Les composés selon 1'invention ont une activité marquée dans les domaines de la différenciation et de la prolifération cellulaire et trouvent des applications plus particulièrement dans le traitement topique et systémique des affections dermatologiques liées à un désordre de la kératinisation, des affections dermatologiques (ou autres) à composante inflammatoire et/ou immunoallergique, et des proliférations dermiques ou épidermiques qu'elles soient bénignes ou malignes. Ces composés peuvent en outre être utilisés dans le traitement des maladies de dégénérescence du tissu conjonctif, pour lutter contre le vieillissement de la peau, qu'il soit photoinduit ou chronologique, et traiter les troubles de la cicatrisation. Ils trouvent par ailleurs une application dans le domaine ophtalmologique, notamment dans le traitement des cornêopathies.

On peut également utiliser les composés selon l'invention dans des compositions cosmétiques pour l'hygiène corporelle et capillaire.

Il a déjà été décrit dans 1'EP-661 258 des composés bi-aromatiques dont les noyaux aromatiques sont reliés par une liaison divalente propynylène, en tant que substances actives dans des compositions pharmaceutiques ou cosmétiques.

Les composés selon l'EP-661 258 répondent à la formule générale suivante : dans laquelle : Ar est un radical divalent aromatique éventuellement substitué par un radical Rg ou hétéroaromatique éventuellement substitué par un radical R6 lorsque l'hétéroatome est l'azote,

R1 représente H,-CH3,-CH20R6,-OR6,-COR7 ou-S (O) tRg, t étant 0, 1 ou 2, R2 et R3 représentent H, alkyle en C1-C20,-ORg ou-SR6 ou R2 et R3 pris ensemble forment un cycle à 5 ou 6 chaînons éventuellement substitué par des groupes méthyles et/ou éventuellement interrompu par un atome d'oxygène ou de soufre, R4 et Rg représentent H, un halogène, alkyle inférieur ou-OR6, R6 représente H, alkyle inférieur ou-CORg, R7 représente H, alkyle inférieur, R8 représente H, alkyle, linéaire ou ramifié, en C1-C20 alkényle, mono-ou polyhydroxyalkyle, aryle ou aralkyle éventuellement substitué ou un reste de sucre ou d'aminoacide ou de peptide, Rg représente alkyle inférieur, R et R'représentent H, alkyle inférieur, mono ou polyhydroxyalkyle, aryle éventuellement substitué ou un reste de sucre, d'aminoacide ou de peptide ou R et R'pris ensemble forment un hétérocycle, et X représente un radical divalent qui, de droite à gauche ou inversement, a pour formule : dans laquelle : Rlo représente H, alkyle inférieur ou-OR6, Rll représentant-OR6, ou Rlo et R1l pris ensemble forment un radical oxo (=O), et les sels desdits composés de formule ci-dessus lorsque R1 représente une fonction acide carboxylique et les isomères optiques et géométriques de ces dits composés.

Les composés selon la présente invention, par rapport à ceux de l'EP-661 258, se distinguent essentiellement par le fait que le substituant-X-Ar-R1 est en position ortho du radical R2 ou du cycle à 5 ou 6 chaînons lorsque R2 et R3 sont pris ensemble, alors que dans 1'EP- 661 258, le substituant-X-Ar-R1 se trouve en position méta.

On a en effet constaté de façon inattendue et surprenante que cette modification de structure permettait d'en augmenter de façon significative les propriétés pharmaceutiques et cosmétiques et en outre d'en diminuer certains effets secondaires.

La présente invention a donc pour objet de nouveaux composés qui peuvent être représentés par la formule générale suivante :

dans laquelle : Ar représente un radical choisi parmi les formules (a) à (c) suivantes :

Z étant un atome d'oxygène ou de soufre, R1 représente-CH3,-CH2-O-R6,-OR6 ou-COR7, R2 représente-ORg,-SRg ou un radical polyéther si dans ce dernier cas R4 représente alkyle, linéaire ou ramifié, en C1-C20 et est en position ortho ou mêta par rapport à la liaison X-Ar, R3 représente alkyle inférieur, ou R2 et R3 pris ensemble forment un cycle à 5 ou 6 chaînons éventuellement substitué par au moins un méthyle et/ou éventuellement interrompu par un atome d'oxygène ou de soufre, R4 représente H, un halogène, alkyle, linéaire ou ramifié, en Cl- C20,-ORg, un radical polyéther ou aryle, R5 représente H, un halogène, alkyle, linéaire ou ramifié, en C1- C20 ou un radical-ORg, R6 représente H, alkyle inférieur ou un radical-CORg, R7 représente H, alkyle inférieur, Rg représente H, alkyle inférieur ou-CORg, Rg représente alkyle inférieur,

Rlo représente H, alkyle, linéaire ou ramifié, en C1-C2o, alkényle, mono-ou polyhydroxyalkyle, aryle ou aralkyle éventuellement substitué (s) ou un reste de sucre, r'et r"représentent H, alkyle inférieur, mono-ou polyhydroxyalkyle, aryle éventuellement substitué, un reste d'aminoacide ou de sucre ou pris ensemble avec l'atome d'azote forment un hétérocycle, X représente un radical divalent qui, de droite à gauche ou inversement, a pour formule : Rll représentant H ou-OR6, R6 ayant la même signification que ci- dessus, R12 représentant H ou alkyle inférieur, ou Rll et R12 pris ensemble forment un radical oxo (=O), et les sels des composés de formule (I) lorsque R1 représente une fonction acide carboxylique ainsi que les isomères optiques et géométriques desdits composés de formule (I).

Lorsque les composés selon 1'invention se présentent sous forme d'un sel, il s'agit de préférence d'un sel d'un métal alcalin ou alcalino-terreux, ou encore de zinc ou d'une amine organique.

Selon la présente invention, on entend par alkyle inférieur un radical en C1-C6, de préférence les radicaux méthyle, éthyle, isopropyle, butyle, tertiobutyle, et hexyle.

Par alkyle, linéaire ou ramifié, en C1-C20 on entend notamment les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, hexyle, heptyle 2-6tel- hexyle, octyle, nonyle, dodécyle, hexadécyle et octadécyle.

Par monohydroxyalkyle, on entend un radical ayant de préférence 2 ou 3 atomes de carbone, notamment un radical 2-hydroxyéthyle, 2- hydroxypropyle ou 3-hydroxypropyle.

Par polyhydroxyalkyle, on entend un radical ayant de préférence 3 à 6 atomes de carbone et de 2 à 5 groupes hydroxyles tels que les radicaux 2,3-dihydroxypropyle, 2,3,4-trihydroxybutyle, 2,3,4,5-tétrahydroxypentyle ou le reste du pentaérythritol.

Par radical polyéther, on entend un radical ayant de 1 à 6 atomes de carbone et de 1 à 3 atomes d'oxygène ou de soufre, tels que les

radicaux méthoxyméthyl éther, méthoxyéthoxyméthyl éther ou méthylthiomêthyl éther.

Par aryle, on entend un radical pyridinique, un radical thiophényle ou un radical phényle éventuellement substitué par au moins un atome d'halogène, un hydroxyle, une fonction nitro, un alkyle inférieur, un radical CF3, un radical amino éventuellement protégé par une fonction acétyle ou éventuellement substitué par un ou deux alkyle (s) inférieur (s), un radical alkoxy ou un radical polyêther. On entend de préférence, par aryle un radical phényle éventuellement substitué par au moins un atome d'halogène, un hydroxyle, une fonction nitro, un alkyle inférieur, un radical CF3, un radical amino éventuellement protégé par une fonction acétyle ou éventuellement substitué par un ou deux alkyle (s) inférieur (s), un radical alkoxy ou un radical polyêther, ce dernier étant tel que défini ci-dessus.

Lorsque le substituant est un radical alkoxy, celui-ci est de préférence en C1-C 12 tels que notamment les radicaux méthoxy, éthoxy, propyloxy, isopropyloxy, hexyloxy, heptyloxy, octyloxy et nonyloxy.

Par aralkyle, on entend de préférence le radical benzyle ou phênéthyle éventuellement substitué par au moins un atome d'halogène, un hydroxyle ou une fonction nitro.

Par alkényle, on entend un radical ayant de préférence 1 à 5 atomes de carbone et présentant une ou plusieurs insaturations éthyléniques, tel que plus particulièrement le radical allyle.

Par reste de sucre, on entend un reste dérivant notamment du glucose, du galactose ou du mannose, ou bien encore de l'acide glucuronique.

Par reste d'aminoacide, on entend notamment un reste dérivant de la lysine, de la glycine ou de l'acide aspartique, et par reste de peptide on entend plus particulièrement un reste de dipeptides ou de tripeptides résultant de la combinaison d'acides aminés.

Par hétérocycle, on entend de préférence un radical pipéridino, morpholino, pyrrolidino ou pipérazino, éventuellement substitué en position 4 par un alkyle inférieur en C1-C6 ou un mono-ou polyhydroxyalkyle tels que définis ci-dessus.

Lorsque R4 et R5 représente un halogène, celui-ci est de préférence un atome de fluor, de chlore et de brome.

Selon une forme de réalisation préférée, les composés selon 1'invention répondent à la formule générale suivante : dans laquelle : Ar représente un radical de formule (a) ou (b) suivante :

R1 représente-COR7, R5 et R7 étant tels que définis ci-dessus pour la formule (I), X représente un radical divalent qui, de droite à gauche ou inversement, a pour formule :

Rll et R12 représentent H, R13 et R14, identiques ou différents, représentent H ou-CH3, Y représente un atome d'oxygène ou de soufre, un radical divalent méthylène, éthylidène ou isopropylidène, et n est 1 ou 2.

Parmi les composés répondant aux formules (I) et (II) ci-dessus selon la présente invention, on peut notamment citer les suivants : -2-Hydroxy-4- [3- (4, 4-diméthylchroman-8-yl)-prop-1-ynyl] benzoate de méthyle, -Acide 2-hydroxy-4- [3- (4, 4-diméthylchroman-8-yl)-prop-l- ynyl] benzoique, -2-Hydroxy-4- [3-hydroxy-3- (4, 4-dimethylchroman-8-yl)-prop-1-ynyl] benzoate de méthyle,

-Acide 2-hydroxy-4- [3-hydroxy-3- (4, 4-diméthylchroman-8-yl)-prop-1- ynyl] benzoique, -2-Hydroxy-4-[3-(4,4-diméthylthiochroman-8-yl)-prop9-1-ynyl ] benzoate de méthyle, -Acide 2-hydroxy-4-[3-(4,4-diméthylthiochroman-9-yl)porpo-1- ynyl] benzoique, -4- [3-Hydroxy-3- (5,5,8, 8-tétraméthyl-3-phényl-5, 6,7,8-têtrahydro- naphthalèn-1-yl)-prop-1-ynyl]-benzoate d'éthyle, -Acide 4- [3-hydroxy-3- (5,5,8, 8-tétraméthyl-3-phényl-5, 6,7,8- tétrahydro-naphthalèn-1-yl)-prop-1-ynyl]-benzoique, -Acide 4- [3- (5,5,8, 8-tétraméthyl-3-phényl-5, 6,7, 8-tétrahydro- <BR> <BR> <BR> <BR> naphthalèn-1-yl)-prop-1-ynyl]-benzoique,<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 4- [3- (4, 4-diméthyl-thiochroman-5-yl)-3-hydroxy-prop-1-ynyl]- benzoate d'éthyle, -Acide 4- [3- (4, 4-dimethyl-thiochroman-5-yl)-3-hydroxy-prop-l- ynyl]-benzoique, -Acide 4- [3- (4, 4-diméthyl-thiochroman-5-yl)-prop-1-ynyl]- benzoique, -4- [3- (3, 5-di-tert-butyl-2-methoxyméthoxy-phényl)-3-hydroxy-prop- 1-ynyl]-benzoate d'éthyle, -Acide 4- [3- (3, 5-di-tert-butyl-2-méthoxyméthoxy-phenyl)-3-hydroxy- <BR> <BR> <BR> <BR> prop-1-ynyl]-benzoique,<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> -4- [3- (3, 5-di-tert-butyl-2-hydroxy-phényl)-3-hydroxy-prop-1-ynyl]- benzoate d'éthyle,

-4- [3- (3, 5-di-tert-butyl-2-hydroxy-phényl)-prop-1-ynyl]-benzoate d'éthyle, -4-[3-(3,5-di-tert-butyl-2-méthoxy-phényl)-3-hydroxy-prop- 1-ynyl]- benzoate d'éthyle, -Acide 4-[3-(3,5-di-tert-butyl-2-méthoxy-phényl)-3-hydroxy-prop-1 - ynyl]-benzoique, -Acide 4- [3- (3, 5-di-tert-butyl-2-méthoxy-phényl)-prop-1-ynyl]- benzoique, -4- [3- (5-tert-butyl-4-méthoxyméthoxy-biphényl-3-yl)-3-hydroxy- prop-1-ynyl]-benzoate d'éthyle, -Acide 4- [3- (5-tert-butyl-4-méthoxymethoxy-biphényl-3-yl)-3- <BR> <BR> <BR> <BR> hydroxy-prop-1-ynyl]-benzoique,<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> -4- [3- (S-tert-butyl-4-m6thoxy-biph6nyl-3-yl)-3-hydroxy-prop-l- ynyl]-benzoate d'éthyle, -Acide 4- [3- (5-tert-butyl-4-methoxy-biphényl-3-yl)-3-hydroxy-prop- 1-ynyl]-benzoïque, -4-[3-(3,5-di-tert-butyl-2-méthoxy-phényl)-3-méthoxy-prop -1-ynyl]- benzoate d'éthyle, -Acide 4-[3-(3,5-di-tert-butyl-2-méthoxy-phényl)-3-méthoxy-prop- 1- ynyl]-benzoique, -4- [3- (4, 4-diméthyl-thiochroman-e-yl)-prop-1-ynyl]-benzoate de méthyle, -6-[3-(4,4-diméthyl-thiochronan-8-yl)-prop-1-ynyl]-nicotina te d'éthyle, -4- [3- (4, 4-diméthyl-thiochroman-8-yl)-prop-1-ynyl]-benzaldehyde,

-_4- [3- (4, 4-diméthyl-thiochroman-8-yl)-prop-1-ynyl]-phénol, -4-[3-(5-tert-butyl-4-hydroxy-biphényl-3-yl)-3-hydroxy-prop -1- ynyl]-benzoate d'éthyle, -Acide 4- [3- (5-tert-butyl-4-méthoxy-biphényl-3-yl)-prop-1-ynyl]- benzoique, -Acide 4- [3- (4, 4-diméthylthiochroman-8-yl)-prop-1-ynyl] benzoique, -Acide 4- [3- (5, 6, 7, 8-tétrahydro-5,5,8,8-tetraméthyl-1-naphtyl)- prop-1-ynyl] benzoique, -Acide 2-hydroxy-4- [3- (5,6,7, 8-tétrahydro-5, 5,8,8-tétraméthyl-1- <BR> <BR> <BR> naphtyl)-prop-1-ynyl] benzoique,<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> -2-Hydroxy-4- [3-hydroxy-3- (4, 4-diméthylchroman-8-yl)-prop-1-ynyl] benzoate de méthyle, -Acide 2-hydroxy-4- [3-hydroxy-3- (4, 4-diméthylchroman-8-yl)-prop-1- ynyl] benzoique, -Acide 2-hydroxy-4- [3- (4, 4-diméthylthiochroman-8-yl)-prop-1- ynyl] benzoique, -4- [3- (4, 4-diméthyl-thiochroman-8-yl)-prop-1-ynyl]-benzamide, -N-éthyl-4- [3- (4, 4-diméthyl-thiochroman-8-yl)-prop-1-ynyl]- benzamide, -N- (4-hydroxyphényl)-4- [3- (4, 4-dimêthyl-thiochroman-8-yl)-prop-1- ynyl]-benzamide, -Morpholide de l'acide 4- [3- (4, 4-dimethyl-thiochroman-8-yl)-prop- 1-ynyl]-benzoique,

-Acide 4- [3- (4, 4-dim6thyl-thiochroman-8-yl)-prop-2-ynyl]- benzoique, -Acide 4- [3- (5,5,8,8-tetramêthyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-1- yl)-prop-2-ynyl]-benzoique, -Acide 4- [3- (4, 4-dimethyl-6-phényl-thiochroman-8-yl)-prop-1-ynyl]- benzoique, -Acide 4- [3- (4, 4-diméthyl-6-phényl-chroman-8-yl)-prop-1-ynyl]- benzoique, -Acide 4- [3- (4, 4-dimethyl-6-phényl-thiochroman-8-yl)-prop-2-ynyl]- benzoique, -Acide 4- [3- (4, 4-dimethyl-6-p-tolyl-thiochroman-8-yl)-prop-1- ynyl]-benzoique, -Acide 4- [3- (5,5,8,8-tétraméthyl-5,6,7, 8-tetrahydro-naphthalèn-1- yl)-prop-2-ynyl]-benzoique, -Acide 4- [3- (5,5,8,8-tétraméthyl-3-p-tolyl-5,6,7,8-tétrahydro- naphthalèn-1-yl)-prop-1-ynyl]-benzoique, -Acide 4- (3- [3- (4-méthoxy-phényl)-5,5,8,8-tétraméthyl-5,6,7,8- tétrahydro-naphthalèn-1-yl]-prop-1-ynyl)-benzoique, -Acide 2-hydroxy-4- [3- (5,5,8,8-tétraméthyl-3-p-tolyl-5,6,7,8- tétrahydro-naphthalèn-1-yl)-prop-1-ynyl]-benzoique et -Acide 3-hydroxy-4- [3- (5,5,8, 8-tétramèthyl-3-phényl-5, 6,7,8- tétrahydro-naphthalèn-1-yl)-prop-1-ynyl]-benzoique.

La présente invention a également pour objet les procédés de préparation des composés de formule (I) ci-dessus selon le schéma réactionnel donné au Tableau A.

Tableau A R R3XrR4 3 R4 R 3 R4 (3) R Au-han . R2 (3) R2. R2 \ In Mg/Ether(2) CH2=C=CH-OCH3 R4 R4 R R4/, R R4 R4 /3/3 i 3/ R3 R4, R Ra i I ; I--Si (CH3) i I i I 3/ \ \ R BuLi/THF \ R \ Ar-Hal I R2 R2 R2 2 (3) R2 COOH COCl HO HO \ (7)5 Si (CH) 3 3 % R3/R4 i, R3/Ra i, Rs/Ra 2 2 (9) COOH coci 0 . \ \ (CH3) 3-Si--Ar COOH COC1 (10) Ar

Les composés de formule (I) peuvent être partir d'un dérivé halogéné (1), de préférence brome ou iodé, par transformation en dérivé magnésien puis réaction avec du mêthoxyallène en présence de CuBr et obtention du dérivé propargylique (2). Ce dernier est ensuite couplé avec un dérivé halogéné (3), de préférence iodé ou brome, en présence d'un catalyseur au palladium, par exemple le chlorure de bis- (triphénylphosphine)-palladium (II), dans un solvant, tel la triéthylamine.

Les composés de formule (I) peuvent être aussi préparés par une suite de réactions comprenant l'action du trimêthylsilyl acêtylénure de lithium sur un composé aldéhydique (4) et déprotection avec du fluorure de tétrabutylammonium dans le THF et obtention de l'alcool propargylique (6). Par couplage de ce dernier avec un dérivé halogéné (3), de préférence iodé ou brome, en présence d'un catalyseur au palladium, par exemple le chlorure de bis- (triphénylphosphine)-palladium (II), et dans un solvant, tel la triéthylamine, on obtient le composé hydroxyle selon l'invention de formule (I'). Ce dernier, par réduction de la fonction alcool en carbure, en présence d'iodure de triméthylsilane dans un solvant tel l'hexane ou par transfert d'hydrure à partir d'un silane, tel le triêthylsilane, en présence de BF3, Et20 dans un solvant chloré tel le chlorure de méthylène conduit au composé de formule (I).

Les composés de formule (I) peuvent encore être préparés par une suite de réactions comprenant l'action d'un chlorure de benzoyle de formule (8) avec un dérivé acétylénique de formule (9) en présence d'un acide de Lewis (par exemple AlCl3) dans un solvant chloré, tel le dichloromêthane. La cétone acétylénique (10) ainsi obtenue est réduite en composé hydroxyle selon l'invention (I') par action d'un hydrure alcalin, tel le borohydrure de sodium, dans un solvant alcoolique (par exemple le méthanol). La réduction de la fonction alcool de (I') en carbure est effectuée comme précédemment et conduit au composé de formule (I).

Les composés alléniques de formule (I") peuvent être préparés par chauffage des composés de formule (I) en présence d'une base (NaOH, Et3N, DBU) dans un solvant tel l'heptane ou le THF.

Les produits de départ pour la synthèse des composés préférés de formule (II) peuvent être obtenus selon différents schémas réactionnels en fonction de la signification du radical Y.

Lorsque Y représente un atome de soufre, R13 et R14 représentant- CH3 et n=2, c'est-à-dire des dérivés 4,4-diméthyl thiochromanyles, ceux- ci peuvent être obtenus à partir du 2-bromothiophénol par couplage avec le 4-bromo-2-méthyl-2-butène en présence de carbonate de potassium ou d'hydrure de sodium dans le DMF puis cyclisation soit en présence d'acide p-toluène sulfonique soit en présence de chlorure d'aluminium ou encore d'acide polyphosphorique selon le schéma réactionnel suivant :

Lorsque Y représente un atome d'oxygène, R13 et R14 représentant- CH3 et n=2, c'est-à-dire des dérivés 4, 4-diméthyl chromanyles, ceux-ci peuvent être obtenus à partir du phénol par réaction avec le 3-méthyl-3- butèn-1-yl phosphate de diphényle en présence de chlorure stannique puis lithiation en présence de butyl-lithium et de tétraméthyléthylènediamine et réaction avec le diiodomêthane (K. MCWILLIAMS, J. Org. Chem., 1966,61, 7408-14) selon le schéma réactionnel suivant :

Lorsque Y représente un radical isopropylidène, R13 et R14 représentant-CH3 et n=2, c'est-à-dire des dérivés tétrahydro- tétraméthylnaphtalényles, ceux-ci peuvent être obtenus à partir du 3- bromophênol par réaction avec le 2,5-dichloro-2,5-diméthylhexane en présence de chlorure d'aluminium puis hydrogénolyse en présence de palladium sur charbon et d'acide formique ou d'hydrogène et formation du dérivé triflate puis hydroformulation (H. KOTSUKI, Synthesis, 1996,470-2) selon le schéma réactionnel suivant : Tf20 DMAP Xn CO Ph (CH3) 2SiH Pyridine 110 Pd (OAc) 2, dppf op I Et3N, DMF OTf CH=O

Lorsque Y représente un radical méthylène, R13 et R14 représentant -CH3 et n=2 c'est-à-dire des dérivés tétrahydrodiméthyl naphtalényles, ceux-ci peuvent être obtenus à partir du 2-bromo-anisole par couplage avec le dérivé zincique du 1-bromo-4-méthylpent-3-ène en présence d'un catalyseur au palladium par exemple PdCl2/ (dppf) (R. L. DANHEISER, J. Org.

Chem., puis cyclisation en présence d'un acide de Lewis par exemple le chlorure d'aluminium, puis déméthylation avec BBr3, formation du triflate et hydroformylation comme décrit ci-dessus.

Cette suite de réactions pouvant être représentée par le schéma réactionnel suivant :

Lorsque R1 représente-COOH, les composés sont préparés en protégeant Rl par un groupe protecteur de type alkyle, allylique ou tert- butylique.

Le passage à la forme libre peut être effectué : -dans le cas d'un groupe protecteur alkyle au moyen de soude ou d'hydroxyde de lithium dans un solvant alcoolique tel le méthanol ou dans le THF ; -dans le cas d'un groupe protecteur allylique au moyen d'un catalyseur tel certains complexes de métaux de transition en présence d'une amine secondaire telle la morpholine ; -dans le cas d'un groupe protecteur de type tert-butylique au moyen d'iodure de trimêthylsilane.

Lorsque R1 est-OH, les composés peuvent être obtenus à partir de l'acide correspondant par réduction en présence d'hydrure double de lithium et d'aluminium.

Lorsque R1 est les composés peuvent être obtenus par transformation de l'acide correspondant en chlorure d'acide par exemple avec du chlorure de thionyle puis réaction avec 1'ammoniaque ou une amine appropriée.

La présente invention a également pour objet à titre de médicament les composés de formule (I) telle que définie ci-dessus.

Ces composés présentent une activité dans le test de différenciation des cellules (F9) de têratocarcinome embryonnaire de souris (Cancer Research 43, p. 5268,1983) et/ou dans le test d'inhibition de l'ornithine décarboxylase après induction par le TPA chez la souris (Cancer Research 38, p. 793-801,1978). Ces tests montrent les activités des composés respectivement dans les domaines de la différenciation et de la prolifération cellulaire.

Dans le test de différenciation des cellules (F9), il est possible d'évaluer une activité agoniste, comme une activité antagoniste aux récepteurs de l'acide rétinoique. En effet, un antagoniste est inactif lorsqu'il est seul dans ce test, mais inhibe partiellement ou totalement 1'effet produit par un rétinoïde agoniste sur la morphologie et sur la sécrétion de 1'activateur plasminogène. Ces composés présentent donc également une activité dans un test qui consiste à identifier des molécules antagonistes des RARs, tel que décrit dans la demande de brevet français n° 95-07302 déposée le 19 Juin 1995 par la Demanderesse. Ce test comprend les étapes suivantes : (i) on applique topiquement sur une partie de la peau d'un mammifère une quantité suffisante d'une molécule

agoniste des RARs, (ii) on administre par voie systémique ou topique sur ce même mammifère ou sur cette même partie de la peau du mammifère, avant, pendant ou après l'étape (i), une molécule susceptible de présenter une activité antagoniste des RARs et (iii) on évalue la réponse sur la partie de la peau ainsi traitée du mammifère. Ainsi, la réponse à une application topique sur l'oreille d'un mammifère d'une molécule agoniste des RARs qui correspond à une augmentation de l'épaisseur de cette oreille peut être inhibée par l'administration par voie systémique ou topique d'une molécule antagoniste des RARs.

Les composés selon l'invention conviennent particulièrement bien dans les domaines des traitements suivants : 1) pour traiter les affections dermatologiques liées à un désordre de la kératinisation portant sur la différenciation et sur la prolifération notamment pour traiter les acnés vulgaires, comédoniennes, polymorphes, rosacées, les acnés nodulokystiques, conglobata, les acnés séniles, les acnés secondaires telles que l'acné solaire, médicamenteuse ou professionnelle, 2) pour traiter d'autres types de troubles de la kératinisation, notamment les ichtyoses, les états ichtyosiformes, la maladie de Darrier, les kératodermies palmoplantaires, les leucoplasies et les états leucoplasiformes, le lichen cutané ou muqueux (buccal), 3) pour traiter d'autres affections dermatologiques liées à un trouble de la kératinisation avec une composante inflammatoire et/ou immuno-allergique et notamment toutes les formes de psoriasis qu'il soit cutané, muqueux ou unguéal, et même le rhumatisme psoriatique, ou encore l'atopie cutanée telle que l'eczéma, ou l'atopie respiratoire ou encore l'hypertrophie gingivale ; les composés peuvent également être utilisés dans certaines affections inflammatoires ne présentant pas de trouble de la kératinisation, 4) pour traiter toutes les proliférations dermiques ou épidermiques qu'elles soient bénignes ou malignes, qu'elles soient ou non d'origine virale telles que verrues vulgaires, les verrues planes et l'épidermodysplasie verruciforme, les papillomatoses orales ou florides et les proliférations pouvant être induites par les ultra-violets notamment dans le cas des épithélioma baso et spinocellulaires, 5) pour traiter d'autres désordres dermatologiques tels que les dermatoses bulleuses et les maladies du collagène,

6) pour traiter certains troubles ophtalmologiques, notamment les cornêopathies, 7) pour réparer ou lutter contre le vieillissement de la peau, qu'il soit photoinduit ou chronologique ou pour réduire les pigmentations et les kératoses actiniques, ou toutes pathologies associées au vieillissement chronologique ou actinique, 8) pour prévenir ou guérir les stigmates de l'atrophie épidermique et/ou dermique induite par les corticostéroides locaux ou systémiques, ou toute autre forme d'atrophie cutanée, 9) pour prévenir ou traiter les troubles de la cicatrisation ou pour prévenir ou pour réparer les vergetures, 10) pour lutter contre les troubles de la fonction sébacée tels que l'hyperséborrhée de l'acné ou la séborrhée simple, 11) pour traiter ou prévenir des états cancéreux ou précancéreux, 12) pour traiter les affections inflammatoires telles que l'arthrite, 13) pour traiter toute affection d'origine virale au niveau cutané ou général, 14) pour prévenir ou traiter l'alopécie, 15) pour traiter les affections dermatologiques ou générales à composante immunologique, et 16) pour traiter les affections du système cardiovasculaire telles que l'artériosclérose.

Dans les domaines thérapeutiques mentionnés ci-dessus, les composés selon l'invention peuvent être avantageusement employés en combinaison avec d'autres composés à activité de type rétinoide, avec les vitamines D ou leurs dérivés, avec des corticostéroïdes, avec des anti-radicaux libres, des a-hydroxy ou a-cétoacides ou leurs dérivés ou bien encore avec des bloqueurs de canaux ioniques. Par vitamines D ou leurs dérivés, on entend par exemple les dérivés de la vitamine D2 ou D3 et en particulier la 1,25-dihydroxyvitamine D3. Par anti-radicaux libres, on entend par exemple l'a-tocophérol, la Super Oxyde Dismutase ou SOD, l'Ubiquinol ou certains chélatants de métaux. Par a-hydroxy ou a-céto acides ou leurs dérivés, on entend par exemple l'acide lactique, l'acide malique, l'acide citrique, l'acide glycolique, l'acide mandêlique, l'acide tartrique, l'acide glycérique ou l'acide ascorbique ou leurs sels, amides ou esters. Enfin, par bloqueurs de canaux ioniques, on

entend par exemple le Minoxidil (2,4-diamino-6-pipéridino-pyrimidine-3- oxyde) et ses dérivés.

La présente invention a également pour objet des compositions pharmaceutiques contenant au moins un composé de formule (I) telle que définie ci-dessus, l'un de ses isomères optiques ou géométriques ou un de ses sels.

Les compositions pharmaceutiques sont destinées notamment au traitement des affections susmentionnées, et sont caractérisées par le fait qu'elles contiennent un support pharmaceutiquement acceptable et compatible avec le mode d'administration retenu, au moins un composé de formule (I), l'un de ses isomères optiques ou géométriques ou un de ses sels.

L'administration des composés selon l'invention peut être effectuée par voie entêrale, parentérale, topique ou oculaire.

Par voie entêrale, les compositions peuvent se présenter sous forme de comprimés, de gélules, de dragées, de sirops, de suspensions, de solutions, de poudres, de granulés, d'émulsions, de microsphères ou de nanosphères ou de vésicules lipidiques ou polymériques permettant une libération contrôlée. Par voie parentérale, les compositions peuvent se présenter sous forme de solutions ou de suspensions pour perfusion ou pour injection.

Les composés selon 1'invention sont généralement administrés à une dose journalière d'environ 0,01 mg/kg à 100 mg/kg en poids corporel, et ceci à raison de 1 à 3 prises.

Par voie topique, les compositions pharmaceutiques à base des composés selon l'invention sont plus particulièrement destinées au traitement de la peau et des muqueuses et peuvent alors se présenter sous forme d'onguents, de crèmes, de laits, de pommades, de poudres, de tampons imbibés, de solutions, de gels, de sprays, de lotions ou de suspensions. Elles peuvent également se présenter sous forme de microsphères ou nanosphères ou vésicules lipidiques ou polymériques ou de patches polymériques et d'hydrogels permettant une libération contrôlée du principe actif. Ces compositions par voie topique peuvent par ailleurs se présenter soit sous forme anhydre, soit sous une forme aqueuse, selon l'indication clinique.

Par voie oculaire, ce sont principalement des collyres.

Ces compositions à usage topique ou oculaire contiennent au moins un composé de formule (I) telle que définie ci-dessus, ou l'un de ses isomères optiques ou géométriques ou encore l'un de ses sels, à une concentration de préférence comprise entre 0,001% et 5% en poids par rapport au poids total de la composition.

Les composés de formule (I) selon l'invention trouvent également une application dans le domaine cosmétique, en particulier dans l'hygiène corporelle et capillaire et notamment pour le traitement des peaux à tendance acnéique, pour la repousse des cheveux, l'anti-chute, pour lutter contre l'aspect gras de la peau ou des cheveux, dans la protection contre les aspects néfastes du soleil ou dans le traitement des peaux physiologiquement sèches, pour prévenir et/ou pour lutter contre le vieillissement photoinduit ou chronologique.

Dans le domaine cosmétique, les composés selon l'invention peuvent par ailleurs être avantageusement employés en combinaison avec d'autres composés à activité de type rétinoïde, avec les vitamines D ou leurs dérivés, avec des corticostêroides, avec des anti-radicaux libres, des a- hydroxy ou a-céto acides ou leurs dérivés, ou bien encore avec des bloqueurs de canaux ioniques tous ces derniers composés étant tels que définis ci-dessus.

La présente invention a donc également pour objet une composition cosmétique qui est caractérisée par le fait qu'elle contient dans un support cosmétiquement acceptable, au moins un composé de formule (I) telle que définie ci-dessus ou l'un de ses isomères optiques ou géométriques ou l'un de ses sels, ladite composition cosmétique pouvant notamment se présenter sous forme d'une crème, d'un lait, d'une lotion, d'un gel, de microsphères ou de nanosphères ou de vésicules lipidiques ou polymériques, d'un savon ou d'un shampooing.

La concentration en composé de formule (I) dans les compositions <BR> <BR> <BR> <BR> cosmétiques selon l'invention est avantageusement comprise entre 0,001% ; et 3% en poids par rapport au poids total de la composition.

Les compositions pharmaceutiques et cosmétiques selon 1'invention peuvent en outre contenir des additifs inertes ou même pharmacodynamiquement ou cosmétiquement actifs ou des combinaisons de ces additifs et notamment : des agents mouillants, des agents dépigmentants tels que l'hydroquinone, l'acide azélaique, l'acide caféique ou l'acide kojique ; des émollients ; des agents hydratants comme le glycérol, le

PEG 400, la thiamorpholinone et ses dérivés ou bien encore l'urée ; des agents antisêborrhéiques ou antiacnéiques, tels que la S- carboxyméthylcystéine, la S-benzyl-cystéamine, leurs sels ou leurs dérivés, ou le peroxyde de benzoyle ; des antibiotiques comme l'érythromycine et ses esters, la néomycine, la clindamysine et ses esters, les tétracyclines ; des agents antifongiques tels que le kêtokonazole ou les polyméthylène-4,5 isothiazolidones-3 ; des agents favorisant la repousse des cheveux, comme le Minoxidil (2,4-diamino-6- pipéridino-pyrimidine-3-oxyde) et ses dérivés, le Diazoxide (7-chloro 3- méthyl 1,2,4-benzothiadiazine 1,1-dioxyde) et le Phénytoïn (5,4- diphênylimidazolidine 2,4-dione) ; des agents anti-inflammatoires non stêroidiens ; des caroténoides et, notamment le P-carotène ; des agents anti-psoriatiques tels que l'anthraline et ses dérivés ; et enfin les acides et eicosa-5,8,11-trynoique, leurs esters et amides.

Les compositions selon 1'invention peuvent également contenir des agents d'amélioration de la saveur, des agents conservateurs tels que les esters de l'acide parahydroxybenzoique, des agents stabilisants, des agents régulateurs d'humidité, des agents régulateurs de pH, des agents modificateurs de pression osmotique, des agents émulsionnants, des filtres W-A et W-B, des antioxydants tels que l'a-tocophérol, le butylhydroxyanisole ou le butylhydroxytoluène.

On va maintenant donner à titre d'illustration et sans aucun caractère limitatif, plusieurs exemples de préparation des composés actifs de formule (I) selon l'invention, ainsi que diverses formulations pharmaceutiques et cosmétiques à base de ces composés.

EXEMPLE 1 2-Hydroxy-4-f3- (4, 4-diméthvlchroman-8-vl)-prop-1-vnylJbenzoate de méthyle.

(a) 4,4-diméthyl-B-iodochromane.

Dans un tricol et sous argon, on introduit 2,00 g (12,3 mmoles) de

4,4-diméthylchromane et 30 ml d'éther éthylique. On ajoute goutte à goutte 2,4 ml (15,9 mmoles) de têtramêthylêthylènediamine (TMEDA), refroidit à-78°C et ajoute goutte à goutte 5,9 ml (14,8 mmoles) de n- butyllithium (2,5 M dans l'hexane). On laisse remonter la température a- 20°C en deux heures, puis à température ambiante et agite pendant douze heures. Dans un autre tricol et sous argon, on introduit 1,3 ml (16,0 mmoles) de diiodométhane et 15 ml d'éther éthylique. On refroidit à 0°C et introduit la solution précédente préalablement refroidie à-78°C, puis laisse remonter à la température ambiante et agite pendant douze heures.

On verse le milieu réactionnel dans l'eau, extrait avec de l'éther éthylique, décante la phase organique, sèche sur sulfate de magnésium, évapore. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice, élue avec de l'heptane. Après évaporation des solvants, on recueille 1,30 g (37%) du composé attendu, sous la forme d'une huile jaune pale. <BR> <BR> <BR> <BR> <P>1H NMR (CDC13) d 1,32 (s, 6H), 1,84 (t, 2H, J = 5,4 Hz), 4,28 (t, 2H, J = 5,4 Hz), 6,62 (t, 1H, J = 7,7 Hz), 7,24 (dd, 1H, J = 7,8/1,5 Hz), 7,56 (dd, 1H, J = 7,7/1,5 Hz).

(b)méthoxyallène.

Dans un tricol et sous argon, on introduit 210 ml (2,5 moles) de propargyl méthylêther et 12,00 g (110,0 mmoles) de tert-butylate de potassium. On chauffe à reflux pendant trois heures et distille le milieu réactionnel sous la pression atmosphérique. On recueille la fraction passant à 51°C pour obtenir 153,50 g (88%) du composé attendu, sous la forme d'une huile incolore. <BR> <BR> <BR> <BR> <P>1H NMR (CDC13) d 3,41 (s, 3H), 5,48 (d, 2H, J = 5,9 Hz), 6,77 (t, 1H, J = 5,9 Hz).

(c) 3- (4, 4-diméthylchroman-8-yl)-prop-1-yne.

Dans un tricol et sous argon, on introduit 280 mg (11,5 mmoles) de magnésium activé par 1 goutte de dibromoéthane. On ajoute goutte à goutte une solution de 3,00 g (10,4 mmoles) de 4,4-diméthyl-8-iodochromane dans 15 ml d'éther éthylique de manière à maintenir le reflux du solvant, et agite à 35°C pendant quinze minutes. On refroidit ensuite le milieu

réactionnel à-5°C, ajoute 40 mg (0,2 mmole) de CuI et introduit goutte à goutte une solution composée de 1,24 g (17,7 mmoles) de methoxyallène dans 5 ml d'éther éthylique. On agite pendant une heure à-5°C, laisse remonter à la température ambiante et agite deux heures. On verse le milieu réactionnel sur une solution saturée de chlorure d'ammonium, extrait avec de l'acétate d'éthyle, décante la phase organique, sèche sur sulfate de magnésium, évapore. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice, élue avec de l'heptane. Après évaporation des solvants, on recueille 1,30 g (65%) du composé attendu, sous la forme d'une huile jaune. <BR> <BR> <BR> <BR> <P> 1H NMR (CDC13) d 1,33 (s, 6H), 1,83 (t, 2H, J = 5,4 Hz), 2,15 (t, 1H, J = 2,7 Hz), 3,52 (d, 2H, J = 2,7 Hz), 4,21 (t, 2H, J = 5,4 Hz), 6,87 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 7,18 (dd, 1H, J = 7,9/1,5 Hz), 7,33 (dd, 1H, J = 7,4/1,5 Hz).

(d) 2-hydroxy-4- [3- (4, 4-diméthylchroman-8-yl)-prop-1-ynyl] benzoate de méthyle.

Dans un tricol et sous argon, on introduit 1,18 g (5,9 mmoles) de 3-(4, 4-diméthylchroman-8-yl)-1-propyne,(4, 4-diméthylchroman-8-yl)-1-propyne, 1,60 g (5,9 mmoles) de 2-hydroxy- 4-iodobenzoate de méthyle et 60 ml de triêthylamine. On dégaze le milieu réactionnel par barbotage d'azote, et introduit 332 mg (0,46 mmole) de chlorure de bis (triphénylphosphine) palladium (II), 134 mg d'iodure de cuivre et agite à la température ambiante pendant huit heures. On évapore à sec le milieu réactionnel, reprend par de l'acétate d'éthyle et de l'acide chlorhydrique (1N), décante la phase organique, sèche sur sulfate de magnésium, évapore. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice, élue avec l'heptane. Après évaporation des solvants, on obtient une huile qui cristallise lentement et que l'on recristallise dans l'heptane. On recueille 1,00 g (50%) de 2-hydroxy-4- [3- (4,4- diméthylchroman-8-yl)-prop-1-ynyl] benzoate de méthyle, sous la forme d'un solide blanc de point de fusion 92-93°C.

1H NMR (CDC13) d 1,34 (s, 6H), 1,84 (t, 2H, J = 5,4 Hz), 3,75 (s, 2H), 3,94 (s, 3H), 4,23 (t, 2H, J = 5,4 Hz), 6,89 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 6,95 (dd, 1H, J = 8,2/1,5 Hz), 7,06 (d, 1H, J = 1,4 Hz), 7,20 (d, 1H, J = 6,3 Hz), 7,35 (d, 1H, J = 7,4 Hz), 7,75 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 10,73 (s, 1H).

EXEMPLE 2 Acide 2-hvdroxy-4- [3- (4, 4-diméthylchroman-8-yl)-prop-1-ynyl] benzoicrue.

Dans un ballon, on introduit 860 mg (2,5 mmoles) de l'ester méthylique obtenu à l'exemple l (d), 1,00 g (25,0 mmoles) d'hydroxyde de lithium et 50 ml de THF. On chauffe à reflux pendant 18 heures et évapore à sec le milieu réactionnel. On reprend le résidu par de l'eau, acidifie à pH 1, extrait avec de l'éther éthylique, décante la phase organique, sèche sur sulfate de magnésium, évapore. On triture le résidu dans l'heptane, filtre et recueille 560 mg (70%) d'acide 2-hydroxy-4- [3- (4,4- diméthylchroman-8-yl)-prop-1-ynyl] benzoique, sous la forme d'un solide blanc de point de fusion 182-183°C.

1H NMR (DMSO D6) d 1,29 (s, 6H), 1,79 (t, 2H, J = 5,2 Hz), 3,72 (s, 2H), 4,20 (t, 2H, J = 5,3 Hz), 6,67 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 6,76 à 6,79 (m, 2H), 7,05 (d, 2H, J = 7,6 Hz), 7,55 (d, 1H, J = 8,6 Hz).

EXEMPLE 3 2-Hydroxy-4- [3-hydroxy-3- (4, 4-diméthylchroman-8-yl)-prop-1-vnyl] benzoate de méthyle.

(a) 4,4-diméthylchroman-8-yl-carboxaldéhyde.

Dans un tricol et sous courant d'azote, on introduit 14,40 g (50,0 mmoles) de 4,4-diméthyl-8-iodochromane et 50 ml de THF. A-78°C, on ajoute goutte à goutte 22 ml (55,0 mmoles) de n-butyllithium (2,5 M dans l'hexane), agite 30 minutes puis ajoute 4,2 ml (55,0 mmoles) de DMF et laisse remonter à la température ambiante. On verse le milieu réactionnel sur une solution aqueuse de chlorure d'ammonium, extrait avec de l'éther éthylique, décante la phase organique, sèche sur sulfate de magnésium, évapore. On recueille 10,40 g (100%) du composé attendu, sous la forme

d'une huile jaune.

1H NMR (CDC13) d 1,36 (s, 6H), 1,86 (t, 2H, J = 5,2 Hz), 4,29 (t, 2H, J = 5,6 Hz), 6,91 (t, 1H, J = 8,4 Hz), 7,50 (dd, 1H, J = 7,7/1,7 Hz), 7,64 (dd, 1H, J = 7,9/1,7 Hz), 10,42 (s, 1H).

(b) a-éthynyl-4,4-diméthylchroman-8-yl-méthanol.

Dans un tricol, on introduit 7,6 ml (54,0 mmoles) de triméthylsilylacétylène et 50 ml de THF. A-78°C et sous courant d'azote, on ajoute goutte à goutte une solution de 22 ml (54,0 mmoles) de n- butyllithium (2,5 M dans l'hexane) et laisse revenir à la température ambiante. Le milieu réactionnel est introduit goutte à goutte dans une solution froide (-78°C), composée de 9,30 g (49,0 mmoles) de 4,4- diméthylchroman-8-yl-carboxaldéhyde et de 50 ml de THF. On laisse le milieu réactionnel revenir à la température ambiante, verse sur une solution aqueuse de chlorure d'ammonium, extrait avec de l'éther éthylique, décante la phase organique, sèche sur sulfate de magnésium, évapore. On obtient 14,00 g (100%) du composé attendu, sous la forme d'une huile jaune. 3,00 g (10,0 mmoles) de cette huile sont mélangés avec 50 ml de THF, et on ajoute goutte à goutte 11,5 ml (12,6 mmoles) d'une solution de fluorure de tétrabutylammonium (1,1 M dans le THF). On agite à la température ambiante pendant une heure, verse le milieu réactionnel dans l'eau, extrait avec de l'éther éthylique, décante la phase organique, sèche sur sulfate de magnésium, évapore. On recueille 2,30 g (100%) du composé attendu, sous la forme d'une huile incolore.

1H NMR (CDC13) d 1,33 (s, 6H), 1,81 à 1,88 (m, 2H), 2,59 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 4,11 (d, 1H, J = 6,1 Hz), 4,25 (t, 2H, J = 4,7 Hz), 5,68 (dd, 1H, J = 6,1/2,0 Hz), 6,90 (t, 1H, J = 7,7 Hz), 7,25 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 7,41 (d, 1H, J = 7,7 Hz).

(c) 2-hydroxy-4- [3-hydroxy-3- (4, 4-diméthylchroman-8-yl)-prop-1-ynyl] benzoate de méthyle.

Dans un tricol, on introduit 3,00 g (13,9 mmoles) d'a-éthynyl-4,4- dimêthyl chroman-8-yl-méthanol, 3,90 g (13,9 mmoles) de 2-hydroxy-4- iodobenzoate de méthyle et 100 ml de triêthylamine. On dégaze le milieu réactionnel avec de l'azote pendant 30 minutes, puis ajoute

successivement 780 mg (1,1 mmole) de chlorure de bis (triphênylphosphine) palladium (II) et 320 mg (1,7 mmole) d'iodure de cuivre. On agite à la température ambiante pendant quatre heures, évapore à sec le milieu réactionnel, reprend le résidu obtenu par de l'eau et de l'éther éthylique. On décante la phase organique, sèche sur sulfate de magnésium, évapore. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice, élue avec un mélange composé de 50% d'acétate d'éthyle et de 50% d'heptane. On recueille 2,85 g (56%) de 2-hydroxy-4- [3-hydroxy- 3-(4, 4-diméthylchroman-8-yl)-prop-1-ynyl](4, 4-diméthylchroman-8-yl)-prop-1-ynyl] benzoate de méthyle, sous la forme d'un solide blanc de point de fusion 122-123°C.

1H NMR (CDC13) d 1,36 (s, 6H), 1,87 à 1,90 (m, 2H), 3,18 (d, 1H, J = 6,4 Hz), 3,95 (s, 3H), 4,31 (t, 2H, J = 5,3 Hz), 5,86 (d, 1H, J = 6,4 Hz), 6,89 à 7,00 (m, 2H), 7,09 (s, 1H), 7,29 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 7,40 (d, 1H, J = 7,4 Hz), 7,77 (d, 1H, J = 8,2 Hz).

EXEMPLE 4 <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> Acide 2-hvdroxy-4- [3-hydroxy-3- (4, 4-dimethylchroman-8-vl)-prop-1-ynyll<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> benzolcfue.

Dans un ballon, on introduit 2,80 g (7,6 mmoles) du composé obtenu à l'exemple 3 (c), 3,20 g (76,5 mmoles) d'hydroxyde de lithium et 100 ml de THF. On chauffe à reflux pendant 18 heures et évapore à sec le milieu réactionnel. On reprend le résidu par de l'eau, acidifie à pH 1, extrait avec de l'éther éthylique, décante la phase organique, sèche sur sulfate de magnésium, évapore. On triture le résidu dans l'heptane, filtre et recueille 660 mg (25%) d'acide 2-hydroxy-4- [3-hydroxy-3- (4,4- diméthylchroman-8-yl)-prop-1-ynyl] benzoique, sous la forme d'un solide blanc de point de fusion 225-227°C. <BR> <BR> <BR> <P>1H NMR (CDC13 + 2 gouttes de DMSO D6) d 1,34 (s, 6H), 1,87 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 3,50 (s, 1H), 4,28 (t, 2H, J = 5,7 Hz), 5,90 (s, 1H), 6,88 à <BR> <BR> <BR> <BR> 6,96 (m, 2H), 7,02 (s, 1H), 7,27 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 7,46 (d, 1H, J = 7,4 Hz), 7,79 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 11,23 (br s, 1H).

EXEMPLE-5 2-Hydroxy-4- [3- (4, 4-diméthylthiochroman-8-vl)-prop-1-ynyl] benzoate de méthyle.

(a) 2-bromo-1-(3-méthylbut-2-ènylthio) benzène.

Dans. un tricol, on introduit 19,30 g (102,0 mmoles) de 2- bromothiophénol, 160 ml de DMF et 15,50 g (112,0 mmoles) de carbonate de potassium. On ajoute goutte à goutte 13 ml (112,0 mmoles) de 1-bromo-3- mêthyl-2-butène et agite à la température ambiante pendant deux heures.

On verse le milieu réactionnel dans l'eau, extrait avec de l'acétate d'éthyle, décante la phase organique, lave à l'eau, sèche sur sulfate de magnésium, évapore. On recueille 26,00 g (99%) du composé attendu, sous la forme d'une huile orangée.

1H NMR (CDC13) d 1,65 (s, 3H), 1,73 (s, 3H), 3,56 (d, 2H, J = 7,7 Hz), 5,32 (td, 1H, J = 7,7/1,4 Hz), 6,96 à 7,06 (m, 1H), 7,22 à 7,26 (m, 2H), 7,52 (d, 1H, J = 7,7 Hz).

(b) 4,4-diméthyl-8-bromothiochromane.

Dans un tricol, on introduit 26,00 g (102,0 mmoles) de 2-bromo-1- (3-méthylbut-2-ènylthio) benzène, 180 ml de toluène et 23,20 g (122,0 mmoles) d'acide para-toluène sulfonique. On chauffe à reflux pendant quatre heures et évapore le milieu réactionnel à sec. On reprend par une solution aqueuse d'hydrogénocarbonate de sodium, extrait avec de l'acétate d'éthyle, décante la phase organique, sèche sur sulfate de magnésium, évapore. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice, élue avec de l'heptane. On recueille 20,00 g (76%) du composé attendu, sous la forme d'une huile orangée. <BR> <BR> <BR> <BR> <P>1H NMR (CDC13) d 1,33 (s, 6H), 1,94 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 3,04 (t, 2H, J = 6,1 Hz), 6,89 (t, 1H, J = 7,9 Hz), 7,34 (d, 2H, J = 7,9 Hz).

(c) 3- (4, 4-diméthylthiochroman-8-yl)-prop-1-yne.

De manière analogue à l'exemple l (c), à partir de 3,00 g (11,7 mmoles) de 4,4-diméthyl-8-bromothiochromane, on obtient 710 mg (28%) du composé attendu, sous la forme d'une huile jaune pâle. <BR> <BR> <BR> <BR> <P>1H NMR (CDC13) d 1,34 (s, 6H), 1,95 (t, 2H, J = 6,1 Hz), 2,23 (t, 1H, J = 2,7 Hz), 3,04 (t, 2H, J = 6,2 Hz), 3,53 (d, 2H, J = 2,6 Hz), 7,05 (t, 1H, J = 7,7 Hz), 7,32 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 7,38 (d, 1H, J = 7,7 Hz).

(d) 2-hydroxy-4- [3- (4, 4-diméthylthiochroman-8-yl)-prop-1-ynyl] benzoate de méthyle.

Dans un tricol et sous argon, on introduit 670 mg (3,1 mmoles) de 3- (4,4- diméthylthiochroman-8-yl)-prop-1-yne, 860 mg (3,1 mmoles) de 2-hydroxy-4- iodo benzoate de méthyle et 33 ml de triêthylamine. On dégaze le milieu réactionnel par barbotage d'azote, et introduit 174 mg (0,25 mmole) de bis (triphênylphosphine) palladium (II) chlorure, 71 mg d'iodure de cuivre et agite à la température ambiante pendant huit heures. On évapore à sec le milieu réactionnel, reprend par de l'acétate d'éthyle et de l'acide chlorhydrique (1N), décante la phase organique, sèche sur sulfate de magnésium, évapore. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice, élue avec un mélange composé de 99% d'heptane et de 1% d'acétate d'éthyle. Après évaporation des solvants, on recueille 1,50 g (75%) de 2-hydroxy-4- [3- (4, 4-diméthylthiochroman-8-yl)-prop-1-ynyl] benzoate de méthyle, sous la forme d'une huile jaune. <BR> <BR> <BR> <BR> <P>1H NMR (CDC13) d 1,35 (s, 6H), 1,97 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 3,06 (t, 2H, J = 6,1 Hz), 3,76 (s, 2H), 3,94 (s, 3H), 6,96 (dd, 1H, J = 8, 2/1,5 Hz), 7,04 à 7,10 (m, 2H), 7,33 (d, 1H, J = 6,9 Hz), 7,41 (d, 1H, J = 7,4 Hz), 7,75 (d, 1H, J = 8,2 Hz).

EXEMPLE 6 Acide 2-hydroxv-4- [3- (4, 4-diméthylthiochroman-8-yl)-prop-1-nvl] benzoique.

De manière analogue à l'exemple 2, à partir de 1,40 g (3,8 mmoles) du composé obtenu à l'exemple 5 (d), on obtient 960 mg (70%) d'acide 2- hydroxy-4- [3- (4, 4-diméthylthiochroman-8-yl)-prop-1-ynyl] benzoique, sous la forme d'un solide blanc de point de fusion 190-191°C.

1H NMR (DMSO D6) d 1,29 (s, 6H), 1,69 (t, 2H, J = 5,9 Hz), 3,04 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 3,75 (s, 2H), 6,96 à 6,99 (m, 2H), 7,06 (t, 1H, J = 7,7 Hz), 7,32 (d, 1H, J = 7,3 Hz), 7,38 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 7,76 (d, 1H, J = 8,4 Hz).

EXEMPLE 7 4- [3-hydroxy-3- (5,5,8,8-tétraméthyl-3-phénvl-5,6,7,8-tétrahvdro- naphthalèn-l-yl)-prop-l-vnyl]-benzoate d'éthyle.

(a) 7,8-tétrahydro-naphthalèn-1-ol.

Dans un tricol, sous atmosphère d'argon, on introduit 13,40 g (100,0 mmoles) de chlorure d'aluminium, et 100 ml de dichlorométhane. On ajoute goutte à goutte une solution composée de 34,60 g (199,0 mmoles) de 3-bromophénol, 89,00 g (486,0 mmoles) de dichloro-2,5-diméthyl-2,5-hexane et 300 ml de dichlorométhane. Le milieu réactionnel est agité pendant seize heures à la température ambiante. On verse le milieu réactionnel dans l'eau, extrait par du dichlorométhane, lave à l'eau, décante la phase organique, sèche sur sulfate de magnésium, évapore. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice, élue par un mélange composé de 80% d'heptane et de 20% de dichlorométhane. Après évaporation des solvants, on recueille 30,00 g (53%) du composé attendu, sous la forme de cristaux blancs de point de fusion 93°C.

1H NMR (CDC13) d 1,25 (s, 6H), 1,38 (s, 6H), 1,57 à 1,69 (m, 4H), 4,78 (s, 1H), 6,64 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 7,04 (d, 1H, J = 2,0 Hz).

(b) 7,8-tétrahydro-naphthalèn-1-ol.

Dans un tricol, on introduit 12,93 g (106,0 mmoles) d'acide phényl boronique, 20,00 g (70,7 mmoles) du composé obtenu à l'exemple 7 (a), 400 ml de DME et 70 ml d'une solution aqueuse de carbonate de potassium (2M).

On dégaze le milieu réactionnel par barbotage d'argon et ajoute 4,08 g (3,5 mmoles) de tetrakistriphénylphosphinepalladium (0) et chauffe à 90°C pendant huit heures. On verse le milieu réactionnel dans l'eau, extrait par de l'acétate d'éthyle, décante la phase organique, sèche sur sulfate de magnésium, évapore. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice, élue par de l'heptane. Après évaporation des solvants, on recueille 13,44 g (68%) du composé attendu, sous la forme d'une poudre blanche de point de fusion 121°C.

1H NMR (CDC13) d 1,33 (s, 6H), 1,46 (s, 6H), 1,65 à 1,73 (m, 4H), 4,77 (s, 1H), 6,69 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 7,16 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 7,24 à 7,52 (m, 3H), 7,53 (d, 2H, J = 8,5 Hz).

(c) trifluoro-méthanesulfonate de 7,8- tétrahydro-naphthalèn-1-yle.

Dans un tricol et sous argon, on introduit 13,44 g (47,9 mmoles) du composé obtenu à l'exemple 7 (b), 100 ml de dichloromêthane et 9,95 g (81,5 mmoles) de N, N-diméthy-4-aminopyridine. On refroidit à 0°C et ajoute goutte à goutte 12,1 ml (71,9 mmoles) d'anhydride triflique. La température est remontée naturellement à la température ambiante en seize heures, et le milieu réactionnel est évaporé à sec. On ajoute de l'acétate d'éthyle, et acidifie à pH 3 avec de l'acide chlorhydrique IN.

Le produit est extrait avec de l'acétate d'éthyle, la phase organique lavée à l'eau puis à l'aide d'une solution saturée de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et les solvants évaporés. On obtient 19,29 g (97%) du composé attendu, sous la forme d'une poudre blanche de point de fusion 110°C.

1H NMR (CDC13) d 1,35 (s, 6H), 1,45 (s, 6H), 1,71 (s, 4H), 7,35 à 7,55 (m, 7H).

(d) 7,8-tétrahydro-naphthalène-1- carboxylate de méthyle.

Dans une bombe à hydrogéner, on introduit 16,12 g (39,1 mmoles) du triflate obtenu à l'exemple 7 (c), 1,61 g (3,9 mmoles) de 1,3- bis (diphénylphosphino) propane (DPPP), 440 mg (1,9 mmole) d'acétate de palladium, 130 ml de DMF, 10,9 ml (78,2 mmoles) de triêthylamine et 17,1 ml (390,8 mmoles) de méthanol. Le milieu réactionnel est confiné sous une pression de quatre bars de monoxyde de carbone et chauffé sous agitation à 70°C pendant sept heures. Le mélange est refroidi, êvoporé au maximum, repris par une solution saturée de chlorure de sodium, extrait par de l'acétate d'éthyle, lavé à l'aide d'une solution diluée d'acide chlorhydrique, puis à l'eau, la phase organique est séchée sur sulfate de magnésium et évaporée. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice, élue avec de l'heptane. Après évaporation des solvants, on recueille 7,60 g (60%) du composé attendu, sous la forme d'une poudre blanche de point de fusion 118°C.

1H NMR (CDC13) d 1,35 (s, 6H), 1,40 (s, 6H), 1,65 à 1,69 (m, 2H), 1,76 à 1,80 (m, 2H), 3,91 (s, 3H), 7,30 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 7,34 à 7,46 (m, 3H), 7,59 (d, 2H, J = 7,0 Hz), 7,61 (d, 1H, J = 2.0 Hz).

(e) 7,8-tétrahydro-naphthalène-1-yl)- méthanol.

Dans un tricol de 11, on introduit 80 ml d'éther éthylique et 2,68 g (70,7 mmoles) d'hydrure double de lithium et d'aluminium. Le milieu réactionnel est refroidi à 0°C, puis on introduit goutte à goutte 7,60 g (23,5 mmoles) du composé obtenu à l'exemple 7 (d), en solution dans 80 ml d'éther éthylique. Le milieu réactionnel est agité pendant seize heures à la température ambiante, puis on ajoute goutte à goutte une solution saturée de chlorure de sodium, filtre sur Célite (, ajoute de l'eau et de l'éther éthylique. Le produit est extrait par de l'éther éthylique, la phase organique lavée à l'eau jusqu'à pH neutre, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée, et les solvants évaporés. On recueille 6,82 g (98%) du composé attendu, sous la forme de cristaux blancs de point de fusion 80-82°C.

1H NMR (CDC13) d 1,36 (s, 6H), 1,45 (s, 6H), 1,61 (t, 1H, J = 5,8 Hz), 1,71 (s, 4H), 4,95 (d, 2H, J = 5,7 Hz), 7,30 à 7,36 (m, 1H), 7,43 (t, 2H, J = 7,7 Hz), 7,53 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 7,58 à 7,61 (m, 3H).

(f) 7,8-tétrahydro-naphthalène-1- carboxaldéhyde.

Dans un ballon de un litre, on mélange 6,56 g (22,2 mmoles) du composé obtenu à l'exemple 7 (e), 38,73 g (445,6 mmoles) d'oxyde de manganèse et 500 ml de dichlorométhane. Le milieu réactionnel est agité pendant vingt heures à la température ambiante, puis on filtre l'oxyde de manganèse et lave par du dichlorométhane. Après évaporation des solvants, on recueille 4,44 g (68%) du composé attendu, sous la forme d'une poudre jaune de point de fusion 113°C.

1H NMR (CDC13) d 1,37 (s, 6H), 1,57 (s, 6H), 1,75 (s, 4H), 7,33 à 7, 48 <BR> <BR> <BR> <BR> (m, 3H), 7,58 à 7,62 (m, 2H), 7,77 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 7,95 (d, 1H, J = 2,2 Hz).

(g) 1- (5, 5,8,8-tétramêthyl-3-phényl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalèn -1-yl)- 3-trimethylsilanyl-prop-2-yn-1-ol.

Dans un tricol, on introduit 2,43 ml (17,2 mmoles) de triméthylsilylacétylène et 25 ml de THF. A-78°C et sous courant d'azote, on ajoute goutte à goutte une solution composée de 6,89 ml (17,2 mmoles) de n-butyllithium (2,5 M dans l'hexane), et laisse revenir à la température ambiante. Cette solution est introduite goutte à goutte dans une solution froide (-78°C), composée de 4,20 g (14,4 mmoles) du composé obtenu à l'exemple 7 (f) et de 25 ml de THF. On laisse le milieu réactionnel revenir à la température ambiante, verse sur une solution aqueuse de chlorure d'ammonium, extrait avec de l'éther éthylique, décante la phase organique, sèche sur sulfate de magnésium, évapore. On obtient 5,60 g (100%) du composé attendu, sous la forme d'une poudre blanche de point de fusion 145°C.

1H NMR (CDCl3) d 1,34 (s, 3H), 1,36 (s, 3H), 1,48 (s, 3H), 1,51 (s, 3H), 1,66 à 1,76 (m, 4H), 2,19 (br s, 1H), 6,13 (s, 1H), 7,30 à 7,36 (m, 1H), 7,41 à 7,47 (m, 2H), 7,55 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 7,60 (d, 2H, J = 7,1 Hz), 7,90 (d, 1H, J = 2,1 Hz).

(h) 1- (5, 5, 8, 8-tétraméthyl-3-phényl-5, 6, 7, 8-tétrahydro-naphthalèn-l-yl)- prop-2-yn-1-ol.

On mélange dans un tricol de 500 ml, 5,60 g (14,3 mmoles) du composé obtenu à l'exemple 7 (g) avec 30 ml de THF, et on ajoute goutte à goutte 15,8 ml (17,4 mmoles) d'une solution de fluorure de tétrabutylammonium (1,1 M dans le THF). On agite à la température ambiante pendant une heure, verse le milieu réactionnel dans l'eau, extrait avec de l'éther éthylique, décante la phase organique, sèche sur sulfate de magnésium, évapore. On recueille 4,07 g (89%) du composé attendu, sous la forme d'une huile jaune.

1H NMR (CDC13) d 1,34 (s, 3H), 1,35 (s, 3H), 1,48 (s, 3H), 1,52 (s, 3H), 1,66 à 1,75 (m, 4H), 2,30 (br s, 1H), 2,59 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 6,16 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 7,31 à 7,37 (m, 1H), 7,41 à 7,47 (m, 2H), 7,55 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 7,60 (d, 2H, J = 7,1 Hz), 7,88 (d, 1H, J = 2,1 Hz).

(i) 4- [3-hydroxy-3- (5,5,8,8-tétraméthyl-3-phényl-5,6,7,8- tétrahydro-naphthalèn-1-yl)-prop-1-ynyl]-benzoate d'éthyle.

De manière analogue à l'exemple 3 (c), par réaction de 4,07 g (12,8 mmoles) du composé obtenu à l'exemple 7 (h) avec 3,53 g (12,8 mmoles) de 4-iodobenzoate d'éthyle, on obtient 4,57 g (77%) de 4- [3-hydroxy-3- 7,8-tétrahydro-naphthalèn-1-yl)-prop-1- ynyl]-benzoate d'éthyle, sous la forme d'une poudre orange de point de fusion 121°C.

1H NMR (CDC13) d 1,35 (s, 3H), 1,35 (t, 3H, J = 7,1 Hz), 1,37 (s, 3H), 1,53 (s, 3H), 1,56 (s, 3H), 1,67 à 1,80 (m, 4H), 2,45 (d, 1H, J = 4,9 Hz), 4,35 (q, 2H, J = 7,1 Hz), 6,40 (d, 1H, J = 4,9 Hz), 7,30 à 7,36 (m, 1H), 7,41 à 7,49 (m, 4H), 7,57 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 7,61 (d, 2H, J = 7,1 Hz), 7,95 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 7,96 (d, 2H, J = 6,0 Hz).

EXEMPLE 8 Acide 4-[3-hydroxy-3-(5,5,6,6-tétraméthyl-3-phényl-5, 6,7,8- tetrahydro-naphthalèn-1-yl)-prop-1-ynyl]-benzoicrue.

De manière analogue à l'exemple 2, à partir de 3,60 g (7,7 mmoles) du composé obtenu à l'exemple 7 (i), on obtient 3,32 g (98%) d'acide 4- [3- <BR> hydroxy-3- (5,5,8,8-tétraméthyl-3-phényl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthal en-1- yl)-prop-1-ynyl]-benzoique, sous la forme d'une poudre beige-orangée de point de fusion 250°C.

1H NMR (DMSO D6) d 1,12 (s, 3H), 1,13 (s, 3H), 1,26 (s, 3H), 1,27 (s, 3H), 1,43 à 1,55 (m, 4H), 5,97 (br s, 1H), 7,13 à 7,19 (m, 1H), 7,25 à 7,33 (m, 4H), 7,36 (d, 1H, J = 1,9 Hz), 7,45 (d, 2H, J = 7,3 Hz), 7,68 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 7,70 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 12,92 (br s, 1H).

EXEMPLE 9 Acide 4- [3- (5,5,8,8-tetraméthyl-3-phenyl-5.6,7,8-tetrahydro-naphthalè n-1- yl)-prop-1-ynyl]-benzoïque.

Dans un ballon d'un litre et sous atmosphère d'azote, on introduit 2,00 g (4,6 mmoles) du composé obtenu à l'exemple 8,1,45 ml (9,1 mmoles) de triéthylsilane, 30 ml de dichloromêthane et 3,5 ml d'acide trifluoroacétique. Le milieu réactionnel est agité pendant deux heures à la température ambiante, hydrolyse à l'aide d'une solution d'HC1 1N, et le produit extrait par de l'éther éthylique. La phase organique est lavée à l'eau, séchée sur sulfate de magnésium et le solvant évaporé à sec. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice, élue avec un mélange composé de 50% d'acétate d'éthyle et 50 d'heptane. Après évaporation des solvants, on recueille 370 mg (19%) d'acide 4- [3- 7,8-tetrahydro-naphthalèn-1-yl)-prop-1- ynyl]-benzoique, sous la forme d'une poudre blanche de point de fusion

228°C.

1H NMR (DMSO D6) d 1,22 (s, 6H), 1,35 (s, 6H), 4,00 (s, 2H), 7,24 à 7,27 (m, 2H), 7,33 à 7,41 (m, 4H), 7,46 (s, 1H), 7,53 (d, 2H, J = 7,3 Hz), 7,78 (d, 2H, J = 8,2 Hz).

EXEMPLE 10 <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 4- [3- (4, 4-dimethyl-thiochroman-5-vl)-3-hydroxy-prop-1-ynyl]-benzoate <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> d'éthyle.

(a) 1-méthoxy-3-(3-méthyl-but-2-ènylsulfanyl)-benzène.

Dans un ballon de un litre et sous atmosphère d'azote, on introduit 50,45 g (360,0 mmoles) de 3-méthoxythiophénol, 360 ml d'acétone, 14,40 g (360,0 mmoles) de soude en pastilles, et chauffe au reflux pendant trois heures. On ajoute goutte à goutte une solution composée de 53,65 g (360,0 mmoles) de 2-méthyl-4-bromo-2-butène et de 60 ml d'acétone. Le reflux est maintenu pendant seize heures et le milieu réactionnel évaporé à sec. On ajoute de l'eau, extrait à l'acétate d'éthyle, la phase organique est lavée à l'eau, puis à l'aide d'une solution saturée de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et les solvants évaporés. Le résidu obtenu est distillé sous pression réduite (5.10-2 bar /113°C), pour obtenir 67,81 g (90%) du composé attendu, sous la forme d'une huile jaune pâle.

1H NMR (CDC13) d 1,62 (s, 3H), 1,72 (s, 3H), 3,55 (d, 2H, J = 7,7 Hz), 3,79 (s, 3H), 5,31 (tt, 1H, J = 7,7/1,3 Hz), 6,71 (dt, 1H, J = 8,3/ 1,8 Hz), 6,87 à 6,92 (m, 2H), 7,18 (t, 1H, J = 7,9 Hz).

(b) 5-méthoxy-4, 4-diméthyl-thiochromane.

Dans un ballon, on introduit 62,00 g (298,0 mmoles) du composé obtenu à l'exemple 10 (a), 85,00 g (446,0 mmoles) d'acide paratoluènesulfonique et 500 ml de toluène. Le milieu est chauffé à reflux pendant deux heures, refroidi, puis on ajoute de l'eau et de

l'acétate d'éthyle et extrait par de l'acétate d'éthyle. On décante la phase organique, lave à l'eau puis à l'aide d'une solution saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de magnésium, évapore les solvants.

On obtient 65,19 g d'une huile jaune que l'on distille sous pression réduite (5.10-2 bar/120-122°C), pour obtenir 17,40 g (28%) du composé attendu, sous la forme d'une huile incolore.

1H NMR (CDC13) d 1,41 (s, 3H), 2,00 à 2,05 (m, 2H), 2,86 à 2,90 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 6,58 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 6,72 (dd, 1H, J = 7,9/1,2 Hz), 6,98 (t, 1H, J = 8,0 Hz).

(c) 4,4-diméthyl-thiochroman-5-ol.

Dans un ballon, on introduit 17,40 g (83,5 mmoles) du composé obtenu à l'exemple 10 (b), 28,10 g (333,0 mmoles) d'éthanethiolate de sodium et 100 ml de DMF. Le milieu est chauffé à 150°C pendant deux heures, puis agité pendant seize heures à la température ambiante, versé sur un mélange HC1 1N/éther éthylique et extrait par de l'éther éthylique. On décante la phase organique, sèche sur sulfate de magnésium, évapore. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice, élue avec un mélange composé de 20% d'acétate d'éthyle et de 80% d'heptane. On recueille 14,07 g (87%) du composé attendu, sous la forme d'un solide jaune clair de point de fusion 48°C.

1H NMR (CDC13) d 1,45 (s, 3H), 2,01 à 2,07 (m, 2H), 2,86 à 2,91 (m, 2H), 5,00 (s, 1H), 6,34 (dd, 1H, J = 7,8/1,3 Hz), 6,69 (dd, 1H, J = 7,9/ 1,2 Hz), 6,84 (d, 1H, J = 7,8 Hz).

(d) trifluoro-méthanesulfonate de 4,4-diméthyl-thiochroman-5-yl.

Dans un ballon de 500 ml, et sous courant d'azote, on introduit 13,63 g (70,1 mmoles) de 4,4-diméthyl-thiochroman-5-ol obtenu à l'exemple 10 (c), 11,14 g (91,2 mmoles) de N, N-diméthylaminopyridine et 100 ml de dichloromêthane. On refroidit à 0°C et ajoute goutte à goutte 14,16 ml (84,2 mmoles) d'anhydride triflique. Le milieu réactionnel est agité pendant trente minutes à la température ambiante, puis on ajoute une solution d'HC1 1N et du dichloromêthane. Le produit est extrait par du dichloromêthane, la phase organique lavée à l'eau jusqu'à pH neutre, séchée sur sulfate de magnésium et filtrée. Le résidu obtenu est purifié

par chromatographie sur colonne de silice, élue par un mélange composé de 90% d'heptane et 10% d'acétate d'éthyle. Après évaporation des solvants, on recueille 16,32 g (71%) du composé attendu, sous la forme d'une huile jaune.

1H NMR (CDC13) d 1,46 (s, 3H), 2,01 à 2,06 (m, 2H), 2,93 à 2,98 (m, 2H), 7,00 à 7,12 (m, 3H).

(e) 4,4-diméthyl-thiochroman-5-carboxylate de méthyle.

De manière analogue à l'exemple 7 (d), à partir de 14,23 g (43,6 mmoles) du composé obtenu à l'exemple 10 (d), on obtient 8,81 g (85%) du composé attendu, sous la forme d'une huile jaune.

1H NMR (CDC13) d 1,39 (s, 3H), 1,91 (t, 2H, J = 6,1 Hz), 3,05 (t, 2H, J = 6,1 Hz), 3,89 (s, 3H), 6,96 (dd, 1H, J = Hz), 7,03 (t, 1H, J = 7,4 Hz), 7,16 (dd, 1H, J = Hz).

(f) (4,4-diméthyl-thiochroman-5-yl)-méthanol.

Dans un ballon de 500 ml, on mélange 8,81 g (37,3 mmoles) de l'ester obtenu à l'exemple 10 (e) et 300 ml de toluène. Après refroidissement à-78°C, on coule goutte à goutte une solution (1M dans le toluène) d'hydrure de diisobutylaluminium en maintenant la température à-78°C. Le milieu réactionnel est agité pendant une heure à cette température, puis on ajoute une pâte aqueuse de sulfate de magnésium, agite et extrait par de l'éther éthylique. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et les solvants évaporés. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice, élue par un mélange composé de 70% d'heptane et 30% d'acétate d'éthyle. Après évaporation des solvants, on recueille 4,37 g (56%) du composé attendu, sous la forme d'une poudre jaune clair de point de fusion 53°C. <BR> <BR> <BR> <BR> <P>1H NMR (CDC13) d 1,45 (s, 6H), 2,04 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 2,95 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 4,87 (d, 2H, J = 5,8 Hz), 7,01 à 7,08 (m, 2H), 7,17 à 7,22 (m, 1H).

(g)4,4-diméthyl-thiochroman-5-carboxaldéhyde.

Dans un ballon de 500 ml, on mélange 4,37 g (21,0 mmoles) de

l'alcool obtenu à l'exemple 10 (f), 36,47 g (419,5 mmoles) d'oxyde de manganèse et 300 ml de dichlorométhane. Le milieu réactionnel est agité pendant vingt heures à la température ambiante, puis on filtre l'oxyde de manganèse sur Celite (et évapore le dichlorométhane. Après évaporation des solvants, on recueille 3,25 g (75%) du composé attendu, sous la forme d'une huile jaune.

1H NMR (CDC13) d 1,54 (s, 6H), 2,03 (t, 2H, J = 5,9 Hz), 3,01 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 7,15 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 7,25 à 7,29 (m, 1H), 7,49 (dd, 1H, J = 7,4/1,4 Hz), 10,73 (s, 1H).

(h) 1- (4, 4-diméthyl-thiochroman-5-yl)-3-triméthylsilanyl-prop-2-yn- 1-ol.

De manière analogue à l'exemple 7 (g), à partir de 3,25 g (15,7 mmoles) du composé obtenu à l'exemple 10 (g), on obtient 4,79 g (100%) de 1-(4|4-diméthyl-thiochroman-5-yl)-3-triméthylsilanyl-prop- 2-yn-l-ol(4|4-diméthyl-thiochroman-5-yl)-3-triméthylsilany l-prop-2-yn-l-ol sous la forme d'une huile jaune.

1H NMR (CDC13) d 0,16 (s, 9H), 1,48 (s, 3H), 1,50 (s, 3H), 2,04 à 2,09 <BR> <BR> <BR> <BR> (m, 2H), 2,14 (d, 1H, J = 5,2 Hz), 2,87 à 2,93 (m, 2H), 6,04 (d, 1H, J = 5,1 Hz), 7,05 à 7,13 (m, 2H), 7,50 à 7,54 (q, 1H, J = 3,1 Hz).

(i) 1- (4, 4-diméthyl-thiochroman-5-yl)-prop-2-yn-1-ol.

De manière analogue à l'exemple 7 (h), à partir de 4,79 g (15,7 mmoles) du composé obtenu à l'exemple 10 (h), on obtient 3,34 g (89%) de 1-(4, 4-diméthyl-thiochroman-5-yl)-prop-2-yn-1-ol,(4, 4-diméthyl-thiochroman-5-yl)-prop-2-yn-1-ol, sous la forme de cristaux beiges de point de fusion 88°C.

1H NMR (CDC13) d 1,49 (s, 3H), 1,51 (s, 3H), 2,04 à 2,10 (m, 2H), 2,26 (d, 1H, J = 5,1 Hz), 2,59 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 2,88 à 2,94 (m, 2H), 6,07 (br s, 1H), 7,07 à 7,14 (m, 2H), 7,52 à 7,55 (q, 1H, J = 3,0 Hz).

(j) 4- [3- (4, 4-diméthyl-thiochroman-5-yl)-3-hydroxy-prop-1-ynyl]-benzoat e d'éthyle.

De manière analogue à l'exemple 3 (c), par réaction de 3,34 g (14,4 mmoles) du composé obtenu à l'exemple 10 (i) avec 3,97 g (14,4 mmoles) de 4-iodobenzoate d'éthyle, on obtient 4,66 g (85%) de 4- [3- (4, 4-diméthyl-

thiochroman-5-yl)-3-hydroxy-prop-1-ynyl]-benzoate d'éthyle, sous la forme d'une poudre orangée de point de fusion 108°C.

1H NMR (CDC13) d 1,39 (t, 3H, J = 7,1 Hz), 1,54 (s, 3H), 1,56 (s, 3H), 2,08 à 2,13 (m, 2H), 2,28 (d, 1H, J = 5,3 Hz), 2,90 à 2,96 (m, 2H), 4,37 (q, 2H, J = 7,1 Hz), 6,31 (d, 1H, J = 5,3 Hz), 7,09 à 7,17 (m, 2H), 7,48 <BR> <BR> <BR> <BR> (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,60 (dd, 1H, J = 6,4/2,8 Hz), 7,98 (d, 2H, J = 8,4 Hz).

EXEMPLE 11 Acide 4- 3- (4, 4-diméthyl-thiochroman-5-vl)-3-hydroxy-prop-1- vnyl]-benzoique.

De manière analogue à l'exemple 2, à partir de 4,66 g (12,3 mmoles) du composé obtenu à l'exemple 10 (j), on obtient 3,41 g (78%) d'acide 4- [3- (4, 4-diméthyl-thiochroman-5-yl)-3-hydroxy-prop-1-ynyl]-benzoiq ue, sous la forme d'un solide marron de point de fusion 198°C.

1H NMR (CDC13) d 1,54 (s, 3H), 1,56 (s, 3H), 2,08 à 2,12 (m, 2H), 2,90 à 2,94 (m, 2H), 6,29 (s, 1H), 7,10 à 7,16 (m, 2H), 7,48 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,61 (dd, 1H, J = Hz), 7,99 (d, 2H, J = 8,3 Hz).

EXEMPLE 12 Acide 4- 3- (4, 4-dimethvl-thiochroman-5-vl)-prop-1-ynvl]-benzoicrue.

De manière analogue à l'exemple 9, à partir de 2,06 g (5,82 mmoles) du composé obtenu à l'exemple 11, on obtient 1,00 g (51%) d'acide 4- [3- (4,4-diméthyl-thiochroman-5-yl)-prop-1-ynyl]-benzOique, sous la forme de cristaux beiges de point de fusion 207 °C.

1H NMR (DMSO D6) d 1,51 (s, 6H), 2,05 à 2,10 (m, 2H), 2,92 à 2,97 (m, 2H), 4,01 (s, 2H), 7,01 à 7,03 (m, 2H), 7,25 à 7,31 (m, 1H), 7,45 (d, 2H,

J = 8,3 Hz), 7,97 (d, 2H, J = 8,3 Hz).

EXEMPLE 13 <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 4- [3- (3, 5-di-tert-butvl-2-mêthoxvméthoxy-phényl)-3-hydroxy-prop-l -vnvH- benzoate dléthvle.

(a) 1-bromo-3,5-di-tert-butyl-2-méthoxyméthoxy-benzène.

Dans un tricol de un litre, on introduit 40,00 g (140,2 mmoles) de 2,4-di-tert. butyl-6-bromophénol et 400 ml de DMF. On refroidit la solution obtenue à 5-10°C, ajoute 4,70 g de d'hydrure de sodium et agite à 10°C pendant trente minutes. On ajoute alors goutte à goutte 11,7 ml (154,0 mmoles) d'éther méthylique de chlorométhyle et agite le milieu réactionnel pendant une heure à la température ambiante. On verse le milieu réactionnel dans un mélange HC1 1N/éther éthylique, extrait par de l'éther éthylique, décante la phase organique, sèche sur sulfate de magnésium, évapore. On recueille 46,00 g (100%) du composé attendu, sous la forme d'une huile orange.

1H NMR (CDC13) d 1,28 (s, 9H), 1,43 (s, 9H), 3,69 (s, 3H), 5,21 (s, 2H), 7,30 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,39 (d, 1H, J = 2,4 Hz).

(b) 3,5-di-tert-butyl-2-méthoxyméthoxy-benzaldéhyde.

Dans un tricol et sous courant d'azote, on introduit 46,00 g (140,0 mmoles) du composé obtenu à l'exemple 13 (a) et 500 ml de THF. On ajoute goutte à goutte à-78°C, 61,5 ml (154,0 mmoles) d'une solution de n. butyllithium (2,5M dans llhexane) et agite trente minutes à cette même température. On ajoute ensuite goutte à goutte 13,0 ml (168,0 mmoles) de DMF, et laisse remonter à la température ambiante. On acidifie le milieu réactionnel avec de l'acide chlorhydrique (1N), extrait avec de l'éther éthylique, décante la phase organique, sèche sur sulfate de magnésium, évapore. On recueille 46,00 g (100%) du composé attendu, sous la forme d'une huile orange.

1H NMR (CDC13) d 1,32 (s, 9H), 1,44 (s, 9H), 3,64 (s, 3H), 5,02 (s, 2H), 7,64 (-d, 1H, J = 2,6 Hz), 7,72 (d, 1H, J = 2,6 Hz), 10,22 (s, 1H).

(c) l-(3S5-di-tert-butyl-2-méthoxyméthoxy-phényl)-3-triméthy lsilanyl- prop-2-yn-1-ol.

Dans un tricol et sous courant d'azote, on introduit 18,60 g (190,0 mmoles) de triméthylsilylacétylène, 190 ml de THF et refroidit la solution ainsi obtenue à-78°C. On ajoute goutte à goutte à-70°C, 76,0 ml (190,0 mmoles) d'une solution de n. butyllithium (2,5M dans l'hexane), agite trente minutes à cette même température et remonte à-20°C. On coule goutte à goutte cette solution sur une solution froide (-70°C), composée de 44,00 g (158,0 mmoles) du composé obtenu à l'exemple 13 (b) en solution dans 550 ml de THF anhydre. La température du milieu réactionnel est remontée à la température ambiante en deux heures, puis on acidifie le milieu réactionnel avec de l'acide chlorhydrique (lN), extrait avec de l'éther éthylique, décante la phase organique, sèche sur sulfate de magnésium, évapore. On recueille 59,00 g (100%) du composé attendu, sous la forme d'une huile orange.

1H NMR (CDC13) d 1,12 (s, 9H), 1,18 (s, 9H), 3,49 (s, 3H), 3,81 (d, 1H, J = 5,4 Hz), 4,68 (d, 1H, J = 6,3 Hz), 4,88 (d, 1H, J = 6,3 Hz), 5,55 (d, 1H, J = 5,3 Hz), 7,16 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 7,56 (d, 1H, J = 2,5 Hz).

(d) 1-(3, 5-di-tert-butyl-2-méthoxyméthoxy-phényl)-prop-2-yn-1-ol.

Dans un tricol et sous courant d'azote, on introduit 58,00 g (154,0 mmoles) du composé obtenu à l'exemple 13 (c), 300 ml de THF et coule goutte à goutte une solution (1M dans le THF) de fluorure de tétrabutylammonium. On agite pendant deux heures à la température ambiante, puis on acidifie le milieu réactionnel avec de l'acide chlorhydrique (1N), extrait avec de l'éther éthylique, décante la phase organique, sèche sur sulfate de magnésium, évapore. On recueille 6,20 g (13%) du composé attendu, sous la forme d'une huile orange et 12,00 g (30%) de 1- (3, 5-di-tert-butyl-2-hydroxy-phényl)-prop-2-yn-1-ol, sous la forme d'une huile orange.

1H NMR du composé attendu (CDCl3) d 1,32 (s, 9H), 1,39 (s, 9H), 2,61 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 3,70 (s, 3H), 3,90 (d, 1H, J = 5,5 Hz), 4,90 (d, 1H, J =

6,3 Hz), 5,08 (d, 1H, J = 6,2 Hz), 5,79 (dd, 1H, J = 5,4/2,3 Hz), 7,37 (d, 1H,-J = 2,5 Hz), 7,70 (d, 1H, J = 2,5 Hz).

1H NMR du l- (3, 5-di-tert-butyl-2-hydroxy-phényl)-prop-2-yn-l-ol (CDC13) d 1,30 (s, 9H), 1,43 (s, 9H), 2,72 (br s, 1H), 2,80 (d, 1H, J = 2,3 Hz), 4,94 à 5,05 (m, 1H), 5,66 (br s, 1H), 7,27 (d, 1H, J = 2,3 Hz), 7,32 (d, 1H, J = 2,4 Hz).

(e) 4- [3- (3, 5-di-tert-butyl-2-méthoxyméthoxy-phényl)-3-hydroxy-prop-1 - ynyl]-benzoate d'éthyle.

Dans un ballon, on introduit successivement 6,00 g (19,7 mmoles) du composé obtenu à l'exemple 13 (d), 5,40 g (19,7 mmoles) de 4-iodobenzoate d'éthyle et 40 ml de triéthylamine. Le milieu réactionnel est dégazé à l'azote pendant vingt minutes, puis on ajoute 375 mg de CuI, et 700 mg de chlorure de bis (triphénylphosphine) palladium (II). On agite à la température ambiante pendant cinq heures, verse le milieu réactionnel dans l'eau, acidifie par de l'acide chlorhydrique 1N, extrait par de l'éther éthylique, décante la phase organique, sèche sur sulfate de magnésium, évapore. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice, élue par un mélange composé de 10% d'acétate d'éthyle et de 90% d'heptane. Après évaporation des solvants, on recueille 6,00 g (69%) de 4- [3- (3, 5-di-tert-butyl-2-méthoxyméthoxy-phényl)-3-hydroxy-prop- l-ynyl]-benzoate d'éthyle, sous la forme d'une poudre orangée de point de fusion 89-91°C.

1H NMR (CDC13) d 1,34 (s, 9H), 1,39 (t, 3H, J = 7,1 Hz), 1,41 (s, 9H), 3,73 (s, 3H), 4,09 (d, 1H, J = 5,5 Hz), 4,37 (q, 2H, J = 7,1 Hz), 4,93 (d, 1H, J = 6,3 Hz), 5,12 (d, 1H, J = 6,3 Hz), 6,00 (d, 1H, J = 5,5 Hz), 7,40 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 7,53 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,79 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 7,99 (d, 2H, J = 8,4 Hz).

EXEMPLE 14 Acide 4- [3- (3, 5-di-tert-butyl-2-méthoxyméthoxy-phénvl)-3-hvdroxy-prop-l - ynyl]-benzoicque.

De manière analogue à l'exemple 2, à partir de 1,50 g (3,3 mmoles) du composé obtenu à l'exemple 13 (e), on obtient 1,20 g (85%) d'acide 4- [3- (3, 5-di-tert-butyl-2-méthoxyméthoxy-phényl)-3-hydroxy-prop-1 -ynyl]- benzoique, sous la forme d'une poudre beige de point de fusion 197°C.

1H NMR (CDC13) d 1,33 (s, 9H), 1,41 (s, 9H), 3,73 (s, 3H), 4,35 (br s, 1H), 4,97 (d, 1H, J = 6,1 Hz), 5,12 (d, 1H, J = 6,1 Hz), 6,00 (s, 1H), 7,38 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 7,51 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,78 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 8,00 (d, 2H, J = 8,4 Hz).

EXEMPLE 15 <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 4- [3- (3, 5-di-tert-butvl-2-hydroxy-phenyl)-3-hydroxy-prop-l-ynyl]-ben zoate<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> d'ethyle.

De manière analogue à l'exemple 13 (e), par réaction de 10,00 g (38,4 mmoles) de 1-(3, 5-di-tert-butyl-2-hydroxy-phényl)-prop-2-yn-1-ol obtenu à l'exemple 13 (d) avec 10,60 g (38,4 mmoles) de 4-iodobenzoate d'éthyle, on obtient 5,00 g (32%) de 4- [3- (3,5-di-tert-butyl-2-hydroxy- phényl)-3-hydroxy-prop-1-ynyl]-benzoate d'éthyle, sous la forme d'un solide blanc cassé de point de fusion 142-144°C.

1H NMR (CDC13) d 1,31 (s, 9H), 1,39 (t, 3H, J = 7,1 Hz), 1,44 (s, 9H), 2,80 (d, 1H, J = 6,2 Hz), 4,37 (q, 2H, J = 7,1 Hz), 5,90 (d, 1H, J = 6,2 Hz), 7,34 (s, 2H), 7,37 (s, 1H), 7,53 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 8,02 (d, 2H, J = 8,4 Hz).

EXEMPLE 16 <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 4- [3- (3, 5-di-tert-butyl-2-hydroxy-phényl)-prop-1-ynyl]-benzoate d'éthyle.

De manière analogue à l'exemple 9, à partir de 3,00 g (7,3 mmoles) du composé obtenu à l'exemple 15, on obtient 1,30 g (45%) de 4- [3- (3,5- di-tert-butyl-2-hydroxy-phényl)-prop-1-ynyl]-benzoate d'éthyle, sous la forme d'une poudre blanche de point de fusion 113-115°C.

1H NMR (CDC13) d 1,31 (s, 9H), 1,39 (t, 3H, J = 7,1 Hz), 1,44 (s, 9H), <BR> <BR> <BR> <BR> 3,80 (s, 2H), 4,37 (q, 2H, J = 7,1 Hz), 6,77 (br s, 1H), 7,13 (d, 1H, J = 2,3 Hz), 7,27 (d, 1H, J = 2,3 Hz), 7,48 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7, 98 (d, 2H, J = 8, 4 Hz).

EXEMPLE 17 <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 4- [3- (3, 5-di-tert-butyl-2-méthoxv-phenvl)-3-hydroxy-prop-l-vnvl]-be nzoate d'éthyle.

(a) 1-bromo-3,5-di-tert-butyl-2-méthoxy-benzène.

De manière analogue à l'exemple 13 (a), à partir de 25,00 g (87,6 mmoles) de 2,4-di-tert. butyl-6-bromophénol et de 13,70 g (96,4 mmoles) d'iodure de méthyle, on obtient 27,00 g (100%) de l-bromo-3,5-di-tert- butyl-2-méthoxy-benzène, sous la forme d'une huile orange.

1H NMR (CDC13) d 1, 29 (s, 9H), 1,39 (s, 9H), 3,91 (s, 3H), 7,27 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,40 (d, 1H, J = 2,4 Hz).

(b) 3,5-di-tert-butyl-2-méthoxy-benzaldehyde.

De manière analogue à l'exemple 13 (b), à partir de 25,00 g (83,5 mmoles) du composé obtenu à l'exemple 17 (a), on obtient 21,00 g (100%) du composé attendu, sous la forme d'une huile orange.

1H NMR (CDC13) d 1,32 (s, 9H), 1,43 (s, 9H), 3,93 (s, 3H), 7,61 (d, 1H, J = 2,6 Hz), 7,71 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 10,34 (s, 1H).

(c) 1- (3, 5-di-tert-butyl-2-m6thoxy-ph6nyl)-3-trim6thylsilanyl-prop-2- yn- l-ol.

De manière analogue à l'exemple 13 (c), à partir de 21,00 g (85,0 mmoles) du composé obtenu à l'exemple 17 (b), on obtient 30,00 g (100%) du composé attendu, sous la forme d'une poudre beige de point de fusion 104- 106°C.

1H NMR (CDC13) d 1,13 (s, 9H), 1,20 (s, 9H), 2,39 (d, 1H, J = 4,7 Hz), 3,69 (s, 3H), 5,59 (d, 1H, J = 4,0 Hz), 7,15 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 7,43 (d, 1H, J = 2,5 Hz).

(d)1-(3, 5-di-tert-butyl-2-méthoxy-phényl)-prop-2-yn-l-ol.

De manière analogue à l'exemple 13 (d), à partir de 23,00 g (66,0 mmoles) du composé obtenu à l'exemple 17 (c), on obtient 25,00 g (100%) du composé attendu, sous la forme d'une huile orange.

1H NMR (CDC13) d 1,32 (s, 9H), 1,40 (s, 9H), 2,63 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 3,88 (s, 3H), 5,81 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 7,35 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 7,58 (d, 1H, J = 2,5 Hz).

(e) 4- [3- (3, 5-di-tert-butyl-2-méthoxy-phênyl)-3-hydroxy-prop-l-ynyl]- benzoate d'éthyle.

De manière analogue à l'exemple 13 (e), par réaction de 23,30 g (85,0 mmoles) du composé obtenu à l'exemple 17 (d), avec 23,50 g (85,0 mmoles) de 4-iodobenzoate d'éthyle, on obtient 20,00 g (55%) de 4- [3- (3,5-di- <BR> <BR> <BR> <BR> tert-butyl-2-méthoxy-phényl)-3-hydroxy-prop-l-ynyl]-benzoa te d'éthyle, sous la forme d'une poudre grise de point de fusion 101-103°C.

1H NMR (CDC13) d 1,34 (s, 9H), 1,39 (t, 3H, J = 5,2 Hz), 1,42 (s, 9H), 2,74 (d, 1H, J = 5,4 Hz), 3,93 (s, 3H), 4,37 (q, 2H, J = 7,1 Hz), 6,04 (d, 1H, J = 5,4 Hz), 7,37 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 7,50 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,65 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 7,99 (d, 2H, J = 8,4 Hz).

EXEMPLE 18 Acide 4- [3- (3, 5-di-tert-butvl-2-méthoxy-phénvl)-3-hydroxy-prop-1-ynyl]- benzoicrue.

De manière analogue à l'exemple 2, à partir de 5,00 g (11,8 mmoles) du composé obtenu à l'exemple 17 (e), on obtient 4,50 g (96%) d'acide 4- <BR> <BR> <BR> <BR> [3- (3, 5-di-tert-butyl-2-méthoxy-phényl)-3-hydroxy-prop-1-ynyl]-b enzoique, sous la forme d'un solide jaune clair de point de fusion 208-209°C.

1H NMR (CDC13) d 1,29 (s, 9H), 1,37 (s, 9H), 3,83 (s, 3H), 5,80 (d, 1H, J = 5,0 Hz), 6,19 (d, 1H, J = 5,6 Hz), 7,27 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 7,53 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,62 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,93 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 13,14 (br s, 1H).

EXEMPLE 19 Acide 4- [3- (3, 5-di-tert-butyl-2-méthoxy-phényl)-prop-1-ynyl]-benzoicrue.

De manière analogue à l'exemple 9, à partir de 1,50 g (3,8 mmoles) du composé obtenu à l'exemple 18, on obtient 1,40 g (97%) d'acide 4- [3- (3,5-di-tert-butyl-2-méthoxy-phényl)-prop-1-ynyl]-benzoiqu e, sous la forme d'une poudre blanche de point de fusion 237-239°C.

1H NMR (CDC13) d 1,33 (s, 9H), 1,41 (s, 9H), 3,83 (s, 3H), 3,87 (s, 2H), 7,27 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 7,46 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 7,47 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,99 (d, 2H, J = 8,2 Hz).

EXEMPLE 20 <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 4- 3- (5-tert-butyl-4-methoxymethoxy-biphenvl-3-yl)-3-hydroxy-prop -1-<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> vnvl]-benzoate d'éthYle.

(a) 2-tert-butyl-4-bromophénol.

Dans un tricol de 250 ml, on mélange 80,00 g (426,0 mmoles) de 4- bromophénol et 8,00 g de résine sulfonique acide DOWEX 50WX8. Le mélange est chauffé à 80°C et on fait passer un courant d'isobutylène pendant 30 heures. Le milieu réactionnel est refroidi et le résidu est purifié par passage sur colonne de silice, élue par un mélange composé de 95% de dichloromêthane et de 5% d'heptane. On recueille 88,00 g (90%) du composé attendu sous la forme d'une huile jaune.

1H NMR (CDC13) d 1,38 (s, 9H), 4,79 (s, 1H), 6,55 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,16 (dd, 1H, J = 8,4/2,4 Hz), 7,35 (d, 1H, J = 2,4 Hz).

(b) 3-tert-butyl-biphényl-4-ol.

De manière analogue à l'exemple 7 (b), par réaction de 40,00 g (175,0 mmoles) du composé obtenu à l'exemple 20 (a) avec 34,60 g (283,0 mmoles) d'acide phénylboronique, on obtient 27,00 g (68%) du composé attendu, sous la forme d'une huile brune.

1H NMR (CDC13) d 1,46 (s, 9H), 4,99 (s, 1H), 6,74 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,28 (d, 1H, J = 2,3 Hz), 7,31 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,41 (t, 2H, J = 7,2 Hz), 7,50 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 7,53 (s, 1H), 7,56 (d, 1H, J = 1,4 Hz).

(c) 5-bromo-3-tert-butyl-biphényl-4-ol.

Dans un ballon, on introduit 27,00 g (120,0 mmoles) du composé obtenu à l'exemple 20 (b) et 120 ml de dichloromêthane. On refroidit à 0°C, ajoute goutte à goutte 6,4 ml (131,0 mmoles) de brome et agite dix minutes à 0°C. On ajoute une solution saturée de thiosulfate de sodium, extrait par du dichloromêthane, décante la phase organique, lave à l'eau jusqu'à pH neutre, sèche sur sulfate de magnésium, évapore. On recueille

32,00 g (88%) du produit attendu, sous la forme d'une huile jaune.

1H NMR- (CDC13) d 1,45 (s, 9H), 5,83 (s, 1H), 7,28 à 7,34 (m, 1H), 7,40 (d, 2H, J = 7,6 Hz), 7,44 (d, 1H, J = 1,9 Hz), 7,49 à 7,53 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,57 (d, 1H, J = 2,2 Hz).

(d) 5-bromo-3-tert-butyl-4-methoxyméthoxy-biphényle.

De manière analogue à l'exemple 13 (a), par réaction de 7,30 g (24,0 mmoles) du composé obtenu à l'exemple 20 (c) avec 2,0 ml (26,4 mmoles) d'éther méthylique de chloromêthyle, on obtient 8,00 g (100%) du composé attendu, sous la forme d'une huile orange.

1H NMR (CDC13) d 1,48 (s, 9H), 3,71 (s, 3H), 5,16 (s, 2H), 7,34 à 7,46 (m, 3H), 7,51 à 7,54 (m, 3H), 7,64 (d, 1H, J = 2,0 Hz).

(e)5-tert-butyl-4-méthoxyméthoxy-biphenyl-3-carboxaldéhyd e.

De manière analogue à l'exemple 3 (a), à partir de 7,80 g (23,0 mmoles) du composé obtenu à l'exemple 20 (d), on obtient 4,31 g (63%) du composé attendu, sous la forme d'un solide jaune de point de fusion 92- 94°C.

1H NMR (CDC13) d 1,49 (s, 9H), 3,66 (s, 3H), 5,09 (s, 2H), 7,38 (d, 1H, J = 8, 5 Hz), 7,44 (t, 2H, J = 7,0 Hz), 7,58 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,82 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 7,94 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 10,27 (s, 1H).

(f) 1-(5-tert-butyl-4-méthoxyméthoxy-biphényl-3-yl)-3-trimét hylsilanyl- prop-2-yn-1-ol.

De manière analogue à l'exemple 7 (g), à partir de 4,30 g (14,4 mmoles) du composé obtenu à l'exemple 20 (e), on obtient 4,00 g (70%) du composé attendu, sous la forme d'un solide jaune de point de fusion 90- 91°C.

1H NMR (CDC13) d 0,21 (s, 9H), 1,45 (s, 9H), 3,74 (s, 3H), 3,87 (d, 1H, J = 5,5 Hz), 4,96 (d, 1H, J = 6,2 Hz), 5,15 (d, 1H, J = 6,2 Hz), 5,84 (d, 1H, J = 5,5 Hz), 7,36 (d, 1H, J = 7,1 Hz), 7,46 (t, 2H, J = 7,0 Hz), 7,59 à 7,62 (m, 3H), 7,96 (d, 1H, J = 2,4 Hz).

(g) 1-(5-tert-butyl-4-méthoxyméthoxy-biphényl-3-yl)-prop-2-yn -1-ol.

De manière analogue à l'exemple 7 (h), à partir de 4,00 g (10,1 mmoles) du composé obtenu à l'exemple 20 (f), on obtient 3,27 g (100%) du composé attendu, sous la forme d'une huile orange.

1H NMR (CDC13) d 1,37 (s, 9H), 2,55 (d, 1H, J = 2,3 Hz), 3,66 (s, 3H), 4,89 (d, 1H, J = 6,3 Hz), 5,07 (d, 1H, J = 6,2 Hz), 5,79 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 7,24 à 7,46 (m, 3H), 7,50 à 7,54 (m, 3H), 7,85 (d, 1H, J = 2,3 Hz).

(h) 4- [3- (5-tert-butyl-4-méthoxyméthoxy-biphenyl-3-yl)-3-hydroxy-pr op-1- ynyl]-benzoate d'éthyle.

De manière analogue à l'exemple 3 (c), par réaction de 3,20 g (9,9 mmoles) du composé obtenu à l'exemple 20 (g) avec 3,00 g (10,8 mmoles) de 4- iodobenzoate d'éthyle, on obtient 3,00 g (65%) de 4- [3- (5-tert-butyl-4- <BR> <BR> <BR> <BR> méthoxymethoxy-biphényl-3-yl)-3-hydroxy-prop-1-ynyl]-benzo ate d'éthyle, sous la forme d'une huile brune.

1H NMR (CDC13) d 1,39 (t, 3H, J = 7,1 Hz), 1,46 (s, 9H), 3,76 (s, 3H), 3,99 (d, 1H, J = 5,5 Hz), 4,37 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 4,99 (d, 1H, J = 6, 3 Hz), 5,17 (d, 1H, J = 6,3 Hz), 7,35 (d, 1H, J = 7,1 Hz), 7,44 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 7,53 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,57 à 7,61 (m, 4H), 7,96 (s, 1H), 7,98 (d, 2H, J = 8,1 Hz).

EXEMPLE 21 Acide 4- [3- (5-tert-butyl-4-methoxvmethoxv-biphényl-3-vl)-3-hydroxv-pro p- 1-ynyl]-benzoique.

De manière analogue à l'exemple 2, à partir de 1,50 g (3,2 mmoles) du composé obtenu à l'exemple 20 (h), on obtient 970 mg (70%) d'acide 4- [3- (5-tert-butyl-4-méthoxyméthoxy-biphenyl-3-yl)-3-hydroxy-pr op-1-ynyl]- benzoique, sous la forme d'une poudre beige de point de fusion 162-164°C.

1H NMR (DMSO D6) d 1,44 (s, 9H), 3,63 (s, 3H), 5,11 (d, 1H, J = 5,2 Hz), 5,18 (d, 1H, J = 5,2 Hz), 5,94 (d, 1H, J = 6,2 Hz), 6,30 (d, 1H, J = 6,3 Hz), 7,37 (d, 1H, J = 7,3 Hz), 7,46 (d, 2H, J = 7,6 Hz), 7,52 à 7,55 (m, 3H), 7,62 (d, 2H, J = 7,5 Hz), 7,85 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 7,91 (d, 2H, J =

8,1 Hz), 13,14 (s, 1H).

EXEMPLE 22 4- [3- (5-tert-butyl-4-methoxy-biphenyl-3-yl)-3-hydroxv-prop-1-ynyl ]- benzoate d'éthYle.

(a) 5-bromo-3-tert-butyl-4-méthoxy-biphényle.

De manière analogue à l'exemple 13 (a), par réaction de 4,00 g (13,0 mmoles) du composé obtenu à l'exemple 20 (c) avec 890 pl (14,3 mmoles) d'iodure de méthyle, on obtient 4,09 g (98%) du composé attendu, sous la forme d'une huile jaune.

1H NMR (CDC13) d 1,44 (s, 9H), 3,97 (s, 3H), 7,34 à 7,54 (m, 5H), 7,47 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 7,65 (d, 1H, J = 2,0 Hz).

(b) S-tert-butyl-4-méthoxy-biphényl-3-carboxaldéhyde.

De manière analogue à l'exemple 3 (a), à partir de 3,80 g (12,0 mmoles) du composé obtenu à l'exemple 22 (a), on obtient 2,29 g (71%) du composé attendu, sous la forme d'un solide jaune de point de fusion 45°C.

1H NMR (CDC13) d 1,47 (s, 9H), 3,99 (s, 3H), 7,32 à 7,59 (m, 5H), 7,79 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 7,93 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 10,40 (s, 1H).

(c) 1-(5-tert-butyl-4-méthoxy-biphényl-3-yl)-3-triméthylsilan yl-prop-2- yn-1-ol.

De manière analogue à l'exemple 7 (g), à partir de 2,29 g (8,5 mmoles) du composé obtenu à l'exemple 22 (b), on obtient 2,00 g (64%) du composé attendu, sous la forme d'un solide jaune de point de fusion 94- 96°C.

1H NMR (CDC13) d 0,21 (s, 9H), 1,46 (s, 3H), 2,56 (d, 1H, J = 5,3 Hz), 3,96 (s, 3H), 5,86 (d, 1H, J = 5,2 Hz), 7,37 (d, 1H, J = 7,1 Hz), 7,46 (t, 2H, J = 7,0 Hz), 7,56 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,60 (d, 2H, J = 7,6 Hz), 7,83 (d, 1H, J = 2,3 Hz).

(d) 1- (5-tert-butyl-4-méthoxy-biphényl-3-yl)-prop-2-yn-l-ol.

De manière analogue à l'exemple 7 (h), à partir de 2,00 g (5,5 mmoles) du composé obtenu à l'exemple 22 (c), on obtient 1,52 g (95%) du composé attendu, sous la forme d'une huile jaune.

1H NMR (CDC13) d 1,38 (s, 9H), 2,57 (d, 1H, J = 2,3 Hz), 3,87 (s, 3H), 5,79 (br s, 1H), 7,24 à 7,40 (m, 6H), 7,74 (d, 1H, J = 2,3 Hz).

(e) 4- [3- (5-tert-butyl-4-methoxy-biphényl-3-yl)-3-hydroxy-prop-1-yny l]- benzoate d'éthyle.

De manière analogue à l'exemple 3 (c), par réaction de 1,50 g (5,1 mmoles) du composé obtenu à l'exemple 22 (d) avec 1,55 g (5,6 mmoles) de 4- iodobenzoate d'éthyle, on obtient 1,88 g (83%) de 4- [3- (5-tert-butyl-4- méthoxy-biphényl-3-yl)-3-hydroxy-prop-1-ynyl]-benzoate d'éthyle, sous la forme d'une huile rougeâtre. <BR> <BR> <BR> <BR> <P>1H NMR (CDC13) d 1,39 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 1,46 (s, 9H), 2,67 (d, 1H, J = 5,3 Hz), 3,99 (s, 3H), 4,37 (q, 2H, J = 7,1 Hz), 6,10 (d, 1H, J = 5,2 Hz), 7,34 à 7,60 (m, 8H), 7,85 (d, 1H, J = 2,3 Hz), 7,98 (d, 2H, J = 8,4 Hz).

EXEMPLE 23 Acide 4- [3- (5-tert-butvl-4-methoxv-biphényl-3-yl)-3-hydroxy-prop-l-vny l]- benzoïque.

De manière analogue à l'exemple 2, à partir de 1,88 g (4,2 mmoles) du composé obtenu à l'exemple 22 (e), on obtient 1,25 g (72%) d'acide 4- [3- (5-tert-butyl-4-méthoxy-biphenyl-3-yl)-3-hydroxy-prop-1-yny l]-benzoique, sous la forme d'une poudre beige de point de fusion 165-167°C.

1H NMR (DMSO D6) d 1,42 (s, 9H), 3,90 (s, 3H), 5,88 (br s, 1H), 6,32 (br s, 1H), 7,37 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 7,45 à 7,51 (m, 3H), 7,54 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,62 (d, 2H, J = 7,2 Hz), 7,83 (d, 1H, J = 2,3 Hz), 7,91 (d, 2H, J = 8,3 Hz).

EXEMPLE 24 <BR> <BR> <BR> 4- [3- (3, 5-di-tert-butvl-2-methoxv-phényl)-3-methoxy-prop-1-ynyl]-be nzoate<BR> d'éthyle.

(a) 1-(3, 5-di-tert-butyl-2-méthoxy-phényl)-1-méthOxy-prop-2-yne.

De manière analogue à l'exemple 13 (a), par réaction de 1,30 g (5,0 mmoles) de 1- (3, 5-di-tert-butyl-2-hydroxy-phényl)-prop-2-yn-1-ol obtenu à l'exemple 13 (d) avec 340 yl (5,5 mmoles) d'iodure de méthyle, on obtient 600 mg (41%) du composé attendu, sous la forme d'un solide jaune de point de fusion 68-70°C.

1H NMR (CDC13) d 1,32 (s, 9H), 1,39 (s, 9H), 2,58 (d, 1H, J = 2,2 Hz), <BR> 3,47 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 5,34 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 7,34 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 7,54 (d, 1H, J = 2,5 Hz).

(b) 4- [3- (3, 5-di-tert-butyl-2-méthoxy-phényl)-3-méthoxy-prop-1-ynyl]- benzoate d'éthyle.

De manière analogue à l'exemple 3 (c), par réaction de 220 mg (0,8 mmole) du composé obtenu à l'exemple 24 (a) avec 220 mg (0,8 mmole) de 4- iodobenzoate d'éthyle, on obtient 260 mg (74%) de 4- [3- (3,5-di-tert- butyl-2-methoxy-phényl)-3-méthoxy-prop-1-ynyl]-benzoate d'éthyle, sous la forme d'une huile orange.

1H NMR (CDC13) d 1,33 (s, 9H), 1,38 (t, 3H, J = 7,1 Hz), 1,41 (s, 9H), 3,53 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 4,37 (q, 2H, J = 7,1 Hz), 5,57 (s, 1H), 7,36 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 7,51 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,62 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 7,99 (d, 1H, J = 8,4 Hz).

EXEMPLE 25 Acide 4- 3- (3, 5-di-tert-butvl-2-méthoxy-phenvl)-3-methoxy-prop-1-ynvl]- benzoictue.

De manière analogue à l'exemple 2, à partir de 260 mg (0,6 mmole) du composé obtenu à l'exemple 24 (b), on obtient 180 mg (73%) d'acide 4- [3- (3, 5-di-tert-butyl-2-methoxy-phényl)-3-méthoxy-prop-1-ynyl]-b enzoique, sous la forme d'une poudre beige de point de fusion 162-164°C.

1H NMR (CDC13) d 1,33 (s, 9H), 1,41 (s, 9H), 3,54 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 5,58 (s, 1H), 7,36 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 7,55 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,62 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 8,06 (d, 1H, J = 8,4 Hz).

EXEMPLE 26 4- [3- (4, 4-dimethvl-thiochroman-8-vl)-prop-1-ynyl]-benzoate de méthyle.

De manière analogue à l'exemple 3 (c), par réaction de 4,00 g (18,5 mmoles) du composé obtenu à l'exemple 5 (c) avec 3,88 g (14,8 mmoles) de 4-iodobenzoate de méthyle, on obtient 1,66 g (25%) de 4- [3- (4, 4-dim6thyl- thiochroman-8-yl)-prop-1-ynyl]-benzoate de méthyle, sous la forme d'une poudre jaune de point de fusion 92°C.

1H NMR (CDC13) d 1,35 (s, 6H), 1,96 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 3,05 (t, 2H, J = 6,2 Hz), 3,77 (s, 2H), 3,91 (s, 3H), 7,07 (t, 1H, J = 7,7 Hz), 7,33 (d, 1H, J = 7,0 Hz), 7,42 (d, 1H, J = 7,3 Hz), 7,51 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,97 (d, 2H, J = 8,4 Hz).

EXEMPLE 27 6- [3- (4, 4-diméthvl-thiochroman-8-yl)-prop-1-ynvll-nicotinate d'ethvle.

De manière analogue à l'exemple 3 (c), par réaction de 1,00 g (4,6 mmoles) du composé obtenu à l'exemple 5 (c) avec 1,41 g (5,1 mmoles) de 6-iodo- pyridine-3-carboxylate d'éthyle, on obtient 50 mg (3%) de 6- [3- (4,4- diméthyl-thiochroman-8-yl)-prop-1-ynyl]-nicotinate d'éthyle, sous la forme d'une huile jaune. <BR> <BR> <BR> <BR> <P>1H NMR (CDC13) d 1,35 (s, 6H), 1,41 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 1,97 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 3,06 (t, 2H, J = 6,1 Hz), 3,82 (s, 2H), 4,41 (q, 2H, J = 7,1 Hz), 7,06 (t, 1H, J = 7,7 Hz), 7,34 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 7,42 (d, 1H, J = 7,4 Hz), 7,51 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 8,23 (dd, 1H, J = 8,1/2,1 Hz), 9,16 (d, 1H, J = 1,8 Hz).

EXEMPLE 28 4- 3- (4, 4-. diméthvl-thiochroman-8-vl)-prop-1-vnvl]-benzaldehyde.

De manière analogue à l'exemple 3 (c), par réaction de 2,00 g (9,3 mmoles) du composé obtenu à l'exemple 5 (c) avec 1,88 g (10,2 mmoles) de 4- bromobenzaldêhyde, on obtient 90 mg (5%) de 4- [3- (4, 4-dimdthyl- thiochroman-8-yD-prop-l-ynyl]-benzaldêhyde, sous la forme d'une poudre jaune de point de fusion 55-63°C. <BR> <BR> <BR> <P>1H NMR (CDC13) d 1,34 (s, 6H), 1,95 (t, 2H, J = 6,1 Hz), 3,05 (t, 2H, J = 6,2 Hz), 7,00 (t, 1H, J = 8,6 Hz), 7,17 (dd, 1H, J = 7,5/1,2 Hz), 7,29 <BR> <BR> <BR> <BR> (dd, 1H, J = 7,1/1,3 Hz), 7,58 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,80 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 9, 94 (s, 1H).

EXEMPLE 29 4- [3- (4, 4-diméthyl-thiochroman-8-yl)-prop-1-vnvl]-phénol.

De manière analogue à l'exemple 3 (c), par réaction de 1,00 g (4,6 mmoles) du composé obtenu à l'exemple 5 (c) avec 880 mg (5,1 mmoles) de 4- bromophénol, on obtient 286 mg (20%) de 4- [3- (4, 4-dim6thyl-thiochroman-8- yl)-prop-1-ynyl]-phénol, sous la forme d'une poudre jaune de point de fusion 95°C. <BR> <P>1H NMR (CDC13) d 1,33 (s, 6H), 1,94 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 3,03 (t, 2H, J = 6,1 Hz), 3,72 (s, 2H), 6,75 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,07 (t, 1H, J = 7,7 Hz), 7,27 à 7,34 (m, 3H), 7,46 (d, 1H, J = 7,4 Hz).

EXEMPLE 30 4- [3- (5-tert-butyl-4-hydroxv-biphénvl-3-vl)-3-hydroxy-prop-1-vny l]- benzoate d'éthyle.

Dans un tricol de 100 ml, et sous courant d'azote, on introduit 1,44 g (3,0 mmoles) du composé obtenu à l'exemple 20 (h), et 15 ml d'éthanol. On ajoute goutte à goutte 830 pl (15,0 mmoles) d'acide sulfurique concentré. Le milieu réactionnel est agité pendant trois heures à la température ambiante, puis on ajoute de l'eau, extrait par de l'éther éthylique, lave la phase organique à l'eau jusqu'à pH neutre, sèche sur sulfate de magnésium, filtre et évapore les solvants. On recueille 1,25 g (100%) de 4- [3- (5-tert-butyl-4-hydroxy-biphényl-3-yl)-3- hydroxy-prop-1-ynyl]-benzoate d'éthyle, sous la forme d'une huile rougeâtre.

1H NMR (CDC13) d 1,40 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 1,48 (s, 9H), 4,38 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 5,69 (s, 1H), 7,31 (d, 1H, J = 7,1 Hz), 7,38 à 7,44 (m, 3H), 7,52 à 7,56 (m, 5H), 7,97 (s, 1H), 8,00 (d, 2H, J = 8,4 Hz).

EXEMPLE 31 Acide 4- [3- (5-tert-butyl-4-methoxy-biphenyl-3-yl)-prop-1-ynyl]-benzoiqu e.

De manière analogue à l'exemple 9, à partir de 700 mg (1,7 mmole) du composé obtenu à l'exemple 23, on obtient 508 mg (75%) d'acide 4- [3- (5-tert-butyl-4-méthoxy-biphenyl-3-yl)-prop-1-ynyl]-benzoiq ue, sous la forme d'une poudre blanche de point de fusion 229-231°C.

1H NMR (CDC13) d 1,45 (s, 9H), 3,89 (s, 3H), 3,94 (s, 2H), 7,34 (d, 1H, J = 7,1 Hz), 7,40 à 7,49 (m, 5H), 7,56 à 7,60 (m, 2H), 7,66 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 7,98 (d, 2H, J = 8,3 Hz).

Exemples de compositions pharmaceutiques et cosmétiques.

Dans les exemples suivants, on a illustré diverses formulations pharmaceutiques et cosmétiques à base des composés actifs selon 1'invention.

A-VOIE ORALE (a) Comprimé de 0,2 g -Composé préparé à l'exemple 2......................... 0,001 g -Amidon................................................ 0,114 g -Phosphate bicalcique.................................. 0, 020 g -Silice................................................ 0,020 g -Lactose............................................... 0,030 g -Talc.................................................. 0,010 g -Stéarate de magnésium 0, 005 g Le composé selon l'exemple 2 peut être avantageusement remplacé par la même quantité d'un des composés selon les exemples 4,6,11,12,21, 25 ou 31.

(b) Suspension buvable en ampoules de 5 ml -Composé préparé à l'exemple 4......................... 0,001 g

-Glycérine 0,500 g -Sorbitol à 70%........................................ 0, 500 g -Saccharinate de sodium................................ 0, 010 g -p-hydroxybenzoate de méthyle 0, 040 g -Arôme qs -Eau purifiée q. s. p....................................... 5 ml Le composé selon l'exemple 4 peut être avantageusement remplacé par la même quantité d'un des composés selon les exemples 8,12,18 et 19.

(c) Comprimé de 0,8 g -Composé de l'exemple 6................................ 0,500 g -Amidon prégélatinisé 0,100 g -Cellulose microcristalline............................ 0,115 g -Lactose............................................... 0,075 g -Stéarate de magnésium 0, 010 g (d) Suspension buvable en ampoules de 10 ml -Composé de 1'exemple 6................................ 0,200 g -Glycérine 1,000 g -Sorbitol à 70%........................................ 1, 000 g -Saccharinate de sodium................................ 0, 010 g -p-hydroxybenzoate de méthyle 0, 080 g -Arôme qs -Eau purifiée q. s. p...................................... 10 ml Le composé selon l'exemple 6 peut être avantageusement remplacé par la même quantité d'un des composés selon les exemples 11,12,14,23 ou 25.

B-VOIE TOPIQUE (a)Onguent -Composé de l'exemple 4................................ 0,020 g -Myristate d'isopropyle............................... 81, 700 g -Huile de vaseline fluide.............................. 9, 100 9 -Silice ("Aérosil 200"vendue par DEGUSSA).............. 9,180 g

(b)Onguent -Composé de 1'exemple 1................................ 0,300 g -Vaseline blanche codex.................................. 100 g Dans cet exemple, le composé de 1'exemple 1 peut être avantageusement remplacé par la même quantité d'un composé selon les exemples 28 et 29.

(c) Crème eau-dans-l'huile non ionique -Composé de l'exemple 2................................ 0,100 g -Mélange d'alcools de lanoline émulsifs, de cires et d'huiles ("Eucérine anhydre"vendu par BDF)....... 39,900 g -p-hydroxybenzoate de méthyle 0, 075 g -p-hydroxybenzoate de propyle.......................... 0, 075 g -Eau déminéralisée stérile q. s. p......................... 100 g (d) Lotion -Composé de 1'exemple 4................................ 0,100 g -Polyéthylène glycol (PEG 400)........................ 69, 900 g -Ethanol à 95%........................................ 30, 000 g Dans les exemples (c) et (d) ci-dessus, le composé selon l'exemple 4 peut être avantageusement remplacé par la même quantité d'un des composés selon les exemples 6,9,11,14,21,23 et 31.

(e) Onguent hydrophobe -Composé de 1'exemple 2................................ 0,300 g -Myristate d'isopropyle 36,400 g -Huile de silicone ("Rhodorsil 47V300"vendu par RHONE-POULENC)........................................ 36,400 g -Cire d'abeille....................................... 13, 600 g -Huile de silicone ("Abil 300.000 cst"vendu par GOLDSCHMIDT)............................................. 100 g (f) Crème huile-dans-l'eau non ionique -Composé de 1'exemple 5............................... 1,000 g -Alcool cetylique...................................... 4, 000 g -Monostéarate de glycérol 2, 500 g -Stéarate de PEG 50 2, 500 g

-Beurre de karité 9, 200 g -Propylène glycol...................................... 2, 000 g -p-hydroxybenzoate de méthyle 0, 075 g -p-hydroxybenzoate de propyle.......................... 0, 075 g -Eau déminéralisée stérile 100 g Dans cet exemple, le composé selon l'exemple 5 peut être avantageusement remplacé par la même quantité d'un des composés selon les exemples 7,10,13,15,17,20 ou 22.