Die vorliegende Erfindung betrifft substituierte Benzo[d]isoxazol-3-yl-amin- Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung, Arzneimittel enthaltend diese Verbindungen sowie die Verwendung dieser Verbindungen zur Herstellung von Arzneimitteln.

Die Behandlung von Schmerz, insbesondere von neuropathischem Schmerz, hat in der Medizin große Bedeutung. Es besteht ein weltweiter Bedarf an wirksamen Schmerztherapien. Der dringende Handlungsbedarf für eine patientengerechte und zielorientierte Behandlung chronischer und nicht chronischer Schmerzzustände, wobei hierunter die erfolgreiche und zufriedenstellende Schmerzbehandlung für den Patienten zu verstehen ist, dokumentiert sich auch in der großen Anzahl von wissenschaftlichen Arbeiten, die auf dem Gebiet der angewandten Analgetik bzw. der Grundlagenforschung zur Nociception in letzter Zeit erschienen sind.

Einen geeigneten Ansatzpunkt zur Behandlung von Schmerz; insbesondere von Schmerz ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus akutem Schmerz, chronischem Schmerz, neuropathischem Schmerz und visceralem Schmerz, besonders bevorzugt von neurophatischem Schmerz; stellt der Vanilloid-Rezeptor vom Subtyp 1 (VR1/TRPV1 ) dar, der häufig auch als Capsaicin-Rezeptor bezeichnet wird. Dieser Rezeptor wird u.a. durch Vanilloide wie z.B. Capsaicin, Hitze und Protonen stimuliert und spielt eine zentrale Rolle bei der Schmerzentstehung. Darüber hinaus ist er für eine Vielzahl weiterer physiologischer und pathophysiologischer Prozesse von Bedeutung wie beispielsweise Migräne; Depressionen; neurodegenerativen Erkrankungen; kognitiven Erkrankungen; Angstzuständen; Epilepsie; Husten; Diarrhöe; Pruritus; Störungen des kardiovaskulären Systems; Störungen der Nahrungsaufnahme; Medikamentenabhängigkeit; Medikamentenmißbrauch und insbesondere Harninkontinenz.

Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung bestand daher darin, neue Verbindungen zur Verfügung zu stellen, die sich insbesondere als pharmakologische Wirkstoffe in Arzneimitteln eignen, vorzugsweise in Arzneimitteln zur Behandlung von Störungen

oder Krankheiten, die zumindest teilweise durch Vanilloid-Rezeptoren 1 (VR1/TRPV1 -Rezeptoren) vermittelt werden.

Überraschenderweise wurde nun gefunden, dass substituierte Benzo[d]isoxazol-3-yl- amin-Verbindungen der nachstehend angegebenen allgemeinen Formel I sich zur Behandlung von Schmerzen eignen und auch eine ausgezeichnete Affinität zum Vanilloid-Rezeptor vom Subtyp 1 (VR1/TRPV1 -Rezeptor) aufweisen und sich daher insbesondere zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Störungen oder Krankheiten eignen, die zumindest teilweise durch Vanilloid-Rezeptoren 1 (VR1/TRPV1 ) vermittelt werden.

Ein Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind daher substituierte Benzo[d]isoxazol-3-yl-amin-Verbindungen der allgemeinen Formel I,

worin

R ¹ , R ² , R ³ und R ⁴ , unabhängig voneinander, jeweils für

H; F, Cl, Br, I; -CN; -NC; -NO ₂ ; -SF ₅ ; -NR ⁷ R ⁸ ; -OR ⁹ ; -SR ¹⁰ ; -C(=O)OR ¹¹ ; -(C=O)NR ¹² R ¹³ ; -S(=O) ₂ R ¹⁴ ; -C(=O)R ¹⁵ ; -NR ¹⁶ -S(=O) ₂ R ¹⁷ ;

für einen linearen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten, unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten aliphatischen Rest;

für einen gesättigten oder ungesättigten, unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten, ggf. wenigstens ein Heteroatom als Ringglied aufweisenden cycloaliphatischen Rest, der mit einem mono- oder polyzyklischen Ringsystem kondensiert und/oder über eine lineare oder verzweigte Alkylen-, Alkenylen- oder Alkinylen-Gruppe gebunden sein kann;

oder für einen unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten Aryl- oder Heteroaryl-Rest steht, der mit einem mono- oder polyzyklischen Ringsystem kondensiert und/oder über eine lineare oder verzweigte Alkylen, Alkenylen- oder Alkinylen-Gruppe gebunden sein kann,

wobei wenigstens einer der Reste R ¹ , R ² , R ³ und R ⁴ für einen unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten Aryl- oder Heteroaryl-Rest steht;

R ⁵ und R ⁶ , unabhängig voneinander, jeweils für

H; -C(=O)R ¹⁸ ; -C(=O)NR ¹⁹ R ²⁰ ; -C(=S)NR ²¹ R ²² ; -S(=O) ₂ R ²³ ;

für einen linearen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten, unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten aliphatischen Rest;

für einen gesättigten oder ungesättigten, unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten, ggf. wenigstens ein Heteroatom als Ringglied aufweisenden cycloaliphatischen Rest, der mit einem mono- oder polyzyklischen Ringsystem kondensiert und/oder über eine lineare oder verzweigte Alkylen-Gruppe gebunden sein kann;

oder für einen unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten Aryl- oder Heteroaryl-Rest steht, der mit einem mono- oder polyzyklischen Ringsystem kondensiert und/oder über eine lineare oder verzweigte Alkylen- Gruppe gebunden sein kann,

oder

R ⁵ und R ⁶ zusammen mit dem sie verbindenden Stickstoffatom als Ringglied einen gesättigten oder ungesättigten, unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten, ggf. wenigstens ein weiteres Heteroatom als Ringglied aufweisenden heterocycloaliphatischen Rest bilden,

R ⁷ und R ⁸ , unabhängig voneinander, jeweils für

H, -C(=O)R ¹⁵ oder für einen linearen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten, unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten aliphatischen Rest stehen, oder

R ⁷ und R ⁸ zusammen mit dem sie verbindenden Stickstoffatom als Ringglied einen gesättigten oder ungesättigten, unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten, ggf. wenigstens ein weiteres Heteroatom als Ringglied aufweisenden heterocycloaliphatischen Rest bilden,

R ⁹ , R ¹⁰ , R ¹¹ und R ¹⁶ unabhängig voneinander, jeweils für

H;

für einen linearen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten, unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten aliphatischen Rest;

für einen gesättigten oder ungesättigten, unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten, ggf. wenigstens ein Heteroatom als Ringglied aufweisenden cycloaliphatischen Rest, der mit einem mono- oder polyzyklischen Ringsystem kondensiert und/oder über eine lineare oder verzweigte Alkylen-Gruppe gebunden sein kann;

oder für einen unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten Aryl- oder Heteroaryl-Rest stehen, der mit einem mono- oder polyzyklischen Ringsystem kondensiert und/oder über eine lineare oder verzweigte Alkylen- Gruppe gebunden sein kann;

R ¹² und R ¹³ , unabhängig voneinander, jeweils für

H oder für einen linearen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten, unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten aliphatischen Rest stehen, oder

R ¹² und R ¹³ zusammen mit dem sie verbindenden Stickstoffatom als Ringglied einen gesättigten oder ungesättigten, unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten, ggf. wenigstens ein weiteres Heteroatom als Ringglied aufweisenden heterocycloaliphatischen Rest bilden,

R ¹⁴ und R ²³ , unabhängig voneinander, jeweils für

-NR ⁷ R ⁸ ;

für einen linearen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten, unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten aliphatischen Rest,

für einen gesättigten oder ungesättigten, unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten, ggf. wenigstens ein Heteroatom als Ringglied aufweisenden cycloaliphatischen Rest, der mit einem mono- oder polyzyklischen Ringsystem kondensiert und/oder über eine lineare oder verzweigte Alkylen-Gruppe gebunden sein kann,

oder für einen unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten Aryl- oder Heteroaryl-Rest steht, der mit einem mono- oder polyzyklischen Ringsystem kondensiert und/oder über eine lineare oder verzweigte Alkylen- Gruppe gebunden sein kann,

R ¹⁵ , R ¹⁷ und R ¹⁸ , unabhängig voneinander, jeweils

für einen linearen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten, unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten aliphatischen Rest,

für einen gesättigten oder ungesättigten, unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten, ggf. wenigstens ein Heteroatom als Ringglied aufweisenden cycloaliphatischen Rest, der mit einem mono- oder polyzyklischen Ringsystem kondensiert und/oder über eine lineare oder verzweigte Alkylen-Gruppe gebunden sein kann,

oder für einen unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten Aryl- oder Heteroaryl-Rest steht, der mit einem mono- oder polyzyklischen Ringsystem kondensiert und/oder über eine lineare oder verzweigte Alkylen- Gruppe gebunden sein kann,

R ¹⁹ und R ²⁰ , unabhängig voneinander, jeweils für

H oder für einen linearen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten, unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten aliphatischen Rest stehen, oder

R ¹⁹ und R ²⁰ zusammen mit dem sie verbindenden Stickstoffatom als Ringglied einen gesättigten oder ungesättigten, unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten, ggf. wenigstens ein weiteres Heteroatom als Ringglied aufweisenden heterocycloaliphatischen Rest bilden,

R ²¹ und R ²² , unabhängig voneinander, jeweils für

H oder für einen linearen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten, unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten aliphatischen Rest stehen, oder

R ²¹ und R ²² zusammen mit dem sie verbindenden Stickstoffatom als Ringglied einen gesättigten oder ungesättigten, unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten, ggf. wenigstens ein weiteres Heteroatom als Ringglied aufweisenden heterocycloaliphatischen Rest bilden,

jeweils ggf. in Form eines ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, ihrer Racemate oder in Form einer Mischung von Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren und/oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis, oder jeweils in Form entsprechender Salze, oder jeweils in Form entsprechender Solvate.

Vorzugsweise stehen R ⁵ und R ⁶ nicht gleichzeitig für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus linearen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten, unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten aliphatischen Rest und Wasserstoff stehen.

Vorzugsweise sind cycloaliphatische Reste in Position der Substituenten R ⁵ und R ⁶ mit Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Oxo (=O), Thioxo (=S), F, Cl, Br, I, -CN, -CF ₃ , -SF ₅ , -OH, -O-C _1-5 -Alkyl, -NO ₂ , -O- CF ₃ , -S-CF ₃ , -SH, -S-C _1-5 -AIkVl, -C _1-5 -Alkyl, -C(=O)-OH, -C(=O)-O-C _1-5 -Alkyl, -NH-C _{1- 5} -Alkyl, -N(C _1-5 -Alkyl) ₂ , -O-Phenyl, -O-Benzyl, Phenyl und Benzyl substituiert, wobei jeweils der zyklische Teil der Reste -O-Phenyl, -O-Benzyl, Phenyl und Benzyl mit Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, -OH, -CF ₃ , -SF ₅ , -CN, -NO ₂ , -C _1-5 -Alkyl, -O-C _1-5 -Alkyl, -0-CF ₃ , -S-CF ₃ , Phenyl und -O-Benzyl substituiert sein kann.

Vorzugsweise sind Aryl- und Heteroaryl-Reste in Position der Substituenten R ⁵ und R ⁶ jeweils mit Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, -CN, -CF ₃ , -SF ₅ , -OH, -O-C _1-5 -Alkyl, -NO ₂ , -0-CF ₃ , -S-CF ₃ , -SH, -S-C _1-5 -Alkyl, -C _1-5 -Alkyl, -C(=O)-OH, -C(=O)-O-C _1-5 -Alkyl, -NH-C _1-5 -Alkyl, -N(C _{1- 5} -Alkyl) _2l -NH-C(=O)-O-C _1-5 -Alkyl, -C(=O)-H, -C(=O)-C _1-5 -Alkyl, -C(=O)-NH ₂ , - C(=O)NH-C _1-5 -Alkyl, -C(=O)-N(C _1-5 -Alkyl) ₂ , -S(=O) ₂ NH ₂ ; -S(=O) ₂ N(H)(C _1-5 -Alkyl); - S(=O) ₂ N(C _1-5 -Alkyl)(C _1-5 -Alkyl); -S(=O) ₂ Phenyl; -S(=O) ₂ -C _1-5 -Alkyl; -CH ₂ -NH- Cyclopropyl; -CH ₂ -N(C _1-5 -Alkyl)-Cyclopropyl; -C(=O)-N(Cyclopropyl)-C _1-5 -Alkyl, - N(Cyclopropyl)-S(=O) ₂ -C _1-5 -Alkyl, -CH ₂ -NH-S(=O) ₂ -C _1-5 -Alkyl, -CH ₂ -N(Cyclopropyl)- S(=O) ₂ -C _1-5 -Alkyl, -CH ₂ -N(Cyclopropyl)-C(=O)-C _1-5 -Alkyl, -CH ₂ -N(Cyclopropyl)-C(=O)- Phenyl, -O-Phenyl, -O-Benzyl, Phenyl, Benzyl, Thiophenyl (Thienyl) und Furanyl substituiert, wobei jeweils der zyklische Teil der Reste -CH ₂ -N(Cyclopropyl)-C(=O)- Phenyl, -O-Phenyl, -O-Benzyl, Phenyl, -S(=O) ₂ Phenyl und Benzyl mit Substituenten

unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, -OH, - CF ₃ , -SF ₅ , -CN, -NO ₂ , -C _1-5 -AIkVl, -O-C _1-5 -Alkyl, -0-CF ₃ , -S-CF ₃ , Phenyl und -O- Benzyl substituiert sein kann.

Vorzugsweise sind Aryl- und Heteroaryl-Reste in Position der Subsituenten R ¹ , R ² , R ³ und R ⁴ mit Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, -CN, -CF ₃ , -SF ₅ , -OH, -0-C _1-5 -AIkYl, -NH ₂ , -NO ₂ , -O-CF ₃ , - S-CF ₃ , -SH, -S-C _1-5 -AIkVl, -C _1-5 -Alkyl, -C(=O)-OH, -C(=O)-O-C _1-5 -Alkyl, -NH-(C _1-5 - Alkyl), -N(C _1-5 -Alkyl)(C _1-5 -Alkyl), -NH-C<=O)-O-(C _1-5 -Alkyl), -C(=O)-NH-CH ₃ , -C(=O)- NH-C ₂ H ₅ , -C(=O)-H, -C(=O)-(C _1-5 -Alkyl), -C(=O)-N(C _1-5 -Alkyl)(C _1-5 -Alkyl), -S(=O) ₂ NH ₂ ; -S(=O) ₂ N(H)(C _1-5 -Alkyl); -S(=O) ₂ N(C _1-5 -Alkyl)(C _1-5 -Alkyl); -S(=O) ₂ Phenyl; -Sf=O) ₂ -C _{1- 5} -Alkyl; -C(=O)-N(Cyclopropyl)-C _1-5 -Alkyl, -N(Cyclopropyl)-S(=O) ₂ -C _1-5 -Alkyl, -CH ₂ - NH-S(=O) ₂ -C _1-5 -Alkyl, -CH ₂ -N(Cyclopropyl)-S(=O) ₂ -C _1-5 -Alkyl, -CH ₂ -N(Cyclopropyl)- C(=O)-C _1-5 -Alkyl, -CH ₂ -N(Cyclopropyl)-C(=O)-Phenyl, -O-Phenyl, -O-Benzyl, Phenyl, Benzyl, Thiophenyl (Thienyl), Furanyl und Pyridinyl substituiert, wobei jeweils der zyklische Teil der Reste -CH ₂ -N(Cyclopropyl)-C(=O)-Phenyl, -O-Phenyl, -O-Benzyl, Phenyl, -S(=O) ₂ Phenyl, Benzyl, Thiophenyl (Thienyl), Furanyl und Pyridinyl mit Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl ₁ Br, -OH, -CF ₃ , -SF ₅ , -CN, -NO ₂ , -C _1-5 -Alkyl, -O-C _1-5 -Alkyl, -0-CF ₃ , -S-CF ₃ , Phenyl und -O-Benzyl substituiert sein kann.

Vorzugsweise können die vorstehend genannten (hetero)cycloaliphatischen Reste ggf. jeweils mit 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Oxo (=0), Thioxo (=S), F, Cl, Br, I, -CN, -CF ₃ , -SF ₅ , - OH ₁ -O-C _1-5 -Alkyl, -NH ₂ , -NO ₂ , -0-CF ₃ , -S-CF ₃ , -SH, -S-C _1-5 -Alkyl, -C _1-5 -Alkyl, -C(=O)- OH ₁ -C(=O)-O-C _1-5 -Alkyl, -NH-C _1-5 -Alkyl, -N(C _1-5 -Alkyl) _2l -O-Phenyl, -O-Benzyl, Phenyl und Benzyl substituiert sein, wobei jeweils der zyklische Teil der Reste -O- Phenyl, -O-Benzyl, Phenyl und Benzyl mit 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, -OH, -CF ₃ , -SF ₅ , - CN, -NO ₂ , -C _1-5 -Alkyl, -O-C _1-5 -Alkyl, -0-CF ₃ , -S-CF ₃ , Phenyl und -O-Benzyl substituiert sein kann. Sofern ein cycloaliphatischer Rest ein oder mehrere, beispielsweise 1 , 2, 3, 4 oder 5, Heteroatome als Ringglieder aufweist, so können diese unabhängig voneinander bevorzugt ausgewählt werden aus der Gruppe

bestehend aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel.

Als (hetero)cycloaliphatische Reste seien beispielsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, Cyclopentenyl, Cyclohexenyl, Cycloheptenyl, Imidazolidinyl, Tetra hydrofuranyl, Tetrahydrothiophenyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Piperazinyl, Thiomorpholinyl, Tetrahydropyranyl, Azepanyl, Diazepanyl und Dithiolanyl genannt.

Unter einem mono- oder polyzyklischen Ringsystem werden im Sinne der vorliegenden Erfindung mono- oder polyzyklische Kohlenwasserstoffreste verstanden, die gesättigt oder ungesättigt sein und ggf. 1 , 2, 3, 4 oder 5 Heteroatom(e) als Ringglied(er) aufweisen können, die unabhängig voneinander aus der Gruppe bestehend aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel ausgewählt sind. Ein solches mono- bzw. polyzyklisches Ringsystem kann beispielsweise mit einem Aryl-Rest oder einem Heteroaryl-Rest kondensiert (anneliert) sein.

Sofern ein polyzyklisches Ringsystem wie beispielsweise ein bizyklisches Ringsystem vorliegt, können die verschiedenen Ringe, jeweils unabhängig voneinander, einen unterschiedlichen Sättigungsgrad aufweisen, d.h. gesättigt oder ungesättigt sein. Bevorzugt ist ein polyzyklisches Ringsystem ein bizyklisches Ringsystem.

Beispielhaft für Aryl-Reste, die mit einem mono- bzw. polyzyklischen Ringsystem kondensiert sind, seien (1 ,3)-Benzodioxolyl und (1 ,4)-Benzodioxanyl genannt.

Vorzugsweise sind die Ringe der vorstehend genannten mono- oder polyzyklischen Ringsysteme jeweils 5-, 6- oder 7-gliedrig und können jeweils ggf. 1 , 2, 3, 4 oder 5 Heteroatom(e) als Ringglied(er) aufweisen, die unabhängig voneinander aus der Gruppe bestehend aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel ausgewählt sind.

Ebenfalls bevorzugt können die Ringe der vorstehend genannten mono- oder polyzyklischen Ringsysteme ggf. jeweils mit 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Oxo (=O), Thioxo (=S), F, Cl, Br, I, -CN, -CF ₃ , -SF ₅ , -OH, -O-C _1-5 -Alkyl, -NH ₂ , -NO ₂ , -0-CF ₃ , -S-

CF ₃ , -SH, -S-C-i-s-Alkyl, -C _1-5 -Alkyl, -C(=O)-OH, -C(=O)-O-C _1-5 -Alkyl, -NH-Ci _-5 -Alkyl, - N(C _1-5 -Alkyl) ₂ , -O-Phenyl, -O-Benzyl, Phenyl und Benzyl substituiert sein, wobei jeweils der zyklische Teil der Reste -O-Phenyl, -O-Benzyl, Phenyl und Benzyl mit 1 ,

2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, -OH, -CF ₃ , -SF ₅ , -CN, -NO ₂ , -C _1-5 -Alkyl, -O-C _1-5 -Alkyl, -O- CF ₃ , -S-CF ₃ , Phenyl und -O-Benzyl substituiert sein kann.

Sofern nicht anders angegeben, können die vorstehend genannten Aryl- oder Heteroaryl-Reste ebenfalls bevorzugt ggf. jeweils mit 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, - CN, -CF ₃ , -SF ₅ , -OH, -O-d-s-Alkyl, -NH ₂ , -NO ₂ , -0-CF ₃ , -S-CF ₃ , -SH, -S-C _1-5 -Alkyl, - C _1-5 -Alkyl, -C(=O)-OH, -C(=O)-O-C _1-5 -Alkyl, -NH-C _1-5 -Alkyl, -N(C _1-5 -Alkyl) ₂ , -NH- C(=O)-O-C _1-5 -Alkyl, -C(=O)-H, -C(=O)-C _1-5 -Alkyl, -C(=O)-NH ₂ , -C(=O)NH-Ci _-5 -Alkyl, - C(=O)-N(C _1-5 -Alkyl) _2> -S(O) ₂ NH ₂ ; -S(=O) ₂ N(H)(C _1-5 -Alkyl); -S(=O) ₂ N(C _1-5 -Alkyl)(C _1-5 - Alkyl); -S(=O) ₂ Phenyl; -S(=O) ₂ -C ₁ . ₅ -Alkyl; -CH ₂ -N H-Cyclopropyl; -CH ₂ -N(C _1-5 -Alkyl)- Cyclopropyl; -C(=O)-N(Cyclopropyl)-Ci _-5 -Alkyl, -N(Cyclopropyl)-S(=O) ₂ -d _-5 -Alkyl, - CHz-NH-SCO^-d-s-AlkyL -CHrNCCyclopropyO-SCO^-d-s-Alkyl, -CH ₂ - N(Cyclopropyl)-C(=O)-Ci _-5 -Alkyl, -CH ₂ -N(Cyclopropyl)-C(=O)-Phenyl, -O-Phenyl, -O- Benzyl, Phenyl, Benzyl, Thiophenyl (Thienyl), Furanyl und Pyridinyl substituiert sind, wobei jeweils der zyklische Teil der Reste -CH ₂ -N(Cyclopropyl)-C(=O)-Phenyl, -O- Phenyl, -O-Benzyl, Phenyl, -S(=O) ₂ Phenyl und Benzyl mit 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, -OH, -CF ₃ , -SF ₅ , -CN, -NO ₂ , -C _1-5 -Alkyl, -O-C _1-5 -Alkyl, -O-CF ₃ , -S-CF ₃ , Phenyl und -O-Benzyl substituiert sein kann.

Ebenfalls bevorzugt weisen die vorstehend genannten Heteroaryl-Reste jeweils 1 , 2,

3, 4 oder 5 Heteroatom(e) unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel als Ringglied(er) auf.

Als Aryl-Reste seien beispielsweise Phenyl und Naphthyl (umfassend 1-Naphthyl und 2-Naphthyl) genannt.

Als Heteroaryl-Reste seien beispielsweise Thiophenyl, Furanyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Pyrazinyl, Pyranyl, Triazolyl, Pyridinyl, Imidazolyl, Indolyl, Isoindolyl, Benzo[b]furanyl,

Benzo[b]thiophenyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Indazolyl, Chinoxalinyl, Chinolinyl und Isochinolinyl genannt.

Die vorstehend genannten aliphatischen Reste, d.h. die Alkyl-, Alkenyl- und Alkinyl- Reste, können bevorzugt 1-10 bzw. 2-10 Kohlenstoffatome im Alkylteil aufweisen und bevorzugt mit ggf. 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 oder 9 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, -CN, -NO ₂ , -OH ₁ -NH ₂ , -SH, -O(d. ₅ -Alkyl), -S(C _1-5 -Alkyl), -NH(C _1-5 -Alkyl), -N(C _1-5 -Alkyl)(Ci _-5 -Alkyl), - OCF ₃ und -SCF ₃ substituiert sein. Alkenyl-Reste weisen wenigstens eine, vorzugsweise 1 , 2, 3 oder 4 C-C-Doppelbindungen und Alkinyl-Reste wenigstens eine, vorzugsweise 1 , 2, 3 oder 4 C-C-Dreifachbindungen auf.

Bevorzugt sind Alkyl-Reste ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sec-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, n-Pentyl, sec-Pentyl, Neopentyl und n-Hexyl, die ggf. mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 oder 9 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, - CN, -NO ₂ , -OH, -NH ₂ , -SH, -OCH ₃ , -0-C ₂ H ₅ , -SCH ₃ , -S-C ₂ H ₅ , -OCF ₃ , -SCF ₃ , -NH- CH ₃ , -N(CHs) ₂ , -N(C ₂ Hs) ₂ und -N(CH ₃ )(C ₂ H ₅ ) substituiert sein können.

Bevorzugt sind ferner Alkenyl-Reste ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Vinyl, 1-Propenyl, 2-Propenyl, 1-Butenyl, 2-Butenyl, 3-Butenyl, 2-Methyl-buten-2-yl, 1-Pentenyl, 2-Pentenyl, 3-Pentenyl und 4-Pentenyl, die ggf. mit 1 , 2 oder 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, -CN, -NO ₂ , -OH, -NH ₂ , -SH, -OCH ₃ , -0-C ₂ H ₅ , -SCH ₃ , -S-C ₂ H ₅ , -OCF ₃ , - SCF ₃ , -NH-CH ₃ , -N(CH ₃ ) ₂ , -N(C ₂ H ₅ J ₂ und -N(CH ₃ )(C ₂ H ₅ ) substituiert sein können.

Weiterhin bevorzugt sind Alkinyl-Reste ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ethinyl, 1-Propinyl, 2-Propinyl, 1-Butinyl, 2-Butinyl und 3-Butinyl, die ggf. mit 1 , 2 oder 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, -CN, -NO ₂ , -OH, -NH ₂ , -SH, -OCH ₃ , -0-C ₂ H ₅ , -SCH ₃ , -S- C ₂ H ₅ , -OCF ₃ , -SCF ₃ , -NH-CH ₃ , -N(CH ₃ ) ₂ , -N(C ₂ Hs) ₂ und -N(CH ₃ )(C ₂ H ₅ ) substituiert sein können.

Bevorzugt sind substituierte Benzo[d]isoxazol-3-yl-amin-Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin

R ¹ , R ² , R ³ und R ⁴ , unabhängig voneinander, jeweils für

H; F; Cl; Br; I; -CN; -NC; -NO ₂ ; -SF ₅ ; -NR ⁷ R ⁸ ; -OR ⁹ ; -SR ¹⁰ ; -C(O)OR ¹¹ ; -(C=O)NR ¹² R ¹³ ; -S(=O) ₂ R ¹⁴ ; -C(=O)R ¹⁵ ; -NR ¹⁶ -S(=O) ₂ R ¹⁷ ; Ci _-10 -Alkyl, C _2-10 - Alkenyl, C _2-10 -Alkinyl; C _3-8 -Cycloalkyl; -(Ci _-5 -Alkylen)-C _3-8 -Cycloalkyl; Heterocycloalkyl; -(Ci-s-AlkylenJ-Heterocycloalkyl; Aryl; Heteroaryl; -(Ci _-5 - Alkylen)-Aryl oder -(Ci _-5 -Alkylen)-Heteroaryl stehen;

wobei wenigstens einer der Reste R ¹ , R ² , R ³ und R ⁴ für einen Aryl- oder Heteroaryl-Rest steht;

R ⁵ und R ⁶ , unabhängig voneinander, jeweils für

H; -C(=O)R ¹⁸ ; -C(=O)NR ¹⁹ R ²⁰ ; -C(=S)NR ²¹ R ²² ; -S(=O) ₂ R ²³ ; C _1-10 -Alkyl, C _2-10 - Alkenyl, C _2- i ₀ -Alkinyl; C _3-8 -Cycloalkyl; -(Ci _-5 -Alkylen)-C _3-8 -Cycloalkyl; Heterocycloalkyl; -(C _1-5 -Alkylen)-Heterocycloalkyl; Aryl; Heteroaryl; -(Ci _-5 - Alkylen)-Aryl oder -(Ci _-5 -Alkylen)-Heteroaryl stehen;

mit der Maßgabe, dass R ⁵ und R ⁶ nicht gleichzeitig für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ci.i _O -Alkyl und Wasserstoff stehen;

oder

R ⁵ und R ⁶ zusammen mit dem sie verbindenden Stickstoffatom als Ringglied einen Rest bilden, der ausgewählt ist aus der Gruppe H bestehend aus

und

R ⁷ und R ⁸ , unabhängig voneinander, jeweils für

H, -C(=O)R ¹⁵ oder Ci _-10 -Alkyl stehen, oder

R ⁷ und R ⁸ zusammen mit dem sie verbindenden Stickstoffatom als Ringglied einen Rest bilden, der ausgewählt ist aus der vorstehend angegebenen Gruppe H;

R ⁹ , R ¹⁰ , R ¹¹ und R ¹⁶ unabhängig voneinander, jeweils für

H; C _1-IO -AIkVl, C _2- io-Alkenyl, C _2- io-Alkinyl; C ₃ - ₈ -Cycloalkyl; -(C _1-5 -Alkylen)-C _3-8 - Cycloalkyl; Heterocycloalkyl; -(C-i-s-AlkylenJ-Heterocycloalkyl; Aryl; Heteroaryl; -(Ci _-5 -Alkylen)-Aryl oder -(C _1-5 -Alkylen)-Heteroaryl stehen;

R ¹² und R ¹³ , unabhängig voneinander, jeweils für

H oder für einen C- _M o-Alkyl-Rest; oder

R ¹² und R ¹³ zusammen mit dem sie verbindenden Stickstoffatom als Ringglied einen Rest bilden, der ausgewählt ist aus der vorstehend angegebenen Gruppe H;

R ¹⁴ und R ²³ , unabhängig voneinander, jeweils für

-NR ⁷ R ⁸ ; C _1-10 -Alkyl, C _2- io-Alkenyl, C _2- io-Alkinyl; C _3-8 -Cycloalkyl; -(C _1-5 -Alkylen)- C ₃ - ₈ -Cycloalkyl; Heterocycloalkyl; -(Ci.s-AlkylenJ-Heterocycloalkyl; Aryl; Heteroaryl; -(Ci _-5 -Alkylen)-Aryl oder -(Ci _-5 -Alkylen)-Heteroaryl stehen;

R ¹⁵ , R ¹⁷ und R ¹⁸ , unabhängig voneinander, jeweils für

Ci-io-Alkyl, C _2-10 -Alkenyl, C _2-10 -Alkinyl; C ₃ . ₈ -Cycloalkyl; -(C _1-5 -Alkylen)-C _3-8 - Cycloalkyl; Heterocycloalkyl; -(Ci.s-AlkylenJ-Heterocycloalkyl; Aryl; Heteroaryl; -(Ci _-5 -Alkylen)-Aryl oder -(d _-5 -Alkylen)-Heteroaryl stehen;

R ¹⁹ und R ²⁰ , unabhängig voneinander, jeweils für

H oder für C-i.-io-Alkyl stehen, oder

R ¹⁹ und R ²⁰ zusammen mit dem sie verbindenden Stickstoff atom als Ringglied einen Rest bilden, der ausgewählt ist aus der vorstehend angegebenen Gruppe H;

R ²¹ und R ²² , unabhängig voneinander, jeweils für

H oder für C- _M o-Alkyl stehen, oder

R ²¹ und R ²² zusammen mit dem sie verbindenden Stickstoffatom als Ringglied einen Rest bilden, der ausgewählt ist aus der vorstehend angegebenen Gruppe H;

wobei

die vorstehend genannten Ci.io-Alkyl-, C _2- io-Alkenyl- und C _2- io-Alkinyl-Reste jeweils linear oder verzweigt sind und ggf. mit 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F; Cl; Br; -CN; -OH; -SH; - O-Ci- ₂ -Alkyl; -S-C-ι- ₂ -Alkyl und -NH ₂ substituiert sein können,

die vorstehend genannten C _3-8 -Cycloalkyl-Reste jeweils ggf. mit 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F; Cl; Br; -CN; -OH; -SH; -Ci _-5 -Alkyl; -O-C _1-2 -Alkyl; -S-C _1-2 -Alkyl und -NH ₂ substituiert sein können,

die vorstehend genannten Heterocycloalkyl-Reste jeweils 4-, 5-, 6- oder 7-gliedrig sind, 1 oder 2 Heteroatome unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff als Ringglied(er) aufweisen und ggf. mit 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F; Cl; Br; -CN; -OH; -SH; -d _-5 -Alkyl; -O-Ci _-2 -Alkyl; -S-C _1-2 -Alkyl und -NH ₂ substituiert sein können,

die vorstehend genannten Aryl-Reste jeweils für einen Phenyl- oder Naphthyl-Rest stehen, der mit 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F; Cl; Br; I; -CF ₃ ; -OCF ₃ ; -SCF ₃ ; -SF ₅ ; -CN; -OH; -SH; -C _1-5 -Alkyl; -0-C _1-5 -AIkVl; -S-C _1-5 -Alkyl; -C(=O)-OH; -C(=O)-O-C _1-5 -Alkyl; -C(=O)-NH- CH ₃ , -C(=O)-NH-C ₂ H ₅ , -NH ₂ ; -N(H)(C _1-5 -Alkyl); -N(C _1-5 -Alkyl)(C _1-5 -Alkyl); -C(=O)-H; - C(=O)-C _1-5 -Alkyl; -C(=O)N(C _1-5 -Alkyl)(C _1-5 -Alkyl); -S(=O) ₂ NH ₂ ; -SC=O) ₂ N(H)(C _1-5 - Alkyl); -S(=O) ₂ N(C _1-5 -Alkyl)(C _1-5 -Alkyl); -S(=O) ₂ -Phenyl; -S(=O) ₂ -C _1-5 -Alkyl; -CH ₂ -NH- Cyclopropyl; -CH ₂ -N(C _1-5 -Alkyl)-Cyclopropyl; -C(=O)-N(Cyclopropyl)-C _1-5 -Alkyl, - N(Cyclopropyl)-S(=O) ₂ -C _1-5 -Alkyl, -CH ₂ -NH-S(=O) ₂ -C _1-5 -Alkyl, -CH ₂ -N(Cyclopropyl)- S(=O) ₂ -C _1-5 -Alkyl, -CH ₂ -N(Cyclopropyl)-C(=O)-C _1-5 -Alkyl, -CH ₂ -N(Cyclopropyl)-C(=O)- Phenyl, Phenyl; Phenoxy, Benzyl; Thiophenyl (Thienyl), Furanyl und Pyridinyl substituiert sein kann,

die vorstehend genannten Heteroaryl-Reste jeweils 5- oder 6-gliedrig sind, 1 , 2 oder 3 Heteroatome unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff als Ringglied(er) aufweisen und ggf. mit 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F; Cl; Br; I; -CF ₃ ; -OCF ₃ ; -SCF ₃ ; -SF ₅ ; -CN; -OH; -SH; -C _1-5 -Alkyl; -O- C _1-5 -Alkyl; -S-C _1-5 -Alkyl; -C(=O)-OH; -C(=O)-OC _1-5 -Alkyl; -NH ₂ ; -N(H)(C _1-5 -Alkyl); - N(Ci _-5 -Alkyl)(C _1-5 -Alkyl); -C(=O)NH ₂ ; -C(=O)-NH-CH ₃ , -C(=O)-NH-C ₂ H _5l -C(=O)N(C _1-5 -Alkyl)(C _1-5 -Alkyl); -S(=O) ₂ NH ₂ ; -S(=O) ₂ N(H)(C _1-5 -Alkyl); -S(=O) ₂ N(C _1-5 -Alkyl)(C _1-5 -Alkyl); -S(=O) ₂ -Phenyl; -S(=O) ₂ -C _1-5 -Alkyl; -C(=O)- N(Cyclopropyl)-C _1-5 -Alkyl, -N(Cyclopropyl)-S(=O) ₂ -C _1-5 -Alkyl, -CH ₂ -NH-S(=O) ₂ -C _1-5 - Alkyl, -CH ₂ -N(Cyclopropyl)-S(=O) ₂ -C _1-5 -Alkyl, -CH ₂ -N(Cyclopropyl)-C(=O)-C _1-5 -Alkyl, - CH ₂ -N(Cyclopropyl)-C(=O)-Phenyl, Phenyl; Phenoxy, Benzyl; Thiophenyl (Thienyl), Furanyl und Pyridinyl substituiert sein können,

jeweils ggf. in Form eines ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, ihrer Racemate oder in Form einer Mischung von Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren und/oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis, oder jeweils in Form entsprechender Salze, oder jeweils in Form entsprechender Solvate.

Weiterhin bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin

R ¹ , R ² , R ³ und R ⁴ , unabhängig voneinander, jeweils für

H; F; Cl; Br; I; -CN; -SF ₅ ; -NR ⁷ R ⁸ ; -OR ⁹ ; -SR ¹⁰ ; -C(=O)OR ¹¹ ; -(C=O)NR ¹² R ¹³ ; -S(=O) ₂ R ¹⁴ ; -C(=O)R ¹⁵ ; -NR ¹⁶ -S(=O) ₂ R ¹⁷ ; C _1-4 -Alkyl, C _2-4 -Alkenyl, C _2-4 -Alkinyl; C _3-8 -Cycloalkyl; -(Ci _{, 2 θder 3} -Alkylen)-C _3-8 -Cycloalkyl; Heterocycloalkyl; -(Ci _{i 2 θder 3} -Alkylen)-Heterocycloalkyl; Aryl; Heteroaryl; -(Ci _{2 ode} r ₃ -Alkylen)-Aryl oder -(Ci _{ι 2 θde} r ₃ -Alkylen)-Heteroaryl stehen;

wobei wenigstens einer der Reste R ¹ , R ² , R ³ und R ⁴ für einen Aryl- oder Heteroaryl-Rest steht;

R ⁵ und R ⁶ , unabhängig voneinander, jeweils für

H; -C(=O)R ¹⁸ ; -C(=O)NR ¹⁹ R ²⁰ ; -C(=S)NR ²¹ R ²² ; -S(=O) ₂ R ²³ ; C _1-4 -Alkyl, C _2-4 - Alkenyl, C _2-4 -Alkinyl; C _3-8 -Cycloalkyl; -(Ci _{, 2 θder 3} -Alkylen)-C _3-8 -Cycloalkyl; Heterocycloalkyl; -(Ci _{ι 2 oder 3} -Alkylen)-Heterocycloalkyl; Aryl; Heteroaryl; -(Ci _{2 oder 3} -Alkylen)-Aryl oder -(Ci, _{2 θder 3} -Alkylen)-Heteroaryl stehen;

mit der Maßgabe, dass R ⁵ und R ⁶ nicht gleichzeitig für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ci^-Alkyl und Wasserstoff stehen;

oder

R ⁵ und R ⁶ zusammen mit dem sie verbindenden Stickstoffatom als Ringglied einen Rest bilden, der ausgewählt ist aus der Gruppe H bestehend aus

R ⁷ und R ⁸ , unabhängig voneinander, jeweils für

H, -C(=O)R ¹⁵ oder C _1-4 -Alkyl stehen, oder

R ⁷ und R ⁸ zusammen mit dem sie verbindenden Stickstoffatom als Ringglied einen Rest bilden, der ausgewählt ist aus der vorstehend angegebenen Gruppe H;

R ⁹ , R ¹⁰ , R ¹¹ und R ¹⁶ unabhängig voneinander, jeweils für

H; C _1-4 -AIkVl, C _2-4 -Alkenyl, C _2-4 -Alkinyl; C ₃ - ₈ -Cycloalkyl; -(C ₁ , _{2 oder 3} -Alkylen)-C _{3- 8} -Cycloalkyl; Heterocycloalkyl; -(C ₁ , _{2 oder 3} -Alkylen)-Heterocycloalkyl; Aryl; Heteroaryl; -(C ₁ , _{2 Ode} r ₃ -Alkylen)-Aryl oder -(C ₁ , ₂ oder 3-Alkylen)-Heteroaryl stehen;

R ¹² und R ¹³ , unabhängig voneinander, jeweils für

H oder für C _1-4 -AIkVl; oder

R ¹² und R ¹³ zusammen mit dem sie verbindenden Stickstoffatom als Ringglied einen Rest bilden, der ausgewählt ist aus der vorstehend angegebenen Gruppe H;

R ¹⁴ und R ²³ , unabhängig voneinander, jeweils für

-NR ⁷ R ⁸ ; C _1-4 -Alkyl, C _2-4 -Alkenyl, C _2-4 -Alkinyl; C _3-8 -Cycloalkyl; -(C ₁ , ₂ od _e r 3- Alkylen)-C _3-8 -Cycloalkyl; Heterocycloalkyl; -(C _{1, 2 Oder 3} -Alkylen)- Heterocycloalkyl; Aryl; Heteroaryl; -(C _{1t 2 θde} r3-Alkylen)-Aryl oder -(C ₁ , ₂ o _de r 3- Alkylen)-Heteroaryl stehen;

R ¹⁵ , R ¹⁷ und R ¹⁸ , unabhängig voneinander, jeweils für

C _1-4 -Alkyl, C _2-4 -Alkenyl, C _2-4 -Alkinyl; C _3-8 -Cycloalkyl; -(C ₁ , _{2 ode} r ₃ -Alkylen)-C _3-8 - Cycloalkyl; Heterocycloalkyl; -(C _{1 2 θder 3} -Alkylen)-Heterocycloalkyl; Aryl;

Heteroaryl; -(Ci, ₂ oder 3-Alkylen)-Aryl oder -(C ₁ , ₂ oder 3-Alkylen)-Heteroaryl stehen;

R ¹⁹ und R ²⁰ , unabhängig voneinander, jeweils für

H oder für Ci- ₄ -Alkyl stehen, oder

R ¹⁹ und R ²⁰ zusammen mit dem sie verbindenden Stickstoffatom als Ringglied einen Rest bilden, der ausgewählt ist aus der vorstehend angegebenen Gruppe H;

R ²¹ und R ²² , unabhängig voneinander, jeweils für

H oder für Ci _-4 -AIkVl stehen, oder

R ²¹ und R ²² zusammen mit dem sie verbindenden Stickstoffatom als Ringglied einen Rest bilden, der ausgewählt ist aus der vorstehend angegebenen Gruppe H;

wobei

die vorstehend genannten Ci _-4 -AIkVl-, C _2-4 -Alkenyl- und C _2-4 -Al kinyl-Reste jeweils linear oder verzweigt sind und ggf. mit 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F; Cl; Br; -CN; -OH; -OCH ₃ und -NH ₂ substituiert sein können,

die vorstehend genannten C _3-8 -Cycloalkyl-Reste jeweils ggf. mit 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F; Cl; Br; -CN; -OH; -CH ₃ ; -C ₂ H ₅ ; -OCH ₃ ; und -NH ₂ substituiert sein können,

die vorstehend genannten Heterocycloalkyl-Reste jeweils 4-, 5-, 6- oder 7-gliedrig sind, 1 oder 2 Heteroatome unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff als Ringglied(er) aufweisen und ggf. mit 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F; Cl; Br; -CN; -OH; -CH ₃ ; -C ₂ H ₅ ; -OCH ₃ ; und -NH ₂ substituiert sein können,

die vorstehend genannten Aryl-Reste jeweils für einen Phenyl- oder Naphthyl-Rest stehen, der mit 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F; Cl; Br; -CF ₃ ; -OCF ₃ ; -SCF ₃ ; -SF ₅ ; -CN; -OH; Methyl; Ethyl; n-Propyl; Isopropyl; n-Butyl; Isobutyl; sec-Butyl; tert-Butyl; Methoxy; Ethoxy; -NH ₂ ; -N(CH ₃ ) ₂ ; -N(C ₂ Hs) ₂ ; Phenyl; Phenoxy, Benzyl; Thiophenyl (Thienyl), Furanyl, Pyridinyl, -C(=O)-NH-CH ₃ , -C(=O)-NH-C ₂ H ₅ , -C(=O)-H, -C(=O)-CH ₃ , - C(=O)-C ₂ H ₅ , -C(=O)-CH(CH ₃ ) ₂ , -C(=O)-C(CH ₃ ) ₃ , -C(=O)-O-CH ₃ , -C(=O)-O-C ₂ H _5> - C(=O)-O-C(CH ₃ ) ₃ , -C(=O)-O-CH(CH ₃ ) ₂ , -C(=O)-OH, -C(=O)-N(Cyclopropyl)-CH ₃ , - C(=O)-N(Cyclopropyl)-C ₂ H ₅ , -C(=O)-N(Cyclopropyl)-CH(CH ₃ ) ₂ , -C(=O)- N(Cyclopropyl)-C(CH ₃ ) ₃ , -CH ₂ -N H-Cyclopropyl, -CH ₂ -N(Cyclopropyl)-S(=O) ₂ -CH _3> - CH ₂ -N(Cyclopropyl)-S(=O) ₂ -C ₂ H ₅ , -CH ₂ -N(Cyclopropyl)-C(=O)-CH ₃ , -CH ₂ - N(Cyclopropyl)-C(=O)-C ₂ H ₅ , -CH ₂ -N(Cyclopropyl)-C(=O)-CH(CH ₃ ) ₂ , -CH ₂ - N(Cyclopropyl)-C(=O)-C(CH ₃ ) ₃ und -CH ₂ -N(Cyclopropyl)-C(=O)-Phenyl substituiert sein kann;

die vorstehend genannten Heteroaryl-Reste jeweils für einen Furanyl-, Thienyl- (Thiophenyl-) oder Pyridinyl-Rest stehen und ggf. mit 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend F; Cl; Br; -CF ₃ ; -OCF ₃ ; -SCF ₃ ; -SF ₅ ; -CN; -OH; Methyl; Ethyl; n-Propyl; Isopropyl; n-Butyl; Isobutyl; sec-Butyl; tert-Butyl; Methoxy; Ethoxy; -NH ₂ ; -N(CH ₃ ) ₂ ; -N(C ₂ H ₅ ) ₂ ; Phenyl; Phenoxy, Benzyl; Thiophenyl (Thienyl), Furanyl, Pyridinyl, -C(O)-H, -C(=O)-CH ₃ , -C(=O)- C ₂ H ₅ , -C(=O)-CH(CH ₃ ) ₂ , -C(=O)-C(CH ₃ ) ₃ , -C(=O)-O-CH ₃₎ -C(=O)-O-C ₂ H ₅ , -C(=O)-O- C(CH ₃ ) ₃ , -C(=O)-O-CH(CH ₃ ) ₂ , -C(=O)-OH, -C(=O)-NH-CH ₃ , -C(=O)-NH-C ₂ H ₅ , - C(=O)-N(Cyclopropyl)-CH ₃ , -C(=O)-N(Cyclopropyl)-C ₂ H ₅ , -C(=O)-N(Cyclopropyl)- CH(CH ₃ ) ₂ , -C(=O)-N(Cyclopropyl)-C(CH ₃ ) ₃ , -CH ₂ -N H-Cyclopropyl, -CH ₂ - N(Cyclopropyl)-S(=O) ₂ -CH ₃ , -CH ₂ -N(Cyclopropyl)-S(=O) ₂ -C ₂ H ₅ , -CH ₂ -N(Cyclopropyl)- C(=O)-CH ₃ , -CH ₂ -N(Cyclopropyl)-C(=O)-C ₂ H ₅ , -CH ₂ -N(Cyclopropyl)-C(=O)-CH(CH ₃ ) ₂ , -CH ₂ -N(Cyclopropyl)-C(=O)-C(CH ₃ ) ₃ und -CH ₂ -N(Cyclopropyl)-C(=O)-Phenyl substituiert sein können,

jeweils ggf. in Form eines ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, ihrer Racemate oder in Form einer Mischung von Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren und/oder Diastereomeren, in

einem beliebigen Mischungsverhältnis, oder jeweils in Form entsprechender Salze, oder jeweils in Form entsprechender Solvate.

Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel I',

I', worin

A ¹ für einen (Hetero)aryl-Rest steht, der ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Phenyl, 1-Naphthyl, 2-Naphthyl, Thiophenyl (Thienyl), Furanyl und Pyridinyl und der ggf. mit 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend F; Cl; Br; -CF ₃ ; -OCF ₃ ; - SCF ₃ ; -SF ₅ ; -CN; -OH; Methyl; Ethyl; n-Propyl; Isopropyl; n-Butyl; Isobutyl; sec-Butyl; tert-Butyl; Methoxy; Ethoxy; -NH ₂ ; -N(CH ₃ ) ₂ ; -N(C ₂ H ₅ J ₂ ; Phenyl; Phenoxy, Benzyl; Thiophenyl (Thienyl), Furanyl, Pyridinyl, -C(=O)-NH-CH ₃₎ - C(=O)-NH-C ₂ H ₅ , -C(=O)-H, -C(=O)-CH ₃ , -C(=O)-C ₂ H _5> -C(=O)-CH(CH ₃ ) ₂ , - C(=O)-C(CH ₃ ) ₃ , -C(=O)-O-CH ₃₎ -C(=O)-O-C ₂ H ₅ , -C(=O)-O-C(CH ₃ ) ₃₎ -C(=O)-O- CH(CHs) ₂ , -C(=O)-OH, -C(=O)-N(Cyclopropyl)-CH ₃ , -C(=O)-N(Cyclopropyl)- C ₂ H ₅ , -C(=O)-N(Cyclopropyl)-CH(CH ₃ ) ₂ , -C(=O)-N(Cyclopropyl)-C(CH ₃ ) ₃ , - CH^NH-Cyclopropyl, -CH ₂ -N(Cyclopropyl)-S(=O) ₂ -CH ₃ , -CH ₂ -N(Cyclopropyl)- S(=O) ₂ -C ₂ H ₅ , -CH ₂ -N(Cyclopropyl)-C(=O)-CH ₃ , -CH ₂ -N(Cyclopropyl)-C(=O)- C ₂ H ₅ , -CH ₂ -N(Cyclopropyl)-C(=O)-CH(CH ₃ ) ₂ , -CH ₂ -N(Cyclopropyl)-C(=O)- C(CH ₃ ) ₃ und -CH ₂ -N(Cyclopropyl)-C(=O)-Phenyl substituiert sein kann;

R ⁵ und R ⁶ , unabhängig voneinander, jeweils für

H; einen Alkyl-Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl; Ethyl; n-Propyl; Isopropyl; n-Butyl; Isobutyl; sec-Butyl, tert-Butyl, n-Pentyl und

Neopentyl; für -C(=O)-Phenyl; -(CH ₂ )-Phenyl; -(CH ₂ ) ₂ -Phenyl; -(CH ₂ ) ₃ -Phenyl; -(CH ₂ )-Pyridinyl; -(CH ₂ ) ₂ -Pyridinyl; oder -(CH ₂ ) ₃ -Pyridinyl stehen; wobei die vorstehend genannten Phenyl und Pyridinyl-Reste ggf. mit 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend F; Cl; Br; -CF ₃ ; -OCF ₃ ; -SCF ₃ ; -SF ₅ ; -CN; -OH; Methyl; Ethyl; n- Propyl; Isopropyl; n-Butyl; Isobutyl; sec-Butyl; tert-Butyl; Methoxy; Ethoxy; - NH ₂ ; -N(CH ₃ J ₂ ; -N(C ₂ H ₅ ) ₂ ; Phenyl; Phenoxy, Benzyl; Thiophenyl (Thienyl), Furanyl und Pyridinyl substituiert sein können;

mit der Maßgabe, dass R ⁵ und R ⁶ nicht gleichzeitig für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Alkyl-Resten und Wasserstoff stehen;

oder

R ⁵ und R ⁶ zusammen mit dem sie verbindenden Stickstoffatom als Ringglied einen Rest bilden, der ausgewählt ist aus der Gruppe H bestehend aus

jeweils ggf. in Form entsprechender Salze, insbesondere der Hydrochlorid- Additionssalze, oder jeweils in Form entsprechender Solvate.

Weiterhin bevorzugt sind erfindungsgemäße Verbindungen der allgemeinen Formel I-A, I-B, I-C und I-D,

I-A I-B

I-C I-D

worin jeweils

für einen (Hetero)aryl-Rest steht, der ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Phenyl, 1-Naphthyl, 2-Naphthyl, Thiophenyl (Thienyl), Furanyl und Pyridinyl und der ggf. mit 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend F; Cl; Br; -CF ₃ ; -OCF ₃ ; - SCF ₃ ; -SF ₅ ; -CN; -OH; Methyl; Ethyl; n-Propyl; Isopropyl; n-Butyl; Isobutyl; sec-Butyl; tert-Butyl; Methoxy; Ethoxy; -NH ₂ ; -N(CH ₃ J ₂ ; -N(C ₂ Hs) ₂ ; Phenyl; Phenoxy, Benzyl; Thiophenyl (Thienyl), Furanyl, Pyridinyl, -C(=O)-NH-CH ₃ , - C(=O)-NH-C ₂ H ₅ , -C(=O)-H, -Cf=O)-CH ₃ , -C(O)-C ₂ H ₅ , -C(=O)-CH(CH ₃ ) ₂ , - C(O)-C(CHa) ₃ , -C(O)-O-CH ₃ , -C(O)-O-C ₂ H ₅ , -C(O)-0-C(CH ₃ ) ₃ , -C(O)-O- CH(CH ₃ ) ₂ , -C(O)-OH, -C(0)-N(Cyclopropyl)-CH ₃ , -C(0)-N(Cyclopropyl)- C ₂ H ₅ , -C(0)-N(Cyclopropyl)-CH(CH ₃ ) ₂ , -C(0)-N(Cyclopropyl)-C(CH ₃ ) ₃ , - CH^NH-Cyclopropyl, -CH ₂ -N(Cyclopropyl)-S(0) ₂ -CH ₃ , -CH ₂ -N(Cyclopropyl)- S(O) ₂ -C ₂ H ₅₁ -CH ₂ -N(CyClOPrOPyI)-C(O)-CH ₃₁ -CH ₂ -N(CyClOPrOPyI)-C(O)-

C ₂ H ₅₎ -CH ₂ -N(Cyclopropyl)-C(=O)-CH(CH ₃ ) ₂ , -CH ₂ -N(Cyclopropyl)-C(=O)- C(CH ₃ ) ₃ und -CH ₂ -N(Cyclopropyl)-C(=O)-Phenyl substituiert sein kann;

B für für -C(=O)-Phenyl; -(CH ₂ )-Phenyl; -(CH ₂ ) ₂ -Phenyl; -(CH ₂ ) ₃ -Phenyl; -(CH ₂ )- Pyridinyl; -(CH ₂ ) ₂ -Pyridinyl oder -(CH ₂ ) ₃ -Pyridinyl steht; wobei die vorstehend genannten Phenyl und Pyridinyl-Reste ggf. mit 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend F; Cl; Br; - CF ₃ ; -OCF ₃ ; -SCF ₃ ; -SF ₅ ; -CN; -OH; Methyl; Ethyl; n-Propyl; Isopropyl; n-Butyl; Isobutyl; sec-Butyl; tert-Butyl; Methoxy; Ethoxy; -NH ₂ ; -N(CH ₃ J ₂ ; -N(C ₂ Hs) ₂ ; Phenyl; Phenoxy, Benzyl; Thiophenyl (Thienyl), Furanyl und Pyridinyl substituiert sein können,

jeweils ggf. in Form entsprechender Salze, insbesondere der Hydrochlorid- Additionssalze, oder jeweils in Form entsprechender Solvate.

Ganz besonders bevorzugt sind erfindungsgemäße Verbindungen der allgemeinen Formel I-A, I-B, I-C und I-D, worin jeweils A ² für einen der folgenden Reste A ²¹ oder A ²² steht:

_V 21 v 22

worin

R ^a jeweils für einen Rest steht, der ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus H, F, Cl, Br, I, -CN; -CF ₃ , -OCF ₃ , -SCF ₃ , -SF ₅ , -OH, -SH, Methyl; Ethyl; n- Propyl; Isopropyl; n-Butyl; Isobutyl; sec-Butyl; tert-Butyl; -C(=O)-NH-CH ₃ , - C(=O)-NH-C ₂ H ₅ , -OCH ₃ ; -OC ₂ H ₅ ; -S-CH ₃ , -S-C ₂ H ₅ , -C(=O)-H, -C(=O)-O-C ₂ H ₅ , -C(=O)-OH, -CH ₂ -NH-Cyclopropyl, -CH ₂ -N(Cyclopropyl)-S(=O) ₂ -CH ₃ , -CH ₂ - N(Cyclopropyl)-C(=O)-CH ₃ und -CH ₂ -N(Cyclopropyl)-C(=O)-Phenyl steht und

B für einen der folgenden Reste B 1 ₁ D B2 oder B steht,

B ^π B' B'

worin

R ^b jeweils für einen Rest steht, der ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus H, F, Cl, Br, I ₁ -CN; -CF ₃ , -OCF ₃ , -SCF ₃ , -SF ₅ , -OH, -SH, Methyl; Ethyl; n- Propyl; Isopropyl; n-Butyl; Isobutyl; sec-Butyl; tert-Butyl; -OCH ₃ ; -OC ₂ H ₅ ; -S- CH ₃ und -S-C ₂ H ₅ .

jeweils ggf. in Form entsprechender Salze, insbesondere der Hydrochlorid- Additionssalze, oder jeweils in Form entsprechender Solvate.

Vorzugsweise sind die erfindungsgemäßen substituierten Benzo[d]isoxazol-3-yl- amin-Verbindungen in ihrer 3-Position nicht mit einer freien Aminogruppe substituiert, d.h. die erfindungsgemäßen Reste R ⁵ und R ⁶ stehen nicht gleichzeitig für einen Wasserstoff-Rest.

Am meisten bevorzugt sind erfindungsgemäße Verbindungen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus

[1 ] Benzyl-[6-(3-chlor-phenyl)-benzo[d]isoxazol-3-yl]-amin,

[2] Benzyl-[6-(4-chlor-phenyl)-benzo[d]isoxazol-3-yl]-amin,

[3] Benzyl-(6-p-tolyl-benzo[d]isoxazol-3-yl)-amin,

[4] Benzyl-[6-(2-methoxy-phenyl)-benzo[d]isoxazol-3-yl]-amin,

[5] N-[6-(3-Chlor-phenyl)-benzo[d]isoxazol-3-yl]-benzamid,

[6] N-[6-(4-Chlor-phenyl)-benzo[d]isoxazol-3-yl]-benzamid,

[7] N-(6-p-Tolyl-benzo[d]isoxazol-3-yl)-benzamid,

[8] N-[6-(2-Methoxy-phenyl)-benzo[d]isoxazol-3-yl]-benzamid,

[9] (4-tert-Butyl-benzyl)-(6-pyridin-2-yl-benzo[d]isoxazol-3-yl) -amin,

[10] (4-tert-Butyl-benzyl)-[6-(3-methyl-pyridin-2-yl)-benzo[d]iso xazol-3-yl]-amin,

[11 ] (4-tert-Butyl-benzyl)-[6-(6-methyl-pyridin-2-yl)-benzo[d]iso xazol-3-yl]- amin,

[12] (4-tert-Butyl-benzyl)-(6-phenyl-benzo[d]isoxazol-3-yl)-amin,

[13] [6-(4-Chlor-phenyl)-benzo[d]isoxazol-3-yl]-pyridin-2-ylmethy l-amin,

[14] (6-Phenyl-benzo[d]isoxazol-3-yl)-pyridin-2-ylmethyl-amin,

[15] Pyridin-2-ylmethyl-(6-o-tolyl-benzo[d]isoxazol-3-yl)-amin,

[16] [6-(4-Chlor-phenyl)-benzo[d]isoxazol-3-yl]-pyridin-3-ylmethy l-amin,

[17] (6-Phenyl-benzo[d]isoxazol-3-yl)-pyridin-3-ylmethyl-amin,

[18] Pyridin-3-ylmethyl-(6-o-tolyl-benzo[d]isoxazol-3-yl)-amin,

[19] 2-{3-[(Pyridin-3-ylmethyl)-amino]-benzo[d]isoxazol-6-yl}-phe nol,

[20] [6-(4-Chlor-phenyl)-benzo[d]isoxazol-3-yl]-pyridin-4-ylmethy l-amin,

[21] (6-Phenyl-benzo[d]isoxazol-3-yl)-pyridin-4-ylmethyl-amin,

[22] Pyridin-4-ylmethyl-(6-o-tolyl-benzo[d]isoxazol-3-yl)-amin,

[23] 4-{[6-(4-Chlor-phenyl)-benzo[d]isoxazol-3-ylamino]-methyl}-b enzonitril,

[24] 4-[(6-Phenyl-benzo[d]isoxazol-3-ylamino)-methyl]-benzonitril ,

[25] 4-[(6-o-Tolyl-benzo[d]isoxazol-3-ylamino)-methyl]-benzonitri l,

[26] 4-{[6-(2-Hydroxy-phenyl)-benzo[d]isoxazol-3-ylamino]-methyl} - benzonitril,

[27] [6-(4-Chlor-phenyl)-benzo[d]isoxazol-3-yl]-(3-methyl-benzyl) -amin,

[28] (3-Methyl-benzyl)-(6-phenyl-benzo[d]isoxazol-3-yl)-amin,

[29] (3-Methyl-benzyl)-(6-o-tolyl-benzo[d]isoxazol-3-yl)-amin,

[30] 2-[3-(3-Methyl-benzylamino)-benzo[d]isoxazol-6-yl]-phenol,

[31] (3-Chlor-benzyl)-[6-(4-chlor-phenyl)-benzo[d]isoxazol-3-yl]- amin,

[32] (3-Chlor-benzyl)-(6-phenyl-benzo[d]isoxazol-3-yl)-amin,

[33] (3-Chlor-benzyl)-(6-o-tolyl-benzo[d]isoxazol-3-yl)-amin und

[34] 2-[3-(3-Chlor-benzylamino)-benzo[d]isoxazol-6-yl]-phenol,

sowie jeweils deren entsprechende Salze, insbesondere deren Hydrochlorid- Additionssalze, und ggf. jeweils deren entsprechende Solvate.

Weiterhin können erfindungsgemäße substituierte Benzo[d]isoxazol-3-yl-amin- Verbindungen bevorzugt sein, die im FLIPR-Assay in einer Konzentration von 10 μM eine Hemmung des Ca ²⁺ -lonen-Einstroms in Dorsalwurzelganglien von Ratten von wenigstens 10 %, bevorzugt von wenigstens 30 %, besonders bevorzugt von wenigstens 50 %, ganz besonders bevorzugt von wenigstens 70 %, noch weiter bevorzugt von wenigstens 90 %, im Vergleich zur maximal erreichbaren Hemmung des Ca ²⁺ -lonen-Einstroms mit Capsaicin in einer Konzentration von 10 μM aufweisen.

Dabei wird Im FLIPR-Assay der Ca ²⁺ -Einstrom mit Hilfe eines Ca ²⁺ -sensitiven Farbstoffs (Typ Fluo-4, Molecular Probes Europe BV, Leiden Niederlande) im Fluorescent Imaging Plate Reader (FLIPR, Molecular Devices, Sunnyvale, USA) quantifiziert, wie untenstehend beschrieben.

Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen substituierten Benzo[d]isoxazol-3-yl-amin- Verbindungen, gemäß dem eine ggf. substituierte 2-Fluor-benzonitril-verbindung der allgemeinen Formel II,

worin die Reste R ¹ , R ² , R ³ und R ⁴ die vorstehend angegebene Bedeutung haben, in einem Reaktionsmedium, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Diethylether, Tetrahydrofuran, Acetonitril, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid und Dichlormethan, in Gegenwart einer Base, vorzugsweise in Gegenwart wenigstens eines Alkalimetallalkoholatsalzes, besonders bevorzugt in Gegenwart eines Alkalimetallalkoholatsalzes ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus

Kaliummethanolat, Natriummethanolat, Kalium-tert-butylat und Natrium-tert-butylat mit Acethydroxamsäure der Formel III

vorzugsweise bei Temperaturen von 20 °C bis 100 ⁰ C zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I ₁

I

worin die Reste R ¹ -R ⁴ die vorstehend genannte Bedeutung haben sowie die Reste R ⁵ und R ⁶ jeweils für einen Wasserstoff-Rest stehen, umgesetzt wird, diese ggf. gereinigt und/oder ggf. isoliert wird,

und diese ggf. anschließend in einem Reaktionsmedium, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Acetonitril, Toluol, Dimethylformamid, Benzol, Ethanol, Methanol und entsprechenden Mischungen, mit wenigstens einem Isocyanat der allgemeinen Formel R ¹⁹ -N=C=O, worin R ¹⁹ die vorstehend angegebene Bedeutung hat, ggf. in Gegenwart wenigstens einer Base, bevorzugt in Gegenwart wenigstens einer Base ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Triethylamin, 4,4-Dimethylaminopyridin und Diisopropylethylamin, zu wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel I umgesetzt wird, worin R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ die

vorstehend genannte Bedeutung haben, R ⁵ für einen Wasserstoff-Rest steht und R ⁶ für -C(=O)-NR ¹⁹ R ²⁰ steht, wobei R ¹⁹ die vorstehend genannte Bedeutung hat und R ²⁰ für einen Wasserstoff-Rest steht, und diese ggf. gereinigt und/oder ggf. isoliert wird

oder

diese ggf. anschließend in einem Reaktionsmedium, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Acetonitril, Toluol, Dimethylformamid, Benzol, Ethanol, Methanol und entsprechenden Mischungen, mit wenigstens einem Isothiocyanat der allgemeinen Formel S=C=N-R ²¹ , worin R ²¹ die vorstehend angegebene Bedeutung hat, ggf. in Gegenwart wenigstens einer Base, bevorzugt in Gegenwart wenigstens einer Base ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Triethylamin, 4,4- Dimethylaminopyridin und Diisopropylethylamin, zu wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel I umgesetzt wird, worin R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ die vorstehend genannte Bedeutung haben, R ⁵ für einen Wasserstoff-Rest steht und R ⁶ für -C(=S)-NR ²¹ R ²² steht, wobei R ²¹ die vorstehend genannte Bedeutung hat und R ²² für einen Wasserstoff-Rest steht, und diese ggf. gereinigt und/oder ggf. isoliert wird,

und ggf. wenigstens eine Verbindung der allgemeinen Formel I ₁ worin R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ die vorstehend genannte Bedeutung haben, R ⁵ für einen Wasserstoff-Rest steht und R ⁶ für -C(=O)-NR ¹⁹ R ²⁰ oder für -C(=S)-NR ²¹ R ²² steht, wobei R ¹⁹ und R ²¹ die vorstehend genannte Bedeutung haben und R ²⁰ und R ²² jeweils für einen Wasserstoff-Rest stehen, in einem Reaktionsmedium, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Acetonitril, Toluol, Dimethylformamid, Benzol, Ethanol, Methanol und entsprechenden Mischungen, in Gegenwart wenigstens einer Base, bevorzugt in Gegenwart wenigstens eines Metallhydridsalzes oder eines Metallalkoholatsalzes, besonders bevorzugt in Gegenwart eines Metallhydridsalzes oder eines Metallalkoholatsalzes ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Natriumhydrid, Kaliumhydrid, Kalium-tert-butanolat, Natrium-tert-butanolat, Kaliummethanolat, Natriummethanolat, Natriumethanolat und Kaliumethanolat, mit wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel LG-R ²⁰ oder der allgemeinen Formel LG-R ²² , worin LG für eine Abgangsgruppe, bevorzugt für ein Halogen-Atom, besonders bevorzugt für ein Chloratom steht, und R ²² und R ²⁴ jeweils die vorstehend genannte Bedeutung mit Ausnahme von Wasserstoff haben, zu wenigstens einer

Verbindung der allgemeinen Formel I umgesetzt wird, und diese ggf. gereinigt und/oder ggf. isoliert wird,

oder

ggf. wenigstens eine Verbindung der allgemeinen Formel I ₁ worin R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ die vorstehend genannte Bedeutung haben und R ⁵ und R ⁶ jeweils für H stehen, in einem Reaktionsmedium, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Acetonitril, Toluol, Dimethylformamid, Benzol, Ethanol, Methanol und entsprechenden Mischungen, in Gegenwart wenigstens einer Base, bevorzugt in Gegenwart wenigstens eines Metallhydridsalzes oder eines Metallalkoholatsalzes, besonders bevorzugt in Gegenwart eines Metallhydridsalzes oder eines Metallalkoholatsalzes ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Natriumhydrid, Kaliumhydrid, Kalium-tert-butanolat, Natrium-tert-butanolat, Kaliummethanolat, Natriummethanolat, Natriumethanolat und Kaliumethanolat, mit wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel LG-R ⁵ oder der allgemeinen Formel LG-R ⁶ , worin LG für eine Abgangsgruppe, bevorzugt für ein Halogen-Atom, besonders bevorzugt für ein Chloratom steht, und R ⁵ und R ⁶ jeweils die vorstehend genannte Bedeutung haben, zu wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel I umgesetzt und diese ggf. gereinigt und/oder ggf. isoliert wird,

oder

wenigstens eine Verbindung der allgemeinen Formel I, worin die Reste R ¹ -R ⁴ die vorstehend genannte Bedeutung haben sowie die Reste R ⁵ und R ⁶ jeweils für H stehen in einem Reaktionsmedium, vorzugsweise Dichlormethan, in Gegenwart wenigstens eines Reduktionsmittels, bevorzugt in Gegenwart von Trifluoressigsäure und Triethylsilan, mit wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel R ⁵ - (C=O)-H, worin R ⁵ die vorstehend genannte Bedeutung mit Ausnahme von H, - C(=O)R ¹⁸ , -C(=O)-NR ¹⁹ R ²⁰ , -C(=S)-NR ²¹ R ²² und -S(=O) ₂ R ²³ hat, zu wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel I umgesetzt und diese ggf. gereinigt und/oder ggf. isoliert wird,

oder

wenigstens eine Verbindung der allgemeinen Formel I, worin die Reste R ¹ -R ⁴ die vorstehend genannte Bedeutung haben sowie die Reste R ⁵ und R ⁶ jeweils für H stehen, in einem Reaktionsmedium, vorzugsweise Pyridin, mit wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel R ¹⁸ -C(=O)-LG, worin R ¹⁸ die vorstehend genannte Bedeutung hat und LG für eine Abgangsgruppe, vorzugsweise für ein Halogenatom, besonders bevorzugt für ein Chloratom steht zu wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel I umgesetzt wird, worin R ¹ bis R ⁴ die vorstehend genannte Bedeutung haben, R ⁵ für einen -C(=O)R ¹⁸ -Rest und R ⁶ für einen Wasserstoff-Rest steht; und diese ggf. gereinigt und/oder ggf. isoliert wird,

oder

wenigstens eine Verbindung der allgemeinen Formel I, worin die Reste R ¹ -R ⁴ die vorstehend genannte Bedeutung haben sowie die Reste R ⁵ und R ⁶ jeweils für H stehen, in einem Reaktionsmedium, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Diethylether, Tetrahydrofuran, Acetonitril, Methanol, Ethanol, Dimethylformamid, Dichlormethan und entsprechenden Mischungen, in Gegenwart wenigstens eines Kupplungsreagenzes, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus 1 -Benzotriazolyloxy-tris-(dimethylamino)-phosphonium hexafluorophosphat (BOP), Dicyclohexylcarbodiimid (DCC), N'-(3- Dimethylaminopropyl)-N-ethylcarbodiimid (EDCI), N-[(Dimethyamino)-1 H-1 , 2, 3- triazolo[4, 5-b]pyridino-1 -ylmethylen]-N-methylmethanaminium hexafluorophosphat N-oxid (HATU), O-(Benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluroniom hexafluorophosphat (HBTU), O-(Benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluroniom tetrafluoroborat (TBTU), 1-Hydroxybenzotriazol (HOBt) und 1-Hydroxy-7- azabenzotriazol (HOAt), ggf. in Gegenwart wenigstens einer anorganischen Base, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Kaliumcarbonat und Cäsiumcarbonat, oder einer organischen Base, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Triethylamin, N-Methylmorpholin, Pyridin, N, N- Dimethylaminopyridin und Diisopropylethylamin vorzugsweise bei Temperaturen von -70 ⁰ C bis 100 ⁰ C mit wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel R ¹⁸ - C(=O)-OH, worin R ¹⁸ die vorstehend angegebene Bedeutung hat zu wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel I umgesetzt wird, worin R ¹ bis R ⁴ die

vorstehend genannte Bedeutung haben, R ⁵ für einen -C(=O)R ^1Ö -Rest und R ^b für einen Wasserstoff-Rest steht; und diese ggf. gereinigt und/oder ggf. isoliert wird,

oder

wenigstens eine Verbindung der allgemeinen Formel I, worin die Reste R ¹ -R ⁴ die vorstehend genannte Bedeutung haben sowie die Reste R ⁵ und R ⁶ jeweils für H stehen, in einem Reaktionsmedium, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Acetonitril, Toluol, Dimethylformamid, Benzol, Ethanol, Methanol und entsprechenden Mischungen, ggf. in Gegenwart wenigstens einer anorganischen Base, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Kaliumcarbonat und Cäsiumcarbonat, oder einer organischen Base, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Triethylamin, N-Methylmorpholin, Pyridin, N ₁ N- Dimethylaminopyridin und Diisopropylethylamin, mit wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel R ²³ -S(=O) ₂ -LG, worin R ²³ die vorstehend angegebene Bedeutung hat und LG für eine Abgangsgruppe, bevorzugt für ein Halogen-Atom, besonders bevorzugt für ein Chloratom steht, zu wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel I umgesetzt wird, worin R ¹ bis R ⁴ die vorstehend genannte Bedeutung haben, R ⁵ für eine -S(=O) ₂ -R ²³ -Gruppe und R ⁶ für einen Wasserstoff-Rest steht, und diese ggf. gereinigt und/oder ggf. isoliert wird.

Ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung erfindungsgemäßer Benzo[d]isoxazol-3-yl-amin-Verbindungen, gemäß dem eine ggf. substituierte 2-Fluor-benzonitril-verbindung der allgemeinen Formel II,

worin einer Reste R ¹ , R ² , R ³ und R ⁴ für eine Abgangsgruppe, vorzugsweise für ein Bromatom, steht, in einem Reaktionsmedium, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Diethylether, Tetra hydrofu ran, Acetonitril, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid und Dichlormethan, in Gegenwart einer Base, vorzugsweise in Gegenwart wenigstens eines Alkalimetallalkoholatsalzes, besonders bevorzugt in Gegenwart eines Alkalimetallalkoholatsalzes ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Kaliummethanolat, Natriummethanolat, Kalium-tert-butylat und Natrium-tert- butylat mit Acethydroxamsäure der Formel III

vorzugsweise bei Temperaturen von 20 °C bis 100 ⁰ C zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I,

worin die Reste R ¹ -R ⁴ die vorstehend genannte Bedeutung haben sowie die Reste R ⁵ und R ⁶ jeweils für einen Wasserstoff-Rest stehen, umgesetzt wird, diese ggf. gereinigt und/oder ggf. isoliert wird,

und diese ggf. anschließend in einem Reaktionsmedium, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Acetonitril, Toluol, Dimethylformamid, Benzol,

Ethanol, Methanol und entsprechenden Mischungen, mit wenigstens einem Isocyanat der allgemeinen Formel R ¹⁹ -N=C=O, worin R ¹⁹ die vorstehend angegebene Bedeutung hat, ggf. in Gegenwart wenigstens einer Base, bevorzugt in Gegenwart wenigstens einer Base ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Triethylamin, 4,4-Dimethylaminopyridin und Diisopropylethylamin, zu wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel I umgesetzt wird, worin R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ die vorstehend genannte Bedeutung haben, R ⁵ für einen Wasserstoff-Rest steht und R ⁶ für -C(=O)-NR ¹⁹ R ²⁰ steht, wobei R ¹⁹ die vorstehend genannte Bedeutung hat und R ²⁰ für einen Wasserstoff-Rest steht, und diese ggf. gereinigt und/oder ggf. isoliert wird

oder

diese ggf. anschließend in einem Reaktionsmedium, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Acetonitril, Toluol, Dimethylformamid, Benzol, Ethanol, Methanol und entsprechenden Mischungen, mit wenigstens einem Isothiocyanat der allgemeinen Formel S=C=N-R ²¹ , worin R ²¹ die vorstehend angegebene Bedeutung hat, ggf. in Gegenwart wenigstens einer Base, bevorzugt in Gegenwart wenigstens einer Base ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Triethylamin, 4,4- Dimethylaminopyridin und Diisopropylethylamin, zu wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel I umgesetzt wird, worin R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ die vorstehend genannte Bedeutung haben, R ⁵ für einen Wasserstoff-Rest steht und R ⁶ für -C(=S)-NR ²¹ R ²² steht, wobei R ²¹ die vorstehend genannte Bedeutung hat und R ²² für einen Wasserstoff-Rest steht, und diese ggf. gereinigt und/oder ggf. isoliert wird,

und ggf. wenigstens eine Verbindung der allgemeinen Formel I, worin R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ die vorstehend genannte Bedeutung haben, R ⁵ für einen Wasserstoff-Rest steht und R ⁶ für -C(=O)-NR ¹⁹ R ²⁰ oder für -C(=S)-NR ²¹ R ²² steht, wobei R ¹⁹ und R ²¹ die vorstehend genannte Bedeutung haben und R ²⁰ und R ²² jeweils für einen Wasserstoff-Rest stehen, in einem Reaktionsmedium, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Acetonitril, Toluol, Dimethylformamid, Benzol, Ethanol, Methanol und entsprechenden Mischungen, in Gegenwart wenigstens einer Base, bevorzugt in Gegenwart wenigstens eines Metallhydridsalzes oder eines Metallalkoholatsalzes, besonders bevorzugt in Gegenwart eines Metallhydridsalzes oder eines Metallalkoholatsalzes ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus

Natriumhydrid, Kaliumhydrid, Kalium-tert-butanolat, Natrium-tert-butanolat, Kaliummethanolat, Natriummethanolat, Natriumethanolat und Kaliumethanolat, mit wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel LG-R ²⁰ oder der allgemeinen Formel LG-R ²² , worin LG für eine Abgangsgruppe, bevorzugt für ein Halogen-Atom, besonders bevorzugt für ein Chloratom steht, und R ²² und R ²⁴ jeweils die vorstehend genannte Bedeutung mit Ausnahme von Wasserstoff haben, zu wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel I umgesetzt wird, und diese ggf. gereinigt und/oder ggf. isoliert wird,

oder

ggf. wenigstens eine Verbindung der allgemeinen Formel I ₁ worin R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ die vorstehend genannte Bedeutung haben und R ⁵ und R ⁶ jeweils für H stehen, in einem Reaktionsmedium, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Acetonitril, Toluol, Dimethylformamid, Benzol, Ethanol, Methanol und entsprechenden Mischungen, in Gegenwart wenigstens einer Base, bevorzugt in Gegenwart wenigstens eines Metallhydridsalzes oder eines Metallalkoholatsalzes, besonders bevorzugt in Gegenwart eines Metallhydridsalzes oder eines Metallalkoholatsalzes ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Natriumhydrid, Kaliumhydrid, Kalium-tert-butanolat, Natrium-tert-butanolat, Kaliummethanolat, Natriummethanolat, Natriumethanolat und Kaliumethanolat, mit wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel LG-R ⁵ oder der allgemeinen Formel LG-R ⁶ , worin LG für eine Abgangsgruppe, bevorzugt für ein Halogen-Atom, besonders bevorzugt für ein Chloratom steht, und R ⁵ und R ⁶ jeweils die vorstehend genannte Bedeutung haben, zu wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel I umgesetzt und diese ggf. gereinigt und/oder ggf. isoliert wird,

oder

wenigstens eine Verbindung der allgemeinen Formel I ₁ worin die Reste R ¹ -R ⁴ die vorstehend genannte Bedeutung haben sowie die Reste R ⁵ und R ⁶ jeweils für H stehen in einem Reaktionsmedium, vorzugsweise Dichlormethan, in Gegenwart wenigstens eines Reduktionsmittels, bevorzugt in Gegenwart von Trifluoressigsäure und Triethylsilan, mit wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel R ⁵ -

(C=O)-H, worin R ⁵ die vorstehend genannte Bedeutung mit Ausnahme von H, - C(=O)R ¹⁸ , -C(=O)-NR ¹⁹ R ²⁰ , -C<=S)-NR ²¹ R ²² und -S(=O) ₂ R ²³ hat, zu wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel I umgesetzt und diese ggf. gereinigt und/oder ggf. isoliert wird,

oder

wenigstens eine Verbindung der allgemeinen Formel I, worin die Reste R ¹ -R ⁴ die vorstehend genannte Bedeutung haben sowie die Reste R ⁵ und R ⁶ jeweils für H stehen, in einem Reaktionsmedium, vorzugsweise Pyridin, mit wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel R ¹⁸ -C(=O)-LG, worin R ¹⁸ die vorstehend genannte Bedeutung hat und LG für eine Abgangsgruppe, vorzugsweise für ein Halogenatom, besonders bevorzugt für ein Chloratom steht zu wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel I umgesetzt wird, worin R ¹ bis R ⁴ die vorstehend genannte Bedeutung haben, R ⁵ für einen -C(=O)R ¹⁸ -Rest und R ⁶ für einen Wasserstoff-Rest steht; und diese ggf. gereinigt und/oder ggf. isoliert wird,

oder

wenigstens eine Verbindung der allgemeinen Formel I, worin die Reste R ¹ -R ⁴ die vorstehend genannte Bedeutung haben sowie die Reste R ⁵ und R ⁶ jeweils für H stehen, in einem Reaktionsmedium, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Diethylether, Tetrahydrofuran, Acetonitril, Methanol, Ethanol, Dimethylformamid, Dichlormethan und entsprechenden Mischungen, in Gegenwart wenigstens eines Kupplungsreagenzes, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus 1 -Benzotriazolyloxy-tris-(dimethylamino)-phosphonium hexafluorophosphat (BOP), Dicyclohexylcarbodiimid (DCC), N'-(3- Dimethylaminopropyl)-N-ethylcarbodiimid (EDCI), N-[(Dimethyamino)-1 H-1 , 2, 3- triazolo[4, 5-b]pyridino-1 -ylmethylen]-N-methylmethanaminium hexafluorophosphat N-oxid (HATU), O-(Benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluroniom hexafluorophosphat (HBTU), O-(Benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluroniom tetrafluoroborat (TBTU), 1-Hydroxybenzotriazol (HOBt) und 1-Hydroxy-7- azabenzotriazol (HOAt), ggf. in Gegenwart wenigstens einer anorganischen Base, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Kaliumcarbonat und

Cäsiumcarbonat, oder einer organischen Base, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Triethylamin, N-Methylmorpholin, Pyridin, N ₁ N- Dimethylaminopyridin und Diisopropylethylamin vorzugsweise bei Temperaturen von -70 ⁰ C bis 100 ⁰ C mit wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel R ¹⁸ - C(=O)-OH, worin R ¹⁸ die vorstehend angegebene Bedeutung hat zu wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel I umgesetzt wird, worin R ¹ bis R ⁴ die vorstehend genannte Bedeutung haben, R ⁵ für einen -C(=O)R ¹⁸ -Rest und R ⁶ für einen Wasserstoff-Rest steht; und diese ggf. gereinigt und/oder ggf. isoliert wird,

oder

wenigstens eine Verbindung der allgemeinen Formel I, worin die Reste R ¹ -R ⁴ die vorstehend genannte Bedeutung haben sowie die Reste R ⁵ und R ⁶ jeweils für H stehen, in einem Reaktionsmedium, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Acetonitril, Toluol, Dimethylformamid, Benzol, Ethanol, Methanol und entsprechenden Mischungen, ggf. in Gegenwart wenigstens einer anorganischen Base, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Kaliumcarbonat und Cäsiumcarbonat, oder einer organischen Base, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Triethylamin, N-Methylmorpholin, Pyridin, N ₁ N- Dimethylaminopyridin und Diisopropylethylamin, mit wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel R ²³ -S(=O) ₂ -LG, worin R ²³ die vorstehend angegebene Bedeutung hat und LG für eine Abgangsgruppe, bevorzugt für ein Halogen-Atom, besonders bevorzugt für ein Chloratom steht, zu wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel I umgesetzt wird, worin R ¹ bis R ⁴ die vorstehend genannte Bedeutung haben, R ⁵ für eine -S(=O) ₂ -R ²³ -Gruppe und R ⁶ für einen Wasserstoff-Rest steht, und diese ggf. gereinigt und/oder ggf. isoliert wird,

und jeweils die so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, in der wenigstens einer der Reste R ¹ bis R ⁴ für eine Abgangsgruppe, vorzugsweise für einen Halogen- Rest oder einen Sulfonsäureester, besonders bevorzugt für eine Abgangsgruppe ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Chlor, Brom, lod, Triflat, Mesylat und Tosylat, ganz besonders bevorzugt für ein Bromatom, steht, und die übrigen Reste die vorstehend genannte Bedeutung haben, ggf. in wenigstens einem Reaktionsmedium, bevorzugt in wenigstens einem Reaktionsmedium ausgewählt

aus der Gruppe bestehend aus Methanol, Ethylacetat, Ethanol, Isopropanol, Diethylether, Dimethoxyethan, Dioxan, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, Acetonitril, Dimethylsulfoxid, Toluol, N-Methyl-pyrrolidin und Wasser oder entsprechenden Mischungen, ggf. in Gegenwart wenigstens einer Base und eines Katalysators, der polymergebunden sein kann, bevorzugt in Gegenwart wenigstens einer Base ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Kaliumphosphat, Natriumhydrogenphosphat, Cäsiumcarbonat, Triethylamin, [1 ,4]-Diazabicyclo-[2.2.2]-octan, Diisopropylamin, Diisopropylethylamin und N-Methylmorpholin und eines Katalysators, der polymergebunden sein kann, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Palladium(ll)acetat, Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium, Palladium(0)bis(dibenzylidenaceton), Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0), (1 ,1 '-Bis(diphenylphosphino)- ferrocen)dichloropalladium(ll), Bis(acetonitril)dichloropalladium(ll), Palladium(ll)chlorid, Dichlorobis(triphenyl-phosphin)palladium(ll), Dichloro(tricyclohexylphosphin)palladium(ll), Bis(acetato)bis(triphenylphosphin)- palladium(ll), Bistriphenylphosphinpalladium(ll)dichlorid, Bistriphenyl- phosphinpalladium(ll)acetat und Eisen(lll)chlorid, besonders bevorzugt in Gegenwart von einem Alkalicarbonat und einem Palladiumkatalysator, ganz besonders bevorzugt in Gegenwart von Natriumcarbonat und Tetrakis(triphenylphosphin)- palladium (0), ggf. in Gegenwart wenigstens eines Liganden, der polymergebunden sein kann, bevorzugt in Gegenwart wenigstens eines Liganden, der polymergebunden sein kann, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus 2- Dicyclohexylphosphino-2',6'-dimethoxybiphenyl (S-Phos), 2-Dicyclohexylphosphino- 2',4',6'-triisopropylbiphenyl (X-Phos), Tricyclohexylphosphin, Tricyclohexylphosphin Tetrafluoroborat, Tri-tert-butylphosphin Tetrafluoroborat, Triphenylphosphin und Imidazolium-Salzen, ggf. unter Verwendung von Mikrowellenstrahlung, mit wenigstens einer Boronsäure-Verbindung der folgenden Formel umsetzt,

RO. .OR B

Ar

worin Ar für einen unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten Aryl- oder Heteroaryl-Rest mit der vorstehend genannten Bedeutung steht und R für

Wasserstoff oder einen organischen Rest, vorzugsweise für Wasserstoff oder einen Alkyl-Rest steht oder zwei Reste R zusammen mit der sie verbindenden -O-B-O- Gruppe einen Heterocycloalkyl-Rest bilden, und die so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I ₁ in der wenigstens einer der Reste R ¹ bis R ⁴ für einen unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten Aryl- oder Heteroaryl-Rest steht, ggf. reinigt und/oder ggf. isoliert,

oder jeweils die so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I ₁ in der wenigstens einer der Reste R ¹ bis R ⁴ für eine Abgangsgruppe, vorzugsweise für einen Halogen- Rest oder einen Sulfonsäureester, besonders bevorzugt für eine Abgangsgruppe ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Chlor, Brom, lod, Triflat, Mesylat und Tosylat, ganz besonders bevorzugt für ein Bromatom, steht, und die übrigen Reste die vorstehend genannte Bedeutung haben, mit einer Organometall-Verbindung der allgemeinen Formel R'-M-X, worin R' für einen unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten Aryl- oder Heteroaryl-Rest mit der vorstehend genannten Bedeutung steht, M für ein Übergangsmetall-Ion, vorzugsweise für ein Magnesiumoder Zink-Ion, und X für eine Abgangsgruppe, vorzugsweise für einen Halogen-Rest oder einen Sulfonsäureester, besonders bevorzugt für eine Abgangsgruppe ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Chlor, Brom, lod, Triflat, Mesylat und Tosylat, ganz besonders bevorzugt für ein Bromatom, steht, ggf. in wenigstens einem Reaktionsmedium, bevorzugt in wenigstens einem Reaktionsmedium ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methanol, Ethylacetat, Ethanol, Isopropanol, Diethylether, Dimethoxyethan, Dioxan, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, Acetonitril, Dimethylsulfoxid, Toluol, N-Methyl-pyrrolidin und Wasser oder entsprechenden Mischungen, ggf. in Gegenwart wenigstens eines Katalysators, der polymergebunden sein kann, bevorzugt in Gegenwart eines Katalysators, der polymergebunden sein kann, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Palladium(ll)acetat, Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium, Palladium(0)bis(dibenzylidenaceton), Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0), (1 ,1 '- Bis(diphenylphosphino)-ferrocen)dichloropalladium(ll), Bis(acetonitril)dichloropalladium(ll), Palladium(ll)chlorid, Dichlorobis(triphenyl- phosphin)palladium(ll), Dichloro(tricyclohexylphosphin)palladium(ll), Bis(acetato)bis(triphenylphosphin)-palladium(ll), Bistriphenylphosphinpalladium(ll)dichlorid, Bistriphenyl-phosphinpalladium(ll)acetat

und Eisen(lll)chlorid, besonders bevorzugt in Gegenwart von Tetrakis(triphenylphosphin)-palladium(0), umsetzt und die so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, in der wenigstens einer der Reste R ¹ bis R ⁴ für einen unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten Aryl- oder Heteroaryl-Rest steht, ggf. reinigt und/oder isoliert.

Verbindungen der allgemeinen Formel I, wobei wenigstens einer der Reste R ¹ , R ² , R ³ und R ⁴ für einen Aryl- oder Heteroaryl-Rest steht, der mit wenigstens einem Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus -C(=O)-H und -C(=O)-(Ci- ₅ -Alkyl) substituiert ist, können mit wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel H ₂ N(Cyclopropyl) vorzugsweise in wenigstens einem Reaktionsmedium ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Tetrahydrofuran, Dioxan, Dichlormethan, Methanol und Ethanol oder entsprechenden Mischungen, in Gegenwart wenigstens eines Reduktionsmittels, das polymergebunden sein kann, vorzugsweise in Gegenwart wenigstens eines Reduktionsmittels, das polymergebunden sein kann, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Natriumtriacetoxyborhydrid, Natriumcyanoborhydrid und Natriumdiacetoxyborhydrid, oder in Gegenwart wenigstens eines Katalysators, bevorzugt in Gegenwart von Palladium auf Kohle oder in Gegenwart eines Rhodium- Katalysators, unter einer Wasserstoffatmosphäre, vorzugsweise bei einer Temperatur von -100 ⁰ C bis 200 ⁰ C, in wenigstens eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel I, wobei wenigstens einer der Reste R ¹ , R ² , R ³ und R ⁴ für einen Aryl- oder Heteroaryl-Rest steht, der mit wenigstens einem Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus -CH(C _1-5 -Alkyl)-NH-(Cyclopropyl) und -CH ₂ -NH- Cyclopropyl substituiert ist, überführt werden und diese ggf. gereinigt und/oder isoliert werden.

Verbindungen der allgemeinen Formel I, wobei wenigstens einer der Reste R ¹ , R ² , R ³ und R ⁴ für einen Aryl- oder Heteroaryl-Rest steht, der mit wenigstens einem Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus -CH(Ci _-5 -Alkyl)-NH-(Cyclopropyl) und - CH ₂ -N H-Cyclopropyl substituiert ist, können mit wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel Z-S(=O) ₂ -Ci _-5 -Alkyl, worin Z für eine Abgangsgruppe, vorzugsweise für einen Halogen-Rest, besonders bevorzugt für ein Chloratom steht, ggf. in wenigstens einem Reaktionsmedium, vorzugsweise in wenigstens einem Reaktionsmedium ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Tetrahydrofuran,

Dioxan, Dichlormethan, Diethylether, Toluol, Acetonitril und Dimethylformamid, oder entsprechenden Mischungen, ggf. in Gegenwart wenigstens einer Base, bevorzugt in Gegenwart wenigstens einer Base ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Triethylamin, Pyridin, Diisopropylethylamin, Dimethylaminopyridin, N-Methyl- morpholin und Diisopropylamin, vorzugsweise bei einer Temperatur von - 70 ⁰ C bis 200 ⁰ C, in wenigstens eine Verbindung der allgemeinen Formel I, wobei wenigstens einer der Reste R ¹ , R ² , R ³ und R ⁴ für einen Aryl- oder Heteroaryl- Rest steht, der mit wenigstens einem Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus -CH(Ci _-5 -Alkyl)-N(Cyclopropyl)-S(=O) ₂ -C _1-5 -Alkyl und -CH ₂ -N(Cyclopropyl)- S(=O) ₂ -Ci _-5 -Alkyl substituiert ist, überführt werden und diese ggf. gereinigt und/oder isoliert werden.

Verbindungen der allgemeinen Formel I, wobei wenigstens einer der Reste R ¹ , R ² , R ³ und R ⁴ für einen Aryl- oder Heteroaryl-Rest steht, der mit wenigstens einem Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus -CH(Ci _-5 -Alkyl)-NH-(Cyclopropyl) und - Ch^-NH-Cyclopropyl substituiert ist, können mit wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel Z-C(=O)-C-ι _-5 -Alkyl oder Z-C(=O)-Phenyl, worin Z für eine Abgangsgruppe, vorzugsweise für einen Halogen-Rest, besonders bevorzugt für ein Chloratom steht, ggf. in wenigstens einem Reaktionsmedium, vorzugsweise in wenigstens einem Reaktionsmedium ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Tetrahydrofuran, Dioxan, Dichlormethan, Diethylether, Toluol, Acetonitril und Dimethylformamid, oder entsprechenden Mischungen, ggf. in Gegenwart wenigstens einer Base, bevorzugt in Gegenwart wenigstens einer Base ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Triethylamin, Pyridin, Diisopropylethylamin, Dimethylaminopyridin, N-Methyl-morpholin und Diisopropylamin, vorzugsweise bei einer Temperatur von - 70 °C bis 200 °C, in wenigstens eine Verbindung der allgemeinen Formel I, wobei wenigstens einer der Reste R ¹ , R ² , R ³ und R ⁴ für einen Aryl- oder Heteroaryl-Rest steht, der mit wenigstens einem Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus -CH(Ci _-5 -Alkyl)-N(Cyclopropyl)-C(=O)-Ci _-5 -Alkyl, -CH(Ci _-5 - Alkyl)-N(Cyclopropyl)-C(=O)-Phenyl, -CH ₂ -N(Cyclopropyl)-C(=O)-C _1-5 -Alkyl und - CH ₂ -N(Cyclopropyl)-C(=O)-Phenyl substituiert ist, überführt werden und diese ggf. gereinigt und/oder isoliert werden.

Verbindungen der allgemeinen Formel I ₁ wobei wenigstens einer der Reste R ¹ , R ² , R ³ und R ⁴ für einen Aryl- oder Heteroaryl-Rest steht, der mit wenigstens einem - C(=O)-O-Ci _-5 -Alkyl-Rest substituiert ist, können in einem Reaktionsmedium, bevorzugt in einem Reaktionsmedium ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methanol, Ethanol, Wasser, Isopropanol und entsprechenden Mischungen, in Gegenwart wenigstens einer Base, bevorzugt in Gegenwart von Lithiumhydroxidmonohydrat, bei Temperaturen zwischen 0 ⁰ C und 50 °C zu Verbindungen der allgemeinen Formel I umgesetzt werden, wobei wenigstens einer der Reste R ¹ , R ² , R ³ und R ⁴ für einen Aryl- oder Heteroaryl-Rest steht, der mit wenigstens einem -C(=O)-OH-Rest substituiert ist.

Die in den vorstehend beschriebenen Umsetzungen zum Einsatz kommenden Chemikalien und Reaktionskomponenten sind käuflich erhältlich oder können jeweils nach üblichen, dem Fachmann bekannten Methoden hergestellt werden.

Die vorstehend beschriebenen Umsetzungen können ferner jeweils unter üblichen, dem Fachmann geläufigen Bedingungen, beispielsweise in Hinblick auf Druck, Temperatur, Schutzgasatmosphäre oder Reihenfolge der Zugabe der Komponenten durchgeführt werden. Ggf. kann die unter den jeweiligen Bedingungen optimale Verfahrensführung vom Fachmann durch einfache Vorversuche ermittelt werden.

Die nach den vorstehend beschriebenen Umsetzungen erhaltenen Zwischen- und Endprodukte können jeweils, falls gewünscht und/oder erforderlich, nach üblichen, dem Fachmann bekannten Methoden gereinigt und/oder isoliert werden. Geeignete Reinigungsverfahren sind beispielsweise Extraktionsverfahren und chromatographische Verfahren wie Säulenchromatographie oder präparative Chromatographie.

Sämtliche der vorstehend beschriebenen Verfahrensschritte sowie jeweils auch die Reinigung und/oder Isolierung von Zwischen- oder Endprodukten können teilweise oder vollständig unter einer Inertgasatmosphäre, vorzugsweise unter Stickstoffatmosphäre oder Argonatmosphäre, durchgeführt werden.

Die erfindungsgemäßen substituierten Benzo[d]isoxazol-3-yl-amin-Verbindungen können sowohl in Form ihrer freien Basen, ihrer freien Säuren wie auch jeweils in Form entsprechender Salze, insbesondere physiologisch verträglicher Salze, isoliert werden.

Die freien Basen der jeweiligen erfindungsgemäßen substituierten Benzo[d]isoxazol- 3-yl-amin-Verbindungen können beispielsweise durch Umsetzung mit einer anorganischen oder organischen Säure, vorzugsweise mit Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, p- Toluolsulfonsäure, Kohlensäure, Ameisensäure, Essigsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Mandelsäure, Fumarsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Glutaminsäure oder Asparaginsäure, in die entsprechenden Salze, vorzugsweise physiologisch verträglichen Salze, überführt werden.

Die freien Basen der jeweiligen erfindungsgemäßen substituierten Benzo[d]isoxazol- 3-yl-amin-Verbindungen können ebenfalls mit der freien Säure oder einem Salz eines Zuckerersatzstoffes, wie z.B. Saccharin, Cyclamat oder Acesulfam, in die entsprechenden physiologisch verträglichen Salze überführt werden.

Entsprechend können die freien Säuren der erfindungsgemäßen substituierten Benzo[d]isoxazol-3-yl-amin-Verbindungen durch Umsetzung mit einer geeigneten Base in die entsprechenden physiologisch verträglichen Salze überführt werden. Beispielhaft seien die Alkalimetallsalze, Erdalkalimetallsalze oder Ammoniumsalze [NH _x R _4-X ] ⁺ , worin x = 0, 1 , 2, 3 oder 4 ist und R für einen linearen oder verzweigten C-ι- ₄ -Alkyl-Rest steht, genannt.

Die erfindungsgemäßen substituierten Benzo[d]isoxazol-3-yl-amin-Verbindungen können ggf., ebenso wie die entsprechenden Säuren, die entsprechenden Basen oder Salze dieser Verbindungen, nach üblichem, dem Fachmann bekannten Methoden auch in Form ihrer Solvate, vorzugsweise in Form ihrer Hydrate, erhalten werden.

Sofern die erfindungsgemäßen substituierten Benzo[d]isoxazol-3-yl-amin- Verbindungen nach ihrer Herstellung in Form einer Mischung ihrer Stereoisomeren,

vorzugsweise in Form ihrer Racemate oder anderer Mischungen ihrer verschiedenen Enantiomeren und/oder Diastereomeren erhalten werden, können diese nach üblichen, dem Fachmann bekannten Verfahren getrennt und ggf. isoliert werden. Beispielhaft seien chromatographische Trennverfahren, insbesondere Flüssigkeitschromatographie-Verfahren unter Normaldruck oder unter erhöhtem Druck, bevorzugt MPLC- und HPLC-Verfahren, sowie Verfahren der fraktionierten Kristallisation genannt. Dabei können insbesondere einzelne Enantiomeren, z.B. mittels HPLC an chiraler stationärer Phase oder mittels Kristallisation mit chiralen Säuren, etwa (+)-Weinsäure, (-)-Weinsäure oder (+)-10-Camphersulfonsäure, gebildete diastereomere Salze voneinander getrennt werden.

Die erfindungsgemäßen substituierten Benzo[d]isoxazol-3-yl-amin-Verbindungen sowie jeweils die entsprechenden Säuren, Basen, Salze und Solvate sind toxikologisch unbedenklich und eignen sich daher als pharmazeutische Wirkstoffe in Arzneimitteln.

Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist daher ein Arzneimittel enthaltend wenigstens eine erfindungsgemäße substituierte Benzo[d]isoxazol-3-yl- amin-Verbindung sowie vorstehend definiert einschließlich Verbindungen; worin einer der Reste R ⁵ und R ⁶ für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einen linearen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten, unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten aliphatischen Resten und Wasserstoff steht und der andere der Reste R ⁵ und R ⁶ für einen linearen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten, unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten aliphatischen Rest steht und die anderen Reste die vorstehend angegebene Bedeutung haben; sowie ggf. einen oder mehrere pharmazeutisch verträgliche Hilfsstoffe.

Besonders bevorzugt ist ein Medikament enthaltend wenigstens eine erfindungsgemäße substituierte Benzo[d]isoxazol-3-yl-amin-Verbindung der allgemeinen Formel I-A, I-B, I-C und I-D,

I-A I-B

I-C I-D

worin jeweils

für einen (Hetero)aryl-Rest steht, der ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Phenyl, 1-Naphthyl, 2-Naphthyl, Thiophenyl (Thienyl), Furanyl und Pyridinyl und der ggf. mit 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend F; Cl; Br; -CF ₃ ; -OCF ₃ ; - SCF ₃ ; -SF ₅ ; -CN; -OH; Methyl; Ethyl; n-Propyl; Isopropyl; n-Butyl; Isobutyl; sec-Butyl; tert-Butyl; Methoxy; Ethoxy; -NH ₂ ; -N(CH ₃ ) ₂ ; -N(C ₂ Hs) ₂ ; Phenyl; Phenoxy, Benzyl; Thiophenyl (Thienyl), Furanyl, Pyridinyl, C(=O)-H, -C(=O)- CH ₃ , -C(=O)-C ₂ H ₅ , -C(=O)-CH(CH ₃ ) ₂ , -C(=O)-C(CH ₃ ) ₃ , -C(=O)-O-CH ₃ , -C(=O)- 0-C ₂ H ₅ , -C(=O)-O-C(CH ₃ ) ₃ , -C(=O)-O-CH(CH ₃ ) ₂ , -C(=O)-OH, -C(=O)- N(Cyclopropyl)-CH ₃ , -C(=O)-N(Cyclopropyl)-C ₂ H ₅ , -C(=O)-N(Cyclopropyl)- CH(CH ₃ ) ₂ , -C(=O)-N(Cyclopropyl)-C(CH ₃ ) ₃ , -CHz-NH-Cyclopropyl, -CH ₂ - N(Cyclopropyl)-S(=O) ₂ -CH _3l -CH ₂ -N(Cyclopropyl)-S(=O) ₂ -C ₂ H ₅ , -CH ₂ - N(Cyclopropyl)-C(=O)-CH _3> -CH ₂ -N(Cyclopropyl)-C(=O)-C ₂ H ₅ , -CH ₂ - N(Cyclopropyl)-C(=O)-CH(CH ₃ ) ₂ , -CH ₂ -N(Cyclopropyl)-C(=O)-C(CH ₃ ) ₃ und - CH ₂ -N(Cyclopropyl)-C(=O)-Phenyl substituiert sein kann;

B für einen Alkyl-Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl; Ethyl; n-Propyl; Isopropyl; n-Butyl; Isobutyl; sec-Butyl, tert-Butyl, n-Pentyl und Neopentyl; für -C(=O)-Phenyl; -(CH ₂ )-Phenyl; -(CH ₂ ) ₂ -Phenyl; -(CH ₂ ) ₃ -Phenyl; -(CH ₂ )-Pyridinyl; -(CH ₂ ) ₂ -Pyridinyl oder -(CH ₂ ) ₃ -Pyridinyl steht; wobei die vorstehend genannten Phenyl und Pyridinyl-Reste ggf. mit 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend F; Cl; Br; -CF ₃ ; -OCF ₃ ; -SCF ₃ ; -SF ₅ ; -CN; -OH; Methyl; Ethyl; n- Propyl; Isopropyl; n-Butyl; Isobutyl; sec-Butyl; tert-Butyl; Methoxy; Ethoxy; - NH ₂ ; -N(CH ₃ ) ₂ ; -N(C ₂ H ₅ ) ₂ ; Phenyl; Phenoxy, Benzyl; Thiophenyl (Thienyl), Furanyl und Pyridinyl substituiert sein können,

jeweils ggf. in Form entsprechender Salze, insbesondere der Hydrochlorid- Additionssalze, oder jeweils in Form entsprechender Solvate.

Ganz besonders bevorzugt ist ein Medikament enthaltend wenigstens eine erfindungsgemäße substituierte Benzo[d]isoxazol-3-yl-amin-Verbindung der allgemeinen Formel I-A, I-B, I-C und I-D, worin jeweils A ² für einen der folgenden Reste A ²¹ oder A ²² steht:

% 21 v 22

worin

R ^a jeweils für einen Rest steht, der ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus H, F, Cl, Br, I, -CN; -CF ₃ , -OCF ₃ , -SCF ₃ , -SF ₅ , -OH, -SH, Methyl; Ethyl; n- Propyl; Isopropyl; n-Butyl; Isobutyl; sec-Butyl; tert-Butyl; -OCH ₃ ; -OC ₂ H ₅ ; -S- CH ₃ , -S-C ₂ H ₅ , -C(=O)-H, -C(=O)-O-C ₂ H ₅ , -C(=O)-OH, -CH^NH-Cyclopropyl, - CH ₂ -N(Cyclopropyl)-S(=O) ₂ -CH ₃ , -CH ₂ -N(Cyclopropyl)-C(=O)-CH ₃ und -CH ₂ - N(Cyclopropyl)-C(=O)-Phenyl steht und

B für einen Alkyl-Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, n- Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, tert-Butyl, n-Pentyl und Neopentyl steht;

oder für einen der folgenden Reste B 1 , D B2 oder B steht,

B ¹ B' B ^J

worin

R ^b jeweils für einen Rest steht, der ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus H, F, Cl, Br, I ₁ -CN; -CF ₃ , -OCF ₃ , -SCF ₃ , -SF ₅ , -OH, -SH, Methyl; Ethyl; n- Propyl; Isopropyl; n-Butyl; Isobutyl; sec-Butyl; tert-Butyl; -OCH ₃ ; -OC ₂ H ₅ ; -S- CH ₃ und -S-C ₂ H ₅ .

Am meisten bevorzugt ist ein Arzneimittel enthaltend wenigstens eine erfindungsgemäße Verbindung wie vorstehend definiert und/oder wenigstens eine Verbindung ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus

[35] 2-(3-(Neopentylamino)benzo[d]isoxazol-5-yl)benzoesäure,

[36] Ethyl 4-(3-(neopentylamino)benzo[d]isoxazol-5-yl)benzoat,

[37] N-Neopentyl-5-(3-(trifluormethyl)phenyl)benzo[d]isoxazol-3-a min,

[38] 3-(3-(Neopentylamino)benzo[d]isoxazol-5-yl)benzonitril,

[39] N-Methyl-3-(3-(neopentylamino)benzo[d]isoxazol-5-yl)benzamid ,

[40] 3-(3-(Neopentylamino)benzo[d]isoxazol-5-yl)benzoesäure,

[41] Ethyl 3-(3-(neopentylamino)benzo[d]isoxazol-5-yl)benzoat,

[42] N-Cyclopropyl-N-(2-methoxy-5-(3-(neopentylamino)benzo[d]isox azol-5- yl)benzyl)methansulfonamid, [43] N-Cyclopropyl-N-(2-methoxy-5-(3-(neopentylamino)benzo[d]isox azol-5- yl)benzyl)acetamid,

[44] N-Cyclopropyl-N-(2-fluor-5-(3-(neopentylamino)benzo[d]isoxaz ol-5- yl)benzyl)acetamid, [45] 5-(3-((Cyclopropylamino)methyl)-4-methoxyphenyl)-N- neopentylbenzo[d]isoxazol-3-amin, [46] 5-(3-((Cyclopropylamino)methyl)-4-fluorphenyl)-N-neopentylbe nzo[d]isoxazol-

3-amin,

[47] 2-Methoxy-5-(3-(neopentylamino)benzo[d]isoxazol-5-yl)benzald ehyd, [48] 2-Fluor-5-(3-(neopentylamino)benzo[d]isoxazol-5-yl)benzaldeh yd, [49] N-Cyclopropyl-N-(3-(3-(neopentylamino)benzo[d]isoxazol-5- yl)benzyl)benzamid, [50] N-Cyclopropyl-N-^-^neopentylaminoJbenzotdJisoxazol-δ- yl)benzyl)acetamid, [51] 5-(3-((Cyclopropylamino)methyl)phenyl)-N-neopentylbenzo[d]is oxazol-3-amin und [52] 3-(3-(Neopentylamino)benzo[d]isoxazol-5-yl)benzaldehyd;

sowie jeweils deren entsprechende Salze, insbesondere deren Hydrochlorid- Additionssalze, und ggf. jeweils deren entsprechende Solvate.

Diese erfindungsgemäßen Arzneimittel eignen sich insbesondere zur Vanilloid- Rezeptor 1-(VR1/TRPV1 )-Regulation, vorzugsweise zur Vanilloid-Rezeptor 1- (VR1/TRPV1 )-Hemmung und/oder zur Vanilloid-Rezeptor 1(VR1/TRPV1 )- Stimulation.

Ebenfalls bevorzugt eignen sich die erfindungsgemäßen Arzneimittel zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Störungen oder Krankheiten, die zumindest teilweise durch Vanilloid-Rezeptoren 1 vermittelt werden.

Bevorzugt eignet sich das erfindungsgemäße Arzneimittel zur Behandlung und/oder Prophylaxe von einer oder mehreren Erkrankungen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Schmerz, vorzugsweise von Schmerz ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus akutem Schmerz, chronischem Schmerz, neuropathischem Schmerz und visceralem Schmerz; Gelenkschmerz; Migräne; Depressionen; Nervenleiden; Nervenverletzungen; neurodegenerativen Erkrankungen, vorzugsweise ausgewählt

aus der Gruppe bestehend aus Multipler Sklerose, Morbus Alzheimer, Morbus Parkinson und Morbus Huntington; kognitiven Dysfunktionen, vorzugsweise kognitiven Mangelzuständen, besonders bevorzugt Gedächtnisstörungen; Epilepsie; Atemwegserkrankungen, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Asthma und Lungenentzündung; Husten; Harninkontinenz; einer überaktiven Blase (overactive bladder, OAB); Magengeschwüren; Reizdarmsyndrom; Schlaganfällen; Augenreizungen; Hautreizungen; neurotischen Hauterkrankungen; Entzündungskrankheiten, vorzugsweise Entzündungen des Darmes; Diarrhöe; Pruritus; Störungen der Nahrungsaufnahme, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Bulimie, Kachexie, Anorexie und Fettleibigkeit; Medikamentenabhängigkeit; Medikamentenmißbrauch; Entzugserscheinungen bei Medikamentenabhängigkeit; Toleranzentwicklung gegenüber Medikamenten, vorzugsweise gegenüber natürlichen oder synthetischen Opioiden; Drogenabhängigkeit; Drogenmißbrauch; Entzugserscheinungen bei Drogenabhängigkeit; Alkoholabhängigkeit; Alkoholmissbrauch und Entzugserscheinungen bei Alkoholabhängigkeit; zur Diurese; zur Antinatriurese; zur Beeinflussung des kardiovaskulären Systems; zur Vigilanzsteigerung; zur Libidosteigerung; zur Modulation der Bewegungsaktivität; zur Anxiolyse; zur Lokalanästhesie und/oder zur Hemmung unerwünschter Nebenwirkungen, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hyperthermie, Bluthochdruck und Verengung der Bronchien, ausgelöst durch die Verabreichung von Vanilloid-Rezeptor 1 (VR1/TRPV1-Rezeptoren)-Agonisten, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Capsaicin, Resiniferatoxin, Olvanil, Arvanil, SDZ-249665, SDZ-249482, Nuvanil und Capsavanil.

Besonders bevorzugt eignet sich das erfindungsgemäße Arzneimittel zur Behandlung und/oder Prophylaxe von einer oder mehreren Erkrankungen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Schmerz, vorzugsweise von Schmerz ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus akutem Schmerz, chronischem Schmerz, neuropathischem Schmerz und visceralem Schmerz; Migräne; Depressionen; neurodegenerativen Erkrankungen, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Multipler Sklerose, Morbus Alzheimer, Morbus Parkinson und Morbus Huntington; kognitiven Dysfunktionen, vorzugsweise kognitiven Mangelzuständen, besonders bevorzugt Gedächtnisstörungen; Harninkontinenz; einer überaktiven

Blase (overactive bladder, OAB); Medikamentenabhängigkeit; Medikamentenmißbrauch; Entzugserscheinungen bei Medikamentenabhängigkeit; Toleranzentwicklung gegenüber Medikamenten, vorzugsweise Toleranzentwicklung gegenüber natürlichen oder synthetischen Opioiden; Drogenabhängigkeit; Drogenmißbrauch; Entzugserscheinungen bei Drogenabhängigkeit; Alkoholabhängigkeit; Alkoholmissbrauch und Entzugserscheinungen bei Alkoholabhängigkeit.

Ganz besonders bevorzugt eignet sich das erfindungsgemäße Arzneimittel zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Schmerz, vorzugsweise von Schmerz ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus akutem Schmerz, chronischem Schmerz, neuropathischem Schmerz und visceralem Schmerz, und/oder Harninkontinenz.

Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung wenigstens einer erfindungsgemäßen substituierten Benzo[d]isoxazol-3-yl-amin-Verbindung sowie ggf. eines oder mehrerer pharmazeutisch verträglicher Hilfsstoffe zur Herstellung eines Arzneimittels zur Vanilloid-Rezeptor 1-(VR1/TRPV1 )-Regulation, vorzugsweise zur Vanilloid-Rezeptor 1-(VR1/TRPV1 )-Hemmung und/oder zur Vanilloid-Rezeptor 1(VR1/TRPV1 )-Stimulation.

Bevorzugt ist die Verwendung wenigstens einer erfindungsgemäßen substituierten Benzo[d]isoxazol-3-yl-amin-Verbindung sowie ggf. eines oder mehrerer pharmazeutisch verträglicher Hilfsstoffe zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Störungen oder Krankheiten, die zumindest teilweise durch Vanilloid-Rezeptoren 1 vermittelt werden.

Besonders bevorzugt ist die Verwendung wenigstens einer erfindungsgemäßen substituierten Benzo[d]isoxazol-3-yl-amin-Verbindung sowie ggf. eines oder mehrerer pharmazeutisch verträglicher Hilfsstoffe zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von einer oder mehreren Erkrankungen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Schmerz, vorzugsweise von Schmerz ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus akutem Schmerz, chronischem Schmerz, neuropathischem Schmerz und visceralem Schmerz; Gelenkschmerz; Migräne; Depressionen; Nervenleiden; Nervenverletzungen; neurodegenerativen

Erkrankungen, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Multipler Sklerose, Morbus Alzheimer, Morbus Parkinson und Morbus Huntington; kognitiven Dysfunktionen, vorzugsweise kognitiven Mangelzuständen, besonders bevorzugt Gedächtnisstörungen; Epilepsie; Atemwegserkrankungen, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Asthma und Lungenentzündung; Husten; Harninkontinenz; einer überaktiven Blase (overactive bladder, OAB); Magengeschwüren; Reizdarmsyndrom; Schlaganfällen; Augenreizungen; Hautreizungen; neurotischen Hauterkrankungen; Entzündungskrankheiten, vorzugsweise Entzündungen des Darmes; Diarrhöe; Pruritus; Störungen der Nahrungsaufnahme, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Bulimie, Kachexie, Anorexie und Fettleibigkeit; Medikamentenabhängigkeit; Medikamentenmißbrauch; Entzugserscheinungen bei Medikamentenabhängigkeit; Toleranzentwicklung gegenüber Medikamenten, vorzugsweise gegenüber natürlichen oder synthetischen Opioiden; Drogenabhängigkeit; Drogenmißbrauch; Entzugserscheinungen bei Drogenabhängigkeit; Alkoholabhängigkeit; Alkoholmissbrauch und Entzugserscheinungen bei Alkoholabhängigkeit; zur Diurese; zur Antinatriurese; zur Beeinflussung des kardiovaskulären Systems; zur Vigilanzsteigerung; zur Libidosteigerung; zur Modulation der Bewegungsaktivität; zur Anxiolyse; zur Lokalanästhesie und/oder zur Hemmung unerwünschter Nebenwirkungen, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hyperthermie, Bluthochdruck und Verengung der Bronchien, ausgelöst durch die Verabreichung von Vanilloid-Rezeptor 1 (VR1/TRPV1-Rezeptoren)-Agonisten, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Capsaicin, Resiniferatoxin, Olvanil, Arvanil, SDZ-249665, SDZ-249482, Nuvanil und Capsavanil.

Ganz besonders bevorzugt ist die Verwendung wenigstens einer erfindungsgemäßen substituierten Benzo[d]isoxazol-3-yl-amin-Verbindung sowie ggf. eines oder mehrerer pharmazeutisch verträglicher Hilfsstoffe zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von einer oder mehreren Erkrankungen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Schmerz, vorzugsweise von Schmerz ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus akutem Schmerz, chronischem Schmerz, neuropathischem Schmerz und visceralem Schmerz; Migräne; Depressionen; neurodegenerativen Erkrankungen, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Multipler Sklerose, Morbus Alzheimer, Morbus Parkinson und Morbus

Huntington; kognitiven Dysfunktionen, vorzugsweise kognitiven Mangelzuständen, besonders bevorzugt Gedächtnisstörungen; Harninkontinenz; einer überaktiven Blase (overactive bladder, OAB); Medikamentenabhängigkeit; Medikamentenmißbrauch; Entzugserscheinungen bei Medikamentenabhängigkeit; Toleranzentwicklung gegenüber Medikamenten, vorzugsweise Toleranzentwicklung gegenüber natürlichen oder synthetischen Opioiden; Drogenabhängigkeit; Drogenmißbrauch; Entzugserscheinungen bei Drogenabhängigkeit; Alkoholabhängigkeit; Alkoholmissbrauch und Entzugserscheinungen bei Alkoholabhängigkeit.

Noch weiter bevorzugt ist die Verwendung wenigstens einer erfindungsgemäßen substituierten Benzo[d]isoxazol-3-yl-amin-Verbindung sowie ggf. eines oder mehrerer pharmazeutisch verträglicher Hilfsstoffe zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Schmerz, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus akutem Schmerz, chronischem Schmerz, neuropathischem Schmerz und visceralem Schmerz, und/oder Harninkontinenz.

Das erfindungsgemäße Arzneimittel eignet sich zur Verabreichung an Erwachsene und Kinder einschließlich Kleinkindern und Säuglingen.

Das erfindungsgemäße Arzneimittel kann als flüssige, halbfeste oder feste Arzneiform, beispielsweise in Form von Injektionslösungen, Tropfen, Säften, Sirupen, Sprays, Suspensionen, Tabletten, Patches, Kapseln, Pflastern, Zäpfchen, Salben, Cremes, Lotionen, Gelen, Emulsionen, Aerosolen oder in multipartikulärer Form, beispielsweise in Form von Pellets oder Granulaten, ggf. zu Tabletten verpreßt, in Kapseln abgefüllt oder in einer Flüssigkeit suspendiert, vorliegen und als solche auch verabreicht werden. Neben wenigstens einer erfindungsgemäßen substituierten Benzo[d]isoxazol-3-yl-amin-Verbindung enthält das erfindungsgemäße Arzneimittel üblicherweise weitere physiologisch verträgliche pharmazeutische Hilfsstoffe, die bevorzugt ausgewählt werden können aus der Gruppe bestehend aus Trägermaterialien, Füllstoffen, Lösungsmitteln, Verdünnungsmitteln, oberflächenaktiven Stoffen, Farbstoffen, Konservierungsstoffen, Sprengmitteln, Gleitmitteln, Schmiermitteln, Aromen und Bindemitteln.

Die Auswahl der physiologisch verträglichen Hilfsstoffe sowie die einzusetzenden Mengen derselben hängt davon ab, ob das Arzneimittel oral, subkutan, parenteral, intravenös, intraperitoneal, intradermal, intramuskulär, intranasal, buccal, rectal oder örtlich, zum Beispiel auf Infektionen an der Haut, der Schleimhäute und an den Augen, appliziert werden soll. Für die orale Applikation eignen sich bevorzugt Zubereitungen in Form von Tabletten, Dragees, Kapseln, Granulaten, Pellets, Tropfen, Säften und Sirupen, für die parenterale, topische und inhalative Applikation Lösungen, Suspensionen, leicht rekonstituierbare Trockenzubereitungen sowie Sprays.

Die in dem erfindungsgemäßen Arzneimittel zum Einsatz kommenden substituierten Benzo[d]isoxazol-3-yl-amin-Verbindungen können in einem Depot, in gelöster Form oder in einem Pflaster, gegebenenfalls unter Zusatz von die Hautpenetration fördernden Mitteln, als geeignete perkutane Applikationszubereitungen vorliegen. Oral oder perkutan anwendbare Zubereitungsformen können die jeweilige erfindungsgemäße substituierte Benzo[d]isoxazol-3-yl-amin-Verbindung auch verzögert freisetzen.

Die Herstellung der erfindungsgemäßen Arzneimittel erfolgt mit Hilfe von üblichen, aus dem Stande der Technik bekannten Mitteln, Vorrichtungen, Methoden und Verfahren, wie sie beispielsweise in „Remingtons Pharmaceutical Sciences", Herausgeber A.R. Gennaro, 17. Auflage, Mack Publishing Company, Easton, Pa, 1985, insbesondere in Teil 8, Kapitel 76 bis 93 beschrieben sind. Die entsprechende Beschreibung wird hiermit als Referenz eingeführt und gilt als Teil der Offenbarung.

Die an den Patienten zu verabreichende Menge der jeweiligen erfindungsgemäßen substituierten Benzo[d]isoxazol-3-yl-amin-Verbindung kann variieren und ist beispielsweise abhängig vom Gewicht oder Alter des Patienten sowie von der Applikationsart, der Indikation und dem Schweregrad der Erkrankung. Üblicherweise werden 0,005 bis 100 mg/kg, vorzugsweise 0,05 bis 75 mg/kg Körpergewicht des Patienten wenigstens einer solchen erfindungsgemäßen Verbindung appliziert.

Pharmakologische Methoden:

I. Funktionelle Untersuchung am Vanilloid-Rezeptor 1 (VRI/TRPV1 -Rezeptor)

Die agonistische bzw. antagonistische Wirkung der zu untersuchenden Substanzen am Vanilloid-Rezeptor 1 (VR1/TRPV1 ) der Spezies Ratte kann mit folgendem Assay bestimmt werden. Gemäß diesem Assay wird der Ca ²⁺ -Einstrom durch den Rezeptorkanal mit Hilfe eines Ca ²⁺ -sensitiven Farbstoffs (Typ Fluo-4, Molecular Probes Europe BV, Leiden Niederlande) im Fluorescent Imaging Plate Reader (FLIPR, Molecular Devices, Sunnyvale, USA) quantifiziert.

Methode:

Komplett-Medium: 50 mL HAMS F12 Nutrient Mixture (Gibco Invitrogen GmbH,

Karlsruhe, Deutschland) mit

10 Vol-% FCS (fetal calf serum, Gibco Invitrogen GmbH, Karlsruhe, Deutschland, hitzeinaktiviert);

2mM L-Glutamin (Sigma, München, Deutschland);

1 Gew-% AA-Lösung (Antibiotika/Antimykotika-Lösung, PAA, Pasching, Österreich) und 25 ng/ml Medium NGF (2.5 S, Gibco Invitrogen GmbH, Karlsruhe, Deutschland)

Zellkultur-Platte: Poly-D-Lysin-beschichtete, schwarze 96-Loch-Platten mit klarem Boden (96 well black/clear plate, BD Biosciences, Heidelberg, Deutschland) werden zusätzlich mit Laminin (Gibco Invitrogen GmbH, Karlsruhe, Deutschland) beschichtet, indem Laminin auf eine Konzentration 100 μg/mL mit PBS (Ca-Mg-free PBS, Gibco Invitrogen GmbH, Karlsruhe, Deutschland) verdünnt wird. Es werden Aliquots mit einer Konzentration von 100 μg/mL an Laminin entnommen und bei -20 ⁰ C gelagert. Die Aliquots werden mit PBS im Verhältnis 1 :10 auf 10 μg/mL Laminin verdünnt und jeweils 50 μL der Lösung in eine Vertiefung der Zellkultur-Platte pipettiert. Die Zellkultur-Platten werden mindestens zwei Stunden bei 37 ⁰ C inkubiert, die überstehende Lösung abgesaugt und die Vertiefungen werden jeweils zweimal mit PBS gewaschen. Die beschichteten Zellkultur-Platten werden mit überstehendem PBS aufbewahrt und dieses erst direkt vor der Aufgabe der Zellen entfernt.

Präparation der Zellen:

Enthaupteten Ratten wird die Wirbelsäule entnommen und diese direkt in einen kalten, d. h. in einem Eisbad befindlichen, HBSS-Puffer (Hank's buffered saline Solution, Gibco Invitrogen GmbH, Karlsruhe, Deutschland) versetzt mit 1 Vol-% (Volumenprozent) einer AA-Lösung (Antibiotika/Antimykotika-Lösung, PAA, Pasching, Österreich) gelegt. Die Wirbelsäule wird längs durchtrennt und zusammen mit Fascien dem Wirbelkanal entnommen. Anschließend werden die Dorsalwurzelganglien (DRGs; dorsal root ganglia) entnommen und wiederum in kaltem HBSS-Puffer versetzt mit 1 Vol-% einer AA-Lösung aufbewahrt. Die vollständig von Blutresten und Spinalnerven befreiten DRGs werden jeweils in 500 μL kalte Collagenase Typ 2 (PAA, Pasching, Österreich) überführt und 35 Minuten bei 37 ⁰ C inkubiert. Nach Zugabe von 2.5 Vol-% Trypsin (PAA, Pasching, Österreich) wird weitere 10 Minuten bei 37 ⁰ C inkubiert. Nach der vollständigen Inkubation wird die Enzymlösung vorsichtig ab pipettiert und die DRGs werden jeweils mit 500 μL Komplett-Medium versetzt.

Die DRGs werden jeweils mehrfach suspendiert, mittels einer Spritze durch Kanülen Nr. 1 , Nr. 12 und Nr. 16 gezogen und in 50 mL Falcon-Röhrchen überführt und dieses mit Komplett-Medium auf 15 mL aufgefüllt. Der Inhalt jedes Falcon-Röhrchen wird jeweils durch einen 70 μm Falcon-Filtereinsatz filtriert und 10 Minuten bei 1200 Umdrehungen und Raumtemperatur zentrifugiert. Das resultierende Pellet wird jeweils in 250 μL Komplett-Medium aufgenommen und die Zellzahl ermittelt.

Die Anzahl der Zellen in der Suspension wird auf 3 mal 10 ⁵ pro mL eingestellt und jeweils 150 μL dieser Suspension in eine Vertiefung der wie vorstehend beschrieben beschichteten Zellkultur-Platten gegeben. Im Brutschrank werden die Platten bei 37 ⁰ C, 5 Vol-% CO ₂ und 95 % relativer Luftfeuchtigkeit zwei bis drei Tage stehen gelassen.

Anschließend werden die Zellen mit 2 μM Fluo-4 und 0,01 Vol-% Pluronic F127 (Molecular Probes Europe BV, Leiden Niederlande) in HBSS-Puffer (Hank's buffered saline Solution, Gibco Invitrogen GmbH, Karlsruhe, Deutschland) für 30 min bei 37 ⁰ C beladen, 3 x mit HBSS-Puffer gewaschen und nach einer weiteren Inkubation von 15 Minuten bei Raumtemperatur zur Ca ²⁺ -Messung im FLIPR-Assay eingesetzt.

Die Ca ²⁺ -abhängige Fluoreszenz wird dabei vor und nach Zugabe von Substanzen gemessen (λex = 488 nm, λem = 540 nm). Die Quantifizierung erfolgt durch die Messung der höchsten Fluoreszenzintensität (FC, Fluorescence Counts) über die Zeit.

FLIPR-Assay:

Das FLIPR-Protokoll besteht aus 2 Substanzzugaben. Zunächst werden die zu testenden Verbindungen (10 μM) auf die Zellen pipettiert und der Ca ²⁺ -Einstrom mit der Kontrolle (Capsaicin 10 μM) verglichen. Daraus ergibt sich die Angabe in % Aktivierung bezogen auf das Ca ²⁺ -Signal nach Zugabe von 10 μM Capsaicin (CP). Nach 5 Minuten Inkubation werden 100 nM Capsaicin appliziert und ebenfalls der Einstrom von Ca ²⁺ ermittelt.

Desensitisierende Agonisten und Antagonisten führen zu einer Unterdrückung des C Caa ²²⁺⁺ --EEiinnssttrroommss.. EEss wweerrddeenn %% IInnhhiibbiieerruunngg iirmr Vergleich zu der maximal erreichbaren Inhibierung mit 10 μM Capsaicin berechnet.

Es werden Dreifach-Bestimmungen (n=3) durchgeführt und diese in mindestens 3 unabhängigen Experimenten wiederholt (N=4).

Ausgehend von der prozentualen Verdrängung durch unterschiedliche Konzentrationen der zu prüfenden Verbindungen der allgemeinen Formel I werden IC _5O Hemmkonzentrationen berechnet, die eine 50-prozentige Verdrängung des Capsaicin bewirken.

II. Funktionelle Untersuchungen am Vanilloid Rezeptor (VR1)

Die agonistische bzw. antagonistische Wirkung der zu untersuchenden Substanzen auf den Vanilloid Rezeptor (VR1 ) kann auch mit dem folgenden Assay bestimmt werden. Gemäß diesem Assay wird der Ca ²⁺ -Einstrom durch den Kanal mit Hilfe eines Ca ²⁺ -sensitiven Farbstoffs (Typ Fluo-4, Molecular Probes, Europe BV, Leiden, Niederlande) im Fluorescent Imaging Plate Reader (FLIPR, Molecular Devices, Sunnyvale, USA) quantifiziert.

Methode:

Chinese Hamster Ovary Zellen (CHO K1 -Zellen, European Collection of Cell Cultures (ECACC) Großbritannien) werden stabil mit dem VR1-Gen transfiziert. Für funktionelle Untersuchungen werden diese Zellen auf Poly-D-Lysin-beschichtete, schwarze 96-Loch-Platten mit klarem Boden (BD Biosciences, Heidelberg, Deutschland) in einer Dichte von 25.000 Zellen/Loch ausplattiert. Über Nacht werden die Zellen bei 37 ⁰ C und 5 % CO ₂ in einem Kulturmedium (Nutrient Mixture Ham's F12, 10 Vol-% FCS (Fetal calf serum), 18 μg/ml L-Prolin) inkubiert. Am folgenden Tag werden die Zellen mit Fluo-4 (Fluo-4 2 μM, Pluronic F127 0,01 Vol-%, Molecular Probes in HBSS (Hank's buffered saline Solution), Gibco Invitrogen GmbH, Karlsruhe, Deutschland) für 30 Minuten bei 37 ⁰ C inkubiert. Anschließend werden die Platten 3 mal mit HBSS-Puffer gewaschen und nach einer weiteren Inkubation von 15 Minuten bei Raumtemperatur zur Ca ^2+" -Messung im FLIPR eingesetzt. Die Ca ²⁺ - abhängige Fluoreszenz wird dabei vor und nach Zugabe der zu untersuchenden Substanzen gemessen (Wellenlänge λ _ex =488 nm, λ _em = 540 nm). Die Quantifizierung erfolgt durch die Messung der höchsten Fluoreszenzintensität (FC, Fluorescence Counts) über die Zeit.

FLIPR-Assay:

Das FLIPR-Protokoll besteht aus 2 Substanzzugaben. Zunächst werden die zu testenden Substanzen (10μM) auf die Zellen pipettiert und der Ca ²⁺ -Einstrom mit der Kontrolle (Capsaicin 10 μM) verglichen (% Aktivierung bezogen auf das Ca ^2+' -Signal nach Zugabe von 10 μM Capsaicin). Nach 5 Minuten Inkubation werden 100 nM

Capsaicin appliziert und ebenfalls der Einstrom von Ca ²⁺ ermittelt.

Desensitisierende Agonisten und Antagonisten führten zu einer Unterdrückung des Ca ²⁺ -Einstroms. Es werden % Inhibierung im Vergleich zu der maximal erreichbaren Inhibierung mit 10 μM Capsazepin berechnet.

III. Formalin-Test an der Maus

Die Untersuchung zur Bestimmung der antinociceptiven Wirkung der erfindungsgemäßen substituierten Benzo[d]isoxazol-3-yl-amin-Verbindungen wird im Formalin-Test an männlichen Mäusen (NMRI, 20 bis 30 g Körpergewicht, Iffa, Credo, Belgien) durchgeführt.

Im Formalin-Test werden gemäß D. Dubuisson et al., Pain 1977, 4, 161-174 die erste (frühe) Phase (0 bis 15 Minuten nach der Formalin-Injektion) und die zweite (späte) Phase (15 bis 60 Minuten nach der Formalin-Injektion) unterschieden. Die frühe Phase stellt als direkte Reaktion auf die Formalin-Injektion ein Modell für Akutschmerz dar, während die späte Phase als Modell für persistierenden (chronischen) Schmerz angesehen wird (T. J. Coderre et al., Pain 1993, 52, 259- 285). Die entsprechenden Literaturbeschreibungen werden hiermit als Referenz eingeführt und gelten als Teil der Offenbarung.

Die erfindungsgemäßen substituierten Benzo[d]isoxazol-3-yl-amin-Verbindungen werden in der zweiten Phase des Formalin-Tests untersucht, um Aussagen über Substanzwirkungen auf chronisch/entzündlichen Schmerz zu erhalten.

In Abhängigkeit von der Applikationsart der erfindungsgemäßen Verbindungen wird der Applikationszeitpunkt der erfindungsgemäßen substituierten Benzo[d]isoxazol-3- yl-amin-Verbindungen vor der Formalin-Injektion gewählt. Die intravenöse Applikation von 10 mg/kg Körpergewicht der Testsubstanzen erfolgt 5 Minuten vor der Formalin-Injektion. Diese erfolgt durch eine einmalige subkutane Formalin- Injektion (20 μl_, 1 %-ige wäßrige Lösung) in die dorsale Seite der rechten Hinterpfote, so dass bei freibeweglichen Versuchstieren eine nociceptive Reaktion

induziert wird, die sich in deutlichem Lecken und Beißen der betreffenden Pfote äußert.

Anschließend wird für einen Untersuchungszeitraum von drei Minuten in der zweiten (späten) Phase des Formalin-Tests (21 bis 24 Minuten nach der Formalin-Injektion) das nociceptive Verhalten durch Beobachtung der Tiere kontinuierlich erfaßt. Die Quantifizierung des Schmerzverhaltens erfolgt durch Summation der Sekunden, in denen die Tiere in dem Untersuchungszeitraum ein Lecken und Beißen der betroffenen Pfote zeigen.

Der Vergleich erfolgt jeweils mit Kontrolltieren, die anstelle der erfindungsgemäßen Verbindungen Vehikel (0.9%-ige wäßrige Natriumchlorid-Lösung) vor Formalinapplikation erhalten.

Basierend auf der Quantifizierung des Schmerzverhaltens wird die Substanzwirkung im Formalin-Test als Änderung gegen die entsprechende Kontrolle in Prozent ermittelt.

Nach Injektion von Substanzen, die im Formalin-Test antinociceptiv wirksam sind, werden die beschriebenen Verhaltensweisen der Tiere, d. h. Lecken und Beißen, reduziert bzw. aufgehoben.

Im Folgenden wird die Erfindung mit Hilfe einiger Beispiele erläutert. Diese Erläuterungen sind lediglich beispielhaft und schränken den allgemeinen Erfindungsgedanken nicht ein.

Beispiele:

Die Ausbeuten der hergestellten Verbindungen sind nicht optimiert.

Alle Temperaturen sind unkorrigiert.

Abkürzungen

aq. wäßrig

APCI atmospheric pressure chemical ionisation

Äquiv. Stoffmengenäquivalente

DCM Dichlormethan

DMF Dimethylformamid

DMSO Dimethylsulfoxid

EtOAc Ethylacetat

EtOH Ethanol ges. gesättigt h Stunden min Minuten

NMR Kernresonanzspektroskopie

MeOH Methanol

RT Raumtemperatur

THF Tetrahydrofuran

Die eingesetzten Chemikalien und Lösungsmittel wurden kommerziell bei den herkömmlichen Anbietern (Acros, Avocado, Aldrich, Bachern, Fluka, Lancaster, Maybridge, Merck, Sigma, TCI, etc.) bezogen oder nach den für den Fachmann bekannten Methoden synthetisiert.

Als stationäre Phase für die Säulenchromathographie wurde Kieselgel 60 (0.040 0.063 mm) der Firma E. Merck, Darmstadt, eingesetzt.

Die dünnschicht-chromatographischen Untersuchungen wurden mit HPTLC- Fertigplatten, Kieselgel 60 F 254, der Firma E. Merck, Darmstadt, durchgeführt.

Die Mischungsverhältnisse von Lösungsmitteln, Laufmitteln oder für chromatographische Untersuchungen sind stets in Volumen/Volumen angegeben.

Die Analytik erfolgte durch Massenspektroskopie und NMR.

Allgemeine Vorschrift zur Herstellung des Benzisoxazol-Grundgerüstes:

Das Grundgerüst der erfindungsgemäßen Benzisoxazole wurde analog der Vorschrift von Palermo (M. G. Palermo, Tetrahedron Lett. 1996; 37; 17; 2885-2886) hergestellt. Die entsprechende Beschreibung wird hiermit als Referenz eingeführt und gilt somit als Teil der vorliegenden Offenbarung. Abweichend von der genannten Vorschrift erfolgt die Aufreinigung der Benzisoxazol-Verbindungen zum Teil durch Fällen des entsprechenden HCI-Salzes.

Durchführung:

In einem Dreihalskolben wurde Acethydroxamsäure (1 ,1 Äquiv.) in DMF (1 ,45 mL / mmol Acethydroxamsäure) suspendiert. Unter Inertgas wurde Kalium-f-Butylat (1 ,1 Äquiv.) zugegeben. Die Mischung wurde 30 min. bei Raumtemperatur gerührt und anschließend mit dem ggf. substituierten 2-Fluor-benzonitril (1 Äquiv.) versetzt. Der Reaktionsansatz wurde auf 50 ⁰ C erwärmt und 1 h bei dieser Temperatur gerührt. Nach dem Abkühlen wurde die Reaktionsmischung auf eine Mischung (1 ,8 mL / mmol Acethydroxamsäure) aus gleichen Volumenanteilen gesättigter NaCI-Lösung und Essigsäureethylester gegeben und 30 min gut gerührt. Die Phasen wurden getrennt und die wäßrige Phase 3mal mit Essigester (je 0,8 mL / mmol Acethydroxamsäure) extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt und 3mal mit gesättigter NaCI- Lösung (je

0,8 ml_ / mmol Acethydroxamsäure) gewaschen und anschließend über Magnesiumsulfat getrocknet.

Das Magnesiumsulfat wurde abfiltriert und das Filtrat zunächst am Rotationsverdampfer und anschließend an der Ölpumpe aufkonzentriert.

Zur weiteren Aufreinigung war es in einigen Fällen vorteilhaft das erhaltene Hydrochlorid zu fällen.

Hierzu wurde der Rückstand in Methylethylketon (8,7 ml_ / g Rückstand) gelöst. Nach Zugabe von Wasser (0,1 ml_ / g Rückstand) wurde unter langsamen Rühren und Eis- Wasser- Kühlung Trimethylchlorsilan (0,7 ml_ / g Rückstand) zu getropft. Der Kolben wurde über Nacht in den Kühlschrank gestellt, der entstandene Niederschlag abfiltriert und im Exikkator mit Hilfe von Phosphorpentoxid als Trocken mittel getrocknet.

Die Verbindungen A und B wurden gemäß der vorstehenden Vorschrift hergestellt:

Allgemeine Vorschrift zur reduktiven Aminierung des Amino-substituierten Benzisoxazol-Grundgerüstes:

Durchführung

Das jeweilige Benzisoxazol (3,71 mmol, 1 Äquiv.) wurde in DCM (48 ml) gelöst, mit dem entsprechenden Aldehyd (3,71 mmol, 1 Äquiv.) versetzt und 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurden Triethylsilan (3,71 mmol, 1 Äquiv.) und Trifluoressigsäure (11 ,13 mmol, 3 Äquiv.) zu getropft und die Mischung unter Inertgas 15 - 2O h unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde der Ansatz mit ges. NaHCO ₃ -Lsg. auf pH 8 - 9 gestellt und die wäßrige Phase 4mal mit DCM extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurde über MgSO4 getrocknet und eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt wurde durch Flash-Chromatographie (Diethylether/Hexan) auf gereinigt.

Man erhält so beispielsweise die folgenden Vorstufen (Ausbeute 86 % bzw. 82 %):

Allgemeine Vorschrift zur Acylierung des Amino-substituierten Benzisoxazol- Grundgerüstes:

Durchführung

Das jeweilige Benzisoxazol (23,5 mmol) wurde in Pyridin (28 ml) gelöst und im Eisbad auf 0 ⁰ C abgekühlt. Es entstand eine weiße Suspension, zu der das jeweilige Säurechlorid (47 mmol) zu getropft wurde. Anschließend wurde 4h bei RT gerührt. Nach Ende der Reaktion wurde der Ansatz mit DCM (200 ml) verdünnt und dreimal mit (100 ml) 5 % HCI-Lsg. (100 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde mit etwas ges. NaHCO ₃ -Lsg. und ges. NaCI gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und eingeengt.

Zur Aufreinigung wurde das Rohprodukt mit Ether ausgekocht, der Rückstand nach dem Abkühlung filtriert. Anschließend wurde die Mutterlauge auf ca. 20 ml eingeengt und der Rückstand ebenfalls filtriert.

Allgemeine Vorschrift zur Herstellung arylsubstituierter Benzisoxazol- Verbindungen:

Durchführung:

Das jeweilige Benzisoxazol (0,96 mmol, 1 Äquiv.) wurde in einem Gemisch aus Dioxan (6,5 ml), Wasser (2,6 ml) und Ethanol (1 ,9 ml) gelöst und mit dem entsprechenden Boronsäurederivat (1 ,34 mmol, 1 ,4 Äquiv.) versetzt. Anschließend wurde Natriumcarbonat (3,16 mmol, 3,3 Äquiv) zugegeben. Die Mischung wurde unter Inertgas gesetzt und mit Tetrakis(triphenylphosphin)-palladium(0) (0,02 mmol, 0,02 Äquiv.) versetzt. Anschließend wurde unter Inertgas 16 h unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde mit Wasser verdünnt und dreimal mit je 20 ml Toluol extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden dreimal mit je 15 ml KOH- Lösung (0,5 N) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt wurde durch Flash-Chromatographie (Ether/Hexan) auf gereinigt.

Gemäß dieser Vorschrift wurden die folgenden Verbindungen erhalten:

wobei Bn = Benzyl und Ph = Phenyl

Synthese von Beispielverbindung 52: 3-(3-(Neopentylamino)benzo[d]isoxazol-5-yl)benzaldehyd

Zu einer Suspension von 5-Brom-N-neopentylbenzo[d]isoxazol-3-amin (1.7 g, 6.0 mmol, 1 Äquiv.) und 3-Formylphenylboronsäure (1.1 g, 7.2 mmol, 1.2 Äquiv.) in Toluol (50 ml_) wurde EtOH (15 ml_) gegeben, gefolgt von aq. Natriumcarbonat-Lsg. (2.5 M, 15 ml_) und Tetrakis(triphenylphosphin)-palladium(0) (0.066 g, 0.057 mmol, 0.01 Äquiv.). Das Reaktionsgemisch wurde anschließend 5 Stunden zum Rückfluß erhitzt und nach Abkühlen auf RT eingeengt. Der Rückstand wurde in EE (150 ml_) aufgenommen und mit Wasser (2 x 20 ml_) und ges. aq. Natriumchlorid-Lösung (1 x 20 ml_) gewaschen, getrocknet (MgSO ₄ ) und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Nach säulenchromatographischer Reinigung (Hexan/ EE; 10:1 ; 5:1 ; 3:1 ) erhielt man das gewünschte Produkt (1.18 g, 64 %).

Synthese von Beispielverbindung 35: 2-(3-(Neopentylamino)benzo[d]isoxazol-5-yl)benzoesäure

5-Brom-N-neopentylbenzo[d]isoxazol-3-amin (0.30 g, 1.1 mmol, 1 Äquiv.) und 2- Methoxycarbonylphenylboronsäure (0.23 g, 1.27 mmol, 1.2 Äquiv.) wurden in DMF (9 mL) gelöst. Aq. Na ₂ CO ₃ -Lsg. (0.54 g / 3.6 mL H ₂ O) wurde zugegeben und das Gemisch 2 min bei RT gerührt. Anschließend wurde Bis(triphenylphosphin)- palladium(ll)-chlorid (0.041 g, 0.053 mmol, 0.05 Äquiv.) zugegeben und das Reaktionsgemisch in der Mikrowelle (CEM Explorer) in einem verschlossenem 10 mL Röhrchen bei 200 Watt 5 min auf 200 ⁰ C erhitzt. Das auf RT abgekühlte Reaktionsgemisch wurde in EtOAc (100 mL) aufgenommen und mit Wasser (2 x 20 mL) und ges. aq. NaCI-Lsg. (1 x 20 mL) gewaschen, getrocknet (MgSO ₄ ) und anschließend das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Nach säulenchromatographischer Reinigung (Hexan/ EtOAc; 5:1 ) erhielt man das gewünschte Produkt (0.1 g, 29 %).

Die Beispielverbindung 36: Ethyl 4-(3-(neopentylamino)benzo[d]isoxazol-5- yl)benzoat; 56 % Ausbeute

Beispielverbindung 37: (N-Neopentyl-5-(3-(trifluoromethyl)phenyl)benzo[d]isoxazol-3 - amin; 54 % Ausbeute

Beispielverbindung 38: (3-(3-(Neopentylamino)benzo[d]isoxazol-5-yl)benzonitrile; 62

% Ausbeute;

Beispielverbindung 41 : Ethyl 3-(3-(neopentylamino)benzo[d]isoxazol-5-yl)benzoat; 65

% Ausbeute;

Beispielverbindung 48: (2-Fluoro-5-(3-(neopentylamino)benzo[d]isoxazol-5- yl)benzaldehyde; 54 % Ausbeute und Beispielverbindung 47: 2-Methoxy-5-(3-(neopentylamino)benzo[d]isoxazol-5- yl)benzaldehyde; 50 % Ausbeute wurden analog hergestellt.

Automatisierte Synthese:

Die Herstellung arylsubstituierter Benzisoxazol-Verbindungen erfolgte auch durch automatisierte Synthese:

In ein trockenes Gewindeglas mit Septumkappe wurden bei RT nacheinander Benzisoxazol-Lösung (2 ml, 0,05 M in Dioxan), Boronsäure-Lösung (1 ,25 ml, 0,2 M in Ethanol), Natriumcarbonatlösung (0,3 ml, 1 ,2 M in Wasser) und frisch angesetzte Tetrakis(triphenylphosphin)-palladium(0)-Lösung (0,3 ml, 0,04 M in Dioxan) pipettiert. Die Reaktionslösung wurde unter Stickstoff und Rückfluß im Heidolph Synthesis 1 für 16 h auf 100 ⁰ C erhitzt und geschüttelt.

Nach Reaktionsende wurden 2 ml Wasser und 3 ml Toluol zugegeben, gemischt und die Phasen getrennt. Die wäßrige Phase wurde noch einmal mit 3 ml Toluol extrahiert und die vereinigten organischen Phasen mit 3 ml KOH (0,5 N) gewaschen. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und in der GeneVac eingeengt.

Gemäß dieser Vorschrift wurden die folgenden Verbindungen erhalten:

Allgemeine Vorschrift zur Herstellung heteroarylsubstituierter Benzisoxazol- Verbindungen:

_. N - _R 6 , ^N - R ⁶

R=

R ³ =ggf. subst. Aryl; Heteroaryl X = Halogen

Durchführung

Das jeweilige Benzisoxazol (0,695 mmol, 1 Äquiv.) wurde in THF (20 ml) gelöst und unter Inertgas mit Tetrakis(triphenylphosphin)-palladium(0) (0,007 mmol, 0,01 Äquiv.) versetzt. Anschließend wurde das Organozink-Reagenz (1 ,04 mmol, 1 ,5 Äquiv.; Lsg. In THF) langsam zugegeben. Dann wurde unter Inertgas 2 - 3 h unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde mit Wasser verdünnt und mit Essigester

extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit ges. NaCI-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt wurde durch Flash-Chromatographie (Diethylether/Hexan) auf gereinigt.

Gemäß dieser Vorschrift wurden die folgenden Verbindungen erhalten:

Synthese von Beispielverbindung 51 : 5-(3-((Cyclopropylamino)methyl)phenyl)-N-neopentylbenzo[d]is oxazol-3-amin

Zu einer Lösung von 3-(3-(Neopentylamino)benzo[d]isoxazol-5-yl)benzaldehyd (Beispielverbindung 52) (0.92 g, 2.98 mmol, 1 Äquiv.) in THF (50 ml_) wurde Cyclopropylamin (1.04 mL, 14.92 mmol, 5 Äquiv.) gegeben und das Gemisch anschließend mit Natriumcyanoborhydrid (3.16 g, 14.92 mmol, 5 Äquiv.) versetzt. Die Suspension wurde 3 Tage bei RT gerührt, anschießend durch Zusatz von ges. aq.

Natriumhydrogencarbonat-Lsg. (ca. 5 ml_) hydrolysiert und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in EtOAc (10 ml_) aufgenommen und mit ges. aq. Natriumhydrogencarbonat-Lsg. (2 x 15 mL) und ges. aq. NaCI-Lösung (1 x 15 mL) extrahiert, getrocknet (MgSO ₄ ) und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Nach säulenchromatographischer Reinigung (EtOAc / MeOH; 20 : 1 ) erhielt man das gewünschte Produkt (0.85 g, 82 %).

Die Beispielverbindung 46: (5-(3-((Cyclopropylamino)methyl)-4-fluorophenyl)-N- neopentylbenzo[d]isoxazol-3-amin; 36 % Ausbeute und Beispielverbindung 45: (5-(3- ((Cyclopropylamino)methyl)-4-methoxyphenyl)-N-neopentylbenzo [d]isoxazol-3-amin; 85 % wurden analog hergestellt.

Synthese von Beispielverbindung 42:

N-Cyclopropyl-N-(2-methoxy-5-(3-(neopentylamino)benzo[d]i soxazol-5- yl)benzyl)methansulfonamid

Zu einer Lösung von 5-(3-((Cyclopropylamino)methyl)-4-methoxyphenyl)-N- neopentylbenzo[d]isoxazol-3-amin (Beispielverbindung 45) (0.25 g, 0.66 mmol, 1 Äquiv.) in DCM (10 mL) wurde Triethylamin (0.14 mL, 0.99 mmol, 1.5 Äquiv.) gegeben und das Gemisch anschließend auf -70 ⁰ C gekühlt.

Methansulfonsäurechlorid (0.06 mL, 0.79 mmol, 1.2 Äquiv.) wurde hinzu getropft und das Gemisch langsam auf RT erwärmt und 15 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit DCM (50 mL) verdünnt und mit ges. aq. Natriumhydrogencarbonat-Lsg. (1 x 10 mL) und ges. aq. NaCI-Lösung (1 x 10 mL) extrahiert, getrocknet (MgSO ₄ ) und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Nach säulenchromatographischer Reinigung (EtOAc / DCM; 1 : 1 ) erhielt man das gewünschte Produkt (0.21 g, >99 %).

Synthese von Beispielverbindung 49: N-Cyclopropyl-N-(3-(3-(neopentylamino)benzo[d]isoxazol-5-yl) benzyl)benzamid

Zu einer Lösung von 5-(3-((Cyclopropylamino)methyl)phenyl)-N- neopentylbenzo[d]isoxazol-3-amin (Beispielverbindung 51 ) (0.30 g, 0.86 mmol, 1 Äquiv.) in DCM (IO mL) wurde Triethylamin (0.18 mL, 1.29 mmol, 1 ,5 Äquiv.) gegeben und das Gemisch auf .m °r. gekühlt. Benzoylchlorid (0.12

ml_, 1.03 mmol, 1.2 Äquiv.) wurde hinzu getropft und das Gemisch langsam auf RT erwärmt und 15 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit DCM (80 ml_) verdünnt und mit ges. aq. Natriumhydrogencarbonat-Lsg. (1 x 15 mL) und ges. aq. NaCI-Lösung (1 x 15 mL) extrahiert, getrocknet (MgSO ₄ ) und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Nach säulenchromatographischer Reinigung (EtOAc / Hexan; 10 : 1 ) erhielt man das gewünschte Produkt (0,30 g, 77 %).

Die Beispielverbindung 43: (N-Cyclopropyl-N-(2-methoxy-5-(3- (neopentylamino)benzo[d]isoxazol-5-yl)benzyl)acetamid; 70 % Ausbeute; Beispielverbindung 44 (N-Cyclopropyl-N-(2-fluoro-5-(3- (neopentylamino)benzo[d]isoxazol-5-yl)benzyl)acetamid; 50 % Ausbeute und Beispielverbindung 50 (N-Cyclopropyl-N-(3-(3-(neopentylamino)benzo[d]isoxazol-5- yl)benzyl)acetamid; 64 % Ausbeute wurden analog hergestellt.

Synthese von Beispielverbindung 40: 3-(3-(Neopentylamino)benzo[d]isoxazol-5-yl)benzoesäure

Eine Lösung von Ethyl-3-(3-(neopentylamino)benzo[d]isoxazol-5-yl)benzoat (0.38 g, 1.08 mmol, 1 Äquiv.) in Methanol (4 mL) wurde auf 0 ^C C gekühlt und eine wässrige Lösung LiOhTH ₂ O (0.16 g, 2.16 mmol, 2 Äquiv. / in H ₂ O (1.5 mL)) langsam zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 15 h bei RT gerührt, und anschließend im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in EtOAc (100 mL) aufgenommen, mit 10%-iger aq. Zitronensäure-Lsg. (2 x 20 mL) gewaschen, getrocknet (MgSO ₄ ) und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. So erhielt man das gewünschte Produkt (0.34 g, 97 %).

Pharmakologische Daten:

Die untersuchten erfindungsgemäßen Benzo[d]isoxazol-3-yl-amin-Verbindungen zeigen eine ausgezeichnete Affinität zu dem Vanilloid-Rezeptor 1 (VR1/TRPV1- Rezeptor). Die Bestimmung erfolgte gemäß der obenstehend beschriebenen Methode I.

wobei

Verbindung 9 (4-tert-Butyl-benzyl)-(6-pyridin-2-yl-benzo[d]isoxazol-3-yl) -amin und

Verbindung 10 (4-tert-Butyl-benzyl)-[6-(3-methyl-pyridin-2-yl)-benzo[d]iso xazol-3-yl]- amin ist.