LEE EUN JU (KR)
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| 2020/175851 1»（：1/10公020/002459 청구범위 [청구항 1] 하기 화학식 1로표시되는화합물,또는이의 약학적으로허용가능한염, 수화물,용매화물,거울상이성질체 ,부분입체 이성질체 ,호변체또는 전구약물: 화학식 1 식중에서, 요 ,은 ¾ 0 알킬, 0 알콕시，치환또는비치환 0 6-10아릴,치환또는 비치환헤테로아릴,할로,시아노,나이트로,및 NR求 6으로구성된 군에서 1개 이상선택되고, II 2및 II 3온각각독립적으로존재하지 않거나, ¾ 0, 0 알킬,치환또는 비치환 0 6-10아릴,및 0 알콕시로구성된군에서선택되고, 11 4는 0,비치환 아릴및 (:내알콕시로구성된군에서선택되되, 11 2 와 II 4중적어도하나는 0또는 0 !-6알콕시이고, II 5및 II 6은각각독립적으로 ¾ 0 알킬또는 0 알킬카보닐이거나, 또는 II 5와 II 6이서로결합하여고리내에 적어도 1개의 질소원자를 포함하는헤테로사이클릴이될수있으며, 및 4는각각독립적으로 (:및 중에서선택되고,이들중 2개는 N이지만, X 2와 X 4가동시에 N이되거나 X !과 X 4가동시에 N이 될 수는없으며, ^ 는 !^：^,：^, ^, ^, ^및 4에 따라단일결합또는이중 결합으로되고, 상기 알킬은직선형,분지형또는고리형 알킬이고,상기헤테로아릴은 고리 내에 0및 3중에서선택되는헤테로원자를 1개 이상가지는 5원 내지 원방향족고리기이며,상기아릴또는헤테로아릴이치환되는 경우그치환기는 0 알킬,할로,또는 1내지 3개의 할로로치환된 0 알킬이다 [청구항 2] 제 1항에 적어도하나는 0 !-6알콕시인화합물, 또는이의 약학적으로허용가능한염,수화물,용매화물,거울상 이성질체,부분입체 이성질체,호변체또는전구약물. 2020/175851 1»（：1^1{2020/002459 ［청구항 3］ 제 1항에 있어서, 112와 2의결합, 113과 3의결합및 114와 4의결합중 적어도하나가 0=0인화합물,또는이의약학적으로허용가능한염, 수화물,용매화물,거울상이성질체 ,부분입체이성질체 ,호변체또는 전구약물. ［청구항 4］ 제 1항에 있어서,: = 중적어도 2개가이중결합인화합물,또는이의 약학적으로허용가능한염 ,수화물,용매화물,거울상이성질체 , 부분입체이성질체,호변체또는전구약물. ［청구항 5］ 제 1항에 있어서, 과 X 4가 (:이고, 2와 X 3이 N인화합물,또는이의 약학적으로허용가능한염 ,수화물,용매화물,거울상이성질체 , 부분입체이성질체,호변체또는전구약물. ［청구항 6］ 제 5항에 있어서,요 4가 (:내알콕시인화합물,또는이의약학적으로허용 가능한염 ,수화물,용매화물,거울상이성질체 ,부분입체이성질체 , 호변체또는전구약물. ［청구항 7］ 제 5항에 있어서, 114와 4의결합이 0=0인화합물,또는이의약학적으로 허용가능한염，수화물,용매화물,거울상이성질체，부분입체이성질체， 호변체또는전구약물. ［청구항 8］ 제 1항에 있어서, X !과 2가 (:이고, X 3과 X 4가 N인화합물,또는이의 약학적으로허용가능한염 ,수화물,용매화물,거울상이성질체 , 부분입체이성질체,호변체또는전구약물. ［청구항 9］ 제 8항에 있어서,요 2가 (: 알콕시인화합물,또는이의약학적으로허용 가능한염 ,수화물,용매화물,거울상이성질체 ,부분입체이성질체 , 호변체또는전구약물. ［청구항 10］ 제 8항에 있어서, 112와 2의결합이 0=0인화합물,또는이의약학적으로 허용가능한염，수화물,용매화물,거울상이성질체，부분입체이성질체， 호변체또는전구약물. ［청구항 11］ 제 1항에 있어서, 2와 3이 (그이고, X !과 3이 N인화합물,또는이의 약학적으로허용가능한염 ,수화물,용매화물,거울상이성질체 , 부분입체이성질체,호변체또는전구약물. ［청구항 12］ 제 1항에 있어서, 1 -페닐- 1 -벤조［ 인다졸- 3, 4, 5(2用-트리온, 3 -이소프로폭시- 1 -페닐- 1 -벤조［ 인다졸- 4, 5 -디온, 2 -이소프로필- 1 -메틸- 1 -벤조［ 인다졸- 3, 4, 5(2用-트리온, 2 -이소프로필- 3 -메톡시- 2 -벤조［ 인다졸- 4, 5 -디온, 2 -메틸- 1 -페닐- 1 -벤조［ 인다졸- 3, 4, 5(2用-트리온, 3 -메톡시- 1 -페닐- 1 -벤조［ 인다졸- 4, 5 -디온, 2 -에틸- 1 -페닐- 1 -벤조［ 인다졸- 3, 4, 5(2及)-트리온, 3 -에톡시- 1 -페닐- 1 -벤조［ 인다졸- 4, 5 -디온, 2 -이소부틸- 1 -페닐- 1산-벤조［ 인다졸- 3, 4, 5(2用-트리온, 2020/175851 1»（：1^1{2020/002459 3 -이소부톡시- 1 -페닐- 1 -벤조［ 인다졸- 4, 5 -디온, 2 -이소펜틸- 1 -페닐- 1산-벤조［ 인다졸- 3, 4, 5（2用-트리온, 3-（이소펜틸옥시）- 1 -페닐- 1 -벤조［ 인다졸- 4, 5 -디온, 2 -이소프로필- 1 -페닐- 1 -벤조［ 인다졸- 3, 4, 5（2用-트리온, 2 -메틸- 3 -페닐- 2, 3 -디하이드로- 1 -벤조［쇠인다졸- 1,4, 5 -트리온, 1 -메톡시- 3 -페닐- 3 -벤조［쇠인다졸- 4, 5 -디온, 1 -이소프로필- 2 -메틸- 1 -벤조［ 인다졸- 3, 4, 5（2用-트리온, 1 -이소프로필- 3 -메톡시- 1 -벤조［ 인다졸- 4, 5 -디온）, 3 -메톡시- 1-（4-（트리플루오로메틸）페닐）- 1 -벤조［ 인다졸- 4, 5 -디온, 1-（4 -플루오로페닐）- 3 -메톡시- 1 -벤조［ 인다졸- 4, 5 -디온, 1 -메틸- 2 -페닐- 1 -벤조［ 인다졸- 3, 4, 5（2用-트리온, 7 -플루오로- 2 -메틸- 1 -페닐- 1 -벤조［ 인다졸- 3, 4, 5（2好）-트리온, 7 -플루오로- 3 -메톡시- 1 -페닐- 1 -벤조［ 인다졸- 4, 5 -디온, 3 -메톡시- 7 -니트로- 1 -페닐- 1 -벤조［ 인다졸- 4, 5 -디온, 7 -아미노- 3 -메톡시- 1 -페닐- 1 -벤조［ 인다졸- 4, 5 -디온,및 7 -브로모- 3 -메톡시- 1 -페닐- 1 -벤조［ 인다졸- 4, 5 -디온으로구성된 군에서선택되는화합물,또는이의 약학적으로허용가능한염,수화물, 용매화물,거울상이성질체,부분입체 이성질체,호변체또는전구약물. ［청구항 13］ 하기 화학식 2로표시되는화합물: 화학식 2 식중에서, 요 ,은 ¾ 0 ,_6알킬, 0 ,_6알콕시，치환또는비치환 06-10아릴,치환또는 비치환헤테로아릴,할로,시아노,나이트로,및 NR求 6으로구성된 군에서 1개 이상선택되고, II 2및 II 3온각각독립적으로존재하지 않거나, ¾ 0, 0 알킬,치환또는 비치환 06-10아릴,및 0 알콕시로구성된군에서선택되고, 114는 0,비치환 아릴및（:내알콕시로구성된군에서선택되되, 112 와 II 4중적어도하나는 0또는 0 !-6알콕시이고, 2020/175851 1»（：1^1{2020/002459 II 5및 II 6은각각독립적으로 ¾ 0 !-6알킬또는 0 !-6알킬카보닐이거나, 또는 II 5와 II 6이서로결합하여고리내에적어도 1개의질소원자를 포함하는헤테로사이클릴이될수있으며, II 7은 0 알킬, 0 640아릴치환 0내알킬, 0 알콕시치환 0내알킬,고리 내에 N및 0중에서선택되는헤테로원자를 1개이상포함하는 5원또는 6원헤테로사이클릴, 0 내알킬치환실릴및 0 내알킬카보닐로구성된 군에서선택되고, 및 4는각각독립적으로（：및 중에서선택되고,이들중 2개는 N이지만, X 2와 X 4가동시에 N이되거나 X !과 X 4가동시에 N이될 수는없으며, =는 II 2, II 3, II 4, X 2, X 3및 X 4에따라단일결합또는이중결합으로 되고, 상기알킬은직선형,분지형또는고리형알킬이고,상기헤테로아릴은 고리내에 0및 3중에서선택되는헤테로원자를 1개이상가지는 5원 내지 원방향족고리기이며,상기아릴또는헤테로아릴이치환되는 경우그치환기는 0 !-6알킬,할로,또는 1내지 3개의할로로치환된 0 !-6 알킬이다. ［청구항 14］ 제 13항에있어서, 5 -메톡시- 1 -페닐- 1 -벤조［ 인다졸- 3（2 / 온, 2 -이소프로필- 5 -메톡시- 1 -벤조［ 인다졸- 3（2用-온, 5 -메톡시- 3 -페닐- 2, 3 -디하이드로 -1 -벤조［쇠인다졸- 1 -온, 1 -이소프로필- 5 -메톡시- 1 -벤조［ 인다졸- 3（2用-온, 5 -메톡시- 1-（4-（트리플루오로메틸）페닐）- 1 -벤조［ 인다졸- 3（2及）-온, 1-（4 -플루오로페닐）- 5 -메톡시- 1 -벤조［ 인다졸- 3（2及）-온, 5 -메톡시- 2 -페닐- 1산-벤조［ 인다졸- 3（2산）-온, 7 -플루오로- 5 -메톡시- 1 -페닐- 1 -벤조［ 인다졸- 3（2好）-온, 5 -메톡시- 7 -니트로- 1 -페닐- 1 -벤조［ 인다졸- 3（2好）-온, 7 -브로모- 5 -메톡시- 1 -페닐- 1 -벤조［ 인다졸- 3（2好）-온, 5-（벤질옥시）-1 -페닐- 1,2 -디히드로- 3 -벤조［ 인다졸- 3 -온, 5-（메톡시메톡시）- 1 -페닐- 1,2 -디히드로- 3 -벤조［ 인다졸- 3 -온, 1 -페닐- 5-（（테트라히드로- 211-피란- 2 -일）옥시）-1, 2 -디히드로- 3 -벤조［ g ］인다졸- 3 -온, 1 -페닐- 5-（（트리메틸실릴）옥시）-1, 2 -디히드로- 3 -벤조［ 인다졸- 3 -온,및 3 -옥소- 1 -페닐- 2, 3 -디히드로- 1 -벤조［ 인다졸- 5 -일아세테이트로 구성된군에서선택되는화합물. |
발명의명칭:벤조인다졸론화합물및그제조중 체 기술분야
[1] 본발명은벤조인다졸론화합물,및그제조중간 에관한것이다.
배경기술
[2] 우리몸의면역체계는내부혹은외부로부터인체 를보호하기위해다양한 방어체계를구축하고있다.이러한면역체계의 용은면역을증진하는 면역반응 (immunity)및면역반응의과도한증가를억제하는 역관용 (immune tolerance)으로구분될수있다.이두가지면역작용 적절하게균형을이루는 것을면역항상성 (immune homeostasis)이라고하며,이는건강을유지하는데 매우중요하다.
[3] 하지만,면역작용은인체내외부의여러원인으 인해불균형이야기될수 있다.면역반응이면역관용보다강할경우,즉과 한면역세포들이활성화되는 경우염증성질환이나자가면역질환이발생할수 있다.반대로면역관용이 면역반응보다강할경우,즉면역체계가제기능 하지못하는경우감염성 질환이나암과같은질환을초래한다.그러므로 역반응활성화와억제사이의 균형을유지하는면역체계의항상성유지를통해 여러면역관련질병을 치료하려는시도가이루어지고있다.
[4] 염증성질환중에서궤양성대장염 (ulcerative colitis)은유전적요인혹은
과도한면역반응으로인해대장에염증혹은궤양 이발생하는염증성
장질환이다.흔한증상으로는혈액과점액이함 된대변또는설사와함께심한 복통,체중감소,출혈등이나타날수있다.많은경 우약화와호전이반복되기도 하고,다른합병증이나대장암으로진행되기도 다.궤양성대장염에관한 연구는활발히진행되고있지만,완치할수있는 료법은아직개발되지 않았으며 ,항염증제,부신피질호르몬제등이흔하게사용 고환자의상태에 따라면역억제제,스테로이드,항생제등이사용 기도한다.수술을통한 완치가가능하지만,수술의복잡성이나후유증 로인한부작용이커서 수술보다는약물요법이권장되는실정이다.
[5] 자가면역질환 (autoimmune disease)은면역반응이과도하게일어나서건강한 세포까지공격하는불균형으로초래되는질병이 다.대표적인예로는류마티스 관절염,제 1형당뇨병,염증성장질환,아토피피부염등을들 수있다.
[6] 자가면역질환의억제혹은과도한면역반응을줄 여면역항상성을유지하기 위해인체는다양한종류의면역억제세포 (immune suppressor cell)들을보유하고 있는데,이들중에서대식세포 (macrophage)는선천면역을담당하는매우중요한 면역세포로서,인체모든조직에다양한형태로 포하고있다.
[7] 대식세포는정상상태에서는외부항원이침입하 면포식작용이나독소를 분비하여파괴함으로써몸을보호하는역할을한 다.또한,대식세포는우리몸의 상처치료,염증반응등면역반응에서역할이매 다양하다.대식세포는 병리학적인조건에따라전통적으로는 Ml또는 M2표현형으로나누어진다. 그러나최근연구동향에따르면이러한전통적인 이분법적분류보다는 대식세포의기원,존재하는장소,미세환경，그 고병적인상황등에따라 다양한형태의표현형을가지는것으로알려져있 다 (Nature Immunology
2016(17), 34; Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 2016(311), G59). Ml표현형인 전염증성대식세포 (proinflammatory-macrophage)는
리포다당류 (lipopolysaccharides, LPS)나종양괴사인자알파 (TNFa)에의해 활성화되고, IL- 1(3, IL-6, TNFa등을배출하며,그주요대사경로는
미토콘드리아보다는세포질내의해당작용이다 .한편, M2표현형대식세포의 주요대사경로는미토콘드리아의산화적인산화 (oxidative phosphorylation)이며, IL-4혹은 IL-10등에의해활성화되며 ,주로염증을완화하거나상처치유에 중요한역할을한다 (Frontiers in immunology 2017, 61).
[8] 생체내에서 NAD(P)H퀴논산화환원효소 l(NQOl)이활성화되면 NAD + 와 NAD + /NADH비가높아지고,미토콘드리아활성화로 인한세포대사의변화를 일으켜대식세포의세포대사를해당작용보다는 미토콘드리아의산화적인산화 방향으로유도하여 ,항염증성 M2대식세포 (anti-inflammatory M2 macrophage) 표현형으로분극 (polarization)시키고,그결과염증성사이토카인의 발현과 활성을억제하는것으로알려져있다 (Frontiers in immunology 2017, 289).
발명의상세한설명
기술적과제
[9] 본발명의목적은염증성질환에대한치료효과를 나타내는새로운
벤조인다졸론화합물또는이의약학적으로허용 가능한염,수화물,용매화물, 거울상이성질체,부분입체이성질체,호변체또 전구약물;및그제조 중간체를제공하는것이다.
과제해결수단
[1이 본발명의발명자들은신규한벤조인다졸론화합 물이 NQ이의기질로
사용되어 NQC)1의산화환원반응을원활하게한다는것을실 적으로
확인하였고,이를통해이들화합물,또는이의약 적으로허용가능한염, 수화물,용매화물,거울상이성질체 ,부분입체이성질체 ,호변체또는전구 약물이염증성질환의 예방또는치료를위한약제로개발될수있음을밝 혀내어 본발명을완성하였다.
[11] 따라서,본발명의첫번째측면은하기화학식 1로표시되는화합물,이의
약학적으로허용가능한염，수화물,용매화물, 울상이성질체 ,부분입체 이성질체,호변체또는전구약물에관한것이다:
[12] 화학식 1 2020/175851 1»(：1^1{2020/002459
[14] 식중에서,
[15] II !은 ¾ 0 !_6알킬, 0 !_6알콕시 ,치환또는비치환 0 6- 10 아릴,치환또는비치환 헤테로아릴,할로,시아노,나이트로및 NR 5 R 6 으로구성된군에서 1개 이상 선택되고,
[16] II 2 및 II 3 온각각독립적으로존재하지 않거나, ¾ 0, 0내알킬,치환또는
비치환 6-10 아릴,및 내알콕시로구성된군에서선택되고,
[17] II 4 는 0,비치환 0 640 아릴및 0 알콕시로구성된군에서선택되되 , II 2 와 II 4 중적어도하나는 0또는 0 알콕시이고,
[18] II 5 및 II 6 은각각독립적으로 ¾ 0 알킬또는 0 알킬카보닐이거나,또는 II
5 와 11 6 이서로결합하여고리 내에 적어도 1개의질소원자를포함하는
될수있으며,
[19] 4 는각각독립적으로（：및＞^중에서선택 고,이들중 2개는
4가동시에 N이 되거나 X 과 X 4 가동시에 N이 될수는없으며， [2이 3 , 11 4 , X 15 X 2 , X 3 및 X 4 에따라단일결합또는이중결합으로 되고,
[21] 상기 알킬은직선형,분지형또는고리형 알킬이고,상기 헤테로아릴은고리 내에 0및 3중에서선택되는헤테로원자를 1개 이상가지는 5원내지 원 방향족고리기이며 ,상기아릴또는헤테로아릴이치환되는경우그 환기는 0 1-6알킬,할로,또는 1내지 3개의 할로로치환된 0 !-6 알킬이다.
[22] 본발명의두번째측면은상기 화학식 1화합물의제조중간체인하기 화학식 2로표시되는화합물에 관한것이다:
[23] 화학식 2 2020/175851 1»（：1/10公020/002459
、今 2 ñ（ 3
\ 식중에서, 및 =는화학식 1에대해정의한 것과같고, II 7 은본발명분야에알려져 있는통상의하이드록시기를위한 보호기이다.
발명의 효과
[26] 본발명에따라신규한벤조인다졸론화합물,및 제조중간체가제공되었다.
[27] 사이토크롬（:를환원시키는정도를측정한값 로부터본발명의화합물이 NQ이에대해효율적인기질로사용된다는것이확 되었다.이러한본발명 화합물에의한 NQ이의향상된산화환원작용은염증성사이토카 의발현과 활성의억제를가능하게하므로,본발명의화합 은염증성질환의예방또는 치료를위한약제로개발될수있을것으로기대된 다.
발명의 실시를위한형태
용어의정의
본명세서에서사용된용어에대해간략히설명한 다.
용어 "약학적으로허용가능한염”은화합물이투여 는유기체에심각한
]]]
908 자극을유발하지않고화합물의생물학적활성과 물성들을손상시키지않는 22 23 3251
화합물의염형태를의미한다.
[3 용어 "수화물”, "용매화물”, "전구약물”, "호변체”, "거울상이성질체”및
"부분입체이성질체”역시화합물이투여되는 기체에심각한자극을유발하지 않고화합물의생물학적활성과물성들을손상시 키지않는화합물의형태를 의미한다.
상기 "약학적으로허용가능한염’’은예를들어,염 ,황산,질산,인산, 브롬화수소산,요오드화수소산등과같은무기 ,또는타타르산,포름산, 시트르산,아세트산,트리클로로아세트산,플루 오로아세트산,글루콘산,벤조산, 락트산,푸마르산,말레인산,살리실산,메탄설 산,에탄술폰산,벤젠설폰산,
I）-톨루엔설폰산등과같은유기산의부가에 해형성된산부가염을포함한다. 상기화학식 1의화합물에카르복실산기가존재하는경우약 적으로허용 가능한카르복실산의염의 예로는리튬,나트륨,칼륨,칼슘,마그네슘등에 해 형성된금속염또는알칼리토금속염,라이신,아 지닌,구아니딘등의 2020/175851 1»（：1^1{2020/002459 아미노산염 ,디시클로핵실아민, 메틸-： 0 -글루카민,
트리스（히드록시메틸）메틸아민,디에탄올 민,콜린,트리에틸아민등에 의해 형성된유기염등이포함된다.본발명에 따른화학식 1의화합물은통상적인 방법에 의해 염으로전환시킬수있다.
[33] 용어 "수화물”은비공유적분자간력에 의해결합된화학양론적또는
비화학양론적 양의물을포함하는본발명의화합물또는이의 염을의미한다.
[34] 용어 "용매화물”은비공유적분자간력에 의해결합된화학양론적또는
비화학양론적 양의용매를포함하는본발명의화합물또는이의 염을의미한다. 용매화물을위한용매는휘발성 ,비독성 및/또는인간에게투여되기에 적합한 용매라면어떤것이라도무방하다.
[35] 용어 "전구약물”은생체내에서본발명에따른화학 1의 화합물로전환
가능한물질을의미한다.전구약물은,몇몇경우 있어서,모약물
由1¾）보다투여하기 쉬워서종종사용된다.예를들어,이들은구강투 로생리 활성을얻을수있음에반하여,모약물은그렇지 않을수있다.전구약물은또한 모약물에비해 약학적제형에서 향상된용해도를가질수도있다.예를들어, 전구약물은,수용해도가이동성에 해가되지만,일단수용해도가이로운 세포에서는,물질대사에 의해활성체인카르복실산으로가수분해되는, 세포막의통과를용이하게하는에스테르（"전 약물”）형태일수있다.전구 약물의또다른예는펩티드가활성부위를드러내 도록물질대사에 의해 변환되는산기에결합된짧은펩티드（폴리아미 노산）일수있다.
[36] 용어 "호변체”는동일한화학식또는분자식을갖지 구성 원자들의 연결
방식이다른구조이성질체의 한종류로서,예를들어,케토-에놀（1 ；0-61101） 구조와같이 양쪽이성질체사이를왕복하며그구조가변화하 는것을의미한다.
[37] 용어 "거울상이성질체”또는 "부분입체 이성질체 "는동일한화학식또는
분자식을가지지만분자내원자의공간배열이달 라짐에 따라생기는
이성질체로,용어 "거울상이성질체 "는오른손과왼손의 관계처럼그거울상과 서로겹쳐지지 않는이성질체를의미하며 ,또한, "부분입체 이성질체 "는거울상 관계가아닌입체 이성질체를의미한다.이들의모든이성질체 및그것의 혼합물들역시본발명의범위에포함된다.
[38] 용어 "알킬”은지방족탄화수소기를의미하는것으 , "포화알킬”및적어도 하나의 이중결합또는삼중결합부위를가지는 "불포화알킬’’양쪽모두를 포함하며,직선형,분지형 및고리형 알킬을포함한다.
[39] 용어 "헤테로사이클릴”은고리내에 질소（ ,산소（0）및황（¾중에서
선택되는헤테로원자를 1개 이상가지는 3원내지 7원고리기를나타내며,
"헤테로아릴”은고리내에 질소（ ,산소（0）및황（¾중에서선택되는헤테로 원자를 1개 이상가지는 5원내지 원헤테로방향족고리기를나타낸다.
[4이 다음으로본발명에 대하여상세히설명한다.
[41] 본발명의 첫번째측면은하기 화학식 1로표시되는화합물,이의 약학적으로 2020/175851 1»（：1^1{2020/002459 허용가능한염,수화물,용매화물,거울상이성질 체,부분입체이성질체,호변체 또는전구약물에관한것이다:
[42] 화학식 1
[44] 식중에서,
[45] II ! 은 ¾ 0 !-6 알킬, 0 !-6 알콕시 ,치환또는비치환 0 6-10 아릴,치환또는비치환 헤테로아릴,할로,시아노,나이트로및 NR 5 R 6 으로구성된군에서 1개이상 선택되고,
[46] II 2 및 II 3 온각각독립적으로존재하지않거나, ¾ 0, 0 알킬,치환또는
비치환 6-10 아릴,및 알콕시로구성된군에서선택되고,
[47] 11 4 는 0,비치환 (: 。아릴및 (:내알콕시로구성된군에서선택되되, 11 2 와 11 4 중적어도하나는 0또는 0 알콕시이고,
[48] 요 ^및 II 6 은각각독립적으로 ¾ 0 알킬또는 0 알킬카보닐이거나,또는 II 5와 11 6 이서로결합하여고리내에적어도 1개의질소원자를포함하는 헤테로사이클릴이될수있으며,
[49] 및 4 는각각독립적으로 (：및 N중에서선택되고,이들중 2개는 N이지만, X 2 와 X 4 가동시에 N이되거나 X 과 X 4 가동시에 N이될수는없으며
[5이 =는11 2 , 11 3 ,니 , 2 , 3 및 4 에따라단일결합또는이중결합으로 되고,
[51] 상기알킬은직선형,분지형또는고리형알킬이 ,상기헤테로아릴은고리 내에 0및 3중에서선택되는헤테로원자를 1개이상가지는 5원내지 원 헤테로방향족고리기이며 ,상기아릴또는헤테로아릴이치환되는경우그 치환기는 (:내알킬,할로,또는 1내지 3개의할로로치환된 (:내알킬이다.
[52] 본발명의화학식 1화합물의한가지구체례에서상기 II 2 , II 3 및 II 4 중적어도 하나는 0내알콕시일수있으며,이때상기알콕시를구성 는알킬은직선형, 분지형또는고리형알킬일수있다.
[53] 본발명의화학식 1화합물의다른한가지구체례에서상기 II 2 와 X 2 의결합,요 3과 3 의결합및 II 4 와 X 4 의결합중적어도하나는카보닐 (0=0)일수있다.
[54] 본발명의화학식 1화합물의또다른한가지구체례에서상기 = 중
적어도 2개는이중결합일수있다. 2020/175851 1»（：1^1{2020/002459
[55] 본발명의화학식 1화합물의또다른한가지구체례에서상기 X 과 X 4 는 탄소원자（0이고, X 2 와 X 3 은질소원자（비일수있으며 ,이경우상기 II 4 가 0 알콕시이거나, II 4 와 X 4 의결합이 0=0일수있다.
[56] 본발명의화학식 1화합물의또다른한가지구체례에서상기 X 과 X 2 는 탄소원자（0이고, X 3 및 4 는질소원자（비일수있으며,이경우 II 2 가 0 알콕시이거나, II 2 와 X 2 의결합이 0=0일수있다.
[57] 본발명의화학식 1화합물의또다른한가지구체례에서상기 X 2 와 X 3 은 탄소원자（0이고, X ! 및 3 은질소원자（비일수있으며,이경우 11 2 는（： 6-10 치환또는비치환아릴일수있다.
[58] 화학식 1화합물에서상기할로는플루오로,클로로,브로 모및요오도중어느 하나일수있다.
[59] 본발명의화학식 1화합물은하기화합물 1내지 25를포함한다:
[6이 화합물 1： 1 -페닐- 1 -벤조 [ 인다졸- 3, 4, 5（2好）-트리온;
[61] 화합물 2: 3 -이소프로폭시- 1 -페닐- 1 -벤조 [ 인다졸- 4, 5 -디온;
[62] 화합물 3: 2 -이소프로필- 1 -메틸- 1 -벤조 [ 인다졸- 3, 4, 5（2用-트리온;
[63] 화합물 4: 2 -이소프로필- 3 -메톡시- 2 -벤조 [ 인다졸- 4, 5 -디온;
[64] 화합물 5: 2 -메틸- 1 -페닐- 1 -벤조 [ 인다졸- 3, 4, 5（2及）-트리온;
[65] 화합물 6: 3 -메톡시- 1 -페닐- 1 -벤조 [ 인다졸- 4, 5 -디온;
[66] 화합물 7: 2 -에틸- 1 -페닐- 1 -벤조 [ 인다졸- 3, 4, 5（2及）-트리온;
[67] 화합물 8: 3 -에톡시- 1 -페닐- 1산-벤조 [ 인다졸- 4, 5 -디온;
[68] 화합물 9: 2 -이소부틸- 1 -페닐- 1 -벤조 [ 인다졸- 3, 4, 5（2及）-트리온;
[69] 화합물 10: 3 -이소부톡시- 1 -페닐- 1 -벤조 [ 인다졸- 4, 5 -디온;
이 화합물 11: 2 -이소펜틸- 1 -페닐- 1 -벤조 [ 인다졸- 3, 4, 5（2及）-트리온;
[71] 화합물 12: 3-（이소펜틸옥시）- 1 -페닐- 1 -벤조 [ 인다졸- 4, 5 -디온;
2] 화합물 13: 2 -이소프로필- 1 -페닐- 1 -벤조 [ 인다졸- 3, 4, 5（2用-트리온;
[73] 화합물 14: 2 -메틸- 3 -페닐- 2, 3 -디하이드로 -1 -벤조 [쇠인다졸- 1,4, 5 -트리온;
[74] 화합물 15: 1 -메톡시- 3 -페닐- 3산-벤조 [이인다졸- 4, 5 -디온;
5] 화합물 16: 1 -이소프로필- 2 -메틸- 1 -벤조 [ 인다졸- 3, 4, 5（2用-트리온;
6] 화합물 17: 1 -이소프로필- 3 -메톡시- 1 -벤조 [ 인다졸- 4, 5 -디온）;
[77] 화합물 18: 3 -메톡시- 1-（4-（트리플루오로메틸）페닐）- 1 -벤조 [유
]인다졸- 4, 5 -디온;
8] 화합물 19: 1-（4 -플루오로페닐）- 3 -메톡시- 1 -벤조 [ 인다졸- 4, 5 -디온;
[79] 화합물 20: 1 -메틸- 2 -페닐- 1 -벤조 [ 인다졸- 3, 4, 5（2及）-트리온;
[8이 화합물 21: 7 -플루오로- 2 -메틸- 1 -페닐- 1 -벤조 [ 인다졸- 3, 4, 5（2及）-트리온;
[81] 화합물 22: 7 -플루오로- 3 -메톡시- 1 -페닐- 1 -벤조 [ 인다졸- 4, 5 -디온;
[82] 화합물 23: 3 -메톡시- 7 -니트로- 1 -페닐- 1 -벤조 [ 인다졸- 4, 5 -디온;
[83] 화합물 24: 7 -아미노- 3 -메톡시- 1 -페닐- 1 -벤조 [ 인다졸- 4, 5 -디온;및
[84] 화합물 25: 7 -브로모- 3 -메톡시- 1 -페닐- 1 -벤조 [ 인다졸- 4, 5 -디온. 2020/175851 1»（：1^1{2020/002459
[85] 본발명의두번째측면은상기 화학식 1화합물의제조중간체인하기 화학식 2로표시되는화합물에 관한것이다:
[86] 화학식 2
화학식 1에 대해정의한 것과같고, II 7 은본발명분야에 알려져 있는통상의하이드록시기를위한 보호기이다.상기보호기의 예로는（: ^ 6 알킬;（그 6-1 （）아릴치환（: 알킬,예를 들면,벤질,트리틸,메톡시 벤질등;（그 6 알콕시치환（: 6 알킬,예를들면, 메톡시메틸,메톡시에톡시메틸등;고리 내에 및 0중에서선택되는헤테로 원자를 1개 이상포함하는 5원또는 6원헤테로사이클릴,예를들면, 테트라하이드로피라닐,테트라하이드로퓨라 등;（: 알킬치환실릴,예를 들면,트리메틸실릴,트리이소프로필실릴, 부틸디메틸실릴등; 0 알킬 카보닐,예를들면아세틸,피발로일등을들수있 나,이에 한정되는것은 아니다.
[89] 상기화학식 2의화합물은
[9이 5 -메톡시- 1 -페닐- 1 -벤조 [ 인다졸- 3（2묘）온，
[91] 2 -이소프로필- 5 -메톡시- 1 -벤조 [ 인다졸- 3（2用-온,
[92] 5 -메톡시- 3 -페닐- 2, 3 -디하이드로 - 1 -벤조 [쇠인다졸- 1 -온,
[93] 1 -이소프로필- 5 -메톡시- 1 -벤조 [ 인다졸- 3（2用-온,
[94] 5 -메톡시- 1-（4-（트리플루오로메틸）페닐）- 1 -벤조 [ 인다졸- 3（2及）-온,
[95] 1-（4 -플루오로페닐）- 5 -메톡시- 1 -벤조 [ 인다졸- 3（2用-온,
[96] 5 -메톡시- 2 -페닐- 1 -벤조 [ 인다졸- 3（2用-온,
[97] 7 -플루오로- 5 -메톡시- 1 -페닐- 1 -벤조 [ 인다졸- 3（2用-온,
[98] 5 -메톡시- 7 -니트로- 1 -페닐- 1 -벤조 [ 인다졸- 3（2用-온,
[99] 7 -브로모- 5 -메톡시- 1 -페닐- 1 -벤조 [ 인다졸- 3（2用-온,
[10이 5-（벤질옥시）-1 -페닐- 1,2 -디히드로- 3 -벤조 [ 인다졸- 3 -온,
[101] 5-（메톡시메톡시）-1 -페닐- 1,2 -디히드로- 3 -벤조 [ 인다졸- 3 -온,
[102] 1 -페닐- 5 （테트라히드로- 211-피란- 2 -일）옥시）- 1, 2 -디히드로- 3 -벤조 [ g
]인다졸- 3 -온, 2020/175851 1»（：1^1{2020/002459
[103] 1 -페닐- 5 (트리메틸실릴)옥시)- 1,2 -디히드로- 3 -벤조 [ 인다졸- 3 -온,및
[104] 3 -옥소- 1 -페닐- 2, 3 -디히드로- 1 -벤조 [ 인다졸- 5 -일아세테이트로구성된 군에서선택되는것일수있다.
[105] 본발명의세번째측면은유효성분으로서상기화 학식 1로표시되는화합물, 또는이의약학적으로허용가능한염 ,수화물,용매화물,거울상이성질체 , 부분입체이성질체,호변체또는전구약물을포 하는약학적조성물에관한 것이다.
[106] 상기상기약학적조성물은약학적조성물분야에 통상적으로알려져있는 담체,부형제및희석제로구성된군에서선택되 1종이상을더포함할수 있다.
[107] 본발명에따른상기화학식 1의화합물은 NQ01의기질로사용되어염증성 사이토카인의발현과활성을억제할수있으므로 ,상기약학적조성물은 NQ01 활성과관련이있는질환의예방또는치료용으로 사용될수있다.
[108] 심시예
[109] 이하에서는실시예를통하여본발명을더욱상세 히설명한다.이들실시예는 오로지본발명을더욱상세하게설명하기위한것 일뿐,본발명의범위가이들 실시예에의해한정되는것은아니다.
[110] 제조예 1:중간체 1 (1 -브로모- 4 -메톡시- 2 -나프토산)의합성
[111] (1)메틸 1 -하이드록시 -3 -나프토에이트의합성
[112] 둥근바닥플라스크에벤즈알데히드 (28211111101)와디메틸석시네이트
(310.2_01)를넣고,메탄올 (100111니을가하여녹인다.반응물이잘용해되면 25%소듐메톡사이드메탄올용액 (366.611111101)을천천히가한후온도를올려 환류하에 12시간동안반응시킨다.반응용액에 3M 을가하여ᅣ 1이 되도록산성화한다.반응혼합물을
추출하고,추출액의잔여수분을무수황산마그 슘으로제거한다.감압 농축하여혼합물을얻는다.이혼합물을별도정 없이감압농축후다시 11또 (8011止)에재용해시킨후,상온에서교반하면서 리플루오로아세트산무수물 ( £11101'0 노 &1111 ) 년 (노) (2821X10101)을천천히적가하고,온도를올려환류 에 반응종결이관찰될때까지
여부를확인한후,상온으로
탄산나트륨수용액을조심스럽게천천히가하여 중화 (]31¾ 7-8)한다.중화가 완료되면반응혼합물을분별깔때기로옮겨에틸 아세테이트로 3회추출하고, 유기층을모아잔여수분을무수황산마그네슘으 로제거한다.감압농축후에틸 아세테이트와 11핵산으로재결정하고,모액은칼럼크로마토그 래피를통해 정제한다.
[113] 수득률: ( 30%,노란빛흰색고체 .
[114] 8.21 ( 2¾, 7.93-7.90 ( 1¾, 7.63-7.51 ( 3¾, 5.95知, 1¾, 3.98知, 3¾, 2020/175851 1»（：1^1{2020/002459
[115] (2)메틸 4 -메톡시 - 2 -나프토에이트의합성
[116] 둥근바닥플라스크에 메틸 1 -히드록시 - 3 -나프토에이트 (4.5411111101)와탄산칼륨 가하여녹인다.이어서 1 11 ) 4
(9.5411111101)를가하고상온에서 2시간동안교반한다.반응혼합물을분별 깔때기로옮기고, 2 0를가하고, 추출하고,유기층을모아잔여 수분을무수황산마그네슘으로제거한다.유기 을감압농축하고추가정제 없이다음반응에사용한다.
[117] (3)메틸 1 -브로모- 4 -메톡시 - 2 -나프토에이트의합성
[118] 둥근바닥플라스크에 메틸 1 -하이드록시 -3 -나프토에이트 (24.711111101)을넣고 아세토나이트릴 (6011止)를가하여녹인다.반응용액에 브로모석신이미드 (23.7_01)를 2분에 걸쳐서조금씩 가한다.이후 60시간동안반응시킨다.잔여 아세토나이트릴을감압농축하고,에틸아세테 트에 재용해시킨후,분별 깔때기로옮겨서포화탄산수소나트륨수용액으 로 2회세척하고,무수
황산마그네슘으로유기층으로부터잔여수분을 제거한다.감압농축후에틸 아세테이트와핵산으로재결정하고,모액은감 농축하여 칼럼
크로마토그래피로정제한다.
[119] 수득률: 90%,노란빛흰색고체.
[120] ¾ NMR (300 MHz, 0001 3 ) 3: 8.42 (山 / = 8.3 1¾, 8.30 (山 / = 7.7
7.70-7.59 (111, 2¾, 7.05知, 1¾, 4.05知, 3¾, 4.03知, 3¾,
[121] (4)중간체 1 (1 -브로모- 4 -메톡시- 2 -나프토산)의합성
[122] 둥근바닥플라스크에 메틸 1 -브로모- 4 -메톡시 - 2 -나프토에이트 (17.811111101, 5)을 넣고, 11正，메탄올,물 (1 : 1 : 1 V八)를차례로가하여녹인다.충분히용해되면 수산화칼륨 (53.411111101)을조심스럽게가하고,온도를올려환 류하에 3시간동안 교반한다.반응혼합물을상온으로식히고,분별 때기로옮긴다음,수층을 3^1 이하로조정하고,에틸아세테이트로 4회추출한다.에틸아세테이트 층을모으고,잔여수분을무수황산마그네슘으 제거하고,감압농축한다. (그11 2 (：1 2 를이용하여 재결정한다.
[123] 수득률: 99%,흰색고체.
[124] ¾ NMR (300 MHz, 0001 3 ) 3: 8.48 ((!, / = 7.9 8.31 ((!, / = 8.0
7.72-7.60 (111, 2¾, 7.25知, 1¾, 4.06知, 3¾,
[125] 제조예 2:중간체 2 (5 -메톡시- 1 -페닐- 1표-벤조 [요]인다졸- 3(2표)-온)의합성
[126] (1) 1 -브로모- 4 -메톡시-八 -페닐- 2 -나프토하이드라자이드의합성
[127] 둥근바닥플라스크에 1 -브로모- 4 -메톡시- 2 -나프토산 (7.211111101,중간체 1)과 페닐하이드라진하이드로클로라이드 (8.641^101)를넣고무수메틸렌
클로라이드 (721 )를가하여녹인다.반응용액에트리에틸아민 (21.311111101)를 가하고상온에서 5분간교반후반응용액의 색이투명해지는것이관찰되면 비스 (2 -옥소- 3 -옥사졸리디닐)포스피닉클로라이드 (8.64_01)를가하고 상온에서 6시간동안교반한다.포화 NaHCO 3 수용액을가하여반응을종결하고 2020/175851 1»（：1^1{2020/002459 분별깔때기로옮겨 2 01 2 로 3회추출하고유기층을모아무수
황산마그네슘으로잔여수분을제거한다.감압 과하고,여과액을감압농축한 다음,에틸아세테이트와 11-핵산으로재결정한다.
[128] 수득률: 80%,노랑빛흰색고체.
[129] ¾ NMR (300 MHz, DMSO -成) 5: 10.23知, 1¾, 8.26-8.23 ( 2¾, 7.97知, 1¾, 7.81-7.67 (111, 2¾, 7.22-7.17 (III, 2¾, 6.97-6.93 (III, 3¾, 6.77-6.72 (III, 1¾, 4.05知,
[139] (2 « -부틸 2 -이소프로필- 5 -메톡시 - 3 -옥소- 2, 3 -디하이드로 -1표 -벤조 [著 ]인다졸- 1 -카복실레이트의합성
[14이 ¾ -부틸
2-(1 -브로모- 4 -메톡시 -2 -나프토일)- 2 -이소프로필하이드라진카복실레이트 (3.41^101)를출발물질로사용하여상기 제조예 2의 (2)에설명된절차에따라 표제의 화합물을합성하였다.
[141] 수득률: 95%,갈색빛고체.
[142] ¾ NMR (300 MHz, DMSO -成) 5: 8.43-8.33 ( 2¾, 7.66-7.60 ( 2¾, 7.04知, 1¾, 4.47知1, 1¾, 4.06知, 3¾, 1.58- 1.55知1, 15¾, 2020/175851 1»（：1^1{2020/002459
[143] (3)중간체 3 (2 -이소프로필- 5 -메톡시- 1표-벤조 [著]인다졸- 3(2표)-온)의합성
[144] 둥근바닥플라스크에
2 -이소프로필- 5 -메톡시 -3 -옥소- 2, 3 -디하이드로- 1 -벤조 [ g
]인다졸- 1 -카복실레이트 (2.111111101)를넣고,무수 01 2 01 2 (2(¾1소)를가하여 녹인다.이후트리플루오로아세트산 (42.8_01)를조심스럽게가하고,상온에서 4시간동안반응시킨다. 용액을가하여중화하고,：난 2
0를추가로가한후,반응혼합물을분별깔때기 옮겨 에틸아세테이트로 3회 주줄하고,유기증을모은다음,무수황산마그네 으로잔여수분을제거한다. 감압농축하고칼럼크로마토그래피로정제한다 .
[145] 수득률: 91%,노란빛고체.
[146] ¾ NMR (300 MHz, DMSO -成) 5: 10.36 (加 1¾, 8.20-8.18 ( 2¾, 7.67-7.65
(111, 2¾, 6.91 1¾, 4.66-4.64 ( 1¾, 3.95知, 3¾, 1.35 ((!, / = 7.0 6¾,
[147] 간체 4 (1 -이소프로필- 2 -페닐하이드라진하이드로클로라이드)의
[148] 2 -이소프로필- 1 -페닐하이드라진카복실레이트의합성
[149] 라스크에 3-(이소프로필) (1011111101)와 0^ (5 11101%), 1, 10 -페난트롤린 (10 11101%), 08 2 00 3 (1211111101)를넣고교반하에무수 DMF (15mL)를천천히 가하면서녹인다.이후요오도벤젠 (1211111101)을가하고, 온도를올려 80ᄋ(：에서 12시간반응시킨다. 2 0를가하여반응을종결하고,반응 혼합물을분별깔때기로옮긴다음,에틸아세테 트로 3회추출하고,유기층을 모은다음,무수황산마그네슘로잔여수분을제 한다.감압여과하고, 여과액을감압농축한다음,칼럼크로마토그래 로정제한다.
[150] 수득률: 46%,노란빛흰색고체.
[151] ¾ NMR (300 MHz, 0001 3 ) 3: 7.48 ((!, / = 7.9 1¾, 7.30-7.25 ( 2¾,
7.10-7.05 (111, 1¾, 4.64 (1奸 1¾, 3.24-3.22 ( 1¾, 1.49知, 9¾, 0.98 ((!, / = 6.4도¾ 6¾,
[152] (2)중간체 4 (1이소프로필- 2-페닐하이드라진하이드로클로라이드)의합성
[153] 둥근바닥플라스크에 2 -이소프로필- 1 -페닐하이드라진카복실례이트 (1.998_01)를넣고,무수메틸렌클로라이드 (30!1止)를가하여녹인다.상온에서 트리플루오로아세트산 (39.9411111101)를가하고, 12시간동안교반하면서 반응시킨다.반응용액에포화탄산수소나트륨 천천히 가하여중화하고,분별 깔때기로옮긴후, (그1 2 01 2 로 3회추출하고,유기층을모아소금물로세척한다. 얻어진노란색용액에 4M HC1 1,4 -디옥산용액 (1211111101)을주사기로천천히 가하여 30분간교반하고,감압농축한다음,에틸아세테 트로재결정한다.
[154] 수득률: 88%,흰색고체.
[155] ¾ NMR (300 MHz, DMSO-成) 3: 10.94 (加 1¾, 8.23 (加 1¾, 7.34-7.29 (III, 2¾, 7.16-7.14 (111, 2¾, 7.01-6.96 ( 1¾, 3.55-3.53 ( 1¾, 1.31 ((!, / = 6.4 6¾, 2020/175851 1»（：1^1{2020/002459
[156] 중간체 5 (5 -메톡시- 3 -페닐- 2, 3 -디하이드로 -1표-벤조
)의합성
[157] 틸 (1 -브로모- 4 -메톡시나프탈렌 -2 -일)카바메이트의합성
[158] 플라스크에 1 -브로모- 4 -메톡시- 2 -나프토산 (11.5911111101,중간체 1)을 넣고,무수톨루엔 (3011止)를가하여현탁시킨다.반응용액에트리 틸아민 (12.75_01)를가하고,상온에서 5분간교반후,디페닐포스포릴아자이드 (13.451^01)를가하고,곧바로내11011 (30.1311111101)을가한후,온도를올려 85 에서 3시간동안반응시킨다. 2 0를가하여반응을종결하고,반응 혼합물을분별깔때기로옮긴다음,에틸아세테 트로 3회추출하고,유기층을 포화탄산수소나트륨수용액및소금물로세척한 다.유기층을모아무수 황산마그네슘으로잔여수분을제거하고,감압 과하고,여과액을감압농축한 다음,칼럼크로마토그래피로정제한다.
[159] 수득률: 98%,흰색고체.
[16이 ¾ NMR (300 MHz, DMSO -成) 5: 8.64知, 1¾, 8.15-8.07 ( 2¾, 7.65 0-, 1 = 1.2
¾ 1¾, 7.51 ”， = 7.4 ¾ 1¾, 7.28知, 1¾, 3.96知, 3¾, 1.48知, 9¾
[161] (2)에틸 2-(｛ 부톡시카보닐아미노)- 4 -메톡시 - 1 -나프토에이트의합성
[162] 둥근바닥플라스크에 -부틸 (1 -브로모- 4 -메톡시나프탈렌 -2 -일)카바메이트
(11.331^1101)를넣고,무수디에틸에테르 (9011止)를가하여녹인다.이후온도를 -20ᄋ (:로낮추고, 2.5M 11-부틸리튬핵산용액을주사기로천천히적가한 다.적가 후 2시간동안교반하고,에틸클로로포메이트 (11.3311111101)을주사기로천천히 적가하면서추가로 2시간동안반응시킨다.포화암모늄클로라이드 용액을 천천히가하여반응을종결하고, 2 0를추가로가하고,반응혼합물을분별 깔때기로옮겨에틸아세테이트로 3회추출한다.유기층을모아소금물로세척 후,무수황산마그네슘으로잔여수분을제거한 .감압농축하여칼럼
크로마토그래피로정제한다.
[163] 수득률: 88%,노란빛오일.
[164] 8.39 ((!, / = 8.6 1¾, 8.20 ((!, / =
8.1 1¾, 8.09知, 1¾, 7.52-7.35 (111, 211), 4.52여, /= 7.1 4.08知, 2¾, 1.55知, 9¾, 1.49 (ᄂ /= 7.1
[165] (3)에틸 2 -아미노- 4 -메톡시 - 1 -나프토에이트의합성
[166] 둥근바닥늘라스크에에틸 2-( ?
-부톡시카보닐아미노)- 4 -메톡시 - 1 -나프토에이트 (9.93_01)를넣고,무수 2 01 2 (15011止)를가하여녹인다.이후트리플루오로아 트산 (198.511111101)를 조심스럽게가하고,상온에서 4시간동안반응시킨다.반응용액에포화 탄산수소나트륨수용액을가하여중화하고, 2 0를추가로가한다음,반응 혼합물을분별깔때기로옮기고, 2 01 2 로 3회추출하고,유기층을모아무수 황산마그네슘으로잔여수분을제거한다.감압 죽하고칼럼
크로마토그래피로정제한다. 2020/175851 1»（：1^1{2020/002459
[167] 수득률: 95%,밝은주황색고체.
[168] 8.57 (山 / = 8.8 8.09 (山 / = 8.2
7.48-7.43 (111, 1¾, 7.24-7.19 (III, 1¾, 6.12 , 1¾, 6.04 (1奸 211), 4.45여，/ = 7.1 2¾, 3.97知, 3¾, 1.45比 / = 7.1 3¾,
[169] (4)에틸 2 -브로모- 4 -메톡시 - 1 -나프토에이트의합성
[17이 둥근바닥플라스크에 에틸 2 -아미노- 4 -메톡시 - 1 -나프토에이트 (1.0211111101)를 넣고,아세트산 (611止)를가하여녹인다.이후 48%브롬산용액 (411止)을가하고, 얼음욕으로옮겨온도를 0ᄋ (:로낮추고,아질산나트륨 (1.0211111101)을 211止의 2
0에녹인용액을 5분에걸쳐주사기로적가하고, 2시간동안교반한다. 2시간후 제일브롬화구리 (1.0211111101)를 511止의 48%브롬산용액에녹인용액을피펫으로 천천히 가하고,서서히상온으로올리면서추가로 2시간동안반응시킨다.반응 용액에 11 2 0를가하여반응을종결하고,반응혼합물을 별깔때기로옮겨 에틸 아세테이트로 3회추출하고,유기층을모아 2 0,소금물로차례로세척한후, 잔여수분을무수황산마그네슘으로제거한다. 압농죽하고칼럼
크로마토그래피로정제한다.
[171] 수득률: 81%,투명한오일.
[172] ¾ NMR (300 MHz, 0001 3 ) 3: 8.24-8.21 ( 1¾, 7.75-7.72 ( 1¾, 7.57-7.50 (
2¾, 6.93知, 1¾, 4.53여， / = 7.1 1.46 (ᄂ / = 7.1
[173] (5) 2 -브로모- 4 -메톡시 - 1 -나프토산의합성
[174] 둥근바닥플라스크에 에틸 2 -브로모- 4 -메톡시 - 1 -나프토에이트 (1.5711111101)와 수산화리튬 (25.3811111101)를넣고, 11正, MeOH및 2 0 (1 : 1 : 1 V八)를순서대로 가하여녹인다.이후온도를 0ᄋ ( :로올려환류하에 96시간동안반응시킨다. 반응용액을분별깔때기로옮기고, 3^1 11(：1을가하여 1-2로맞춘후,에틸 아세테이트로 3회추출하고,유기층을모아 2 0와소금물로차례로세척한후 잔여수분을무수황산마그네슘으로제거한다. 압농죽하고,에틸
아세테이트와 11-핵산으로재결정한다.
[175] 수득률: 72.5%,연한노랑빛흰색고체.
[176] ¾ NMR (300 MHz, DMSO -成) 3: 13.65 (加 1¾, 8.18-8.15 ( 1¾, 7.75-7.72 (111, 1¾, 7.68-7.56 ( 2¾, 7.15知, 1¾, 4.02知, 3¾,
[177] (6) 2 -브로모- 4 -메톡시-八^페닐- 1 -나프토하이드라자이드의합성
[178] 둥근바닥플라스크에 2 -브로모- 4 -메톡시- 1 -나프토산 (3.6011111101)를넣고
촉매량의 DMF와무수메틸렌클로라이드 (2011止)을가하여녹인다.이후옥살릴 클로라이드 (7.2111111101)을주사기로천천히 적가하고,상온에서 2시간동안 반응시킨다. 2시간후감압농축하여잔여
제거하고, 30분간진공감압한다.진공감
(4011止)을가하여녹이고,페닐하이드라진 (4.3311111101)과피리딘 (7.2111111101)을 주사기로천천히가하고,상온에서 2시간동안반응시킨다. 1M 11(：1을가하여 반응을종결하고,반응혼합물을 추출하고, 2020/175851 1»（：1^1{2020/002459 유기증을모아소금물로세적후,잔여수분을무 황산마그네슘으로제거한다. 감압농축하고칼럼크로마토그래피로정제한다 .
[179] 수득률: 39%,주황빛고체.
[18이 ¾ NMR (300 MHz, DMSO -成) 5: 10.28 (加 1¾, 8.16 ((!, / = 8.2 1¾, 8.10
(加 1¾, 7.77 ((1, / = 8.0 Hz, 1¾, 7.64-7.58 ( 2¾, 7.21-7.15 ( 3¾, 6.94凡 / = 8.3 ¾ 2¾, 6.75-6.72 ( 1¾, 4.00知, 3¾.
[181] (7)중간체 5 (5 -메톡시- 3-페닐- 2, 3디하이드로 -1표-벤조 [이인다졸- 1-온)의
합성
[182] 앞에서제조한 2 -브로모- 4 -메톡시 - V-페닐- 1 -나프토하이드라자이드
(1.421^01)를출발물질로사용하여상기제조예 2의 (2)에설명된절차에따라 표제의화합물을합성하였다.
[183] 수득률: 97%,노란색고체.
[184] ¾ NMR MSO -成) 5: 11.39 (加 1¾, 8.43 ((!, / = 7.9 1¾, 8.16
((!, / = 7.9 -7.73 (III, 211), 7.69-7.63 (III, 1¾, 7.59-7.53 (III, 2¾,
7.48-7.43 ( 7.31 (!!1, 1¾, 7.10知, 1¾, 4.03知, 3¾,
[185] 제조예 6 £打 -부틸 1 -이소프로필하이드라진카복실레이트)의합성
[186] (1)벤질 2 -이소프로필
[187] 둥근바닥늘라스크에 넣고, 아세톤 (181^01)과디에틸에테르 (511止)을가하여녹이고, 48시간동안
교반한다.이후감압농축하여흰색고체를얻은 ,여기에
나트륨시아노보로하이드리 넣고,메탄올 (20 11 止)및 아세트산 (1011止)을가하여상온에서 12시간동안반응시킨다.반응종료후감악 농죽하여메탄올을제거하고,잔류물을에틸아 테이트에녹여 10%탄산칼륨 수용액과소금물로세척하고,무수황산마그네 으로잔여수분을제거한다. 감압여과하고,여과액을감압농축한다음,추가 제없이원하는화합물을 얻는다.
[188] 수득률: 99%,흰색고체.
[189] 7.32 ( 5¾, 6.26 3.97
, 1¾, 3.19-3.15知!, 1¾, 1.05-1.03凡 / = 6.2 1¾, 6¾
[19이 (2) 2 -벤질 1 £ -부틸 1 -이소프로필하이드라진- 1,2 -디카복실레이트의합성
[191] 둥근바닥플라스크에벤질 2 -이소프로필하이드라진카복실례이트
(6.7_01)와디메틸아미노피리딘 (5 11101 %)를넣고아세토니트릴 (3011止)을 가하여녹인다.여기에디- 1 -부틸디카보네이트여 2 0, 7.311111101)를주사기로 천천히적가하고, 48시간동안반응시킨다.반응혼합물을감압농축 하고,칼럼 크로마토그래피로정제하여노란색투명한액체 상태의혼합물을얻고,이를 추가정제없이다음반응에사용한다.
[192] 프로필하이드라진카복실레이트)의합성
[193] 둥근바닥플라스크에 2 -벤질 1- -부틸 2020/175851 1»（：1^1{2020/002459
1 -이소프로필하이드라진- 1,2 -디카복실례이트 (5.311111101)와 10 \ %모(1/(：를넣고, 메탄올 (100 å1 止)을가하여녹인다.감압하에수소기체로 5회치환하고,수소 풍선하에서상온에서 12시간반응시킨다.셀라이트
여과하고,여과액을감압농축한다음,잔류물을 럼크로마토그래피로 정제한다.
[194] 수득률: 48%,투명한액체.
[198] 1 -브로모- 4 -메톡시 - 2 -나프토산 (2.3811111101, )과 { -부틸
1 -이소프로필하이드라진카복실례이트 (2.5_01,중간체 6)를출발물질및 반응물로사용하여상기제조예 3의 (1)에설명된절차에따라표제의화합물을 합성하였다.
[199] 수득률: 71%,흰색고체.
[200] ¾ NMR (300 MHz, DMSO-成) 3: 10.13 (加 1¾, 8.27-8.22 ( 2¾, 7.78-7.75 (111, 1¾, 7.71-7.67 (III, 1¾, 6.85知, 1¾, 4.43-4.36 (III, 1¾, 4.01知, 3¾, 1.49知, 9¾, 1.20-1.18 ((1, / = 5.9 ppm, 6¾.
[201] (2) 1 -브로모-八^ -이소프로필- 4 -메톡시- 2 -나프토하이드라자이드의합성
[202] 둥근바닥플라스크에 -부틸
2-(1 -브로모- 4 -메톡시 -2 -나프토일)- 1 -이소프로필하이드라진카복실레이트
(1.56_01)를메틸렌클로라이드 (5011止)에녹이고,트리플루오로아세트산 (31.14_01)을가한다음,상온에서 12시간동안반응시킨다.반응이종료되면 포화탄산수소나트륨수용액을조심스럽게가하 여중화하고,반응혼합물을 분별깔때기로옮겨 11 2 0를추가로가한후메틸렌클로라이드로추 하고, 유기층을모아소금물로세척한후무수황산마그 네슘으로잔여수분을 제거한다.감압필터후감압농축한다.추가적인 제과정없이원하는 화합물을얻는다.
[203] 수득률: 99%,흰색고체.
[204] ¾ NMR (300 MHz, DMSO -成) 5: 9.88 (加 1¾, 8.24-8.20 ( 2¾, 7.78-7.73 ( 1¾, 7.68-7.63 (111, 1¾, 4.95 (1 1¾, 4.01知, 3¾, 3.22-3.17 (1피 1¾, 1.09-1.07 (山
/ = 6.2 ppm, 6¾.
[205] (3)중간체 7 (1이소프로필- 5-메톡시- 1표-벤조 [著]인다졸- 3(2표)- 01½의합성
[206] 앞에서제조한 1 -브로모- -이소프로필- 4 -메톡시- 2 -나프토하이드라자이드를 출발물질로사용하여상기제조예 2의 (2)에설명된절차에따라표제의 2020/175851 1»（：1^1{2020/002459 화합물을합성하였다.
[207] 수득률: 94%,노란색고체
[208] ¾ NMR（300 MHz, DMSO -成） 5: 10.37（加 1¾, 8.44-8.40（ 1¾, 8.30-8.27 （111, 1¾, 7.69-7.61（ 2¾, 6.96知, 1¾, 5.33-5.25（ 1¾, 3.96知, 3¾, 1.48-1.46凡 / = 6.1 ¾ 6¾,
[209] 제조예 8:중간체 8（5 -메톡시 - 1-（4-（트리플루오로메틸）페닐）- 1표 -벤조 [著
]인다졸- 3（2표）-온）의합성
[210] （1） 1 -브로모- 4 -메톡시-
-（4-（트리플루오로메틸）페닐）- 2 -나프토하이드라자이드의합성
[211] 1 -브로모- 4 -메톡시 - 2 -나프토산（3.0111111101,중간체 1）과
（4-（트리플루오로메틸）페닐）하이드라진 3.311111101）를출발물질및반응물로 사용하여상기제조예 3의（1）에설명된절차에따라표제의화합물을
합성하였다.
[212] 수득률: 83%,노랑빛흰색고체.
[213] ¾ NMR（300 MHz, DMSO-成） 3: 10.42（加 1¾, 8.67（加 1¾, 8.29-8.25（III, 2¾, 7.83-7.77（ 1¾, 7.72-7.67（ 1¾, 7.56-7.53（ 2¾, 7.08-7.05（ 2¾, 7.01 知, 1¾, 4.05知, 3¾,
[214] （2）중간체 8（5 -메톡시- 1-（4-（트리플루오로메틸）페닐）- 1표-벤조 [요]인다졸- 3（2 표）-온）의합성
[215] 앞에서제조한 1 -브로모- 4 -메톡시-
-（4-（트리플루오로메틸）페닐）- 2 -나프토하이드라자이드를출발물질로사용하 상기제조예 2의（2）에설명된절차에따라표제의화합물을 성하였다.
[216] 수득률: 70%,갈색빛노란색고체.
[217] ¾ NMR（300 MHz, DMSO-成） 3: 11.07（1奸 1¾, 8.31（（!, / = 7.9 7.93
（（!, / = 8.4도¾, 1¾, 7.77（（!, /= 8.6 Hz, 1¾, 7.65-7.51（ 3¾, 7.09知 03知, 3¾,
[218] 제조예 9:중간체 9（1-（4플루오로페닐）- 5-메톡시- 1표-벤조 [요]인다졸- 3（2표 ）-온）의합성
[219] （1） 1 -브로모- -（4 -플루오로페닐）- 4 -메톡시- 2 -나프토하이드라자이드의합성
[22이 1 -브로모- 4 -메톡시 - 2 -나프토산（2.011111101,중간체 1）과
（4 -플루오로페닐）하이드라진하이드로클로라 드（2.211111101）를출발물질및 반응물로사용하여상기제조예 3의（1）에설명된절차에따라표제의화합물을 합성하였다.
[221] 수득률: 57%,연한주황색고체.
[222] ¾ NMR（300 MHz, DMSO -成） 3: 10.27（加 1¾, 8.27-8.23（ 2¾, 7.97（加
1¾, 7.81-7.66（111, 211）, 7.07-6.93（111, 5¾, 4.05知, 311）.
[223] （2）중간체 9（1-（4플루오로페닐）- 5-메톡시- 1표-벤조 [요]인다졸- 3（2표）-온）의 합성 2020/175851 1»（：1^1{2020/002459
[224] 앞에서제조한 1 -브로모-
-(4 -플루오로페닐)- 4 -메톡시- 2 -나프토하이드라자이드를출발물질로사용하 상기 제조예 2의 (2)에 설명된절차에 따라표제의 화합물을합성하였다.
[225] 수득률: 69%,노란빛고체.
[226] ¾ NMR (300 MHz, DMSO -成) 5: 10.79 (加 1¾, 8.29-8.26 ( 1¾, 7.61-7.56 (111, 3¾, 7.46-7.40 (III, 4¾, 7.07知, 1¾, 4.01知, 3¾,
[227] 제조예 10:중간체 10 (5 -메톡시- 2-페닐- 1표-벤조 [요]인다졸- 3(2표)-온)의합성
[228] (1) «才 부틸
2-(1 -브로모- 4 -메톡시 -2 -나프토일)- 2 -페닐하이드라진카복실레이트의합성
[229] 1 -브로모- 4 -메톡시- 2 -나프토산 (8.011111101,중간체 1)과 1 - 60 2 -페닐하이드라진 (9.6_01)를출발물질및반응물로사용하여상기 제조예 5의 (6)에설명된 절차에 따라표제의 화합물을합성하고,흰색고체를얻어 별도정제 없이다음 반응에사용하였다.
[23이 (2 « -부틸 5 -메톡시 - 3 -옥소- 2 -페닐- 2, 3 -디하이드로 -1표 -벤조 [요
]인다졸- 1 -카복실레이트의합성
[231] 앞에서제조한 ¾ -부틸
2-(1 -브로모- 4 -메톡시 -2 -나프토일)- 2 -페닐하이드라진카복실레이트를
출발물질로사용하여상기 제조예 5의 (6)에 설명된절차에 따라표제의 화합물을합성하였다. 8.63 ( 1¾, 8.42-8.39 ( 1¾, 7.71-7.67 (
4¾, 7.50-7.44 (111, 211), 7.28-7.23 (III, 1¾, 7.14知, 1¾, 4.08知, 3¾, 1.23知, 9¾,
[234] (3)중간체 10 (5 -메톡시- 2-페닐- 1표-벤조 [요]인다졸- 3(2표)-온)의합성
[235] 앞에서제조한 ¾穴-부틸 5 -메톡시- 3 -옥소- 2 -페닐- 2, 3 -디하이드로 -1 -벤조 [유
]인다졸- 1 -카복실례이트를출발물질로사용하여상기제 예 7의 (2)에 설명된 절차에 따라표제의 화합물을합성하였다.
[236] 수득률: 90%,연한갈색고체.
[237] ¾ NMR (300 MHz, DMSO -成) 5: 11.18 (加 1¾, 8.29-8.21 (III, 2¾, 8.01 ((!, / =
7.7 211), 7.75-7.71 (III, 211), 7.57-7.52 (III, 2¾, 7.30-7.25 (III, 1¾, 7.03知, 1¾,
4.02知, 3¾,
[238] 제조예 11:중간체 11 (1 -브로모- 6 -플루오로- 4 -메톡시- 2 -나프토산)의합성
[239] (1)메틸 6 -플루오로- 4 -하이드록시 - 2 -나프토에이트의합성
[24이 4 -플루오로벤즈알데히드 (16.311111101)를출발물질로사용하여상기제조예 1의
(1)에설명된절차에따라표제의화합물을합성 하였다.
[241] 수득률: ( 26%,흰색고체 .
[242] ¾ NMR (300 MHz, 0001 3 ) 3: 8.18知, 1¾, 7.91-7.79 ( 1¾, 7.42知, 1¾,
7.33-7.27 (111, 1¾, 5.68
[243] (2)메틸 6 -플루오로- 4 -메톡시 - 2 -나프토에이트의합성 2020/175851 1»（：1^1{2020/002459
[244] 앞에서제조한메틸 6 -플루오로- 1 -하이드록시 -3 -나프토에이트를출발물질로 사용하여상기제조예 1의 (2)에설명된절차에따라연한갈색고체인표제의 화합물을합성하였고별도정제없이다음반응에 사용하였다.
[245] (3)메틸 1 -브로모- 6 -플루오로- 4 -메톡시 - 2 -나프토에이트의합성
[246] 앞에서제조한메틸 6 -플루오로- 4 -메톡시- 2 -나프토에이트를출발물질로
사용하여상기제조예 1의 (3)에설명된절차에따라표제의화합물을
합성하였다.
[247] 수득률: 92%,연한주황색고체.
[248] ¾ NMR (300 MHz, 0001 3 ) 3: 8.46-8.41 ( 1¾, 7.92-7.87 ( 1¾, 7.44-7.39 ( 1¾, 7.06知, 1¾, 4.03知, 3¾, 4.01知, 3¾,
[249] (4)중간체 11 (1 -브로모- 6 -플루오로- 4 -메톡시- 2 -나프토산)의합성
[25이 앞에서제조한메틸 1 -브로모- 6 -플루오로- 4 -메톡시- 2 -나프토에이트를
출발물질로사용하여상기제조예 1의 (4)에설명된절차에따라표제의 화합물을합성하였다.
[251] 수득률: 96%,흰색고체.
[252] ¾ NMR (300 MHz, 0001 3 ) 3: 8.54-8.49 ( 1¾, 7.94-7.91 ( 1¾, 7.47-7.41 ( 1¾, 7.25知, 1¾, 4.06知, 3¾,
[253] 제조예 12:중간체 12 (7플루오로- 5-메톡시- 1-페닐- 1표-벤조 [著]인다졸- 3(2표 )-온)의합성
[254] (1) 1 -브로모- 6 -플루오로- 4 -메톡시- -페닐- 2 -나프토하이드라자이드의합성
[255] 1 -브로모- 6 -플루오로- 4 -메톡시 - 2 -나프토산 (3.34_01,중간체 11)을출발물질 및반응물로사용하여상기제조예 5의 (6)에설명된절차에따라표제의 화합물을합성하였다.
[256] 수득률: 90%,분홍색고체.
[257] ¾ NMR (300 MHz, DMSO -成) 5: 10.25知, 1¾, 8.36-8.31 ( 1¾, 7.93-7.88 ( 1¾, 7.79-7.68 (111, 1¾, 7.23-7.17 ( 2¾, 7.03知, 1¾, 6.96-6.93 ( 2¾, 6.80-6.73 (111, 1¾, 4.06知, 3¾,
[258] (2)중간체 12 (7 -플루오로- 5 -메톡시- 1 -페닐- 1표-벤조 [요]인다졸- 3(2표)-온)의 합성
[259] 앞에서제조한 1 -브로모- 6 -플루오로- 4 -메톡시-
-페닐- 2 -나프토하이드라자이드 (3.311111101)를출발물질로사용하여상기제조예 2의 (2)에설명된절차에따라표제의화합물을합성하 였다.
[26이 수득률: 77%,회색고체 .
[261] ¾ NMR (300 MHz, DMSO -成) 5: 10.85 (加 1¾, 7.93-7.88 ( 1¾, 7.71-7.52 (111, 6¾, 7.40-7.33 ( 1¾, 7.15知, 1¾, 4.03知, 3¾,
[262] 제조예 13:중간체 13 (1 -브로모- 4 -메톡시 - 6 -니트로- 2 -나프토산)의합성
[263] (1)메틸 4 -하이드록시 -6 -니트로- 2 -나프토에이트의합성
[264] 4 -니트로벤즈알데히드 (1501^1101)를출발물질로사용하여상기제조예 1의 2020/175851 1»（：1^1{2020/002459
(1)에설명된절차에따라표제의화합물을합성 하였다.
[265] 수득률: ( 8%,노란색고체.
[266] ¾ NMR (300 MHz, DMSO -成) 5: 11.29 (加 1¾, 9.00知, 1¾, 8.32-8.24 ( 1¾, 8.21知, 1¾, 7.50知, 1¾, 3.92知, 3¾,
[267] (2)메틸 4 -메톡시 - 6 -니트로- 2 -나프토에이트의합성
[268] 앞에서제조한메틸 4 -하이드록시 -6 -니트로- 2 -나프토에이트를출발물질로
사용하여상기제조예 1의 (2)에설명된절차에따라노란색고체인표제의 화합물을합성하였고별도정제없이다음반응에 사용하였다.
[269] (3)메틸 1 -브로모- 4 -메톡시 - 6 -니트로- 2 -나프토에이트의합성
[27이 앞에서제조한메틸 4 -메톡시- 6 -니트로- 2 -나프토에이트를출발물질로
사용하여상기제조예 1의 (3)에설명된절차에따라표제의화합물을
합성하였다.
[271] 수득률: 62%,노란색고체.
[272] 8.23 ( 1¾, 8.56-8.53 ( 1¾, 8.41-8.37 ( 1¾, 7.12知, 1¾, 4.09知, 3¾, 4.04知, 3¾,
[273] (4)중간체 13 (1 -브로모- 4 -메톡시 - 6 -니트로- 2 -나프토산)의합성
[274] 앞에서제조한메틸 1 -브로모- 4 -메톡시 - 6 -니트로- 2 -나프토에이트를
출발물질로사용하여상기제조예 1의 (4)에설명된절차에따라표제의 화합물을합성하였다.
[275] 수득률: 95%,노란색고체.
[276] ¾ NMR (300 MHz, DMSO -成) 5: 9.02知, 1¾, 8.50-8.35 ( 2¾, 7.33知, 1¾, 4.10 (8, 3¾,
[277] 제조예 14:중간체 14 (5 -메톡시- 7 -니트로- 1 -페닐- 1표-벤조 [요]인다졸- 3(2표 )-온)의합성
[278] (1) 1 -브로모- 4 -메톡시- 6 -니트로-八^ -페닐- 2 -나프토하이드라자이드의합성
[279] 1 -브로모- 4 -메톡시 - 6 -니트로- 2 -나프토산 (4.14_01,중간체 13)을출발물질및 반응물로사용하여상기제조예 5의 (6)에설명된절차에따라표제의화합물을 합성하였다.
[28이 수득률: 80%,노란빛흰색고체.
[281] ¾ NMR (300 MHz, DMSO -成) 5: 10.36 (加 1¾, 9.09知, 1¾, 8.50知, 1¾,
7.29-7.18 (111, 4¾, 7.01-6.84 (III, 3¾, 4.15知, 3¾,
[282] (2)중간체 14 (5 -메톡시- 7-니트로- 1-페닐- 1표-벤조 [요]인다졸- 3(2표)-온)의 합성
[283] 앞에서제조한 1 -브로모- 4 -메톡시- 6 -니트로- '-페닐- 2 -나프토하이드라자이드 (3.41^101)를출발물질로사용하여상기제조예 2의 (2)에설명된절차에따라 표제의화합물을합성하였다.
[284] 수득률: 74%,노란색고체.
[285] ¾ NMR (300 MHz, DMSO -成) 5: 11.09 (加 1¾, 9.08知, 1¾, 8.23-8.19 ( 1¾, 2020/175851 1»（：1^1{2020/002459
7.71-7.56 (111, 6¾, 7.29知, 1¾, 4.09知, 3¾,
[286] 제조예 15:중간체 15 (1,6 -디브로모- 4 -메톡시 - 2 -나프토산)의합성
[287] (1)에틸 6 -브로모- 4 -하이드록시 - 2 -나프토에이트의합성
[288] 4 -브로모벤즈알데히드 (1501^1101)및디에틸석시네이트 (1651패101)를
출발물질및반응물질로사용하여상기제조예 1의 (1)에설명된절차에따라 표제의화합물을합성하였다.
[289] 수득률: ( 10%,연갈색고체.
[29이 7.77 ( 1¾,
7.65-7.62 (111, 1¾, 7.50 , 1¾, 5.74 (1奸 1¾, 4.44여, / = 6.0 1.45 , / =
6.0 ¾ 3¾,
[291] (2)에틸 6 -브로모- 4 -메톡시 - 2 -나프토에이트의합성
[292] 앞에서제조한에틸 6 -브로모- 4 -하이드록시 -2 -나프토에이트를출발물질로 사용하여상기제조예 1의 (2)에설명된절차에따라흰색고체인표제의 화합물을합성하였고별도정제없이다음반응에 사용하였다.
[293] (3)에틸 1,6 -디브로모- 4 -메톡시 -나프토에이트의합성
[294] 앞에서제조한에틸 6 -브로모- 4 -메톡시- 2 -나프토에이트를출발물질로
사용하여상기제조예 1의 (3)에설명된절차에따라표제의화합물을 합성하였다.
[295] 수득률: 60%,주황색고체.
[296] 8.26 (山 / = 9.2 7.70 (
1¾, 7.02知, 1¾, 4.48 ((!, / = 7.2 2¾, 4.03知, 3¾, 1.46 (ᄂ /= 7.2 3¾,
[297] (4)중간체 15 (1,6 -디브로모- 4 -메톡시 -2 -나프토산)의합성
[298] 앞에서제조한에틸 1,6 -디브로모- 4 -메톡시-나프토에이트를출발물질로 사용하여상기제조예 1의 (4)에설명된절차에따라표제의화합물을 합성하였다.
[299] 수득률: 90%,흰색고체 .
[300] ¾ NMR (300 MHz, DMSO -成) 5: 8.36知, 1¾, 8.23-8.20 ( 1¾, 7.79-7.89 ( 1¾, 7.21知, 1¾, 4.03知, 3¾,
[301] 제조예 16:중간체 16 (7브로모- 5-메톡시- 1-페닐- 1표-벤조 [著]인다졸- 3(2표 )-온)의합성
[302] (1) 1,6 -디브로모- 4 -메톡시- -페닐- 2 -나프토하이드라자이드의합성
[303] 1,6 -디브로모- 4 -메톡시 - 2 -나프토산 (1.3911111101,중간체 15)을출발물질및 반응물로사용하여상기제조예 5의 (6)에설명된절차에따라표제의화합물을 합성하였다.
[304] 수득률: 92%,주황색고체.
[305] ¾ NMR (300 MHz, DMSO -成) 5: 10.29 (加 1¾, 8.39-8.38 ( 1¾, 8.21-8.18 (111, 1¾, 7.95-7.91 (111, 1¾, 7.23-7.18 (111, 2¾, 7.05知, 1¾, 6.96-6.93 (111, 2¾, 6.80-6.73 (111, 1¾, 4.06知, 3¾, [306] (2)중간체 16 (7 -브로모- 5 -메톡시- 1-페닐- 1표-벤조 [요]인다졸- 3(2표)-온)의 합성
[307] 앞에서제조한 1,6 -디브로모- 4 -메톡시- AT-페닐- 2 -나프토하이드라자이드
(l.lmmol)를출발물질로사용하여상기제조예 2의 (2)에설명된절차에따라 표제의화합물을합성하였다.
[308] 수득률: 60%,연한갈색고체.
[309] 'H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) S: 10.93 (br s, 1H), 8.38-8.37 (m, 1H), 7.62-7.50 (m, 6H), 7.45-7.42 (m, 1H), 7.15 (s, 1H), 4.02 (s, 3H).
[310] 제조예 17:중간체 17 (4-(벤질옥시)- 1-브로모- 2 -나프토산)의합성
[311] (1)메틸 4-(벤질옥시)- 2 -나프토에이트의합성
[312] 메틸 1-히드록시 -3사프토에이트 (0.5 mmol)를 DMF (3 mL)에녹이고,벤질 브로마이드 (0.75 mmol)와 K 2 C0 3 (1.0 mmol)를상온에서가한다. 2시간동안 교반하고,물을가하여반응을종결한다.생성된 합물을에틸아세테이트로 추출하고,유기층을분리하여소금물로세척하 무수황산마그네슘으로잔여 수분을제거한다.얻어진화합물을추가정제없 다음반응에사용하였다.
[313] (2)메틸 4-(벤질옥시)- 1-브로모- 2 -나프토에이트의합성
[314] 메틸 4-(벤질옥시 )-2 -나프토에이트 (0.46 mmol)를 Acetonitrile (5 mL)에녹인다. 이후 N-브로모숙신이미드 (0.45 mmol)를한번에가하고,상온에서 3일동안 반응시킨다.반응이종료되면감압농축하여용 를제거하고컬럼
크로마토그래피로정제한다.
[315] 수득률: 91%,흰색고체.
[316] 'H NMR (300 MHz, CDC1 3 ) <5: 8.43-8.34 (m, 2H), 7.70-7.38 (m, 7H), 7.15 (s, 1H), 5.26 (s, 2H), 4.01 (s, 3H).
[317] (3)중간체 17 (4-(벤질옥시)- 1-브로모- 2 -나프토산)의합성
[318] 메틸 4-(벤질옥시)- 1-브로모- 2 -나프토에이트 (1.47 mmol)에 THF (lO mL),
Methanol (10 mL), water (10 mL)혼합용매를가하여녹여준다.이후
수산화나트륨 (7 mmol)을가하고상온에서하루동안반응시킨다.반 응이 종료되면감암농축하여유기용매를제거하고, 을가한다음,진한염산으로 pH를낮춘다.수층을에틸아세테이트로추출하고 ,무수황산마그네슘으로 유기층의잔여수분을제거한다.얻어진화합물 메틸렌클로라이드로 재결정한다.
[319] 수득률: 95%,흰색고체.
[32이 'H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) S: 13.64 (br s, 1H), 8.29 (d, J = 8.4 Hz, 2H),
7.81-7.67 (m, 2H), 7.59-7.56 (m, 2H), 7.47-7.35 (m, 3H), 7.28 (s, 1H), 5.37 (s, 2H).
[321] 제조예 18:중간체 18 (5-(벤질옥시)- 1-페닐- 1,2 -디히드로- 3표-벤조 [著
]인다졸- 3 -온)의합성
[322] (1) 4-(벤질옥시)- 1-브로모- -페닐- 2 -나프토히드라지드의합성
[323] 4-(벤질옥시)- 1-브로모- 2 -나프토산 (1.5 mmol)을디클로로메탄 (30 mL)에 2020/175851 1»（：1^1{2020/002459 녹이고, DMF 5방울을가한다.쇼¾이1분위기하에상온에서옥 릴클로라이드 (2.9 11111101)를가하고, 2시간동안반응시킨다.반응이종료되면감압농 하여 용매를제거하고,얻어진산염화물중간체를다 메틸렌클로라이드 (20 )에 녹이고,페닐히드라진 (1.7 _01),피리딘 (2.9 11111101)및메틸렌클로라이드 (20 11소)의혼합물을가한다.상온에서 시간동안반응시킨후,물을가하여반응을 종결한다.수층을메틸렌클로라이드로추출하 ,무수황산마그네슘으로 유기층의잔여수분을제거한다.얻어진화합물 에틸아세테이트/핵산혼합 용매로재결정한다.
[324] 수득률: 85%,노란색고체.
[325] ¾ NMR (300 MHz, DMSO-成) 3: 10.22 (1奸 1¾, 8.31 ((!, / = 8.4 1¾, 8.25
((!, / = 8.4 1¾, 7.99 (1奸 1¾, 7.81-7.66 (111, 211), 7.59-7.56 (111, 211), 7.47-7.37
(111, 3¾, 7.22-7.17 (III, 2¾, 7.09知, 1¾, 6.93-6.91 (III, 2¾, 6.77-6.72 (III, 1¾, 5.40 (8, 2¾,
[326] (2)중간체 18 (5-(벤질옥시)- 1-페닐- 1,2디히드로- 3표-벤조 [요]인다졸- 3-온)의 합성
[327] 둥근바닥플라스크에 4-(벤질옥시)- 1 -브로모- 페닐- 2 -나프토히드라지드 (1.2 11111101),요오도구리 (0.12 11111101), 1 ^ -프롤린 (0.24 11111101)및 X 2 00 3 (2.4 11111101)을 넣고 DMSO (10 11止)를가하여녹인다.반응용액을상온에서 12시간교반하여 반응시키고,물을가하여종결한다.진한염산을 하여중화시키고수층을에틸 아세테이트로추출하고무수황산마그네슘으로 잔여수분을제거한다.얻어진 혼합물을컬럼크로마토그래피로정제한다.
[328] 수득률: 58%,회색고체.
[329] ¾ NMR (300 MHz, DMSO -成) 5: 10.83 (加 1¾, 8.33 (山 / = 8.3
7.61-7.35 (111, 13¾, 7.17知, 1¾, 5.33知, 2¾,
[33이 실시예 1:화합물 1 (1 -페닐- 1표-벤조 [요]인다졸- 3, 4, 5(2표)-트리온)의합성
[331] (1) 5하이드록시- 1-페닐- 1표-벤조 [요]인다졸- 3(2표)-온의합성
[332] 둥근바닥플라스크에 5 -메톡시- 1 -페닐- 1 -벤조 [ 인다졸- 3(2 / /) -온
(0.75_。1,중간체 2)을넣고, 01 2 01 2 를가하여현탁시키고, 1M 331 3 01 2 01 2 용액 (1.8811111101)을반응액에천천히적가한다.추가로 3시간동안반응시키고, 반응용액에묘 2 0를천천히가하여반응을종결한다.반응용 을분별깔때기로 옮겨에틸아세테이트로 3 회추출한다.유기층을모아소금물로세척 고,무수 황산마그네슘으로잔여수분을제거한다.감압 축후칼럼크로마토그래피로 정제한다.
[333] 수득률: 92%,갈색빛노란색고체.
[334] ¾ NMR (300 MHz, DMSO -成) 5: 10.67 (加 1¾, 9.89 8.24 (山 / = 8.3
1¾, 7.59-7.46 (III, 7¾, 7.38-7.32 (III, 1¾, 6.97知, 1¾,
[335] (2)화합물 1 (1 -페닐- 1표-벤조 [요]인다졸- 3, 4, 5(2표)-트리온)의합성
[336] 둥근바닥플라스크에 5 -하이드록시 -1 -페닐- 1 -벤조 [ 인다졸- 3(2 / /) -온 2020/175851 1»（：1^1{2020/002459
(0.38_01)를넣고, DMF (1011止)를가하여녹인다.이후 16 를한번에가하고 2시간동안반응시킨다.반응이끝나면반응용액 포화탄산수소나트륨 수용액을가하여반응을종결한다.반응혼합물 분별깔때기로옮기고,에틸 아세테이트로 3회추출하고,유기층을모아무수황산마그네슘 로잔여수분을 제거한다.감압농축후칼럼크로마토그래피로 제한다.
[337] 수득률: 96%,주황빛고체.
[338] ¾ NMR (300 MHz, DMSO -成) 5: 7.99 (山 / = 7.3 7.62 ( 5¾,
7.52-7.42 (111, 2¾, 6.72 ((!, / = 7.32 1¾,
[339] 실시예 2:화합물 2 (3 -이소프로폭시- 1 -페닐- 1표-벤조 [요]인다졸- 4, 5 -디온)의 합성
[34이 둥근바닥플라스크에 1 -페닐- 1 -벤조 [ 인다졸- 3, 4, 5(2用-트리온 (0.2711111101, 화합물 1)와탄산칼륨 (0.80_01)를넣고,무수 DMSO (311소)를가하여녹인다.
2 -브로모프로판 (0.48_01)을가하고,승은하여 75ᄋ (:에서 2시간동안교반한다. 얇은막크로마토그래피로반응완결을확인한후 , 2 0를가하여 반응을 종결한다.반응용액을분별깔때기로옮겨 에틸아세테이트로 3회추출하고, 유기층을모아잔여수분을무수황산마그네슘으 로제거한다.감압농축후칼럼 크로마토그래피로정제한다.
[341] 수득률: 75%,흰색고체.
[342] ¾ NMR (300 MHz, DMSO -成) 5: 8.00 ((!, / = 7.7 1¾, 7.68-7.61 ( 5¾,
7.53-7.45 (111, 2¾, 6.73 ((!, / = 7.5 1¾, 4.98 ( 1¾, 1.36 ((!, / = 6.2 6¾,
[343] 실시예 3:화합물 3 (2 -이소프로필- 1 -메틸- 1표-벤조 [著]인다졸- 3, 4, 5(2표
)-트리온)의 합성
[344] (1) 2 -이소프로필- 5 -메톡시- 1 -메틸- 1표-벤조 [요]인다졸- 3(2표)-온의합성
[345] 둥근바닥플라스크에 2 -이소프로필- 5 -메톡시- 1 -벤조 [ 인다졸- 3(2用-온 (0.90^01,중간체 3)과탄산칼륨 (1.8011111101)을넣고,무수 DMSO (3.011止)를 가하여녹인다.반응물이 잘용해되면요오도메탄 (1.8011111101)을가하고, 상온에서 4시간동안반응시킨다. 2 0를가하여반응을종결하고,반응 혼합물을분별깔때기로옮겨 에틸아세테이트로 3회추출하고,유기층을모아 무수황산마그네슘으로잔여수분을제거한다. 압여과하고,여과액을감압 농축한다음,칼럼크로마토그래피로정제한다. ¾, 7.63-7.60 ( , , , , , , , 6¾,
[348] (2) 5하이드록시- 2-이소프로필- 1-메틸- 1표-벤조 [요]인다졸- 3(2표)-온의합성
[349] 앞에서제조한 2 -이소프로필- 5 -메톡시- 1 -메틸- 1 -벤조 [ 인다졸- 3(2 / /) -온 (0.64_01)를출발물질로사용하여실시예 1의 (1)에 설명된절차에 따라표제의 화합물을합성하였다.
[35이 수득률: 99%,갈색빛노란색고체. 2020/175851 1»（：1^1{2020/002459
[351] ¾ NMR (300 MHz, DMSO - <1 6 ) 6: 10.18 , 1¾, 8.30-8.27 ( 1¾, 8.14-8.11 (111, 1¾, 7.69-7.63 ( 2¾, 6.89知, 1¾, 4.37-4.39 ( 1¾, 3.29知, 3¾, 1.44 ((!, / = 7.0 ¾ 6¾,
[352] (3)화합물 3 (2이소프로필- 1-메틸- 1표-벤조 [요]인다졸- 3, 4, 5(2표)-트리온)의 합성
[353] 앞에서제조한 5 -하이드록시 -2 -이소프로필- 1 -메틸- 1 -벤조 [ 인다졸- 3(2好 )-온 (0.6311111101)를출발물질로사용하여실시예 1의 (2)에설명된절차에따라 표제의화합물을합성하였다.
[354] 수득률: 84%,주황빛고체.
[355] ¾ NMR (300 MHz, DMSO -成) 5: 8.07 (山 / = 7.7 7.86比 / = 7.7 1¾,
7.74比 / = 7.6 1¾, 4.56-4.54 (III, 1¾, 3.99知, 3¾, 1.46 ((!, / = 6.8
[356] 실시예 4:화합물 4 (2 -이소프로필- 3 -메톡시- 2표-벤조 [요]인다졸- 4, 5 -디온)의 합성
[357] (1) 2 -이소프로필- 3, 5 -디메톡시- 2표-벤조 [요]인다졸의합성
[358] 2 -이소프로필- 5 -메톡시- 1 -벤조 [ 인다졸- 3(2 / -온 (0.9011111101,중간체 3)을 출발물질로사용하여실시예 3의 (1)에설명된절차에따라표제의화합물을 합성하였다.
[359] 수득률: 28%,갈색빛노란고체.
[36이 ¾ NMR (300 MHz, 0001 3 ) 3: 8.51 ((!, / = 7.5 1¾, 8.17 (山 / = 7.5
7.58-7.49 (111, 2¾, 6.70知, 1¾, 4.78-4.76 (!!1, 1¾, 4.22知, 3¾, 3.97知, 3¾, 1.58 (山 / = 6.8 ¾ 6¾,
[361] (2) 2 -이소프로필- 3 -메톡시- 2표-벤조 [요]인다졸- 5 -올의합성
[362] 앞에서제조한 2 -이소프로필- 3, 5 -디메톡시- 2 -벤조 [ 인다졸 (0.2811111101, 2)를 출발물질로사용하여실시예 1의 (1)에설명된절차에따라표제의화합물을 합성하였다.
[363] 수득률: 88%,갈색빛노란색고체.
[364] ¾ NMR (300 MHz, DMSO -成) 5: 9.51 (加 1¾, 8.31-8.28 ( 1¾, 8.07-8.04 (
1¾, 7.53-7.49 (111, 2¾, 6.81知, 1¾, 4.71-4.69 (!!1, 1¾, 4.15知, 3¾, 1.46 ((!, / = 6.6
6¾,
[365] (3)화합물 4 (2이소프로필- 3-메톡시- 2표-벤조 [著]인다졸- 4, 5디온)의합성
[366] 앞에서제조한 2 -이소프로필- 3 -메톡시- 2 -벤조 [ 인다졸- 5 -올 (0.251파1101, 3)를 출발물질로사용하여실시예 1의 (2)에설명된절차에따라표제의화합물을 합성하였다.
[367] 수득률: 65%,갈색빛노란색고체.
[368] ¾ NMR (300 MHz, DMSO -成) ( 5: 7.97-7.92 ( 2¾, 7.72 山 /= 7.6, 1.35 Hz,
1¾, 7.53-7.48 (111, 1¾, 4.58-4.56 ( 1¾, 4.36知, 3¾ 1.40 ((!, / = 6.8 6¾,
[369] 실시예 5:화합물 5 (2메틸- 1-페닐- 1표-벤조 [요]인다졸- 3, 4, 5(2표)-트리온)의 합성 2020/175851 1»（：1^1{2020/002459
[37이 (1) 5 -메톡시- 2-메틸- 1-페닐- 1표-벤조 [요]인다졸- 3(2표)-온의합성
[371] 5 -메톡시- 2 -메틸- 1 -페닐- 1 -벤조 [ 인다졸- 3(2用-온 (0.4111111101,중간체 2)을 출발물질로사용하여실시예 3의 (1)에설명된절차에따라표제의화합물을 합성하였다.
[372] 수득률: 26.5%,노란색고체.
[373] ¾ NMR (300 MHz, DMSO -成) 5: 8.26 ((!, / = 8.3 .61-7.52 ( 4¾,
7.42-7.34 (111, 3¾, 7.28-7.25 (!!1, 1¾, 7.11知, 1¾, 4. , 3.16知, 3¾,
[374] (2) 5 -하이드록시 -2 -메틸- 1 -페닐- 1표-벤조 [요]인 표)-온의합성
[375] 앞에서제조한 5 -메톡시- 2 -메틸- 1 -페닐- 1 -벤조 - 3(2 / /) -온을
출발물질로사용하여실시예 1의 (1)에설명된절차에따라표제의화합물을 합성하였다.
[376] 수득률: 73.4%,노란색고체.
[377] ¾ NMR (300 MHz, DMSO -成) 3: 10.35 (1 1¾, 8.25 (山 / = 8.4 1¾,
7.57-7.52 (111, 4¾, 7.39-7.33 (III, 3¾, 7.26-7.24 (III, 1¾, 7.03知, 1¾, 3.15知, 3¾,
[378] (3)화합물 5 (2메틸- 1-페닐- 1표-벤조 [요]인다졸- 3, 4, 5(2표)-트리온)의합성
[379] 앞에서제조한 5 -하이드록시 -2 -메틸- 1 -페닐- 1 -벤조 [ 인다졸- 3(2用-온을 출발물질로사용하여실시예 1의 (2)에설명된절차에따라표제의화합물을 합성하였다.
[38이 수득률: 96%,노란색고체.
[381] ¾ NMR (300 MHz, DMSO -成) 5: 8.04 ( !, /= 7.5 7.73 ( 5¾, 7.59
(ᄂ / = 7.6 1¾, 7.44比 / = 7.8 1¾, 6.55 (山 / = 7.9 1¾, 3.06知, 3¾
[382] 실시예 6:화합물 6 (3 -메톡시- 1-페닐- 1표-벤조 [요]인다졸- 4, 5디온)의합성
[383] (1) 3, 5 -디메톡시- 1 -페닐- 1표-벤조 [요]인다졸의합성
[384] 중간체 2를출발물질로사용하여실시예 5의 (1)에설명된절차에따라표제의 화합물을합성하였다.
[385] 수득률: 73.1%,노란색고체.
[386] 8.35 (山 / = 8.3 7.45 ( 7¾, 7.34-7.25 , 4.04知, 3¾,
[387] (2) 3 -메톡시- 1 -페닐- 1표-벤조 [요]인다졸- 5-올의합성
[388] 앞에서제조한 3, 5 -디메톡시- 1 -페닐- 1 -벤조 [ 인다졸을출발물질로
사용하여실시예 1의 (1)에설명된절차에따라표제의화합물을합성하 였다.
[389] 수득률: 72%,노란빛흰색고체.
[39이 8.30 (山 / = 8.4 -7.45 ( 7¾,
7.35-7.30 (111, 1¾, 6.96知, 1¾, 5.17 (1奸 1¾, 4.
[391] (3)화합물 6 (3 -메톡시- 1-페닐- 1표-벤조 [요] 온)의합성
[392] 앞에서제조한 3 -메톡시- 1 -페닐- 1 -벤조 [ 을출발물질로
사용하여실시예 1의 (2)에설명된절차에따라표제의화합물을합성하 였다.
[393] 수득률: 92%,노란색고체. 2020/175851 1 » （：1^1{2020/002459
[394] ¾ NMR (300 MHz, DMSO -成) 5: 8.01 (&, / = 7.7 7.63 ( 5¾,
7.55-7.44 (111, 2¾, 6.75 (山 7.7도¾ 1¾, 3.97知, 3¾,
[395] 실시예 7:화합물 7 (2에틸- 1-페닐- 1표-벤조 [著]인다졸- 3, 4, 5(2표)-트리온)의 합성
[396] (1) 5 -메톡시- 2-에틸- 1-페닐- 1표-벤조 [요]인다졸- 3(2표)-온의합성
[397] 5 -메톡시- 2 -메틸- 1 -페닐- 1 -벤조 [ 인다졸- 3(2用-온 (1.09!!111101,중간체 2)와 요오도에탄 (5.4311111101)을출발물질및반응물로사용하여실 예 3의 (1)에 설명된절차에따라표제의화합물을합성하였다 .
[398] 수득률: 14.2%,노란색고체.
[399] ¾ NMR (300 MHz, DMSO -成) 5: 8.33 (山 / = 8.4 7.44 ( 4¾,
7.36-7.26 (111, 4¾, 7.18知, 1¾, 4.05知, 3¾, 3.75 ((!, /= 7.1도¾ 2¾, 1.24比 I = 7.1 ,
[400] 하이드록시 -2 -에틸- 1 -페닐- 1표-벤조 [요]인다졸- 3(2표)-온의합성
[401] 앞에서제조한 5 -메톡시- 2 -에틸- 1 -페닐- 1 -벤조 [ 인다졸- 3(2用-온을
출발물질로사용하여실시예 1의 (1)에설명된절차에따라표제의화합물을 합성하였다.
[402] 수득률: 95%,갈색빛노란색고체.
[403] ¾ NMR (300 MHz, DMSO -成) 5: 10.33 (加 1¾, 8.24 (山 / = 8.3
7.57-7.50 (111, 4¾, 7.38-7.34 (III, 3¾, 7.30-7.27 (III, 1¾, 7.02知, 1¾, 3.58여”/ = 7.1 ¾ 2¾, 1.10比 /= 7.1 ¾ 3¾,
[404] (3)화합물 7 (2에틸- 1-페닐- 1표-벤조 [요]인다졸- 3, 4, 5(2표)-트리온)의합성
[405] 앞에서제조한 5 -하이드록시 -2 -에틸- 1 -페닐- 1 -벤조 [ 인다졸- 3(2用-온을 출발물질로사용하여실시예 1의 (2)에설명된절차에따라표제의화합물을 합성하였다.
[406] 수득률: 78%,주황색고체.
[407] ¾ NMR (300 MHz, DMSO -成) 5: 8.05 (山 / = 7.7 7.74 ( 5¾, 7.60
(ᄂ / = 7.6 1¾, 7.46比 / = 7.8 1¾, 6.57 (山 / = 7.9 1¾, 3.60여, / = 7.0
¾ 2¾, 0.98 , I = 7.0 ¾ 3¾.
[408] 실시예 8:화합물 8 (3 -에톡시- 1 -페닐- 1표-벤조 [요]인다졸- 4, 5 -디온)의합성
[409] (1) 3 -에톡시- 5 -메톡시- 1 -페닐- 1표-벤조 [著]인다졸의합성
[410] 중간체 2를출발물질로사용하여실시예 7의 (1)에설명된절차에따라표제의 화합물을합성하였다.
[411] 수득률: 79.4%,분홍색고체.
[412] ¾ NMR (300 MHz, 0001 3) 3: 8.35 (山 / = 8.4 1¾, 7.57-7.47 ( 7¾,
7.34-7.30 (111, 1¾, 6.95知, 1¾, 4.50여, / = 7.0 4.06知, 3¾, 1.52比 / = 7.0 ,
[413] 에톡시- 1 -페닐- 1표-벤조 [요]인다졸- 5 -올의합성
[414] 앞에서제조한 3 -에톡시- 5 -메톡시- 1 -페닐- 1 -벤조 [ 인다졸을출발물질로 2020/175851 1 » （：1^1{2020/002459 사용하여실시예 1의 (1)에 설명된절차에 따라표제의 화합물을합성하였다.
[415] 수득률: 82%,주황빛고체.
[416] ¾ NMR (300 MHz, DMSO -成) 5: 9.97 (加 1¾, 8.25 (山 / = 8.4 1¾,
7.61-7.45 (111, 7¾, 7.39-7.34 ( 1¾, 6.88知, 1¾, 4.36 ((!, / = 7.0도¾, 2¾, 1.41 (ᄂ / = 7.0 ¾ 3¾,
[417] (3)화합물 8 (3 -에톡시- 1-페닐- 1표-벤조 [요]인다졸- 4, 5디온)의합성
[418] 앞에서제조한 3 -에톡시- 1 -페닐- 1 -벤조 [ 인다졸- 5 -올을출발물질로
사용하여실시예 1의 (2)에 설명된절차에 따라표제의 화합물을합성하였다.
[419] 수득률: 72%,노란색고체.
[42이 ¾ NMR (300 MHz, DMSO -成) 5: 7.99 ((!, /= 7.3 7.61 ( 5¾,
7.54-7.43 (111, 2¾, 6.73 ((!, / = 7.7 1¾, 4.32여, / = 7.0 211), 1.36 (ᄂ /= 7.0
[421] 화합물 9 (2 -이소부틸- 1-페닐- 1표-벤조 [著]인다졸- 3, 4, 5(2표
)-트리온)의합성
[422] (1) 2 -이소부틸- 5 -메톡시- 1-페닐- 1표-벤조 [요]인다졸- 3(2표)-온의합성
[423] 5 -메톡시- 2 -메틸- 1 -페닐- 1 -벤조 [ 인다졸- 3(2用-온 (1.(X)11111101,중간체 2)및 1 -요오도- 2 -메틸프로판 (5.0111111101)을출발물질및반응물로사용하여실 예
3의 (1)에 설명된절차에 따라표제의 화합물을합성하였다.
[424] 수득률: 9.8%,흰색고체.
[425] ¾ NMR (300 MHz, DMSO -成) 3: 8.42 ((!, /= 8.4 1¾, 7.61-7.52 ( 4¾,
7.48-7.45 (111, 1¾, 7.39-7.34 ( 3¾, 7.28知, 1¾, 4.15知, 3¾, 3.59 ((!, /= 7.5 Hz, 2¾, 2.29-2.20 (111, 1¾, 0.97 ((!, / = 6.6 6¾,
[426] (2) 5 -하이드록시 -2 -이소부틸- 1 -페닐- 1표-벤조 [요]인다졸- 3(2표)-온의합성
[427] 앞에서제조한 2 -이소부틸- 5 -메톡시- 1 -페닐- 1 -벤조 [ 인다졸- 3(2用-온을 출발물질로사용하여실시예 1의 (1)에설명된절차에따라표제의화합물을 합성하였다.
[428] 수득률: 97%,노란색고체.
[429] ¾ NMR (300 MHz, DMSO-成) 3: 10.34 (1奸 1¾, 8.24 (山 / = 8.4 1¾,
7.56-7.50 (111, 4¾, 7.39-7.30 (111, 4¾, 7.03知, 1¾, 3.37 ((!, / = 7.5 1.99
(111, 1¾, 0.77 ((!, / = 6.6 ¾ 6¾,
[43이 (3)화합물 9 (2 -이소부틸- 1 -페닐- 1표-벤조 [요]인다졸- 3, 4, 5(2표)-트리온)의 합성
[431] 앞에서제조한 5 -하이드록시 -2 -이소부틸- 1 -페닐- 1 -벤조 [ 인다졸- 3(2산 )-온을출발물질로사용하여실시예 1의 (2)에 설명된절차에 따라표제의 화합물을합성하였다.
[432] 수득률: 68%,주황빛빨간색고체.
[433] ¾ NMR (300 MHz, DMSO -成) 5: 8.05 (山 / = 7.7 7.72 ( 5¾, 7.60
(ᄂ / = 7.6 Hz, 1¾, 7.45比 / = 7.7도¾ 1¾, 6.58 (山 / = 8.1 Hz, 1¾, 3.41凡 / = 7.5 2020/175851 1 » （：1^1{2020/002459
2¾, 1.56-1.52 (111, 1¾, 0.71 ((!, / = 6.6 6¾,
[434] 실시예 10:화합물 10 (3이소부톡시- 1-페닐- 1표-벤조 [著]인다졸- 4, 5디온)의 합성
[435] (1) 3 -이소부톡시- 5 -메톡시- 1 -페닐- 1표-벤조 [요]인다졸의합성
[436] 중간체 2를출발물질로사용하여실시예 9의 (1)에 설명된절차에 따라표제의 화합물을합성하였다.
[437] 수득률: 81.8%,노란빛흰색고체.
[438] ¾ NMR (300 MHz, 0001 3 ) 3: 8.44 (山 / = 8.4 1¾, 7.67-7.55 ( 7¾,
7.42-7.36 (111, 1¾, 7.03知, 1¾, 4.30 ((!, / = 6.6 4.15知, 3¾, 2.33-2.27 (
1¾, 1.17 ((!, /= 6.8 ¾ 6¾,
[439] (2) 3 -이소부톡시- 1 -페닐- 1표-벤조 [요]인다졸- 5 -올의합성
[440] 앞에서제조한 3 -이소부톡시- 5 -메톡시- 1 -페닐- 1 -벤조 [유]인다졸을
출발물질로사용하여실시예 1의 (1)에설명된절차에따라표제의화합물을 합성하였다.
[441] 수득률: 84%,노란색고체.
[442] ¾ NMR (300 MHz, DMSO -成) 5: 9.96 (加 1¾, 8.25 (山 / = 8.0 1¾,
7.61-7.49 (111, 7¾, 7.47-7.36 (III, 1¾, 6.90 , 1¾, 4.09 ((!, / = 6.6 2.11
(111 , 1¾, 1.01 ((!, / = 6.6 6¾,
[443] (3)화합물 10 (3이소부톡시- 1-페닐- 1표-벤조 [요]인다졸- 4, 5디온)의합성
[444] 앞에서제조한 3 -이소부톡시- 1 -페닐- 1 -벤조 [ 인다졸- 5 -올을출발물질로 사용하여실시예 1의 (2)에 설명된절차에 따라표제의 화합물을합성하였다.
[445] 수득률: 61%,노란색고체.
[446] ¾ NMR (300 MHz, DMSO -成) 5: 8.00 ((!, /= 6.2 7.61 ( 5¾,
7.54-7.46 (111, 2¾, 6.73 ((!, / = 7.7 1¾, 4.04 ((!, / = 6.6 211), 2.11-2.06 (III,
1¾, 0.97 ((!, /= 6.6
[447] 실시예 11:화합물 11 (2 -이소펜틸- 1 -페닐- 1표-벤조 [著]인다졸- 3, 4, 5(2표
)-트리온)의합성
[448] (1) 2 -이소펜틸- 5 -메톡시- 1-페닐- 1표-벤조 [요]인다졸- 3(2표)-온의합성
[449] 5 -메톡시- 2 -메틸- 1 -페닐- 1 -벤조 [ 인다졸- 3(2산)-온 (1.(X)11111101,중간체 2)와 1 -요오도- 2 -메틸부탄 (5.0111111101)을출발물질및반응물로사용하여실 예 3의 (1)에설명된절차에따라표제의화합물을합성하 였다.
[45이 수득률: 8.6%,노란색오일.
[451] ¾ NMR (300 MHz, DMSO -成) 3: 8.42 ((!, /= 8.4 7.52 ( 4¾,
2.99 ((!, / = 20.9
[452] (2) 5 -하이드록시 -2 -이소펜틸- 1 -페닐- 1표-벤조 [요]인다졸- 3(2표)-온의합성
[453] 앞에서제조한 2 -이소펜틸- 5 -메톡시- 1 -페닐- 1 -벤조 [ 인다졸- 3(2用-온을 출발물질로사용하여실시예 1의 (1)에설명된절차에따라표제의화합물을 2020/175851 1 » (：1^1{2020/002459 합성하였다.
[454] 수득률: 97%,노란빛고체.
[455] ¾ NMR (300 MHz, DMSO -成) 3: 10.32 (1奸 1¾, 8.24 (山 / = 8.3
7.56-7.51 (111, 4¾, 7.36-7.28 ( 4¾, 7.01知, 1¾, 3.59-3.56 ( 2¾, 1.45-1.42 ( 3¾, 0.82 ((!, /= 6.0 ¾ 6¾,
[456] (3)화합물 11 (2 -이소펜틸- 1 -페닐- 1표-벤조 [요]인다졸- 3, 4, 5(2표)-트리온)의 합성
[457] 앞에서제조한 5 -하이드록시 -2 -이소펜틸- 1 -페닐- 1 -벤조 [ 인다졸- 3(2산 )-온을출발물질로사용하여실시예 1의 (2)에설명된절차에따라표제의 화합물을합성하였다.
[458] 수득률: 64%,노랑빛주황색고체.
[459] ¾ NMR (300 MHz, DMSO -成) 5: 8.05 (山 / = 7.7 7.73 ( 5¾, 7.60
(ᄂ / = 7.6 1¾, 7.46比 / = 7.7 1¾, 6.59 (山 / = 8.0 1¾, 3.59 (ᄂ / = 7.6
211), 1.44-1.37 (III, 1¾, 1.26-1.18 (III, 2¾, 0.72 ((!, / = 6.6 6¾,
[46이 실시예 12:화합물 12 (3-(이소펜틸옥시)- 1 -페닐- 1표-벤조 [요
]인다졸- 4, 5 -디온)의합성
[461] (1) 3-(이소펜틸옥시)- 5 -메톡시- 1 -페닐- 1표-벤조 [요]인다졸의합성
[462] 중간체 2를출발물질로사용하여실시예 11의 (1)에설명된절차에따라표제의 화합물을합성하였다.
[463] 수득률: 83.4%,노란빛고체.
[464] ¾ NMR (300 MHz, 0001 3 ) 3: 8.43 (山 / = 8.4 1¾, 7.67-7.55 ( 7¾,
7.42-7.37 (111, 1¾, 7.02知, 1¾, 4.55 (ᄂ /= 6.8 4.14知, 3¾, 2.02-1.97 (
1¾, 1.91-1.85 (111, 2¾, 1.09凡 / = 6.4 ¾, 6¾,
[465] (2) 3-(이소펜틸옥시)- 1 -페닐- 1표-벤조 [요]인다졸- 5-올의합성
[466] 앞에서제조한 3-(이소펜틸옥시)- 5 -메톡시- 1 -페닐- 1 -벤조 [ 인다졸을
출발물질로사용하여실시예 1의 (1)에설명된절차에따라표제의화합물을 합성하였다.
[467] 수득률: 80%,노란색고체.
[468] ¾ NMR (300 MHz, DMSO -成) 5: 9.95 (加 1¾, 8.25 (山 / = 7.9 1¾,
7.61-7.44 (111, 7¾, 7.39-7.34 (III, 1¾, 6.88知, 1¾, 4.35 (ᄂ / = 6.5 1.67
(111, 3¾, 0.95 ((!, / = 6.6
[469] (3)화합물 12 (3-(이소펜틸옥시)- 1-페닐- 1표-벤조 [요]인다졸- 4, 5디온)의합성
[47이 앞에서제조한 3-(이소펜틸옥시)- 1 -페닐- 1 -벤조 [ 인다졸- 5 -올을출발물질로 사용하여실시예 1의 (2)에설명된절차에따라표제의화합물을합성하 였다.
[471] 수득률: 64%,주황빛빨간색고체.
[472] ¾ NMR (300 MHz, DMSO -成) 5: 7.99 (山 / = 7.7 7.60 ( 5¾,
7.54-7.43 (111, 2¾, 6.71 ((!, / = 7.5 1¾, 4.30 (ᄂ /= 6.6 2¾, 1.78-1.62 (III,
3¾, 0.92 ((!, /= 6.4 ¾ 6¾, 2020/175851 1»（：1^1{2020/002459
[473] 실시예 13:화합물 13 (2이소프로필- 1-페닐- 1표-벤조 [著]인다졸- 3, 4, 5(2표 )-트리온)의합성
[474] (1) 1-브로모-八 이소프로필- 4-메톡시- -페닐- 2-나프토하이드라자이드의 합성
[475] 건조된둥근바닥플라스크내에서아르곤분위기 하에
1 -브로모- 4 -메톡시 - 2 -나프토산 (1.7011111101,중간체 1)및
1 -이소프로필- 2 -페닐하이드라진하이드로클로라이드 (1.7511111101,중간체 4)를 출발물질및반응물로사용하여상기제조예 3의 (1)에설명된절차에따라 표제의화합물을합성하였다.
[476] 수득률: 68%,노란색오일.
[477] 8.09 ( 2¾, 7.61-7.44 ( 2¾, 7.13-6.97 ( 3¾, 6.72-7.68 ( 1¾, 6.54-6.51 ( 1¾, 6.41知, 1¾, 5.90知, 1¾, 5.08-5.06 ( 1¾, 3.66知, 3¾, 1.26 ( 6¾,
[478] (2) 2 -이소프로필- 5 -메톡시- 1 -페닐- 1표-벤조 [요]인다졸- 3(2표)-온의합성
[479] 앞에서제조한 1 -브로모- -이소프로필- 4 -메톡시-
-페닐- 2사프토하이드라자이드 (1.1611111101)를출발물질로사용하여상기제조예 2의 (2)에설명된절차에따라표제의화합물을합성하 였다.
[48이 수득률: 53%,노란색오일.
[481] ¾ NMR (300 MHz, DMSO -成) 5: 8.24 ((!, /= 8.4 7.50 ( 4¾,
7.44-7.38 (111, 4¾, 7.06知, 1¾, 4.24 ( 1¾, 4.03知, 3¾, 1.24 ((!, /= 6.8 Hz, 6¾,
[482] (3) 5하이드록시- 2-이소프로필- 1-페닐- 1표-벤조 [著]인다졸- 3(2표)-온의합성
[483] 앞에서제조한 2 -이소프로필- 5 -메톡시- 1 -페닐- 1 -벤조 [ 인다졸- 3(2用-온을 출발물질로사용하여실시예 1의 (1)에설명된절차에따라표제의화합물을 합성하였다.
[484] 수득률: 95%,보라빛흰색고체.
[485] ¾ NMR (300 MHz, DMSO -成) 3: 10.30 (1奸 1¾, 8.22 (山 / = 8.4
7.55-7.48 (111, 4¾, 7.42-7.34 (III, 4¾, 6.98知, 1¾, 4.22-4.20 (III, 1¾, 1.22 ((!, / = 6.8 ¾,
[486] 화합물 13 (2 -이소프로필- 1 -페닐- 1표-벤조 [요]인다졸- 3, 4, 5(2표)-트리온)의
[487] 앞에서제조한 5 -하이드록시 -2 -이소프로필- 1 -페닐- 1 -벤조 [유]인다졸- 3(2 //
)-온 (0.5211111101)을출발물질로사용하여실시예 1의 (2)에설명된절차에따라 표제의화합물을합성하였다.
[488] 수득률: 77%,노란색고체.
[489] ¾ NMR (300 MHz, DMSO -成) 5: 8.03 ((!, /= 7.9 7.75 ( 5¾, 7.59 比 / = 7.1 1¾, 7.43 / = 7.0 1¾, 6.52 (山 / = 7.3 1¾, 3.89-3.87 (III,
1¾, 1.34-1.31 ((!, /= 6.8 ¾ 6¾,
[49이 실시예 14:화합물 14 (2 -메틸- 3 -페닐- 2, 3 -디하이드로 -1표-벤조 2020/175851 1»（：1^1{2020/002459
]인다졸- 1,4, 5 -트리온)의합성
[491] (1) 5 -메톡시- 2-메틸- 3 -페닐- 2, 3 -디하이드로 -1표-벤조 [이인다졸- 1 -온의합성
[492] 중간체 5를출발물질로사용하여실시예 3의 (1)에설명된절차에따라표제의 화합물을합성하였다.
[493] 수득률: 28%,노랑빛고체.
[494] 8.98 ((!, / = 8.1 1¾, 8.20 ((!, / = 8.3 1¾,
7.71-7.66 (111, 1¾, 7.56-7.51 ( 2¾, 7.48-7.43 ( 2¾, 7.36-7.33 ( 2¾, 6.35知, 1¾, 3.92知, 3¾, 3.33知, 3¾,
[495] (2) 5 -하이드록시 -2 -메틸- 3 -페닐- 2, 3 -디하이드로- 1 II -벤조 [ 6 ]인다졸- 1 -온의 합성
[496] 앞에서제조한 5 -메톡시- 2 -메틸- 3 -페닐- 2, 3 -디하이드로 -1 -벤조
]인다졸- 1 -온을출발물질로사용하여실시예 1의 (1)에설명된절차에따라 표제의화합물을합성하였다.
[497] 수득률: 노랑빛고체.
[498] ¾ NMR DMSO -成) 5: 11.00 (加 1¾, 8.76 ((!, / = 8.3 1¾, 8.12
((!, / = 8.4 69-7.64 (III, 1¾, 7.61-7.56 (III, 2¾, 7.48-7.40 (III, 4¾, 6.56知,
1¾, 3.19
[499] (3)화합물 14 (2 -메틸- 3 -페닐- 2, 3 -디하이드로 -1표-벤조 [ £
]인다졸- 1,4, 5 -트리온)의합성
[500] 앞에서제조한 5 -하이드록시 -2 -메틸- 3 -페닐- 2, 3 -디하이드로 -1 -벤조
]인다졸- 1 -온을출발물질로사용하여실시예 1의 (2)에설명된절차에따라 표제의화합물을합성하였다.
[501] 수득률: 91%,진한보라색고체.
[502] 8.57 (山 / = 7.7 8.03 (山 / = 7.9 1¾,
7.65 山 / = 7.6, 1.4도¾ 1¾, 7.56-7.52 ( 3¾, 7.37-7.32 ( 3¾, 3.30知, 3¾,
[503] 실시예 15:화합물 15 (1 -메톡시- 3-페닐- 3표-벤조 [이인다졸- 4, 5디온)의합성
[504] (1) 1,5 -디메톡시- 3 -페닐- 3표-벤조 [이인다졸의합성
[505] 중간체 5를출발물질로사용하여실시예 14의 (1)에설명된절차에따라표제의 화합물을합성하였다.
[506] 수득률: 51%,흰색고체.
[507] ¾ NMR (300 MHz, 0001 3 ) 3: 8.48 (山 / = 7.5 1¾, 8.26 (山 / = 7.7 1¾,
7.73-7.69 (111, 2¾, 7.66-7.61 ( 1¾, 7.56-7.51 ( 2¾, 7.47-7.42 ( 1¾, 7.36-7.31 (111, 1¾, 6.95知, 1¾, 4.24知, 3¾, 4.02知, 3¾,
[508] (2) 1 -메톡시- 3 -페닐- 3표-벤조 [이인다졸- 5-올의합성
[509] 앞에서제조한 1,5 -디메톡시- 3 -페닐- 3 -벤조 [쇠인다졸을출발물질로사용하여 실시예 1의 (1)에설명된절차에따라표제의화합물을합성하 고,칼럼
크로마토그래피정제없이다음단계의반응에사 용하였다.생성물은연노랑빛 고체로얻어진다. 2020/175851 1»（：1^1{2020/002459
[510] (3)화합물 15 (1-(메톡시)- 3-페닐- 3표-벤조 [이인다졸- 4, 5디온)의합성
[511] 앞에서제조한 1 -메톡시- 3 -페닐- 3 -벤조 [쇠인다졸- 5 -올을출발물질로
사용하여실시예 1의 (2)에 설명된절차에 따라표제의 화합물을합성하였다.
[512] 수득률: 40%,빨간색고체.
[513] 8.07 (山 / = 7.9 8.01 (山 / = 7.9
7.64 山 / = 7.7, 1.3 1¾, 7.43-7.29 (III, 4¾, 7.11-7.08 (III, 1¾, 7.03-7.00 (III,
1¾, 4.18知, 3¾,
[514] 실시예 16:화합물 16 (1 -이소프로필- 2-메틸- 1표-벤조 [著]인다졸- 3, 4, 5(2표 )-트리온)의합성
[515] (1) 1 -이소프로필- 5 -메톡시- 2 -메틸- 1표-벤조 [요]인다졸- 3(2표)-온의합성
[516] 1 -이소프로필- 5 -메톡시- 1 -벤조 [ 인다졸- 3(2 / /) -온 (1.(X)11111101,중간체刀을 출발물질로사용하여실시예 3의 (1)에설명된절차에따라표제의화합물을 합성하였다.
[517] 수득률: 33%,갈색고체.
[518] 300 MHz, DMSO -成) 5: 8.32-8.29 ( 1¾, 8.10-8.07 ( 1¾, 7.74-7.67
9知, 1¾, 4.53-4.96 (111, 1¾, 4.00知, 3¾, 3.45知, 3¾, 1.19 ((!, / = 6.8
[519] 드록시- 1-이소프로필- 2-메틸- 1표-벤조 [著]인다졸- 3(2표)-온의합성
[52이 앞에서제조한 1 -이소프로필- 5 -메톡시- 2 -메틸- 1 -벤조 [ 인다졸- 3(2用-온을 출발물질로사용하여실시예 1의 (1)에설명된절차에따라표제의화합물을 합성하였다.
[521] 수득률: 70%,초록빛고체.
[522] ¾ NMR (300 MHz, DMSO -成) 5: 10.27 (加 1¾, 8.31-8.27 ( 1¾, 8.06-8.03 (111, 1¾, 7.71-7.63 ( 2¾, 6.90知, 1¾, 4.49-4.45 ( 1¾, 3.43知, 3¾, 1.17 ((!, / = 6.8 ¾ 6¾,
[523] (3)화합물 16 (1이소프로필- 2-메틸- 1표-벤조 [著]인다졸- 3, 4, 5(2표)-트리온)의 합성
[524] 앞에서제조한 5 -하이드록시 - 1 -이소프로필- 2 -메틸- 1 -벤조 [ 인다졸- 3(2 //
)-온을출발물질로사용하여실시예 1의 (2)에 설명된절차에 따라표제의 화합물을합성하였다.
[525] 수득률: 60%,주황색고체.
[526] ¾ NMR (300 MHz, DMSO -成) 5: 8.09-8.07 ( 1¾, 7.88-7.86 ( 1¾, 7.80-7.73
(111, 2¾, 4.99-4.97 ( 1¾, 3.46知, 3¾, 1.53 ((!, / = 6.8 6¾.
[527] 실시예 17:화합물 17 (1 -이소프로필- 3 -메톡시- 1표-벤조 [요]인다졸- 4, 5 -디온)의 합성
[528] (1) 1 -이소프로필- 3, 5 -디메톡시- 1표-벤조 [요]인다졸의합성
[529] 중간체 7을출발물질로사용하여실시예 16의 (1)에 설명된절차에 따라표제의 화합물을합성하였다. 2020/175851 1»（：1^1{2020/002459
[53이 수득률: 65%,노란빛고체.
[531] 8.45 ((!, / = 8.3 1¾, 8.30 ((!, / = 8.3
7.73-7.61 (111, 2¾, 6.90知, 1¾, 5.39-5.30 (111, 211), 4.03知, 3¾, 3.97知, 3¾, 1.52 (山 / = 6.4 ¾ 6¾,
[532] (2) 1 -이소프로필- 3 -메톡시- 1표-벤조 [요]인다졸- 5 -올의합성
[533] 앞에서제조한 1 -이소프로필- 3, 5 -디메톡시- 1 -벤조 [ 인다졸을출발물질로 사용하여실시예 1의 (1)에설명된절차에따라표제의화합물을합성하 였다.
[534] 수득률: 82%,노란색고체.
[535] ¾ NMR (300 MHz, DMSO -成) 5: 9.73 (加 1¾, 8.42-8.39 ( 1¾, 8.31-8.28 (
7.68-7.59 (111, 2¾, 6.82知, 1¾, 5.36-5.27 ( 1¾, 4.00知, 3¾, 1.50 ((!, / = 6.4 ¾,
[536] 화합물 17 (1이소프로필- 3-메톡시- 1표-벤조 [요]인다졸- 4, 5디온)의합성
[537] 앞에서제조한 1 -이소프로필- 3 -메톡시- 1 -벤조 [ 인다졸- 5 -올을출발물질로 사용하여실시예 1의 (2)에설명된절차에따라표제의화합물을합성하 였다.
[538] 수득률: 42%,빨간색고체.
[539] 8.03 ( 2¾, 7.85-7.79 ( 1¾, 7.65-7.60 (
1¾, 5.22-5.14 (111, 1¾, 3.96知, 3¾, 1.53 ((!, / = 6.4
[54이 실시예 18:화합물 18 (3 -메톡시- 1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)- 1표-벤조 [著
]인다졸- 4, 5 -디온)의합성
[541] (1) 3, 5 -디메톡시- 1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)- 1표-벤조 [요]인다졸의합성
[542] 중간체 8을출발물질로사용하여실시예 3의 (1)에설명된절차에따라표제의 화합물을합성하였다.
[543] 수득률: 78%,노란빛고체.
[544] 8.30 ( 1¾, 7.97-7.94 ( 2¾, 7.83-7.80 (
2¾, 7.65-7.60 (111, 211), 7.55-7.49 (III, 1¾, 7.03知, 1¾, 4.07知, 3¾, 4.03知, 3¾,
[545] (2) 3 -메톡시- 1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)- 1표-벤조 [요]인다졸- 5-올의합성
[546] 앞에서제조한 3, 5 -디메톡시- 1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)- 1 -벤조 [유
]인다졸을출발물질로사용하여실시예 1의 (1)에설명된절차에따라표제의 화합물을합성하였다.
[547] 수득률: 99%,흰색고체.
[548] ¾ NMR (300 MHz, DMSO -成) 5: 10.16 (加 1¾, 8.33-8.30 ( 1¾, 7.95-7.93 (111, 2¾, 7.81-7.78 (III, 2¾, 7.62-7.57 (III, 2¾, 7.51-7.46 (III, 1¾, 6.93知, 1¾, 4.05 知, 3¾,
[549] (3)화합물 18 (3 -메톡시- 1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)- 1표-벤조 [著
]인다졸- 4, 5 -디온)의합성
[55이 앞에서제조한 3 -메톡시- 1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)- 1 -벤조 [유
]인다졸- 5 -올을출발물질로사용하여실시예 1의 (2)에설명된절차에따라 표제의화합물을합성하였다. 2020/175851 1»（：1^1{2020/002459
[551] 수득률: 75%,노란색고체.
2¾, 6.88-6.85（ 1¾, 3.98知, 3¾,
[553] 실시예 19:화합물 19（1-（4플루오로페닐）- 3-메톡시- 1표-벤조 [著
]인다졸- 4, 5 -디온）의합성
[554] （1） 1-（4 -플루오로페닐）- 3, 5 -디메톡시- 1표-벤조 [요]인다졸의합성
[555] 중간체 9를출발물질로사용하여실시예 3의（1）에설명된절차에따라표제의 화합물을합성하였다.
[556] 수득률: 42%,노란빛고체.
4¾, 7.00知, 1¾, 4.05知, 3¾, 4.02知, 3¾,
[558] （2） 1-（4플루오로페닐）- 3-메톡시- 1표-벤조 [요]인다졸- 5-올의합성
[559] 앞에서제조한 1-（4 -플루오로페닐）- 3, 5 -디메톡시- 1 -벤조 [ 인다졸을
출발물질로사용하여실시예 1의（1）에설명된절차에따라표제의화합물을 합성하였다.
[56이 수득률: 50%,흰색고체.
[561] ¾ NMR（300 MHz, DMSO -成） 5: 10.03（加 1¾, 8.29-8.26（ 1¾, 7.62-7.53 （111, 3¾, 7.46-7.40（ 4¾, 6.90知, 1¾, 4.02知, 3¾,
[562] （3）화합물 19（1-（4플루오로페닐）- 3-메톡시- 1표-벤조 [요]인다졸- 4, 5디온）의 합성
[563] 앞에서제조한 1-（4 -플루오로페닐）- 3 -메톡시- 1 -벤조 [ 인다졸- 5 -올을
출발물질로사용하여실시예 1의（2）에설명된절차에따라표제의화합물을 합성하였다.
[564] 수득률: 53%,노란색고체.
4¾, 6.79-6.76（ 1¾, 3.97知, 3¾,
[566] 실시예 20:화합물 20（1 -메틸- 2-페닐- 1표-벤조 [著]인다졸- 3, 4, 5（2표）-트리온）의 합성
[567] （1）5 -메톡시- 1-메틸- 2-페닐- 1표-벤조 [요]인다졸- 3（2표）-온의합성
[568] 중간체 을출발물질로사용하여실시예 3의（1）에설명된절차에따라표제의 화합물을합성하였다.
[569] 수득률: 90%,연한갈색고체.
2¾, 7.37-7.32（ 1¾, 7.10知, 1¾, 4.06知, 3¾, 3.27知, 3¾,
[571] （2） 5 -하이드록시 -1 -메틸- 2 -페닐- 1표-벤조 [著]인다졸- 3（2표）-온의합성
[572] 앞에서제조한 5 -메톡시- 1 -메틸- 2 -페닐- 1 -벤조 [ 인다졸- 3（2用-온을
출발물질로사용하여실시예 1의（1）에설명된절차에따라표제의화합물을 합성하였다. 2020/175851 1»（：1^1{2020/002459
[573] 수득률: 95%,연한갈색고체.
[574] ¾ NMR (300 MHz, DMSO -成) 3: 10.44 (加 1¾, 8.37-8.28 ( 2¾, 7.78-7.71 (111, 4¾, 7.59-7.54 ( 2¾, 7.35-7.30 ( 1¾, 7.01知, 1¾, 3.27知, 3¾,
[575] (3)화합물 20 (1메틸- 2-페닐- 1표-벤조 [요]인다졸- 3, 4, 5(2표)-트리온)의합성
[576] 앞에서제조한 5 -하이드록시 -1 -메틸- 2 -페닐- 1 -벤조 [ 인다졸- 3(2用-온을 출발물질로사용하여실시예 1의 (2)에설명된절차에따라표제의화합물을 합성하였다.
[577] 수득률: 43%,노란색고체.
[578] 8.14 ( 2¾, 7.95-7.89 ( 1¾, 7.83-7.78 ( 1¾, 7.65-7.59 (111, 211), 7.54-7.49 (III, 3¾, 3.84知, 311).
[579] 실시예 21:화합물 21 (7플루오로- 2-메틸- 1-페닐- 1표-벤조 [요]인다졸- 3, 4, 5(2표 )-트리온)의합성
[58이 (1) 7 -플루오로- 5 -메톡시- 2 -메틸- 1 -페닐- 1표-벤조 [요]인다졸- 3(2표)-온의합성
[581] 7 -플루오로- 2 -메틸- 1 -페닐- 1 -벤조 [ 인다졸- 3(2 / /) -온 (1.511111101,중간체
12)를출발물질로사용하여실시예 3의 (1)에설명된절차에따라표제의 화합물을합성하였다.
[582] 수득률: 35%,연한갈색고체.
[583] ¾ NMR (300 MHz, DMSO -成) 5: 7.92-7.88 ( 1¾, 7.58-7.56 ( 3¾, 7.42-7.29 (111, 4¾, 7.19知, 1¾, 4.06知, 3¾, 3.18知, 3¾,
[584] (2) 7플루오로- 5-하이드록시- 2-메틸- 1-페닐- 1표-벤조 [요]인다졸- 3(2표)-온의 합성
[585] 앞에서제조한 7 -플루오로- 5 -메톡시- 2 -메틸- 1 -페닐- 1 -벤조 [ 인다졸- 3(2好 )-온을출발물질로사용하여실시예 1의 (1)에설명된절차에따라표제의 화합물을합성하였다.
[586] 수득률: 90%,노란색고체.
[587] ¾ NMR (300 MHz, DMSO -成) 5: 10.50 (加 1¾, 7.90-7.86 ( 1¾, 7.56-7.54 (111, 3¾, 7.38-7.30 ( 4¾, 7.08知, 1¾, 3.15知, 3¾,
[588] (3)화합물 21 (7 -플루오로- 2 -메틸- 1 -페닐- 1표-벤조 [요]인다졸- 3, 4, 5(2표
)-트리온)의합성
[589] 앞에서제조한 7 -플루오로- 5 -하이드록시 -2 -메틸- 1 -페닐- 1 -벤조 [ 인다졸- 3(2 산)-온을출발물질로사용하여실시예 1의 (2)에설명된절차에따라표제의 화합물을합성하였다.
[59이 수득률: 60%,빨간색고체.
[591] ¾ NMR (300 MHz, DMSO -成) 5: 7.85-7.74 ( 6¾, 7.43-7.37 ( 1¾, 6.63-6.56 (111, 1¾, 3.07知, 3¾,
[592] 실시예 22:화합물 22 (7플루오로- 3 -메톡시- 1 -페닐- 1표-벤조 [著
]인다졸- 4, 5 -디온)의합성
[593] (1) 7 -플루오로- 3, 5 -디메톡시- 1 -페닐- 1표-벤조 [요]인다졸의합성 2020/175851 1»（：1^1{2020/002459
[594] 중간체 12를출발물질로사용하여실시예 21의 (1)에설명된절차에따라
표제의화합물을합성하였다.
[595] 수득률: 56%,연한갈색고체.
[596] 7.89 ( 1¾, 7.70-7.49 ( 6¾, 7.41-7.34 ( 1¾, 7.08知, 1¾, 4.05知, 3¾, 4.02知, 3¾,
[597] (2) 7 -플루오로- 3 -메톡시- 1 -페닐- 1표-벤조 [요]인다졸- 5 -올의합성
[598] 앞에서제조한 7 -플루오로- 3, 5 -디메톡시- 1 -페닐- 1 -벤조 [ 인다졸을
출발물질로사용하여실시예 1의 (1)에설명된절차에따라표제의화합물을 합성하였다.
[599] 수득률: 98%,노란빛흰색고체.
[600] ¾ NMR (300 MHz, DMSO -成) 5: 10.19 (加 1¾, 7.92-7.87 ( 1¾, 7.64-7.48 (111, 6¾, 7.37-7.30 ( 1¾, 6.96知, 1¾, 4.02知, 3¾,
[601] (3)화합물 22 (7-플루오로- 3 -메톡시 -1 -페닐- 1표 -벤조 [요 ]인다졸- 4, 5디온)의 합성
[602] 앞에서제조한 7 -플루오로- 3 -메톡시- 1 -페닐- 1 -벤조 [ 인다졸- 5 -올을
출발물질로사용하여실시예 1의 (2)에설명된절차에따라표제의화합물을 합성하였다.
[603] 수득률: 92%,노란색고체.
[604] ¾ NMR (300 MHz, DMSO-成) 3: 7.76-7.63 ( 5¾, 7.44-7.37 ( 1¾, 7.24-7.12 (111, 1¾, 6.80-6.75 ( 1¾, 3.97知, 3¾,
[605] 실시예 23:화합물 23 (3 -메톡시- 7 -니트로- 1 -페닐- 1표-벤조 [著
]인다졸- 4, 5 -디온)의합성
[606] (1) 3, 5 -디메톡시- 7-니트로- 1-페닐- 1표-벤조 [요]인다졸의합성
[607] 중간체 14를출발물질로사용하여실시예 3의 (1)에설명된절차에따라표제의 화합물을합성하였다.
[608] 수득률: 70%,노란색고체.
[609] 9.06 ( 1¾, 8.24-8.20 ( 1¾, 7.67-7.60 ( 6¾, 7.21知, 1¾, 4.09知, 3¾, 4.08知, 3¾,
[610] (2) 3 -메톡시- 7 -니트로- 1 -페닐- 1표-벤조 [요]인다졸- 5 -올의합성
[611] 앞에서제조한 3, 5 -디메톡시- 7 -니트로- 1 -페닐- 1 -벤조 [ 인다졸을출발물질로 사용하여실시예 1의 (1)에설명된절차에따라표제의화합물을합성하 였다.
[612] 수득률: 62%,주황색고체.
[613] ¾ NMR (300 MHz, DMSO - <1 6 ) 8: 10.74 1¾, 9.11-9.10 ( 1¾, 8.21-8.17 (111, 1¾, 7.68-7.56 (111, 6¾, 7.08知, 1¾, 4.05知, 3¾,
[614] (3)화합물 23 (3 -메톡시- 7-니트로- 1-페닐- 1표-벤조 [요]인다졸- 4, 5디온)의합성
[615] 앞에서제조한 3 -메톡시- 7 -니트로- 1 -페닐- 1 -벤조 [ 인다졸- 5 -올을
출발물질로사용하여실시예 1의 (2)에설명된절차에따라표제의화합물을 합성하였다. 2020/175851 1»（：1^1{2020/002459
[616] 수득률: 74%,노란색고체.
[617] ¾ NMR (300 MHz, DMSO -成) 5: 8.60-8.59 ( 1¾, 8.34-8.31 ( 1¾, 7.76-7.63 (111, 5¾, 7.01-6.98 ( 1¾, 4.00知, 3¾,
[618] 실시예 24:화합물 24 (7아미노- 3 -메톡시- 1-페닐- 1표-벤조 [著
]인다졸- 4, 5 -디온)의합성
[619] 둥근바닥플라스크에 3 -메톡시- 7 -니트로- 1 -페닐- 1 -벤조 [ 인다졸- 4, 5 -디온 (0.29_。1,화합물 23)을넣고,수소기체를감압치환시킨후, 10% ?(1/0 (10 질량%)를가하고.메탄올 (5!1止)및메틸렌클로라이드 (511止)을가하여녹인다. 수소풍선하에상온에서 2시간동안반응시키고,반응액을셀라이트패드 통과시킨후감압농축한다.에틸아세테이트로 결정하여표제의화합물을 얻었다.
[620] 수득률: 79%,보라색고체.
[621] ¾ NMR (300 MHz, DMSO -成) 5: 7.66-7.57 ( 5¾, 7.22-7.21 ( 1¾, 6.50-6.39
(111, 2¾, 6.07 2¾, 3.92知, 3¾,
[622] 실시예 25:화합물 25 (7브로모- 3 -메톡시- 1 -페닐- 1표-벤조 [요
]인다졸- 4, 5 -디온)의합성
[623] (1) 7 -브로모- 3, 5 -디메톡시- 1 -페닐- 1표-벤조 [요]인다졸의합성
[624] 중간체 16을출발물질로사용하여실시예 3의 (1)에설명된절차에따라표제의 화합물을합성하였다.
[625] 수득률: 71%,연한갈색고체.
[626] 8.39 ( 1¾, 7.64-7.56 ( 6¾, 7.43-7.40 ( 1¾, 7.08知, 1¾, 4.05知, 3¾, 4.02知, 3¾,
[627] (2) 7 -브로모- 3 -메톡시- 1 -페닐- 1표-벤조 [요]인다졸- 5 -올의합성
[628] 앞에서제조한 7 -브로모- 3, 5 -디메톡시- 1 -페닐- 1 -벤조 [ 인다졸을출발물질로 사용하여실시예 1의 (1)에설명된절차에따라표제의화합물을합성하 였다.
[629] 수득률: 96%,주황색고체.
[63이 ¾ NMR (300 MHz, DMSO -成) 5: 10.27 (加 1¾, 8.38知, 1¾, 7.58-7.56 ( 5¾,
7.74-7.38 (111, 1¾, 6.96知, 1¾, 4.02知, 3¾,
[631] (3)화합물 25 (7브로모- 3-메톡시- 1-페닐- 1표-벤조 [요]인다졸- 4, 5디온)의합성
[632] 앞에서제조한 7 -브로모- 3 -메톡시- 1 -페닐- 1 -벤조 [ 인다졸- 5 -올을
출발물질로사용하여실시예 1의 (2)에설명된절차에따라표제의화합물을 합성하였다.
[633] 수득률: 50%,노란색고체.
[634] ¾ NMR (300 MHz, DMSO -成) 5: 8.05知, 1¾, 7.74-7.60 ( 7¾, 6.67-6.64 (山 / = 8.6므 1¾, 3.97知, 3¾,
[635] 심험예
[636] 실험예 1.인비트로 ( 111 \itro ) (^01효소활성시험
[637] 실시예에서합성한화합물의 NQ01효소활성을측정하기위하여다음과같이 실험을진행하였다.
[638] 본발명실시예의화합물을 DMSO에용해시켜 lOmM저장용액 (stock
solution)을만든후, DMSO로 250^iM농도가되도록희석하여화합물시료 용액을준비하였다.실험군에서는 0.14% BSA가함유된 50mM Tris-HCl (pH 7.5) 용액 90아山에 1.54mM사이토크롬 C용액 50 를첨가한효소반응액에앞에서 준비한화합물시료용액을넣었다.음성대조군 (control)에서는동일한효소 반응액에본발명화합물을첨가하지않은 DMSO를넣었다.실험군과음성 대조군각각에대해 100ng/ml의 NQ01단백질 20 를넣은후, 20mM NADH 용액 IO^IL를첨가하여전체부피를 lmL로맞춘다음, lmL큐벳을이용하여 550nm의파장에서 W분동안흡광도변화를관찰하였다.사이토크롬 C가 환원되면서흡광도가증가하는것을 550nm에서 W분동안관찰하여반응속도를 계산하였다.흡광도값을구하고,이로부터본발 화합물의 NQ ( 31에대한 활성도를환원되는사이토크롬 C의양 (nmol환원된사이토크롬 C/min/^ig NQ01 단백질)으로나타내었다.
[639] 사이토크롬 C의흡광계수: 21.1 (^imol/mL) 'em 1
[64이 BSA:소혈청알부민
[641] Tris-HC:트리스 (하이드록시메틸)아미노메탄하이드로클로라 드 (완충액)
[642] 사용장비 = Cary 100 UV-Vis분광광도계
[643] 그결과를하기표 1내지 4에나타내었다.
[644] [표 1]
NQ01활성 (화합물 5^iM, nmol환원된사이토크롬 C/min/^ig NQOl단백질)
[645] 2020/175851 1»（：1/10公020/002459
[표 2]
01활성（화합물 0.2^, 111110 1환원된사이토크롬（：/血 11 / （01단백질）
[646] [표 3]
01활성（화합물 0.2^, 111110 1환원된사이토크롬（：/血 11 / （01단백질）
[647] 2020/175851 1»(：1^1{2020/002459
[표 4]
NQ01활성（화합물 0.2^, 1111101환원된사이토크롬（:/血 병 NQ01단백질）
[648] 상기표 1내지 4에서보는바와같이,본발명의화합물로처리한 우,본 발명의화합물로처리하지않은경우에비해환원 된사이토크롬（:의양이 증가되었고,이러한결과로부터본발명의화합 이 NQ이의기질로사용되어 NQ01의산화환원반응을활성화한다는것이확인 었다.