In menschlichen Zellen existieren 3 spezifische Formen von Stickstoffmonoxid- Synthasen, die Arginin in Stickstoffmonoxid (NO) und Citrullin überführen. So wurden zwei konstitutive NO-Synthasen (NOS) identifiziert, die als Ca++/Calmodulin abhängige Enzyme im Gehirn (ncNOS oder NOS 1) bzw. im Endothel (ecNOS oder NOS 3) vorhanden sind. Die dritte Isoform ist die induzierbare NOS (iNOS oder NOS 2), die ein Ca++ unabhängiges Enzym ist und induziert wird nach Aktivierung unterschiedlicher Zellen durch Endotoxin NOS-lnhibitoren und insbesondere spezifische Inhibitoren der NOS 1, NOS 2 oder NOS 3 sind daher zur Therapie unterschiedlicher Erkrankungen geeignet, die durch pathologische Konzentrationen von NO in Zellen hervorgerufen oder verschlimmert werden (Clin. Neuropharmac. 18, 1995 Seite 482).

Als NOS-lnhibitoren sind unterschiedliche Verbindungen bekannt. Beispielsweise werden cyclische Amidinderivate in WO 96/14844 beschrieben. Aus keiner Publikation ist jedoch bekannt, da Benzoxazine oder Benzothiazine Stickstoffmonoxid-Synthasen inhibieren.

Die Erfindung betrifft die Verbindungen der Formel I, deren tautomere und isomere Formen und Salze worin X O, SO, oder Se, R1 NO2, Cyano, CF3, -OCF3, -SO2NR7R8, -CONR7R8, -NR9-C(=NR10ÄR11 - NH-CS-NR7R8, -NH-CO-NR7R8, NR12R1 3, -CO-R14, C6 10-Aryl, das

gegebenenfalls substituiert ist mit Halogen, Cyano C1-4-Alkyl, -S-R9, -O-R9, NR7R8 oder CONR7R8, 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl mit 1 bis 4 Heteroatomen wie Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel, das gegebenenfalls mit -OR9, -SR9, Halogen, C1 4-Alkyl, NR7R8 oder CONR7R8 substituiert ist, C1 6-Alkyl, das substituiert ist mit Halogen, -OR9, -SR9, -NR7R8, -NR7'R8', =NR7,=NOC1-6-Alkyl, =N-NHAryl, Phenyl, C3-7-Cycloalkyl oder 5- oder 6-gliedrigem Heteroaryl, mit 1 - 3 N-, O- oder S-Atomen, C2-6-Alkenyl, das mit Halogen, CONH2, C=-N oder Phenyl substituiert ist, C2 6-Alkinyl, das mit Halogen, CONH2, C=-N oder Phenyl substituiert ist, C3 7-Cycloalkyl, R2 Wasserstoff bedeutet oder R1 und R2 gemeinsam mit zwei benachbarten Kohlenstoffatomen einen 5-, 6-, 7- oder 8-gliedrigen Ring bilden, der monocyclisch oder bicyclisch, gesättigt oder ungesättigt und bei dem 1 oder 2 CH2-Gruppen durch Sauerstoff oder Carbonyl oder dessen Derivat ersetzt sein können und der mit -NR7R8, -NR7'R8' oder C, 4-Alkyl substituiert sein kann.

R3 Wasserstoff, Halogen, -S-R9 oder -O-R9 bedeutet oder gleich oder verschieden von R1 ist, R4 Wasserstoff oder Acyl, R5 Wasserstoff, R6 C3 7-Cycloalkyl, C6 10-Aryl, C1 6-Alkyl-, C2 6-Alkenyl- oder C2-6-Alkynylreste, die jeweils substituiert sein können mit Halogen, OH, O-C1 6-Alkyl, SH, S-C1 6-Alkyl, NR15R16, 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl mit 1 - 3 N-, 0- oder S-Atomen, Phenyl oder C3 7-Cycloalkyl,

R7 und R8 Wasserstoff, C1 6-Alkyl, gegebenenfalls mit Halogen oder C1-4-Alkyl substituiertes Phenyl, gegebenenfalls mit Halogen oder C1-4-Alkyl substituiertes Benzyl oder C3 7-Cycloalkyl, R7 Wasserstoff, gegebenenfalls mit OH, Phenyl, Cyano, CO0,4-Alkyl oder Carbonyl substituiertes C1-6-Alkyl, R8' C, 6-Alkyl, das substituiert ist mit C3 7-Cycloalkyl, Indanyl, C6-10-Aryl oder 5- oder 6- gliedrigen Heteroaryl mit 1 - 3 Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatomen, wobei der Aryl- und Heteroarylrest mit Halogen, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, CF3, NO2, NH2, N(C1-4-Alkyl)2, SO2CH3, -O-CH2-O, SO2NH2, OH oder COO-C-1-4-Alkyl substituiert sein können oder Indanyl oder 1 ,2,3,4-Tetrahydronaphthyl oder R7' und R8 gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 5 - 7-gliedrigen gesättigten Heterocyclus bilden, der ein weiteres Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatom enthalten und mit C1-4-Alkyl, Phenyl, Benzyl oder Benzoyl substituiert sein kann oder einen ungesättigten 5-gliedrigen Heterocyclus bilden, der 1 - 3 N-Atome enthalten und substituiert sein kann mit Phenyl, C1-4-Alkyl, Halogen oder CH2-OH, R9,R10 und R15,R16 Wasserstoff oder C1-6-Alkyl, R11 C16-Alkyl, -NH2, -NH-CH3,-NH-CN, gegebenenfalls mit Halogen, C1-4-Alkyl oder OF3 substituiertes C6-10-Aryl oder gegebenenfalls mit Halogen, C1-4-Alkyl oder CF3 substituiertes 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl mit 1 bis 4 Stickstoff-, Schwefel- oder Sauerstoffatomen, mOl oder2 R12, R13 gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen gesättigten 5-, 6- oder 7-gliedrigen Ring bilden, der ein weiteres Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatom enthalten und substituiert sein kann mit C14-Alkyl, Phenyl, Benzyl oder Benzoyl und R14 Wasserstoff, Phenyl, gegebenenfalls mit CO2H, C02C1 6-Alkyl, Hydroxy, C14- Alkoxy, Halogen, NR7R8, NR12R13,CONR7R8 oder Phenyl substituiertes C1-6-Alkyl oder gegebenenfalls mit Phenyl, Cyano, CONR7R8 oder CO2C1-4-Alkyl substituiertes C2-6-Alkenyl bedeuten.

Die Verbindungen der Formel können als Tautomere, Stereoisomere oder geometrische Isomere vorliegen. Die Erfindung umfa t auch alle mögiichen Isomeren wie E- und Z- lsomere, S- und R-Enantiomere, Diastereomere, Razemate und Gemische derselben einschlie lich der tautomeren Verbindungen der Formel la und Ib Die physiologisch verträglichen Salze können mit anorganischen und organischen Säuren gebildet werden wie beispielsweise Oxalsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Essigsäure, Maleinsäure, Weinsäure, Phosphorsäure, HCI, HBr, Schwefelsäure, p-Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure u.a.

Zur Salzbildung von Säuregruppen sind auch die anorganischen oder organischen Basen geeignet, die zur Bildung physiologisch verträglicher Salze bekannt sind wie beispielsweise Alkalihydroxide, wie Natrium- und Kaliumhydroxid, Erdalkalihydroxide wie Calciumhydroxid, Ammoniak, Amine wie Ethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, N-Methylglucamin, Tris-(hydroxymethyl)-methylamin usw.

Alkyl bedeutet jeweils eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe wie z.B. Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sek. Butyl, tert. Butyl, n-Pentyl, sek. Pentyl, tert. Pentyl, Neopentyl, n-Hexyl., sek. Hexyl, Heptyl, Octyl, insbesondere C,4-Alkylgruppen.

Alkenyl- und Alkynyl-Substituenten sind jeweils geradkettig oder verzweigt.

Beispielsweise seien die folgenden Reste genannt: Vinyl, 2-Propenyl, 1-Propenyl, 2- Butenyl, 1-Butenyl, 1-Butenyl, 2-Butenyl, 1 -Methyl-1 -propenyl, 2-Methyl-2-propenyl, 3- Methyl-2-propenyl, Ethinyl, 1-Propinyl, 2-Propinyl, 1-Butinyl, 2-Butinyl.

Unter Cycloalkyl ist jeweils Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl zu verstehen.

Halogen bedeutet jeweils Fluor, Chlor, Brom oder Jod.

Unter Aryl ist jeweils Naphthyl oder Phenyl zu verstehen, das ein- oder mehrfach substituiert sein kann. Ebenso können die Phenyl- und Benzylreste R7, R8 und R8 in beliebiger Position ein- oder mehrfach gleich oder verschieden substituiert sein.

Der Hetarylrest kann jeweils einen ankondensierten Benzolring enthalten und ein- bis dreifach gleich oder verschieden substituiert sein und über das Heteroatom oder ein Kohlenstoffatom gebunden sein. Beispielsweise sind die folgenden 5- und 6- Ringheteroaromaten jeweils geeignet: Imidazol, Indol, Isooxazol, Isothiazol, Furan, Oxadiazol, Oxazol, Pyrazin, Pyridazin, Pyrimidin, Pyridin, Pyrazol, Pyrrol, Tetrazol, Thiazol, Triazol, Thiophen, Thiadiazol, Benzimidazol, Benzofuran, Benzoxazol, Isochinolin, Chinolin. Bevorzugt seien Pyridin, Pyrrol, Thiophen, Thiazol und Imidazol genannt.

Als bevorzugte Ausführungsform für R11 in der Bedeutung Heteroaryl ist Thienyl zu betrachten.

Als gesättigte Heterocyclen NR12R13 und NR7R8 seien beispielsweise Piperidin, Pyrrolidin, Morpholin, Thiomorpholin, Hexahydroazepin und Piperazin genannt. Der Heterocyclus kann 1 - 3-fach substituiert sein mit C14-Alkyl oder einem gegebenenfalls mit Halogen substituierten Phenyl-, Benzyl- oder Benzoylrest. Beispielsweise seien genannt: N-Methyl-piperazin, 2,6-Dimethylmorpholin, Phenylpiperazin oder 4-(4- Fluorbenzoyl)-piperidin.

Bilden NR7,R8 gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen ungesättigten Heterocyclus, so seien beispielsweise Imidazol, Pyrrol, Pyrazol, Triazol Benzimidazol und Indazol genannt, die ein- bis zweifach mit Phenyl, C,.4-Alkyl, Halogen insbesondere Chlor oder CH2-OH substituiert sein können.

Der Alkylrest R8 kann 1 oder zweifach gleich verschieden substituiert sein. Bedeutet der Substituent des Alkylrestes R8 einen Heteroarylrest, so sind die für R11 genannten Heteroarylreste geeignet, die jedoch nicht über ein N-Atom verknüpft sein können.

Bedeutet R8 Indanyl oder 1 ,2,3,4-Tetrahydronaphthyl, so kann dieser Rest jeweils in 1- oder 2-Position verknüpft sein.

Der Substituent R6 bedeutet bevorzugt Alkyl, das substituiert sein kann und inbesondere C, 6-Alkyl.

Bilden R1 und R2 gemeinsam mit zwei benachbarten Kohlenstoffatomen eine 5, 6-, 7- oder 8-gliedrigen Ring, so kann dieser in Position 5, 6 oder 6, 7 oder 7, 8 des Benzoxazins bzw. Benzothiazins stehen und hat die Formel worin A einen gesättigten oder ungesättigten C3 g-Alkylenrest bedeutet, der 1 bis 4-fach gleich oder verschieden mit -NR7R8, -NR7 R8 oder C14-Alkyl substituiert sein kann und bei dem 1 oder 2 CH2-Gruppen durch Sauerstoff oder Carbonyl oder dessen Derivat ersetzt sein können und wobei der Alkylenrest einen ankondensierten Benzolrest enthalten kann wie beispielsweise Indan oder als Bicyclus vorliegen kann wie beispielsweise Bicycloheptan.

Als Strukturen von A seien beispielsweise genannt: Als Carbonylderivate sind beispielsweise =NOH, =N-OC1 6-Alkyl, =NH-NH2, =N-NH- Phenyl geeignet. Vorzugsweise sind zwei benachbarte Kohlenstoffatome des Aromaten mit C,-3-Alkylen zu einem 3 - 8-gliedrigen ungesättigtem Ring verknüpft, der in beliebiger Position substituiert sein kann.

Der Acylrest R4 leitet sich von insbesondere geradkettigen oder verzweigten C, 6-aliphatischen Carbonsäuren ab wie beispielsweise Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Trimethylessigsäure oder Capronsäure oder von bekannten Benzolsulfonsäuren, die mit Halogen oder C14-Alkyl substituiert sein können, sowie C1 4-Alkansulfonsäuren geeignet wie beispielsweise Methansulfonsäure, p- Toluolsulfonsäure.

Bevorzugte Ausführungsformen von X sind S und 0 und von R3 Wasserstoff.

Vorzugsweise bedeutet R4 Wasserstoff.

Die Erfindung betrifft auch die Verwendung der erfindungsgemä en Verbindungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Erkrankungen, die durch die Wirkung von Stickstoffmonoxid in pathologischen Konzentrationen hervorgerufen werden. Dazu zählen neurodegenerative Erkrankungen, inflammatorische Erkrankungen, Autoimmunerkrankungen, Herz-Kreislauf-Erkrankungen.

Beispielsweise seien genannt: Cerebrale Ischaemie, Hypoxie und andere neurodegenerative Erkrankungen, die mit Entzündungen in Verbindung gebracht werden wie Multiple Sklerose, Amyotrophe Lateralsklerose und vergleichbare sklerotische Erkrankungen, Morbus Parkinson, Huntington's Disease, Korksakoff's Disease, Epilepsie, Erbrechen, Stress, Schlafstörungen, Schizophrenie, Depression, Migräne, Hypoglykämie, Demenz wie z.B. Alzheimersche Krankheit, HlV-Demenz und Presenile Demenz.

Ferner eignen sie sich zur Behandlung von Krankheiten des Herz-Kreislauf Systems und zur Behandlung autoimmuner und/oder inflammatorischer Erkrankungen wie Hypotension, ARDS (adult respiratory distress syndrome), Sepsis oder Septischer Schock, Rheumatoider Arthritis, Osteoarthritis, von insulinabhängiger Diabetes Mellitus (IDDM), entzündlicher Erkrankung des Beckens /Darms (bowel disease), von Meningitis, Glomerulonephritis, akute und chronische Lebererkrankungen, Erkrankungen durch Absto ung (beispielsweise allogene Herz-,Nieren- oder Lebertransplantationen) oder entzündlichen Hautkrankheiten wie Psoriasis und andere.

Auf Grund ihres Wirkprofils eignen sich die erfindungsgemä en Verbindungen sehr gut zur Inhibition der neuronalen NOS.

Zur Verwendung der erfindungsgemä en Verbindungen als Arzneimittel werden diese in die Form eines pharmazeutischen Präparats gebracht, das neben dem Wirkstoff für die enterale oder parenterale Applikation geeignete Träger-, Hilfs- und/oder Zusatzstoffe enthält. Die Applikation kann oral oder sublingual als Feststoff in Form von Kapseln oder Tabletten oder als Flüssigkeit in Form von Lösungen, Suspensionen, Elixieren, Aerosolen oder Emulsionen oder rektal in Form von Suppositorien oder in Form von gegebenenfalls auch subcutan intramuskulär oder intravenös anwendbaren Injektionslösungen oder topisch oder intrathekal erfolgen. Als Hilfsstoffe für die gewünschte Arzneimittelformulierung sind die dem Fachmann bekannten inerten organischen und anorganischen Trägermaterialien geeignet wie z.B. Wasser, Gelantine, Gummmi arabicum, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Polyalkylenglykole usw. Gegebenenfalls können darüber hinaus Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netzmittel, Emulgatoren oder Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer enthalten sein.

Für die parenterale Anwendung sind insbesondere Injektionslösungen oder Suspensionen, insbesondere wä rige Lösungen der aktiven Verbindungen in polyhydroxyethoxyliertem Rizinusöl, geeignet.

Als Trägersysteme können auch grenzflächenaktive Hilfsstoffe wie Salze der Gallensäuren oder tierische oder pflanzliche Phospholipide, aber auch Mischungen davon sowie Liposome oder deren Bestandteile verwendet werden.

Für die orale Anwendung sind insbesondere Tabletten, Dragees oder Kapseln mit Talkum und/oder Kohlenwasserstomräger oder -binder, wie zum Beispiel Lactose, Mais- oder Kartoffelstärke, geeignet. Die Anwendung kann auch in flüssiger Form erfolgen, wie zum Beispiel als Saft, dem gegebenenfalls ein Sü stoff beigefügt ist.

Die Dosierung der Wirkstoffe kann je nach Verabfolgungsweg, Alter und Gewicht des Patienten, Art und Schwere der zu behandelnden Erkrankung und ähnlichen Faktoren variieren. Die tägliche Dosis beträgt 1-2000 mg, vorzugsweise 20-500 mg, wobei die Dosis als einmal zu verabreichende Einzeldosis oder unterteilt in 2 oder mehreren Tagesdosen gegeben werden kann.

Die NOS-inhibitorische Wirksamkeit der Verbindungen der Formel I und deren physiologisch verträglicher Salze kann nach den Methoden von Bredt und Snyder in Proc. Natl. Acad. Sci. USA (1989) 86, 9030-9033 bestimmt werden.

Die Herstellung der erfindungsgemä en Verbindungen erfolgt dadurch, da man eine Verbindung der Formel II oder deren Salz lla oder worin R1, R2, R3, R5, R6 und X die obige Bedeutung haben, Z Sauerstoff oder Schwefel ist und R C1 6-Alkyl bedeutet, mit Ammoniak oder primären oder sekundären Aminen umsetzt, wobei vorhandene primäre und sekundäre Aminogruppen gegebenenfalls intermediär geschützt sind und gewünschtenfalls anschlie end acyliert, die Isomeren trennt oder die Salze bildet.

Die Umsetzung mit Ammoniak gelingt unter Druck in Autoklaven bei Ammoniaküberschu bei tiefen Temperaturen (- 78 "C) oder durch Rühren in mit Ammoniak gesättigten Methanol bei Raumtemperatur. Bevorzugt werden Thiolactame umgesetzt. Wird mit Aminen umgesetzt, so stellt man aus dem Lactam oder Thiolactam zunächst den Iminether oder Iminothioether als Zwischenverbindung dar (z.B. mit Methyliodid oder Methylsulfat) und setzt diesen mit oder ohne Isolierung der Zwischenverbindung mit den entsprechenden Aminen oder deren Salzen um.

Als Aminoschutzgruppen sind beispielsweise Carbamate wie tert. Butoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl oder Acetyl geeignet.

An den Vorstufen werden gewünschtenfalls Sulfide oxidiert, Ester verseift, Säuren verestert, Hydroxygruppen verethert oder acyliert, Amine acyliert, alkyliert, diazotiert, halogeniert, NO2 eingeführt oder reduziert, mit Isocyanaten oder Isothiocyanaten umgesetzt, die Isomeren getrennt oder die Salze gebildet.

Die Verseifung einer Estergruppe kann basisch oder sauer erfolgen, indem man bei Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur bis zur Siedetemperatur des Reaktionsgemisches in Gegenwart von Alkalihydroxiden in Ethanol oder anderen Alkoholen oder mittels Säuren wie z.B. Salzsäure hydrolysiert und ggf. Salze der Aminobenzoxazine oder -thiazine weiterverarbeitet.

Die Veresterung der Carbonsäure geschieht in an sich bekannter Weise mit Diazomethan oder dem entsprechenden Alkohol in Säure oder in Gegenwart eines aktivierten Säurederivats. Als aktivierte Säurederivate kommen zum Beispiel Säurechlorid, -imidazolid oder -anhydrid in Frage.

Die Reduktion einer Estergruppe zum Alkohol erfolgt in an sich bekannter Weise mit DiBAH in geeignetem Lösungsmittel bei tiefen Temperaturen. Die reduktive Aminierung von Benzaldehyd mit Amin unter Zugabe eines Borhydrides gibt benzylische Amine.

Zusätzlich kann durch elektrophile aromatische Substitution eine Nitrogruppe oder Halogen, insbesondere Brom, eingeführt werden. Dabei entstehendeGemische können in üblicher Weise, auch mittels HPLC, getrennt werden. Wenn ein Nitril vorliegt, kann dieses nach bekannten Verfahren verseift werden oder in das entsprechende Amin, Tetrazol oder Amidoxim überführt werden oder es wird durch Angriff von substituierten Anilinen oder Aminen zu einem substituierten Amidin.

Die Friedel-Crafts Acylierung wird bei Lactamen vom Typ lla erfolgreich angewandt, und anschliessend kann selektiv das Lactam in das Thiolactam überführt werden.

Die Reduktion der Nitrogruppe oder ggf. der Cyanogruppe zur Aminogruppe erfolgt katalytisch in polaren Lösungsmitteln bei Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur unter Wasserstoffdruck. Als Katalysatoren sind Metalle wie Raney-Nickel oder Edelmetallkatalysatoren wie Palladium oder Platin gegebenenfalls in Gegenwart von Bariumsulfat oder auf Trägern geeignet. Statt Wasserstoff kann auch

Ammoniumformiat oder Ameisensäure in bekannter Weise benutzt werden.

Reduktionsmittel wie Zinn-ll-chlorid oder Titan-lll-chlorid können ebenso verwendet werden wie komplexe Metallhydride eventuell in Gegenwart von Schwermetallsalzen.

Es kann vorteilhaft sein vor der Reduktion die Estergruppe einzuführen. Für Nitrogruppen bewährt hat sich die Reduktion mit Zink oder Eisen in Essigsäure.

Wird eine einfache oder mehrfache Alkylierung einer Aminogruppe oder einer CH- aciden Kohlenstoffposition gewünscht, so kann nach üblichen Methoden beispielsweise mit Alkylhalogeniden alkyliert werden.Gegebenenfalls ist Schutz der Lactamgruppe als Anion durch ein 2. Equivalent Base oder durch eine passende Schutzgruppe erforderlich.

Die Acylierung der Aminogruppe erfolgt in üblicher Weise beispielsweise mit einem Säurehalogenid oder Säureanhydrid gegebenenfalls in Gegenwart einer Base.

Die Einführung der Halogene Chlor, Brom oder Jod über die Aminogruppe kann beispielsweise auch nach Sandmeyer erfolgen, indem man die mit Nitriten intermediär gebildete Diazoniumsalze mit Cu(l)chiorid oder Cu(l)bromid in Gegenwart der entsprechenden Säure wie Salzsäure oder Bromwasserstoffsäure umsetzt oder mit Kaliumjodid umsetzt.

Benzylalkohole lassen sich wie üblich mit Methansulfonylchlorid in die entsprechenden Benzylhalogenide überführen.

Die Einführung einer NO2-Gruppe gelingt durch eine Reihe von bekannten Nitrierungsmethoden. Beispielsweise kann mit Nitraten oder mit Nitroniumtetrafluoroborat in inerten Lösungsmitteln wie halogenierten Kohlenwasserstoffen oder in Sulfolan oder Eisessig nitriert werden. Möglich ist auch die Einführung z.B. durch Nitriersäure in Wasser oder konz. Schwefelsäure als Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen - 10 "C und 30 "C.

Die Isomerengemische können nach üblichen Methoden wie beispielsweise Kristallisation, Chromatographie oder Salzbildung in die Enantiomeren bzw. E/Z- lsomeren aufgetrennt werden. Die Enantiomeren können auch durch Chromatographie an chiralen Phasen sowie durch stereoselektive Synthese erhalten werden.

Die Herstellung der Salze erfolgt in üblicher Weise, indem man eine Lösung der Verbindung der Formel I mit der äquivalenten Menge oder einem Überschu einer

Säure, die gegebenenfalls in Lösung ist, versetzt und den Niederschlag abtrennt oder in üblicher Weise die Lösung aufarbeitet.

Soweit die Herstellung der Ausgangsverbindungen nicht beschrieben wird, sind diese bekannt und käuflich oder analog zu bekannten Verbindungen oder nach hier beschriebenen Verfahren herstellbar.

Nucleophile Substitution von Benzylhalogeniden mit sekundären Aminen liefert die korrespondierenden Benzylamine.

Thiolactame der Formel lla (Z = S) erhält man beispielsweise aus Lactamen mit Phosphorpentasulfid (P4S1 o) oder Lawessons Reagenz (2,4-Bis(4-methoxphenyl)- 1,3,2,4-dithiaphosphetan-2,4-disulfid) in geeigneten Lösungsmitteln und Verbindungen der Formell lib können beispielsweise durch Umsetzung mit Meerwein-Reagenz (Trimethyloxoniumtetrafluoroborat) erhalten werden.

Die Herstellung der Verbindungen der Forml lla kann beispielsweise dadurch erfolgen, da man eine Verbindung der Formel III worin R1 bis R3 die obige Bedeutung haben mit einer Verbindung der Formel IV R5 R6 X IV Halogen Y worin R5 und R6 die obige Bedeutung haben und Y eine reaktive Carboxylgruppe ist wie Säurehalogenid, Nitril, Carbonsäureester umsetzt und gegebenenfalls reduktiv cyclisiert oder dadurch, da man eine Verbindung der Formel V

R1 R5 R6 R2 QAlkyl V 0, R3 reduktiv cyclisiert.

Aromatische Thiole vom Typ III erhält man unter anderem wie in Chem. Pharm. Bull.

1991, 39, 2888 und der dort genannten Literatur beschrieben durch Umlagerung der entsprechenden Dimethylaminothiocarbamate.

Die Einführung der Substituenten R' bis R3 kann auf der Stufe der Verbindungen der Formel lil oder II erfolgen.

Zur Herstellung von Verbindungen der Formel II mit R' in der Bedeutung eines mit NR7,R8' substituierten Alkylrestes oder falls R' und R2 gemeinsam einen mit NR7'R8 substituierten Ring bedeuten, kann der Aldehyd oder das Keton des ensprechenden 1 ,4-Benzoxazin-3-thions bzw. 1 ,4-Benzothiazin-3-thions reduktiv aminiert werden. Wird die Einführung eines Heteroarylrestes NR7R8 gewünscht, so kann das entsprechende Halogenderivat nucleophil substituiert werden. Ist eine primäre oder sekundäre Aminogruppe vorhanden, so kann es vorteilhaft sein, diese intermediär zu schützen, beispielsweise durch Einführung einer tert. Butoxycarbonylgruppe, die nach der Amidin-Bildung in üblicherweise abgespalten wird.

Neue Verbindungen wurden durch eine oder mehrere der folgenden Methoden charakterisiert: Schmelzpunkt, Massenspektroskopie, Infrarotspektroskopie, Nuklear- magnetische Resonanzspektroskopie (NMR). NMR Spektren wurden mit einem Bruker 300 MHz Gerät gemessen, die (deuterierten) Lösemittel werden jeweils angegeben und wie folgt abgekürzt: CDC13 (Chloroform), DMSO (Dimethylsulfoxid). Verschiebungen sind in delta und ppm angegeben. Es bedeuten: br (breites Signal), m (Multiplett, mehrere Signale), s (Singulett), d (Dublett), dd (Doppeldublett usw.), tr (Triplett), q (Quartett), H (Wasserstoffprotonen), J (Kopplungskonstante). Ferner bedeuten: TH F (Tetrahydrofuran), DMF (N,N-Dimethylformamid), MeOH (Methanol), EE (Ethylacetat) ml (Milliliter), RT (Raumtemperatur). Alle Lösemittel sind p.A.Qualität, wenn nicht anders vermerkt. Alle Reaktionen werden unter Schutzgas ausgeführt, es sei denn es handelt sich um wässrige Lösungen. Schmelzpunkte werden in Grad Celsius angegeben und sind nicht korrigiert.

Die Erfindung betrifft auch die Verbindungen der Formel lla, worin R3, R5, R6, X und Z die vorne genannte Bedeutung besitzen und R1 und R2 gemeinsam mit zwei benachbarten Kohlenstoffatomen einen 5-, 6-, 7- oder 8-gliedrigen Ring bilden, worin A einen gesättigten oder ungesättigten C3.8-Alkylrenrest bedeutet, bei dem 1 oder 2 CH2-Gruppen durch Carbonyl oder dessen Derivat ersetzt sein können. Sie sind wertvolle Zwischenverbindungen zur Herstellung von pharmakologisch wirksamen Verbindungen. Die Umwandlung der Zwischenprodukte in die Wirksubstanzen erfolgt nach den oben beschriebenen Verfahren.

Nachfolgend wird die Darstellung einiger Vorstufen, Zwischenprodukte und Produkte exemplarisch beschrieben.

Ausgangsverbindungen (1) A) 6-Chlor-7-n itro-2-methyl- 1 ,4-benzoxazi n-3-on 7,52 g 2-Amino-4-chlor-5-nitrophenol werden zu einer Mischung von 1,6 g Natriumhydrid in 60 ml DMF gegeben und mit 1,1 Equivalenten D,L-2- Brompropionsäureethylester in 20 ml THF bei 5 °C versetzt. Es wird 4 Stunden gerührt.

Die Mischung wird auf Wasser gegossen, mit Essigester extrahiert, die organische Phase mit Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Es resultieren 1,7 g Rohprodukt, das aus Isopropylether umkristallisiert wird. Die Ausbeute beträgt 72%.

[1H]-NMR (CDCl3): 10,85 br 1H, 7,55 s 1H, 7,03 s 1H, 4,60 q 1H, 1,51 d 3H.

Nach dem hier und in B) genannten Verfahren lassen sich enantiomerenreine Verbindungen herstellen, die in weitere Umsetzungen eingesetzt werden können.

Auf die gleiche Weise wird hergestellt: 8-Chlor-6-nitro-2-methyl-1 ,4-benzoxazin-3-on Die Ausbeute beträgt 51 %.

[1H]-NMR (DMSO): 11,1 br IH, 7,98 d 1H, 7,72 d 1H, 5,05 q 1H, 1,53 d 3H.

B) 6-Phenyl-2-methyl-1 ,4-benzoxazin-3-on 4,5 g 3-Amino-4-hydroxybiphenyl werden in 34 ml DMF mit 3,5 ml D,L-2- Brompropionsäureethylester (1.1 Equivalente ) sowie mit 4,48 g Kaliumcarbonat versetzt und bei 70°C 5 Stunden gerührt. Die Mischung wird auf Wasser gegossen, mit Essigester extrahiert, die organische Phase wird gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Es resultieren 1,7 g Rohprodukt, das aus Isopropanol umkristallisiert wird.

[1H]-NMR (DMSO): 10,65 br 1H, 7,6-7,3 m 8H, 4,72 q 1H, 1,48 d 3H.

Auf die gleiche Weise werden hergestellt: <BR> <BR> <BR> 6-Benzyl-2-methyl-1 ,4-benzoxazin-3-on <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 5-N itro-2-methyl- 1 ,4-benzoxazin-3-on <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 6-Nitro-2-methyl- 1 ,4-benzoxazin-3-on <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 7-Nitro-2-methyl-1 ,4-benzoxazin-3-on 6-Nitro-2-ethyl-1,4-benzoxazin-3-on 7-Nitro-2-ethyl-1,4-benzoxazin-3-on <BR> <BR> <BR> 6-Cyano-2-methyl- 1 ,4-benzoxazin-3-on <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 6-Trifiuormethyl-2-methyl-1 ,4-benzoxazi n-3-on <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 9-H-Fluoreno-[2,3-b]-2-methyl-1 ,4-oxazi n-3-on

aus 3-Amino-2-hydroxyfluoren.

1 H-Napht [2,1-b]3-methyl-l ,4-oxazin-2-on 1 H-Napht [2,1 -b]-3-ethyl-1 14-oxazin-2-on aus 1-Aminonaphth-2-ol.

4H-Napht [2, 3-b]-2-methyl-1 ,4-oxazin-3-on 4H-Napht [2,3-b]-2-ethyl-1 ,4-oxazin-3-on 4H-Napht [2,3-b]-2H-1 ,4-oxazin-3-on 4H-Napht [2,3-b]-2-propyl-1 ,4-oxazin-3-on aus 3-Aminonaphth-2-ol.

4H-Napht [1 ,2-b]-2-methyl-1 ,4-oxazin-3-on 4H-Napht [1 ,2-b]-2-ethyl-1 ,4-oxazin-3-on aus 2-Amino-1-naphthol, das durch Reduktion von 2-Nitro-1-naphthol erhalten wird.

C) 6-(lmidazol-1-yl)-7-nitro-2-methyl-1,4-benzoxazin-3-on 485 mg 6-Chlor-7-nitro-2-methyl-1 ,4-benzoxazin-3-on werden mit 136 mg Imidazol und 332 mg Kaliumcarbonat in 15 ml DMF unter Zusatz von Kupferpulver 6 Stunden bei 1800C gerührt. Man verdünnt mit Essigester, extrahiert mit Sole und trocknet die organische Phase. Das Rohprodukt wird mittels Säulenchromatografie mit Essigester unter Zusatz von Ethanol gereinigt. Es resultieren 88 mg.

[1H]-NMR (DMSO): 11,2 br 1H, 7,83 s br 2H, 7,38 s br 1H, 7,1 s 1H, 6,98 s 1H, 4,93 q 1H, 1,55 d 3H.

D) 5,6,7, 8-Tetrahydro-3-nitro-2-naphthoi und 5,6,7,8-Tetrahydro- 1 -nitro-2-naphthol 14,8 g 5,6,7,8-Tetrahydro-2-naphthol werden mit 4,35 ml rauchender Salpetersäure in 100 ml Eisessig nitriert. Die Innentemperatur sollte dabei 10°C nicht überschreiten. Nach 1 Stunde gie t man die Mischung auf Eiswasser, extrahiert mit Dichlormethan und anschlie end mit Essigester, die vereinten organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Säulenchromatografie mit Hexan / Essigester liefert zwei Regioisomere in je 25% Ausbeute sowie 5,6,7,8- Tetrahydro-1,3-dinitro-2-naphthol. Die in Chem. Pharm. Bull. 1991, 39 2896 genannte Methode liefert ähnliche Ergebnisse.

Auf die gleiche Weise werden hergestellt:

6-Nitro-5-indanol sowie 4-Nitro-5-indanol aus 5-lndanol in zusammen 57% Ausbeute.

Die Verbindungen werden gemeinsam wie in Beispiel B) beschrieben alkyliert, wie in Beispiel G) beschrieben cyclisiert und erst die Produkte dieser Reaktion getrennt.

5-Hydroxy-6-nitro-benzo-1 ,3-dioxol wird wie in J. Org. Chem. 1959, 24, 327 beschrieben hergestellt.

In Eur. J. Med. Chem. Chim. Therap. 1974, 9, S. 26 wird die Darstellung von 6-Hydroxy- 1 ,2,3,4-tetrahydro-1 ,4-methanonaphthalin beschrieben, das wie oben angegeben nitriert wird. Man trennt die Mischung der Nitroverbindungen chromatographisch auf und erhält 5,6,7,8-Tetrahydro-5,8-methano-3-nitronaphth-2-ol.

Aus 5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphth-2-ol erhält man 5,5,8,8-Tetramethyl- 5,6,7, 8-tetrahydro-3-nitro-naphth-2-ol.

E) 6-Nitro-5-methoxy-indan-1 -on 0,81 g 5-Methoxy-indan-1-on werden mit 1,33 g Kupfer-ll-nitrat in 7,5 ml Acetanhydrid bei Raumtemperatur nitriert. Nach 3 Stunden gie t man auf Eiswasser, extrahiert mehrfach mit Essigester, wäscht die organische Phase mit Hydrogencarbonatlösung, dann mit Sole, trocknet und engt ein. Säulenchromatografie mit Hexan / Essigester liefert zwei Regioisomere, man erhält 6-Nitro-5-methoxy-indan- 1-on in 38% Ausbeute.

[1H]-NMR (CDC13):8,19 s 1H, 7,11 s 1H, 4,05 s 3H, 3,21 dd 2H, 2,75 dd 2H.

Auf die gleiche Weise werden hergestellt: 5-Nitro-6-methoxy-indan-1 -on 7-Nitro-6-methoxy-2-tetralon 6-Nitro-7-methoxy-2-tetralon 7-Nitro-6-methoxy-1 -tetralon Die Methoxyverbindungen werden in gewohnter Weise mit HBr oder Lithiumchlorid in DMF zu den substituierten Hydroxyaromaten gespalten.

F) 2-(5,6,7,8-Tetrahydro-3-nitro-2-naphthoxy)-propionsäureethy lester Man alkyliert 5,6,7,8-Tetrahydro-3-nitro-2-naphthol nach der in Beispiel A) genannten allgemeinen Vorschrift mit D,L-2-Brompropionsäureethylester. Nach

Säulenchromatografie mit Hexan / Essigester erhält man die Nitroverbindung in 43% Ausbeute.

[1H]-NMR (CDC13): 7,60 s 1H, 6,65 s 1H, 4,77 q 1H, 4,2 q 2H, 2,74 und 1,8 je m 4H,1,59 d 3H, 1,25 tr 3H.

Auf die gleiche Weise werden hergestellt: 2-(5,6,7,8-Tetrahydro- 1 -nitro-2-naphthoxy)-propionsäureethylester 2-(5,6,7,8-Tetrahydro-3-nitro-2-naphthoxy)-buttersäureethyl ester 2-(5,6,7,8-Tetrahydro-1 -nitro-2-naphthoxy)-buttersäureethylester 2-(5,6 ,7,8-Tetrahyd ro-3-nitro-2-naphthoxy)-essigsäureethylester 2-(5,6,7,8-Tetrahydro-1 -nitro-2-naphthoxy)-essigsäureethyiester 2-(2-Nitro-4,5-methylendioxy-phenoxy)-propionsäureethyleste r 2-(6-Nitro-5-indanoxy)-propionsäureethylester und 2-(4-N itro-5-indanoxy)- propionsäureethylester 2-(6-Nitro-5-indanoxy)-buttersäureethylester und 2-(4-Nitro-5-indanoxy)- buttersäureethylester 2-(6-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-1 -nitro-2-naphthoxy)-propionsäureethylester 2-(7-oxo-5,6,7,8-Tetrahydro-1 -nitro-2-naphthoxy)-propionsäureethylester 2-(8-oxo-5,6 ,7,8-Tetrahydro-l -nitro-2-naphthoxy)-propionsäureethylester <BR> <BR> <BR> 2-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,8-methano-3-nitro-2-naphthoxy)-propi onsäureethylester <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 2-(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6 ,7,8-tetrahydro-3-nitro-2-naphthoxy)-propionsäureethylester 2-(1 -Keto-6-Nitro-5-indanoxy)-propionsäureethylester G) 2-Methyl-6 ,7,8,9-tetrahydronapht [2,3-b]-1,4-oxazin-3(4H)-on In einer Mischung von 10 ml Eisessig mit 1,25 ml Wasser werden 2-(5,6,7,8- Tetrahydro-3-nitro-2-naphthoxy)-propionsäureethylester gelöst und portionsweise mit 960 mg Eisenpulver versetzt. Es wird erhitzt, abgekühlt und auf Wasser gegossen. Die Kristalle werden abgesaugt und mit Wasser gewaschen, erneut mit Essigester gelöst und mit Sodalösung gewaschen, die organische Phase mit Sole gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Es resultieren 740 mg, Ausbeute 81%.

[1H]-NMR (CDC13): 9,61 br 1H, 6,69 s 1H, 6,51 s 1H, 4,61 q 1H, 2,68 und 1,75 je m 4H, 1,56 d 3H.

Auf die gleiche Weise werden hergestellt: 2-Ethyl-6,7 ,8,9-tetrahydro-napht [2,3-b]-1 ,4-oxazin-3(4H)-on

3-Methyl-6,7,8,9-tetrahydro-napht [2,1 -bj-1 ,4-oxazin-2(1 H)-on 3-Ethyl-6,7,8,9-tetrahydro-napht [2,1-b]-1,4-oxazin-2(1H)-on 6,7-Cyclopenteno-2-methyl-1 ,4-benzoxazin-3-on 6,7-Cyclopenteno-2-ethyl-1,4-benzoxazin-3-on <BR> <BR> <BR> 5,6-Cyclopenteno-2-methyl-1,4-benzoxazin-3-on <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 5,6-Cyclopenteno-2-ethyl-1,4-benzoxazin-3-on 6,7-(Methylendioxy)-2-methyl-1 ,4-benzoxazin-3-on 6,7-(Methylendioxy)-2-ethyl-1 ,4-benzoxazin-3-on 6-Cyclohexyl-2-methyl-1 ,4-benzoxazin-3-on 7-(1 -Morpholinyl)-2-methyl-1 ,4-benzoxazin-3-on 6-Keto-2-methyl-6,7,8,9-tetrahydro-naphth-[2,3-b]-1,4-oxazin -3-(4H)-on 7-Keto-2-methyl-6 ,7,8,9-tetrahydro-naphth-[2,3-b]-1 ,4-oxazin-3-(4H)-on 8-Keto-2-methyl-6,7,8,9-tetrahydro-naphth-[2,3-b]-1,4-oxazin -3-(4H)-on 2-Methyl-6,7,8,9-tetrahydro-6,9-methano-naphth-[2,3-b]- 1 ,4-oxazin-3-(4H )-on 6-Keto-6,7-cyclopenteno-2-methyl-1 ,4-benzoxazin-3-on 6,6,9,9-Tetramethyl-6,7'8,9-tetrahydro-naphth-[2,3-b]-1 ,4-oxazin-3-(4H)-on H) 5,6,7,8-Tetrahydro-3-amino-naphthalin-2-thiol 5,6,7,8-Tetrahydro-[2-(N,N-dimethylaminothiocarbamoyl)oxy]-3 -nitronaphthalin wird nach der Vorschrift von Chem. Pharm. Bull. 1991, 39, 2888 und der dort genannten Literatur synthetisiert aus 5,6,7,8-Tetrahydro-3-nitronaphth-2-ol und N,N- Dimethylaminothiocarbamoylchlorid. [1H]-NMR (CDCl3): 7,87 s 1H, 6,92 s 1H, 3,48 und 3,39 je s 3H, 2,85 und 1,85 je m 4H.

Nachfolgende Umlagerung bei 180°C liefert 5,6,7,8-Tetrahydro-[2-(N,N- dimethylaminocarbamoyl)thio]-3-nitronaphthalin. Die Ausbeute beträgt 80%. Daraus erhält man nach Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid 5,6,7,8-Tetrahydro-3-amino- naphthalin-2-thiol, das als Rohprodukt eingesetzt wird.

Auf die gleiche Weise werden hergestellt: 6-Aminoindan-5-thiol Nach der Vorschrift B) synthetisiert man aus diesen analog: 2-Methyl-6,7,8,9-tetrahydro-naphto [2,3-b]-1,4-thiazin-3(4H)-on 2-Ethyl-6,7,8,9-tetrahydro-naphto [2,3-b]-1,4-thiazin-3(4H)-on 6,7-Cyclopenteno-2-methyl-1 ,4-benzothiazin-3-on

6,7-Cyclopenteno-2-ethyl-1 ,4-benzothiazin-3-on Aus den korrespondierenden käuflichen Aminothiophenolen erhält man mit dieser Methode ferner: <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 6-Trifluormethyl-2-methyl- 1 ,4-benzoth iazin-3-on <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 6-Trifluormethyl-2-ethyl-l ,4-benzothiazin-3-on 6-Trifluormethyl-2-propyl-1 ,4-benzothiazin-3-on I) 2-Nitro-4,5-(pentamethylen)phenol Eine Lösung von 3.2 g (20 mmol) 4,5-(Pentamethylen)phenol (V. Prelog, L.

Ruzicka, O. Metzler, Helv. Chim. Acta 1947, 30, 1883) in 40 mL Eisessig wird mit 1.3 g (20 mmol) 100 proz. Salpetersäure versetzt und 1.5 h bei Raumtemp. gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser verdünnt und mit Ether extrahiert. Die vereinigten Etherextrakte werden mit Wasser gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und i. Vak. eingeengt. Säulenchromatographie an Kieselgel mit Hexan-Ether liefert 1.83 g Produkt (48% d.Th.).

Schmp. 88 "C.

Analog werden hergestellt: 4,5-(Hexamethylen)-2-nitrophenol (41% d.Th.). 1H-NMR (CDC13): 1.37 (m, 4H), 1.60-1.78 (m, (m, 4H), 2.75 (m, 4H), 6.90 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 10.47 (s, 1H).

J 1) 2-[2-Nitro-4,5-(pentamethylen)phenoxy]propionsäure-ethylest er Zu einer Lösung von 1.71 g (8.25 mmol) 2-Nitro-4,5-(pentamethylen)phenol und 2.16 g (8.25 mmol) Triphenylphosphin in 55 mL THF wird eine Lösung von 1.3 mL (8.25 mmol) Azodicarbonsäure-diethylester und 1.46 mL (12.4 mmol) Milchsäure-ethylester in 15 mL THF gegeben. Nach dreistündigem Rühren bei Raumtemp. werden weitere 1.08 g (4.13 mmol) Triphenylphosphin, 0.65 mL (4.13 mmol) Azodicarbonsäure-diethylester und 0.73 mL (6.19 mmol) Miichsäure-ethylester dazugegeben. Nach 2 h wird das Reaktionsgemisch mit Essigester (200 mL) verdünnt, mit Wasser (2 x 40 mL) gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und i. Vak. eingeengt. Säulenchromatographie an Kieselgel mit Hexan-Ether liefert 2.27 g Produkt (90% d. Th.).

1H-NMR (CDCl3): 1.25 (t, 3H), 1.63 (m, 4H), 1.67 (d, 3H), 1.83 (m, 2H), 2.77 (m, 4H), 4.22 (q, 2H), 4.80 (q, 1H), 6.72 (s,1H), 7.63 (s, 1H).

Analog werden erhalten: 2-[4,5-(Hexamethylen)-2-nitrophenoxy]propionsäure-ethyleste r (86% d. Th.). 1 H-NMR (CDCl3): 1.23 (t, 3H), 1.35 (m, 4H), 1.60 -1.72 (m, 4H), 1.68 (d, 3H), 2.73 (m, 4H), 4.21 (qd, 2H), 4.82 (q, 1H), 6.71 (s, 1H), 7.64 (s, 1H).

Nach dem hier genannten Verfahren lassen sich enantiomerenreine Verbindungen wie (2S)-2-[2-Nitro-4,5-(pentamethylen)phenoxy]propionsäure-eth ylester oder (2R)-2-[2- Nitro-4,5-(pentamethylen)phenoxy]propionsäure-ethylester mit ee bis 98% herstellen, die in weitere Umsetzungen eingesetzt werden können.

J2) 2-Methyl-6,7-pentamethylen-1,4-dihydrobenzoxazin-3-on Eine Suspension von 2.20 g (7.2 mmol) 2-[2-Nitro-4,5- (pentamethylen)phenoxy]propionsäure-ethylester, 5.94 g (90.9 mmol) Zink und 1.8 g Ammoniumchlorid in 400 mL THF-Ethanol-Wasser (1:3:2) wird 18 h bei Raumtemp. gerührt. Der Ansatz wird filtriert und das Filtrat i. Vak. eingeengt.

Säulenchromatographie an Kieselgel mit Hexan-Ether liefert 1.53 g Produkt (93% d.

Th.).

Schmp. 215 "C.

Analog: 6,7-Hexamethyien-2-methyl-1,4-dihydrobenzoxazin-3-on (73% d. Th.). Schmp. 194-195 °C.J3) 6-(Propionyl)-2-methyl-1,4-benzoxazin-3- (4H)-on 13,3 g Aluminium-lll-chlorid werden tropfenweise mit 2,2 ml DMF versetzt. Man gibt 1,63 g 2-Methyl-1 ,4-benzoxazin-3-(4H)-on portionsweise dazu und dann vorsichtig 1 Equivalent Propionylchlorid. Die Mischung wird bei 70°C nachgerührt. Nach 3 Stunden wird auf viel Eiswasser gegossen, angesäuert, mit Wasser die Kristalle gewaschen, in Essigester aufgenommen und diese Phase erneut mit Wasser gewaschen. Nach Trocknen und Einengen erhält man 89% Ausbeute.

[1H]-NMR (DMSO): 10,8 br 1H, 7,65 dd, 7,54 d, 7,10 d je 1H, 4,82 q 1H,3,0 q 2H, 1,51 d 3H, 1,12 tr 3H.

Auf die gleiche Weise werden hergestellt: 6-(Styrylcarboxy)-2-methyl- 1 ,4-benzoxazin-3-(4 H )-on 6-(3-Carboxy-propionyl)-2-methyl-1 ,4-benzoxazin-3-(4H)-on 6-(4-Ethoxycarbonyl-butyryl)-2-methyl-1 ,4-benzoxazin-3-(4H)-on 6-(2-Chloracetyl)-2-methyl-1 ,4-benzoxazin-3-(4H)-on K) 6-(1 -Hydroxyprop-1 -yl)-2-methyl-1 ,4-benzoxazin-3-(4H)-on 6-(Propionyl)-2-methyl-1 ,4-benzoxazin-3-(4H)-on (1,1 g) wird mit einem halben Equivalent Natriumborhydrid in 30 ml Ethanol/THF 1:1 drei Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wird auf Wasser gegossen, mit Essigester extrahiert, die organische Phase mit Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Es resultieren 95% Ausbeute.

Für die Umsetzung zum Thion und Amidin wird in üblicher Weise das Carbinol als Silylether geschützt, der beim Endprodukt abgespalten wird.

L) 6-Brom-2-methyl-1 ,4-benzoxazin-3-(4H)-on In 56 ml Eisessig werden 6 g 2-Methyl-1 ,4-benzoxazin-3-(4H)-on bei 0°C vorgekühlt und tropfenweise mit 1,9 ml Brom in 19 ml Eisessig versetzt. Man lä t auf Raumtemperatur kommen und rührt weitere 8 Stunden. Die Mischung wird auf Eiswasser gegossen, die Kristalle abgesaugt und mit Wasser gewaschen. Es resultieren 9,3 g Rohprodukt, das aus Ethanol / Wasser umkristallisiert wird. Man erhält als Nebenprodukt 7-Brom-2-methyl-1 ,4-benzoxazin-3-(4H)-on. Alternativ kann auch 4- Brom-2-aminophenol nach den beschriebenen Verfahren umgesetzt werden.

M) 6-(2-Thienyl)-2-methyl-1 ,4-benzoxazin-3-(4H)-on 315 mg 6-Brom-2-methyl-1 ,4-benzoxazin-3-(4H)-on werden in 4 ml DME mit 0,2 g 2-Thiophenboronsäure sowie 150 mg Tetrakis-triphenylphosphin-palladium (0) und 340 mg Natriumhydrogencarbonat (gelöst in 4 ml Wasser) versetzt. Man rührt einige Zeit bei 100°C. Das Produkt wird mit Essigester verdünnt, 3 mal mit Wasser extrahiert, mit Magnesiumsulfat getrocknet. Man engt ein. Das Rohprodukt wird durch Säulenchromatografie mit Hexan / Essigester Gemisch gereinigt und liefert reines 33% Produkt.

Auf die gleiche Weise werden hergestellt: 6-(3-Thienyl)-2-methyl-1,4-benzoxazin-3-(4H)-on 6-(3-Pyridyl)-2-methyl-1 ,4-benzoxazin-3-(4H)-on

aus 3-Pyridyldiethylboran 6-(Styryl)-2-methyl-1 ,4-benzoxazin-3-(4H)-on aus trans-Styrolboronsäure N) 3-[2-Methyl-3-keto-1,4-benzoxazin-6-yl]-acrylamid 726 mg 6-Brom-2-methyl-1 ,4-benzoxazin-3-(4H)-on werden in 1,5 ml Triethylamin mit 0,267 g Acrylamid sowie 8 mg Palladium-ll-acetat und 46 mg Tri-ortho- toluyl-phosphin einige Stunden bei 100°C gerührt. Das Produkt wird in Methanol aufgenommen und durch Säulenchromatografie mit Ethanol/ Essigester Gemisch gereinigt. Ausbeute 36%.

[1H]-NMR (DMSO):10,7 br 1H, 7,4 bis 7 br NH, 7,32 d 1H, 7,15 m 2H, 7,1 d 1H, 6,95 d 1H, 6,5 d J=16Hz 1H,4,7 q 1H, 1,47 d7.

Auf die gleiche Weise werden hergestellt: 3-[2-Methyl-3-keto-1 ,4-benzoxazin-7-yl]-acrylamid 3-[2-Methyl-3-keto-1,4-benzoxazin-6-yl]-acrylnitril P) Aus 6-(Propionyl)-2-methyl-1 ,4-benzoxazin-3-(4H)-on erhält man mit 0- Methylhydroxylamin-Hyd rochlorid 2-Methyl-6-([1 -methoxyimino]-prop-1 1 -yl)-1 ,4-benzoxazin-3-on.

Q) Aus 6-(Propionyl)-2-methyl-1 ,4-benzoxazin-3-(4H)-on synthetisiert man mit Toluolsulfonylchlorid in Pyridin das Tosylat des Carbinols, setzt mit Natriumazid in DMSO zum Azid um und reduziert mit Zinn-ll-chlorid zu 2-Methyl-6-(1-aminoprop-1-yl)- 1 ,4-benzoxazin-3-on.

R)Aus 6-(Propionyl)-2-methyl-1 ,4-benzoxazin-3-(4H)-on iä t sich mit Methylmagnesiumbromid in guten Ausbeuten 2-Methyl-6-(1 -methyl-1 -hydroxy-prop-1 - yl)-1 ,4-benzoxazin-3-on darstellen, das mit tert-Butyl-dimethylsilylchlorid verethert wird.

S) 6-Phenyl-2-methyl- 1 ,4-benzoxazin-3-thion 1,62g 6-Phenyl-2-methyl-1 ,4-benzoxazin-3-on werden mit 0,5 g Phosphorpentasulfid in 6 mi Pyridin p.a. erhitzt. Das Produkt wird mit Wasser verdünnt, 3 mal mit Essigester extrahiert, die organische Phase mit Sole gewaschen und mit Magnesiumsulfat getrocknet. Man engt ein. Das Rohprodukt entspricht100% Ausbeute.

Säulenchromatografie mit Hexan / Essigester Gemisch liefert reines Produkt.

Auf die gleiche Weise werden hergestellt: 6-Chlor-7-nitro-2-methyl-1,4-benzoxazin-3-thion 8-Chlor-6-nitro-2-methyl- 1 ,4-benzoxazin-3-thion <BR> <BR> <BR> 6-Benzyl-2-methyl-l ,4-benzoxazin-3-thion <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 5-Nitro-2-methyl-1 ,4-benzoxazin-3-thion <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 6-Nitro-2-methyl-1 ,4-benzoxazin-3-thion <BR> <BR> <BR> <BR> 7-N itro-2-methyl- 1 ,4-benzoxazin-3-thion 6-N itro-2-ethyl- 1 ,4-benzoxazi n-3-th ion 6-Brom-2-methyl-1 ,4-benzoxazin-3-(4H)-thion 7-Nitro-2-ethyl-1,4-benzoxazin-3-thion <BR> <BR> <BR> 6-Cyano-2-methyl-1 ,4-benzoxazin-3-thion <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 6-Trifluormethyl-2-methyl-l ,4-benzoxazin-3-thion <BR> <BR> <BR> <BR> 9-H-Fluoreno-[2,3-b]-2-methyl-1 ,4-oxazin-3-thion 1 H-Napht [2,1-b]-3-methyl-1 ,4-benzoxazin-2-thion 1H-Napht [2,1-b]-3-ethyl-1,4-benzoxazin-2-thion 4H-Napht [2,3-b]-2-methyl-1,4-benzoxazin-3-thion 4H-Napht [2,3-b]-2-ethyl-1,4-benzoxazin-3-thion 4H-Napht [2,3-b]-1 ,4-benzoxazin-3-thion 4H-Napht [2,3-b]-2-propyl-1 ,4-oxazin-3-thion 4H-Napht [1,2-b]-2-methyl-1,4-oxazin-3-thion 4H-Napht [1,2-b]-2-ethyl-1,4-oxazin-3-thion 6-(l midazol-1 -yl)-7-nitro-2-methyl-1 ,4-benzoxazin-3-thion 6,7-Cyclopenteno-2-methyl-1 ,4-benzoxazin-3-thion 6,7-Cyclopenteno-2-ethyl-1,4-benzoxazin-3-thion <BR> <BR> <BR> 5,6-Cyclopenteno-2-methyl-l ,4-benzoxazin-3-thion <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 5,6-Cyclopenteno-2-ethyl-1,4-benzoxazin-3-thion 6,7-(Methylendioxy)-2-methyl-1 ,4-benzoxazin-3-thion 6,7-(Methylendioxy)-2-ethyl-1,4-benzoxazin-3-thion 6-Cyclohexyl-2-methyl-1 ,4-benzoxazin-3-thion 7-(1 -Morpholinyl)-2-methyl-1 ,4-benzoxazin-3-thion 2-Ethyl-6,7,8,9-tetrahydro-napht [2,3-b]-1,4-oxazin-3(4H)-thion 2-Methyl-6,7,8,9-tetrahydro-napht [2,3-b]-1,4-oxazin-3(4H)-thion 3-Methyl-6,7,8,9-tetrahydronapht [2,1-b]-1,4-oxazin-2(1H)-thion 3-Ethyl-6,7,8,9-tetrahydronapht [2,1 -b]-1 ,4-oxazin-2( 1 H)-thion 2-Methyl-6,7,8,9-Tetrahydro-naphto [2,3-b]-1 ,4-thiazin-3(4H)-thion

2-Ethyl-6,7,8,9-Tetrahydro-naphto [2,3-b]-1 ,4-thiazin-3(4H)-thion 6,7-Cyclopenteno-2-methyl-1,4-benzothiazin-3-thion 6,7-Cyclopenteno-2-ethyl-1 ,4-benzothiazin-3-thion <BR> <BR> <BR> 6-Trifluormethyl-2-methyl- ,4-benzothiazin-3-thion <BR> <BR> <BR> <BR> 6-Trifluormethyl-2-ethyl-l ,4-benzothiazin-3-thion 6-Trifluormethyl-2-propyl-1,4-benzothiazin-3-thion 6-Keto-2-methyl-6,7,8,9-tetrahydro-naphth- 1 ,4-oxazin-3-(4H )-thion 7-Keto-2-methyl-6,7,8,9-tetrahydro-naphth-1,4-oxazin-3-(4H)- thion 8-Keto-2-methyl-6,7,8,9-tetrahydro-naphth-1,4-oxazin-3-(4H)- thion 2-Methyl-6,7,8,9-tetrahydro-6,9-methano-naphth-1,4-oxazin-3- (4H)-thion <BR> <BR> <BR> 6-Keto-6,7-cyclopenteno-2-methyl-1 ,4-benzoxazin-3-thion <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 6 ,6,9,9-Tetramethyl-6,7,8,9-tetrahydro-naphth-[2,3-b]-1 ,4-oxazin-3-(4H)-thion <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 3-[2-Methyl-3-thio-1 ,4-benzoxazin-6-ylj-acrylamid <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 3-[2-Methyl-3-thio-1 ,4-benzoxazin-6-yl]-acrylnitril 6-(2-Thienyl)-2-methyl-1 ,4-benzoxazin-3-(4H)-thion 6-(3-Thienyl)-2-methyl-1 ,4-benzoxazin-3-(4H)-thion 6-(3-Pyridyl)-2-methyl-1,4-benzoxazin-3-(4H)-thion 6-(Styryl)-2-methyl-1 ,4-benzoxazin-3-(4H)-thion 6-(Propionyl)-2-methyl-1 ,4-benzoxazin-3-(4H )-thion 6-(Styrylcarboxy)-2-methyl-l ,4-benzoxazin-3-(4H)-thion 6-(3-Carboxy-propionyl)-2-methyl-1 ,4-benzoxazin-3-(4H)-thion <BR> <BR> <BR> 6-(4-Ethoxycarbonyl-butyryl)-2-methyl-1 ,4-benzoxazin-3-(4H)-thion <BR> <BR> <BR> <BR> 6-(2-Chloracetyl)-2-methyl-l ,4-benzoxazin-3-(4H)-thion S1) 2-Methyl-6,7-pentamethylen-1 ,4-dihydrobenzoxazin-3-thion Eine Lösung von 0.41 g (1.8 mmol) 2-Methyl-6,7-pentamethylen-1,4- dihydrobenzoxazin-3-on in 40 mL DME wird mit 0.78 g (1.9 mmol) Lawessons Reagenz versetzt. Nach 5 h Rühren bei Raumtemp. wird der Ansatz i. Vak. eingeengt.

Säulenchromatographie an Kieselgel mit Hexan-Ether liefert 0.27 g Produkt (63% d.

Th.). 1H-NMR (CDC13): 1.52 - 1.70 (m, 4H), 1.61 (d, 3H), 1.80 (m, 2H), 2.71 (m, 4H), 4.98 (q, 1H), 6.61 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 9.83 (br.s, 1H).

Analog entsteht:

6, 7-Hexamethylen-2-methyl- 1 ,4-dihydrobenzoxazin-3-thio? (83% d. Th.) 1H-NMR (CDCl3): 1.37 (m, 4H), 1.55 - 1.73 (m, 4H), 1.63 (d, 3H), 2.69 (t, 4H), 4.98 (q, IH), 6.60 (s, 1 H), 6.75 (s, 1H), 9.64 (br.s, 1H).

T) 6-Amino-2-ethyl-1,4-benzoxazin-3-thion 1 g 6-Nitro-2-ethyl-1 ,4-benzoxazin-3-thion werden mit 7,6 ml Eisessig und 1 ml Wasser gelöst und mit 950 mg Eisenpulver versetzt. Nach einigen Stunden bei Raumtemperatur wird auf Wasser gegossen. Die Kristalle werden abgesaugt und mit Wasser gewaschen, erneut mit Essigester gelöst und mit Sole neutral gewaschen, die organische Phase mit Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Es resultieren nach Säulenchromatografie mit Hexan / Essigester 811 mg Ausbeute.

Auf die gleiche Weise werden hergestellt: 5-Amino-2-ethyl-1,4-benzoxazin-3-thion 5-Amino-2-methyl-1,4-benzoxazin-3-thion 6-Amino-2-methyl-1,4-benzoxazin-3-thion 7-Amino-2-methyl-1,4-benzoxazin-3-thion U) N-[(2-Ethyl-l ,4-benzoxazin-3-thion-6-yl]-phenylcarboximidamid Hydroiodid Man gibt zu 150 mg 6-Amino-2-ethyl-1 ,4-benzoxazin-3-thion in 3 ml Isopropanol 201 mg S-Methylthio-benzamid Hydroiodid und kocht 4 Stunden Rückfluss. Das Rohprodukt kann eingeengt und für Folgereaktionen eingesetzt werden.

Auf die gleiche Weise werden hergestellt (teilweise als Hydroiodide): N-[(2-Methyl-1 ,4-benzoxazin-3-thion-7-yI]- 4-methyl-phenylcarboximidamid N-[(2-Ethyl-1,4-benzoxazin-3-thion-7-yl]- 4-methyl-phenylcarboximidamid N-[(2-Methyl-1,4-benzoxazin-3-thion-6-yl]- 4-methyl-phenylcarboximidamid N-[(2-Methyl-1,4-benzoxazin-3-thion-6-yl]-4-methyl-phenylcar boximidamid N-[(2-Methyl-1,4-benzoxazin-3-thion-7-yl]- phenylcarboximidamid N-[(2-Ethyl-1 ,4-benzoxazin-3-thion-7-yl)- phenylcarboximidamid N-[(2-Methyl-1,4-benzoxazin-3-thion-6-yl]-phenylcarboximidam id N-[(2-Methyl-1 ,4-benzoxazin-3-thion-7-yl]- 2,4-dichlor-phenylcarboximidamid N -[(2-Ethyl-l ,4-benzoxazi n-3-th ion-7-yl]- 2,4-dichlor-phenylcarboximidamid N-[(2-Methyl-1,4-benzoxazin-3-thion-6-yl]- 2,4-dichlor-phenylcarboximidamid

N-[(2-Ethyl-1 ,4-benzoxazin-3-thion-6-yl]-2,4-dichlor-phenylcarboximidamid <BR> <BR> <BR> N-[(2-Methyl-1 ,4-benzoxazin-3-thion-7-yl]-(2-thienyl)carboximidamid N-[(2-Ethyl-1 ,4-benzoxazin-3-thion-7-yl]- (2-thienyl)carboximidamid <BR> <BR> N-[(2-Methyl-1 ,4-benzoxazin-3-thion-6-yl]-(2-thienyl)carboximidamid <BR> <BR> <BR> N-[(2-Ethyl- 1 ,4-benzoxazin-3-thion-6-yl]-(2-thienyl)carboximidamid V) 2-Ethyl-6-(1 -pyrrolo)-1 ,4-benzoxazin3-thion Zu 100 mg 6-Amino-2-ethyl-1 ,4-benzoxazin-3-thion in 1 ml Essigsäure gibt man 1 Equivalent 2,5-Dimethoxytetrahydrofuran und erhitzt bis zum Rückfluss. Die Mischung wird auf Sodalösung gegossen, mit Essigester extrahiert, die organische Phase neutral gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Es resultieren 77 mg Produkt, das weiter eingesetzt wird.

W) N-[(2-Ethyl- 1 ,4-benzoxazin-3-thio-6-yl]-phenylharnstoff Man gibt zu 150 mg 6-Amino-2-ethyl-1 ,4-benzoxazin-3-thion in 2 ml THF einen geringen Überschuss Phenylisocyanat und rührt bei Eisbadtemperatur 4 Stunden. Das Rohprodukt kann eingeengt und für Folgereaktionen eingesetzt werden.

Auf die gleiche Weise werden unter Verwendung der Isocyanate beziehungsweise Isothiocyanate hergestellt: <BR> <BR> N-[6-(2-Ethyl-3-thio-1 ,4-benzoxazinyl)-N-phenylthioharnstoff <BR> <BR> <BR> N-[6-(2-Methyl-3-thio-1 ,4-benzoxazinyl)-N-phenylharnstoff <BR> <BR> <BR> N-[6-(2-Methyl-3-thio-1 ,4-benzoxazinyl)-N-phenylthioharnstoff <BR> <BR> <BR> N-[6-(2-Ethyl-3-thio-1 ,4-benzoxazinyl)-N-cyclohexylharnstoff N-[6-(2-Ethyl-3-thio-1,4-benzoxazinyl)-N-2-methyl-4-chlorphe nylharnstoff <BR> <BR> N-[6-(2-Ethyl-3-thio-1 ,4-benzoxazinyl)-N-2-chlorphenylharnstoff <BR> <BR> <BR> N-[7-(2-Ethyl-3-thio-1 ,4-benzoxazinyl)-N-phenylthioharnstoff <BR> <BR> <BR> N-[7-(2-Methyl-3-thio-1 ,4-benzoxazinyl)-N-phenylharnstoff <BR> <BR> <BR> N-[7-(2-Ethyl-3-th io-l ,4-benzoxazinyl)-N-phenyiharnstoff <BR> <BR> <BR> N-[7-(2-Methyl-3-thio-1 ,4-benzoxazinyl)-N-phenylthioharnstoff <BR> <BR> <BR> N-[7-(2-Ethyl-3-thio-1 ,4-benzoxazinyl)-N-cyclohexylharnstoff N-[7-(2-Ethyl-3-thio-1,4-benzoxazinyl)-N-2-methyl-4-chlorphe nylharnstoff N-[7-(2-Ethyl-3-thio-1 ,4-benzoxazinyl)-N-2-chlorphenylharnstoff Beispiel 1 6-Phenyl-2-methyl-3-amino-1,4-benzoxazin

Man rührt 1,7 g 6-Phenyl-2-methyl-1 ,4-benzoxazin-3-thion in 10 ml ges.

Ammoniaklösung in Methanol (kommerziell erhältlich). Nach 2 Tagen bei Raumtemperatur erhält man 100% Rohprodukt nach einengen. Mitteis Säulenchromatografie mit Hexan/ Essigester wird das Produkt gereinigt. Es resultieren 59% Ausbeute.

[1H]-NMR (DMSO): 7,58 m 2H, 7,42 dd 2H, 7,3 m 1H, 7,10 m 2H , 6,85 d 1H, 6,7 br NH, 4,71 q 1H, 1,32 d 3H.

Auf die gleiche Weise werden hergestellt: 6-Chlor-7-nitro-2-methyl-3-amino-1 ,4-benzoxazin [1H]-NMR (DMSO): 7,53 s 1H, 7,01 s 1H, 4,82 q 1H, 1,33 d 3H.

6-Methylthio-7-nitro-2-methyl-3-amino-1 ,4-benzoxazin 6-Methoxy-7-nitro-2-methyl-3-amino-1 ,4-benzoxazin 6-(lmidazol- 1 -yl)-7-nitro-2-methyl-3-amino-1 ,4-benzoxazin 8-Chlor-6-nitro-2-methyl-3-amino-1 ,4-benzoxazin [1 H]-NMR (DMSO): 7,4 br 2H, 7,55 d 1 H, 7,81 d 1 H, 5,02 q 1 H, 1,38 d 3H.

6-Benzyl-2-methyl-3-amino-1 ,4-benzoxazin 5-Nitro-2-methyl-3-amino-1 ,4-benzoxazin 6-Nitro-2-methyl-3-amino-1 ,4-benzoxazin 7-Nitro-2-methyl-3-amino-1 ,4-benzoxazin 6-Nitro-2-ethyl-3-amino-1 ,4-benzoxazin 7-N itro-2-ethyl-3-amino-1 ,4-benzoxazin 6-Cyano-2-methyl-3-amino-1 ,4-benzoxazin 6-Trifluormethyl-2-methyl-3-amino-1 ,4-benzoxazin 9-H-Fluoreno-[2,3-b]-3-amino-2-methyl-1 ,4-oxazin 1 H-Napht [2,1-b]methyl-3-amino-1,4-oxazin 1 H-Napht [2,1-b]ethyl-3-amino-1,4-oxazin 4H-Napht [2,3-b]-2-methyl-3-amino-1,4-oxazin 4H-Napht [2,3-b]-2-ethyl-3-amino-1,4-oxazin 4H-Napht [2,3-b]-3-amino-1,4-oxazin 4H-Napht [2,3-b]-2-n-propyl-3-amino-1,4-oxazin 4H-Napht [1 ,2-b]-2-methyl-3-amino-1 ,4-oxazin 4H-Napht [1,2-b]-2-ethyl-3-amino-1,4-oxazin 6,7-Cyclopenteno-2-methyl-3-amino-1 ,4-benzoxazin [1H]-NMR (DMSO): 6,71 s 1H, 6,63 s 1H, 6,5 br NH, 4,59 q 1H, 2,75 m 4H, 1,95 pentett 2H, 1,7 m 2H, 1,25 d 3H.

6,7-Cyclopenteno-2-ethyl-3-amino-1 ,4-benzoxazin

[1 H]-NMR (DMSO): 6,85 s 1 H, 6,72 s 1 H, 4,34 dd 1 H, 2,8 m 4H, 2,05 pentett 2H, 1,7 m 2H, 1,05 tr 3H.

5,6-Cyclopenteno-2-methyl-3-amino-1 ,4-benzoxazin 5,6-Cyclopenteno-2-ethyl-3-amino- 1 ,4-benzoxazin 6 ,7-(Methylendioxy)-2-methyl-3-amino- 1 ,4-benzoxazin [1H]-NMR (DMSO): 6,5 br NH, 6,5 2 x s 2H, 5,87 s 2H, 4,55 q 1H, 1,25 d 3H.

6,7-(Methylendioxy)-2-ethyl-3-amino-1 ,4-benzoxazin 6-Cyclohexyl-2-methyl-3-amino-1 ,4-benzoxazin [1H]-NMR (DMSO): 6,6 br NH, 6,7 m 3H, 4,41 q 1H, 2,85 m 1H, 1,8 bis 1,1 m 12H, 0,92 tr 3H.

7-(1 -Morpholinyl)-2-methyl-3-amino-1 ,4-benzoxazin 2-Ethyl-3-amino-6,7,8,9-tetrahydro-napht [2,3-b]-1,4-oxazin 2-Methyl-3-amino-6,7,8,9-tetrahydro-napht [2,3-b]- 1 ,4-oxazin [1 H]-NMR (CDC13): 6,75 s 1 H, 6,56 s 1 H, 4,59 q 1 H, 2,7 und 1,8 je m 4H, 1,50 d 3H.

3-Methyl-2-amino-6,7,8,9-tetrahydronapht [2,1-b]-1,4-oxazin 3-Ethyl-2-amino-6,7,8,9-tetrahydronapht [2,1 -b]-1 ,4-oxazin 6-Keto-3-amino-2-methyl-6,7,8,9-tetrahydro-naphth-1,4-oxazin 7-Keto-3-amino-2-methyl-6,7,8,9-tetrahydro-naphth-1,4-oxazin 8-Keto-3-amino-2-methyl-6,7,8,9-tetrahydro-naphth-1,4-oxazin 2-Methyl-3-amino-6 ,7,8,9-tetrahydro-6,9-methano-naphth-1 ,4-oxazin 3-Amino-6-keto-6,7-cyclopenteno-2-methyl-1,4-benzoxazin 6 ,6,9,9-Tetramethyl-6,7,8,9-tetrahydro-3-amino-2-methyl-[2,3- b]-napht-1 ,4-oxazin 2-Methyl-3-amino-6,7,8,9-tetrahydro-napht [2,3-b]-1,4-thiazin 2-Ethyl-3-amino-6,7,8,9-tetrahydro-napht [2,3-b]-1,4-thiazin 3-Amino-2-methyl-6,7-pentamethylen-1 ,4-(2H)benzoxazin 0.23 g (0.93 mmol) (2R)-2-Methyl-6,7-pentamethylen-1 ,4-dihydrobenzoxazin-3-thion werden in 20 mL 7N methanolischer Ammoniaklösung gelöst. Nach 5 h wird der Ansatz eingeengt und der Rückstand säulenchromatographisch an Kieselgel mit Essigester als Eluens gereinigt: 0.20 g Produkt (95% d. Th.).

1H-NMR (CDCl3): 1.48 (d, 3H), 1.53 - 1.71 (m, 4H), 1.81 (m, 2H), 2.71 (m, 4H), 4.57 (q, 1H), 6.62 (s, 1H), 6.78 (s, 1H).

Analog: 3-Amino-6,7-hexamethylen-2-methyl-1 ,4-(2H)benzoxazin (57% d. Th.)1H-NMR (CDC13): 1.35 (m, 4H), 1.47 (d, 3H), 1.63 (m, 4H), 2.66 (t, 4H), 4.58 (q, 1H), 6.60 (s, 1H), 6.77 (s, 1H).

6,7-Cyclopenteno-2-methyl-3-amino-1 ,4-benzothiazin [1 H]-NMR (DMSO): 6,6 br NH> 7,01 s 1H, 6,79 s 1H, 3,45 q 1H,2,8 m 4H, 2,0 m 2H, 1,13 d 3H.

6,7-Cyclopenteno-2-ethyl-3-amino-1,4-benzothiazin 6-Trifluormethyl-2-methyl-3-amino-1,4-benzothiazin 6-Trifluormethyl-2-ethyl-3-amino- 1 ,4-benzothiazin 6-Trifluormethyl-2-propyl-3-amino-1 ,4-benzothiazin N-[(2-Methyl-1,4-benzoxazin-3-amino-7-yl]-(2-thienyl)carboxi midamid [1H]-NMR (DMSO): 6,6 br NH, 7,72 m, 7,61 d, 7,10 dd, 6,8 d 6,42 d, 6,32 mje 1H, 4,63 q 1H, 1,31 d 3H.

N-[(2-Ethyl-1 ,4-benzoxazin-3-amino-7-yl]- (2-thienyl)carboximidamid N-[(2-Methyl-1,4-benzoxazin-3-amino-6-yl]-(2-thienyl)carboxi midamid N-[(2-Ethyl-1,4-benzoxazin-3-amino-6-yl]-(2-thienyl)carboxim idamid N-[(2-Methyl-1 ,4-benzoxazin-3-amino-7-yl]- 4-methyl-phenylcarboximidamid N-[(2-Ethyl-l ,4-benzoxazin-3-amino-7-yl]- 4-methyl-phenylcarboximidamid N-[(2-Methyl-1 ,4-benzoxazin-3-amino-6-yl]- 4-methyl-phenylcarboximidamid N-[(2-Ethyl-1 ,4-benzoxazin-3-amino-6-yl]- 4-methyl-phenylcarboximidamid N-[(2-Methyl-1,4-benzoxazin-3-amino-7-yl]- phenylcarboximidamid N-[(2-Ethyl-1 ,4-benzoxazin-3-amino-7-yl]- phenylcarboximidamid N-[(2-Methyl-1 ,4-benzoxazin-3-amino-6-yl]-phenylcarboximidamid N-[(2-Ethyl-1,4-benzoxazin-3-amino-6-yl]-phenylcarboximidami d N-[(2-Methyl-1,4-benzoxazin-3-amino-7-yl]- 2,4-dichlor-phenylcarboximidamid N-[(2-Ethyl-1,4-benzoxazin-3-amino-7-yl]- 2,4-dichlor-phenylcarboximidamid N-[(2-Methyl-1,4-benzoxazin-3-amino-6-yl]- 2,4-dichlor-phenylcarboximidamid N-[(2-Mthyl-1,4-benzoxazin-3-amino-6-yl]-2,4-dichlor-phenylc arboximidamid Hydrochlorid [1 H]-NMR (DMSO): 9,5 breit, 7,97 m 2H, 7,74 dd 1H, 7,40 d 1H, 7,27 d 1 H, 7,20 dd 1 H, 5,23 q 1H, 1,8 m 2H, 1,05 tr 3H.

N-[6-(2-Ethyl-3-amino-1 ,4-benzoxazinyl)-N-phenylharnstoff N-[6-(2-Ethyl-3-amino-1 ,4-benzoxazinyl)-N-phenylthioharnstoff [1H]-NMR (DMSO): 9,6 br NH, 7,5 m 2H, 7,3 m 2H, 7,1 dd 1H, 6,7 bis 6,9 m ca. 5H, 4,45 dd 1H, 1,6 m2H, 0,93 tr 3H .

N-[6-(2-Methyl-3-amino- 1 ,4-benzoxazinyl)-N-phenylharnstoff N-[6-(2-Methyl-3-amino-1 ,4-benzoxazinyl)-N-phenylthioharnstoff N-[6-(2-Ethyl-3-amino-1 ,4-benzoxazinyl)-N-cyclohexylharnstoff N-[6-(2-Ethyl-3-amino-l ,4-benzoxazinyl)-N-2-methyl-4-chlorphenylharnstoff

N-[6-(2-Ethyl-3-amino-1,4-benzoxazinyl)-N-2-chlorphenylharns toff <BR> <BR> <BR> N-[7-(2-Ethyl-3-amino-1 ,4-benzoxazinyl)-N-phenylharnstoff <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> N-[7-(2-Ethyl-3-amino-1 ,4-benzoxazinyl)-N-phenylthioharnstoff <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> N-[7-(2-Methyl-3-amino-1,4-benzoxazinyl)-N-phenylharnstoff <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> N-[7-(2-Methyl-3-amino-1,4-benzoxazinyl)-N-phenylthioharnsto ff <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> N-[7-(2-Ethyl-3-amino-1,4-benzoxazinyl)-N-cycloheXylharnstof f N-[7-(2-Ethyl-3-amino-4,4-benzoxazinyl)-N-2-methyl-4-chlorph enylharnstoff N-[7-(2-Ethyl-3-amino-4,4-benzoxazinyl)-N-2-chlorphenylharns toff 2-Methyl-3-amino-6-(2-thienyl)-1,4-benzoxazin [1H]-NMR (CDCl3): 7,3 bis 7,0 m 6H, 4,55 q 1H, 1,52 d 3H.

2-Methyl-3-amino-6-(3-thienyl)-1,4-benzoxazin 3-[2-Methyl-3-amino-1,4-benzoxazin-6-yl]-acrylamid 3-[2-Methyl-3-amino-1 ,4-benzoxazin-6-yl]-acrylnitril 2-Methyl-3-amino-6-(3-pyrido)-1,4-benzoxazin 2-Methyl-3-amino-6-(1 -pyrrolo)-1,4-benzoxazin 6-(Propionyl)-3-amino-2-methyl-1,4-benzoxazin [1 H]-NMR (DMSO): 6,8 br NH, 7,5 d 1 H, 7,46 dl H, 6,88 d 1 H, 4,77 q 1 H, 2,95 tr 2H, 1,33 d 3H, 1,11 tr 3H. <BR> <BR> <BR> <P>6-(Styrylcarboxy)-3-amino-2-methyl-1,4-benzoxazin <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 6-(3-Carboxy-propionyl)-3-amino-2-methyl-1,4-benzoxazin <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 6-(4-EthoxyCarbonyl-butyryl)--3-amino-2-methyl-1,4-benzoxazi n <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 6-(2-Chloracetyl)-3-amino-2-methyl-l ,4-benzoxazin 2-Methyl-3-amino-6-(1 -hydroxyprop-1 -yl)-1,4-benzoxazin [1H]-NMR (CDCl3): 7,0 d, 6,91 dd, 6,82 dje 1H, 4,60 q 1H,4,52 tr 1H, 1,8 m 2H,1,49 d 3H, 0,9 tr 3H.

2-Methyl-3-amino-6-([1 -methoxyimino]-prop-1 -yl)-1 >4-benzoxazin 2-Methyl-3-amino-6-(1 -aminoprop-1 -yl)-1,4-benzoxazin 2-Methyl-3-amino-6-(1 -methyl-1 -hydroxy-prop-1 -yi)-l ,4-benzoxazin Ausgangsverbindungen (2) 4-Hydroxy-3-nitrobenzaldehyd-ethylenacetal 25 g 4-Hydroxy-3-nitrobenzaldehyd werden in Toluol mit 1,1 Equivalenten Ethylenglycol und 370 mg para-Toluolsulfonsäure versetzt. Es wird 4 Stunden am Wasserabscheider gekocht. Die Mischung wird auf Natriumhydrogencarbonatlösung gegossen, mit Essigester extrahiert, die organische Phase mit Sole gewaschen, mit

Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Es resultieren 23,6 g Rohprodukt, das für weitere Umsetzungen geeignet ist.

2-(4-(1,3-Dioxolan-2-yl)-2-nitrophenoxy) propionsäureethylester 23 g 4-Hydroxy-3-nitrobenzaldehyd-ethylenacetal löst man in 150 ml DMF und gibt 20,6 g Kaliumcarbonat sowie 1,1 Equivalente D,L-2-Brompropionsäureethylester in 20 ml THF bei 5 "C dazu. Es wird 14 Stunden gerührt. Die Mischung wird auf Wasser gegossen, mit Essigester extrahiert, die organische Phase mit Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Es resultieren 42 g Rohprodukt, das umkristallisiert wird. Die Ausbeute ist quantitativ.

Analog stellt man her: 2-(4-( 1 ,3-Dioxolan-2-yl)-2-nitrophenoxy) buttersäureethylester 2-(4-(1,3-Dioxolan-2-yl)-2-nitrophenoxy) pentansäureethylester 6-Formyl-2-methyl-2H-1 ,4-benzoxazin-3-on Zu 34 g 2-(4-(1 ,3-Dioxolan-2-yl)-2-nitrophenoxy) propionsäureethylester in 360 ml Eisessig mit 80 ml Wasser wird unter Eisbadkühlung portionsweise 28,8 g gepulvertes Eisen gegeben. Die Mischung wird warm. Nach 2 Stunden wird auf 11 Wasser gegossen, extrahiert mit Ethylacetat und die organische Phase mit Sole gewaschen. Man trocknet mit Magnesiumsulfat und engt ein. Es resultieren 20,3 g bräunlicher Feststoff.

[1H]-NMR (CDC13): 9,9 1H Aldehyd, 9,36 br 1H, 7,57 dd 1H, 7,42 d IH, 7,11 d 1H, 4,80 q 1H, 1,64 d 3H.

Nach dem gleichen Verfahren werden hergestellt: 6-Formyl-2-ethyl-1 ,4-benzoxazin-3-on 6-Formyl-2-propyl-1 ,4-benzoxazin-3-on 2-Methyl-3-oxo-6-(2-nitro-ethenyl)-3,4-di hyd ro-2H- 1 ,4-benzoxazin 10 g (52,31 mmol) [2-Methyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-6-yl]- carbaldehyd werden in 37 ml Eisessig mit 10 ml Nitromethan und 3,71 g Ammoniumacetat zwei Stunden am Rückflu gekocht. Das Reaktionsgemisch wird auf Eiswasser gegeben und das ausgefallene Produkt abgesaugt, mit Wasser

neutralgewaschen und nach dem Trocknen ohne weitere Reinigung in die nächste Stufe eingesetzt (Ausbeute 93%).

2-Methyl-3-oxo-6-(2-amino-ethyl)-3 ,4-d ihyd ro-2H- 1 >4-benzoxazin 2 g (8,5 mmol) 2-Methyl-3-oxo-6-(2-nitro-ethenyl )-3,4-dihydro-2H-1 ,4-benzoxazin werden mit 80 ml Essigsäure und 1,6 ml konzentrierter Schwefelsäure versetzt und nach Zugabe von 200 mg Platindioxid im Autoklaven reduziert. Der Katalysator wird anschlie end abgesaugt, und der Ansatz bis zur Trockene einrotiert. Der verbleibende Rückstand wird an Kieselgel (Laufmittel Isopropanol/ Ammoniak) chromatographiert. Es werden 923,5 mg (52,4%) der gewünschten Verbindung erhalten.

6-((Thien-2-yl)-methylaminomethyl)-2-methyl-1 ,4-benzoxazin-3-on In 4 ml einer Mischung von Methanol und THF werden 193 mg 6-Formyl-2- methyl-1 ,4-benzoxazin-3-on gelöst und mit 113 mg 2-(Aminomethyl)-thiophen versetzt.

Man rührt 30 Minuten bei RT und gibt dann 0,6 Equivalente Kaliumborhydrid hinzu.

Nach drei Stunden bei RT wird auf Wasser gegossen, extrahiert mit Ethylacetat und die organische Phase mit Sole gewaschen. Man trocknet mit Magnesiumsulfat und engt ein. Man erhält 248 mg (86%) Rohprodukt, das mit einer Schutzgruppe versehen wird.

[1H]-NMR (CDC13): 9,4 br 1H, 6,8 bis 7,3 6H, 4,64 q 1H, 4,0 s 2H, 3,73 s 2H, 1,59 d 3H.

Auf die gleiche Weise werden hergestellt: 6-((Thien-3-yl)-methylaminomethyl)-2-methyl-1 ,4-benzoxazin-3-on 6-(Benzylaminomethyl)-2-methyl- 1 ,4-benzoxazin-3-on 6-((4-Methoxybenzyl)aminomethyl )-2-methyl-1 ,4-benzoxazin-3-on 6-((3-Chlorbenzyl)aminomethyl)-2-methyl-1 ,4-benzoxazin-3-on 6-((2-Chlor-6-fluorbenzyl)aminomethyl)-2-methyl- 1 ,4-benzoxazin-3-on 6-((4-Chlorbenzyl)aminomethyl)-2-methyl-1 ,4-benzoxazin-3-on 6-((3,4-Dichlorbenzyl)aminomethyl)-2-methyl-1 ,4-benzoxazin-3-on 6-((2-Chlorbenzyl)aminomethyl)-2-methyl-1 ,4-benzoxazin-3-on 6-((2,4-Dichlorbenzyl)aminomethyl)-2-methyl-1 ,4-benzoxazin-3-on 6-((2,3-Dimethylbenzyl)aminomethyl)-2-methyl-1 ,4-benzoxazin-3-on 6-((3-Fluorbenzyl)aminomethyl)-2-methyl-1 ,4-benzoxazin-3-on 6-((l ndan-1 -yl)aminomethyl)-2-methyl-1 ,4-benzoxazin-3-on

6-((lndan-2-yl)aminomethyl)-2-methyl-1 ,4-benzoxazin-3-on 6-((Cyclohexylmethyl)aminomethyl)-2-methyl-1 ,4-benzoxazin-3-on 6-((1,2,3,4-Tetrahydronaphth-1 -yl)aminomethyl)-2-methyl-1 ,4-benzoxazin-3-on 6-((Diphenylmethyl)aminomethyl)-2-methyl-1 ,4-benzoxazin-3-on <BR> <BR> 6-((3-Methoxybenzyl )aminomethyl)-2-methyl-1 ,4-benzoxazin-3-on <BR> <BR> <BR> 6-((3-N itrobenzyl)aminomethyl)-2-methyl-1 ,4-benzoxazi n-3-on <BR> <BR> <BR> 6-((4-N itrobenzyl )aminomethyl)-2-methyl-1 ,4-benzoxazi n-3-on 6-((4-Sufamoylbenzyl)aminomethyl)-2-methyl-1,4-benzoxazin-3- on 6-((4-Methylsulfonylbenzyl)aminomethyl)-2-methyl-1 ,4-benzoxazin-3-on 6-((4-Fluorbenzyl)aminomethyl)-2-methyl-1 ,4-benzoxazin-3-on 6-((4-Dimethylaminobenzyl)aminomethyl)-2-methyl-1,4-benzoxaz in-3-on 6-((3,4-Methylendioxybenzyl)aminomethyl)-2-methyl-1,4-benzox azin-3-on 6-((2-Fluorbenzyl)aminomethyl)-2-methyl-1 ,4-benzoxazin-3-on 6-((4-Methylbenzyl)aminomethyl)-2-methyl-1 ,4-benzoxazin-3-on 6-((4-Pyridyl)-methylaminomethyl)-2-methyl-1 ,4-benzoxazin-3-on 6-((3-Pyridyl)-methylaminomethyl)-2-methyl-1 ,4-benzoxazin-3-on 6-((2-Furyl)-methylaminomethyl)-2-methyl-1 ,4-benzoxazin-3-on 6-((Naphth-1 -yl)-methylaminomethyl)-2-methyl-1 ,4-benzoxazin-3-on 6-((3-Trifluormethylbenzyl)aminomethyl)-2-methyl-1,4-benzoxa zin-3-on 6-((Th ien-2-yl )-methylaminomethyl)-2-ethyl-1 ,4-benzoxazi n-3-on 6-(Benzylaminomethyl)-2-ethyl-1 ,4-benzoxazin-3-on 6-((Thien-2-yl)-methylaminomethyl)-2-propyl-1 ,4-benzoxazin-3-on 6-(Benzylaminomethyl)-2-propyl-1 ,4-benzoxazin-3-on Entsprechend werden erhalten: Aus 6-(Propionyl)-2-methyl-1 ,4-benzoxazin-3-(4H)-on: 6-(1 -(Benzylamino)-prop-1 -yl)-2-methyl-1 ,4-benzoxazin-3-on 6-(1 -((Thien-2-yl)-methylamino)-prop-1 -yl)-2-methyl-1 ,4-benzoxazin-3-on Aus 6-(2-Ketoprop-1 -yl)-2-methyl-1 ,4-benzoxazin-3-(4H)-on: 6-(2-(Benzylamino)-prop-1 -yl)-2-methyl-1 ,4-benzoxazin-3-on Man erhält aus 6-Oxo-6,7-cyclopenteno-2-methyl-1 ,4-benzoxazin-3-on (Deutsches Aktenzeichen 197 40 386.7) 6-(Benzylamino)-6,7-cyclopenteno-2-methyl-1 ,4-benzoxazin-3-on

6-(3-Chlorbenzylamino)-6,7-cyclopenteno-2-methyl-1 ,4-benzoxazin-3-on und erhält analog aus dem Keton 6-Oxo-6,7-cyclohexeno-2-methyl-1 ,4-benzoxazin-3- on her: 6-(Benzylamino)-6,7-cyclohexeno-2-methyl-1 ,4-benzoxazin-3-on 6-(3-Ch lorbenzylamino)-6,7-cyclohexeno-2-methyl- 1 ,4-benzoxazin-3-on analog entsteht aus dem Keton 7-Oxo-6,7-cyclohexeno-2-methyl-1 ,4-benzoxazin-3-on, welches wie 6-Oxo-6,7-cyclohexeno-2-methyl-1 ,4-benzoxazin-3-on aus 6-Methoxy-2- tetralon hergestellt wurde, 7-(3-Chiorbenzylamino)-6,7-cyclohexeno-2-methyl-1,4- benzoxazin-3-on 2-Methyl-3-oxo-6-[2-(3-chlorbenzylamino)-ethyl]-3,4-dihyd ro-2H-1 ,4-benzoxazin 915 mg (4,437 mmol) 2-Methyl-3-oxo-6-(2-amino-ethyl)-3,4-dihydro-2H-1,4- benzoxazin werden in 16 ml eines Metanol / Tetrahydrofurangemisches (4:1) gelöst.

Nach Zugabe von 623,7 mg (4,437 mmol) 3- Chlorbenzaldehyd wird der Ansatz zwei Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschlie end werden portionsweise 91,1 mg (2,408 mmol) Natriumborhydrid zugegeben und weitere zwei Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der Ansatz wird auf 50 ml Wasser gegeben , und nach dreimaliger Extraktion mit Essigsäureethylester werden die vereinigten organischen Extrakte mit Sole gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel abrotiert. Der verbleibende Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert (Laufmittel Essigsäureethylester/ Methanol). Ausbeute 584,6 mg (39,8%). <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <P>6-((Thien-2-yl)-methyl-((efl.-butyloxycarbonyl)amin omethyl)-2-methyl- 1 ,4-benzoxazin-3- on Das Produkt erhält man durch Umsetzung von 6-((Thien-2-yl)- methylaminomethyl)-2-methyl-1 ,4-benzoxazin-3-on (245 mg) in 5 ml Dichlormethan unter Zugabe von 0,177 ml Triethylamin und 223 mg Di-teff är-butyidicarbonat. Nach 12 Stunden bei RT ist die Reaktion beendet. Man verdünnt mit Dichlormethan, wäscht mit Natriumhydrogencarbonat und danach mit Sole, trocknet die org. Phase und engt ein.

Nach Säulenchromatographie mit Hexan / Ethylacetat resultieren 211 mg Produkt.

[1H]-NMR (CDC13): 8 br 1H, 7,24dd1H, 6,95 m 2H, 6,88 br 2H, 6,7 br 1H, 4,62 q 1H, 4,44 s 2H, 4,32 s 2H, 1,55 m 9H plus 3H.

Auf die gleiche Weise werden hergestellt:

6-((Thien-3-yl)-methyl-(tert.-butyloxycarbonyl)aminomethyl)- 2-methyl-1,4-benzoxazin-3- on 6-(Benzyl-(tert.-butyloxycarbonyl)aminomethyl)-2-methyl-1,4- benzoxazin-3-on <BR> <BR> <BR> 6-( (4-Methoxybenzyl )(tert.-butyloxycarbonyl) aminomethyl )-2-methyl- 1 ,4-benzoxazin-3- on 6-((3-Chlorbenzyl)(tert.-butyloxycarbonyl) aminomethyl)-2-methyl-1 4-benzoxazin-3-on 6-((2-Chlor-6-fluorbenzyl)(tert.-butyloxycarbonyl) aminomethyl)-2-methyI-1 ,4- benzoxazin-3-on 6-((4-Chlorbenzyl)(tert.-butyloxycarbonyl) aminomethyl)-2-methyl-1,4-benzoxazin-3-on 6-((3,4-Dichlorbenzyl)(tert.-butyloxycarbonyl) aminomethyl)-2-methyl-4,4-benzoxazin-3- on 6-((2-Chlorbenzyl)(tert.-butyloxycarbonyl) aminomethyl)-2-methyl-1 ,4-benzoxazin-3-on <BR> <BR> <BR> 6-((2,4-Dichlorbenzyl)(tert.-butyloxycarbonyl) aminomethyl)-2-methyl-1 ,4-benzoxazin-3- on 6-((2,3-Dimethylbenzyl)(tert.-butyloxycarbonyl) aminomethyl)-2-methyl- 1,4-benzoxazin- 3-on 6-((3-Fluorbenzyl)(tert.-butyloxycarbonyl) aminomethyl)-2-methyl-1,4-benzoxazin-3-on 6-((Indan-1-yl)(tert.-butyloxycarbonyl) aminomethyl)-2-methyl-1,4-benzoxazin-3-on 6-((Indan-2-yl)(tert.-butyloxycarbonyl) aminomethyl)-2-methyl-1,4-benzoxazin-3-on 6-((Cyclohexylmethyl)(tert.-butyloxycarbonyl)aminomethyl)-2- methyl-1,4-benzoxazin-3- on <BR> <BR> <BR> 6-((1,2,3,4-Tetrahydronaphth-1-yl)(tert.-butyloxyCarbonyl) aminomethyl)-2-methyI-1 ,4- benzoxazin-3-on 6-((Diphenylmethyl)(tert.-butyloxycarbonyl) aminomethyl)-2-methyl-1 ,4-benzoxazin-3-on 6-((3-Methoxybenzyl)(tert.-butyloxycarbonyl) aminomethyl)-2-methyl-1,4-benzoxazin-3- on 6-((3-Nitrobenzyl)(tert.-butyloxycarbonyl) aminomethyl)-2-methyl-1 ,4-benzoxazin-3-on 6-((4-Nitrobenzyl)(tert.-butyloxycarbonyl) aminomethyl)-2-methyl-1,4-benzoxazin-3-on <BR> <BR> <BR> 6-((4-Sulfamoylbenzyl )(tert.-butyloxycarbonyl) aminomethyl)-2-methyI-1 ,4-benzoxazin- 3-on 6-((4-Methylsulfonylbenzyl)(tert.-butyloxycarbonyl) aminomethyl)-2-methyI-1 ,4- benzoxazin-3-on 6-((4-Fluorbenzyl)(tert.-butyloxycarbonyl) aminomethyl)-2-methy1-1,4-benzoxazin-3-on 6-((4-Dimethylaminobenzyl)(tert.-butyloxycarbonyl) aminomethyl)-2-methyI-1 ,4- benzoxazin-3-on 6-((3,4-Methylendioxybenzyl)(tert.-butyloxycarbonyl) ami nomethyl)-2-methyl- 1 ,4- benzoxazin-3-on

6-((2-Fluorbenzyl)(tert.-butyloxycarbonyl) aminomethyl)-2-methyl-1 ,4-benzoxazin-3-on 6-((4-Methylbenzyl)(tert.-butyloxycarbonyl) aminomethyl)-2-methyl-1 ,4-benzoxazin-3-on 6-((4-Pyridyl)-methyl(tert.-butyloxycarbonyl) aminomethyl)-2-methyl-1 ,4-benzoxazin-3- on <BR> <BR> 6-((3-Pyridyl)-methyl(tert.-butyloxycarbonyl) aminomethyl)-2-methyl-1 ,4-benzoxazin-3-on 6-((2-Furyl)-methyl(tert.-butyloxycarbonyl) aminomethyl)-2-methyl-1 ,4-benzoxazin-3-on <BR> <BR> 6-((Naphth-1 -yl)-methyl(tert.-butyloxycarbonyl) aminomethyl)-2-methyI-1 ,4-benzoxazin- 3-on 6-((3-Trifluormethylbenzyl)(tert.-butyloxycarbonyl) aminomethyl )-2-methyl-1!4- benzoxazin-3-on 6-(Benzyl(tert.-butyloxycarbonyl) amino)-6,7-cyclopenteno-2-methyl- 1 ,4-benzoxazin-3- on 6-(Benzyl(tert.-butyloxycarbonyl) amino)-6 ,7-cyclohexeno-2-methyl-1 ,4-benzoxazin-3- on 6-((Thien-2-yl)-methyl-(tert.-butyloxycarbonyl)amino)-6,7-cy clopenteno-2-methyl- 1,4- benzoxazin-3-on 6-((Thien-2-yl)-methyl-(tert.-butylOxycarbonyl)amino)-6,7-cy clohexeno-2-methyl-1,4- benzoxazin-3-on 6-(3-Chlorbenzyl(tert.-butyloxycarbonyl) amino)-6,7-cyclopenteno-2-methyl-1,4- benzoxazin-3-on 6-(3-Chlorbenzyl(tert.-butyloxycarbonyl) amino)-6,7-cyclohexeno-2-methyl-1 4- benzoxazin-3-on 7-(3-Chlorbenzyl(tert.-butyloxycarbonyl) amino)-6,7-cyclohexeno-2-methyl-l ,4- benzoxazin-3-on 6-(2-(Benzyl(tert.-butyloxycarbonyl) amino)-prop-1 -yl)-2-methyl- 1 ,4-benzoxazin-3-on 6-(1 -(Benzyl(tert.-butyloxycarbonyl) amino)-prop-1 -yl)-2-methyl- 1 ,4-benzoxazin-3-on 6-(1 -((Thien-2-yl)-methyl(tert.-butyloxycarbonyl) amino)-prop- 1 -yl)-2-methyl-1,4- benzoxazin-3-on <BR> <BR> <BR> <BR> 6-((Thien-2-yl)-methyl-(tert.-butyloxycarbonyl)aminomethyl)- 2-ethyl-1 ,4-benzoxazin-3- on 6-((Thien-2-yl)-methyl-(tert.-butyloxycarbonyl)aminomethyl)- 2-propyl-1,4-benzoxazin-3- on 2-Methyl-3-oxo-6-[2-(3-chlorbenzyl-tert. butyloxycarbonylamino)-ethyl]-3,4-dihyd ro-2H- 1,4-benzoxazin

550 mg (1,623 mmol) 2-Methyl-3-oxo-6-[2-(3-chlorbenzylamino)-ethyl]-3,4- dihydro-2H-1,4-benzoxazin werden in 10 ml absolutem Dichlormethan mit 425,2 mg Di- tert.-Butyldicarbonat und 243,3 mg Triethylamin versetzt. Nach dreistündigem Rühren bei Raumtemperatur wird der Ansatz mit Dichlormethan verdünnt und anschlie end mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und mit Sole gewaschen. Nach dem Trocknen der organischen Phase wird das Lösungsmittel abrotiert und der verbleibende Rückstand an Kieselgel chromatographiert (Laufmittel Essigsäureethylester/ Hexan).

Die Ausbeute beträgt 742,6 mg (> 100%). <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <P>6-((Thien-2-yl)-methyl-(tert.-butyloxycarbonyl) aminomethyl)-2-methyI-1 ,4-benzoxazin- 3-thion Zu 200 mg 6-((Thien-2-yl)-methyl(tefl.-butyloxycarbonyl) aminomethyl)-2-methyl- 1,4-benzoxazin-3-on in 15 ml Dimethoxyethan gibt man bei RT 243 mg Lawessons Reagenz und rührt 4 Stunden nach. Nach einengen und nach Säulenchromatographie mit Hexan / Ethylacetat resultieren 151 mg Produkt.

[1 H]-NMR (CDC13): 9,4 br 1 H, 6,7 bis 7,3 6H, 5,01 q 1 H, 4,5 s br 2H, 4,35 s br 2H, 1,5 s 9H, 1,6 d 3H. MS: 404 m/e (M+).

Auf die gleiche Weise werden hergestellt: <BR> <BR> <BR> 6-((Thien-3-yl)-methyl(teff.-butyloxycarbonyl) aminomethyl)-2-methyl-1 ,4-benzoxazin-3- thion 6-(Benzyl(terf.-butyloxycarbonyl) aminomethyl)-2-methyl-1,4-benzoxazin-3-thion 6-((4-Methoxybenzyl)(tert.-butyloxycarbonyl) aminomethyl)-2-methyl-1 ,4-benzoxazin-3- thion 6-((3-Chlorbenzyl)(tert.-butyloxycarbonyl) aminomethyl)-2-methyl- 1 ,4-benzoxazin-3- thion 6-((2-Chlor-6-fluorbenzyl)(tert.-butyloxycarbonyl) aminomethyl)-2-methyI-1 ,4- benzoxazin-3-thion 6-((4-Chlorbenzyl)(tert.-butyloxycarbonyl) aminomethyl)-2-methyl-1 ,4-benzoxazin-3- thion <BR> <BR> <BR> 6-((3,4-Dichlorbenzyl)(tert.-butyloxycarbonyl) aminomethyl)-2-methyl-1 ,4-benzoxazin-3- thion 6-((2-Chlorbenzyl)(tert.-butyloxycarbonyl) aminomethyl)-2-methyl-1,4-benzoxazin-3- thion <BR> <BR> <BR> 6-((2,4-Dichlorbenzyl)(tert.-butyloxycarbonyl) aminomethyl)-2-methyl-1 ,4-benzoxazin-3- thion <BR> <BR> <BR> 6-((2,3-Dimethylbenzyl)(tert.-butyloxycarbonyl) aminomethyl)-2-methyI-1 ,4-benzoxazin- 3-thion

6-((3-Fluorbenzyl)(tert.-butyloxycarbonyl) aminomethyl)-2-methyl-1 ,4-benzoxazin-3- thion 6-(( # ndan- 1 -yl)(tert.-butyloxycarbonyl) aminomethyl)-2-methyl-1 ,4-benzoxazin-3-thion 6-((lndan-2-yl)(tert.-butyloxycarbonyl) aminomethyl)-2-methyl-1 ,4-benzoxazin-3-thion 6-((Cyclohexylmethyl)(tert.-butyloxycarbonyl)aminomethyl)-2- methyl-1,4-benzoxazin-3- thion 6-((1,2,3,4-Tetrahydronaphth-1 -yl)(tert.-butyloxycarbonyl) aminomethyl)-2-methyl- 1,4- benzoxazin-3-thion 6-((Diphenylmethyl)(tert.-butyloxycarbonyl) aminomethyl)-2-methyl-1 ,4-benzoxazin-3- thion 6-((3-Methoxybenzyl)(tert.-butyloxycarbonyl) aminomethyl)-2-methyl-1 ,4-benzoxazin-3- thion 6-((3-Nitrobenzyl)(tert.-butyloxycarbonyl) aminomethyl)-2-methyl-1 ,4-benzoxazin-3-thion 6-((4-Nitrobenzyl)(tert.-butyloxycarbonyl) aminomethyl)-2-methyl-1 ,4-benzoxazin-3-thion 6-((4-Sulfamoylbenzyl)(tert.-butyloxycarbonyl) aminomethyl)-2-methyI-1 ,4-benzoxazin- 3-thion 6-((4-Methylsulfonylbenzyl)(tert.-butyloxycarbonyl) aminomethyl)-2-methyI-1 ,4- benzoxazin-3-thion 6-((4-Fluorbenzyl)tert.-butyloxycarbonyl) aminomethyl)-2-methyl-1,4-benzoxazin-3- thion 6-((4-Dimethylaminobenzyl)(tert.-butyloxycarbonyl) aminomethyl)-2-methyI-1 ,4- benzoxazin-3-thion 6-((3,4-Methylendioxybenzyl)tert.-butyloxycarbonyl)aminometh yl)-2-methyl-1,4- benzoxazin-3-thion 6-((2-Fluorbenzyl)(tert.-butyloxycarbonyl) aminomethyl)-2-methyl-1 ,4-benzoxazin-3- thion 6-((4-Methylbenzyl)(tert.-butyloxycarbonyl) aminomethyl)-2-methyl- 1 ,4-benzoxazin-3- thion 6-((4-Pyridyl)-methyl(tert.-butyloxycarbonyl) aminomethyl)-2-methyl-1 ,4-benzoxazin-3- thion 6-((3-Pyridyl)-methyl(tert.-butyloxycarbonyl) aminomethyl)-2-methyl-1 ,4-benzoxazin-3- thion 6-((2-Furyl)-methyl(tert.-butyloxycarbonyl) aminomethyl)-2-methyI-1 ,4-benzoxazin-3- thion <BR> <BR> 6-((Naphth-1-yl)-methyl(tert.-butyloxycarbonyl) ami nomethyl)-2-methyl- 1,4-benzoxazin- 3-th ion 6-((3-Trifluormethylbenzyl)(tert.-butyloxycarbonyl) aminomethyl)-2-methyI-1 ,4- benzoxazin-3-thion

6-(Benzyl(tert.-butyloxycarbonyl)amino)-6,7-cyclopenteno-2-m ethyl-1 ,4-benzoxazin-3- thion 6-(Benzyl(tert.-butyloxycarbonyl)amino)-6 ,7-cyclohexeno-2-methyl- 1 ,4-benzoxazin-3- thion 6-((Thien-2-yl)-methyl-(tert.-butyloxycarbonyl)amino)-6,7-cy clopenteno-2-methyl-1 ,4- benzoxazin-3-thion 6-((Thien-2-yl)-methyl-(tert.-butyloxycarbonyl)amino)-6,7-cy clohexeno-2-methyl-1 ,4- benzoxazin-3-thion 6-(3-Chlorbenzyl(tert.-butyloxycarbonyl) amino)-6 ,7-cyclopenteno-2-methyl-l ,4- benzoxazin-3-thion 6-(3-Chlorbenzyl(tert.-butyloxycarbonyl) amino)-6,7-cyclohexeno-2-methyl-l ,4- benzoxazin-3-thion 7-(3-Chlorbenzyl(tert.-butyloxycarbonyl) amino)-6 ,7-cyclohexeno-2-methyl- 1,4- benzoxazin-3-thion 6-(2-(Benzyl(tert.-butyloxycarbonyl) amino)-prop-1 -yl)-2-methyl-1 ,4-benzoxazin-3-thion 6-(1 -(Benzyl(tert.-butyloxycarbonyl) amino)-prop-1 -yl)-2-methyl-1 ,4-benzoxazin-3-thion 6-( 1 -((Thien-2-yl)-methyl(tert.-butyloxycarbonyl) amino)-prop-l -yl)-2-methyl-1,4- benzoxazin-3-thion 6-((Thien-2-yl)-methyl-(tert.-butyloxycarbonyl)aminomethyl)- 2-ethyl-1 ,4-benzoxazin-3- thion 6-((Thien-2-yl)-methyl-(tert.-butyloxycarbonyl)aminomethyl)- 2-propyl-1 ,4-benzoxazin-3- thion 2-Methyl-6-[2-(3-chlorbenzyl-tert. butyloxycarbonylamino)-ethyl]-3,4-dihydro-2H-1,4- benzoxazin-3-thion 730,6 mg (1,696 mmol) 2-Methyl-3-oxo-6-[2-(3-chlorbenzyl-tert. butylOxyCarbonylamino)-ethyl]-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin werden in 8 ml Pyridin mit 201,1 mg (0,607 mmol) Phosphorpentasulfid versetzt und anschlie end vier Stunden unter Rückflu gekocht. Das Lösungsmittel wird abrotiert und der verbleibende Rückstand an Kieselgel chromatographiert (Laufmittel Essigsäureethylester/ Hexan).

Die Ausbeute beträgt 439,3 mg (58%).

Beispiel 2 6-((Thien-2-yl)-methyl(tefl.-butyloxycarbonyl) amino-methyl)-3-amino-3-methyl-l ,4- benzoxazin Man rührt 148 mg 6-((Thien-2-yl)-methyl(tert.-butyloxycarbonyl) amino-methyl)- 2-methyl-1 ,4-benzoxazin-3-thion in 70 ml ges. Ammoniaklösung in Methanol (kommerziell erhältlich). Nach 1 Tag bei Raumtemperatur erhält man das Rohprodukt nach einengen. Säulenchromatografie mit Essigester reinigt das Produkt. Es resultieren 88% Ausbeute.

[1H]-NMR (DMSO): 7,42 dd 1H, 6,99 d 2H, 6,7 m 3H, 4,64 q 1H, 4,45 s br 2H, 4,23 s br 2H, 1,49 s 9H, 1,28 d 3H. MS: 387 m/e (M+).

Auf die gleiche Weise werden hergestellt: 6-((Thien-3-yl)-methyl(tert.-butyloxycarbonyl) aminomethyl)-3-amino-2-methyl-1 4- benzoxazin 6-(Benzyl-(tert.-butyloxycarbonyl) aminomethyl)-3-amino-2-methyl-1,4-benzoxazin [1H]-NMR (MeOH): 7,07 bis 7,23 m 5H, 6,75 1H, 6,64 2H, 4,61 q iH, 4,3 s br 2H, 4,2 s br 2H, 1,41 s 9H, 1,26 d 3H.

6-((4-Methoxybenzyl)(tert.-butyloxycarbonyl) aminomethyl)-3-amino-2-methyl-l ,4- benzoxazin [1 H]-NMR (CDC13): 7,2 m 2H, 6,9 bis 6,75 m 4H, 4,62 q 1 H, 4,2 bis 4,4 m br 4H, 3,80 s 3H, 1,50 s 9H, 1,49 d 3H. MS: 411 m/e (M+).

6-((3-Chlorbenzyl)(tert.-butyloxycarbonyl) aminomethyl)-3-amino-2-methyl-1 4- benzoxazin 6-((2-Chlor-6-fluorbenzyl)(tert.-butyloxycarbonyl) aminomethyl)-3-amino-2-methyl-1,4- benzoxazin 6-((4-Chlorbenzyl)(tert.-butyloxycarbonyl) aminomethyl)-3-amino-2-methyl-1,4- benzoxazin 6-((4-Methylbenzyl)(tert.-butyloxycarbonyl) aminomethyl)-3-amino-2-methyl-1,4- benzoxazin 6-((4-Pyridyl)-methyl(tert.-butyloxycarbonyl) aminomethyl)-3-amino-2-methyl-1,4- benzoxazin 6-((3-Pyridyl)-methyl(tert.-butyloxycarbonyl) aminomethyl)-3-amino-2-methyl-1,4- benzoxazin

6-((2-Furyl)-methyl(tert.-butyloxycarbonyl) aminomethyl)-3-amino-2-methyl-1,4- benzoxazin 6-((Naphth-1 -yl)-methyl(tert.-butyloxycarbonyl) aminomethyl)-3-amino-2-methyl- 1,4- benzoxazin <BR> <BR> 6-((3-Trifluormethylbenzyl)(tert.-butyloxycarbonyl) aminomethyl)-3-amino-2-methyl-l ,4- benzoxazin 6-((3,4-Dichlorbenzyl)(tert.-butyloxycarbonyl) aminomethyl)-3-amino-2-methyl-1 4- benzoxazin 6-((2-Chlorbenzyl)(tert.-butyloxycarbonyl) aminomethyl)-3-amino-2-methyl-1 4- benzoxazin 6-((2,4-Dichlorbenzyl)(tert.-butyloxycarbonyl) aminomethyl)-3-amino-2-methyl-l !4- benzoxazin 6-((2,3-Dimethylbenzyl)(tert.-butyloxycarbonyl) aminomethyl)-3-amino-2-methyl-1,4- benzoxazin 6-((3-Fluorbenzyl)(tert.-butyloxycarbonyl) aminomethyl)-3-amino-2-methyl-1 4- benzoxazin 6-((Indan-1-yl)(tert.-butyloxycarbonyl) aminomethyl)-3-amino-2-methyl-1,4-benzoxazin 6-((Indan-2-yl)(tert.-butyloxycarbonyl) aminomethyl)-3-amino-2-methyl-1,4-benzoxazin 6-((Cyclohexylmethyl)(tert.-butyloxycarbonyl)aminomethyl)-3- amino-2-methyl-1,4- benzoxazin 6-((1,2,3,4-Tetrahydronaphth-1 -yl)(tert.-butyloxycarbonyl) aminomethyl)-3-amino-2- methyl-1,4-benzoxazin6-((Diphenylmethyl)(tert.-butyloxycarbo nyl) aminomethyl)-3- amino-2-methyl-1 4-benzoxazin 6-((3-Methoxybenzyl)(tert.-butyloxycarbonyl) aminomethyl)-3-amino-2-methyl-1,4- benzoxazin 6-((3-Nitrobenzyl)(tert.-butyloxycarbonyl) aminomethyl)-3-amino-2-methyl-1,4- benzoxazin 6-((4-Nitrobenzyl)(tert.-butyloxycarbonyl) aminomethyl)-3-ami no-2-methyl-114- benzoxazin 6-((4-Sulfamoylbenzyl)(tert.-butyloxycarbonyl) aminomethyl)-3-amino-2-methyl-l ,4- benzoxazin 6-((4-Methylsulfonylbenzyl)(tert.-butyloxycarbonyl) aminomethyl)-3-amino-2-methyl-l ,4- benzoxazin 6-((4-Fluorbenzyl)(tert.-butyloxycarbonyl) aminomethyl)-3-amino-2-methyl-1 4- benzoxazin 6-((4-Dimethylaminobenzyl)(tert.-butyloxycarbonyl) aminomethyl)-3-amino-2-methyl- 1,4- benzoxazin

6-((3,4-Methylendioxybenzyl)(tert.-butyloxycarbonyl) aminomethyl)-3-amino-2-methyl- 1,4-benzoxazin 6-((2-Fluorbenzyl)(tert.-butyloxycarbonyl) aminomethyl)-3-amino-2-methyl-1,4- benzoxazin Aus 6-((4-Nitrobenzyl)(tert.-butyloxycarbonyl) aminomethyl)-2-methyl- 1,4-benzoxazin-3- thion nach Reduktion 6-((4-Aminobenzyl)(tert.-butyloxycarbonyl) aminomethyl)-3-amino-2-methyl-1,4- benzoxazin 6-(Benzyl(tert.-butyloxycarbonyl) amino)-6 ,7-cyclopenteno-3-amino-2-methyl-l ,4- benzoxazin [1 H]-NMR (DMSO): 7,1 bis 7,33 m 4H, 6,4 bis 6,7 m 3H, 4,6 q 1 H, 4,45 s br 2H, 4,0 s br 1H, 2,7 m 2H, 2,3 m 1H, 1,8 m 1H, 1,33 s 9H, 1,24 d 3H.

6-(Benzyl(tert.-butyloxycarbonyl) amino)-6,7-cyclohexeno-3-amino-2-methyl-1,4- benzoxazin [1 H]-NMR (MeOH): 7,05 bis 7,21 m 5H, 6,6 s 1 H, 6,42 d 1 H, 4,55 q 1 H, 4,5 s br 4H, 2,5 m 2H, 1,8 m 2H, 1,6 m 2H 1,27 m 12H.

6-((Thien-2-yl)-methyl-(tert.-butyloxycarbonyl )amino)-6,7-cyclopenteno-3-amino-2- <BR> <BR> methyl-1 4-benzoxazin <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 6-((Thien-2-yl)-methyl-(tert.-butyloxycarbonyl)amino)-6,7-cy clohexeno-3-amino-2- <BR> <BR> <BR> methyl-1,4-benzoxazin 6-(3-Chlorbenzyl-(tert.-butyloxycarbonyl) amino)-6,7-cyclopenteno-3-amino-2-methyl- 1,4-benzoxazin 6-(3-Chlorbenzyl-(tert.-butyloxycarbonyl) amino)-6,7-cyclohexeno-3-amino-2-methyl- 1,4-benzoxazin 7-(3-Chlorbenzyl-(tert.-butyloxycarbonyl) amino)-6,7-cyclohexeno-3-amino-2-methyl- 1,4-benzoxazin 6-(2-(Benzyl-(tert.-butyloxycarbonyl)amino)-prop-1-yl)-3-ami no-2-methyl-1,4-benzoxazin 6-(1-(Benzyl(tert.-butyloxycarbonyl) amino)-prop-1-yl)-3-amino-2-methyl-1,4-benzoxazin [1 H]-NMR (DMSO): 6,6 bis 7,2 m 1 OH, 5,0 m 1 H, 4,63q 1 H, 4,05 bis 4,3 m br 2H, 1,8 dq br 2H, 1,39 s 9H, 1,25 d 3H, 0,81 tr 3H.

6-(1 -((Thien-2-yl)-methyl(tert.-butyloxycarbonyl) amino)-prop-1 -yl)-3-amino-2-methyl- 1,4-benzoxazin 6-((Thien-2-yl)-methyl-(tert.-butyloxycarbonyl)aminomethyl)- 3-amino-2-ethyl-1,4- benzoxazin 6-((Thien-2-yl)-methyl-(tert.-butyloxycarbonyl)aminomethyl)- 3-amino-2-propyl-1,4- benzoxazin 2-Methyl-3-amino-6-[2-(3-chlorbenzyl-tert.butyloxycarbonylam ino)-ethyl]-2H-1,4- benzoxazin 430 mg (0,962 mmol) 2-Methyl-6-[2-(3-chlorbenzyl-tert. butyloxycarbonylamino)- ethyl]-3,4-dihyd ro-2H-l ,4-benzoxazin-3-thion werden mit 10 ml einer Lösung von Ammoniak in Methanol (7n) versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird abrotiert und der Rückstand an Kieselgel chromatographiert (Laufmittel Dichlormethan / Isopropanol). Die Ausbeute beträgt 218,6 mg (52,9%).

Beispiel 3 6-((Thien-2-yl)-methylaminomethyl)-3-amino-2-methyl-1,4-benz oxazin Dihydrochlorid 28 mg von 6-((Thien-2-yl)-methyl(tert.-butyloxycarbonyl) amino-methyl)-3-amino- 2-methyl-1,4-benzoxazin werden in 2 ml Dioxan mit 0,6 ml 4 n Salzsäure gerührt. Nach 12 Stunden wird mit etwas Ethylacetat verdünnt, die Kristalle abgesaugt, mit wenig Ethylacetat gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhält 20,4 mg Produkt (79% Ausbeute).

[1 H]-NMR (DMSO): 9,8 breit, 7,63 dd 1 H, 7,45 d 1H, 7,37 d 1H, 7,32 dd 1 H, 7,11 m 2H, 5,37 q 1H, 4,4 br 2H, 4,13 br 1,51 d 3H.

Auf die gleiche Weise werden hergestellt: 6-((Thien-3-yl)-methylaminomethyl)-3-amino-2-methyl-1,4-benz oxazin Dihydrochlorid 6-(Benzylaminomethyl)-3-amino-2-methyl-1 ,4-benzoxazin Dihyd rochlorid 6-((4-MethOxybenzyl)aminomethyl)-3-amino-2-methyl-1,4-benzox azin Dihydrochlorid [1H]-NMR (DMSO): 9,65 breit, 7,51 m 2H, 7,49 d 1H, 7,34 dd 1H, 7,11 d 1H, 7,0 m 2H, 5,35 q 1H, 4,1 br4H, 3,8 s 3H, 1,51 d 3H.

6-((3-Chlorbenzyl)aminomethyl)-3-amino-2-methyl-1,4-benzo xazin Dihydrochlorid 6-((2-Chlor-6-fluorbenzyl)aminomethyl)-3-amino-2-methyl-1,4- benzoxazin Dihydrochlorid 6-((4-Chlorbenzyl)aminomethyl)-3-amino-2-methyl-1,4-benzoxaz in Dihyd rochlorid

6-((4-Methylbenzyl)aminomethyl)-3-amino-2-methyl-1,4-benzoxa zin Dihydrochlorid 6-((4-Pyridyl)-methylaminomethyl)-3-amino-2-methyl-1,4-benzo xazin Dihydrochlorid [1H]-NMR (DMSO): 9,6 breit, 8,83 br 2H, 8,05 br 2H, 7,1 bis 7,55 m 3H, 5,40 q 1H, 4,39 s br 2H, 4,2 s br2H,1,51 d 3H.

6-((3-Pyridyl)-methylaminomethyl)-3-amino-2-methyl-1,4-be nzoxazin Dihydrochlorid 6-((2-Furyl)-methylaminomethyl)-3-amino-2-methyl-1,4-benzoxa zin Dihydrochlorid 6-((Naphth-1-yl)-methylaminomethyl)-3-amino-2-methyl-1,4-ben zoxazin Dihydrochlorid 6-((3-Trifluormethylbenzy) aminomethyl)-3-amino-2-methyl-1,4-benzoxazin Dihydrochlorid 6-((3,4-Dichlorbenzyl)aminomethyl)-3-amino-2-methyl-1,4-benz oxazin Dihydrochlorid 6-((2-Chlorbenzyl)aminomethyl)-3-amino-2-methyl-1,4-benzoxaz in Dihydrochlorid 6-((2,4-Dichlorbenzyl)aminomethyl)-3-amino-2-methyl-1,4-benz oxazin Dihydrochlorid 6-((2,3-Dimethylbenzyl)aminomethyl)-3-amino-2-methyl-1,4-ben zoxazin Dihydrochlorid 6-((3-Fluorbenzyl)aminomethyl)-3-amino-2-methyl-1,4-benzoxaz in Dihydrochlorid 6-(( lndan-1 -yl) aminomethyl)-3-amino-2-methyl-1 4-benzoxazin Dihydrochlorid 6-((lndan-2-yl) aminomethyl)-3-amino-2-methyl-1 4-benzoxazin Dihydrochlorid 6-((Cyclohexylmethyl)aminomethyl)-3-amino-2-methyl-1,4-benzo xazin Dihydrochlorid 6-((1,2,3,4-Tetrahydronaphth-1 -yl) aminomethyl)-3-amino-2-methyl-1 4-benzoxazin Dihydrochlorid 6-((Diphenylmethyl) aminomethyl)-3-amino-2-methyl-1,4-benzoxazin Dihydrochlorid 6-((3-Methoxybenzy)aminomethyl)-3-amino-2-methyl-1,4-benzoxa zin Dihydrochlorid 6-((3-Nitrobenzyi)aminomethyl)-3-amino-2-methyl-1,4-benzoxaz in Dihydrochlorid 6-((4-Nitrobenzyl)aminomethyl)-3-amino-2-methyl-1,4-benzoxaz in Dihydrochlorid 6-((4-Sulfamoylbenzyl)aminomethyl)-3-amino-2-methyl-1,4-benz oxazin Dihydrochlorid 6-((4-Methylsulfonylbenzyl)aminomethyl)-3-amino-2-methyl-1,4 -benzoxazin Dihydrochlorid 6-((4-Fluorbenzyl) aminomethyl)-3-amino-2-methyl-1,4-benzoxazin Dihydrochlorid 6-((4-Dimethylaminobenzyl)aminomethyl)-3-amino-2-methyl-1,4- benzoxazin Trihydrochlorid 6-((3,4-Methylendioxybenzyl)aminomethyl)-3-amino-2-methyl- 1 ,4-benzoxazin Dihydrochlorid 6-((2-Fluorbenzyl)aminomethyl)-3-amino-2-methyl-1,4-benzoxaz in Dihydrochlorid 6-((4-Aminobenzyl)aminomethyl)-3-amino-2-methyl-1,4-benzoxaz in Trihydrochlorid 6-(Benzylamino)-6,7-cyclopenteno-3-amino-2-methyl-1,4-benzox azin Dihydrochlorid [1 H]-NMR (MeOH):7,4 m 6H, 7,00 s 1 H, 5,12 q 1 H, 4,2 s br 2H, 4,9 1 H, 3,2, 3,0, 2,65 und 2,4 je m 1H 1,47 d 3H.

6-(Benzylamino)-6,7-cyclohexeno-3-amino-2-methyl-1,4-benz oxazin Dihydrochlorid [1H]-NMR (DMSO): 9,5 breit, 7,67 m 2H, 7,45 m 4H, 6,92s 1H, 5,31 q 1H, 4,44 br 1H, 4,21 br 2H, 2,77 ABq 2H, 1,7 bis 2,3 m 4H,1,49 d 3H.

6-((Thien-2-yl)-methylamino)-6,7-cyclopenteno-3-amino-2-m ethyl-1,4-benzoxazin Dihydrochlorid [1H]-NMR (DMSO): 9,6 breit, 7,67 m 2H, 7,43 dd IH, 7,13 dd 1H, 7,97 s 1H, 5,32 q 1H, 4,75 br 1H, 4,4 br 1H, 3,2 m 1H, 2,9 m 1H, 2,32 bis 2,5 m 2H, 1,5 d 3H.

6-((Thien-2-yl)-methylamino)-6,7-cyclohexeno-3-amino-2-me thyl-1,4-benzoxazin Dihydrochlorid [1H]-NMR (DMSO): 9,5 breit, 7,65 d 1 H, 7,45 d 1H, 7,41 s 1H, 7,13 dd 1H, 6,91s 1H, 5,30 q 1H, 4,47 br 2H, 4,43 br 1H, 2,75 m 2H, 2,2 m 2H, 1,8 m 2H, 1,49 d 3H.

6-(3-Chlorbenzylamino)-6,7-cyclopenteno-3-amino-2-methyl- 1,4-benzoxazin Dihydrochlorid 6-(3-Chlorbenzylamino)-6,7-cyclohexeno-3-amino-2-methyl-1,4- benzoxazin Dihydrochlorid 6-(2-(Benzylamino)-prop-1-yl)-3-amino-2-methyl-1,4-benzoxazi n Dihydrochlorid 7-(3-Chlorbenzylamino)-6,7-cyclohexeno-3-amino-2-methyl-1,4- benzoxazin Dihydrochlorid 6-(1-(Benzylamino)-prop-1-yl)-3-amino-2-methyl-1,4-benzoxazi n Dihydrochlorid 6-(1 -((Thien-2-yl)-methylamino)-prop-1 -yl)-3-amino-2-methyI-1 ,4-benzoxazin Dihydrochlorid 6-((Thien-2-yl)-methyl-aminomethyl)-3-amino-2-ethyl-1,4-benz oxazin Dihydrochlorid 6-((Thien-2-yl)-methyl-aminomethyl)-3-amino-2-propyl-1,4-ben zoxazin Dihydrochlorid 2-Methyl-3-amino-6-t2-(3-chlorbenzylamino)-ethyl]-2H-1 4-benzoxazin Dihydrochlorid 203,9 mg (0,474 mmol) 2-Methyl-3-amino-6-[2-(3-chlorbenzyl-tert. butyloxycarbonylamino)-ethyl]- -2H-1,4-benzoxazin werden mit 7ml einer HCI in Dioxan Lösung (4M) versetzt und drei Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das ausgefallene Produkt wird abgesaugt, mit Toluol und mit Dichlormethan gewaschen. Nach dem Trocknen an der Ölpumpe werden 163,3 mg (85,5 %) des gewünschten Produkts als Dihydrochlorid erhalten.

Beispiel 4 a) 4-Hydroxy-3-amino-benzoesäuremethylester

25 g (126,8 mmol) 3-Nitro-4-hydroxybenzoesäuremethylester werden in einem Gemisch aus 1120 ml Ethanol und 460 ml THF gelöst. Nach Zugabe von 104,7 g (1,6 Mol) Zinkstaub und 31,7 g (592,5 mmol) Ammoniumchlorid, gelöst in 215 ml Wasser, wird der Ansatz 11/4 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird über einen Glasfaserfilter abgesaugt und mit reichlich Essigsäureethylester gewaschen.

Nach dem Einrotieren des Filtrats bis zur Trockne wird der Rückstand in 1500 ml Essigsäureethylester aufgenommen und die organische Phase zweimal mit je 150 ml Sole gewaschen. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat und Abrotieren des Lösungsmittels verbleiben 28,1 g Rohprodukt. Aus einem zweiten Ansatz gleicher Grö e werden 26,5 g erhalten.

Beide Rohprodukte werden gemeinsam an Kieselgel gesäult (Hexan/Essigsäureethylester als Elutionsmittel).

Die Ausbeute an 4-Hydroxy-3-amino-benzoesäuremethylester beträgt 31,3g (73,9%)., Schmelzpunkt 141 - 149 °C. b) (+)-2-Methyl-3-oxo-6-(methoxycarbonyl)-3,4-d ihydro-2H-1 >4-benzoxazin 3,71 g (154,6 mmol) Natriumhydrid (in Form einer 60%igen Suspension) werden in 340 ml Dimethylformamid aufgeschlämmt.Bei 0 "C werden zu dieser Suspension 15,5 g (92,7 mmol) 4-Hydroxy-3-amino-benzoesäure-methyleste gelöst in 170 ml Dimethylformamid innerhalb von 25 Minuten zugetropft. Nach einer Stunde Rühren bei Raumtemperatur werden 135 ml Tetrahydrofuran zugegeben und wiederum bei 0°, 16,78 g (92,6 mmol) (+)-2-Brompropionsäureethylester, gelöst in 340 ml Dimethylformamid, innherhalb von 10 Minuten zugetropft. Anschlie end wird 15 Stunden bei Raumtemperatur und 2 Stunden bei 40 - 45 "C gerührt. Obwohl noch Ausgangsmaterial vorhanden ist, wird aufgearbeitet. Das Reaktionsgemisch wird vorsichtig mit 25 ml Wasser versetzt, kurz nachgerührt und dann bis zur Trockene eingeengt. Es wurde ein zweiter Ansatz mit identischen Einsatzmengen durchgeführt.

Die Rückstände beider Ansätze werden in Essigsäureethylester aufgenommen. Dabei fällt ein Teil des Produktes aus, das abgesaugt wird. Das Filtrat wird nochmals einrotiert und mit wenig Essigester behandelt. Wiederum fällt Produkt aus. Anschlie end wird das Filtrat an Kieselgel chromatographiert (Hexan/Essigsäureethylester als Laufmittel).

Die Gesamtausbeute an (+)-2-Methyl-3-oxo-6-(methoxycarbonyl)-3,4-dihydro-2H-1,4- benzoxazin-6-carbonsäuremethylester beträgt 19,33 g (50,8%), Schmelzpunkt 164 - 167 "C.

c) (+)-2-Methyl-3-oxo-6-hydroxymethyl-3,4-dihyd ro-2H-1 4-benzoxazin 10,3 g (46,6 mmol) (~)-2-Methyl-3-oxo-6-(methoxycarbonyl)-3,4-dihydro-2H-1,4- benzoxazin werden in 164 ml Tetrahydrofuran gelöst. Nach Zugabe von 330 ml Toluol wird die Lösung auf - 15 "C gekühlt. Bei dieser Temperatur werden innerhalb von 30 Minuten 144,2 ml einer 20%igen DIBAH-Lösung in Toluol zugetropft. Es erfolgt eine Farbänderung von gelb nach orange. Nach 45' Minuten Rühren bei -15 "C werden bei dieser Temperatur 31 ml Isopropanol und bei 0 "C 68 ml Wasser zugetropft. Nach 2 1/2 stündigem kräftigen Rühren bei Raumtemperatur wird der entstandene Niederschlag abgesaugt, mit Tetrahydrofuran gewaschen und das Filtrat einrotiert. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert (Laufmittel Methylenchlorid/Ethanol).

Insgesamt werden 5,09 g (56,6%) des gewünschten Alkohols erhalten, Schmelzpunkt 149 - 154 "C. d) (*)-2-Methyl-3-oxo-6-chlormethyl-3 ,4-dihydro-2H- 1 4-benzoxazi n 4,59 g (23,8 mmol) (~)-2-Methyl-3-oxo-6-hydroxymethyl-3,4-dihydro-2H-1,4-benzox azin werden nach dem Lösen in 900 ml Methylenchlorid mit 5,53 g (54,6mmol) Triethylamin versetzt. Bei 0 °C werden 4,08 g (35,6 mmol) Methansulfonsäurechlorid zugetropft und der Ansatz anschlie end bei Raumtemperatur 5 Stunden gerührt. Es werden weitere 3,8 ml Triethylamin und 1,4 ml Methansulfonsäurechlorid zugegeben und nochmals 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, Ein Teil des Methylenchlorids (600 ml) wird abrotiert. Nach Verdünnen mit 1 I Diethylether wird die organische Phase zweimal mti je 50 ml Wasser, einmal mit 50 ml gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und nochmals mit 50 ml Wasser gewaschen. Die organische Phase wird nach dem Trocknen einrotiert und der Rückstand an Kieselgel (Laufmittel Methylenchlorid/Ethanol) chromatographiert.Es werden 2,95 g (58,7%) des gewünschten Produktes neben 1,1 g (16,6%) des entsprechenden Mesylats erhalten, Schmelzpunkt 162-169 "C. e)(~)-2-Methyl-3-oxo-6[(1-imidazolyl)-methyl]-3,4-dihydro-2H -1,4-benzoxazin 1,25 g (5,9 mmol) (~)-2-Methyl-3-oXo-6-chlormethyl-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxaz in werden in 12,5 ml Dimethylsulfoxid gelöst,mit 0,804 g (11,8 mmol) Imidazol versetzt und 8 Stunden bei 70 °C gerührt. Nach dem Rühren über Nacht bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch an der Ölpumpe zur Trockene einrotiert und der Rückstand an

Kieselgel (Laufmittel Methylenchlorid/Ethanol) chromatographiert. Es werden 940 mg (65,7 %) der gewünschten Imidazolverbindung verhalten, Schmelzpunkt 219 - 222 "C. f) (l)-2-Methyl-3-thioxo-6-[( 1 -imidazolyl )-methyl]-3,4-d i hydro-2 H- 1 ,4-benzoxazin 390 mg (1,603 mmol) (~)-2-Methyl-3-oxo-6-[(1-imidazolyl)-methyl]-3,4-dihydro-2H- 1,4- benzoxazin werden in 42 ml Dimethoxyethan gelöst, mit 1,297 g (3,206 mmol) Lawesson-Reagenz versetzt und 46 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Einrotieren des Lösungsmittels wird der Rückstand an Kieselgel (Laufmittel Methylenchlorid/Ethanol) chromatographiert. Die durch die Chromatographie erhaltenen Fraktionen werden durch Schütteln mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung von den polaren Verunreinigungen befreit. Es werden 238.5 mg (57%) des gewünschten Produktes isoliert, Schmelzpunkt 206 - 210 "C. g)(~)-2-Methyl-3-amino-6-[(1-imidazolyl)-methyl]-3,4-dihydro -2H-1,4-benzoxazin 155 mg (0,597 mmol (~)-2-Methyl-3-thioxo-6-[(1-imidazolyl)-methyl]-3,4-dihydro- 2H-1,4- benzoxazin werden mit 10 ml 7N NH3 in Methanol versetzt und 2,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von 20 ml Toluol werden anschlie end die Lösungsmittel abrotiert und die gewünschte Verbindung quantitativ verhalten, Schmelzpunkt 152 - 156 "C.