worin R', R2 jeweils unabhängig voneinander H, OH, OA, SA, SOA, S02A, F,Cl oder A'2N- (CH2) n-O-, R'und R2 zusammen auch-O-CH2-O-, R3, R4 jeweils unabhängig voneinander H, A, Hal, OH, OA, N02, NHA, NA2, CN, COOH, COOA, NHCOA, NHS02A oder NHCOOA, R5, R6 jeweils unabhängig voneinander H oder Alkyl mit 1 bis 6 C- Atomen, A Alkyl mit 1 bis 10 C-Atomen, das durch 1 bis 5 F-und/oder Cl-Atome substituiert sein kann, Cycloalkyl mit 3-7 C-Atomen, Alkylencycloalkyl mit 5-10 C- Atomen oder Alkenyl mit 2-8 C-Atomen, A'Alkyl mit 1,2,3,4,5 oder 6 C-Atomen, n 1,2,3 oder 4, Hal F, Cl, Br oder I bedeuten, sowie deren physiologisch unbedenklichen Salze und Solvate.

1-Benzoyl-tetrahydropyridazine als Progesteron-Rezeptorliganden sind z. B. in J. Med. Chem. 38,4878 (1995) beschrieben.

Ahnliche Verbindungen sind auch aus DE 196 32 549 A1 bekannt.

Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen mit wertvol- len Eigenschaften aufzufinden, insbesondere solche, die zur Herstellung von Arzneimitteln verwendet werden können.

Es wurde gefunden, daß die Verbindungen der Formel I und ihre Salze und Solvate bei guter Verträglichkeit sehr wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzen.

Insbesondere zeigen sie eine selektive Phosphodiesterase IV-Hemmung, die mit einer intrazellulären Erhöhung von cAMP verbunden ist (N.

Sommer et al., Nature Medicine, 1,244-248 (1995)).

Die PDE IV-Hemmung kann z. B. analog C. W. Davis in Biochim. biophys.

Acta 797,354-362 (1984) nachgewiesen werden.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können zur Behandlung von asthmatischen Erkrankungen eingesetzt werden. Die antiasthmatische Wirkung der PDE IV-Hemmer ist z. B. von T. J. Torphy et al. in Thorax, 46, 512-523 (1991) beschrieben und kann z. B. nach der Methode von T.

Olsson, Acta allergologica 26,438-447 (1971), bestimmt werden.

Da cAMP knochenabbauende Zellen hemmt und knochenaufbauende Zellen stimuliert (S. Kasugai et al., M 681 und K. Miyamoto, M 682, in Abstracts of the American Society for Bone and Mineral Research 18th Annual Meeting, 1996), können die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung von Osteoporose eingesetzt werden.

Die Verbindungen zeigen außerdem eine antagonistische Wirkung auf die Produktion von TNF (Tumor Nekrose Faktor) und eignen sich daher zur Behandlung von allergischen und entzündlichen Krankheiten, Autoimmun- krankheiten, wie z. B. rheumatoide Arthritis, multiple Sklerose, Morbus Crohn, Diabetes mellitus oder ulzerative Kolitis, Transplantatabstoßungsreaktionen, Kachexie und Sepsis.

Die antiinflammatorische Wirkung der erfindungsgemäßen Substanzen und ihre Wirksamkeit zur Behandlung von z. B. Autoimmunerkrankungen wie multipler Sklerose oder rheumatoider Arthritis, kann analog den Methoden

von N. Sommer et al., Nature Medicine 1,244-248 (1995) oder L. Sekut et al., Clin. Exp. lmmunol. 100,126-132 (1995) bestimmt werden.

Die Verbindungen können zur Behandlung von Kachexie eingesetzt werden. Die anti-kachektische Wirkung kann in TNF-abhängigen Modellen der Kachexie geprüft werden (P. Costelli et al., J. Clin. Invest. 95,2367ff.

(1995) ; J. M. Argiles et al., Med. Res. Rev. 17,477ff. (1997)).

PDE IV-Inhibitoren können auch das Wachstum von Tumorzellen hemmen und sind deshalb für die Tumortherapie geeignet (D. Marko et al., Cell Biochem. Biophys. 28,75ff. (1998)). Die Wirkung von PDE IV-Hemmern bei der Tumorbehandlung ist z. B. in der WO 95 35 281, WO 95 17 399 oder WO 96 00 215 beschrieben.

PDE IV-Inhibitoren können die Mortalität in Modellen für Sepsis verhindern und eignen sich daher für die Therapie von Sepsis (W. Fischer et al., Biochem. Pharmacol. 45,2399ff. (1993)).

Sie können weiterhin zur Behandlung von Gedächtnisstörungen, Atherosklerose, atopische Dermatitis und AIDS eingesetzt werden.

Die Wirkung von PDE IV-Hemmern bei der Behandlung von Asthma, entzündlichen Erkrankungen, Diabetes mellitus, atopischer Dermatitis, Psoriasis, AIDS, Kachexie, Tumorwachstum oder Tumormetastasen ist z. B. in der EP 77 92 91 beschrieben.

Die Verbindungen der Formel I können als Arzneimittelwirkstoffe in der Human-und Veterinärmedizin eingesetzt werden. Ferner können sie als Zwischenprodukte zur Herstellung weiterer Arzneimittelwirkstoffe einge- setzt werden.

Gegenstand der Erfindung sind dementsprechend die Verbindungen der Formel I sowie ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 sowie deren Salze und Solvate, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel II

worin R'und R2 die angegebenen Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der Formel III worin R3, R4, R5, R6 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, und L Cl, Br, OH oder eine reaktionsfähige veresterte OH-Gruppe bedeutet, umsetzt, oder daß man eine Verbindung der Formel IV worin R', R2 und R5 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der Formel V

worin R3, R4, R6 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, und L Cl, Br, OH oder eine reaktionsfähige veresterte OH-Gruppe bedeutet, umsetzt, oder daß man eine Verbindung der Formel VI worin R', R2, R5 und R6 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der Formel Vil

worin R3, R4 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, und L Cl, Br, OH oder eine reaktionsfähige veresterte OH-Gruppe bedeutet, umsetzt, und/oder daß man eine basische Verbindung der Formel I durch Behandeln mit einer Säure in eines ihrer Salze überführt.

Unter Solvaten der Verbindungen der Formel I werden Anlagerungen von inerten Lösungsmittelmolekülen an die Verbindungen der Formel I verstanden, die sich aufgrund ihrer gegenseitigen Anziehungskraft ausbilden. Solvate sind z. B. Mono-oder Dihydrate oder Alkoholate.

Vor-und nachstehend haben die Reste R', R2, R3, R4, R5, R6 und L die bei den Formeln I, ll, 111, IV, V, VI und VII angegebenen Bedeutungen, sofern nicht ausdrücklich etwas anderes angegeben ist.

A bedeutet vorzugsweise Alkyl, weiter bevorzugt durch 1 bis 5 Fluor- und/oder Chloratome substituiertes Alkyl, weiter bevorzugt Cycloalkyl.

In den vorstehenden Formeln ist Alkyl vorzugsweise unverzweigt und hat 1,2,3,4,5,6,7,8,9 oder 10 C-Atome, vorzugsweise 1,2,3,4,5 oder 6 C-Atome und bedeutet vorzugsweise Methyl, Ethyl, Trifluormethyl, Pentafluorethyl oder Propyl, weiterhin bevorzugt Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl oder tert.-Butyl, aber auch n-Pentyl, neo-Pentyl, Isopentyl oder n-Hexyl. Besonders bevorzugt ist Methyl, Ethyl, Trifluormethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, n-Pentyl, n-Hexyl oder n-Decyl.

Cycloalkyl hat vorzugsweise 3-7 C-Atome und steht bevorzugt für Cyclo- propyl und Cyclobutyl, weiterhin bevorzugt für Cyclopentyl oder Cyclo- hexyl, ferner auch für Cycloheptyl, besonders bevorzugt ist Cyclopentyl.

Alkenyl steht vorzugsweise für Allyl, 2-oder 3-Butenyl, Isobutenyl, sek.- Butenyl, ferner bevorzugt ist 4-Pentenyl, iso-Pentenyl oder 5-Hexenyl.

Alkylen ist vorzugsweise unverzweigt und bedeutet bevorzugt Methylen oder Ethylen, ferner bevorzugt Propylen oder Butylen.

Alkylencycloalkyl hat vorzugsweise 5-10 C-Atome und steht bevorzugt für Methylencyclopropyl, Methylencyclobutyl, weiterhin bevorzugt für Methylencyclopentyl, Methylencyclohexyl oder Methylencycloheptyl, ferner auch für Ethylencyclopropyl, Ethylencyclobutyl, Ethylencyclopentyl, Ethylencyciohexyl oder Ethylencycloheptyl, Propylencyclopentyl, Propylencyclohexyl, Butylencyclopentyl oder Butylencyclohexyl.

A'bedeutet vorzugsweise Methyl, Ethyl, Propyl oder Butyl. n bedeutet vorzugsweise 2 oder 3.

Hal bedeutet vorzugsweise F, Cl oder Br, aber auch 1.

Die Reste R'und R2 können gleich oder verschieden sein und stehen in der 3-oder 4-Position des Phenylrings. Sie bedeuten beispielsweise unabhängig voneinander Hydroxy,-S-CH3,-SO-CH3,-S02CH3, F, Cl, Br oder I oder zusammen Methylendioxy. Bevorzugt stehen sie aber jeweils für Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Cyclopentoxy, oder aber für Fluor-, Difluor-, Trifluormethoxy, 1-Fluor-, 2-Fluor-, 1,2-Difluor-, 2,2-Difluor-, 1,2,2-Trifluor- oder R'steht besonders bevorzugt für Methoxy, Ethoxy, Cyclopentoxy oder Isopropoxy.

R2 steht besonders bevorzugt für Methoxy oder Ethoxy.

R3 bedeutet bevorzugt A, F, Cl, Br oder 1, Hydroxy, OAlkyl, OPh, N02, Alkylamino, Cycloalkylamino, Dialkylamino, Alkylcycloalkylamino, NHCOAlkyl, NHCOCycloalkyl, NHS02AIkyl, NHSO2Cycloalkyl, NHCOOAlkyl oder NHCOOCycloalkyl, wobei Alkyl und Cycloalkyl eine der zuvor angegebenen Bedeutungen haben. Besonders bevorzugt steht R3 für NOs, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Pentoxy, Hexyloxy oder Decyloxy, Cl oder F, NCOOCH3, NCOOC2H5, NS02CH3, NCOCH3 oder NCOCH (CH3) 2.

Der Rest R3 steht besonders bevorzugt in der 3-oder 4-Position des Phenylrings. R4 ist vorzugsweise H.

Der durch R3/R4 substituierte Phenylring bedeutet vorzugsweise Phenyl, o-, m-oder p-Methylphenyl, o-, m-oder p-Ethylphenyl, o-, m-oder p- Propylphenyl, o-, m-oder p-tsopropytphenyt, o-, m-oder p-tert.-Butyl- phenyl, o-, m-oder p-N, N-Dimethylaminophenyl, o-, m-oder p-Nitrophenyl, o-, m-oder p-Hydroxyphenyl, o-, m-oder p-Methoxyphenyl, o-, m-oder p- Ethoxyphenyl, o-, m-oder p-lsopropoxyphenyl, o-, m-oder p-Butoxy- phenyl, o-, m-oder p-Pentoxyphenyl, o-, m-oder p-Hexyloxyphenyl, o-, m- oder p-Decyloxyphenyl, o-, m-, p-Trifluormethylphenyl, o-, m-oder p-Fluor- phenyl, o-, m-oder p-Chlorphenyl, o-, m-oder p-Bromphenyl, o-, m-oder p-Acetylaminophenyl, o-, m-oder p-lsopropylcarbonylaminophenyl, o-, m- oder p-Methansulfonylaminophenyl, o-, m-oder p-Ethansulfonyl-amino- phenyl, o-, m-oder p-Methoxycarbonyl-aminophenyl, o-, m-oder p-Ethoxy- carbonyl-aminophenyl, weiter bevorzugt 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5- Dimethylphenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Dihydroxyphenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Difluorphenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Dichlorphenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Dimethoxyphenyl.

R5, R6 bedeuten vorzugsweise jeweils unabhängig voneinander H oder Methyl.

Für die gesamte Erfindung gilt, daß sämtliche Reste, die mehrfach auf- treten, gleich oder verschieden sein können, d. h. unabhängig voneinander sind.

Dementsprechend sind Gegenstand der Erfindung insbesondere diejeni- gen Verbindungen der Formel I, in denen mindestens einer der genannten Reste eine der vorstehend angegebenen bevorzugten Bedeutungen hat.

Einige bevorzugte Gruppen von Verbindungen können durch die folgenden Teilformeln la bis Ih ausgedrückt werden, die der Formel I entsprechen und worin die nicht näher bezeichneten Reste die bei der Formel I angegebene Bedeutung haben, worin jedoch in la R'und R2 jeweils unabhängig voneinander OA

bedeuten ; in lb R'und R2 jeweils unabhängig voneinander OA, A Alkyl mit 1-10 C-Atomen oder Cycloalkyl mit 3-7 C- Atomen bedeuten ; in Ic R'und R2 jeweils unabhängig voneinander OA, A Alkyl mit 1-10 C-Atomen oder Cycloalkyl mit 3-7 C- Atomen, R3, R4 jeweils unabhängig voneinander H, NO2, Cl, CF3, CN oder OA bedeuten ; in Id R'und R2 jeweils unabhängig voneinander OA, A Alkyl mit 1-10 C-Atomen oder Cycloalkyl mit 3-7 C- Atomen, R3, R4 jeweils unabhängig voneinander H, N02, Cl, CF3, CN oder OA, R5,6 jeweils unabhängig voneinander H oder Methyl bedeuten ; in le R'OA oder Cycloalkoxy mit 3-7 C-Atomen, R2 OA, A Alkyl mit 1-6 C-Atomen, R3, R4 jeweils unabhängig voneinander H, N02, Cl, CF3, CN, COOA oder OA, R5, R6 H bedeuten ; in If R'OH, OA oder Cycloalkoxy mit 3-7 C-Atomen, R2 OH oder OA, A Alkyl mit 1-6 C-Atomen, R3, R4 jeweils unabhängig voneinander H, N02, Cl, CF3, CN, COOA oder OA, R5, R6 jeweils unabhängig voneinander H oder A

bedeuten ; in Ig R'OH, OA, Cycloalkoxy mit 3-7 C-Atomen oder A'N- (CH2) n-O-, R2 OH oder OA, A Alkyl mit 1-6 C-Atomen, A'Alkyl mit 1,2,3 oder 4 C-Atomen, R3, R4 jeweils unabhängig voneinander H, N02, Cl, CF3, CN, COOA oder OA, R5, R6 jeweils unabhängig voneinander H oder A, n 2 oder 3, bedeuten ; in Ih R'OH, OA, Cycloalkoxy mit 3-7 C-Atomen oder A'N- (CH2) n-O-, R2 OH oder OA, A Alkyl mit 1-6 C-Atomen, A'Alkyl mit 1,2,3 oder 4 C-Atomen, R3, R4 jeweils unabhängig voneinander H, NO2, Cl, CF3, CN, COOA oder OA, R5, R6 H, n 2 oder 3, bedeuten.

Die Verbindungen der Formel I und auch die Ausgangsstoffe zu ihrer Herstellung werden im übrigen nach an sich bekannten Methoden her- gestellt, wie sie in der Literatur (z. B. in den Standardwerken wie Houben- Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart), beschrieben sind, und zwar unter Reaktionsbedingungen, die für die genannten Umsetzungen bekannt und geeignet sind. Dabei kann man auch von an sich bekannten, hier nicht näher erwähnten Varianten Gebrauch machen.

In den Verbindungen der Formeln II bis IV haben R'und R2 die angege- benen Bedeutungen, insbesondere die angegebenen bevorzugten Bedeutungen.

Falls L eine reaktionsfähige veresterte OH-Gruppe bedeutet, so ist diese vorzugsweise Alkylsulfonyloxy mit 1-6 C-Atomen (bevorzugt Methylsulfon- yloxy) oder Arylsulfonyloxy mit 6-10 C-Atomen (bevorzugt Phenyl-oder p- Tolylsulfonyloxy, ferner auch 2-Naphthalinsulfonyloxy).

Die Ausgangsstoffe können, falls erwünscht, auch in situ gebildet werden, so daß man sie aus dem Reaktionsgemisch nicht isoliert, sondern sofort weiter zu den Verbindungen der Formel I umsetzt.

Andererseits ist es möglich, die Reaktion stufenweise durchzuführen.

Die Verbindungen der Formel I können vorzugsweise erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel II mit Verbindungen der Formel III umsetzt.

Die Ausgangsstoffe der Formeln II und III sind teilweise bekannt. Sofern sie nicht bekannt sind, können sie nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden.

Im einzelnen erfolgt die Umsetzung der Verbindungen der Formel II mit den Verbindungen der Formel III in Gegenwart oder Abwesenheit eines inerten Lösungsmittels bei Temperaturen zwischen etwa-20 und etwa 150°, vorzugsweise zwischen 20 und 100°.

Als inerte Lösungsmittel eignen sich z. B. Kohlenwasserstoffe wie Hexan, Petrolether, Benzol, Toluol oder Xylol ; chlorierte Kohlenwassertoffe wie Trichlorethylen, 1,2-Dichlorethan, Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform oder Dichlormethan ; Alkohole wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, n-Propanol, n-Butanol oder tert.-Butanol ; Ether wie Diethylether, Diisopropylether, Tetrahydrofuran (THF) oder Dioxan ; Glykolether wie Ethylenglykolmono- methyl-oder-monoethylether (Methylglykol oder Ethylglykol), Ethylen- glykoldimethylether (Diglyme) ; Ketone wie Aceton oder Butanon ; Amide wie Acetamid, Dimethylacetamid oder Dimethylformamid (DMF) ; Nitrile wie Acetonitril ; Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid (DMSO) ; Nitroverbindungen wie Nitromethan oder Nitrobenzol ; Ester wie Ethylacetat oder Gemische der genannten Lösungsmittel.

Verbindungen der Formel I können weiterhin erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel IV mit Verbindungen der Formel V umsetzt.

Die Ausgangsverbindungen der Formeln IV und V sind in der Regel bekannt. Sind sie nicht bekannt, so können sie nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden.

In den Verbindungen der Formel III, V und VII bedeutet der Rest-CO-L eine voraktivierte Carbonsäure, vorzugsweise ein Carbonsäurehalogenid.

Die Umsetzung der Verbindungen der Formel IV mit Verbindungen der Formel V erfolgt unter den gleichen Bedingungen, betreffend die Reak- tionszeit, Temperatur und Lösungsmittel, wie dies für die Umsetzung der Verbindungen der Formel II mit Verbindungen der Formel III beschrieben ist.

Verbindungen der Formel I können weiterhin erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel VI mit Verbindungen der Formel VII umsetzt.

Die Ausgangsverbindungen der Formeln VI und VII sind in der Regel bekannt. So sind z. B. die Verbindungen der Formel VI in der DE 19826841 beschrieben. Sind sie nicht bekannt, so können sie nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden.

Die Umsetzung der Verbindungen der Formel VI mit Verbindungen der Formel Vil erfolgt unter den gleichen Bedingungen, betreffend die Reak- tionszeit, Temperatur und Lösungsmittel, wie dies für die Umsetzung der Verbindungen der Formel II mit Verbindungen der Formel III beschrieben ist.

Eine Base der Formel I kann mit einer Säure in das zugehörige Säure- additionssalz übergeführt werden, beispielsweise durch Umsetzung äqui- valenter Mengen der Base und der Säure in einem inerten Lösungsmittel wie Ethanol und anschließendes Eindampfen. Für diese Umsetzung kommen insbesondere Säuren in Frage, die physiologisch unbedenkliche Salze liefern. So können anorganische Säuren verwendet werden, z. B.

Schwefelsäure, Salpetersäure, Halogenwasserstoffsäuren wie Chlor-

wasserstoffsäure oder Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäuren wie Ortho- phosphorsäure, Sulfaminsäure, ferner organische Säuren, insbesondere aliphatische, alicyclische, araliphatische, aromatische oder heterocyclische ein-oder mehrbasige Carbon-, Sulfon-oder Schwefelsauren, z. B.

Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Pivalinsäure, Diethylessigsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Pimelinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Citronensäure, Gluconsäure, Ascor- binsäure, Nicotinsäure, Isonicotinsäure, Methan-oder Ethansulfonsäure, Ethandisulfonsäure, 2-Hydroxyethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p- Toluolsulfonsäure, Naphthalin-mono-und-disulfonsäuren, Lauryl- schwefelsäure. Salze mit physiologisch nicht unbedenklichen Säuren, z. B.

Pikrate, können zur Isolierung und/oder Aufreinigung der Verbindungen der Formel I verwendet werden.

Andererseits können, falls gewünscht, die freien Basen der Formel I aus ihren Salzen mit Basen (z. B. Natrium-oder Kaliumhydroxid oder-carbonat) in Freiheit gesetzt werden.

Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der Formel I und ihre physiologisch unbedenklichen Salze und Solvate als Arzneimittel.

Gegenstand der Erfindung sind auch die Verbindungen der Formel I und ihre physiologisch unbedenklichen Salze und Solvate als Phosphodi- esterase IV-Hemmer.

Gegenstand der Erfindung ist ferner die Verwendung der Verbindungen der Formel I und/oder ihrer physiologisch unbedenklichen Salze und/oder Solvate zur Herstellung pharmazeutischer Zubereitungen, insbesondere auf nicht-chemischem Wege. Hierbei können sie zusammen mit mindestens einem festen, flüssigen und/oder halbflüssigen Träger-oder Hilfsstoff und gegebenenfalls in Kombination mit einem oder mehreren weiteren Wirkstoffen in eine geeignete Dosierungsform gebracht werden.

Gegenstand der Erfindung sind ferner pharmazeutische Zubereitungen, enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I und/oder eines ihrer physiologisch unbedenklichen Salze und/oder Solvate.

Diese Zubereitungen können als Arzneimittel in der Human-oder Veterinärmedizin verwendet werden. Als Trägerstoffe kommen organische oder anorganische Substanzen in Frage, die sich für die enterale (z. B. orale), parenterale oder topische Applikation eignen und mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, beispielsweise Wasser, pflanzliche yole, Benzylalkohole, Alkylenglykole, Polyethylenglykole, Glycerintriacetat, Gelatine, Kohlenhydrate wie Lactose oder Stärke, Magnesiumstearat, Talk, Vaseline. Zur oralen Anwendung dienen insbesondere Tabletten, Pillen, Dragees, Kapseln, Pulver, Granulate, Sirupe, Säfte oder Tropfen, zur rektalen Anwendung Suppositorien, zur parenteralen Anwendung Lösun- gen, vorzugsweise 6lige oder wässrige Lösungen, ferner Suspensionen, Emulsionen oder Implantate, für die topische Anwendung Salben, Cremes oder Puder. Die neuen Verbindungen können auch lyophilisiert und die erhaltenen Lyophiiisate z. B. zur Herstellung von Injektionspräparaten verwendet werden. Die angegebenen Zubereitungen können sterilisiert sein und/oder Hilfsstoffe wie Gleit-, Konservierungs-, Stabilisierungs- und/oder Netzmittel, Emulgatoren, Salze zur Beeinflussung des osmo- tischen Druckes, Puffersubstanzen, Farb-, Geschmacks-und/oder ein oder mehrere weitere Wirkstoffe enthalten, z. B. ein oder mehrere Vitamine.

Die Verbindungen der Formel I und ihre physiologisch unbedenklichen Salze und Solvate können bei der Bekämpfung von Krankheiten, bei denen eine Erhöhung des cAMP (cyclo-Adenosin-monophosphat)-Spiegels zu Entzündungshemmung oder-verhinderung und Muskelentspannung führt, eingesetzt werden. Besondere Verwendung können die erfindungs- gemäßen PDE IV-Inhibitoren bei der Behandlung von allergischen Krankheiten, Asthma, chronischer Bronchitis, atopischer Dermatitis, Psoriasis und anderer Hautkrankheiten, entzündlichen Krankheiten, Autoimmunerkrankungen, wie z. B. rheumatoide Arthritis, multiple Sklerose, Morbus Crohn, Diabetes mellitus oder ulzerative Kolitis, Osteoporose, Transplantatabstoßungsreaktionen, Kachexie, Tumorwachstum oder Tumormetastasen, Sepsis, Gedächtnisstörungen, Atherosklerose und AIDS finden.

Dabei werden die erfindungsgemäßen Substanzen in der Regel vorzugs- weise in Dosierungen entsprechend der Verbindung Rolipram zwischen 1 und 500 mg, insbesondere zwischen 5 und 100 mg pro Dosierungseinheit verabreicht. Die tägliche Dosierung liegt vorzugsweise zwischen etwa 0,02 und 10 mg/kg Körpergewicht. Die spezielle Dosis für jeden Patienten hängt jedoch von den verschiedensten Faktoren ab, beispielsweise von der Wirk- samkeit der eingesetzten speziellen Verbindung, vom Alter, Körpergewicht, allgemeinen Gesundheitszustand, Geschlecht, von der Kost, vom Verab- reichungszeitpunkt und-weg, von der Ausscheidungsgeschwindigkeit, Arzneistoffkombination und Schwere der jeweiligen Erkrankung, welcher die Therapie gilt. Die orale Applikation ist bevorzugt.

Vor-und nachstehend sind alle Temperaturen in °C angegeben. In den nachfolgenden Beispielen bedeutet"übliche Aufarbeitung" : Man gibt, falls erforderlich, Wasser hinzu, stellt, falls erforderlich, je nach Konstitution des Endprodukts auf pH-Werte zwischen 2 und 10 ein, extrahiert mit Ethyl- acetat oder Dichlormethan, trennt ab, trocknet die organische Phase über Natriumsulfat, dampft ein und reinigt durch Chromatographie an Kieselgel und/oder durch Kristallisation.

Beispiel 1 Eine Lösung von 2,2 g 4-Amino-N- {3- [3- (3-ethoxy-4-methoxy-phenyl)-5,6- dihydro-4H-pyridazin-1-carbonyl]-phenyl}-benzamid ("A") [erhältlich durch katalytische Hydrierung von 4-Nitro-N- {3- [3- (3-ethoxy-4-methoxy-phenyl)- 5,6-dihydro-4H-pyridazin-1-carbonyl]-phenyl}-benzamid in 150 ml Tetra- hydrofuran in Gegenwart von 3,5 g Raney-Nickel bei Raumtemperatur] und 0,6 mi Pyridin in 70 ml Dichlormethan wird mit 0,96 g 4-Nitrobenzoyl- chlorid in 10 ml Dichlormethan versetzt und 20 Stunden nachgerührt. Man entfernt das Lösungsmittel und arbeitet wie üblich auf. Nach Umkristalli- sation erhält man N- (4- {3- [3- (3-Ethoxy-4-methoxyphenyl)-1,4,5,6-tetra- hydro-1-pyridazinylcarbonyl]-phenylaminocarbonyl}-phenyl)-4- nitrobenz- amid, F. 272°.

Analog erhält man durch Umsetzung von"A"

mit Benzoylchlorid N- (4- {3- [3- (3-Ethoxy-4-methoxyphenyl)-1,4,5,6-tetrahydro-1- pyridazinylcarbonyl]-phenylaminocarbonyl}-phenyl)-benzamid, F. 267° ; mit 3-Nitrobenzoylchlorid N- (4- {3- [3- (3-Ethoxy-4-methoxyphenyl)-1, 4, 5, 6-tetrahydro-1- pyridazinylcarbonyl]-phenylaminocarbonyl}-phenyl)-3-nitroben zamid, F.

204° ; mit 2,4-Dichlorbenzoylchlorid N- (4- {3- [3- (3-Ethoxy-4-methoxyphenyl)-1,4,5,6-tetrahyd ro-1- pyridazinylcarbonyl]-phenylaminocarbonyl}-phenyl)-2, 4-dichlorbenzamid, F.

253° ; mit 3-Chlorbenzoylchlorid N- (4- {3- [3- (3-Ethoxy-4-methoxyphenyl)-1,4,5,6-tetrahydro-1- pyridazinylcarbonyl]-phenylaminocarbonyl}-phenyl)-3-chlorben zamid, F.

219° ; mit 4-Chlorbenzoylchlorid N- (4- {3- [3- (3-Ethoxy-4-methoxyphenyl)-1,4,5,6-tetrahydro-1- pyridazinylcarbonyl]-phenylaminocarbonyl}-phenyl)-4-chlorben zamid, F.

253° ; mit 3,4-Dichlorbenzoylchlorid N- (4- {3- [3- (3-Ethoxy-4-methoxyphenyl)-1,4,5,6-tetrahyd ro-1- pyridazinylcarbonyl]-phenylaminocarbonyl}-phenyl)-3, 4-dichlorbenzamid, F.

224° ; mit 4-Trifluormethylbenzoylchlorid N- (4- {3- [3- (3-Ethoxy-4-methoxyphenyl)-1,4,5,6-tetrahydro-1- pyridazinylcarbonyl]-phenylaminocarbonyl}-phenyl)-4-trifluor methylbenz- amid, F. 262° ;

Analog erhäit man ausgehend von 3-Amino-N- {3- [3- (3-ethoxy-4-methoxy- phenyl)-5, 6-dihydro-4H-pyridazin-1-carbonyl]-phenyl}-benzamid ("B") die nachstehenden Verbindungen N- (3- {3- [3- (3-Ethoxy-4-methoxyphenyl)-1, 4,5,6-tetrahydro-l- pyridazinylcarbonyl]-phenylaminocarbonyl}-phenyl)-benzamid, F. 146° ; N- (3- {3- [3- (3-Ethoxy-4-methoxyphenyl)-1,4,5,6-tetrahydro-1- pyridazinylcarbonyl]-phenylaminocarbonyl}-phenyl)-3-nitroben zamid, F.

228° ; N- (3- {3- [3- (3-Ethoxy-4-methoxyphenyl)-1,4,5,6-tetrahydro-1- pyridazinylcarbonyl]-phenylaminocarbonyl}-phenyl) 4-nitrobenzamid, F.

245° ; N- (3-3- [3- (3-Ethoxy-4-methoxyphenyl)-1,4,5,6-tetrahydro-1- pyridazinylcarbonyl]-phenylaminocarbonyl}-phenyl)-3-chlorben zamid, F.

128° ; N- (3- {3- [3- (3-Ethoxy-4-methoxyphenyl)-1,4,5,6-tetrahydro-1- pyridazinylcarbonyl]-phenylaminocarbonyl}-phenyl)-4-chlorben zamid, F.

207° ; N- (3- {3- [3- (3-Ethoxy-4-methoxyphenyl)-1,4,5,6-tetrahydro-1- pyridazinylcarbonyl]-phenylaminocarbonyl}-phenyl)-2, 4-dichlorbenzamid, F.

210° ; N- (3- {3- [3- (3-Ethoxy-4-methoxyp henyl)-1, 4, 5, 6-tetrahyd ro-1- pyridazinylcarbonyl]-phenylaminocarbonyl}-phenyl)-4-methoxyb enzamid, F.

208°.

Analog erhält man durch Umsetzung von"A" mit 4-Methoxycarbonylbenzoylchlorid

N- (4- {3- [3- (3-Ethoxy-4-methoxyphenyl)-1,4,5,6-tetrahydro-1-<BR> pyridazinylcarbonyl]-phenylaminocarbonyl}-phenyl)-4-methoxyc arbonyl- benzamid, F. 248-250° ; mit 4-Cyanbenzoylchlorid N- (4- {3- [3- (3-Ethoxy-4-methoxyphenyl)-1, 4, 5, 6-tetrahydro-1- pyridazinylcarbonyl]-phenylaminocarbonyl}-phenyl)-4-cyancarb onylbenz- amid, F. 243-245° ; mit 2,4-Dinitrobenzoylchlorid N- (4- {3- [3- (3-Ethoxy-4-methoxyphenyl)-1,4,5,6-tetrahydro-1- pyridazinylcarbonyl]-phenylaminocarbonyl}-phenyl)-2,4-dinitr obenzamid, F.

246-247° ; <BR> <BR> mit 4-Methoxycarbonylbenzoylchlorid<BR> N- (4- {3- [3- (3-Ethoxy-4-methoxyphenyl)-1,4,5,6-tetrahyd ro-1-<BR> pyridazinylcarbonyl]-phenylaminocarbonyl}-phenyl)-4-methoxyc arbonyl- benzamid, F. 248-250° ; mit 4-Fluorbenzoylchlorid N- (4- {3- [3- (3-Ethoxy-4-methoxyphenyl)-1,4,5,6-tetra hydro-1-<BR> pyridazinylcarbonyl]-phenylaminocarbonyl}-phenyl)-4-fluormet hylbenzamid, mit 4-Butoxybenzoylchlorid N- (4- {3- [3- (3-Ethoxy-4-methoxyphenyl)-1,4,5,6-tetrahydro-1- pyridazinylcarbonyl]-phenylaminocarbonyl}-phenyl)-4-butoxybe nzamid, mit 4-Pentoxybenzoylchlorid N- (4- {3- [3- (3-Ethoxy-4-methoxyphenyl)-1,4,5,6-tetrahydro-1- <BR> <BR> pyridazinylcarbonyl]-phenylaminocarbonyl}-phenyl)-4-pentoxyb enzamid, mit 4-Ethoxybenzoylchlorid <BR> <BR> N- (4- {3- [3- (3-Ethoxy-4-methoxyphenyl)-1,4,5,6-tetrahyd ro-1-<BR> pyridazinylcarbonyl]-phenylaminocarbonyl}-phenyl)-4-ethoxybe nzamid, mit 3,4-Dimethoxybenzoylchlorid

N- (4- {3- [3- (3-Ethoxy-4-methoxyphenyl)-1,4,5,6-tetrahydro-1- pyridazinylcarbonyl]-phenylaminocarbonyl}-phenyl)-3,4-dimeth oxybenz- amid, mit 3-Methylbenzoylchlorid <BR> <BR> N- (4- {3- [3- (3-Ethoxy-4-methoxyphenyl)-1,4,5,6-tetrahydro-1-<BR> pyridazinylcarbonyl]-phenylaminocarbonyl}-phenyl)-3-methylbe nzamid, mit 3-Methoxybenzoylchlorid N- (4- {3- [3- (3-Ethoxy-4-methoxyphenyl)-1,4,5,6-tetrahydro-1- <BR> <BR> pyridazinylcarbonyl]-phenylaminocarbonyl}-phenyl)-3-methoxyb enzamid.

Analog erhält man durch Umsetzung von 4-Amino-N- {4- [3- (3-ethoxy-4- <BR> <BR> methoxy-phenyl)-5, 6-dihyd ro-4H-pyridazin-1-carbonyl]-phenyl}-benzamid mit Benzoylchlorid N- (4- {4- [3- (3-Ethoxy-4-methoxyphenyl)-1, 4, 5, 6-tetrahydro-1- pyridazinylcarbonyl]-phenylaminocarbonyl}-phenyl)-benzamid, F. 278 ; mit 3-Nitrobenzoylchlorid N- (4- {4- [3- (3-Ethoxy-4-methoxyphenyl)-1,4,5,6-tetrahydro-1- pyridazinylcarbonyl]-phenylaminocarbonyl}-phenyl)-3-nitroben zamid, F.

284 ; mit 4-Nitrobenzoylchlorid N- (4- {4- [3- (3-Ethoxy-4-methoxyphenyl)-1, 4, 5, 6-tetrahydro-1- pyridazinylcarbonyl]-phenylaminocarbonyl}-phenyl)-4-nitroben zamid, F.

279 ; mit 3-Chlorbenzoylchlorid N- (4- {4- [3- (3-Ethoxy-4-methoxyphenyl)-1,4,5,6-tetrahydro-1- pyridazinylcarbonyl]-phenylaminocarbonyl}-phenyl)-3-chlorben zamid, F.

278 ; mit 4-Chlorbenzoylchlorid

N- (4- {4- [3- (3-Ethoxy-4-methoxyphenyl)-1,4,5,6-tetrahydro-1- pyridazinylcarbonyl]-phenylaminocarbonyl}-phenyl)-4-chlorben zamid, F.

281 ; mit 3-Methoxybenzoylchlorid N- (4- {4- [3- (3-Ethoxy-4-methoxyphenyl)-1,4,5,6-tetrahydro-1- pyridazinylcarbonyl]-phenylaminocarbonyl}-phenyl)-3-methoxyb enzamid, F.

228-230 ; mit 4-Methoxybenzoylchlorid N- (4- {4- [3- (3-Ethoxy-4-methoxyphenyl)-1, 4, 5, 6-tetrahydro-1- pyridazinylcarbonyl]-phenylaminocarbonyl}-phenyl)-4-methoxyb enzamid, F.

331 ; mit 4-Methylbenzoylchlorid N- (4- {4- [3- (3-Ethoxy-4-methoxyphenyl)-1, 4, 5, 6-tetrahydro-1- pyridazinylcarbonyl]-phenylaminocarbonyl}-phenyl)-4-methylbe nzamid, F.

298 ; mit 4-Cyanbenzoylchlorid N- (4- {4- [3- (3-Ethoxy-4-methoxyphenyl)-1,4,5,6-tetrahydro-1- pyridazinylcarbonyl]-phenylaminocarbonyl}-phenyl)-4-cyanbenz amid, F.

258.

Analog erhält man durch Umsetzung von 3-Amino-N- {4- [3- (3-ethoxy-4- <BR> <BR> methoxy-phenyl)-5, 6-dihydro-4H-pyridazin-1-carbonyl]-phenyl}-benzamid mit Benzoylchlorid N- (3- {4- [3- (3-Ethoxy-4-methoxyphenyl)-1,4,5,6-tetrahyd ro-1- pyridazinylcarbonyl]-phenylaminocarbonyl}-phenyl)-benzamid, F. 217-218 ; mit 3-Nitrobenzoylchlorid N- (3- {4- [3- (3-Ethoxy-4-methoxyphenyl)-1,4,5,6-tetrahydro-1- pyridazinylcarbonyl]-phenylaminocarbonyl}-phenyl)-3-nitroben zamid, F.

269-271 ;

mit 4-Nitrobenzoylchlorid N- (3- {4- [3- (3-Ethoxy-4-methoxyphenyl)-1,4,5,6-tetrahydro-1- pyridazinylcarbonyl]-phenylaminocarbonyl}-phenyl)-4-nitroben zamid, F.

279 ; mit 3-Chlorbenzoylchlorid N- (3- {4- [3- (3-Ethoxy-4-methoxyphenyl)-1,4,5,6-tetrahydro-1- pyridazinylcarbonyl]-phenylaminocarbonyl}-phenyl)-3-chlorben zamid, F.

232-233 ; mit 4-Chlorbenzoylchlorid N- (3- {4- [3- (3-Ethoxy-4-methoxyphenyl)-1,4,5,6-tetrahydro-1- pyridazinylcarbonyl]-phenylaminocarbonyl}-phenyl)-4-chlorben zamid, F.

270 ; mit 3-Methoxybenzoylchlorid N- (3- {4- [3- (3-Ethoxy-4-methoxyphenyl)-1, 4, 5, 6-tetrahydro-1- pyridazinylcarbonyl]-phenylaminocarbonyl}-phenyl)-3-methxoxy benzamid, F. 237-239 ; mit 4-Methoxybenzoylchlorid N- (3- {4- [3- (3-Ethoxy-4-methoxyphenyl)-1,4,5,6-tetrahydro-1-<BR> pyridazinylcarbonyl]-phenylaminocarbonyl}-phenyl)-4-methxoxy benzamid, F. 248-249 ; mit 4-Methylbenzoylchlorid N- (3- {4- [3- (3-Ethoxy-4-methoxyphenyl)-1,4,5,6-tetrahydro-1-<BR> pyridazinylcarbonyl]-phenylaminocarbonyl}-phenyl)-4-methylbe nzamid, F 254-255 ; mit 4-Cyanbenzoylchlorid N- (3- {4- [3- (3-Ethoxy-4-methoxyphenyl)-1,4,5,6-tetrahydro-1- pyridazinylcarbonyl]-phenylaminocarbonyl}-phenyl)-4-cyanbenz amid, F.

260.

Beispiel 2 Analog Beispiel 1 erhält man durch Umsetzung von 4-Amino-N- {3- [3- (3- isopropoxy-4-methoxy-phenyl)-5,6-dihydro-4H-pyridazin-1-carb onyl]- phenyl}-benzamid ("D") mit 4-Nitrobenzoylchlorid N- (4- {3- [3- (3-1 sop ropoxy-4-methoxyp henyl)-1,4,5,6-tetrahydro-1- pyridazinylcarbonyl]-phenylaminocarbonyl}-phenyl)-4-n itrobenzam id, F.

202°.

Analog Beispiel 1 erhält man durch Umsetzung von 4-Amino-N- {3- [3- (3- <BR> <BR> cyclopentyloxy-4-methoxy-phenyl)-5, 6-dihydro-4H-pyridazin-1-carbonyl]- phenyl}-benzamid ("E") mit 3-Nitrobenzoylchlorid N- (4- {3- [3- (3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-1,4,5,6-tetrahydro-1- pyridazinylcarbonyl]-phenylaminocarbonyl}-phenyl)-3-nitroben zamid, F.

208° ; mit 4-Chlorbenzoylchlorid N- (4- {3- [3- (3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-1,4,5,6-tetrahydro-1- pyridazinylcarbonyl]-phenylaminocarbonyl}-p henyl)-4-chlorbenzamid, F.

257° ; mit 4-Cyanbenzoylchlorid N- (4- {3- [3- (3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-1,4,5,6-tetrahydro-1- pyridazinylcarbonyl]-phenylaminocarbonyl}-phenyl)-4-cyanbenz amid, F.

271°.

Beispiet 3 Analog Beispiel 1 erhält man durch Umsetzung von N- {3- [3- (3-Ethoxy-4- <BR> <BR> methoxy-phenyl)-5, 6-dihydro-4H-pyridazin-1-carbonyl]-phenyl}-N-methyl-4- methylamino-benzamid

mit 4-Chlorbenzoylchlorid N- (4- {3- [3- (3-Ethoxy-4-methoxyphenyl)-1,4,5,6-tetrahydro-1- <BR> <BR> pyridazinylcarbonyl]-phenyl-N-methyl-aminocarbonyl}-phenyl)- N-methyl-4- chlorbenzamid, amorph Beispiel 4 Analog Beispiel 1 erhält man die Verbindungen N- (4- {3- [3- (3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-1,4,5,6-tetrahydro-1- pyridazinylcarbonyl]-phenylaminocarbonyl}-phenyl)-4-nitroben zamid, F.

202-205° und N- (4- {3- [3- (3- {N, N-Dimethylaminoethoxy}-4-methoxyphenyl)-1, 4,5,6-tetra- hydro-1-pyridazinylcarbonyl]-phenylaminocarbonyl}-phenyl)-4- nitrobenz- amid, F. 274°.

Die nachfolgenden Beispiele betreffen pharmazeutische Zubereitungen : Beispiel A : tnjektionsgtäser Eine Lösung von 100 g eines Wirkstoffes der Formel I und 5 g Dinatrium- hydrogenphosphat wird in 3 I zweifach destilliertem Wasser mit 2 n Salz- säure auf pH 6,5 eingestellt, steril filtriert, in Injektionsgläser abgefüllt, unter sterilen Bedingungen lyophilisiert und steril verschlossen. Jedes In- jektionsglas enthält 5 mg Wirkstoff.

Beispiel B : Suppositorien Man schmilzt ein Gemisch von 20 g eines Wirkstoffes der Formel I mit 100 g Sojalecithin und 1400 g Kakaobutter, gießt in Formen und la (3t erkalten. Jedes Suppositorium enthält 20 mg Wirkstoff.

Beispiel C : Lösung Man bereitet eine Lösung aus 1 g eines Wirkstoffes der Formel I, 9,38 g NaH2PO4. 2 H20,28,48 g Na2HP04-12 H20 und 0,1 g Benzalkonium- chlorid in 940 ml zweifach destilliertem Wasser. Man stellt auf pH 6,8 ein, füllt auf 1 1 auf und sterilisiert durch Bestrahlung. Diese Lösung kann in Form von Augentropfen verwendet werden.

Beispiel D : Salbe Man mischt 500 mg eines Wirkstoffes der Formel I mit 99,5 g Vaseline unter aseptischen Bedingungen.

Beispiel E : Tabletten Ein Gemisch von 1 kg Wirkstoff der Formel I, 4 kg Lactose, 1,2 kg Kar- toffelstärke, 0,2 kg Talk und 0,1 kg Magnesiumstearat wird in üblicher Weise zu Tabletten verpreßt, derart, daß jede Tablette 10 mg Wirkstoff enthält.

Beispiel F : Dragees

Analog Beispiel E werden Tabletten gepreßt, die anschließend in üblicher Weise mit einem Überzug aus Saccharose, Kartoffelstarke, Talk, Tragant und Farbstoff überzogen werden.

Beispiel G : Kapseln 2 kg Wirkstoff der Formel I werden in üblicher Weise in Hartgelatine- kapseln gefüllt, so daß jede Kapsel 20 mg des Wirkstoffs enthält.

Beispiel H : Ampullen Eine Lösung von 1 kg Wirkstoff der Formel I in 60 I zweifach destilliertem Wasser wird steril filtriert, in Ampullen abgefüllt, unter sterilen Bedingungen lyophilisiert und steril verschlossen. Jede Ampulle enthält 10 mg Wirkstoff.

Beispiel 1 : Inhalations-Spray Man ! öst 14g Wirkstoff der Formel I in 10 1 isotonischer NaCI-Lösung und füt ! t die Lösung in handelsübliche Sprühgefäße mit Pump-Mechanismus.

Die Lösung kann in Mund oder Nase gesprüht werden. Ein Sprühstoß (etwa 0,1 ml) entspricht einer Dosis von etwa 0,14 mg.