CASTRILLO-PEREZ JOSE AURELIO (ES)
FRIGOLA-CONSTANSA JORDI (ES)
TORRENS-JOVER ANTONIO (ES)
CASTRILLO-PEREZ JOSE AURELIO (ES)
FRIGOLA-CONSTANSA JORDI (ES)
| WO1995002405A1 | 1995-01-26 | |||
| WO2001044213A1 | 2001-06-21 |
| 1. | Un compuesto derivado de benzoxazinona de fórmula general (I) en la cual : R, representa hidrógeno, halógeno, alcoxilo o un radical alquilo CiC4 ; R2 representa hidrógeno, un radical alquilo C1C4, un radical fenilo, un radical bencilo, o junto con R3 puede formar parte de un heterociclo de cinco o seis miembros; R3 representa anillo bicíclico, anillo tricíclico, fenilo sustituido o fenilo sustituido por una cadena hidrocarbonada que junto con R2 forma parte de un heterociclo nitrogenado de cinco o seis miembros; A representaCHR4oCHR4CH2, y R4 representa hidrógeno, un radical alquilo C1C4 o un radical fenilo ; o una de sus sales fisiológicamente aceptables. |
| 2. | Un compuesto de fórmula general (I), según la reivindicación 1, en la cual R3 representa un fenilo sustituido por un radical alquilo CiC4, metoxi, halógeno, ciclohexilo, fenilo, fenoxi, feniltio, benzoilo, fenilamino o fenil (alquil C1C4) amino. |
| 3. | Un compuesto de fórmula general (I), según la reivindicación 1, en la cual R3 representa un biciclo constituido por un anillo aromático o heteroaromático de seis miembros y un ciclo de 5 o 6 miembros sustituido o no sustituido de fórmula general (II) en la cual : X representa CH o N; Y representa CH2, O, NR5, CHOH o C=O ; Rs representa hidrógeno o un radical alquilo CiC4, y n representa 1 o 2. |
| 4. | Un compuesto de fórmula general (I), según la reivindicación 1, en la cual R3 representa un triciclo constituido por un anillo aromático de seis miembros sustituido o no sustituido, un ciclo de 5 o 6 miembros sustituido o no sustituido y un anillo aromático de seis miembros sustituido o no sustituido de fórmula general (III) en la cual : W representa un enlace entre los dos anillos aromáticos, CH2, CHOH o C=O ; Z representa CH2, O, CHOH, C=O o NR5 ; R5 representa hidrógeno o un radical alquilo C1C4 ; y R6 representa hidrógeno, alcoxilo o un radical alquilo C1C4. |
| 5. | Un compuesto, según la reivindicación 1, seleccionado de1 grupo formado por : [1] 2 [4 (2oxo4Hbenzo [d] [1,3] oxazin1il)piperidin1il]N (9oxo9Hfluoren2 il)acetamida, [2] 2 [4 (2oxo4Hbenzo [d] [1,3] oxazin1il)piperidin1il]N (9oxo9Hfluoren3 il)acetamida, [3] 2 [4 (2oxo4Hbenzo [d] [1,3] oxazin1il)piperidin1il]N (9oxo9Hfluoren3 il)acetamida clorhidrato, [4] N (4benzoilfenil)2 [4 (2oxo4Hbenzo [d] [1,3] oxazin1il)piperidin1il] acetamida, [5] N (4benzoilfenil)2 [4 (2oxo4Hbenzo [d] [1,3] oxazin1il)piperidin1il] acetamida clorhidrato, [6] 2 [4 (2oxo4Hbenzo [d] [1,3] oxazin1il)piperidin1il]N(5oxo5, 6,7, 8 tetrahidronaftalen2il)acetamida clorhidrato, [7] 2 [4 (2oxo4Hbenzo [d] [1,3] oxazin1il)piperidin1il]N (9oxo9Hfluoren4 il)acetamida clorhidrato, [8] N (3benzoilfenil)2 [4 (2oxo4Hbenzo [d] [1,3] oxazin1il)piperidin1il] acetamida clorhidrato, [9] 2 [4 (2oxo4Hbenzo [d] [1,3] oxazin1il)piperidin1il]N (1oxoindan5il) acetamida, [10] 2 [4 (2oxo4Hbenzo [d] [1,3] oxazin1il)piperidin1il]N (1oxoindan5il) acetamida clorhidrato, [11] NIndan5il2 [4 (2oxo4Hbenzo [d] [1,3] oxazin1il)piperidin1il]acetamida clorhidrato, [12] N (2Metoxidibenzofuran3il)2 [4 (2oxo4Hbenzo [d] [1,3] oxazin1il) piperidin1il]acetamida clorhidrato, [13] N (4Ciclohexilfenil)2 [4 (2oxo4Hbenzo [d] [1,3] oxazin1il)piperidin1il] acetamida clorhidrato, [14] 1{1[2(3,4Dihidro2Hquinolin1il)2oxoetil]piperidin4il}1, 4dihidro benzo [d] [1,3] oxazin2ona clorhidrato, [15] 2 [4 (2oxó4Hbenzo [d] [1,3] oxazin1il)piperidin1il]N (9oxo9Hfluoren3 il)2fenilacetamida clorhidrato, [16] 2 [4 (2oxo4Hbenzo [d] [1,3] oxazin1il)piperidin1il]N (9oxo9Hfluoren3 il)propionamida clorhidrato, [17] N (9Etil9Hcarbazol3il)2 [4 (2oxo4Hbenzo [d] [1,3] oxazin1il)piperidin 1il]acetamida, [18] N (9Etil9Hcarbazol3il)2 [4 (2oxo4Hbenzo [d] [1,3] oxazin1il)piperidin 1il]acetamida clorhidrato, [19] 2 [4 (6metil2oxo4Hbenzo [d] [1,3] oxazin1il)piperidin1il]N (9oxo9H fluoren3il)acetamida, [20] 2[4(6metil2oxo4Hbenzo [d] [1,3] oxazin1il)piperidin1il]N (9oxo9H fluoren3il)acetamida clorhidrato, [21] N(9Etil9Hcarbazol3il)2[4(6metil2oxo4Hbenzo[d] [1,3] oxazin1il) piperidin1il]acetamida clorhidrato, [22] N (4Ciclohexilfenil)2 [4 (6metil2oxo4Hbenzo [d] [1,3] oxazin1il) piperidin1il]acetamida, [23] N (4Ciclohexilfenil)2 [4 (6metil2oxo4Hbenzo [d] [1,3] oxazin1il) piperidin1il]acetamida clorhidrato, [24] N (4benzoilfenil)2 [4 (6metil2oxo4Hbenzo [d] [1,3] oxazin1il)piperidin 1il]acetamida clorhidrato, [25] N (9Metil9Hcarbazol3il)2 [4 (2oxo4Hbenzo [d] [1,3] oxazin1il) piperidin1il]acetamida clorhidrato, [26] N (9, 10Dioxo9, 10dihidroantracen2il)2 [4 (2oxo4H benzo [d] [1,3] oxazin1il)piperidin1il]acetamida clorhidrato, [27] N [4 (Etilfenilamino)fenil]2 [4 (2oxo4Hbenzo [d] [1,3] oxazin1il) piperidin1il]acetamida clorhidrato, [28] 2 [4 (6Metil2oxo4Hbenzo [d] [1,3] oxazin1il)piperidin1il]N [4metilfenil amino)fenil]acetamida clorhidrato, [29] 2 [4 (2oxo4Hbenzo [d] [1,3] oxazin1il)piperidin1il]N [4fenoxifenil) acetamida clorhidrato, [30] N [4 (Isopropilfenilamino)fenil]2 [4 (2oxo4Hbenzo [d] [1,3] oxazin1il) piperidin1il]acetamida clorhidrato, [31] 3[4(2Oxo4Hbenzo[d] [1,3] oxazin1il)piperidin1il]N (9oxo9Hfluoren 3il)propionamida clorhidrato, [32] 2 [4 (6Cloro2oxo4Hbenzo [d] [1,3] oxazin1il)piperidin1il]N (9etil9H carbazol3il)acetamida clorhidrato, [33] N (4Clorofenil)2 [4 (2oxo4Hbenzo [d] [1,3] oxazin1il)piperidin1il] acetamida clorhidrato, [34] 2 [4 (6Cloro2oxo4Hbenzo [d] [1,3] oxazin1il)piperidin1il]N (4cloro fenil)acetamida clorhidrato, [35] 2 [4 (8Metil2oxo4Hbenzo [d] [1,3] oxazin1il)piperidin1il]N(9oxo9H fluoren3il)acetamida clorhidrato, [36] 2 [4 (6Cloro2oxo4Hbenzo [d] [1,3] oxazin1il)piperidin1il]N(9oxo9H fluoren3il)acetamida clorhidrato, [37] N (9Hidroxi9Hfluoren3il)2 [4 (8metil2oxo4Hbenzo [d] [1,3] oxazin1il) piperidin1il]acetamida clorhidrato, [38] N (9Hidroxi9Hfluoren2il)2 [4 (2oxo4Hbenzo [d] [1,3] oxazin1il) piperidin1il]acetamida clorhidrato, [39] 2 [4 (6Cioro2oxo4Hbenzo [d] [1,3] oxazin1il)piperidin1il]N (9hidroxi 9Hfluoren3il)acetamida clorhidrato, [40] N (9Etil9Hcarbazol3il)2 [4 (8metil2oxo4Hbenzo [d] [1,3] oxazin1il) piperidin1il]acetamida clorhidrato, [41] 2 [4 (8Metil2oxo4Hbenzo [d] [1, 3] oxazin1il)piperidin1il]N (4 trifluorometilfenil)acetamida clorhidrato, [42] 2[4(8Metil2oxo4Hbenzo [d] [1,3] oxazin1il)piperidin1il]Nfenil acetamida clorhidrato, [43] 2 [4 (2oxo4Hbenzo [d] [1,3] oxazin1il)piperidin1il]N (4trifluorometil fenil)acetamida clorhidrato, [44] 2 [4 (6Cloro2oxo4Hbenzo [d] [1,3] oxazin1il)piperidin1il]Nfenil acetamida clorhidrato, [45] 2[4(6Cloro2oxo4Hbenzo[d] [1,3] oxazin1il)piperidin1il]N (4 trifluorometilfenil)acetamida clorhidrato, [46] 2 [4 (2oxo4Hbenzo [d] [1,3] oxazin1il)piperidin1il]Nfenilacetamida clorhidrato, [47] N (4Clorofenil)2 [4 (8Metil2oxo4Hbenzo [d] [1,3] oxazin1il)piperidin1 il]acetamida clorhidrato, [48] N (4Cianofenil)2 [4 (2oxo4Hbenzo [d] [1,3] oxazin1il)piperidin1il] acetamida clorhidrato, [49] N (4Cianofenil)2 [4 (8metil2oxo4Hbenzo [d] [1,3] oxazin1il)piperidin1 il]acetamida clorhidrato, [50] 2 [4 (6Cloro2oxo4Hbenzo [d] [1,3] oxazin1il)piperidin1il]N (4ciano fenil)acetamida clorhidrato, [51] N (4Acetilfenil)2 [4 (2oxo4Hbenzo [d] [1,3] oxaizn1il)piperidin1il] acetamida clorhidrato, [52] 2[4(8Metil2oxo4Hbenzo[d] [1,3] oxazin1il)piperidin1il]N(4fenoxi fenil)acetamidá clorhidrato, [53] N (4Acetilfenil)2 [4 (6cloro2oxo4Hbenzo [d] [1, 3] oxazin1il)piperidin1 il]acetamida clorhidrato, [54] N (4Acetilfenil)2 [4 (8metil2oxo4Hbenzo [d] [1,3] oxazin1il)piperidin1 il]acetamída clorhidrato, [55] 2[4(6Cloro2oxo4Hbenzo [d] [1,3] oxazin1il)piperidin1il]N (4fenoxifenil) acetamida clorhidrato, [56] N (4Benzoilfenil)2 [4 (8metil2oxo4Hbenzo [d] [1,3] oxazin1il)piperidin 1il]acetamida clorhidrato, [57] N (4Benzoilfenil)2 4 (6cloro2oxo4Hbenzo [d] [1,3] oxazin1il)piperidin 1il]acetamida clorhidrato, [58] N (2Clorofenil)2 [4 (6metil2oxo4Hbenzo [d] [1,3] oxazin1il)piperidin1 il]acetamida, [59] 2[4(6Metil2oxo4Hbenzo[d] [1,3] oxazin1il)piperidin1il]N (2 trifluorometilfenil)acetamida, [60] 2 [4 (6Metil2oxo4Hbenzo [d] [1,3] oxazin1il)piperidin1il]Nfenil acetamida, [61] N (4Ciclohexilfenil)2 [4 (8metil2oxo4Hbenzo [d] [1,3] oxazin1il) piperidin1il]acetamida clorhidrato, [62] 2 [4 (6Cioro2oxo4Hbenzo [d] [1,3] oxazin1il)piperidin1il]N (4 ciclohexilfenil)acetamida clorhidrato, [63] N (2Benzoilfenil)2 [4 (2oxo4Hbenzo [d] [1,3] oxazin1il)piperidin1il] acetamida clorhidrato, [64] N (2Benzoiifenil)2 [4 (8metil2oxo4Hbenzo [d] [1,3] oxazin1il)piperidin 1il]acetamida clorhidrato, [65] N (2Benzoilfenil)2 [4 (6cloro2oxo4Hbenzo [d] [1,3] oxazin1il)piperidin 1il]acetamida clorhidrato, [66] N (2Benzoilfenil)2 [4 (6metil2oxo4Hbenzo [d] [1,3] oxazin1il)piperidin 1il]acetamida, [67] 2 [4 (6Metil2oxo4Hbenzo [d] [1,3] oxazin1il)piperidin1il]N (4fenoxi fenil)acetamida clorhidrato, [68] N(4Acetilfenil)2[4(6metil2oxo4Hbenzo [d] [1,3] oxazin1il)piperidin1 il]acetamida clorhidrato, [69] N(9Hidroxi9Hfluoren3il)2[4(2oxo4Hbenzo [d] [1,3] oxazin1il) piperidin1il]acetamida clorhidrato, [70] 2 [4 (6Cloro2oxo4Hbenzo [d] [1,3] oxazin1il)piperidin1il]N (9oxo9H fluoren2il)acetamida clorhidrato, [71] 2 [4 (6Metil2oxo4Hbenzo [d] [1,3] oxazin1il)piperidin1il]N (9oxo9H fluoren2il)acetamida clorhidrato, [72] 2 [4 (8Metil2oxo4Hbenzo [d] [1,3] oxazin1il)piperidin1il]N (9oxo9H fluoren2il)acetamida clorhidrato, [73] 2 [4 (6Cloro2oxo4Hbenzo [d] [1,3] oxazin1il)piperidin1il]N (9hidroxi 9Hfluoren2il)acetamida clorhidrato, [74] N (9Hidroxi9Hfluoren2il)2 [4 (6metil2oxo4Hbenzo [d] [1,3] oxazin1il) pipe ridin1il]acetamida clorhidrato, [75] N (9Hidroxi9Hfluoren2il)2 [4 (8metil2oxo4Hbenzo [d] [1,3] oxazin1il pipe ridin1il]acetamida clorhidrato, [76] N (9Hidroxi9Hfluoren3il)2 [4 (6metil2oxo4Hbenzo [d] [1,3] oxazin1il) piperidin1il]acetamida clorhidrato, [77] N (4Ciclohexilfenil)2 [4 (7fluoro2oxo4Hbenzo [d] [1,3] oxazin1il) piperidin1il]acetamida clorhidrato, [78] N (9Etil9Hcarbazol3il)2 [4 (5fluoro2oxo4Hbenzo [d] [1,3] oxazin1il) piperidin1il]acetamida clorhidrato, [79] N(9Etil9Hcarbazol3il)2[4(6metoxi2oxo4Hbenzo [d] [1,3] oxazin1il) pipe ridin1il]acetamida clorhidrato, [80] N (9Etil9Hcarbazol3il)2 [4 (7metil2oxo4Hbenzo [d] [1,3] oxazin1il) piperidin1il]acetamida clorhidrato, [81] 2 [4 (5Cloro2oxo4Hbenzo [d] [1,3] oxazin1il)piperidin1il]N (9etil9H carba zol3il) acetamida clorhidrato, [82] 2 [4 (5Fluoro2oxo4Hbenzo [d] [1,3] oxazin1il)piperidin1il]N (4fenoxi fenif)acetamida clorhidrato, [83] 2[4(6metoxi2oxo4Hbenzo[d][1, 3] oxazin1il)piperidin1il]N(9oxo9H fluoren3il)acetamida, [84] NDibenzofuran2il2 [4 (8metoxi2oxo4Hbenzo [d] [1,3] oxazin1il) piperidin1il]acetamida, [85] 2 [4 (7Cloro2oxo4Hbenzo [d] [1,3] oxazin1il)piperidin1il]N dibenzofuran2ilacetamida, [86] 2 [4 (6Fluoro2oxo4Hbenzo [d] [1, 3] oxazin1il)piperidin1il]N (9oxo9H fluor en3il)acetamida, [87] 2 [4 (7Fluoro2oxo4Hbenzo [d] [1,3] oxazin1il)piperidin1il]N (9hidroxi 9Hfluoren3il)acetamida, [88] N (9HCarbazol3il)2 [4 (5metil2oxo4Hbenzo [d] [1, 3] oxazin1il) piperidin1il]acetamida, [89] N (9HCarbazol3il)2 [4 (5fluoro2oxo4Hbenzo [d] [1,3] oxazin1il) piperidin1il]acetamida, [90] N (9Hcarbazol3il)2 [4 (6metoxi2oxo4Hbenzo [d] [1,3] oxazin1il) piperidin1il]acetamida, [91] N (9Etil9Hcarbazol3il)2 [4 (5metoxi2oxo4Hbenzo [d] [1,3] oxazin1il) pipe ridin1il]acetamida, [92] 2[4(5Metoxi2oxo4Hbenzo[d] [1,3] oxazin1il)piperidin1il]N(4fenoxi fenil)acetamida, [93] N(9Hidroxi9Hfluoren3il)2[4(7metil2oxo4Hbenzo [d] [1, 3] oxazin1il) pipe ridin1il]acetamida, [94] N (9Hidroxi9Hfluoren3il)2 [4 (8metoxi2oxo4Hbenzo [d] [1,3] oxazin1 il)piperidin1il]acetamida, [95] NDibenzofuran2il2 [4 (5metil2oxo4Hbenzo [d] [1, 3] oxazin1ii) piperidin1il]acetamida, [96] N [4 (Etilfenilamino)fenil]2 [4 (7metil2oxo4Hbenzo [d] [1,3] oxazin1il) piperidin1il]acetamida, [97] N (9HCarbazol3il)2 [4 (8cloro2oxo4Hbenzo [d] [1,3] oxazin1il) piperidin1il]acetamida, [98] N[4(Etilfenilamino)fenil]2[4(8metoxi2oxo4Hbenzo[d] [1,3] oxazin1 il)piperidin1il]acetamida, [99] N (9Hidroxi9Hfluoren4il)2 [4 (2oxo4Hbenzo [d] [1,3] oxazin1il) piperidin1il]acetamida, y [100] N [4 (Hidroxifenilmetil)fenil2 [4 (2oxo4Hbenzo [d] [1,3] oxazin1il) piperidin1il]acetamida,. |
| 6. | Procedimiento para la obtención de un compuesto de fórmula general (I), según la reivindicación 1, caracterizado por hacer reaccionar un compuesto de fórmula general (IV), en la cual : R2 y R3 tienen la significación mencionada anteriormente en la fórmula general (I), en la reivindicación 1, con un compuesto de fórmula general (V), en la cual : A tiene la significación mencionada anteriormente en la fórmula general (I), en la reivindicación 1, E representa un halógeno, un grupo hidroxilo o Oacilo y B representa un halógeno, preferiblemente cloro ; en el seno de un disolvente inerte y en presencia de una base o/y auxiliares, dando lugar a un compuesto de fórmula general (Vl), en la cual : B, A, R2 y R3 tienen la significación indicada anteriormente; y caracterizado por hacer reaccionar un compuesto de fórmula general (VI) con una amina de fórmula general (VII) en la cual : R1 tiene la significación mencionada anteriormente en la fórmula general (I), en la reivindicación 1, o con sus correspondientes sales, preferentemente clorhidrato, en disolventes inertes y en presencia de base y/o auxiliares cuando sea necesario. |
| 7. | Compuesto de fórmula general VII, seleccionado del grupo formado por : 6metil1(piperidin4il)1, 4dihidro2H3, 1benzoxazin2ona, 7metil1(piperidin4il)1,4dihidro2H3, 1benzoxazin2ona, 8metil1(piperidin4il)1, 4dihidro2H3, 1benzoxazin2ona, 5cloro1(piperidin4il)1, 4dihidro2H3, 1benzoxazin2ona, 6cloro1(piperidin4il)1, 4dihidro2H3, 1benzoxazin2ona, 8cloro1 (piperidin4il)1, 4dihidro2H3, 1benzoxazin2ona, 6fluoro1(piperidin4il)1,4dihidro2H3, 1benzoxazin2ona, 7fluoro1(piperidin4il)1,4dihidro23, 1benzoxazin2ona, 5metoxi1(piperidin4il)1,4dihidro2H3, 1benzoxazin2ona, 6metoxi1(piperidin4il)1, 4dihidro2H3, 1benzoxazin2ona, 5hidroxi1(piperidin4il)1, 4dihidro2H3,1benzoxazin2ona, 6hidroxi1(piperidin4il)1, 4dihidro2H3,1benzoxazin2ona, 8hidroxi1(piperidin4il)1,4dihidro2H3, 1benzoxazin2ona. |
| 8. | Uso de los compuestos según la reivindicación 7 en la preparación de los compuestos de fórmula general (I). |
| 9. | Procedimiento para la preparación de las sales fisiológicamente aceptables de los compuestos de fórmula general (I), según la reivindicación 1, que consiste en hacer reaccionar un compuesto de fórmula general (I) con un ácido mineral o con un ácido orgánico en el seno de un disolvente apropiado. |
| 10. | Composiciones farmacéuticas, caracterizadas por el hecho de contener, además de los excipientes farmacéuticamente aceptables, al menos un compuesto de fórmula general (I) o una de sus sales fisiológicamente aceptables, según las reivindicaciones 1 a 5. |
| 11. | Empleo de un compuesto de fórmula general (I), o una de sus sales fisiológicamente aceptables, en la elaboración de un medicamento para la prevención o el tratamiento de varios trastornos del Sistema Nervioso Central, y en particular la obesidad, la ansiedad, la depresión, los trastornos cognitivos, la epilepsia, la diabetes, la artritis, el dolor y otros trastornos mediados por el receptor NPY5 en mamíferos, incluido el hombre. |
Los nuevos compuestos objeto de la presente invención pueden ser utilizados en la industria farmacéutica como intermedios y para la preparación de medicamentos.
Antecedentes de la invención El neuropéptido Y (NPY), aislado por primera vez en extractos de cerebro porcino (Tatemoto et. al. Nature 1982,296, 659), es un péptido de 36 aminoácidos perteneciente a la familia de los polipéptidos pancreáticos, y es uno de los péptidos más abundantes en el cerebro y en el sistema nervioso central. Además, el NPY se encuentra distribuido también en varias partes del sistema nervioso periférico.
Diversos estudios sugieren que el NPY juega un papel importante en la regulación de la ingestión de alimentos y particularmente en disfunciones alimentarias incluyendo, por ejemplo, obesidad, anorexia y bulimia. Concretamente, el NPY es un poderoso estimulante de la ingestión de alimentos. Así, cuando se inyecta directamente al SNC de ratones saciados provoca en estos un aumento significativo del apetito (Clark J. T. et. al. Endocrinology 1984, 115, 427; Levine A.
S. et. al. Peptides 1984, 5, 1025; Stanley B. G. et. al. Life Scí. 1984, 35, 2635; Stanley B. G. et. al. Proc. Nat. Acad. Sci. USA 1985,82, 3940). Por otra parte, el NPY puede jugar un papel en la regulación de las funciones cognitivas, como por ejemplo la memoria, (Flood J. F. et. al. Brain Res. 1987, 421, 280; Redrobe J. P. et. al. Brain Res. 1999, 848, 153) y actuar en procesos de ansiedad (Heilig M. et. al.
Reg. Peptides 1992, 41, 61) y depresión (Heilig M. et. al. Eur. J. Pharmacol. 1988, 147, 465).
Por otro lado, el NPY se encuentra también distribuido en el sistema periférico. Algunos estudios indican que puede estar implicado, entre otros, en procesos de hipertensión (Michel M. C : et. al. J. Hypertens. 1995, 13, 153), y analgesia (Gehlert D. R. Life Sci. 1994,55, 551).
Las proteínas endógenas que constituyen los receptores que se ligan al NPY han sido ampliamente estudiadas. Varias han sido clonadas y expresadas. En la actualidad, son reconocidos seis diferentes subtipos de receptores nombrados desde Y1 a Y6, (Hispkind P. A. et. al. Annu. Rep. Med. Chem. 1996, 31, 1; Grunemar L. et. al. TiPS Reviews, 15, 153). Cada subtipo de receptor del NPY está generalmente asociado a una actividad biológica diferente. Así por ejemplo, el receptor Y2 se encuentra implicado en la inducción de convulsiones en ratas (Dumont Y. et. al. Brit. J. Pharmacol. 2000, 129, 1075).
El receptor que ha sido identificado más recientemente es el Y5 (Hu et. al. J.
Biol. Chem. 1996, 271, 26315). Existen evidencias de que el receptor Y5 presenta un perfil farmacológico relacionado con la ingestión alimenticia que es único si se compara con los otros subtipos de receptores. El hecho de que el péptido [D- Trp32] NPY, un agonista selectívo del receptor Y5, que no presenta afinidad por el receptor Y1, estimule la ingestión de alimentos en ratas (Gerald C. et. al. Nature,
1996,382, 168), favorece la hipótesis que relaciona al receptor Y5 con el consumo exagerado de alimentos. Consecuentemente, los compuestos que antagonizen el receptor Y5 deben ser efectivos inhibiendo la ingestión de alimentos y muy útiles en el control de enfermedades como la obesidad, los desordenes nutricionales como la bulimia o la anorexia.
Se han descrito diversos antagonistas no peptídicos del receptor NPY5. Así, se han preparado derivados de 2-aminoquinazolinas [PCT Int. Appl. WO 9720823, 1997 (Novartis AG)], sulfonamidas [PCT Int. Appl. WO 9719682,1997 (Synaptic Pharmaceutical Corp. )], pirazoles [PCT Int. Appl. WO 9824768,1998 (Banyu Pharmaceutical Co., Ltd) ], aminopiridinas [PCT Int. Appl. WO 9840356, 1998 (Banyu Pharmaceutical Co., Ltd)], N-aralquil-2-tetralinaminas [PCT Int. Appl. WO 0020376,2000 (Ortho McNeil Pharmaceutical Inc.)], diversas amidas [PCT Int.
Appl. WO 9835957,1998 (Bayer Corp. )], derivados de piridina y pirimidina [PCT Int.
Appl. WO 9940091,1999 (Amgen Inc.)], carbazoles [PCT Int. Appl. WO 0107409, 2001 (Astra Zeneca AB.)], espiroisoquinolinonas [PCT Int. Appl. WO 0113917, 2001 (Bristol-Myers Squibb Co.)].
En ningún trabajo publicado se describen derivados de benzoxazinona que presenten actividad biológica relacionada con los receptores NPY. Los únicos antecedentes de derivados de benzoxazinona con actividad biológica descritos en la bibliografía se refieren a antagonistas del receptor P2X7 útiles en el tratamiento de enfermedades inflamatorias, imunológicas o cardiovasculares [PCT Int. Appl. WO 01044213,2001 (Astrazeneca AB) ], a antagonistas del receptor de oxitocina útiles en tocología [PCT Int. Appl. WO 9725992,1997 (Merck Co., Inc.)], a antagonistas del receptor adrenérgico (xic [PCT Int. Appl. WO 9528397,1995 (Merck Co., Inc.)] o a inhibidores del enzima farnesilproteintransferasa [PCT Int.
Appl. WO 9738665,1997 (Merck Co., Inc.)].
Tras laboriosa investigación los inventores han sintetizado nuevos compuestos de fórmula general (I) que presentan unas interesantes propiedades biológicas y los hacen especialmente útiles para su aplicación en terapéutica humana y/o veterinaria en enfermedades para las que ningún compuesto análogo ha sido anteriormente reivindicado.
Descripción detallada de la invención La presente invención comprende una serie de compuestos derivados de benzoxazinona, las formulaciones farmacéuticas que los contienen y los intermedios de síntesis utilizados para su preparación. Los compuestos objeto de la invención son ligands de receptor del neuropéptido Y Y5 (NPY5), un receptor que está asociado a varias disfunciones de los sistemas nervioso central y periférico, así como del sistema cardiovascular, y por consiguiente son útiles en la elaboración de un medicamento para la prevención o el tratamiento de varios trastornos del Sistema Nervioso Central, y en particular la obesidad, la ansiedad, la depresión, los trastornos cognitivos, la epilepsia, la diabetes, la artritis, el dolor y otros trastornos mediados por el receptor NPY5 en mamíferos, incluido el hombre.
Los compuestos objeto de la presente invención responden a la fórmula general (I) en la cual : Ri representa hidrógeno, halógeno, alcoxilo o un radical alquilo C1-C4 ; R2 representa hidrógeno, un radical alquilo C1-C4, un radical fenilo, un radical bencilo o junto con R3 puede formar parte de un heterociclo de cinco o seis miembros; R3 representa anillo bicíclico, anillo tricíclico, fenilo sustituido o fenilo sustituido por una cadena hidrocarbonada que junto con R2 forma parte de un heterociclo nitrogenado de cinco o seis miembros; A representa-CHR4-o-CHR4-CH2- R4 representa hidrógeno, un radical alquilo Ci-C4 o un radical fenilo ; o una de sus sales fisiológicamente aceptables.
Compuestos preferidos de la invención son aquellos en los cuales R3 representa un fenilo sustituido por un radical alquilo Ci-C4, metoxi, halógeno, ciclohexilo, fenilo, fenoxi, feniltio, benzoilo, fenilamino o fenil (alquil C1-C4) amino.
Otros compuestos preferidos son los que R3 representa un biciclo constituido por un anillo aromático o heteroaromático de seis miembros y un ciclo de 5 o 6 miembros sustituido o no sustituido de fórmula general (II) en la cual : X representa CH o N; Y representa CH2, O, N-Rs, CH-OH o C=O ; R5 representa hidrógeno o un radical alquilo C-C4 n representa 1 o 2.
Otros compuestos preferidos son los que R3 representa un triciclo constituido por un anillo aromático de seis miembros sustituido o no sustituido, un ciclo de 5 o 6 miembros sustituido o no sustituido y un anillo aromático de seis miembros sustituido o no sustituido de fórmula general (III) en la cual :
W representa un enlace entre los dos anillos aromáticos, CH2, CH-OH o C=O ; Z representa CHz, O, CH-OH, C=O o N-R5 ; Rs representa hidrógeno o un radical alquilo Ci-C4 ; R6 representa hidrógeno, alcoxilo o un radical alquilo C1-C4.
La presente invención se refiere igualmente a las sales fisiológicamente aceptables de los compuestos de fórmula general (I), en particular las sales de adición de ácidos minerals tales como los ácidos clorhídrico, bromhídrico, fosfórico, sulfúrico, nítrico y de ácidos orgánicos tales como los ácidos cítrico, maleic, fumárico, tartárico o sus derivados, p-toluensulfónico, metansulfónico, canforsulfónico, etc.
Los nuevos derivados de fórmula general (I), en la cual Ri a R6, A, X, Y, W, Z y n tienen la significación indicada anteriormente, pueden ser preparados mediante el proceso siguiente, que consiste en la reacción de compuestos de fórmula general (IV) : en la cual : R2 y R3 tienen la significación indicada anteriormente, con un compuesto de fórmula general (V) : en la cual : A tiene la significación indicada anteriormente, E representa un halógeno, un grupo hidroxilo o O-acilo y donde B representa un halógeno, preferiblemente cloro. La reacción se lleva a cabo en disolventes inertes y en presencia de base o/y auxiliares, dando lugar a compuestos de fórmula general (VI) :
en la cual : B, A, R2 y R3 tienen la significación indicada anteriormente.
Estos compuestos se hacen reaccionar con aminas de fórmula general (VII) : en la cual : R1 tiene la significación indicada anteriormente, o con sus correspondientes sales, preferentemente clorhidrato, en disolventes inertes y en presencia de base y/o auxiliares cuando sea necesario.
El proceso, de acuerdo con la invención, puede ser ilustrado a modo de ejemplo por el siguiente esquema de reacción :
en el cual : Ri R2, R3, A, B y E tienen la significación indicada anteriormente.
Los disolventes adecuados para el proceso, de acuerdo con la invención, son disolventes orgánicos habituales, entre los que se incluyen éteres, preferiblemente dietil éter, dioxano, tetrahidrofurano, dimetil glycol éter, o alcoholes, por ejemplo metanol, etanol, propanol, isopropanol, butanol, isobutanol, tert- butanol, o hidrocarburos preferiblemente benceno, tolueno, xileno, hexano, ciclohexano, éter de petróleo o hidrocarburos halogenados, por ejemplo diclorometano, triclorometano, tetraclorometano, dicloroetileno, tricloroetileno, clorobenzeno o/y otros disolventes, preferiblemente acetato de etilo, trietilamina, piridina, dimetilsulfóxido, dimetilformamida, hexametilfosforamida, acetonitrilo, acetona o nitrometano. También pueden utilizarse mezclas de los disolventes mencionados.
Las bases que pueden utilizarse para el proceso, de acuerdo con la invención, son en general bases orgánicas o inorgánicas, preferiblemente hidróxidos de metales alcalinos, por ejemplo hidróxido sódico o hidróxido potásico, o de otros metales como el hidróxido de bario o diferentes carbonatos, preferiblemente carbonato potásico, carbonato sódico, carbonato de calcio, o alcóxidos, por ejemplo metoxido sódico, metóxido potásico, etóxido sódico, etóxido
potásico o tert-butóxido potásico, o aminas orgánicas, preferiblemente trietilamina, diisopropiletilamina o heterociclos, por ejemplo 1, 4-diazabiciclo [2.2. 2] octano, 1,8- diazabiciclo [5.4. 0] undec-7-eno, piridina, diamino piridina, dimetilaminopiridina, metilpiperidina o morfolina. También pueden utilizarse metales alcalinos como el sodio o sus hidruros por ejemplo hidruro sódico.
Las bases mencionadas anteriormente pueden ser utilizadas para el proceso como auxiliares cuando se considere apropiado. Otros auxiliares pueden ser agentes deshidratantes entre los que se incluyen las carbodiimidas, por ejemplo diisopropilcarbodiimida, diciclohexilcarbodiimida, o N- (3-dimetilaminopropil)-N'- etilcarbodiimida clorhidrato, o compuestos carbonílicos, por ejemplo carbonildiimidazol o compuetos como isobutilcloroformiato o cloruro de metansulfonilo, entre otros. Estos reactivos se emplean en general en una cantidad comprendida entre 0.5 y 3 mol respecto a 1 mol de los correspondientes ácidos carboxílicos. En general, las bases se emplean en una cantidad comprendida entre 0.05 y 10 mol respecto a 1 mol de los compuestos de la invención.
Durante alguna de las secuencias sintéticas descritas o en la preparación de los sintones utilizados puede ser necesario y/o deseable proteger grupos sensibles o reactivos en alguna de las moléculas utilizadas. Esto puede llevarse a cabo mediante el uso de grupos protectores convencionales tales como los descritos en la bibliografía [Protective groups in Organic Chemistry, ed J. F. W. McOmie, Plenum Press, 1973; T. W. Greene & P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons, 1991]. Los grupos protectores pueden ser eliminados en el conveniente estadio posterior por métodos conocidos en el arte de la técnica.
La invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden, además de un excipiente farmacéuticamente aceptable, al menos un compuesto de fórmula general (I) o una de sus sales fisiológicamente aceptables. La invención también se refiere al empleo de un compuesto de fórmula general (I) y sus sales fisiológicamente aceptables en la elaboración de un medicamento con actividad antagonista del receptor NPY5 útiles para la prevención o el tratamiento de varios trastornos del Sistema Nervioso Central, y en particular de la obesidad, la ansiedad,
la depresión, los trastornos cognitivos, la epilepsia, la diabetes, la artritis, el dolor y otros trastornos mediados por el receptor NPY-5 en mamíferos, incluido el hombre.
A continuación se indica la metodología para la preparación de nuevos compuestos de acuerdo con la invención. Se describen también la afinidad por el receptor así como fórmulas galénicas aplicables a los compuestos objeto de la invención. Los ejemplos que se indican a continuación, dados a simple título de ilustración, no deben de ningún modo limitar la extensión de la invención.
EJEMPLO 1. Preparación de 1-{1-[N-(9-oxo-9H-fluoren-2- ) aminocarbonilmetil]-4- (piperidinil)}-1, 4-dihidro-2H-3, 1-benzoxazin-2-ona clorhidrato.
Una mezcla de 1- (4-piperidinil)-1, 4-dihidro-2H-3, 1-benzoxazinona clorhidrato (2.68 g, 10 mmol), N- (9-oxo-9H-fluoren-2-il)-2-cloroacetamida (2.99 g, 11 mmol) y K2CO3 (5.53 g, 40 mmol) en DMF (40 mL) se mantuvieron en agitación a temperatura ambiente durante una noche. A continuación se añadió H2O (100 mL) y el precipitado formado se recogió por filtración. El sólido se disolvió en acetato de etilo cliente, se lavó con agua, se decantó, se secó evaporó a sequedad. El residuo disuelto en EtOH se llevó a pH=3 con una disolución 1 M de cloruro de hidrógeno en EtOH y se filtró para dar el clorhidrato deseado en forma cristalina (3.73 g, 74%).
Otros disolventes de elección son acetonitrilo y dimetilsulfóxido entre otros disolventes polares.
El punto de fusión y los datos espectroscópicos para la identificación de algunos de los compuestos de fórmula general (I) objeto de la presente invención, preparados con el método descrito para el ejemplo 1, se indican en la tabla siguiente Ex R A Rz R3 Sal Pf (°C) IR cm-''H-RMN (300 MHz), 8 (disolvente) 2. 00 (d, J = 12. 6 Hz, 2H), 2. 90 (m, J = 3241, 1696, 12. 6 Hz, 2H), 3. 43 (m, 2H), 3. 66 (d, J= 1608, 1560, 9. 7 Hz, 2H), 4. 21 (s, 2H), 4. 28 (m, 1 H), 1 H CH2 H 1-1 HCI 276-280 1463, 1391, 5. 16 (s, 2H), 7. 13 (m, 1H), 7. 34 (m, 4H), 0 1293, 1259, 7. 59 (d, J = 7. 0 Hz, 2H), 7. 76 (m, 3H), 1206, 739. 8. 00 (s, 1 H), 10. 26 (s, 1 H), 11. 36 (s, O 1H). (DMSO-d6) Ex R A RZ R3 Sal Pf (°C) IR cm''H-RMN (300 MHz), 8 (disolvente) 1. 74 (d, J=10. 8Hz, 2H), 2. 38 (m, 2H), 1. 74 (d, J = 10. 8 Hz, 2H), 2. 38 (m, 2H), 1704, 1611, 3. 24 (s, 2H) >3. 87 ( (m, 1H), 5 12 (s, H), 1704, 1611, 3. 24 (s, 2H), 3. 87 (m, 1H), 5. 12 (s, 2H), l 2 H CH2 H---192-194 1511, 1293, 7. 09 (t, J=7. 2 Hz, 1H), 7. 27 (d, J = 7. 7 1205, 768. Hz, 2H), 7. 37 (t, J = 7. 5 Hz, 2H), 7. 59 l Õ (m, 4H), 7. 68 (d, J 7. 5 Hz, 1 H), 8. 07 (s, 1 H), 10. 22 (s, 1 H). (DMSO-ds) 1 H), 10. 22 (s, 1 H). (DMSO-d6) 1609, 1557, 12. 6 Hz, 2H), 3. 43 (m, 2H), 3. 67 (d, J 3 H CH2 H//HCI >275 1467, 1451, 99 Hz, 2H), 4. 26 (m, 3H), 5. 16 (s, 2H), 1297, 1253 : 7. 13 (m, 1 H), 7. 30 (d, J = 7. 5 Hz, 1 H), O. 10. 29 (s, 1H), 11. 46 (s, 1 H). (DMSO-d6) l I I 1. 73 (d, J = 11. 7 Hz, 2H), 2. 36 (m, J = \/+/+ 3630, 3449, 11. 2 Hz, 2H), 2. 61 (m, J= 11. 7 Hz, 2H), 3249, 1682,. 98 (d, J = 10. 8 Hz, 2H), 3. 22 (s, 2H), 1600, 1516, 3. 87 (m, J= 11. 7 Hz, 1 H), 5. 11 (s, 2H), 4 H CH2 H---133-137 1498, 1316, 7. 09 (t, J = 7. 3 Hz, 1 H), 7. 27 (d, J = 7. 3 1282, 1045, Hz, 2H), 7. 36 (t, J = 7. 7 Hz, 1 H), 7. 54 (t, O 757, 697 J = 7. 3 Hz, 2H), 7. 69 (m, 5H), 7. 83 (s, 1 H), 10. 18 (s, 1H). (DMSO-d6) 2. 00 (d, J = 11. 9 Hz, 2H), 2. 91 (m, J = 12. 6 Hz, 2H), 3. 41 (m, 2H), 3. 65 (d, J = 1599, 1542, 11. 2 Hz, 2H), 4. 26 (m, 3H), 5. 16 (s, 2H), 5 H CHZ H//HCI 238-243 1401, 1280, 7. 12 (m, 1 H), 7. 30 (d, J = 7. 5 Hz, 1 H), 1034, 700 7. 39 (d, J = 3. 8 Hz, 2H), 7. 54 (m, 2H), 0 7. 68 (m, 3H), 7. 81 (m, 4H), 10. 31 (s, 1 H), 11. 51 (s, 1 H). (DMSO-d6) Ex R, A R2 R3 Sal Pf (°C) IR cm-''H-RMN (300 MHz), 6 (disolvente) 3400, 1710, 1. 98 (m, 4H), 2. 52 (m, 2H), 2. 91 (m, 4H), 1671, 1592, 3. 41 (m, 2H), 3. 64 (m, J = 10. 4 Hz, 2H), . 25 (m, 3H), 5. 16 (s, 2H), 7. 14 (m, 1 H), 6 H CHZ H I/HCI 260-264 1549, 1391, 7. 40 (m, 2H), 1260, 1204, 7. 3 Hz, 1 H), 7. 40 (m, 2H), 1043, 770 7. 58 (m, 2H), 7. 86 (d, J = 8. 6 Hz, 1 H), O 10. 22 (s, 1 H), 11. 15 (s, 1 H). (DMSO-d6) 2. 03 (d, J = 12. 1 Hz, 2H), 2. 90 (m, J = 1710, 1698, 11. 2 Hz, 2H), 3. 49 (m, 2H), 3. 70 (d, J = 1608, 1541, 11. 2 Hz, 2H), 4. 29 (m, 1H), 4. 40 (s, 2H), 7 H CH2 H HCI 270-273 1466, 1390, 5. 16 (s, 2H), 7. 14 (m, 1 H), 7. 30 (d, J = 1-Í 1292, 1263, 7. 3 Hz, 1H), 7. 42 (m, 4H), 7. 61 (m, 4H), n 1201, 737 7. 82 (d, J = 7. 1 Hz, 1 H), 10. 29 (s, 1 H), O 10. 96 (s, 1H). (DMSO-d6) 2. 00 (d, J = 12. 1 Hz, 2H), 2. 89 (m, J = 3447, 1686, 11. 2 Hz, 2H), 3. 33 (m, 2H), 3. 64 (d, J = 1609, 1592, 10. 6 Hz, 2H), 4. 17 (s, 2H), 4. 26 (m, 1H), 8 H CH2 H HCI 214-218 1298, 1208, 5. 16 (s, 2H), 7. 13 (m, 1 H), 7. 34 (m, 3H), 7. 54 (m, 4H), 7. 71 (m, 3H), 7. 86 (d, J = 1043, 721 8. 1 Hz, 1H), 8. 08 (s, 1H), 10. 17 (s, 1H), 10. 99 (s, 1H). (DMSO-d6) Ex R, A R2 R3 Sal Pf (°C) IR cm-''H-RMN (300 MHz), 8 (disolvente) 1, 73 (d, J=11. 5Hz, 2H), 2. 36 (m, J= 3327, 1720, 11. 0 Hz, 2H), 2. 59 (m, 4H), 2. 97 (d, J = 1696, 1592, 10. 8 Hz, 2H), 3. 05 (m, 2H), 3. 21 (s, 2H), 9 H CH2 H---206-209 1514, 1285, 3. 86 (m, 1 H), 5. 11 (s, 2H), 7. 09 (t, J = 1206, 1045, 7. 2 Hz, 1 H), 7. 27 (d, J = 7. 5 Hz, 2H), O 768, 753 7. 36 (m, 1 H), 7. 58 (s, 2H), 7. 95 (s, 1 H), 10. 14 (s, 1H). (DMSO-d6) 2. 00 (d, J = 12. 4 Hz, 2H), 2. 60 (m, 2H), 3463, 1709, 2. 90 (m, J = 11. 5 Hz, 2H), 3. 07 (m, 2H), 1595, 1555, 3. 41 (m, 2H), 3. 63 (m, 2H), 4. 25 (m, 10 H CH2 H HCI 272-277 1390, 1284, 3H), 5. 16 (s, 2H), 7. 12 (m, 1H), 7. 30 (d, , 1256, 1204, J = 7. 1 Hz, 1 H), 7. 38 (d, J = 3. 7 Hz, 2H), 1042, 771 7. 63 (s, 2H), 7. 94 (s, 1 H), 10. 28 (s, 1 H), 11. 48 (s, 1 H). (DMSO-d6) 2949, 1701, 1. 99 (m, 4H), 2. 83 (m, 6H), 3. 43 (m, 2H), 3. 63 d, J =10. 1 Hz, \fo 1607, 1558 3. 63 (d, J= 10. 1 Hz, 2H), 4. 17 (s, 2H), 11 H CH2 H HCI 230-231 1496, 1394, 7, 30 (d J H7. 5 Hz, (1 H H'7. 1 ( (m, jH), /1292, 1206,,, ), 7. 37 (m, 3H), 1042, 771 7. 54 (s, 1 H), 10. 24 (s, 1 H), 10. 95 (s, 1 H). (DMSO-d6) MeO < 3448, 1592 2. 02 (d, J = 12. 8 Hz, 2H), 2. 91 (m, J = 1560, 1432, 10. 6 Hz, 2H), 3. 45 (m, 2H), 3. 68 (d, J = 12 H CHz H I/I/HCI 182-187 1400, 1299, 12. 1 Hz, 2H), 3. 99 (s, 3H), 4. 29 (s, 2H), p 1209, 1043,. 42 (m, 1 H), 5. 16 (s, 2H), 7. 10-8. 40 (10 770, 721 H) ; 10. 18 (s, 1H), 11. 18 (s, 1H). (DMSO- 770, 721 d6) Ex R1 A R2 R3 Sal Pf (°C) IR cm-''H-RMN (300 MHz), 8 (disolvente) 1. 29 (m, 5H), 1. 72 (m, 5H), 2. 00 (d, J = 3422, 1701, 13. 2 Hz, 2H), 2. 45 (m, 1 H), 2. 91 (m, J = 1609, 1550, 11. 7 Hz, 2H), 3. 39 (m, 2H), 3. 64 (m, 2H), 13 H CH2 H HCI 256-260 1393, 1292, 4. 16 (s, 2H), 4. 30 (m, 1H), 5. 15 (s, 2H), 1260, 1205, 7. 13 (m, 3H), 7. 29 (d, J = 7. 3 Hz, 1 H), 1043 7. 38 (m, 2H), 7. 54 (d, J = 8. 2 Hz, 2H), 10. 28 (s, 1 H), 10. 96 (s, 1 H). (DMSO-d6) 3427 1677 1. 91 (m, 4H), 2. 73 (t, J = 6. 5 Hz, 2H), 14 7, 1390 2. 93 (m, J = 11. 4 Hz, 2H), 3. 40 (m, 2H), 14 H CH2 CH2 HCI 198-203 1297, 1205,-66 (m, 4H), 4. 28 (m, 1 H), 4. 52 (m, CH2CH2/1039, 753 H). (DMSO d) ' 25 (m, 8H), 10. 18 (s, H CH2 1039, 753 1H). (DMSO-d6) 1. 91 (d, J = 12. 0 Hz, 1 H), 2. 06 (d, J 3435 1709 12. 8 Hz, 1 H), 2. 94 (m, 3H), 3. 23 (m, 1 H), 1691'1608'3. 45 (m, 1H), 3. 78 (m, 1 H), 4. 32 (m, 1 H), 15 H CHC6H5 H HCI 247-249 1561, 1298 5. 14 (s, 2H), 5. 49 (s, 1H), 7. 12 (m, 1 H), 766, 743 7. 28 (d, J = 7. 3 Hz, 1 H), 7. 38 (m, 3H), O, 7. 59 (m, 8H), 7. 80 (m, 2H), 8. 07 (s, 1 H), 10. 73 (s, 1H), 12. 16 (s, 1H). (DMSO-d6) 1. 62 (d, J = 6. 4 Hz, 3H), 2. 05 (d, J = 13. 0 Hz, 2H), 2. 91 (m, 2H), 3. 57 (m, 2H), 4. 35 (, 2H), 5. 16 (s, 2H), 7. 12 (m, 1H), 7. 38 (m, 4H), 7. 65 (m, 5H), 8. 14 (s, 1 H), 10. 35 (s, 1 H), 11. 77 (s, 1 H). (DMSO-d6) | Ex Ri A Rz R3 Sal Pf (°C) IR cm-''H-RMN (300 MHz), S (disolvente) 1. 29 (t, J = 7. 0 Hz, 3H), 1. 77 (d, J = 10. 6 Hz, 2H), 2. 39 (m, 2H), 2. 66 (m, 2H), 3298, 297Ei, 3. 04 (d, J = 11. 6 Hz, 2H), 3. 20 (s, 2H), 17131684'3. 90 (m, 1H), 3. 04 (d, J=11. 0Hz, 2H), 1713, 1684, 3. 90 (m, 1 H), 3. 04 (d, J = 11. 0 Hz, 2H), I 1208 1040 7. 0 Hz, 2H), 5. 13 (s, 2H), 7. 10 (t, (á J 7. 5 768, 747 Hz, 1 H), 7. 17 (t, J = 7. 5 Hz, 1 H), 7. 29 HCJ m2H 7 HC' (m, 2H), 7. 41 (m, 2H), 7. 58 (m, 3H), . 76 (s, 1 H). (DMSO-ds) . 76 (s, 1 H). (DMSO-d6) 1. 28 (t, J = 6. 8 Hz, 3H), 2. 00 (d, J = 11. 9 9. 76 (s, 1 H). (DMSO-d6) 3248, 2966, Hz, 3H), 2. 93 (m, J = 11. 5 Hz, 2H), 3. 43 1683, 1608, (m, 2H), 3. 69 (d, J10. 3 Hz, 2H), 4. 28 18 H CH2 H N HCI 246-250 1493, 1299, (m, 3H), 4. 41 (q, J6. 8 Hz, 2H), 5. 16 s 2H 7. 15 (m, 2H), 7. 30 (d, J = 7. 3 Hz, 1226, 1040, 771, 745 1 H) 7. 41 (m, 3H), 7. 62 (m, 3H), 8. 05 (d, H CJ =7. 9 Hz 1H 8. H C J = 7. 9 Hz, 1 H), 8. 47 (s, 1 H), 10. 33 (s, 1 H), 11. 15 (s, 1 H). (DMSO-d6) 1. 72 (d, J = 11. 7 Hz, 2H), 2. 25 (s, 3H), . 38 (m, 2H), 2. 62 (m, 2H), 2. 99 (d, J = 1706, 1611, 11. 0 Hz, 2H), 3. 23 (s, 2H), 3. 85 (m, 1H), 19 6-CH3 CH2 H---237-239 1596, 1508, 5. 06 (s, 2H), 7. 06 (s, 1H), 7. 15 (s, 2H), 1292, 1214 7. 37 (t, J = 7. 3 Hz, 1 H), 7. 58 (m, 4H), O 7. 67 (d, J = 7. 3 Hz, 1 H), 8. 06 (s, 1 H), 10. 17 (s, 1 H). (DMSO-d6) Ex Ri A R2 R3 Sal Pf (°C) IR cm-''H-RMN (300 MHz), 8 (disolvente) 1. 99 (d, J = 13. 4 Hz, 2H), 2. 27 (s, 3H), 3411, 1707, 89 ím, 2H), 3. 42 (m, 2H), 3. 67 (m, 2H), 1683, 1608, 28 (m, 3H), 5. 11 (s, 2H), 7. 09 (m, 1 H), 20 6-CH3 CH2 H HCI 250-252 1551, 1296, 7. 18 (d, J = 8. 4 Hz, 1 H), 7. 28 (d, J = 8. 4 1252, 1111 Hz, 1 H), 7. 39 (t, J = 7. 3 Hz, 1 H), 7. 61 (m, 5H), 8. 07 (s, 1 H), 10. 35 (s, 1 H), 11. 65 (s, 1 H). (DMSO-d6) 1. 29 (t, J = 7. 0 Hz, 3H), 2. 00 (d, J = 11. 9 Hz, 3H), 2. 27 (s, 3H), 2. 91 (m, J = 11. 2 Hz, 2H), 3. 42 (m, 2H), 3. 68 (d, J 10. 4 1683, 1492, 1683, 1492, Hz, 2H), 4. 22 (m, 3H), 4. 42 (q, J = 7. 1 21 6-CH3 CH2 H N HCI 247-252 1460, 1299, Hz, 2H), 5. 11 (s, 2H), 7. 10 (m, 1H), 7. 18 l 1225 (m, 2H), 7. 30 (d, J = 8. 4 Hz, 1 H), 7. 45 H (m, 1 H), 7. 60 (m, 3H), 8. 05 (d, J = 7. 9 3C Hz, 1H), 8. 46 (s, 1 H), 10. 29 (s, 1 H), 11. 09 (s, 1 H). (DMSO-d6) 1. 29 (m, 5H), 1. 72 (m, 7H), 2. 25 (m, 3H), 2923, 2849, 2. 36 (m, 3H), 2. 58 (m, 2H), 2. 95 (d, J= 923, 2849,. 36 (m, 3H), 2. 58 (m, 2H), 2. 95 (d, J = 155-157 711, 1519, 22 6-CH3 CHz H w 1294, 1217, 5 06 (s, 2H), 7. 06 (s, 1H), 7. 13 (m, 4H), 1046 7. 51 (d, J = 8. 2 Hz, 2H), 9. 64 (s, 1 H). (DMSO-d6) Ex Ra A R2 R3 Sal Pf (°C) IR cm-''H-RMN (300 MHz), 8 (disolvente) 1. 27 (m, 5H), 1. 71 (m, 5H), 1. 95 (d, J = 12. 0 Hz, 2H), 2. 26 (s, 3H), 2. 43 (m, 1 H), 3428, 2925, 2. 89 (m, J = 11. 5 Hz, 2H), 3. 41 (m, 2H), 1711, 1691, 3. 57 (m, 2H), 4. 17 (m, 2H), 4. 26 (m, 23 6-CH3 CH2 H HCI 242-246 1507, 1293, 1H), 5. 10 (s, 2H), 7. 09 (s, 1H), 7. 17 (d, J 1218. 1039, = 8. 6 dz, 2H), 7. 18 (d, J = 8. 6 Hz, 1 H), L J 827, 767 7. 29 (d, J = 8. 4 Hz, 2H), 7. 55 (d, J = 8. 4 Hz, 2H), 10. 32 (s, 1 H), 11. 11 (s, 1H). (DMSO-d6) 1. 99 (d, J = 11. 3 Hz, 2H), 2. 27 (s, 3H), 2. 90 (m, 2H), 3. 42 (m, 2H), 3. 65 (m, 2H), 3432, 2995,. 27 (m, 3H), 5. 11 (s, 2H), 7. 10 (s, 1H), 1702, 1598, 7. 18 (d, J = 8. 2 Hz, 1 H), 7. 29 (d, J = 8. 2 24 6-CH3 CH2 H//HCI 240-244 1539, 1314, Hz, 2H), 7. 55 (t, J = 7. 3 Hz, 2H), 7. 66 1281, 1039, 700 (m, 3H), 7. 77 (d, J = 8. 8 Hz, 2H), 7. 86 O (d, J = 8. 4 Hz, 2H), 10. 35 (s, 1 H), 11. 61 (s, 1 H). (DMSO-d6) 2. 03 (d, J=12. 4Hz, 2H), 2. 93 (m, J = 11. 2 Hz, 2H), 3. 42 (m, 2H), 3. 69 (d, J = 3425, 3048, 11. 2 Hz, 2H), 3. 86 (s, 3H), 4. 22 (s, 2H), 1709, 1686,. 32 (m, 1H), 5. 17 (s, 2H), 7. 13 (m, 1 H), 25 H CH2 H HCI 191-193 1607, 1496, 7. 20 (d, J = 7. 3 Hz, 1 H), 7. 30 (d, J = 7. 3 N 1248, 1040, Hz, 1 H), 7. 43 (m, 3H), 7. 58 (d, J = 10. 2 CH 771, 750 Hz, 2H), 7. 65 (d, J = 8. 6 Hz, 1 H), 8. 06 3 3 (d, J = 7. 7 Hz, 1 H), 8. 47 (s, 1 H), 10. 29 (s, 1H), 11. 09 (s, 1H). (DMSO-de) + 9 su Pf (°C) IR IRcm'r'H-RMN (300MHz), (disol X3 O 2. 03 (d, J = 12. 1 Hz, 2H), 2. 92 (m, J = 11. 4 Hz, 2H), 3. 43 (m, 2H), 3. 69 (d, J = 3466, 3078, 9. 7 Hz, 2H), 4. 29 (m, 3H), 5. 16 (s, 2H), 1679, 1591, 7. 14 (m, 1H), 7. 14 (m, 1H), 7. 30 (d, J= 26 H CH2 H HCI 280-282 1551, 1332, 7. 3 Hz, 1 H), 7. 39 (d, J = 7. 3 Hz, 1 H), 1293, 1201, 7. 39 (d, J = 3. 8 Hz, 2H), 7. 92 (m, 2H), 917, 725. 08 (d, J = 8. 2 Hz, 1 H), 8. 21 (m, 3H), O 8. 57 (s, 1 H), 10. 30 (s, 1 H), 11. 65 (s, 1H). (DMSO-d6) 1. 09 (t, J=7. 0Hz, 3H), 2. 00 (d, J=12. 1 Hz, 2H), 2. 90 (m, J = 11. 3 Hz, 2H), 3. 37 3432, 2980, (m, 2H), 3. 63 (m, 2H), 3. 71 (q, J = 7. 0 1714, 1689, Hz, 2H), 4. 15 (s, 2H), 4. 29 (m, 1H), 27 H CH2 H Nio HCI 254-257 1508, 1492, 5. 16 (s, 2H), 6. 84 (m, 3H), 7. 01 (d, J = 1258, 1204,. 0 Hz, 2H), 7. 12 (m, 1H), 7. 20 (m, 2H), 770, 753 7. 30 (d, J = 7. 3 Hz, 1 H), 7. 39 (d, J = 3. 8 H CJ Hz, 2H), 7. 56 (d, J = 8. 8 Hz, 2H), 10. 23 (s, 1H), 10. 92 (s, 1 H). (DMSO-d6) 1. 09 (t, J = 7. 0 Hz, 3H), 1. 98 (d, J = 13. 0 Hz, 2H), 2. 27 (s, 3H), 2. 88 (m, J = 11. 3 976, 1708, Hz, 2H), 3. 41 (m, 2H), 3. 63 (d, J =11. 2 1690, 1509, Hz, 2H), 3. 70 (q, J=7. 0 Hz, 2H), 4. 15 (s, 28 6-CH3 CH2 H Nio HCI 226-230 1378, 1291, 2H), 4. 26 (m, 1H), 5. 10 (s, 2H), 6. 84 1256, 1216, (m, 3H), 7. 00 (d, J = 9. 0 Hz, 2H), 7. 10 J 1040, 766 (m, 1H), 7. 19 (m, 2H), 7. 25 (m, 2H), H C- 3 7. 57 (d, J = 8. 8 Hz, 2H), 10. 24 (s, 1 H), 10. 97 (s, 1H). (DMSO-d6) Ex Ri A R2 R3 Sal Pf (°C) IR cm-''H-RMN (300 MHz), 8 (disolvente) 3044, 1703. 01 (d, J = 12. 8 Hz, 2H), 2. 90 (m, J = 1686, 1506, 12. 1 Hz, 2H), 3. 41 (m, 2H), 3. 63 (m, 2H), 1 29 H CH2 H l l | HCI 242-248 1487, 1392. 18 (s, 2H), 4. 29 (m, 1H), 5. 16 (s, 2H), 1226, 1040,. 96 (m, 2H), 7. 03 (m, 2H), 7. 12 (m, 2H), ojo 751, 694 7. 35 (m, 5H), 7. 67 (d, J = 8. 8 Hz, 2H), 10. 26 (s, 1H), 11. 13 (s, 1 H). (DMSO-d6) I I 1. 02 (d, J = 6. 6 Hz, 6H), 1. 92 (d, J = 12. 4 3399, 2976, Hz, 2H), 2. 86 (m, J = 10. 6 Hz, 2H), 3. 18 1707, 1655, (m, J = 11. 5 Hz, 2H) 3. 50 (m, J = 11. 5 30 H CH2 H N HCI 171-173 1498, 1321, Hz, 2H), 3. 65 (s, 2H), 4. 14 (m1H) 4J8 I 1254, 1117, 1 hp, J= 6. 6 Hz, 1H), 5. 14 (s, 2H), 6. 90 753 (t, J = 7. 2 Hz, 1 H), 7. 12 (m, 6H), 7. 30 HCCH (m, 6H), 8. 61 (s, 1H), 9. 85 (s, 1H). 3 3 , H. DMSO-d6) 2. 03 (d, J = 12. 5 Hz, 2H), 2. 85 (m, J 12. 3 Hz, 2H), 3. 04 (m, 2H), 3. 24 (m, J = 12. 1 Hz, 2H), 3. 44 (m, 2H), 3. 60 (d, J = 31 H CH2CH2 H//HCI 240-242--1. 4 Hz, 2H), 4. 29 (m, 1H), 5. 16 (s, 2H), 7. 13 (m, 1 H), 7. 30 (d, J = 6. 8 Hz, 1 H), 7. 38 (m, 3H), 7. 62 (m, 4H), 8. 07 (s, 1 H), 10. 15 (s, 1H), 10. 97 (s, 1H). (DMSO-d6) 1. 28 (t, J 7. 0 Hz, 3H), 2. 01 (d, J 12. 4 2970, 1712, Hz, 2H), 2. 90 (m, 2H), 3. 43 (m, 2H), 1691, 1492, 3. 68 (m, 2H), 4. 27 (m, 3H), 4. 41 (q, J= H HCI 265-268 7. 0 Hz, 2H), 5. 16 (s, 2H), 7. 17 (t, J = J 1201 1043 l. 4 Hz, 1H), 7. 44 (m, 4H), 7. 61 (m, 3H), H C 8. 05 (d, J = 7. 9 Hz, 1 H), 8. 47 (s, 1 H), H CJ 10. 33 (s, 1 H), 11. 16 (s, 1H). (DMSO-d6) Ex Ri A R2 R3 Sal Pf (°C) IR cm-''H-RMN (300 MHz), 8 (disolvente) l 1. 99 (d, J=12. 4Hz, 2H), 2. 90 (m, J = 3454, 3057, 11. 5 Hz, 2H), 3. 40 (m, 2H), 3. 63 (d, J = 1701, 1610, 11. 0 Hz, 2H), 4. 20 (s, 2H), 4. 28 (m, 1 H), 33 H CH2 H HCI 272-276 1552, 1492, 5. 15 (s, 2H), 7. 12 (m, 1 H), 7. 29 (d, J = /CI 1394, 1292, 7. 3 Hz, 1H), 7. 40 (m, 4H), 7. 69 (d, J = 1254, 1024 8. 8 Hz, 2H), 10. 28 (s, 1H), 11. 35 (s, 1H). (DMSO-d6) 3026, 1713, 1. 99 (d, J = 12. 7 Hz, 2H), 2. 86 (m, 2H), 1698, 1612, 3. 41 (m, 2H), 3. 62 (d, J = 10. 4 Hz, 2H), 34 6-CI CH2 H HCI 279-282 1553, 1491, 4. 18 (s, 2H), 4. 27 (m, 1H), 5. 16 (s, 2H), 1294, 1253, 7. 40 (m, 5H), 7. 68 (d, J = 8. 8 Hz, 2H), 1199, 1042, 10. 26 (s, 1 H), 11. 24 (s, 1 H). (DMSO-d6) 3410, 3014 2. 13 (d, J = 12. 8 Hz, 2H), 2. 40 (s, 3H), 1701, 1609, 2. 91 (m, 2H), 3. 42 (m, 2H), 3. 63 (d, J= 1561, 1450, 10. 2 Hz, 2H), 3. 84 (m, 1H), 4. 25 (s, 2H), 35 8-CH3 CH2 H HCI 233-236 1371, 1285, 5. 09 (s, 2H), 7. 10 (m, 2H), 7. 25 (d, J= 1237, 1109 6. 8 Hz, 1 H), 7. 38 (t, J = 7. 4 Hz, 1 H), O 916, 768, 731. 62 (m, 5H), 8. 07 (s, 1H), 10. 27 (s, 1H), 11. 75 (s, 1 H). (DMSO-d6) > 3421, 1701 2. 01 (d, J = 11. 8 Hz, 2H), 2. 88 (m, 2H), 16091560 3. 42 (m, 2H), 3. 66 (d, J = 11. 8 Hz, 2H), 36 6-CI CH H HCI 245-249 1371, 1298,. 30 (m, 3H), 5. 16 (s, 2H), 7. 39 (m, 4H), 1201 7. 60 (m, 5H), 8. 08 (s, 1H), 10. 39 (s, 1 H), 11. 75 (s, 1 H). (DMSO-d6) O Ex R, A R2 R3 Sal Pf (°C) IR cm-''H-RMN (300 MHz), 6 (disolvente) 2. 13 (d, J = 13. 3 Hz, 2H), 2. 40 (s, 3H), . 91 (m, J = 12. 0 Hz, 2H), 3. 36 (m, 2H), 3435, 1679,. 63 (d, J = 10. 8 Hz, 2H), 3. 83 (m, 1 H), 37 8-CH3 CH2 H HCI 207-212 1390 4. 18 (s, 2H), 5. 09 (s, 2H), 5. 45 (s, 1H), 774 5. 86 (broad, 1 H), 7. 11 (m, 2H), 7. 33 (m, 3H), 7. 55 (m, 3H), 7. 64 (d, J = 7. 3 Hz, OH 1H), 8. 05 (s, 1H), 10. 19 (s, 1H), 11. 22 (s, 1 H). (DMSO-d6) 2. 01 (d, J = 12. 8 Hz, 2H), 2. 91 (m, 2H), (/3406, 3059 3. 42 (m, 2H), 3. 66 (d, J = 9. 6 Hz, 2H), 1702, 1604,. 22 (s, 2H), 4. 29 (m, 1 H), 5. 16 (s, 2H), 38 H CH2 H HCI >225 (dec.) 1461, 1395, 5. 45 (s, 1 H), 5. 92 (broad, 1 H), 7. 12 (m, 1205, i39 1 H), 7. 62 (d, J = 8. 1 Hz, 1 H), 7. 72 (m, 769, 739 1 H), 7. 62 (d, J = 8. 1 Hz, 1 H), 7. 72 (m, ! 769739'1 H), 7. 62 (d, J= 8. 1 Hz, 1H), 7. 72 (m, OH. 2H), 7. 96 (s, 1H), 10. 27 (s, 1H), 11. 17 (s, 1 H). (DMSO-d6) 2. 01 (d, J = 11. 9 Hz, 2H), 2. 88 (m, 2H), I \ I \ 3. 39 (m, 2H), 3. 66 (d, J = 9. 8 Hz, 2H), 1701, 1559, 4. 27 (m, 3H), 5. 16 (s, 2H), 5. 45 (s, 1 H), 39 6-CI CH2 H HCI 219-222 1491, 1295 5. 86 (broad, 1H), 7. 36 (m, 5H), 7. 54 (m, ! 12001042 3H), 7. 64 (d, J = 7. 2 Hz, 1 H), 8. 06 (s, OH. 1H), 10. 28 (s, 1H), 11. 17 (s, 1H). OH "'' (DMSO-de) Ex Ri A Rz R3 Sal Pf (°C) IR cm-''H-RMN (300 MHz), 8 (disolvente) 1. 28 (t, J = 7. 0 Hz, 3H), 2. 13 (d, J = 12. 8 Hz, 2H), 2. 40 (s, 3H), 2. 92 (m, 2H), 3. 40 3449, 2976, (m, 2H), 3. 64 (d, J =11. 0 Hz, 2H), 3. 84 1710, 1685, (m, 1H), 4. 17 (s, 2H), 4. 41 (q, J=7. 0 40 8-CH3 CH2 H N HCI 229-232 1490, 1384, Hz, 2H), 5. 09 (s, 2H), 7. 13 (m, 3H), 7. 25 1326, 1225, (d, J = 7. 3 Hz, 1 H), 7. 44 (m, 1 H), 7. 60 953, 745 (m, 3H), 8. 05 (d, J = 7. 7 Hz, 1 H), 8. 43 HgC (s, 1H), 10. 18 (s, 1H), 11. 09 (s, 1H). (DMSO-d6) 2. 1 (d, J=12. 7Hz, 2H) 2. 4 (s, 3H) 2. 9 A 449, 2990, (m, 2 H) 3. 4 (m, 2 H) 3. 4 (d, 3 H) 2. 9 1703, 1610, 2 H) 3. 8 (t, =11. 5Hz, 1H) 4. 1 (s, 2 H) 41 8-CH3 CH2 H HCI 264-274 1556, 1327, 5. 1 (s, 2 H) 7. 1 (m, 2 H) 7. 2 (d, J=7. 1 1119, 1065, Hz, 1 H) 7. 7 (d, J=8. 5 Hz, 2 H) 7. 8 (s, 2 3 52, 844 H) 10. 2 (s, 1 H) 11. 1 (s, 1 H). (DMSO- d6) 2. 1 (d, J=13. 7Hz, 2H) 2. 4 (s, 3 H) 3. 0 3190, 1696, (m, 2H) 3. 2 (s, 2H) 3. 6 (m, 2H) 3. 8 1599, 1 56, (m, 1 H) 4. 1 (s, 2 H) 5. 0 (s, 2 H) 7. 1 (m, 42 8-CH3 CHz H HCI 232-239 g51, 773, H) 7. 2 (d, J=7. 8 Hz, 1 H) 7. 3 (t, J=6. 5 26, 694 Hz, 2 H) 7. 6 (d, J=8. 1 Hz, 2 H) 10. 1 (s, 1 H) 10. 6 (s, 1 H). (DMSO-d6) Ex R, A Rz R3 Sal Pf (°C) IR cm-''H-RMN (300 MHz), 8 (disolvente) 2. 0 (d, J=13. 9 Hz, 2 H) 2. 9 (q, J=12. 0 3407, 3055, Hz, 2 H) 3. 3 (m, 2 H) 3. 6 (d, J=12. 2 Hz, 1708, 1610, 2 H) 4. 2 (s, 2 H) 4. 3 (d, J=12. 2 Hz, 1 H) 43 H CH2 H HCI 276-284 1555, 1324, 5. 1 (s, 2 H) 7. 1 (m, 1 H) 7. 2 (d, J=7. 3 CF 1112, 1065, Hz, 1 H) 7. 3 (d, J=3. 7 Hz, 2 H) 7. 6 (d, 3 948, 845 J=8. 8Hz, 2H) 7. 8 (m, 2H) 10. 2 (s, 1 H) 10. 9 (s, 1 H). (DMSO-d6) 3001, 2494 2. 0 (d, J=13. 9Hz, 2H) 2. 9 (m, 2 H) 3. 3 (m, 2 H) 3. 6 (d, J=12. 2 Hz, 2 H) 4. 1 (s, \ 1712, 1696, H 4. 3 (m, 1 H) 5. 1 (s, 2 H) 7. 1 (t, 44 6-CI CH2 H HCI 265-277 1602, 1559, 2 1259, 1041, J=7. 3 Hz, 1 H) 7. 3 (m, 2 H) 7. 4 (m, 3 H) zu 760 7. 6 (d, J=7. 6 Hz, 2 H) 10. 1 (s, 1 H) 10. 6 (s, 1 H). (DMSO-d6) I 993, 2500 2. 0 (d, J=12. 9 Hz, 2 H) 2. 9 (q, J=13. 2 1707, 1611, Hz, 2 H) 3. 3 (m, 2 H) 3. 6 (d, J=12. 0 Hz, 45 6-CI CH2 H HCI 284-285 1557, 1325, H) 4. 2 (s, 2 H) 4. 3 (m, 1 H) 5. 1 (s, 2 1112, 1064 : H) 7. 4 (m, 3 H) 7. 7 (m, 2 H) 7. 8 (m, 2 CF3 49 845 H) 10. 2 (s, 1 H) 11. 0 (s, 1 H). (DMSO- d6) 3405, 3068 2. 0 (d, J=13. 4 Hz, 2 H) 2. 9 (m, 2 H) 3. 3 1707 1609 (m, 2 H) 3. 6 (d, J=11. 7 Hz, 2 H) 4. 1 (s, 1557, 1259, H) 4. 3 (m, 1 H) 5. 1 (s, 2 H) 7. 1 (dd, 46 H CHZ,H HCI 262-272 /1043, 947, =7. 3, 5. 9 Hz 2 H) 7. 3 (m 5 H) 7. 6 (d, 761 J=8. 5 Hz, 2 H) 10. 1 (s, 1 H) 10. 6 (s, 1 H). (DMSO-d6) Ex Ri A R2 R3 Sal Pf (°C) IR cm-''H-RMN (300 MHz), 8 (disolvente) 3277, 2991,. (d, J=13. 2 Hz, 2 H) 2. 4 (s, 3 H) 2. 9 1726, 1681 (m, 2 H) 3. 3 (m, 2 H) 3. 6 (d, J=2. 9 Hz, 47 8-CH3 CHz H HCI 245-253 1597, 1541, H) 3. 8 (m, 1 H) 4. 1 (s, 2 H) 5. 0 (s, 2 1492, 1280 : H) 7. 1 (m, 2 H) 7. 2 (d, J=7. 1 Hz, 1 H) 1255, 1201 7. 3 (d, J=7. 1 Hz, 2 H) 7. 6 (m, 2 H) 10. 2 (s, 1 H) 10. 8 (s, 1 H). (DMSO-d6) I 3401, 2992, 2. 0 (d, J=12. 7 Hz, 2 H) 2. 9 (m, 2 H) 3. 4 2217, 1708, (m, 2 H) 3. 7 (d, J=11. 5 Hz, 2 H) 4. 3 (m, 48 H CH2 H HCI 268-282 1600, 1538, 3 H) 5. 1 (s, 2 H) 7. 1 (m, 1 H) 7. 3 (d, CN 1391, 1042, J=7. 8Hz, 1H) 7. 4 (m, 2 H) 7. 8 (m, 4H) con 950, 842 10. 2 (s, 1 H) 11. 1 (s, 1 H). (DMSO-d6) 3448, 2978 2. 1 (d, J=13. 4 Hz, 2 H) 2. 4 (s, 3 H) 2. 9 \ 223, 1707, (m 2 H) 3. 3 (m, 2 H) 3. 6 (d, J=11. 4 Hz, 1600, 1541 ) 3. 8 (t, J=11. 0 Hz,1 H) 4. 1 (s, 2 H) 49 8-CH3 CH2 H HCI 229-234 5. 1 (s, 2 H) 7. 1 (m, 2 H) 7. 2 (d, J=6. 4 CN 39 Hz, 1 H) 7. 7 (m, 4 H) 10. 2 (s, 1 H) 11. 1 (s, 1 H). (DMSO-d6) 3414, 2986, 2. 0 (d, J=12. 6 Hz, 2 H) 2. 9 (m, 2 H) 3. 3 2219, 1721, (m, 2 H) 3. 6 (d, J=12. 2 Hz, 2 H) 4. 2 (s, 50 6-CI CH2 H HCI 274-278 1602, 1541, 2 H) 4. 3 (m, 1H) 5. 1 (s, 2 H) 7. 4 (m, 3 \<\CN 1313, 1200, H) 7. 8 (s, 4 H) 10. 2 (s, 1 H) 11. 0 (s, 1 1040, 842 H). (DMSO-d6) l Ex R, A R2 R3 Sal Pf (°C) IR cm-''H-RMN (300 MHz), 8 (disolvente) 2. 0 (d, J=13. 5Hz, 2H) 2. 5 (s, 3 H) 2. 9 \ 3448, 3044, (m, 2 H) 3. 3 (m, 2 H) 3. 6 (d, J=11. 4 Hz, 1708, 1600, H) 4. 1 (s, 2 H) 4. 3 (m, 1 H) 5. 1 (s, 2 1395, 1261, 51 H CH2 H CH HCI >280 1395, 1261, H) 7. 1 (m, 1 H) 7. 2 (d, J=7. 3 Hz, 1 H) 3 1043, 948, 7. 3 (m, 2H) 7. 7 (d, J=8. 8Hz, 2H) 7. 9 42, 771 (d, J=8. 8 Hz, 2 H) 10. 2 (s, 1 H) 10. 8 (s, 1 H). (DMSO-d6) . 1 (d, J=13. 0Hz, 2H) 2. 3 (s, 3 H) 2. 9 3414, 3039 (q, J=11. 9 Hz, 2 H) 3. 2 (m, 2 H) 3. 6 (d, 1710, 1691, =11. 1 Hz 2 H) 3. 8 (t, J=11. 3 Hz, 1 H) 52 8-CH3 CH2 H HCI 162-167 1506 1487. 0 (s, 2 H) 5. 0 (s, 2 H) 6. 9 (m, 4 H) 7. 0 (m, 3 H) 7. 2 (d, J=7. 0 Hz, 1 H) 7. 3 (t, O 1228 =8. 4 Hz, 2 H) 7. 6 (d, J=8. 9 Hz, 2 H) 10. 1 (s, 1 H) 10. 6 (s, 1 H). (DMSO-d6) . 0 (d, J=13. 7Hz, 2H) 2. 5 (s, 3 H) 2. 9 3579, 3475, (m, 2 H) 3. 4 (m, 2 H) 3. 7 (d, J=11. 9 Hz, 2992, 1717, H) 4. 2 (s, 2H) 4. 3 (m, 1 H) 5. 1 (s, 2 53 6-CI CH2 H < CH HCI 244-286 1667, 1600, H) 7. 4 (m, 3 H) 7. 7 (d, J=8. 6 Hz, 2 H) j ! s 1545, 1263, 8. 0 (d, J=8. 6 Hz, 2 H) 10. 2 (s, 1 H) 11. 0 1041, 948 (s, 1 H). (DMSO-d6) . 1 (d, J=14. 5Hz, 2H) 2. 4 (s, 3H) 2. 5 < 3422, 2967, (s, 3H) 2. 9 (m, 2 H) 3. 3 (t, J=13. 5 Hz, 2 1701, 1676, H) 3. 6 (d, J=12. 3 Hz, 2 H) 3. 8 (t, J=11. 4 l 54 8-CH3 CH2 H CH HCI >280 1590, 1407, Hz, 1 H) 4. 1 (s, 2 H) 5. 1 (s, 2 H) 7. 1 (m, . 3 1256, 950, 2 H) 7. 2 (d, J=7. 3 Hz, 1 H) 7. 7 (d, J=8. 8 0 35, 773 Hz, 2 H) 7. 9 (d, J=8. 8 Hz, 2 H) 10. 2 (s, 1 H) 10. 9 (s, 1 H). (DMSO-d6) Ex R, A Rz R3 Sal Pf (°C) IR cm-''H-RMN (300 MHz), 8 (disolvente) 2990, 1714 2. 0 (d, J=13. 2Hz, 2H) 2. 9 (m, 2H) 3. 3 \< < 1560, 1488 (m, 2 H) 3. 6 (d, 2 H) 4. 1 (s, 2 H) 4. 3 (m, 1231 1039, (). 1 (t, 55 6-CI CH2 H HCI 262-267 1231, J039 ; 1H) 5. 1 (s, 2H) 7. 0 (m, 4H) 7. 1 (t, O 751 =9. 0 Hz, 2 H) 10. 2 (s, 1 H) 10. 6 (s, 1 751 1=9. 0 Hz, 2 H) 10. 2 (s, 1 H) 10. 6 (s, 1 H). (DMSO-d6) . 1 (d, J=13. 4 Hz, 2 H) 2. 4 (s, 3 H) 2. 9 3432, 2894, (m, 2 H) 3. 3 (m, 2 H) 3. 6 (d, J=11. 4 Hz, 1701, 1649, H) 3. 8 (m, 1 H) 4. 1 (s, 2H) 5. 0 (s, 2 56 8-CH3 CH2 H HCI 217 1597, 1541, H) 7. 1 (m, 2 H) 7. 2 (d, J=7. 5 Hz, 1 H) 1281, 1033,. 5 (m, 2 H) 7. 6 (dd, J=6. 9, 2. 1 Hz, 1 H) 925, 857. 7 (dd, J=8. 2, 1. 3 Hz, 2 H) 7. 8 (s, 4 H) 10. 2 (s, 1 H) 10. 9 (s, 1 H). (DMSO-d6) /I 3449, 3051,. 0 (d, J=13. 2 Hz, 2 H) 2. 9 (m, 2 H) 3. 3 1708, 1599, (m, 2 H) 3. 6 (d, J=9. 9 Hz, 2 H) 4. 2 (s, 2 57 6-CI CH2 H HCI 256-259 1541, 1315, H) 4. 2 (m, 1 H) 5. 1 (s, 2 H) 7. 3 (m, 3 H) 1203, 1041, 7. 5 (t, J=7. 3 Hz, 2 H) 7. 6 (t, J=7. 9 Hz, 1 949 702 H) 7. 7 (m, 2 H) 7. 7 (m, 4 H) 10. 2 (s, 1 O, H) 10. 9 (s, 1 H). (DMSO-d6) Cl 3177, 3045 1. 9 (d, J=13. 7 Hz, 2 H) 2. 3 (s, 3 H) 2. 4 l 1701 1595 (m, 2 H) 2. 9 (m, J=12. 4, 4. 0 Hz, 2 H) 146-148 3. 1 (m, 2 H) 3. 2 (s, 2 H) 3. 8 (m, 1 H) 58 6-CH3 CHZ H I \ _ 1492, 1215, 1046, 966, 5. 1 (s, 2H) 6. 9 (m, 2H) 7. 1 (d, J=8. 4 808 Hz, 1 H) 7. 3 (d, 8. 8 Hz, 2 H) 7. 6 (d, =8. 8 Hz, 2 H) 9. 2 (s, 1 H). (CDCI3-d) Ex R, A R2 R3 Sal Pf (°C) IR cm-''H-RMN (300 MHz), 8 (disolvente) CF 1. 9 (d, J=11. 7Hz, 2H) 2. 3 (s, 3 H) 2. 4 3 3302, 3068, (m, 2 H) 2. 9 (qd, J=12. 6, 4. 1 Hz, 2 H) 1730, 1706, 3. 1 (d, J=11. 5 Hz, 2 H) 3. 2 (s, 2 H) 3. 8 59 6-CH3 CH2 H 169-173 1609, 1508, (t, J=12. 0 Hz, 1 H) 5. 1 (s, 2 H) 6. 9 (m, 2 1329, 1114, H) 7. 1 (d, J=9. 0 Hz, 1 H) 7. 6 (d, J=8. 8 1067, 846 Hz, 2 H) 7. 8 (d, J=9. 0 Hz, 2 H) 9. 4 (s, 1 H). (CDCI3-d) 1. 9 (d, J=11. 7 Hz, 2 H) 2. 3 (s, 3 H) 2. 4 3550, 2799, (t, J=11. 2 Hz, 2 H) 2. 9 (qd, J=12. 4, 3. 6 1697, 1601, Hz, 2H) 3. 1 (d, J=11. 7Hz, 2H) 3. 2 (s, 60 6-CH3 CH2 H 154-157 1522, 1443, 2 H) 3. 8 (tt, J=12. 0, 3. 7 Hz, 1 H) 5. 1 (s, 1213, 1047, 2 H) 6. 9 (d, J=8. 4 Hz, 1 H) 7. 0 (s, 1 H) l v 817, 764 7. 1 (m, 2 H) 7. 4 (m, 2 H) 7. 6 (d, J=7. 6 Hz, 2 H) 9. 2 (s, 1 H). (CDCI3-d) 1. 3 (m, 4 H) 1. 7 (m, 6 H) 2. 1 (d, J=12. 1 3449, 2922, Hz, 2 H) 2. 3 (s, 3 H) 2. 4 (s, 1 H) 2. 9 (m, /849, 1695, H) 3. 2 (t, J=11. 6 Hz, 2 H) 3. 6 (d, 61 8-CH3 CH2 H HCI 249-253 1611, 1550, J=10. 8 Hz, 2 H) 3. 8 (t, J=10. 6 Hz, 1 H) 1257, 1037,. 0 (s, 2H) 5. 0 (s, 2H) 7. 0 (m, 2H) 7. 1 952, 832 (m, 3 H) 7. 4 (d, J=8. 4 Hz, 2 H) 10. 0 (br, 1 H) 10. 4 (s, 1 H). (DMSO-d6) 1. 3 (m, 4 H) 1. 7 (m, 6 H) 2. 0 (d, J=15. 7 Hz, Hz, 2H) 2. 4 (m, 1 H) 2. 9 (q, J=12. 5 Hz, 929, 1692, 2H) 3. 3 (t, J=11. 9Hz, 2H) 3. 6 (d, 62 6-CI CHZ H HCI 249-256 607, 1547, =10. 3 Hz, 2 H) 4. 1 (s, 2 H) 4. 2 (t, 1293, 1201, ==12. 1 Hz, 1 H) 5. 1 (s, 2 H) 7. 1 (d, 1043, 830 J=8. 6 Hz, 2 H) 7. 4 (m, 3 H) 7. 5 (d, \/J=8. 6 Hz, 2 H) 10. 1 (br, 1 H) 10. 5 (s, 1 H). (DMSO-d6) X Ex Ri A R2 R3 Sal Pf (°C) IR cm-''H-RMN (300 MHz), 8 (disolvente) 0 1. 9 (d, J= 13. 7 Hz, 2 H) 2. 8 (m, 2 H) 3. 1 3260, 3058, 9 d, J=13. 7 Hz, 2 H) 2. 8 (m, 2 H) 3. 1 1681, 1610, 2 H) 4. 2 (t, J=10. 3 Hz, 1 H) 5. 1 (s, 2 H) 63 H CHZ H \ HCI 211-216 1296, 1036, 7. 1 (t, J=7. 1 Hz, 1 H) 7. 4 (m, 8 H) 7. 6 954, 772 (m, 2 H) 7. 7 (d, J=7. 1 Hz, 2 H) 10. 1 (br, 1 H) 10. 8 (s, 1 H). (DMSO-d6) 2. 0 (d, J=13. 4Hz, 2H) 2. 3 (s, 3 H) 2. 8 0 3413, 29611 (m, 2 H) 3. 0 (m, 2 H) 3. 3 (d, J=10. 8 Hz, 1686, 1606, 2 H) 3. 7 (t, J=12. 2 Hz, 1 H) 3. 8 (s, 2 H) | 64 8-CH3 CH2 H 1 HCI 168-176 1282, 1033. 0 (s, 2 H) 7. 0 (m, 2 H) 7. 2 (d, J=7. 7 51, 775 Hz, 1 H) 7. 3 (t, J=7. 5 Hz, 1 H) 7. 4 (m, 4 H) 7. 6 (m, 2 H) 7. 7 (d, J=7. 7 Hz, 2 H) 10. 0 (s, 1 H) 10. 7 (s, 1 H). (DMSO-d6) C O//) 1. 9 (d, J=12. 8Hz, 2H) 2. 7 (m, 2 H) 3. 1 3259, 1686, (m, 2 H) 3. 3 (d, J=l 0. 6 Hz, 2 H) 3. 9 (s, 65 6-CI CH2 H'04'H 4. 2 m, 1 H 5. 1 s, 2 H 7. 4 m, 5 '1205, 956, 770 =8. 1 Hz, 2 H) 10. 0 (s, 1 H) 10. 8 (s, 1 /H). (DMSO-d6) Ex Ri A R2 R3 Sal Pf (°C) IR cm-''H-RMN (300 MHz), 8 (disolvente) 1. 8 (d, J=9. 3Hz, 2H) 2. 3 (s, 3 H) 2. 5 0 3448, 2938 (m, 2 H) 2. 9 (qd, J=12. 6, 3. 5 Hz, 2 H) 1702, 1634 3. 0 (d, J=11. 2 Hz, 2 H) 3. 2 (s, 2 H) 4. 3 66 6-CH3 CH2 H)-167-170 15Q9'1445' (tt, J=12. 8, 4. 6 Hz, 1 H) 5. 0 (s, 2 H) 7. 0 1156, 1045 (m, 2 H) 7. 1 (m, 1 H) 7. 5 (m, 2 H) 7. 6 1 H) 1H>9 (s, 1mH) (CDCI3 d'J=8. 1 Hz, l 11 2. 0 (d, J=14. 1 Hz, 2 H) 2. 2 (s, 3 H) 2. 9 \/3148, 2970, (m, 2 H) 3. 3 (m, 2 H) 3. 6 (d, J=12. 1 Hz, l 449, 1691, H) 4. 1 (s 2 H 4. 2) (, . 7... H H HCI 234-237) (m 1 H 5. 1 s 2 1541, 1507, 67 e-CHs 1233, 1038 H 7. 0 (m, 6 H) 7. 2 (m, 2 H) 7. 3 (t, 011 1233, 1038 =7. 8 Hz, 2 H) 7. 6 (d, J=9. 0Hz, 2H) 10. 1 (s, 1 H) 10. 6 (s, 1 H). (DMSO-d6) 2927, 1705, 2. 0 (d, J=13. 2 Hz, 2 H) 2. 2 (s, 3 H) 2. 5 1666, 1594, (s, 3H) 2. 9 (m, 2H) 3. 4 (m, 2H) 3. 6 (d, =12. 1 Hz, 2H) 4. 2 (m, 3H) 5. 1 (s, 2 68 6-CH3 CHZ H I/CH HCI 273-277 1595, 1508, 1267, 1117, H) 7. 1 (s, 1 H) 7. 2 (m, 2 H) 7. 7 (d, 946 839 J=8. 8 Hz, 2 H) 7. 9 (d, J=8. 8 Hz, 2 H) 10. 2 (br, 1 H) 10. 9 (s, 1 H). (DMSO-d6) Ex Ra A R2 R3 Sal Pf (°C) IR cm-''H-RMN (300 MHz), 8 (disolvente) I 2. 0 (d, J=11. 5Hz, 2H) 2. 9 (m, 2 H) 3. 4 3328, 3071, (m, 2 H) 3. 7 (d, J=12. 3 Hz, 2 H) 4. 2 (s, 2547, 1715, 2 H) 4. 3 (m, 1 H) 5. 1 (s, 2 H) 5. 4 (s, 1 69 H CH2 H HCI 270-273 1691, 1606 H) 7. 1 (m, 1H) 7. 3 (m, 2H) 7. 3 (m, 3 H) 7. 5 (dd, J=8. 2, 1. 8 Hz, 1 H) 7. 6 (m, 2 1259, 1045, H) 7. 6 (d, J=7. 1 Hz, 1 H) 8. 0 (d, J=1. 6 OH 775 Hz, 1 H) 10. 1 (s, 1 H) 10. 7 (s, 1 H). (DMSO-d6 2999, 1707, 2. 0 (d, J=11. 7 Hz, 2 H) 2. 8 (m, 2 H) 3. 1 1603, 1561, (m 2 H) 3. 5 (d, 2 H) 4. 3 (m, 3 H) 5. 2 (s, 70 6-Cl CH2 H HCI >300 (dec) 1490, 1463, 2 H) 7. 3 (m, 1 H) 7. 4 (m, 3 H) 7. 6 (m, 2 1298, 1200 H) 7. 7 (m, 3 H) 8. 0 (s, 1 H) 10. 3 (s, 1 H) 0 11. 4 (s, 1 H). (DMSO-d6) 2. 0 (d, J=11. 7Hz, 2H) 2. 3 (s, 3H) 2. 9 I I l 985, 1701, (m, 2H) 3. 2 (m, 2H) 3. 6 (d, 2H) 4. 2 1604, 1561, (m, 3 H) 5. 1 (s, 2 H) 7. 1 (s, 1 H) 7. 3 (m, 1466, 1300, 3 H) 7. 6 (m, 2 H) 7. 7 (m, 3 H) 8. 0 (s, 1 1262 H) 10. 3 (s, 1 H) 11. 4 (s, 1 H). (DMSO- 0 d6) l/% 2. 0 (d, J=11. 9Hz, 2H) 2. 4 (s, 3 H) 2. 9 l % l l 448, 1686, (m, 2H) 3. 3 (m, 2H) 3. 6 (d, 2 H) 3. 8 1603, 1561, (m, 1 H) 4. 2 (s, 2 H) 5. 1 (s, 2 H) 7. 1 (m, zoo 1463, 1304, H) 7. 3 (m, 3 H) 7. 6 (m, 2 H) 7. 7 (m, 3 1276 H) 8. 0 (s, 1 H) 10. 3 (s, 1 H) 11. 4 (s, 1 O H). (DMSO-d6) i Ex R, A R2 R3 Sal Pf (°C) IR cm-''H-RMN (300 MHz), o (disolvente) 2. 0 (d, J=12. 3Hz, 2H) 2. 9 (m, 2 H) 3. 3 \ 3423, 3000, (m, 2 H) 3. 7 (d J=11. 2 Hz, 2 H) 4. 1 (s, 1707, 1603, 2H) 4. 3 (m, 1 H) 5. 1 (s, 2H) 5. 4 (s, 1 73 6-CI CHz H//HCI 286-289 1560, 1491, H) 7. 2 (t, J=7. 3 Hz, 1 H) 7. 3 (t, J=7. 4 1460, 1201, Hz, 1 H) 7. 4 (m, 3 H) 7. 5 (m, 2 H) 7. 7 (t, OH 1041 J=8. 8 Hz, 2 H) 7. 9 (s, 1 H) 10. 2 (s, 1 H) 10. 7 (s, 1 H). (DMSO-d6) 2. 0 (d, J=12. 1 Hz, 2 H) 2. 3 (s, 3 H) 2. 9 (m, 2 H) 3. 4 (m, 2H) 3. 7 (d, J=11. 4Hz, 3392, 3045, H) 4. 3 (m, 3 H) 5. 1 (s, 2 H) 5. 5 (s, 1 1695, 1560, H) 5. 9 (br, 1 H) 7. 1 (s, 1 H) 7. 2 (d, 74 6-CH3 CH2 H//HCI 196-199 1458, 1295, =8. 4 Hz, 1 H) 7. 3 (m, 2 H) 7. 3 (t, J=7. 0 1217, 1040 Hz, 1 H) 7. 6 (d, J=7. 1 Hz, 1 H) 7. 6 (d, OH J=7. 9 Hz, 1 H) 7. 7 (m, 2 H) 8. 0 (s, 1 H) 10. 3 (s, 1 H) 11. 2 (s, 1 H). (DMSO-d6) 2. 1 (d, J=13. 5 Hz, 2 H) 2. 4 (s, 3 H) 2. 9 (m 2 H) 3. 3 (m, 2H) 3. 6 (d, J=11. 0 Hz, 3260, 1688, 2 H) 3. 8 (t, J=11. 7 Hz, 1 H) 4. 1 (s, 2 H) 1618, 1563, 5. 1 (s, 2 H) 5. 4 (s, 1 H) 7. 1 (m, 2 H) 7. 2 75 8-CH3 CHz H I/ (/HCI 283-285 1467 u, 1384, (td, J=7. 4, 1. 2 Hz, 2 H) 7. 3 (m, 1 H) 7. 5 1309, 1280 (d, J=6. 8 Hz, 2 H) 7. 7 (m, 2 H) 7. 9 (d, OH l=1. 5 Hz, 1 H) 10. 1 (s, 1 H) 10. 7 (s, 1 H). (DMSO-d6) Ex Ri A R2 R3 Sal Pf (°C) IR cm-''H-RMN (300 MHz), 6 (disolvente) l I 2. 0 (d, J=13. 2 Hz, 2 H) 2. 2 (s, 3 H) 2. 9 (m, 2 H) 3. 3 (m, 2H) 3. 7 (d, J=11. 0 Hz, 3399, 1693, 2 H) 4. 1 (s, 2 H) 4. 2 (m, 1 H) 5. 0 (s, 2 1618, 1559, H) 5. 4 (s, 1 H) 7. 0 (s, 1 H) 7. 1 (d, J=8. 4 76 6-CH3 CH2 H//HCI 238-241 1295, 1217, Hz, 1 H) 7. 3 (m, 3 H) 7. 4 (d, J=8. 2 Hz, 1041 1 H) 7. 5 (m, 2 H) 7. 6 (d, J=7. 3 Hz, 1 H) OH 8. 0 (s, 1 H) 10. 1 (s, 1 H) 10. 7 (s, 1 H). (DMSO-d6) 1. 2 (m, 1 H) 1. 4 (m, 4 H) 1. 7 (d, J=11. 1 2922, 1719, Hz, 1 H) 1. 8 (m, 4 H) 2. 0 (d, J=11. 6 Hz, 1691'1609 2H) 2. 5 (m, 1 H) 2. 9 (d, J=10. 6 Hz, 2 77 7-F CH2 H HCI 273 1512, 1387, H) 3. 4 (m, 2 H) 3. 6 (m, 2 H) 4. 2 (s, 2 H) 1200, 1042,. 3 (m, 1 H) 5. 2 (s, 2 H) 7. 0 (t, J=8. 3 830 Hz, 1 H) 7. 2 (d, J=8. 1 Hz, 2 H) 7. 4 (m, -u 2 H) 7. 5 (d, J=8. 1 Hz, 2 H) 10. 2 (s, 1 H) 10. 9 (s, 1 H). (DMSO-d6) 1. 3 (t, J=7. 1 Hz, 3 H) 2. 1 (d, J=12. 1 Hz, 1717, 1693, H) 2. 9 (d, J=10. 1 Hz, 2 H) 3. 4 (m, 2 1625, 1479, H) 3. 7 (m 2 H) 4. 2 (s, 2 H) 4. 4 (m, 1 H) . 4 (q, J=7. 1 Hz, 2 H) 5. 3 (s, 2 H) 7. 1 (t, 78 5-F CH2 1207, 1067 : J=8-6 Hz, 1 H) 7. 2 (t, J=7. 3 Hz, 1 H) 7. 3 781, 749 (d, J=8. 1 Hz, 1 H) 7. 5 (m, 2 H) 7. 6 (m, J H3c 3 H) 8. 1 (d, J=7. 6 Hz, 1 H) 8. 5 (s, 1 H) 10. 3 (s, 1 H) 11. 0 (s, 1 H). (DMSO-d6) Ex Ri A R2 R3 Sal Pf (°C) IR cm-''H-RMN (300 MHz), 8 (disolvente) 1. 3 (t, J=7. 1 Hz, 3 H) 2. 0 (d, J=11. 6 Hz, 2H) 3. 4 (m, 2 \/%/% H) 2. 9 (d, J=10. 6 Hz, 2 H) 3. 4 (m, 2 l 2944, 1673, H) 3. 7 (m, 2 H) 3. 8 (s, 3 H) 4. 2 (s, 2 H) //1503, 1491,. 3 (m 1 H) 4. 4 (q, J=6. 9 Hz, 2 H) 5. 1 79 6-OCH3 CH2 H N HCI 258 1283, 1229, (s, 2 H) 6. 9 (m, 2 H) 7. 2 (t, J=7. 7 Hz, 1 1036, 809, H) 7. 4 (d, J=8. 6 Hz, 1 H) 7. 5 (t, J=7. 6 H C 739 Hz, 1 H) 7. 6 (m, 3 H) 8. 1 (d, J=7. 6 Hz, H CJ 3 1 H) 8. 5 (s, 1 H) 10. 3 (s, 1 H) 11. 0 (s, 1 H). (DMSO-d6) 1. 3 (t, J=6. 8 Hz, 3 H) 2. 0 (d, J=12. 6 Hz, 2973, 1712, 2 H) 2. 4 (s, 3 H) 3. 0 (d, J=14. 1 Hz, 2 H) 1491, 1385,. 5 (m, 2H) 3. 7 (m, 2H) 4. 2 (s, 2H) 80 7-CH3 CH2 H N HCI 263 1299, 1227,. 3 (m, 1 H) 4. 4 (q, J=6. 9 Hz, 2 H) 5. 1 1037, 806, (s, 2 H) 7. 0 (d, J=8. 1 Hz, 1 H) 7. 2 (m, 3 737 H) 7. 5 (t, J=7. 6 Hz, 1 H) 7. 6 (m, 3 H) H3C. 1 (d, J=8. 1 Hz, 1 H) 8. 5 (s, 1 H) 10. 3 (s, 1 H) 11. 0 (s, 1 H). (DMSO-d6) 1. 3 (t, J=6. 8 Hz, 3 H) 2. 1 (d, J=11. 1 Hz, I \ I \ H) 2. 9 (m, 2 H) 3. 4 (m, 2 H) 3. 7 (d, 1692, 1589, =11. 6 Hz, 2 H) 4. 2 (s, 2 H) 4. 3 (m, 1 81 5-CI CHZ H HCI 234 462, 1301, H) 4. 4 (q, J=6. 6 Hz, 2 H) 5. 3 (s, 2 H) H HCI 234 83 1 H) 7. 5 (m, 3 H) 7. 6 (m, 3 H) 8. 1 (d, H3C =7. 6 Hz, 1 H) 8. 5 (s, 1 H) 10. 2 (s, 1 H) 10. 9 (s, 1 H). (DMSO-d6) Ex Ri A R2 R3 Sal Pf (°C) IR cm-''H-RMN (300 MHz), 8 (disolvente) 2. 0 (d, J=12. 6 Hz, 2 H) 2. 9 (d, J=11. 1 Hz, 2H) 3. 4 (m, 2H) 3. 6 (m, 2H) 4. 2 l Hz, 2H) 3. 4 (m, 2H) 3. 6 (m, 2H) 4. 2 989, 1719, 1624, 1507, HS 7. 0) d,. J (8. 1 Hz,. 6 Hz, 1 H) 5. 3 (s, 2 ) (2H) 7. 0 (m, 3H) 82 5-F CHz H I HCI 237 1488, 1229, 2 1488, 1229, 7. 1 (t, J=7. 3 Hz, 1 H) 7. 3 (d, J=8. 6 Hz, /O \/1071, 779 1 H) 7. 4 (t, J=8. 1 Hz, 2 H) 7. 5 (m, 1 H) 7. 7 (d, J=9. 1 Hz, 2 H) 10. 3 (s, 1 H) 11. 1 (s, 1 H). (DMSO-d6) 1. 9 (d, J=12. 1 Hz, 2 H) 2. 5 (t, J=11. 6 dz 2 H) 2. 9 (m, 2 H) 3. 1 (d, J=11. 6 Hz, 3293, 1701, 2 H) 3. 2 (s, 2 H) 3. 8 (m, 4 H) 5. 1 (s, 2 1507, 1465, H) 6. 7 (d, J=2. 0 Hz, 1 H) 6. 9 (m, 1 H) 83 6-OCH3 CH2 H/\-223 1294, 1218, 7. 0 (m, 1 H) 7. 3 (t, J=7. 6 Hz, 1 H) 7. 4 1040 (d, J=8. 1 Hz, 1 H) 7. 5 (t, J=7. 6 Hz, 1 H) O 7. 6 (m, 3 H) 8. 0 (s, 1 H) 9. 5 (s, 1 H). (CDCI3-d) 2. 0 (d, J=11. 6 Hz, 2H) 2. 4 (t, J=10. 9 Hz, 2 H) 2. 9 (qd, J=12. 3, 4. 0 Hz, 2 H) 1718, 1483, 3. 1 (d, J=11. 6 Hz, 2 H) 3 2 (s, 2 H) 3. 8 1286, 1223, (m, 1 H) 3. 9 (s, 3 H) 5. 0 (s, 2 H) 6. 8 (d, 84 8-OCH3 2 88 1191, 1079, J=7. 1 Hz, 1 H) 6. 9 (d, J=7. 6 Hz, 1 H) 7. 1 (m, 1 H) 7. 3 (t, J=7. 6 Hz, 1 H) 7. 5 (t, J=7. 8 Hz, 1 H) 7. 6 (m, 3 H) 8. 0 (d, J=7. 1 Hz, 1 H) 8. 4 (d, J=2. 0 Hz, 1 H) 9. 4 (s, 1 H). (CDC13-d) Ex Ra A Rz R3 Sal Pf (°C) IR cm-''H-RMN (300 MHz), 8 (disolvente) 1. 9 (d, J=12. 1 Hz, 2H) 2. 5 (t, J=11. 1 3270 1719 Hz, 2 H) 2. 9 (qd, J=12. 5, 4. 0 Hz, 2 H) 1676, 1604, 3. 1 (d, J=11. 6 Hz, 2 H) 3. 2 (s, 2 H) 3. 8 85 7-CI CH2 H I-237 1508, 1483, (m 1 H) 5. 1 (s, 2 H) 7. 1 (s, 1 H) 7. 1 (s, /\ 1195, 1048, H) 7. 3 (t, J=7. 1 Hz,1 H) 7. 5 (t, J=7. 8 O 749 Hz, 1 H) 7. 6 (m, 3 H) 8. 0 (d, J=7. 1 Hz, 1 H) 8. 4 (d, J=2. 0 Hz, 1 H) 9. 3 (s, 1 H). (CDC13-d) 1. 9 (d, J=12. 1 Hz, 2 H) 2. 5 (t, J=11. 6 Hz, 2 H) 2. 9 (m, 2H) 3. 1 (d, J=11. 6Hz, 3270, 1706, H) 3. 2 (s, 2 H) 3. 8 (t, J=11. 9 Hz, 1 H) 1509, 1271, 5. 1 (s, 2 H) 6. 9 (d, J=6. 6 Hz,1 H) 7. 0 86 6-F CH2 H 237 1206, 1109, (m, 1 H) 7. 1 (t, J=7. 1 Hz, 1 H) 7. 3 (t, 1042, 764 J=7. 3 Hz, 1 H) 7. 4 (d, J=7. 6 Hz, 1 H) 7. 5 (t, J=7. 3 Hz, 1 H) 7. 6 (d, J=7. 6 Hz, 1 H) 7. 6 (m, 2 H) 8. 0 (s, 1 H) 9. 4 (s, 1 H). (CDCI3-d) 1. 9 (d, J=12. 1 Hz, 2H) 2. 4 (t, J=11. 9 3399 1719 Hz, 2 H) 2. 9 (m, 2 H) 3. 1 (m, 2 H) 3. 2 ! 16181509 (s, 2H) 3. 8 (qd, J=12. 1, 3. 8 Hz, 1 H) 87 7-F CH2 H 136 1199, 1042, 5-1 (s, 2H) 5. 6 (s, 1 H) 6. 8 (m, 2H) 7. 1 769 (m, 1 H) 7. 3 (t, J=6. 8 Hz, 1 H) 7. 4 (m, 2 OH H) 7. 6 (m, 3 H) 8. 0 (d, J=2. 0 Hz, 1 H) 9. 2 (s, 1 H). (CDCI3-d) Ex R A R2 R3 Sal Pf (°C) IR cm-''H-RMN (300 MHz), 8 (disolvente) 1. 9 (d, J=11. 6 Hz, 2 H) 2. 3 (s, 3 H) 2. 4 (t, J=l 1. 4 Hz, 2 H) 2. 9 (qd, J=12. 3, 4. 0 3247, 1701, Hz, 2 H) 3. 1 (d, J=11. 6 Hz, 2 H) 3. 2 (s, 1476, 1245, H) 3. 8 (ddd, J=11. 9, 8. 1, 3. 8 Hz, 1 H) 88 5-CH3 CH2 H \ I-213 1204, 1033, 5. 1 (s, 2H) 6. 9 (t, J=7. 8Hz, 2H) 7. 2 I 730 (m, 2 H) 7. 4 (m, 3 H) 7. 5 (dd, J=8. 6, 2. 0 H Hz, 1 H) 8. 1 (d, J=7. 6 Hz, 1 H) 8. 3 (s, 1 H) 8. 4 (s, 1 H) 9. 2 (s, 1 H). (CDCI3-d) 1. 9 (d, J=13. 6 Hz, 2 H) 2. 4 (m, 2 H) 2. 9 3278, 1718, (qd, J=12. 3, 3. 5 Hz, 2 H) 3. 2 (d, J=11. 6 l | 1654 1624 Hz, 2H) 3. 2 (s, 2H) 3. 9 (m, 1 H) 5. 2 (s, 1479, 1242, H) 6. 9 (d, J=9. 1 Hz, 2 H) 7. 2 (ddd, 89 5-F CHZ H/\-195 =g. p, 5. 2, 3. 0 Hz, 1 H) 7. 3 (m, 1 H) 7. 4 N 1204, 1067, 1 772 (m, 3H) 7. 5 (dd, J=8. 8, 2. 3 Hz, 1 H) 8. 1 H (d, J=7. 6 Hz, 1 H) 8. 1 (s, 1 H) 8. 4 (s, 1 H) 9. 2 (s, 1 H). (CDCI3-d) 1. 9 (d, J=10. 6Hz, 2H) 2. 4 (t, J=11. 1 Hz, 2 H) 2. 9 (qd, J=12. 5, 3. 5Hz, 2H) , 3293, 1701 3. 1 (d, J=11. 6 Hz, 2 H) 3. 2 (s, 2 H) 3. 8 1502, 1289, (s, 3 H) 3. 8 (m, 1 H) 5. 1 (s, 2H) 6. 7 (d, 1215, 1042, =2. 5 Hz, 1 H) 6. 9 (m, 1 H) 7. 0 (d, 90 6-OCH3 CHZ H//-135 N 802, 746 J=9. 1 Hz, 1 H) 7. 2 (ddd, J=7. 8, 5. 6, 2. 3 N 802, 746, 726 Hz, 1 H) 7. 4 (m, 3 H) 7. 5 (dd, J=8. 6, 2. 0 H Hz, 1 H) 8. 1 (d, J=8. 1 Hz, 1 H) 8. 3 (s, 1 H) 8. 4 (d, J=2. 0 Hz, 1 H) 9. 2 (s, 1 H). (CDCI3-d) Ex R A Rz R3 Sal Pf (°C) IR cm-''H-RMN (300 MHz), 8 (disolvente) I 1. 4 (t, J=7. 1 Hz, 3 H) 1. 9 (d, J=12. 1 Hz, 2 H) 2. 4 (t, J=11. 4Hz, 2H) 2. 9 (m, 2H) 3. 2 d J=11. 6Hz, 2H 3. 2 (s, 2H) 3. 9 920, 1719, ) ) 1676, 1604, (m, 4 H) 4. 4 (q, J=7. 1 Hz, 2 H) 5. 2 (s, 2 1478, 1257, H) 6. 7 (d, J=8. 6 Hz, 1 H) 6. 7 (d, 8. 1 Hz, 91 5-OCH3 CH2 H/N '-100 1 H 7. 2 1086, 772,) (t, J=7. 3 Hz, 1 H) 7. 3 (t, J=8. 3 749 Hz, 1 H) 7. 4 (m, 2 H) 7. 5 (m, 1 H) 7. 6 H C (dd, J=8. 6, 2. 0 Hz, 1 H) 8. 1 (d, J=8. 1 Hz, 1 H) 8. 4 (d, J=2. 0 Hz, 1 H) 9. 2 (s, 1 H). (CDCI3-d) 1. 9 (d, J=11. 6Hz, 2H) 2. 4 (m, 2 H) 2. 9 2943, 1719, (m, 2 H) 3. 1 (d, J=11. 1 Hz, 2 H) 3. 2 (m, 1605, 1509, 2) 3. 8 (m, 1 H) 3. 9 (m, 3 H) 5. 2 (m, 2 92 5-OCH3 CH2 H I/\ I-73 1478, 1257, H) 6. 7 (m, 2 H) 7. 0 (m, 4 H) 7. 1 (m, 1 1082, 772 H) 7. 3 (m, 3H) 7. 6 (m, 2H) 9. 1 (s, 1 H). (CDCI3-d) 1. 9 (d, J=11. 1 Hz, 2 H) 2. 4 (m, 2 H) 2. 9 (qd, J=12. 4, 3. 8Hz, 2H) 3. 1 (d, J=11. 6 Hz, 2 H) 3. 2 (s, 2 H) 3. 8 (m, 4 H) 5. 1 (s, 3406, 2935 93 7-CH3 CH2 H/\-136. 9 (m, 1 H) 7. 0 (d, J=8. 6 Hz, 1 H 7. 2 1459, 1289, 1215 1043 (m, 1 H) 7. 4 (m, 3 H) 7. 5 (dd, J=8. 6, 2. 0 ! 1215 1043 ('''H) - ' H) -S (dd-=8. 6, 2. 0 OH Hz, 1 H) 8. 1 (d, J=7. 6 Hz, 1 H) 8. 3 (s, 1 H) 8. 4 (d, J=2. 0 Hz, 1 H) 9. 2 (s, 1 H). I (CDC13-d) Ex Ri A R2 R3 Sal Pf (°C) IR cm-''H-RMN (300 MHz), S (disolvente) 2. 0 (d, J=9. 6 Hz, 2 H) 2. 3 (t, J=11. 9 Hz, l 2H) 2. 8 (m, 2H) 3. 1 (d, J=11. 1 Hz, 2 \/422, 1701, H) 3. 1 (s, 2 H) 3. 8 (m, 1 H) 3. 9 (s, 3 H) 1522, 1491, 1522, 1491, 5. 0 (s, 2 H) 5. 6 (s, 1 H) 6. 8 (d, J=7. 1 94 8-OCH3 CH2 H/\-143 Hz, 1 H) 6. 9 (d, J=8. 1 Hz, 1 H) 7. 1 (t, 1036, 768, J=. 8 Hz, 1 H) 7. 4 (m, 2 H) 7. 5 (dd, OH 737 J=8. 1, 2. 0 Hz, 1 H) 7. 6 (m, 2 H) 7. 7 (d, J=7. 6 Hz, 1 H) 8. 0 (s, 1 H) 9. 3 (s, 1 H). (CDC13-d) 1. 9 (d, J=12. 1 Hz, 2 H) 2. 3 (s, 3 H) 2. 4 (m, 2 H) 3. 0 (qd, J=12. 5, 3. 5 Hz, 2 H) \/330, 1719, 3. 1 (d, J=11. 6 Hz, 2 H) 3. 2 (s, 2 H) 3. 8 95 5-CH3 CH2 H I-204 1685, 1526, (qd, J=12. 1, 3. 8 Hz, 1 H) 5. 1 (s, 2 H) O 1041, 773 Hz, 1 H) 7. 3 (m, 1 H) 7. 3 (t, J=7. 1 H) 8. 0 (d, J=7. 8 Hz, 1 H) 7. 6 (m, 3 Hz, 1 H) 9. 3 (s, 1 H). (CDCI3-d) H) 8. 0 (d, J=7. 6 Hz, 1 H) 8. 4 (d, J=2. 0 Dz, 1 H) 9. 3 (s, 1 H). (CDCI3-d) 1. 2 (t, J=7. 1 Hz, 3 H) 1. 9 (d, J=10. 6 Hz, 1718, 1686, 2 H) 2. 4 (m, 5 H) 2. 9 (qd, J=12. 5, 4. 0 1520, 1492, Hz, 2 H) 3. 1 (d, J=11. 6 Hz, 2 H) 3. 2 (s, 96 7-CH3 CH2 H N 199 1383, 1309, 2 H) 3. 8 (q, J=7. 1 Hz, 2 H) 3. 8 (m, 1 H) 1247, 1210, 5. 1 (s, 2H) 6. 9 (m, 5H) 7. 0 (m, 3H) 1044 1044 7. 2 (m, 2H) 7. 5 (d, J=8. 6Hz, 2H) 9. 1 H C' (s, 1 H). (CDCI3-d) Ex R, A Rz Ri Sa) Pf (°C) IR cm-''H-RMN (300 MHz), (disolvente) 2. 1 (s, 2 H) 2. 4 (t, J=10. 9Hz, 2H) 2. 9 (qd, J=12. 4, 3. 8 Hz, 2 H 3. , 3289, 1735,) 1 (d, J=11. 6 1663, 15271 Hz, 2 H) 3. 2 (s, 2H) 3. 9 (tq, J=11. 7, 3. 8 97 8-CI CH2 H 180 1494, 1460, Hz, 1 H) 5. 0 (s, 2 H) 7. 1 (m, 2 H) 7. 2 Mf 0-L-t L-n n ''1°U) a, <au, Lj\-7/ Lnc/ f-ocn N 1225, 1183, 1 m, 1 H) 7. 4 (m, 4H) 7. 6 (dd, J=8. 6, 2. 0 1041 Hz, 1 H) 8. 1 (s, 1 H) 8. 1 (d, J=7. 6 Hz, 1 H H) 8. 4 (d, J=2. 0 Hz, 1 H) 9. 3 (s, 1 H). (CDCI3-d) 1. 2 (t, J=7. 1 Hz, 3 H) 2. 2 (d, J=12. 1 Hz, l A 3422, 2980 2H) 2. 9 (m, 2H) 3. 3 (m, 2H) 3. 7 (d, 1701, 1510, =11. 1 Hz 2 H) 3. 8 (q, J=7. 1 Hz, 2 H) 98 8-OCH3 CH2 H < N < 216 1492, 1388 f. 0 (s, 3 H) 4. 1 (m, 1 H) 4. 2 (s, 2 H) 5. 2 I 1287, 1252, 1 s, 2H) 6. 9 (m, 4H) 7. 1 (d, J=8. 6 Hz, 2 1088, 1029 H) 7. 2 (m, 2 H) 7. 3 (m, 2 H) 7. 6 (d, C, J=8. 6 Hz, 2 H) 10. 2 (s, 1 H) 11. 0 (s, 1 H). (CDCI3-d) 2. 0 (d, J=9. 7 Hz, 2 H) 2. 5 (t, J=12. 3 Hz, 3356, 1715, 2H) 3. 0 (m, 2H) 3. 2 (d, J=11. 0 Hz, 2 1686, 1608, H) 3. 3 (s, 2 H) 3. 9 (m, 1 H) 5. 1 (s, 2 H) 1498, 1467, 5. 6 (d, J=9. 7 Hz, 1 H) 7. 1 (m, 2 H) 7. 2 99 H CH2 H-209-210 389, 1291 d J=8. 1 Hz, 1 H) 7. 4 (m, 4 H) 7. 7 (d, J=7. 3 Hz, 1 H) 7. 8 (t, J=7. 8 Hz, 1 H) 8. 0 1204, 1043, (d, J=7. 3 Hz, 1 H) 8. 3 (d, J=8. 4 Hz, 1 H) OH 738 3. 7 (s, 1 H) Ex R, A R2 R3 Sal Pf (°C) IR cm~''H-RMN (300 MHz), 6 (disolvente) 2. 0 (d, J=13. 4Hz, 2H) 2. 9 (m, 2H) 3. 4 2 3292, 3041 (m, 2 H) 3. 6 (d, J=11. 2 Hz, 2 H) 4. 1 (s, 2638 1700 2 H) 4. 3 (m, 1 H) 5. 1 (s, 2 H) 5. 7 (s, 1 100 H CH2 H 240-249 1397, 1204 H) 7. 1 (m, 1 H) 7. 2 (m, 2 H) 7. 3 (m, 4 l 1 1) 7. 3 (m, 4 H) 7. 5 (m, 1 H) 7. 6 (m, 1 OH 041, 745 H) 10. 1 (s, 1 H) 10. 6 (s, 1 H)
Los compuestos preparados según el ejemplo 1, que responden a la fórmula general 1, son : [1] 1-{1-[N-(9-oXo-9H-fluoren-2-il) aminocarbonílmetil]-4-(piperidinil)}-1, 4-dihidro- 2H-3,1-benzoxazin-2-ona clorhidrato, alternativamente nomenclado como : 2- [4- (2-oxo-4H-benzo [d] [1, 3] oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-N- (9-oxo-9H-fluoren-2- il)-acetamida [2] 1-{1-[N-(9-oxo-9H-fluoren-3-il)aminocarbonilmetil]-4-(piperi dinil)}-1, 4-dihidro- 2H-3,1-benzoxazin-2-ona, alternativamente nomenclado como : 2- [4- (2-oxo-4H-benzo [d] [1,3] oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-N- (9-oxo-9H-fluoren-3- il)-acetamida [3] 1- 1- [N- (9-oxo-9H-fluoren-3-íl) aminocarbonilmetil]-4- (piperidinil)}-1, 4-dihidro- 2H-3, 1-benzoxazin-2-ona clorhidrato, alternativamente nomenclado como : 2- [4- (2-oxo-4H-benzo [d] [1,3] oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-N- (9-oxo-9H-fluoren-3- il)-acetamida clorhidrato [4] 1- {1- [N- (4-benzoilfenil) aminocarbonilmetil]-4- (piperidinil)}-1, 4-dihidro-2H-3,1- benzoxazin-2-ona, alternativamente nomenclado como : N- (4-benzoil-fenil)-2- [4- (2-oxo-4H-benzo [d] [1,3] oxazin-1-il)-piperidin-1-il]- acetamida [5] 1-{1-[N-(4-benzoilfenil)aminocarbonilmetil]-4-(piperidini)}- 1, 4-dihidro-2H-3,1- benzoxazin-2-ona clorhidrato, alternativamente nomenclado como : N- (4-benzoil-fenil)-2- [4- (2-oxo-4H-benzo [d] [1,3] oxazin-1-il)-piperidin-1-il]- acetamida clorhidrato [6] 1- {1- [N- (1-oxo-1, 2,3, 4-tetrahydronaphthalen-6-il) aminocarbonilmetil]-4- (piperidinil)}-1, 4-dihidro-2H-3, 1-benzoxazin-2-ona clorhidrato, alternativamente nomenclado como : 2- [4- (2-oxo-4H-benzo [d] [1,3] oxazin-1-ii)-piperidin-1-il]-N- (5-oxo-5, 6,7, 8- tetrahidro-naftalen-2-il)-acetamida clorhidrato [7] 1-{1-[N-(9-oxo-9H-fluoroen-4-il)aminocarbonilmetil]-4-(piper idinil)}-1, 4-dihidro- 2H-3,1-benzoxazin-2-ona clorhidrato, alternativamente nomenclado como : 2- [4- (2-oxo-4H-benzo [d] [1,3] oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-N- (9-oxo-9H-fluoren-4- il)-acetamida clorhidrato [8] 1-{1-[N-(3-benzoilfenil)aminocarbonilmetil]-4-(piperidinil)} -1,4-dihidro-2H-3, 1- benzoxazin-2-ona clorhidrato, alternativamente nomenclado como :
N- (3-benzoil-fenil)-2- [4- (2-oxo-4H-benzo [d] [1, 3] oxazin-1-il)-piperidin-1-il]- acetamida clorhidrato [9] 1-{1-[N-(1-oxoindan-5-il)aminocarbonilmetil]-4-(piperidinil) }-1,4-dihldro-2H- 3,1-benzoxazin-2-ona, alternativamente nomenclado como : 2- [4- (2-oxo-4H-benzo [d] [1,3] oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-N- (1-oxo-indan-5-il)- acetamida [10] 1- {1- [N- (1-oxoindan-5-il) aminocarbonilrnetil]-4- (piperidinil)}-1, 4-dihidro-2H- 3,1-benzoxazin-2-ona clorhidrato, alternativamente nomenclado como : 2- [4- (2-oxo-4H-benzo [d] [1, 3] oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-N- (1-oxo-indan-5-il)- acetamida clorhidrato [11] 1-{1-[N-(5-indail)aminocarbonilmetil]-4-(piperidinil)}-1, 4-dihidro-2H-3,1- benzoxazin-2-ona clorhidrato, alternativamente nomenclado como : N-Indan-5-il-2- [4- (2-oxo-4H-benzo [d] [1,3] oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-acetamida clorhidrato [12] 1- {1- [N- (2-metoxidibenzofuran-3-il) aminocarbonilmetil]-4- (piperidinil)}-1, 4- dihidro-2H-3, 1-benzoxazin-2-ona clorhidrato, alternativamente nomenclado como : N- (2-Metoxi-dibenzofuran-3-il)-2- [4- (2-oxo-4H-benzo [d] [1,3] oxazin-1-il)- piperidin-1-il]-acetamida clorhidrato <BR> <BR> <BR> <BR> [13] 1-{1-[N-(4-ciclohexilfenil) aminocarbonilmetil]-4-(piperidinil)}-1, 4-dihidro-2H- 3,1-benzoxazin-2-ona clorhidrato, alternativamente nomencfado como : N-(4-Ciclohexil-fenil)-2-[4-(2-oxo-4H-benzo[d] [1,3] oxazin-1-il)-piperidin-1-il]- acetamida clorhidrato [14] 1-{1-[(1-quinolinil) carbonilmetil]-4-(piperidinil)}-1, 4-dihidro-2H-3,1- benzoxazin-2-ona clorhidrato, alternativamente nomenclado como : 1- {1- [2- (3, 4-Dihidro-2H-quinolin-1-il)-2-oxo-etii] piperidin-4-il}-1, 4-dihidro- benzo [d] [1, 3] oxazin-2-ona clorhidrato [15] 1- {1- [1-fenil-N- (g-oxo-9H-fluoren-3-il) aminocarbonilmetil]-4- (piperidinil)}-1, 4- dihidro-2H-3, 1-benzoxazin-2-ona clorhidrato, alternativamente nomenclado como : 2- [4- (2-oxo-4H-benzo [d] [1,3] oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-N- (9-oxo-9H-fluoren-3- il)-2-fenil-acetamida clorhidrato
[16] 1- {1- [N- (9-oxo-9H-fluoren-3-il) aminocarbonilet-1-il]-4- (piperidinil)}-1, 4- dihidro-2H-3, 1-benzoxazin-2-ona clorhidrato, alternativamente nomenclado como : 2- [4- (2-oxo-4H-benzo [d] [1,3] oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-N- (9-oxo-9H-fluoren-3- il)-propionamida clorhidrato [17] 1-{1-[N-(9-etil-9H-carbazol-3-il) aminocarbonilmetil]-4-(piperidinil)}-1, 4- dihidro-2H-3, 1-benzoxazin-2-ona, alternativamente nomenclado como : N- (9-Etil-9H-carbazol-3-il)-2- [4- (2-oxo-4H-benzo [d] [1,3] oxazin-1-il)-piperidin- 1-il]-acetamida [18] 1-{1-[N-(9-etil-9H-carbazol-3-il)aminocarbonilmetil]-4-(pipe ridinil)}-1, 4- dihidro-2H-3, 1-benzoxazin-2-ona clorhidrato, alternativamente nomenclado como : N- (9-Etil-9H-carbazol-3-il)-2- [4- (2-oxo-4H-benzo [d] [1,3] oxazin-1-i )-piperidin- 1-il]-acetamida clorhidrato [19] 1- {1- [N- (9-oxo-9H-fluoren-3-il) aminocarbonilmetil]-4- (piperidinil)}-6-metil-1, 4- dihidro-2H-3,1-benzoxazin-2-ona, alternativamente nomenclado como : 2- [4- (6-metil-2-oxo-4H-benzo [d] [1,3] oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-N- (9-oxo-9H- fluoren-3-il)-acetamida [20] 1- {1- [N- (9-oxo-9H-fluoren-3-il) aminocarbonilmetil]-4- (piperidinil)}-6-metil-1, 4- dihidro-2H-3, 1-benzoxazin-2-ona clorhidrato, alternativamente nomenclado como : 2- [4- (6-metil-2-oxo-4H-benzo [d] [1,3] oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-N- (9-oxo-9H- fluoren-3-il)-acetamida clorhidrato [21] 1- {1- [N- (9-etil-9H-carbazol-3-il) aminocarbonilmetil]-4- (piperidinil) }-6-metil- 1, 4-dihidro-2H-3, 1-benzoxazin-2-ona clorhidrato, alternativamente nomenclado como : N- (9-Etil-9H-carbazol-3-il)-2- [4- (6-metil-2-oxo-4H-benzo [d] [1,3] oxazin-1-il)- piperidin-1-il]-acetamida clorhidrato [22] 1-{1-[N-(4-ciclohexilfenil)aminocarbonilmetil]-4-(piperidini l)}-6-metil-1, 4- dihidro-2H-3, 1-benzoxazin-2-ona, alternativamente nomenclado como : N-(4-Ciclohexil-fenil)-2-[4-(6-metil-2-oxo-4H-benzo [d] [1,3] oxazin-1-il)- piperidin-1-il]-acetamida
[23] 1-{1-[N-(4-ciclohexilfenil) aminocarbonilmetil]-4-(piperidinii)}-6-metil-1, 4- dihidro-2H-3,1-benzoxazin-2-ona clorhidrato, alternativamente nomenclado como : N- (4-Ciclohexil-fenil)-2- [4- (6-metil-2-oxo-4H-benzo [d] [1,3] oxazin-1-il)- piperidin-1-il]-acetamida clorhidrato [24] 1-{1[N-(4-benzoilfenil)aminocarbonilmetil]-4-(piperidinil)}- 6-emtil-1, 4-dihidro- 2H-3, 1-benzoxazin-2-ona clorhidrato, alternativamente nomenclado como : N- (4-benzoil-fenil)-2- [4- (6-metil-2-oxo-4H-benzo [d] [1,3] oxazin-1-il)-piperidin- 1-il]-acetamida clorhidrato [25] 1-{1-[N-(9-metil-9H-carbazol-3-il)aminocarbonilmetil]-4-(pip eridinil)}-1, 4- dihidro-2H-3, 1-benzoxazin-2-ona clorhidrato, alternativamente nomenclado como : N- (9-Metil-9H-carbazol-3-il)-2- [4- (2-oxo-4H-benzo [d] [1,3] oxazin-1-il)- piperidin-1-il]-acetamida clorhidrato [26] 1- {1- [N- (2-anthraquinoil) aminocarbonilmetil]-4- (piperidinil)}-1, 4-dihidro-2H- 3, 1-benzoxazin-2-ona clorhidrato, alternativamente nomenclado como : N- (9, 10-Dioxo-9, 10-dihidro-antracen-2-il)-2- [4- (2-oxo-4H- benzo [d] [1,3] oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-acetamida clorhidrato [27] 1- {1- [N- (4- (N-etil-N-fenilamino) fenil) aminocarbonilmetii]-4- (piperidinil)}-1, 4- dihidro-2H-3, 1-benzoxazin-2-ona clorhidrato, alternativamente nomenclado como : N- [4- (Etil-fenil-amino)-fenil]-2- [4- (2-oxo-4H-benzo [d] [1,3] oxazin-1-il)- piperidin-1-il]-acetamida clorhidrato [28] 1-{1-[N-(4-(N-etil-N-fenilamino)fenil)aminocarbonilmetil]-4- (piperidinil)}-6- metil-1, 4-dihidro-2H-3, 1-benzoxazin-2-ona clorhidrato, alternativamente nomenclado como : 2- [4- (6-Metil-2-oxo-4H-benzo [d] [1,3] oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-N- [4-metil-fenil- amino)-fenil]-acetamida clorhidrato [29] 1-{1-[N-(4-feniloxifenil)aminocarbonilmetil]-4-(piperidinil) }-1,4-dihidro-2H-3, 1- benzoxazin-2-ona clorhidrato, alternativamente nomenclado como : 2- [4- (2-oxo-4H-benzo [d] [1,3] oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-N- [4-fenoxi-fenil)- acetamida clorhidrato
[30] 1- {1- [N- (4- (N-isopropil-N-fenilamino) fenil) aminocarbonilmetil]-4- (piperidinil)}- 1, 4-dihidro-2H-3, 1-benzoxazin-2-ona clorhidrato, alternativamente nomenclado como : N- [4- (Isopropil-fenil-amino)-fenil]-2- [4- (2-oxo-4H-benzo [d] [1,3] oxazin-1-il)- piperidin-1-il]-acetamida clorhidrato [31] 1-{1-[N-(9-oxo-9H-fluoren-3-il0aminocarboniletil]-4-(piperid inil)}-1,4-dihidro- 2H-3, 1-benzoxazin-2-ona clorhidrato, alternativamente nomenclado como : 3- [4- (2-Oxo-4H-benzo [d] [1,3] oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-N- (9-oxo-9H-fluoren- 3-il)-propionamida clorhidrato [32] 1-{1-[N-(9-etil-9H-carbazol-3-il0aminocarbonilmetil]-4-(pipe ridini)}-6-cloro- 1, 4-dihidro-2H-3, 1-benzoxazin-2-ona clorhidrato, alternativamente nomenclado como : 2- [4- (6-Cioro-2-oxo-4H-benzo [d] [1,3] oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-N- (9-eti I-9H- carbazol-3-il)-acetamida clorhidrato [33] 1- {1- [N- (4-clorofenil) aminocarbonilmetil]-4- (piperidinil)}-1, 4-dihidro-2H-3,1- benzoxazin-2-ona clorhidrato, alternativamente nomenclado como : N- (4-Cloro-fenil)-2- [4- (2-oxo-4H-benzo [d] [1,3] oxazin-1-il)-piperidin-1-il]- acetamida clorhidrato [34] 1- {1- [N- (4-clorofenil) aminocarbonilmetil]-4- (piperidinil)}-6-cloro-1, 4-dihidro- 2H-3, 1-benzoxazin-2-ona clorhidrato, alternativamente nomenclado como : 2- [4- (6-Cloro-2-oxo-4H-benzo [d] [1,3] oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-N- (4-cloro- fenil)-acetamida clorhidrato [35] 1- {1- [N- (9-oxo-9H-fluoren-3-il) aminocarbonilmetil]-4- (piperidinil)}-8-metil-1, 4- dihidro-2H-3,1-benzoxazin-2-ona clorhidrato, alternativamente nomenclado como : 2- [4- (8-Metil-2-oxo-4H-benzo [d] [1,3] oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-N- (9-oxo-9H- fluoren-3-il)-acetamida clorhidrato [36] 1-{1-[N-(9-oXo-9H-fluoren-3-il) aminocarbonilmetil]-4-(piperidinil)}-6-cloro-1, 4- dihidro-2H-3,1-benzoxazin-2-ona clorhidrato, alternativamente nomenclado como : 2- [4- (6-Cloro-2-oxo-4H-benzo [d] [1,3] oxazin-1-ii)-piperidin-1-il]-N- (9-oxo-9H- fluoren-3-il)-acetamida clorhidrato
[37] 1- {1- [N- (1-hidroxi-9H-fluoren-3-il) aminocarbonilmetil]-4- (piperidinil)}-8-metil- 1, 4-dihidro-2H-3, 1-benzoxazin-2-ona clorhidrato, alternativamente nomenclado como : N- (9-Hidroxi-9H-fluoren-3-il)-2- [4- (8-metil-2-oxo-4H-benzo [d] [1,3] oxazin-1-il)- piperidin-1-il]-acetamida clorhidrato [38] 1- {1- [N- (1-hidroxi-9H-fluoren-2-il) aminocarbonilmetil]-4- (piperidinil)}-1, 4- dihidro-2H-3,1-benzoxazin-2-ona clorhidrato, alternativamente nomenclado como : N- (9-Hidroxi-9H-fluoren-2-il)-2- [4- (2-oxo-4H-benzo [d] [1,3] oxazin-1-il)- piperidin-1-il]-acetamida clorhidrato [39] 1-{1-[N-(1-hidroxi-9H-fluoren-3-il0aminocarbonilmetil]-4-(pi peridinil)}-6-cloro- 1, 4-dihidro-2H-3, 1-benzoxazin-2-ona clorhidrato, alternativamente nomenclado como : 2- [4- (6-Cloro-2-oxo-4H-benzo [d] [1, 3] oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-N- (9-hidroxi- 9H-fluoren-3-il)-acetamida clorhidrato [40] 1- {1- [N- (9-etil-9H-carbazol-3-il) aminocarbonilmetil]-4- (piperidinil)}-8-metil- 1, 4-dihidro-2H-3, 1-benzoxazin-2-ona clorhidrato, alternativamente nomenclado como : N- (9-Etil-9H-carbazol-3-il)-2- [4- (8-metil-2-oxo-4H-benzo [d] [1,3] oxazin-1-il)- piperidin-1-il]-acetamida clorhidrato [41] 2- [4- (8-Metil-2-oxo-4H-benzo [d] [1,3] oxazin-1-i )-piperidin-1-i ]-N- (4- trifluorometil-fenil)-acetamida clorhidrato, [42] 2- [4- (8-Metil-2-oxo-4H-benzo [d] [1,3] oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-N-fenil- acetamida clorhidrato, [43] 2- [4- (2-oxo-4H-benzo [d] [1, 3] oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-N- (4-trifluorometil- fenil)-acetamida clorhidrato, [44] 2- [4- (6-Cloro-2-oxo-4H-benzo [d] [1,3] oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-N-fenil- acetamida clorhidrato, [45] 2- [4- (6-Cloro-2-oxo-4H-benzo [d] [1, 3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-N-(4- trifluorometil-fenil)-acetamida clorhidrato, [46] 2- [4- (2-oxo-4H-benzo [d] [1,3] oxazin-1-il)-piperidin-1-il)-N-fenil-acetamida clorhidrato, [47] N- (4-Cloro-fenil)-2- [4- (8-Metil-2-oxo-4H-benzo [d] [1,3] oxazin-1-il)-piperidin-1- il]-acetamida clorhidrato,
[48] N- (4-Ciano-fenil)-2- [4- (2-oxo-4H-benzo [d] [1,3] oxazin-1-il)-piperidin-1-il]- acetamida clorhidrato, [49] N-(4-Ciano-fenil)-2-[4-(8-metil-2-oxo-4H-benzo[d] [1,3] oxazin-1-il)-piperidin-1- il]-acetamida clorhidrato, [50] 2- [4- (6-Cloro-2-oxo-4H-benzo [d] [1,3] oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-N- (4-ciano- fenil)-acetamida clorhidrato, [51] N- (4-Acetil-fenil)-2- [4- (2-oxo-4H-benzo [d] [1,3] oxazin-1-il)-piperidin-1-il]- acetamida clorhidrato, [52] 2- [4- (8-Metil-2-oxo-4H-benzo [d] [1,3] oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-N-(4-fenoxi- fenil)-acetamida clorhidrato, [53] N-(4-Acetil-fenil)-2-[4-(6-cloro-2-oxo-4H-benzo [d] [1,3] oxazin-1-il)-piperidin-1- il]-acetamida clorhidrato, [54] N- (4-Acetil-fenil)-2- [4- (8-metil-2-oxo-4H-benzo [d] [1,3] oxazin-1-il)-piperidin-1- ii]-acetamida clorhidrato, [55] 2- [4- (6-Cloro-2-oxo-4H-benzo [d] [1,3] oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-N- (4-fenoxi-fenil)- acetamida clorhidrato, [56] N- (4-Benzoil-fenil)-2- [4- (8-metil-2-oxo-4H-benzo [d] [1,3] oxazin-1-il)-piperidin- 1-il]-acetamida clorhidrato, [57] N- (4-Benzoil-fenil)-2- [4- (6-cloro-2-oxo-4H-benzo [d] [1,3] oxazin-1-il)-piperidin- 1-il]-acetamida clorhidrato, [58] N- (2-Cloro-fenil)-2- [4- (6-metil-2-oxo-4H-benzo [d] [1,3] oxazin-1-il)-piperidin-1- il]-acetamida, [59] 2- [4- (6-Metil-2-oxo-4H-benzo [d] [1,3] oxazin-1-il)-piperid (2- rifluoromethil-fenil)-acetamida, [60] 2- [4- (6-Metil-2-oxo-4H-benzo [d] [1,3] oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-N-fenil- acetamida, [61] N- (4-Ciclohexil-fenil)-2- [4- (8-metil-2-oxo-4H-benzo [d] [1,3] oxazin-1- !)- piperidin-1-il]-acetamida clorhidrato, [62] 2- [4- (6-Cloro-2-oxo-4H-benzo [d] [1,3] oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-N- (4- ciclohexil-fenil)-acetamida clorhidrato, [63] N- (2-Benzoil-fenil)-2- [4- (2-oxo-4H-benzo [d] [1,3] oxazin-1-il)-piperidin-1-il]- acetamida clorhidrato, [64] N-(2-Benzoil-fenil)-2-[4-(8-metil-2-oxo-4H-benzo [d] [1,3] oxazin-1-il)-piperidin- 1-il]-acetamida clorhidrato,
[65] N- (2-Benzoil-fenil)-2- [4- (6-cloro-2-oxo-4H-benzo [d] [1,3] oxazin-1-il)-piperidin- 1-il]-acetamida clorhidrato, [66] N- (2-Benzoii-fenil)-2- [4- (6-metil-2-oxo-4H-benzo [d] [1,3] oxazin-1-il)-piperidin- 1-il]-acetamida, [67] 2- [4- (6-Metil-2-oxo-4H-benzo [d] [1,3] oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-N- (4-fenoxi- fenil)-acetamida clorhidrato, [68] N- (4-Acetil-fenil)-2- [4- (6-metil-2-oxo-4H-benzo [d] [1,3] oxazin-1-il)-piperidin-1- il]-acetamida clorhidrato, [69] N-(9-Hidroxi-9H-fluoren-3-il)-2-[4-(2-oxo-4H-benzo [d] [1, 3] oxazin-1-il)- piperidin-1-il]-acetamida clorhidrato, [70] 2-[4-(6-Cloro-2-oxo-4H-benzo [d] [1,3] oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-N- (9-oxo-9H- fluoren-2-il)-acetamida clorhidrato, [71] 2- [4- (6-Metil-2-oxo-4H-benzo [d] [1,3] oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-N- (9-oxo-9H- fluoren-2-il)-acetamida clorhidrato, [72] 2- [4- (8-Metil-2-oxo-4H-benzo [d] [1,3] oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-N- (9-oxo-9H- fluoren-2-il)-acetamida clorhidrato, [73] 2- [4- (6-Cloro-2-oxo-4H-benzo [d] [1,3] oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-N- (9-hidroxi- 9H-fluoren-2-il)-acetamida clorhidrato, [74] N-(9-Hidroxi-9H-fluoren-2-il)-2-[4-(6-metil-2-oxo-4H-benzo [d] [1, 3] oxazin-1-il)- pipe ridin-1-il]-acetamida clorhidrato, [75] N- (9-Hidroxi-9H-fluoren-2-il)-2- [4- (8-metil-2-oxo-4H-benzo [d] [1, 3] oxazin-1-il)- pipe ridin-1-il]-acetamida clorhidrato, [76] N- (9-Hidroxi-9H-fluoren-3-il)-2- [4- (6-metil-2-oxo-4H-benzo [d] [1,3] oxazin-1-il)- piperidin-1-il]-acetamida clorhidrato, [77] N- (4-Ciclohexil-fenil)-2- [4- (7-fluoro-2-oxo-4H-benzo [d] [1,3] oxazin-1-il)- piperidin-1-il]-acetamida clorhidrato, [78]. N- (9-Etil-9H-carbazol-3-il)-2- [4- (5-fluoro-2-oxo-4H-benzo [d] [1,3] oxazin-1-il)- piperidin-1-il]-acetamida clorhidrato, [79] N- (9-Etil-9H-carbazol-3-il)-2- [4- (6-metoxi-2-oxo-4H-benzo [d] [1,3] oxazin-1-il)- pipe ridin-1-il]-acetamida clorhidrato, [80] N- (9-Etil-9H-carbazol-3-il)-2- [4- (7-metil-2-oxo-4H-benzo [d] [1,3] oxazin-1-il)- piperidin-1-il]-acetamida clorhidrato, [81] 2- [4- (5-Cloro-2-oxo-4H-benzo [d] [1,3] oxazin-1-il)-piperidin-1-ii]-N- (9-etil-9H- carba zol-3-il)acetamida clorhidrato,
[82] 2- [4- (5-Fluoro-2-oxo-4H-benzo [d] [1,3] oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-N- (4-fenoxi- fenil)-acetamida clorhidrato, [83] 2- [4- (6-metoxi-2-oxo-4H-benzo [d] [1,3] oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-N-(9-oxo-9H- fluoren-3-il)-acetamida, [84] N-Dibenzofuran-2-il-2-[4-(8-metoxi2-oxo-4H-benzo[d] [1,3] oxazin-1-il)- piperidin-1-il]-acetamida, [85] 2- [4- (7-Cloro-2-oxo-4H-benzo [d] [1,3] oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-N- dibenzofuran-2-il-acetamida, [86] 2- [4- (6-Fluoro-2-oxo-4H-benzo [d] [1,3] oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-N- (9-oxo-9H- fluor en-3-il)-acetamida, [87] 2- [4- (7-Fluoro-2-oxo-4H-benzo [d] [1,3] oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-N- (g-hidroxi- 9H-fluoren-3-il)-acetamida, [88] N- (9H-Carbazol-3-il)-2- [4- (5-metil-2-oxo-4H-benzo [d] [1,3] oxazin-1-il)- piperidin-1-il]-acetamida, [89] N- (9H-Carbazol-3-il)-2- [4- (5-fluoro-2-oxo-4H-benzo [d] [1,3] oxazin-1-il)- piperidin-1-il]-acetamida, [90] N- (9H-carbazol-3-il)-2- [4- (6-metoxi-2-oxo-4H-benzo [d] [1,3] oxazin-1-il)- piperidin-1-il]-acetamida, [91] N- (9-Etil-9H-carbazol-3-il)-2- [4- (5-metoxi-2-oxo-4H-benzo [d] [1,3] oxazin-1-il)- pipe ridin-1-il]-acetamida, [92] 2-[4-(5-Metoxi-2-oxo-4H-benzo [d] [1,3] oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-N- (4-fenoxi- fenil)-acetamida, [93] N- (9-Hidroxi-9H-fluoren-3-il)-2- [4- (7-metil-2-oxo-4H-benzo [d] [1,3] oxazin-1-il)- pipe ridin-1-il]-acetamida, [94] N- (9-Hidroxi-9H-fluoren-3-il)-2- [4- (8-metoxi-2-oxo-4H-benzo [d] [1,3] oxazin-1- il)-piperidin-1-il]-acetamida, [95] N-Dibenzofuran-2-il-2- [4- (5-metil-2-oxo-4H-benzo [d] [1,3] oxazin-1-il)- piperidin-1-il]-acetamida, [96] N-[4-(Etil-fenil-amino)-fenil]-2-[4-(7-metil-2-oxo-4H-benzo [d] [1,3] oxazin-1-il)- piperidin-1-il]-acetamida, [97] N- (9H-Carbazol-3-il)-2- [4- (8-cloro-2-oxo-4H-benzo [d] [1, 3] oxazin-1-il)- piperidin-1-il]-acetamida, [98] N- [4- (Etil-fenil-amino)-fenil]-2- [4- (8-metoxi-2-oxo-4H-benzo [d] [1,3] oxazin-1- il)-piperidin-1-il]-acetamida,
[99] N- (9-Hidroxi-9H-fluoren-4-il)-2- [4- (2-oxo-4H-benzo [d] [1,3] oxazin-1-il)- piperidin-1-il]-acetamida, [100] N- [4- (Hidroxi-fenil-metil)-fenil-2- [4- (2-oxo-4H-benzo [d] [1,3] oxazin-1-il)- piperidin-1-il]-acetamida, Los intermedios de fórmulas generales (VI) y (VII) se preparan mediante métodos convencionales de química orgánica. A modo de ejemplo y sin que sirva de limitación para la presente invención se muestra a continuación la preparación de algunos de los intermedios de fórmula general (VII). /k ClywOH Cl<o \<o ci OH NH N 0 ab Trifosgeno HCI 1 Eter 2 NaBH3CN Etapa (a) N Etapa (b) N Etapa (c) N HCI BC BC H Etapa a) 1- (tert-Butiloxicarbonil)-4- [4-cloro- (2-hidroximetilfenilamino)] piperidina Una disolución de 1-(tert-butiloxicarbonil)-4-piperidinona (20 g, 0.10 mol), alcohol 2-amino-5-clorobenzílico (17.34 g, 0. 11 mol) y ácido acético (14 mL, 0.22 mol) en tolueno seco (500 mL) se calentó a la temperatura de reflujo, eliminando el agua mediante destilación del azeótropo con un Dean-Stark, durante 6 horas. A continuación, la mezcla se enfrió y se concentró al vacio hasta la mitad de volumen. A la disolución resultante se adicionó NaBH3CN (20 g, 0.32 mol) y THF seco (300 mL). Seguidamente, se adiciono gota a gota durante una hora ácido acético (10 mL, 0.17 mol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla se concentró al vacio y el residuo se disolvió en acetato de etilo (750 mL), se lavó con una disolución saturada da NaHCO3 (4 x 250 mL) y con una disolución saturada de NaCI (250 mL), se secó y evaporó a sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografia flash eluyendo con una mezcla de acetato de etilo : éter de petróleo (1 : 3). De esta forma se obtuvo el producto deseado como un aceite (32.7 g, 96%).
'H RMN (CDCI3) : 1.32 (d, J= 11.2 Hz, 2H), 1.41 (s, 9H), 1.92 (d, J= 11.2 Hz, 2H), 2.92 (t, J= 12.0 Hz, 1H), 3.10 (s, 1H), 3.37 (m, 1H), 3. 88 (d, J= 13.7 Hz, 2H), 4.49 (s, 2H), 4.75 (s, 1 H), 6.52 (d, J = 8. 6 Hz, 1 H), 6.96 (s, 1 H), 7.07 (d, J = 8. 6 Hz, 1 H).
Etapa b) 1- (1-tert-Butiloxicarbonil-4-piperidinil)-6-cloro-1, 4-dihidro-2H-3, 1- benzoxazin-2-ona A una disolución de 1-(tert-Butiloxicarbonil)-4-[(4-cloro-(2-hidroximetil)fenil- amino) ] piperidina (27.0 g, 79 mmol) en THF seco (250 mL) enfriada a 0 °C, se adicionó N, N-diisopropiletilamina (DIEA) (43 mL, 0.25 mol) y trifosgeno (8.65 g, 29.2 mmol). La reacción se mantuvo en agitación a 0 °C durante 1 h y a temperatura ambiente durante 72 h. Se añadió éter etílico y la mezcla se enfrió a 0 °C durante 3 h y a continuación se filtró el clorhidrato de la DIEA. La disolución filtrada se evaporó a sequedad y el residuo se disolvió en acetato de etilo (750 mL), se lavó con una disolución al 5% de ácido cítrico (2 x 500 mL), agua (250 mL) y disolución saturada de NaHCO3 (2 x 500 mL). La disolución de acetato de etilo se secó (MgS04), filtró y evaporó a presión reducida. El residuó se llevó a ebullición con éter etílico hasta que todo el sólido se disolvió y se enfrió durante una noche para proporcionar el compuesto deseado en forma cristalina (28.9 g, 67%).
Punto de fusión : 177-179 °C.
'H RMN (CDCI3) : 1.46 (s, 9H), 1.79 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 2.54 (m, 2H), 2.78 (m, 2H), 3.96 (m, 1H), 4.28 (m, 2H), 5.02 (s, 2H), 6.98 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7. 28 (dd, J = 8.7 Hz, J = 2.4 Hz, 1 H).
Etapa c) 6-Cloro-1-(piperidin-4-il)-1, 4-dihidro-2H-3, 1-benzoxazin-2-ona clorhidrato Una disolución de 1- [ (1-tert-Butiloxicarbonil)-4-piperidinil]-6-cloro-1, 4- dihidro-2H-3, 1-benzoxazin-2-ona (24 g, 65 mmol) en acetato de etilo (500 mL) se enfrió a 0 °C. A continuación se adicionó una disolución 5 M de cloruro de hidrógeno en éter etílico (500 mL) y la mezcla resultante se mantuvo en agitación 4 h a 0 °C. El precipitado formado se recogió por filtración, se lavó con éter y se secó al vacio para dar el producto deseado como un sólido (16.95 g, 97%).
Punto de fusión : 254-257 °C
'H RMN (CD30D) : 2.13 (d, J = 12.2 Hz, 2H), 2.88 (m, 2H), 3.20 (m, 2H), 3.53 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 4.24 (m, 1H), 5.16 (s, 2H), 7.31 (m, 2H), 7.41 (dd, J = 8.8 Hz, J = 2.6 Hz, 1H).
A partir de los ácidos antranílicos correspondientes, se prepara por reducción con hidruro de litio y aluminio u otros métodos convencionales, los derivados de benzilalcohol, punto de partida para la obtención de las diversas 3,1- benzoxazin-2-onas sustituidas, mediante un procedimiento análogo al descrito anteriormente. Las siguientes 3,1-benzoxazin-2-onas sustituidas de fórmula V ! ! no son conocidas en el estado de la técnica : 6-metil-1-(piperidin-4-il)-1, 4-dihidro-2H-3, 1-benzoxazin-2-ona, 7-metil-1-(piperidin-4-il)-1, 4-dihidro-2H-3, 1-benzoxazin-2-ona, 8-metil-1- (piperidin-4-il)-1, 4-dihidro-2H-3, 1-benzoxazin-2-ona, 5-cioro-1- (piperidin-4-il)-1, 4-dihidro-2H-3, 1-benzoxazin-2-ona, 6-cloro-1- (piperidin-4-il)-1, 4-dihidro-2H-3, 1-benzoxazin-2-ona, 8-cloro-1- (piperidin-4-il)-1, 4-dihidro-2H-3, 1-benzoxazin-2-ona, 6-fluoro-1- (piperidin-4-il)-1, 4-dihidro-2H-3, 1-benzoxazin-2-ona, 7-fluoro-1- (piperidin-4-il)-1, 4-dihidro-2H-3, 1-benzoxazin-2-ona, 5-metoxi-1-(piperidin-4-il)-1, 4-dihidro-2H-3, 1-benzoxazin-2-ona, 6-metoxi-1-(piperidin-4-il)-1, 4-dihidro-2H-3, 1-benzoxazin-2-ona, 5-hidroxi-1-(piperidin-4-il)-1, 4-dihidro-2H-3, 1-benzoxazin-2-ona, 6-hidroxi-1-(piperidin-4-il)-1, 4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-2-ona, y 8-hidroxi-1-(piperidin-4-il)-1, 4-dihidro-2H-3, 1-benzoxazin-2-ona La desprotección de los correspondientes 5-metoxi-1-(piperidinil)-1, 4- dihidro-2H-3, 1-benzoxazin-2-ona, 8-metoxi-1- (piperidinil)-1, 4-dihidro-2H-3, 1- benzoxazin-2-ona y 6-metoxi-1-(piperidinil)-1, 4-dihidro-2H-3, 1-benzoxazin-2-ona mediante métodos convencionales tales como BBr3 en un disolvente orgánico inerte conduce a los correspondientes derivados 5-hidroxi-1-(piperidinii)-1, 4-dihidro- 2H-3, 1-benzoxazin-2-ona, 8-hidroxi-1- (piperidinil)-1, 4-dihidro-2H-3, 1-benzoxazin-2- ona y 6-hidroxi-1-(piperidinil)-1, 4-dihidro-2H-3, 1-benzoxazin-2-ona. La benzoxazin- 2-ona sin sustituir,
1-(piperidin-4-il)-1, 4-dihidro-2H-3, 1-benzoxazin-2-ona, se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la literatura (J. Med. Chem. 1995,38, 4634) y (J. Med. Chem. 1998,41, 2146).
Reducción de los antranílicos sustituidos : La reducción de los ácidos antranílicos sustituidos se efectuó en condiciones estandar empleando LiAIH4 como agente reductor, en THF anhidro y en atmósfera inerte El proceso es muy eficiente y se obtienen en la mayoría de los casos los correspondientes 2-aminobenzilalcoholes con buenos rendimientos.
Datos experimentales : En un matraz de tres bocas, equipado con agitación mecánica y atmósfera de nitrógeno se introdujeron 100 mL de THF anhidro y 116,6 mmoles de LiAIH4 la suspensión se enfrió a 0 °C. Se adicionó sobre ésta una disolución de 58,3 mmoles del antranílico sustituido correspondiente en 150 mL de THF anhidro. La mezcla de reacción se calienta a t° ambiente y se agitó durante una hora. Se adicionó con precaución y enfriando exteriormente a 0° C, 4,7 mL de agua, 4,7 mL de NaOH 15%, y finalmente 14 mL de agua. La suspensión se filtró, se lavó el precipitado con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua, secó y evaporó. En la mayoría de los casos se puede emplear el crudo sin posterior purificación.
Ensayos Biológicos Binding al Neuropeptido Y5 El protocolo experimental sigue el método de M. Gobbi y col. [M. Gobbi, T.
Mennini, A. Vezzani : Autoradiographic Reevaluation of the Binding Properties of [125i] [Leu3', Pro34] Peptide YY and [1251] Peptide YY336 to Neuropeptide Y Receptor Subtypes in Rat Forebrain. The Joumal of Neurochemistry, 1999,72, 1663-1670] con modificaciones. Ratas Wistar macho se sacrifican por decapitación, los cerebros son extraídos rápidamente y disecado el cortex. La homogeneización se lleva a cabo en frío en el tampón : NaCI 120 mM, KCI 4,7 mM, CaCI2 2,2 mM, KH2PO4 1,2 mM, MgS04 1,2 mM, NaHCO3 25 mM, glucosa 5,5 mM, pH 7,4, mediante un homogeneizador Ultra-Turrax durante 15 segundos a 13.500 rpm. La relación entre el peso de tejido fresco y el volumen de tampón es de veinte veces.
La membrana se centrifuga durante 10 min a 48.000 g. El sobrenadante es
descartado y el pellet se lava, resuspende y recentrifuga tres veces más. La resuspensión final de membrana se realiza en el tampón : NaCl 120 mM, KCI 4,7 mM, CaC12 2,2 mM, KH2PO4 1, 2 mM, MgS04 1,2 mM, NaHCO3 25 mM, glucosa 5,5 mM, BSA 0,1%, bacitracina 0,05%, pH 7, 4, en una relación de 20 ml/g de tejido fresco. El radioligando empleado es [12513-PYY336 a la concentración de 28 pM.
Volumen de incubación : 500 µl. En el medio de incubación se adiciona una concentración 1 uM de B1BP 3226 con el fin de saturar el receptor Y,. La incubación se lleva a cabo a 25°C durante 120 minutos y se termina por la filtración rápida en un Harvester Brandel Cell a través de filtros de fibra de vidrio de la marca Schleicher & Schuell GF 3362 pretratados con una solución de polietilenimina al 0, 5 %. Los filtros se lavan en frío tres veces con dos mililitros del mismo tampón utilizado en la homogeneización. Los filtros son transferidos a viales y se añade a cada vial 5 ml de cocktail de centelleo liquido Ecoscint H. Los viales se dejan equiiibrar durante varias horas antes de proceder a su contaje en un contador de centelleo Wallac Winspectral 1414. El binding no específico se determina en presencia de 1 uM de pNPY (Neuropéptido Y de origen porcino). Los ensayos se realizan por triplicado.
Binding al Neuropeptido Y2 El protocolo experimental sigue el método de Y. Dumont y col. [Y. Dumont, A. Fournier, S. St-Pierre, R. Quirion : Characterization of Neuropeptide Y Binding Sites in Rat Brain Preparations Using [l251] [Leu31 Pro34 ; Peptide YY and [)] Peptide YY336 as Selective Y1 and Y2 Radioligands. The Journal of Pharmacology and Experímental Therapeutics, 1995,272, 673-680] con ligeras modificaciones. Ratas Wistar macho se sacrifican por decapitación, los cerebros son extraídos rápidamente y disecado el hipocampo. La homogeneización se lleva a cabo en frío en el tampón : NaCl 120 mM, KCI 4,7 mM, CaCl2 2, 2 mM, KH2PO4 1, 2 mM, MgS04 1,2 mM, NaHCO3 25 mM, glucosa 5,5 mM, pH 7,4, mediante un homogeneizador Ultra-Turrax durante 15 segundos a 13.500 rpm. La relación entre el peso de tejido fresco y el volumen de tampón es de diez veces. La membrana se centrifuga durante 10 min a 48.000 g. El sobrenadante es descartado y el pellet se lava, resuspende y recentrifuga dos veces más. La resuspensión final de membrana se realiza en el tampón : NaCI 120 mM, KCl 4,7 mM, Cas) 2 2,2 mM, KH2PO4 1,2 mM, MgS04 1,2 mM, NaHCO3 25 mM, glucosa 5,5 mM, BSA 0,1%, bacitracina 0, 05%,
pH 7,4, en una relación de 90 ml/g de tejido fresco. El radioligando empleado es [125I]-PYY3-36 a la concentración de 28 pM. Volumen de incubación : 500 ul. La incubación se lleva a cabo a 25°C durante 150 minutos y se termina por la filtración rápida en un Harvester Brandel Cell a través de filtros de fibra de vidrio de la marca Schleicher & Schuelt GF 3362 pretratados con una solución de polietilenimina al 0,5 %. Los filtros se lavan en frío tres veces con tres mililitros del mismo tampón utilizado en la homogeneización. Los filtros son transferidos a viales y se añade a cada vial 5 mi de cocktail de centelleo líquido Ecoscint H. Los viales se dejan equilibrar durante varias horas antes de proceder a su contaje en un contador de centelleo Wallac Winspectral 1414. El binding no específico se determina en presencia de 1 uM de pNPY (Neuropéptido Y de origen porcino). Los ensayos se realizan por triplicado.
Binding Neuropeptido Y5 Binding Neuropeptido Y2 [125I]-PYY(3-36) [125I]-PYY(3-36) BIBP 3226 sat. Hipocampo de rata Cortex de rata Ejemplo K (nM) Ki (nM) 3 6, 4 > 1000 4 7, 3 > 1000 5 8, 3 > 1000 6 18, 4 > 1000 18 3, 4 > 1000 20 0, 87 > 1000 Medición de la ingesta en modelos animales.
Los animales utilizados fueron ratas Wistar macho (200-270g) procedentes de Harlan, S. A. El período de aclimatación en nuestro estabulario, antes de su utilización en las pruebas experimentales, fue como mínimo de 5 días. Durante este tiempo, los animales fueron estabulados en grupos de 5 en jaulas translúcidas, con agua y comida ad líbitum. Los animales fueron aclimatados a la estabulación individual, como mínimo 24 horas antes de realizar el experimento.
Test de la ingesta nocturna.
El test se realiza en la propia jaula del animal, con el propósito de minimizar el stress que supondría el cambio de jaula y que podría tener efectos sobre la ingesta. La comida y el agua se encuentran en todo momento disponibles ad líbitum. Inmediatamente antes de que se apaguen las luces de la sala, los animales son pesados y asignados, de manera aleatoria, a un grupo de tratamiento (vehículo o productos a estudiar). Inmediatamente después de la administración, las ratas son devueltas a sus jaulas en las que se habrá depositado una cantidad conocida de comida. A la mañana siguiente, se pesa la cantidad de comida restante en cada una de las jaulas y nuevamente a los animales.
Referencias Bibliográficas : Ants Kask et al., Journal of Pharmacology, 414 (2001) 215-224; Andrew V. Turnbull et al., Diabetes, Vol. 51, AUGUST 2002 Efecto de algunos compuestos de la ínvención sobre la ingesta nocturna en ratas macho Wistar (administración intra-peritoneal) EJEMPLO DOSIS EFECTO (m lkg) Disminuye la ingesta de alimento y reduce el peso 20 40 corporal de los animales tratados frente al grupo de control. Disminuye la ingesta de alimento y reduce el peso 18 40 corporal de los animales tratados frente al grupo de control. Disminuye la ingesta de alimento y reduce el peso 35 20 corporal de los animales tratados frente al grupo de control.
Posología La posologia diaria en medicina humana está comprendida entre 1 miligramo y 500 miligramos de producto que puede ser administrada en una o varias tomas. Las composiciones son preparadas bajo formas compatibles con la vía de administración utilizada, como por ejemplo comprimidos, grageas, cápsulas, supositorios, disoluciones o suspensiones. Estas composiciones se preparan mediante métodos conocidos y comprenden de 1 a 60% en peso del principio activo (compuesto de fórmula general 1) y 40 a 99% en peso de vehículo farmacéutico apropiado y compatible con el principio activo y la forma física de la composición utilizada. A título de ejemplo se presenta la fórmula de un comprimido que contiene un producto de la invención.
Ejemplo de fórmula por comprimido : Ejemplo 18 5 mg Lactosa 60 mg Celulosa cristalina 25 mg Povidona K 90 5 mg Almidón pregelatinizado 3 mg Dióxido de sílice coloidal 1 mg Estearato de magnesio 1 mg Peso total por comprimido 100 mg