EN THERAPEUTIQUE

Les composés de la présente invention répondent à la formule générale (I)

dans laquelle :

A représente soit un atome d'hydrogène, un hydroxyle, un groupe C _{λ 6} hydroxyalkyle, un thiol, un groupe C _{x s} alkylsulfanyle, un groupe amino, un groupe C _{x 6} alkylammo, un groupe di (C _{x 6} alkyl) amino, un groupe C _{λ 6} alkyl hydroxylamine, un groupe C, _{. 6} alcoxy, un groupe hydroxylamine, un groupe Cj ₆ N,0-dιalkyl hydroxylamine, un azido, un halogène tel que le fluor, le chlore ou le brome, B représente un atome d'hydrogène, un groupe C _{: s} alkyle, linéaire ou ramifié, un groupe C ₂ . ₆ alkényle, un groupe Ci ₆ fluoroalkyle, un groupe Cj ₂ perfluoroalkyle, un groupe C,_ ₆ alcoxy, un groupe phényle, ou un groupe oxo, X représente un atome d'oxygène ou de soufre, Rj _. et R ₂ représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un halogène tel que le fluor, le chlore ou le brome, un cyano, un carboxamide, un groupe C _{l 6} alkyle, linéaire ou ramifié, un groupe C ₂ . ₆ alkényle, un groupe C _{3 6} cycloalkyle, un groupe C _1-s alcoxycarbonyle, un groupe C _{x 6} hydroxyalkyle, un groupe C _{λ 6} alcoxy, un groupe C _1-6 alcoxyalkyle, un groupe C _1-6 fluoroalkyle, un groupe C _{1 2} perfluoroalkyle ou R _x et R ₂ ensembles forment, avec la double liaison à laquelle ils sont rattachés, un cycle C _{3 6} cycloalkényle, un cycle C _{4 6} cycloalkdiényle, ou un aryle en

R ₃ et R ₄ représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un groupe C _1-β alkyle, un groupe C _{2 6} alkényle, C _3-6 cycloalkyle, C _{3 6} cycloalkényle, un groupe C ₁₆ fluoroalkyle, un groupe C _{l 2} perfluoroalkyle ou R ₃ et R ₄ ensembles forment un groupe C _{2 6} alkylène, C _{2 6} alkénylène, pour donner par exemple un pipéridyle, azétidinyle ou

pyrrolidyle, ou R ₃ et R ₄ ensembles forment avec l'azote auquel ils sont rattachés, un hétérocycle, saturé ou insaturé, comprenant 3 à 6 atomes de carbone et un deuxième atome d'azote, cet atome d'azote étant éventuellement substitué par un groupe C^,, alkyle, pour donner par exemple un pipérazyle ou imidazyle, ou un atome d'oxygène, pour donner par exemple un morpholinyle; et

R ₅ représente un atome d'hydrogène ou un halogène, tel que le fluor, le chlore ou le brome.

Les composés de formule générale (I) peuvent comporter un ou plusieurs atomes de carbone asymétriques. Ils peuvent donc exister sous forme d'énantiomères ou de diastéréoisomères . Ces énantiomères, diastéréoisomères, ainsi que leurs mélanges, y compris les mélanges racémiques font partie de 1 ' invention.

Les composés de formule générale (I) peuvent se présenter sous forme de base libre ou de sels d'addition à des acides pharmaceutiquement acceptables, qui font également partie de

1 ' invention.

Les composés de l'invention peuvent être préparés par des procédés illustrés par les schémas qui suivent.

Les composés de formule (I) , en particulier ceux pour lesquels A représente un groupe hydroxyle, peuvent être préparés selon le procédé décrit dans le schéma 1.

Selon ce procédé, on fait réagir un dérivé éthényl de formule IV avec un oxydant tel que le periodate de sodium, le tétroxyde d'osmium ou l'acide métachloroperbenzoïque en milieu basique ou acide de sorte à former un diol de formule III. Le groupe hydroxyle géminé au groupe B est sélectivement protégé par un groupe protecteur P, de manière connue par un homme du métier, par exemple par formation d'un éther silylé, de sorte à obtenir le composé de formule II. Le groupe hydroxyle porté par le carbone en alpha de l'hétérocyle du composé ainsi obtenu, peut ensuite être éventuellement

activé, de manière connue de l'homme du métier, de façon à obtenir un groupe nucléophuge, tel qu'un groupe mésyle, tosyle ou un atome de brome. On prépare ensuite le composé de formule (I) selon l'invention à partir de ce composé en faisant réagir celui-ci avec une aminé HR ₃ R ₄ , suivi d'une déprotection par des méthodes connues de l'homme du métier. Les significations de X, R _{l t} R ₂ , R ₃ , R ₄ , R ₅ et B dans chacun des composés de formules II, III et de l'aminé NHR ₃ R ₄ , sont celles indiquées pour la formule (I) .

Schéma 1

Le dérivé éthényl de formule IV peut lui-même être préparé à partir d'un dérivé bro e de formule V tel que défini ci- dessus, par couplage palladique de Stille avec un composé de formule X, dans les conditions définies par Me Kean, D.R. ; Parinello, G. Renaldo, A.F. ; Stille, J.K., J. Org. Chem. , 52, 1987, 492.

Alternativement, le dérivé éthényl de formule IV peut être préparé à partir d'un dérivé aldéhyde de formule XI, par une réaction de Wittig dans des conditions classiques pour l'homme du métier. Les composés de formule XI peuvent eux- mêmes être préparés par formylation d'un dérivé bro e de formule V en présence de N, N-diméthylformamide et de butyl lithium. La réaction de formylation peut être réalisée dans un solvant organique tel que le tetrahydrofurane, le N, N- diméthylformamide ou un mélange de ces solvants, selon le schéma réactionnel {2) suivant :

Schéma 2

V XI IV

Les composés de formule V peuvent être eux-mêmes préparés à partir de β-phénoxycétones ou β-thiophénoxycétones de formule

VI que l'on fait réagir avec un acide, de préférence un acide minéral, comme l'acide polyphosphorique ou de l'acide sulfurique (schéma 1) . Les significations de X, R ₁₍ R ₂ et R ₅ pour les composés de formules V et VI sont celles indiquées pour la formule (I) .

Les composés de formule VI peuvent être obtenus directement à partir des phénols ou thiophénols correspondants de formule

VII que l'on fait réagir avec une α-halocétone de formule VIII, préférentiellement une α-chlorocétone. Cette réaction

peut être réalisée dans un solvant organique, tel que le N, N-diméthylformamide, en présence de carbonate de potassium et d'un iodure tel que 1 ' iodure de potassium (schéma 1) . Les significations de X, R _lr R ₂ et R ₅ pour les composés de formules VI et VII, sont celles indiquées pour la formule (I) .

Les composés de formule VI, peuvent encore être préparés en deux étapes, par réaction d'un composé de formule VII tel que défini ci-dessus, avec un α-haloester de formule VIII, où R _j a la signification indiquée pour la formule I, dans un solvant organique tel que le N, N-diméthylformamide, en présence de carbonate de potassium et d'un iodure tel que 1' iodure de potassium suivie, après saponification, de la transformation de l'intermédiaire IX ainsi obtenu en ledit composé de formule VI . Cette transformation se fait par action du chlorure de thionyle suivie ou non de l'aminé de einreb (S0 ₂ C1 ₂ /NH(CH ₃ ) (OCH ₃ ) ) , dans les conditions décrites par Nahm et Weinreb, Tet . Lett., 22, 3815, 1981, suivie de la réaction avec un organometallique de formule R ₂ MY pour lequel R ₂ à la signification indiquée pour la formule I, M représente un métal et Y représente un halogène tel que le chlore ou le brome. Cet organometallique est de préférence un organomagnésien.

Outre le procédé décrit ci-dessus, les composés de formule V, pour lesquels X représente un oxygène, en particulier ceux pour lesquels R _: est un groupe méthyle et R ₂ est un atome d'hydrogène, peuvent être préparés selon le schéma réactionnel (3) suivant :

Schéma 3

Selon ce procédé, on fait réagir un composé de formule VII

tel que défini ci-dessus, avec du bromure de propargyle. Cette réaction peut être réalisée dans un solvant organique tel que le N, N-diméthylformamide, en présence de carbonate de potassium et d'un iodure tel que 1 ' iodure de potassium. On fait ensuite réagir le dérivé phenoxypropargylique de formule XII ainsi obtenu, avec de la diéthylaniline en présence de fluorure de césium, ce dans les conditions décrites par Ishi, H. et al., Chem. Pharm. Bull., 40, 1992, 1148.

Par ailleurs, les composés de formule XI, en particulier ceux pour lesquels R _λ et R ₂ représentent chacun un atome d'hydrogène, peuvent être préparés selon le schéma réactionnel (4) suivant :

Schéma 4

Selon ce procédé, on fait réagir un 2, 3-dihydrobenzofurane ou 2, 3-dihydrobenzothiophène de formule XIII avec du n-butyl lithium dans un solvant organique tel que le N, N- diméthylformamide, la tétraméthylène diamine (TMEDA) ou leurs mélanges. On obtient alors un dérivé aldéhyde de formule XIV que l'on traite avec du 2, 3-dichloro-5, 6-dιcyanocyclohexa- 2, 5-diène-l, 4-dione (DDQ) . On récupère ensuite le composé de formule XI obtenu que l'on peut utiliser pour préparer le composé de formule (I) selon le procédé décrit ci-dessus.

Les composés de formule (I) selon l'invention, pour lesquels A est un groupe hydroxyle, peuvent encore être préparés selon le schéma réactionnel (5) suivant :

XV |

Selon ce procédé, on prépare le composé de formule (I) en faisant réagir un dérivé oxirane de formule XV avec une aminé NHR ₃ R ₄ . Les significations de X, Rj, R ₂ , R ₃ , R„, R ₅ et B du dérivé oxirane de formule XV et de ladite aminé, sont celles indiquées pour la formule (I) .

Le dérivé oxirane de formule XV peut être préparé soit par réaction d' iodure de triméthylsulfonium sur l'aldéhyde de formule XI décrit ci-dessus, soit par action d'un peracide tel l'acide métachloroperbenzoïque sur le dérivé éthényl de formule IV dans des conditions classiques pour l'homme du métier.

Il est également possible d'obtenir l' oxirane à partir d'une cétone de formule XVI.

XVI

Dans ce cas, la cétone est halogénée en position α, et réduite en halohydrine qui traitée par une base est convertie en oxirane XV.

Alternativement, les composés de formule (I) , dans laquelle A est un groupe C _1-6 alcoxy et B un groupe oxo selon l'invention, peuvent être préparés selon le schéma

réactionnel (6) suivant

Schéma 6

HNR ₃ R ₄

Réduction

(D (I)

Selon ce procédé, on réalise une métallation d'un dérivé brome de formule V tel que défini plus haut, par exemple au moyen de butyl lithium ou de préférence par action du magnésium, en formant le réactif de Gπgnard correspondant, puis on fait réagir ce produit avec le glyoxylate d' alkyle de formule XVII. La réaction peut être réalisée au sein d'un solvant organique tel que le tétrahydrofurane. Le groupe hydroxyle du composé de formule XVIII peut être activé par des méthodes connues de l'homme du métier, de façon à obtenir un groupe nucléophuge, tel un groupe mésyle, tosyle ou un atome de brome, et on le fait alors réagir avec une aminé NHR ₃ R ₄ , telle que définie plus haut.

Alternativement, les composés de formule (I) , dans laquelle A est un groupe C _{x 6} alcoxy et B un groupe oxo selon l'invention, peuvent être préparés par réaction d'un organozmcique ou d'un organomagnésien du dérivé brome de formule V avec un composé obtenu par réaction d'une amine secondaire de formule HNR ₃ R ₄ , pour laquelle les

significations R ₃ et R ₄ sont celles indiquées pour la formule (I) sauf l'atome d'hydrogène, le benzotriazole et le glyoxylate d' alkyle de formule XVII ou le monoacétal de glyoxale selon le procédé décrit par Katrizky et al. (Synthesis 1989, 323 ; synthesis 1990, 1173) .

Le composé de formule (I) , dans laquelle A est un groupe C _{x 6} alcoxy et B un groupe oxo, peut être réduit, par des méthodes classiques connues de l'homme du métier, pour donner le composés de formule (I) dans laquelle A est un groupe hydroxyle et B un hydrogène.

Le composé de formule (I) selon l'invention, pour lequel A n'est pas un groupe hydroxyle, peuvent encore être préparés à partir du composé de formule I, où A est un groupe hydroxyle, par activâtion de ce groupe, de manière connue à l'homme du métier, de façon à obtenir un groupe nucléophuge W, tel un groupe mésyle, tosyle ou un atome de brome et à partir de ce composé en faisant réagir celui-ci avec un groupe nucléophile A selon le schéma réactionnel (7) suivant :

Schéma 7

XIX (l)

(I)

Alternativement, les composés de formule (I) selon l'invention, pour lesquels A est un atome d'hydrogène, peuvent encore être préparés par déshydroxylation d'un composé de formule (I) correspondant, où A est un groupe hydroxyle. La réaction de déshydroxylation peut être effectuée, de manière connue de l'homme du métier, par réaction avec du triéthylsilane et de l'acide trifluroacétique.

Les composés de formule (I) selon l'invention, pour lesquels

A est un atome d'hydrogène, peuvent encore être préparés selon le schéma réactionnel (8) suivant :

Schéma 8

XI XX (D

Selon ce procédé, on prépare le composé de formule (I) en faisant réagir un dérivé nucléophile de formule B-CH ₂ MY pour laquelle M représente un métal, Y représente un halogène et B a la signification indiquée pour la formule (I) , tel que par exemple un organomagnésien ou un organolithien, avec un dérivé imine de formule XX obtenu par réaction d'une a iné secondaire de formule NHR ₃ R ₄ , pour laquelle les significations de R ₃ et R ₄ sont celles indiquées pour la formule (I) sauf l'atome d'hydrogène, avec un aldéhyde de formule XI. Les significations de X, R _lf R ₂ , R ₅ et B sont celles indiquées pour la formule (I) .

Les produits de départ pour les synthèses des composés de formule (I) sont directement disponibles dans le commerce, sont connus dans la littérature ou peuvent être synthétisés par des méthodes classiques connues de l'homme du métier.

Les exemples suivants illustrent les procédés et techniques appropriés pour la préparation de cette invention, sans toutefois limiter l'étendue de la revendication. Les microanalyses et les spectres RMN et IR confirment les structures des composés.

Exemple 1 : 2 , 3-Diméthyl-7- (l-d éthylamιno-2-hvdroxyéthyl) - benzofurane. chlorhydrate

(1) 3- (2-bromo-phénoxy) -2-butanone

Dans un tricol de 1 litre, muni d'un réfrigérant, on introduit 60g (347 mmoles) de 2-bromo-phénol, 57,43 g (416 mmoles) de carbonate de potassium, 57 g (347 mmoles) d' iodure de potassium, 600 ml de N, N-diméthylformamide et 4,34 g (416 mmoles) de 3-chloro-2-butanone. On chauffe le mélange à 80°C pendant 16 heures. On ajoute 1500 ml d'eau puis on procède à une extraction par l'acétate d'éthyle (3 x 400 ml) . Les phases organiques sont rassemblées, lavées par une solution de soude molaire (2 x 500 ml) , séchées sur sulfate de magnésium et concentrées. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (solvant d'élution cyclohexane : acétate d'éthyle 9 : 1) .

On obtient 75,07 g (rendement : 89 %) de 3- (2-bromo-phénoxy) - 2-butanone (huile jaune) .

(2) 2,3-dιméthyl-7-bromo-benzofurane

Dans un tricol de 100 ml, muni d'un thermomètre et d'une ampoule d'addition de 10 ml, on introduit 25 ml d'acide sulfurique concentré et on refroidit entre -15 et 0°C par un bain de carboglace dans l'acétone. On additionne, goutte à goutte, la 3- (2-bromo-phénoxy) -2-butanone (5 g, 20,6 mmoles) et on poursuit l'agitation pendant 5 min. Le mélange est versé sur de la glace pilée puis on procède à une extraction par l'acétate d'éthyle (3 x 80 ml) . Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (solvant d'élution : cyclohexane) . On obtient 4,24 g (Rendement : 91 %) de 2-méthyl-3-méthyl-7- bro o-benzofurane. F = 33°C

(3) 2,3-diméthyl-7-éthényl-benzofurane

Dans un tricol de 1 litre, muni d'un réfrigérant, on

introduit 32 g (142 mmoles) de 2, 3-dιméthyl-7-bromo- benzofurane, 3,3 g (2,84 mmoles) de tétrakis- triphénylphosphine-palladium, 300 ml de toluène et 50 g (156,2 mmoles) de tributyl-vinyl-stannane. On chauffe le mélange à reflux pendant 3 heures, on ajoute 1 g de tétrakis- triphénylphosphine-palladium et on poursuit le chauffage pendant 2 heures. On laisse le mélange réactionnel revenir à température ambiante, puis on ajoute 500 ml d'acétate d'éthyle et 500 ml d'eau de soude. La phase organique est lavée par de la saumure, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée. Le résidu est distillée sous un vide 0,03 mm de Hg (4 Pa) . On recueille la fraction passant entre 60 et 78°C qui est ensuite purifiée par chromatographie sur colonne de silice (solvant d'élution 1% d'acétate d'éthyle dans le cyclohexane) . On obtient 23,5 g (Rendement : 96%) de 2,3- diméthyl-7-éthényl-benzofurane sous forme d'une huile incolore.

(4) 2, 3-diméthyl-7- (1, 2-dihydroxyéthyl) -benzofurane

Dans un tricol de 100 ml, on place 3 , 86 g (28,6 mmoles) de N- méthyl-N-oxide-morpholine, 10 ml d'eau et 20 ml d'acétone. On ajoute, goutte à goutte, 2, 1 ml d'une solution 1% massique de tétroxyde d'osmium dans le tert-butanol, suivie d'une solution de 5,2 g (26 mmoles) de 2 , 3-diméthyl-7-éthényl- benzofurane dans 10 ml d'acétone. Le mélange réactionnel est agité 5 heures à température ambiante. On ajoute 100 ml d'eau et on procède à une extraction par l'acétate d'éthyle (3x150 ml) . Les phases organiques sont rassemblées, lavées avec 100 ml d'une solution à 1% de bisulfite de sodium et 100 ml d'une solution à 1 % de bi-carbonate de sodium, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (solvant d'élution 35 % d'acétate d'éthyle dans le cyclohexane) . On obtient 4,2 g {Rendement : 85 %) de 2 , 3-diméthyl-7- (1, 2-dihydroxy éthyl)- benzofurane sous forme d'un solide blanc. F = 93-95°C.

(5) 2, 3-diméthyl-7- (1-hydroxy-2- [tert-butyldiméthyl silyloxy] -éthyl) -benzofurane

Dans un ballon de 500 ml, on place 3 , 1 g (19,3 mmoles) de 2, 3-diméthyl-7- (1, 2-dihydroxy-éthyl) -benzofurane, 200 ml de N, N-diméthylformamide et 2,36 g (34,8 mmoles) d'imidazole. Le mélange est refroidi à 0°C, on ajoute 2,63 g (17,4 mmoles) de tert-butyl diméthyl chlorosilane et on agite 2 heures à 0°C. On ajoute 800 ml d'eau et on procède à une extraction par l'acétate d'éthyle (3 x 400 ml) . Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (solvant d'élution 10 % d'acétate d'éthyle dans l'hexane) . On obtient 4,9 g (Rendement : 83 %) de 2, 3 diméthyl-7- (2- [tert-butyl diméthyl silyloxy] -1- hydroxyéthyl)benzofurane sous forme d'une huile.

(6) 2, 3-diméthyl-7- (l-diéthylamino-2- [tert-butyl diméthyl silyloxy] -éthyl) -benzofurane

Dans un ballon de 100 ml, on introduit 3 g (9,82 mmoles) de

2 , 3-diméthyl-7-l-hydroxy-2- [tert-butyl diméthyl silyloxy] -1- hydroxyéthyl) -benzofurane, 50 ml d'éther éthylique et 2,2 ml

(15,7 mmoles) de triéthylamine. Le mélange est refroidi à -

30°C par un bain de carboglace dans l'acétone et on ajoute 1,24 ml (15,7 mmoles) de chlorure de mésyle. Le bain réfrigérant est enlevé et on laisse le mélange réactionnel revenir à température ambiante pendant 30 minutes. On ajoute 200 ml d'eau et on procède à une extraction par l'éther éthylique (3 x 150 ml) . Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées. Le résidu est transféré sans purification supplémentaire dans un tricol de 100 ml, muni d'un réfrigérant. On ajoute 20 ml (190 mmoles) de diéthylamine, 3 ml de chloroforme et on chauffe à reflux pendant 16 heures. Le mélange réactionnel est refroidi à température ambiante, on le concentre sous vide, on ajoute 150 ml d'eau et on procède à une extraction par l'éther éthylique (3 x 200 ml) . Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de magnésium, et concentrées sous vide Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (solvant d'élution 10 % de méthanol dans le dichlorométhane) . On obtient 2,77 g

(Rendement 78 %) de 2 , 3-diméthyl-7- (1-diéthylamιno-2- [but- butyl-diméthyl silyloxy] éthyl) -benzofurane sous forme d'une huile. (On récupère 0,5 g de 2, 3-diméthyl-7- [1-hydroxy- 2 [ tert-butyldiméthyl-silyloxy] -éthyl) -benzof rane n'ayant pas réagi) .

(7) 2 , 3-Diméthyl-7- [l-diéthylamino-2-hydroxyéthyl) - benzofurane .

Dans un ballon de 250 ml, on introduit 2,77 g (7,68 mmoles) de 2 , 3-diméthyl-7- [l-diéthylammo-2- [tert-butyldiméthyl silyloxy] -éthyl] -benzofurane et 30 ml de tetrahydrofurane . On refroidit à 0°C par un bain de glace et on ajoute une solution de 2 , 9 g (9,21 mmoles) de fluorure de tert- butylammonium trihydrate dans 10 ml de tetrahydrofurane. Le mélange réactionnel est agité à 0°C pendant 1 heure et à température ambiante pendant 16 heures. On ajoute 150 ml d'eau et on procède à une extraction par l'éther éthylique (3 x 200 ml) . Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées sous vide. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (solvant d'élution 5 % de méthanol dans le dichlorométhane) . On obtient 1,6 g (Rendement : 80 %) de 2 , 3-dιméthyl-7- (1- diéthylamino-2-hydroxyéthyl) -benzofurane sous forme d'une huile.

(8) Chlorydrate de 2 , 3-diméthyl-7- (l-diéthylamino-2- hydroxyéthyl) -benzofurane

Dans un ballon de 100 ml, on place 0,55 mg de 2, 3-dιméthyl-7-

(l-diéthylamino-2-hydroxyéthyl) -benzofurane et 100 ml d'une solution 0,1N d'acide chlorhydrique dans 1' isopropanol . Le sel est concentré sous vide et recristallisé dans l'acétate d'éthyle. On obtient 0,561 g de chlorhydrate de 2, 3-diméthyl- 7- (l-diéthylamino-2-hydroxyéthyl) -benzofurane. F = 160-161°C.

Exemple 2 : Synthèse Asymétrique

En utilisant essentiellement le même procédé que celui de

l'exemple 1, en utilisant pour l'étape (4) l'AD mix pour isomère (+) , selon la procédure décrite par Sharpless, K.B. ; et al J.Org. Chem. 1992, 57, 2768, (l'AD mix β pour l'isomère (-)) , on a préparé des composés chiraux de formule (I) conforme à l'invention. Ces composés sont ceux ayant les numéros 5 à 10 dans le tableau ci-après.

Exemple 3

En utilisant essentiellement le même procédé que celui de l'exemple 1, en utilisant une aminé adéquate à l'étape (6) , on a préparé d'autre composé de formule (I) conforme à l'invention. Ces composés sont ceux ayant les numéros 10 à 24 dans le tableau ci-après.

Exemple 4 : Chlorhydrate de 2 , 3-diméthyl-7- l, 2-di- (diéthylamino) éthyl] -benzofurane.

(1) 2 , 3-diméthyl-7- [1, 2-di- (diéthylamino) éthyl] -benzofurane

Dans un ballon de 100 ml, on place 0,8 g (2,7 mmoles) de chlorhydrate de 2 , 3-diméthyl-7- [l-diéthylamino-2- hydroxyéthyl]benzofurane, 2,67 ml (19,2 mmoles) de triéthylamine et 50 ml de dichlorométhane . La solution est refroidie à -30°C, à l'acide d'un bain de carboglace, et on ajoute, goutte à goutte, 99 ml (12,8 mmoles) de chlorure de mésyle. On laisse la température revenir à 0°C et on concentre la solution sous-vide. On ajoute au résidu 20 ml de diéthylamine et la solution obtenue est chauffée à reflux pendant 16 heures. Le mélange réactionnel est refroidi à température ambiante, on le concentre sous vide, on ajoute 50 ml d'eau et on procède à une extraction par l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur du sulfate de magnésium et concentrées sous vide. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (solvant d'élution : 10 % de méthanol dans le dichloroéthane) . On obtient 0,434 g (Rendement = 55%) de 2,3 diméthyl-7- [1,2-di- (diéthylamino) éthyl] -benzofurane sous forme d'une huile.

(2) Chlorhydrate de 2, 3 diméthyl-7- [1 , 2-di- (diéthylamino) éthyl] -benzofurane .

Dans un ballon de 100 ml, on place 400 mg de 2 , 3-diméthyl-7- [1 , 2-di- (diéthylamino) -éthyl] -benzofurane et 10 ml d'une solution d'acide chlorhydrique dans iso-propanol . Le sel est concentré sous vide et recristallisé dans l'acétate d'éthyle. On obtient 400 mg (Rendement = 88%) de chlorhydrate de 2,3 diméthyl-7- [1, 2-di- (diéthylamino) éthyl] -benzofurane . F = 183°C.

Exemple 5

En utilisant essentiellement le même procédé que celui de l'exemple 4, en utilisant le nucléophile adéquat, on a préparé d'autres composés de formule (I) conforme à l'invention. Ces composés sont ceux ayant les numéros 27 à 34 dans le tableau ci-après.

Exemple 6 : Chlorhydrate de 2.3-diméthyl-7- (l-diéthylamino-2- fluoroéthyl) -benzofurane.

(1) 2, 3-diméthyl-7- (1-diéthylamino-2-fluoroéthyl) -benzofurane

Dans un ballon de 50 ml, on place 0,664 ml (3,72 mmoles) de trifluorure de diéthylaminosulfure (DAST) et 5 ml de dichlorométhane. Le mélange est refroidi à -78°C par un bain de carboglace dans l'acétone et on ajoute, goutte à goutte, une solution de 0,877 g (3,38 mmoles) de 2 , 3 diméthyl-7- (1- diéthylamino-2-hydroxyéthyl)benzofurane dans 5 ml de dichloroéthane. On poursuit l'agitation pendant 90 minutes à cette température, avant de permettre au mélange réactionnel de revenir à la température ambiante. On ajoute 10 ml d'eau et on procède à une extraction par le dichloroéthane (3 x 15 ml) . Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées sous vide. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (solvant d'élution 5 % de méthanol dans le dichlorométhane) on obtient 700 mg (rendement = 62%) de chlorhydrate de 2, 3-diméthyl-7-

(l-diéthylamino-2-fluoroéthyl) -benzofurane sous forme d'une huile incolore.

Exemple 7 Chlorhydrate de 2-éthyl-3-méthyl-7- (1-diéthylammo- 2-hydroxyéthyl) -benzofurane.

(1) 2-Ethyl-3-diéthyl-7- (N, N' -diéthyl glycinate d' éthyle)benzofurane.

Ce composé est préparé à partir du 2-éthyl-3-méthyl-7- bromobenzofurane selon la procédure de Katrizky, A.R.; Urogdi, L. ; Mayence, A. Synthesis 1989, 323.

(2) 2-Ethyl-3-méthyl-7- (1-diéthylamino-2-hydroxyéthyl) - benzofurane.

Dans un ballon de 100 ml, on introduit 300 mg (7.87 mmoles) d'hydrure mixte d'aluminium et de lithium et 10 ml de tetrahydrofurane anhydre. Cette suspension est refroidie à 0°C par un bain de glace et on ajoute, goutte à goutte, une solution de lg (3.15 mmoles) de 2-éthyl-3-méthyl-7- (N, N' - diéthyl glycinate d' éthyle) -benzofurane dans 20 ml de tetrahydrofurane. Le milieu réactionnel est agité 1 heure à température ambiante puis hydrolyse par l'ajout successif de 0,3 ml d'eau, 0,3 ml d'une solution de soude à 15 % et 0,9 ml d'eau. Il y a formation d'un précipité blanc qui est filtré et lavé par 50 ml d'éther. Le filtrat est lavé par 50 ml d'eau, séché sur sulfate de magnésium et concentré sous vide. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (solvant d'élution 2% de méthanol dans le dichlorométhane) . On obtient 0,83 g (rendement = 96%) de 2- éthyl-3-méthyl-7- (l-diéthylamino-2-hydroxyéthyl) -benzofurane sous forme d'une huile jaune.

(3) Chlorhydrate de 2-éthyl-3-méthyl-7- (l-diéthylamino-2- hydroxyéthyl) -benzofurane

Dans un ballon de 100 ml, on place 0,79 g (2.86 mmoles) de 2- éthyl-3-méthyl-7- (1-diéthylamino-2-hydroxyéthyl) -benzofurane

et 50 ml d'une solution 0,1 N d'acide chlorhydrique dans 1 ' isopropanol . Le sel est concentré sous vide. On obtient 0,29 g de chlorhydrate de 2-éthyl-3-méthyl-7- (1-dιéthylamιno- 2-hydroxyéthyl) -benzofurane sous forme d'une cire blanche.

Exemple 8 : Chlorhydrate de 2.3-diméthyl-7- (1-dιéthylamιno- éthyl) -benzofurane

(1) 2 , 3-diméthyl-7-formyl-benzofurane

Dans un ballon de 1 litre, sous atmosphère inerte, on introduit 17 g (75,6 mmoles) de 2-méthyl-3-méthyl-7-bromo- benzofurane et 250 ml de tetrahydrofurane. Le mélange est refroidi à -78°C par un bain de carboglace dans l'acétone. On additionne, goutte à goutte, 60 ml de tert-butyl lithium (1,4 M dans le pentane) et on laisse agiter pendant 10 minutes. On additionne ensuite, goutte à goutte, 17,5 ml de N, N- diméthylformamide (227 mmoles) et on laisse le mélange réactionnel revenir à température ambiante. On ajoute 100 ml d'eau, puis on procède à une extraction par l'acétate d'éthyle (3 x 80 ml) . Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (solvant d'élution cyclohexane : acétate d'éthyle 9 : 1) . On obtient 11,97 g (Rendement : 91 %) de 2, 3-diméthyl-7-formyl- benzofurane. F = 56-58°C.

(2) 2 , 3-diméthyl-7- (1-diéthylaminoéthyl) -benzofurane

Dans un tricol de 250 ml, muni d'un réfrigérant, on introduit 1,8 g (10,3 mmoles) de 2, 3-diméthyl-7-formyl-benzofurane, 80 ml de benzène, du tamis moléculaire 4Â et 3,19 ml (30,8 mmoles) de diéthylamine. Le mélange est chauffé à reflux pendant 16 heures, refroidi à température ambiante puis filtré pour retirer le tamis moléculaire. Le filtrat est concentré sous vide et est introduit avec 100 ml de tétrahydrofurane anhydre dans un tricol de 250 ml muni d'un réfrigérant. La solution est refroidie à 0°C par un bain de glace et on ajoute 20 ml d'une solution 3,0 molaire de

bromure de méthyl magnésium dans le tétrahydrofurane . Le mélange réactionnel est chauffé à reflux pendant 26 heures, on ajoute à nouveau 8 ml d'une solution 3,0 molaire de bromure de méthylmagnésium dans le tétrahydrofurane et on poursuit l'agitation sous reflux pendant 12 heures. Le mélange est refroidi par un bain de glace, on ajoute 50 ml d'une solution saturée de chlorure d'ammonium et on procède à une extraction par l'acétate d'éthyle (3 x 200 ml) . Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées sous vide. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (solvant d'élution 5 % de méthanol dans le dichlorométhane) . On obtient 0,281 g (Rendement = 11%) . de 2,3 diméthyl-7- (1-diéthylaminoéthyl) - benzofurane sous forme d'une huile incolore.

(3) Chlorhydrate de 2 , 3-diméthyl-7- (1-diéthylaminoéthyl) - benzofurane

Dans un ballon de 100 ml, on place 0,2 g (0,81 mmole) de 2,3- diméthyl-7- (1-diéthylaminoéthyl) -benzofurane et 2 ml d'une solution 6N d'acide chlorhydrique dans 1 ' isopropanol . Le sel est concentré sous vide et recristallisé dans l'acétate d'éthyle et éther di-isopropylique. On obtient 0,142 g (Rendement = 61 %) de chlorhydrate de 2, 3-diméthyl-7- (1- diéthylaminoéthyl) -benzofurane sous forme d'un solide. F = 28-30°C.

Exemple 9 : (+) -2-Ethyl-3-méthyl-7- (l-diéthylamino-2- hydroxyéthyl) -benzothiophène, chlorhydrate

(1) (2-Bromo-thiophénoxy) -acétone

Dans un tricol de 500 ml, on introduit 20 g (105,7 mmoles) de 2-bromo-thiophénol, 19 g (137,5 mmoles) de carbonate de potassium, 27,8 g (165,5 mmoles) d' iodure de potassium, 200 ml de diméthylformamide et 14,68 g (158,6 mmoles) de chloroacétone. Le mélange est agité 2 heures à température ambiante puis est versé dans 800 ml d'eau. On procède à une extraction par l'acétate d'éthyle (3 x 400 ml) . Les phases

organiques sont rassemblées, lavées par une solution molaire de soude (2 x 400 ml) , séchées sur sulfate de magnésium et concentrées. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (solvant d'élution 10 % d'acétate d'éthyle dans le cyclohexane) . On obtient 24 , 1 g (rendement : 93 %) de (2-bromo-thiophénoxy) -acétone (huile jaune) .

(2) 3-Méthyl-7-bromo-benzothιophène

Dans un tricol de 500 ml, on place 140 g d'acide polyphosphorique (PPA) et 14,4 g (58,7 mmoles) de (2-bromo- thiophenoxy) acétone . Le mélange est chauffé à 100°C pendant 40 minutes puis refroidi dans un bain de glace. On ajoute de la glace pilée et on procède à, une extraction par l'acétate d'éthyle (3 x 300 ml) . Les phases organiques sont rassemblées, lavées par de l'eau (200 ml) puis par une solution molaire de soude (200 ml) , séchées sur sulfate de magnésium puis concentrées. Le résidu est purifié chromatographie sur colonne de silice (solvant d'élution : cyclohexane) . On obtient 11,86 g (rendement : 89 %) de 3- méthyl-7-bromo-benzothιophène sous forme d'une huile.

(3} 2-Acétyl-3-méthyl-7-bromo-benzothiophène

Dans un tricol de 250 ml, muni d'un thermomètre, on place 7,6 g (39,46 mmoles) de 3-méthyl-7-bromo-benzothιophène (préalablement séché sous vide sur anhydride phosphoπque) et 70 ml de dichlorométhane. Le mélange est refroidit à 0°C par un bain de glace, on ajoute 2,89 g (36,8 mmoles) de chlorure d'acétyle puis on agite pendant 5 minutes à 0°C. On ajoute ensuite 5g de chlorure d'aluminium par petites fractions en contrôlant que la température ne dépasse pas 7°C et on poursuit l'agitation à 0°C pendant 45 minutes. Le mélange réactionnel est versé sur de la glace pilée et on procède à une extraction par l'acétate d'éthyle (3x150 ml) . Les phases organiques sont rassemblées, lavées par une solution saturée de bicarbonate de sodium (200 ml) et de l'eau (200 ml) , séchées sur sulfate de magnésium puis concentrées. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice

(solvant d'élution 5% d'acétate d'éthyle dans l'éther de pétrole) . On obtient 8,55 g (rendement : 95 %) de 2-acétyl-3- méthyl-7-bromo-benzothiophène sous forme d'un solide blanc. F : 105-107°C.

(4) 2-Ethyl-3-méthyl-7-bromo-benzothiophène

Dans un tricol de 500 ml, muni d'un système de distillation, on place 8,6 g (32 mmoles) de 2-acétyl-3-méthyl-7-bromo- benzothiophène et 175 ml de diéthylène glycol. Le mélange est agité à 30°C pendant 5 minutes et on ajoute, goutte à goutte, 4,2 ml (56 mmoles) d'hydrazine monohydrate. Le mélange est chauffé à 40°C pendant 5 minutes et on ajoute 4,3 g (76,6 mmoles) de potasse en poudre. La température est amenée à 110°C pendant 40 minutes puis à 160°C pendant 100 minutes pour permettre à l'eau présente dans le mélange réactionnel de distiller. Le mélange, une fois refroidi, est ensuite versé sur de la glace pilée et on procède à une extraction par l'acétate d'éthyle (3x200 ml) . Les phases organiques sont rassemblées, lavées avec 200 ml d'une solution saturée de bicarbonate de sodium et 2 x 200 ml d'eau, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (solvant d'élution cyclohexane) . On obtient 7,62 g (Rendement : 84%) de 2-éthyl- 3-méthyl-7-bromo-benzothiophène sous forme d'une huile jaune.

En utilisant essentiellement le même procédé que celui des étapes (4) à (8) de l'exemple 1 et en utilisant pour l'étape (4) l'AD mix α pour isomère (+) , selon la procédure décrite par Sharpless, K.B. ; et al J.Org. Chem. 1992, 57, 2768, on a préparé les composés chiraux benzothiophène de formule (I) conforme à l'invention.

Dans ce tableau :

- " --" représente un composé sous forme libre,

Par ailleurs, les composés dont le numéro est accompagné d'un "*" , sont sous forme ( + ) , ceux accompagnés d'un "", sont sous forme (-) . Les [α] _D ²⁰ (c = l) des composés 5, 6, 7, 8, 9, 10, 49, 50, 51, 52, 61, 62, 63 et 64 sont respectivement +24,7 _(CH2CL2; ,

+3 , 0 ( _M e _OH ) ' "24,7 ( _CH2 C 2) t "3,5 (MeOH) ' ~23 , 9 (CH2C 2' / +29, 0 (CH2 L2) > - 16 , 6 ( _{CH2C 2} ) ι +78, 9 ( _CH2CL2 ) ' +19,5 (CH2CL2) ' "29, 5 (CH2C12: » "15, 9 (CH2C 2) ( +22,7

(απc _ω +15,22 ( _CH2CL2 +16,3 _(C H2C2)- Tous les autres composés du tableau sont des racémiques.

Les composés de l'invention ont été soumis à des tests biologiques destinés à mettre en évidence leur activité contractile sur les muscles lisses urétraux et artériels.

1. L'activité in vi o des composés de l'invention a été étudiée sur les muscles lisses urétraux et artériels. Ces essais ont été réalisés sur des lapins femelles néo-zélandais pesant de 3 à 3,5 kg. Les animaux ont été tués par dislocation vertébrale, puis on a prélevé des anneaux de tissu d'artères mesenteriques et d'urètre. Ces anneaux de tissu ont été immergés dans une solution de Krebs modifiée, oxygénée par un mélange de 95 % de 0 ₂ et 5 % de C0 ₂ . Chaque échantillon de tissu a été soumis à une tension de 1 g puis on a introduit de la phényléphrine à des doses cumulatives et établi la courbe dose/réponse. Après rinçage des échantillons, on a introduit le composé à étudier à des doses cumulatives et établi la courbe dose/réponse. L'effet contractile de chaque composé est évalué par le calcul du pD ₂ (logarithme négatif de la concentration d'agoniste qui induit 50% de la contraction maximale) ainsi que par l'effet maximum représentant le pourcentage de la contraction maximale obtenue avec la phényléphrine (% E _max ) .

Les résultats obtenus montrent que les composés conformes à l'invention, présentent :

* un pD ₂ urètre, habituellement compris entre 4 et 9

* un pD ₂ artère habituellement inférieur à 3,

* un %E _raax urètre supérieur à 30, habituellement compris entre 40 et 90,

* un %E _roax artère habituellement inférieur à 5.

2. L'activité in vi tro des composés de l'invention a été étudiée sur les veines saphènes de micro-porc Yucatan. Le tissu est découpé en hélice et est monté dans un cuve à organes isolés dans une solution de Krebs modifiée oxygénée

par un mélange de 95% 0 ₂ et 5% C0 ₂ maintenue à 37°C. Le vaisseau est relié à un capteur isométrique sous une tension basale de 1 g et est connecté à un polygraphe permettant l'enregistrement des variations tensionnelles . La viabilité de chaque préparation est testée par pré-stimulation avec la noradrénaline 3μM. Après rinçage, le composé à étudier est introduit et sa courbe concentration-réponse construite de façon cumulative jusqu'à l'obtention d'une réponse maximale. L'effet contractile de chaque composé est évalué par calcul de la CE _S0 (concentration produisant 50% de la réponse maximale) .

Les composés de l'invention ont permis l'obtention d'une activité vemoconstrictrice avec une valeur de CE ₅₀ habituellement comprise entre 1 μM et 100 μM.

Les composés de l'invention peuvent être utilisés dans le traitement de l'insuffisance veineuse et de l'ulcère veineux.

3. L'activité in vivo des composés de l'invention sur la pression sanguine et urétrale a été étudiée chez le rat amyélé et le lapin, selon les protocoles suivants :

* Rats démédulés

Les rats Wistar sont anesthésiés et démédulés (suivant la technique décrite par Gillespie, MacLaren A. and Polock D., A method of stimulatmg différent segments of the autonomie outflow from the spinal column to vaπous organs m the pithed cat and rat ; Br. J. Pharmacol . , 1970, 40 : 257-267) .

Les cathéters sont introduits par l'artère fémorale et une veine jugulaire. Un autre cathéter est introduit dans l'urètre par une incision exécutée dans la vessie. Les composés à tester sont administrés à des doses croissantes par infusion intraveineuse.

Les résultats sont exprimés en doses (μg/kg) nécessaires pour augmenter la pression urétrale de 10 cm d'eau (PU ₁₀ ) ou la

pression artérielle de 10 mm de Hg (PA _l0 ) ou de 50 mm de Hg (PA ₅₀ ) .

Les composés de l'invention ainsi testés, ont permis l'obtention:

- d'une PU ₁₀ avec des doses inférieures à 500 μg/kg, habituellement comprises entre 5 et 200 μg/kg,

- d'une PA ₁₀ avec des doses supérieures à 600 μg/kg, habituellement comprises entre 600 et 2000 μg/kg,

- la PA _S0 n'a pu être atteinte.

* Lapins éveillés

Les expériences sont réalisées sur des lapins femelles néo- zélandais pesant entre 3 et 4 kg, anesthésiés par un mélange de Kétamine et de Xylazine. Les cathéters sont introduits pour l'aorte descendante dans l'artère fémorale, dans une veine jugulaire et dans l'urètre (1,5 cm sous le col de la vessie) .

Les composés à tester sont administrés 5 à 15 jours suivant l'opération, par administration intra-veineuse (i.v.) en 5 minutes, et en une seule dose (de 10 ou 100 μg/kg) . Les composés à tester par voie orale sont administrés par gavage à une dose unique (de 10, 30, 100, 300 ou 1000 μg/kg) .

On a mesuré ici l'augmentation de la pression urétrale (PU) et de la pression artérielle (PA) , par rapport à la pression basale, respectivement urétrale et artérielle. Les résultats obtenus sont exprimés en pourcentage de valeurs prémédicamenteuses a 5 minutes après administration intra- veineuse (i.v.) et à 30 minutes après gavage (p.o.) .

Les composés de l'invention ainsi testés, ont permis une augmentation de la PU supérieure à 50%, habituellement comprise entre 50 et 350 % après administration intra-

veineuse, et habituellement comprise entre 50 et 200 % après gavage. L'augmentation de la PA était toujours inférieure à 10%, habituellement elle est de 0%.

L'ensemble des résultats ci-dessus, montrent que les composés de l'invention ont une forte action contractile urétrale et une faible action contractile artérielle.

Ils peuvent être utilisés comme médicament, en particulier en tant qu'agent contractant des muscles lisses, et plus particulièrement encore, dans le traitement de l'incontinence urinaire d'effort. Dans cette indication, les composés selon l'invention présentent une bonne efficacité et, habituellement, des effets secondaires moindres que les médicaments conventionnellement utilisés pour un tel traitement, notamment pour ce qui concerne les effets secondaires affectant le système cardio-vasculaire, en particulier les lits artériels.

Les composés selon l'invention peuvent aussi être mis en œuvre pour le traitement des insuffisances veineuses, de la migraine, des troubles gastro-intestinaux et en tant que vaso-constricteur de la muqueuse nasale.

Les composés selon l'invention peuvent être présentés sous différentes formes pharmaceutiques appropriées à l'administration par voie digestive ou parentérale, le cas échéant en associant avec au moins un excipient pharmaceutique. Les formes pharmaceutiques appropriées sont par exemple les comprimés, les gélules, les dragées, les capsules, les solutions buvables ou injectables, les sirops, les suppositoires.

Ces formes pharmaceutiques peuvent être dosées pour permettre une dose journalière de 0, 1 μg/kg à 50 mg/kg.