1 in Essigester in das Hydrochlorid überführt. Smp. 160 °C (Zers.).

Das Ausgangsmaterial kann beispielsweise wie folgt erhalten werden:

3-(S)-[(l-(S)-Benzyloxycarbonyl-l-isobutyl)amino]-5-(p-is opropylbenzyl)-4-oxo-2,3,4,5- tetrahydro-l,5-benzoxazepin wurde erhalten analog Beispiel lc) ausgehend von 600 mg (S)-3-Amino-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-5-(p-isopropylbenzyl)-l ,5(5H)-benzoxazepin- Hydrochlorid, 1.77 g (R)-alpha-[Trifluormethansulfonyl3oxy]-3-methylbuttersäure- benzyl- ester (Tetrahedron 19, 6623, 1990) und 0.76 ml N-Methylmorpholin. Rf-Wert (Laufmittel Hexan/Essigester 4:1) 0.26.

Beispiel 7:

In analoger Weise, beispielsweise wie in Beispiel 1 beschrieben, kann man das 3-(S)-[(l-

(S)-Carboxy-2-cyclohexylethyl)amino]-5-(p-isopropylbenzyl)-4 -oxo-2,3,4,5-tetrahydro- 1,5-benzoxazepin-Hydrochlorid, ausgehend von 520 mg 3-(S)-[(l-(S)-Benzyloxycar- bonyl-2-cyclohexylethyl)amino]-5-(p-isopropylbenzyl)-4-oxo-2 ,3,4,5-tetrahydro-l,5-benz- oxazepin durch Normaldrackhydrierang bei Raumtemperatur mit Palladium-Kohle (10%) in 10 ml Dioxan. Das Hydrierprodukt wird durch Behandlung mit 5N HCl in Essigester in das Hydrochlorid überführt und getrocknet. Smp. 166 °C (Zers.).

Das Ausgangsmaterial kann analog Beispiel 5 wie folgt gewonnen werden:

1.5 g D-Phenylmilchsäure werden unter Normaldruck während 2 Stunden in Gegenwart von 0.25 g "Nishimura"-Katalysator (Rh2θ3/Ptθ2, Degussa) in 20 ml Methanol bis zur Sättigung hydriert. Nach Abfiltrieren des Katalysators und Einengen wird das Produkt als gelbes Öl erhalten. Rf-Wert (Laufmittel: Toluol/Methylenchlorid/Essigester/ Ameisen¬ säure 16:40:40:4) 0.52.

1.9 g (R)-alpha-[[(4-Nitrophenyl)sulfonyl]oxy]-3-cyclohexylpropion säure werden mit 2.27 ml Benzylalkohol und 0.1 ml Thionylchlorid während 20 Stunden am Wasserabscheider zum Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen wird die dunkelgelbe Lösung eingedampft, in Essigester aufgenommen, mit Sole gewaschen, getrocknet und eingeengt. Flashchromato¬ graphie (Laufmittel Petrolether/Essigester 17:3) liefert das reine Produkt als farbloses Harz. Rf-Wert (Laufmittel Hexan/Essigester 4:1) 0.27.

(R)-alpha-[[(4-Nitrophenyl)sulfonyl]oxy]-3-cyclohexylprop ionsäure-benzylester wurde erhalten analog dem in Beispiel lc) beschriebenen Sufonsäureester ausgehend von 1.9 g 2-(R)-3-Cyclohexylpropionsäurebenzylester, 1.8 g 4-Nitrobenzolsulfochlorid und 1.21 ml Triethylamin. Rf-Wert (Laufmittel Hexan/Essigester 4:1) 0.41.

837 mg (S)-3- Amino-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-5-(p-isopropylbenzyl)- 1 ,5(5H)-benzoxaze- pin-Hydrochlorid, 3.45 g (R)-alpha-[[(4-Nitrophenyl)sulfonyl]oxy]-3-cyclohexylpropion - säure-benzylester, 1.06 ml N-Methylmorpholin und 4 ml Dimethylformamid werden wäh¬ rend 3 Tagen auf 75 Grad C erhitzt Das Reaktionsgemisch wird eingeengt und mittels Flashchromatographie aufgetrennt (360 g Kieselgel, Laufmittel Petrolether/Essigester 4:1). Das Produkt wird als gelbliches Harz erhalten. Rf-Wert (Laufmittel Hexan/Essigester 4:1) 0.25.

Beispiel 8:

In analoger Weise, beispielsweise wie in Beispiel 1 beschrieben, kann man das 3-(S)-[(l- (S)-Carboxy-2-phenylethyl)amino]-5-(p-isopropylbenzyl)-4-oxo -2,3,4,5-tetrahydro- 1,5-benzoxazepin-Hydrochlorid hersetllen, erhalten analog Beispiel 5 durch Hydrierung von 0.41 g 3-(S)-[(l-(S)-Benzyloxycarbonyl-2-phenylethyl)amino]-5-(p-is opropyl- benzyl)-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzoxazepin in Gegenwart von 0.2 g Palladium¬ kohle (10 %) in 10 ml Dioxan. Smp. 100°C, Rf-Wert (Laufmittel Methylenchlorid Metha¬ nol/Ammoniak konz. 60:10:1) 0.23.

Das Ausgangsmaterial kann analog Beispiel 5 beispielsweise wie folgt erhalten werden:

Ausgehend von 11 g D-Phenylmilchsäurebenzylester, 10.5 g 4-Nitrobenzolsulfochlorid und 6 ml Triethylamin erhält man (R)-alpha-[[(4-Nitrophenyl)sulfonyl]oxy]-3-phenyl- propionsäurebenzylester. Rf-Wert (Laufmittel Essigester/Hexan 1:4) 0.3.

Ausgehend von 2.55 g (R)-alpha-[[(4-Nitrophenyl)sulfonyl]oxy]-3-phenylpropionsäu re- benzylester, 800 mg (R)-3-Amino-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-5-(p-isopropylbenzyl)- l,5(5H)-benzoxazepin-Hydrochlorid und 0.88 ml N-Methylmorpholin erhält man nach Flashchromatographie (1 kg Kieselgel, Fliessmittel Petrolether/Essigester 3:1) 3-(S)-[(l-(S)-Benzyloxycarbonyl-2-phenylethyl)amino]-5-(p-is opropylbenzyl)- 4-oxo- 2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzoxazepin als gelbes Öl. Rf-Wert (Laufmittel Petrolether/Essig¬ ester 3:1) 0.19.

Beispiel 9:

In analoger Weise, beispielsweise wie in Beispiel 1 beschrieben, kann man das 3-(S)-[(l- (S)-Carboxy-3-phenylpropyl)amino]-5-(p-methylbenzyl)-4-oxo-2 ,3,4,5-tetrahydro- 1,5-benzoxazepin-Hydrochlorid herstellen, erhalten analog Beispiel 1 durch Hydrolyse von 3-(S)-[( 1 -(S)-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)amino]-5-(p-methylbenzyl) -4-oxo- 2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzoxazepin. Die Herstellung des Hydrochlorids erfolgt durch Behandlung mit 5N HCl in Essigester. Rf-Wert (Laufmittel Methylenchlorid/Methanol - Ammoniak konz. 60:10:1) 0.48.

Die Herstellung von (R)-alpha-[[(4-Nitrophenyl)sulfonyl]oxy]-4-phenyl-buttersäu re-ethyl- ester ist beschrieben in Helv. Chim. Acta 71 (2), 337, 1988.

Beispiel 10:

In analoger Weise, beispielsweise wie in Beispiel 1 beschrieben, kann man das 3-(S )-[(!-

(S)-Carboxy-3-phenylpropyl)amino]-5-(p-isopropylbenzyl)-4-ox o-2,3,4,5-tetrahydro- 1,5-benzoxazeρin herstellen, erhalten analog Beispiel 8 durch Hydrolyse von 0.97 g 3-(S)-[(l-(S)-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)amino]-5-(p-isop ropylbenzyl)-4-oxo- 2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzoxazepin in 22 ml Ethanol, 10 ml Wasser und 1.55 g NaOH. Rf-Wert (Laufmittel Methylenchlorid/Methanol/Ammoniak konz. 60:10:1) 0.23. Smp. 191-192 °C.

Das Ausgangsmaterial kann beispielsweise wie folgt erhalten werden:

17 g (S)-3-Amino-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-5-(p-isopropylbenzyl)-l ,5(5H)-benzoxazepin- Hydrochlorid, 48.2 g (R)-alpha-[[(4-Nitrophenyl)sulfonyl]oxy]-4-phenyl-buttersäu re- ethylester und 19 ml N-Methylmorpholin werden während 12 Stunden auf 80 °C erhitzt. Nach Abkühlen wird in Essigester aufgenommen, mit wässriger Natriumhydrogencarbo- nat-Lösung extrahiert, getrocknet und eingedampft. Rf-Wert (Laufmittel Essigester/Hexan 1:2) 0.34.

Beispiel 11:

In analoger Weise, beispielsweise wie in Beispiel 1 beschrieben, kann man das 3-(S)-[(l- (S)-Carboxy-3-cyclohexylpropyl)amino]-5-(p-methylbenzyl)-4-o xo-2,3,4,5-tetrahydro- 1,5-benzoxazepin-Hydrochlorid herstellen, analog Beispiel 1 durch Hydrolyse von 29.2 g 3-(S)-[(l-(S)Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)amino]-5-(p-methy lbenzyl)-4-oxo-2,3,4,5- tetrahydro-l,5-benzoxazepin in 150 ml EtOH, 76 ml 2N NaOH und 25 ml Wasser. Durch Behandlung mit HCl in Methylenchlorid erhält man das Hydrochlorid des Produktes. Smp. 124-127 °C.

Das Ausgangsprodukt kann beispielsweise wie folgt erhalten werden:

Analog der Vorschrift zu Beispiel la) erhält man ausgehend von 20 g (S)-3-tert.-Butoxy- carbonylamino-2,3-dihydro-l,5(5H)-benzoxazepin-4-on, 15 g p-Methylylbenzylbromid, 9.67 g Kalium-tert-Butylat in 120 ml DMF (S)-3-tert.-Butoxycarbonylamino-2,3,4,5- tetrahydro-5-(p-methylbenzyl)-l,5(5H)-benzoxazepin-4-on. Rf-Wert (Laufmittel Essig¬ ester/Hexan 1:4) 0.28.

Analog der Vorschrift zu Beispiel lb) erhält man ausgehend von 2 g (R)-3-tert.-Butoxy- carbonylamino-2,3,4,5-tetrahydro-5-(p-methylbenzyl)- 1 ,5(5H)-benzoxazepin-4-on durch Behandlung mit HCl in Essigester (15 ml) (S)-3-Amino-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-

5-(p-methylylbenzyl)-l,5(5H)-benzoxazepin-Hydrochlorid. Nach Eindampfen des Reak¬ tionsgemisches wird der Rückstand mit Ether zerrieben, wodurch das Produkt als beiges Pulver erhalten wird. Rf-Wert (Laufmittel Methylenchlorid/MeOH 95:5) 0.3.

3-(S)-[(l-(S)-Ethoxycarbonyl-3-cyclohexylpropyl)amino]-5- (p-methylbenzyl)-4-oxo- 2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzoxazepin wird erhalten analog der Vorschrift zu Beispiel lc) ausgehend von 20 g (S)-3-Amino-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-5-(p-methylbenzyl)-l,5( 5H)- benzoxazepin-Hydrochlorid, 37.6 g (R)-alpha-[[(4-Nitrophenyl)sulfonyl]oxy]-4-cyclo- hexyl-buttersäure-ethylester und 8.6 ml N-Methylmorpholin. Das Produkt wird nach Ver¬ reiben mit Petrolether/Methyl-tertbutylether (7:1) bei -78 °C als beiges Pulver erhalten. Rf-Wert (Laufmittel Petrolether/Essigester 4:1) 0.19.

Beispiel 12:

In analoger Weise, beispielsweise wie in Beispiel 1 beschrieben, kann man das 3-(S)-[(l-

(S)-Carboxy-propyl)amino]-5-(p-isopropylbenzyl)-4-oxo-2,3 ,4,5-tetrahydro-l,5-benzoxa- zepin-Hydrochlorid herstellen, Smp. 120 °C, Rf-Wert (Laufmittel MethylenchloridV-

Methanol/Ammoniak konz. 60:10:1) 0.23, analog Beispiel 5 ausgehend von D-2-Amino- buttersäure.

Beispiel 13:

In analoger Weise, beispielsweise wie in Beispiel 1 beschrieben, kann man das 3-(S)-[(l-

(S)-Carboxy-butyl)amino]-5-(p-isopropylbenzyl)-4-oxo-2,3, 4,5-tetrahydro-l,5-benzoxaze- pin-Hydrochlorid herstellen, Smp. 100 °C, Rf-Wert (Laufmittel Methylenchlorid/-

Methanol/Ammoniak konz. 60:10:1) 0.27; analog Beispiel 5 ausgehend von D-Norvalin.

Beispiel 14:

In analoger Weise, beispielsweise wie in Beispiel 1 beschrieben, kann man das 3-(S)-[(l-

(S)-Carboxy-pentyl)amino]-5-(p-isopropylbenzyl)-4-oxo-2,3 ,4,5-tetrahydro-l,5-benzoxa- zepin-Hydrochlorid und 3-(S)-[(l-(R)-Carboxy-pentyl)amino]-5-(p-isopropylbenzyl)-4- oxo-2,3,4,5-tetrahydro- 1,5-benzoxazepin-Hydrochlorid herstellen.

l-(S)-Isomeres: Smp. 145 °C, Rf-Wert (Laufmittel Methylenchlorid/Methanol/ Ammoniak konz. 60:10:1) 0.25. Erhalten durch Hydrolyse des polareren Ethylesters; l-(R) _: Isomeres: Smp. 130 °C (Zers.). Erhalten durch Hydrolyse des unpolareren Ethylesters; analog Beispiel 5 ausgehend von D,L-2-Hydroxycapronsäureethylester. Die beiden Dia- stereomeren werden auf der Stufe 3-(S)-[(l-(S)-Ethoxycarbonyl-pentyl)amino]-5-(p-iso-

propylbenzyl)-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro- 1,5-benzoxazepin durch Flashchromatographie getrennt. Rf-Werte (Laufmittel Essigester/Petrolether 15:85) 0.33 und 0.23.

Beispiel 15:

In analoger Weise, beispielsweise wie in Beispiel 1 beschrieben, kann man das 3-(S)-[(l- (S)-Carboxy-2-(p-methoxyphenyl)ethyl)amino]-5-(p-isopropylbe nzyl)-4-oxo-2,3,4,5-tetra- hydro- 1 ,5-benzoxazepin-Hydrochlorid und 3-(S)- [( 1 -(R)-Carboxy-2-(p-methoxyphenyl)- ethyl)amino]-5-(p-isopropylbenzyl)-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro- l,5-benzoxazepin-Hydro- chlorid herstellen. l-(S)-Isomeres: Smp. 120 °C, Rf-Wert (Laufmittel Methylenchlorid/Methanol/ Ammoni¬ ak konz. 60:10:1) 0.22. Durch Hydrolyse der unpolareren Methylesters. 2-(R)-Isomeres: Smp. 110 °C, Rf-Wert (Laufmittel Methylenchlorid/Methanol/Ammomak konz. 60:10:1) 0.18. Durch Hydrolyse des polareren Methylesters; analog Beispiel 5 ausgehend von D,L-p-Methoxyphenylalanin. Die beiden Diastereomeren werden auf der Stufe 3-(S)-[(l- (R/S)-Methoxycarbonyl-2-(p-methoxyphenyl)ethyl)amino]-5-(p-i sopropylbenzyl)-4- oxo-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzoxazepin durch Flashchromatographie getrennt. Rf-Werte (Laufmittel Essigester/Petrolether 4) 0.3 und 0.28.

Beispiel 16:

In analoger Weise, beispielsweise wie in Beispiel 1 beschrieben, kann man das 3-(S)-[(l-

(S)-Carboxy-2-(p-fluoro-phenyl)ethyl)amino]-5-(p-isopropy lbenzyl)-4-oxo-2,3,4,5-tetra- hydro-l,5-benzoxazepin-Hydrochlorid herstellen, Smp. 90 °C, Rf-Wert (Laufmittel

Methylenchlorid/Methanol Ammoniak konz. 60:10:1) 0.24; analog Beispiel 5 ausgehend von D-p-Fluorophenylalanin.

Beispiel 17:

In analoger Weise, beispielsweise wie in Beispiel 1 beschrieben, kann man das 3-(S)-[(l-

(S)-Carboxy-2-benzyloxy-ethyl)amino]-5-(p-isopropylbenzyl )-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-

1,5-benzoxazepin herstellen, Smp. 178-182 °C; analog Beispiel 5 ausgehend von

D-Benzylserin.

Beispiel 18:

In analoger Weise, beispielsweise wie in Beispiel 1 beschrieben, kann man das 3-(S)-[(l-

(S)-Carboxy-3-phenylpropyl)amino]-5-(p-isopropylbenzyl)-4 -oxo-2,3,4,5-tetrahydro-l,5- benzoxazepin herstellen, Smp. 191-195 °C.

Beispiel 19:

In analoger Weise, beispielsweise wie in Beispiel 1 beschrieben, kann man das 3-(S)-[(l-

(S)-Carboxy-3-phenylpropyl)amino]-5-(m-methylylbenzyl)-4- oxo-2,3,4,5-tetrahydro-

1,5-benzoxazepin-Hydrochlorid herstellen, Rf-Wert (Laufmittel MethylenchloriαV-

Methanol/Ammoniak konz. 60:10:1) 0.48, analog Beispiel 1 ausgehend von m-Methyl- benzylchlorid.

Beispiel 20:

In analoger Weise, beispielsweise wie in einem der vorstehenden Beispiele beschrieben, kann man herstellen:

3-(S)-[(l-(S)-Carboxy-3-phenylpropyl)amino]-5-(p-aminoben zyl)-4-oxo-2,3,4,5-tetra- hydro- 1 ,5-benzoxazepin;

3-(S)-[(l-(S)-Carboxy-3-phenylpropyl)amino]-5-(p-dimethyl aminobenzyl)-4-oxo-2,3,4,5- tetrahydro- 1 ,5-benzoxazepin;

3-(S)-[(l-(S)-Carboxy-3-phenylproρyl)amino]-5-(ρ-tertbu tylbenzyl)-4-oxo-2,3,4,5-tetra- hydro- 1 ,5-benzoxazepin;

3-(S)-[(l-(S)-Carboxy-3-phenylpropyl)amino]-5-(p-methoxyb enzyl)-4-oxo-2,3,4,5-tetra- hydro- 1 ,5-benzoxazepin;

3-(S)-[(l-(S)-Carboxy-3-phenylpropyl)amino]-5-(p-ethylben zyl)-4-oxo-2,3,4,5-tetra- hydro- 1 ,5-benzoxazepin;

3-(S)-[(l-(S)-Carboxy-3-phenylpropyl)amino]-5-(p-nitroben zyl)-4-oxo-2,3,4,5-tetra- hydro- 1 ,5-benzoxazepin;

3-(S)-[(l-(S)-Carboxy-3-phenylpropyl)amino]-5-(p-fluorben zyl)-4-oxo-2,3,4,5-tetra- hydro- 1 ,5-benzoxazepin;

3-(S)-[(l-(S)-Carboxy-3-phenylpropyl)amino]-5-(p-chlorben zyl)-4-oxo-2,3,4,5-tetra- hydro- 1 ,5-benzoxazepin;

3-(S)-[(l-(S)-Carboxy-3-phenylpropyl)amino]-5-(p-brombenz yl)-4-oxo-2,3,4,5-tetra- hydro- 1 ,5-benzoxazepin;

3-(S)-[(l-(S)-Carboxy-3-phenylpropyl)amino]-5-(p-iodbenzy l)-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-

1,5-benzoxazepin;

3-(S)-[(l-(S)-Carboxy-3-cyclohexylpropyl)amino]-5-(p-amin obenzyl)-4-oxo-2,3,4,5-tetra- hydro- 1 ,5-benzoxazepin;

3-(S)-[(l-(S)-Carboxy-3-cyclohexylpropyl)amino]-5-(p-dime thylaminobenzyl)-4-oxo-

2,3,4,5-tetrahydro- 1 ,5-benzoxazepin;

3-(S)-[(l-(S)-Carboxy-3-cyclohexylpropyl)amino]-5-(p-tert .butylbenzyl)-4-oxo-2,3,4,5- tetrahydro- 1 ,5-benzoxazepin;

3-(S)-[(l-(S)-Carboxy-3-cyclohexylpropyl)amino]-5-(p-methoxy benzyl)-4-oxo-2,3,4,5- tetrahydro- 1 ,5-benzoxazepin;

3-(S)-[(l-(S)-Carboxy-3-cyclohexylpropyl)amino]-5-(p-ethy lbenzyl)-4-oxo-2,3,4,5-tetra- hydro- 1 ,5-benzoxazepin;

3-(S)-[(l-(S)-Carboxy-3-cyclohexylpropyl)amino]-5-(p-nitr obenzyl)-4-oxo-2,3,4,5-tetra- hydro- 1 ,5-benzoxazepin;

3-(S)-[(l-(S)-Carboxy-3-cyclohexylpropyl)amino]-5-(p-fluo rbenzyl)-4-oxo-2,3,4,5-tetra- hydro- 1 ,5-benzoxazepin;

3-(S)-[(l-(S)-Carboxy-3-cyclohexylpropyl)amino]-5-(p-chlo rbenzyl)-4-oxo-2,3,4,5-tetra- hydro- 1 ,5-benzoxazepin;

3-(S)-[(l-(S)-Carboxy-3-cyclohexylpropyl)amino]-5-(p-brom benzyl)-4-oxo-2,3,4,5-tetra- hydro- 1 ,5-benzoxazepin;

3-(S)-[(l-(S)-Carboxy-3-cyclohexylpropyl)amino]-5-(p-iodb enzyl)-4-oxo-2,3,4,5-tetra- hydro- 1 ,5-benzoxazepin;

3-(S)-[(l-(S)-Carboxy-2-cyclohexylethyl)amino]-5-(p-amino benzyl)-4-oxo-2,3,4,5-tetra- hydro- 1 ,5-benzoxazepin;

3-(S)-[(l-(S)-Carboxy-2-cyclohexylethyl)amino]-5-(p-dimet hylaminobenzyl)-4-oxo- 2,3,4,5-tetrahydro- 1 ,5-benzoxazepin;

3-(S)-[(l-(S)-Carboxy-2-cyclohexylethyl)amino]-5-(p-tertb utylbenzyl)-4-oxo-2,3,4,5- tetrahydro- 1 ,5-benzoxazepin;

3-(S)-[(l-(S)-Carboxy-2-cyclohexylethyl)amino]-5-(p-metho xybenzyl)-4-oxo-2,3,4,5- tetrahydro- 1 ,5-benzoxazepin;

3-(S)-[(l-(S)-Carboxy-2-cyclohexylethyl)amino]-5-(p-ethyl benzyl)-4-oxo-2,3 ,4,5-tetra- hydro- 1 ,5-benzoxazepin;

3-(S)-[(l-(S)-Carboxy-2-cyclohexylethyl)amino]-5-(p-nitro benzyl)-4-oxo-2,3,4,5-tetra- hy dro- 1 ,5-benzoxazepin;

3-(S)-[(l-(S)-Carboxy-2-cyclohexylethyl)amino]-5-(p-fluor benzyl)-4-oxo-2,3,4,5-tetra- hydro- 1 ,5-benzoxazepin;

3-(S)-[(l-(S)-Carboxy-2-cyclohexylethyl)amino]-5-(p-chlor benzyl)-4-oxo-2,3,4,5-tetra- hydro- 1 ,5-benzoxazepin;

3-(S)-[(l-(S)-Carboxy-2-cyclohexylethyl)amino]-5-(p-bromb enzyl)-4-oxo-2,3,4,5-tetra- hydro- 1 ,5-benzoxazepin;

3-(S)-[(l-(S)-Carboxy-2-cyclohexylethyl)amino]-5-(p-iodbe nzyl)-4-oxo-2,3,4,5-tetra- hydro- 1 ,5-benzoxazepin;

3-(S)-[(l-(S)-Carboxy-2-phenylethyl)amino]-5-(p-aminobenz yl)-4-oxo-2,3,4,5-tetra- hydro- 1 ,5-benzoxazepin ;

3-(S)-[(l-(S)-Carboxy-2-phenylethyl)amino]-5-(p-dimethylamin obenzyl)-4-oxo-2,3,4,5- tetrahydro- 1 ,5-benzoxazepin;

3-(S)-[(l-(S)-Carboxy-2-phenylethyl)amino]-5-(p-tertbutyl benzyl)-4-oxo-2,3,4,5-tetra- hydro- 1 ,5-benzoxazepin;

3-(S)-[(l-(S)-Carboxy-2-phenylethyl)amino]-5-(p-methoxybe nzyl)-4-oxo-2,3,4,5-tetra- hydro- 1 ,5-benzoxazepin;

3-(S)-[(l-(S)-Carboxy-2-phenylethyl)amino]-5-(p-ethylbenz yl)-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-

1,5-benzoxazepin;

3-(S)-[(l-(S)-Carboxy-2-phenylethyl)amino]-5-(p-nitrobenz yl)-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-

1 ,5-benzoxazepin;

3-(S)-[(l-(S)-Carboxy-2-phenylethyl)amino]-5-(p-fluorbenz yl)-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-

1,5-benzoxazepin;

3-(S)-[(l-(S)-Carboxy-2-phenylethyl)amino]-5-(p-chlorbenz yl)-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-

1,5-benzoxazepin;

3-(S)-[(l-(S)-Carboxy-2-phenylethyl)amino]-5-(p-brombenzy l)-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-

1,5-benzoxazepin

3-(S)-[(l-(S)-Carboxy-2-phenylethyl)amino]-5-(p-iodbenzyl )-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-

1 ,5-benzoxazepin;

3-(S)-[(l-(S)-Carbamoyl-3-cyclohexylpropyl)amino]-5-(p-is opropylbenzyl)-4-oxo-

2,3,4,5-tetrahydro-l ,5-benzoxazepin;

3-(S)-[(l-(S)-Carbamoyl-3-phenylpropyl)amino]-5-(p-isopro pylbenzyl)-4-oxo-2,3,4,5- tetrahy dro- 1 ,5-benzoxazepin;

3-(S)-[(l-(S)-Carbamoyl-2-phenylethyl)amino]-5-(p-isoprop ylbenzyl)-4-oxo-2,3,4,5-tetra- hy dro- 1 ,5-benzoxazepin;

3-(S)-[(l-(S)-Carbamoyl-2-cyclohexylethyl)amino]-5-(p-iso propylbenzyl)-4-oxo-2,3,4,5- tetrahydro- 1 ,5-benzoxazepin;

3-(S)-[(l-(S)-Carbamoyl-3-cyclohexylpropyl)amino]-5-(p-me thylbenzyl)-4-oxo-2,3,4,5- tetrahydro- 1 ,5-benzoxazepin;

3-(S)-[(l-(S)-Carbamoyl-3-phenyl)propylamino]-5-(p-methyl benzyl)-4-oxo-2,3,4,5-tetra- hydro- 1 ,5-benzoxazepin;

3-(S)-[(l-(S)-Carbamoyl-2-phenylethyl)amino]-5-(p-methylb enzyl)-4-oxo-2,3,4,5-tetra- hydro- 1 ,5-benzoxazepin;

3-(S)-[(l-(S)-Carbamoyl-2-cyclohexylethyl)amino]-5-(p-met hylbenzyl)-4-oxo-2,3,4,5-tetr ahydro- 1 ,5-benzoxazepin;

3-(S)-[(l-(S)-N-Hydroxy-carbamoyl-3-cyclohexylpropyl)amin o]-5-(p-isopropylbenzyl)-

4-oxo-2,3, 4,5-tetrahydro- 1 ,5-benzoxazepin;

3-(S)-[(l-(S)-N-Hydroxy-carbamoyl-3-phenylpropyl)amino]-5-(p -isopropylbenzyl)-4-oxo-

2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzoxazepin;

3-(S)-[(l-(S)-N-Hydroxy-carbamoyl-2-phenylethyl)amino]-5- (p-isopropylbenzyl)-4-oxo-

2,3,4,5-tetrahydro- 1 ,5-benzoxazepin;

3-(S)-[(l-(S)-N-Hydroxy-carbamoyl-2-cyclohexylethyl)amino ]-5-(p-isopropylbenzyl)-4- oxo-2,3,4,5-tetrahydro- 1 ,5-benzoxazepin;

3-(S)-[(l-(S)-N-Hydroxy-carbamoyl-3-cyclohexylpropyl)amin o]-5-(p-methylbenzyl)-4- oxo-2,3,4,5-tetrahydro- 1 ,5-benzoxazepin;

3-(S)-[(l-(S)-N-Hydroxy-carbamoyl-3-phenylpropyl)amino]-5 -(p-methylbenzyl)-4-oxo-

2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzoxazepin;

3-(S)-[(l-(S)-N-Hydroxy-carbamoyl-2-phenylethyl)amino]-5- (p-methylbenzyl)-4-oxo-

2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzoxazepin;

3-(S)-[(l-(S)-N-Hydroxy-carbamoyl-2-cyclohexylethyl)amino ]-5- (p-methylbenzyl)-4- oxo-2,3 ,4,5-tetrahydro- 1 ,5-benzoxazepin.

Beispiel 21:

Tabletten, enthaltend je 50 mg Wirkstoff, z.B. 3-(S)-[(l-(S)-Carboxy-3-cyclohexyl-pro- pyl)amino]-5-(p-isopropylbenzyl)-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro- 1 ,5-benzoxazepin, können wie folgt hergestellt werden:

Zusammensetzung für 10000 Tabletten :

Der Wirkstoff wird mit der Lactose und 292 g Kartoffelstärke vermischt, die Mischung mit einer alkoholischen Lösung der Gelatine befeuchtet und durch ein Sieb granuliert. Nach dem Trocknen mischt man den Rest der Kartoffelstärke, den Talk, das Magnesium¬ stearat und das hochdisperse Siliciumdioxid zu und presst das Gemisch zu Tabletten von je 145,0 mg Gewicht und 50,0 mg Wirkstoffgehalt, die gewünschtenfalls mit Teilkerben zur feineren Anpassung der Dosierung versehen sein können.

Beispiel 22: Lacktabletten, enthaltend je 100 mg Wirkstoff, z.B. 3-(S)-[(l-(S)-Carboxy-3- cyclohexyl-propyl)amino]-5-(p-isopropylbenzyl)-4-oxo-2,3,4,5 -tetrahydro-l,5-benz- oxazepin, können wie folgt hergestellt werden:

Zusammensetzung für 1000 Tabletten :

Der Wirkstoff, die Lactose und 40 g der Maisstärke werden gemischt und mit einem Kleister, hergestellt aus 15 g Maisstärke und Wasser (unter Erwärmen), befeuchtet und granuliert Das Granulat wird getrocknet der Rest der Maisstärke, der Talk und das Calciumstearat werden zugegeben und mit dem Granulat vermischt Das Gemisch wird zu Tabletten (Gewicht: 280 mg) verpresst und diese mit einer Lösung der Hydroxypropyl¬ methylcellulose und des Schellacks in Dichlormethan lackiert (Endgewicht der Lack¬ tablette: 283 mg).

Beispiel 23: In analoger Weise, beispielsweise wie in den Beispielen 20 und 21 beschrieben, können auch Tabletten und Lacktabletten, enthaltend eine andere Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch verwendbares Salz einer Verbindung der Formel I, z.B. gemäss einem der Beispiele 1 bis 20, hergestellt werden.