La présente invention a pour objet de nouveaux composés bi-aromatiques dérivés d'un motif salicylique, leur procédé de préparation et leur utilisation en médecine humaine et vétérinaire et en cosmétique.

Une famille de composés bi-aromatiques dérivés d'un motif salicylique a été décrite dans le brevet EP 0 514 264. Ces composés sont décrits comme ayant une application dans le traitement topique et systémique des affections dermatologiques liées à un désordre de la kératinisation et des affections ophtalmologiques, notamment.

L'activité de ces composés a notamment été mise en évidence par des tests de différenciation des cellules F9 de tératocarcinome embryonnaire de la souris et des tests de différenciation des kératinocytes chez l'homme.

En revanche, ce document ne fait nullement état d'une éventuelle activité spécifique des composés vis-à-vis du sous-type gamma des récepteurs RAR.

De façon surprenante, il a maintenant été montré que l'acide 2-hydroxy-4-[2- hydroxyimino-2-(5,5,8,8-tétraméthyle-5,6,7,8-tétrahydro-n aphtalène-2-yl)-éthoxy]- benzoïque présente une activité agoniste sélective pour le sous-type gamma de la famille des récepteurs RAR extrêmement intéressante.

Il existe dès lors un intérêt accru à disposer de composés prodrogues de cet acide, présentant éventuellement eux-mêmes une activité sélective vis-à-vis du récepteur RARγ.

L'invention fournit de tels composés, qui ont en outre l'avantage de présenter un temps de demi-vie hépatique très court, avantageusement de l'ordre de 3 minutes, et d'être parfaitement compatibles avec une application topique.

Selon un premier aspect, la présente invention a pour objet les composés de formule générale (I)

(I)

dans laquelle :

R ₁ représente : - un radical alkyle ayant de 2 à 20 atomes de carbone,

- un radical alkényle ayant de 2 à 20 atomes de carbone,

- un radical mono- ou polyhydroxyalkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone,

- un reste de sucre, ou

- un reste d'aminoacide,

R ₂ représente un atome d'hydrogène ou un alkyle ayant de 1 à 3 atomes de carbone, et les sels des composés de formule (I), lorsque R ₁ représente un reste d'aminoacide et les isomères des composés de formule (I).

Les composés de l'invention de formule (I) définis tels que précédemment possédant une fonction suffisamment acide ou une fonction suffisamment basique ou les deux, peuvent inclure les sels correspondants d'acide organique ou minéral ou de base organique ou minérale pharmaceutiquement acceptables.

L'invention se rapporte également aux formes tautomères, aux énantiomères, diastéréoisomères, épimères et aux sels organiques ou minéraux des composés de formule générale (I). Tels qu'on les utilise ci-dessus et dans toute la description de l'invention, les termes suivants, sauf mention contraire, doivent être compris comme ayant les significations suivantes :

Par « radical alkyle », on entend un groupe hydrocarboné aliphatique qui peut être linéaire ou ramifié, ayant de 2 à 20 atomes de carbone dans la chaîne. Des groupes alkyles préférés ont de 2 à 12 atomes de carbone dans la chaîne, et notamment de 4 à 12 arômes de carbone.

« Alkyle ramifié » signifie qu'un ou plusieurs groupe(s) alkyle(s) inférieur(s), tels que le méthyle, l'éthyle ou le propyle, sont liés à une chaîne alkyle linéaire. « Alkyle inférieur » désigne un radical ayant de 1 à 4 atomes de carbone dans la chaîne qui peut être linéaire ou ramifiée.

A titre d'exemples de radicaux alkyles, on peut notamment citer l'éthyle, l'isopropyle, le n- propyle, le tert-butyle, le n-butyle, le n-pentyle, le n-hexyle, le n-heptyle et le n-octyle.

Par « alkényle », on entend un groupe hydrocarboné aliphatique qui contient une double liaison carbone-carbone et qui peut être linéaire ou ramifié, ayant 2 à 15 atomes

de carbone dans la chaîne. Des groupes alkényles préférés ont 2 à 12 atomes de carbone dans la chaîne et, plus préférentiellement, de 2 à 4 atomes de carbone dans la chaîne.

Par « ramifié », on entend qu'un ou plusieurs groupe(s) alkyle(s) inférieur(s), tels que le méthyle, l'éthyle ou le propyle, sont liés à la chaîne alkényle linéaire.

A titre d'exemples de radicaux alcényles, on peut notamment citer les radicaux vinyle, allyle, 2-butényle, le n-butényle, le 3-méthylbut-2-ènyle, le n-pentényle, l'hexenyle, l'heptényle, l'octényle, le cyclohexylbutényle et le décényle.

Par « radical monohydroxyalkyle », on entend un radical alkyle tel que défini dans le présent document, substitué par un groupe hydroxy.

Comme exemples de radicaux monohydroxyalkyles, on peut notamment citer les radicaux hydroxyméthyle, hydroxyéthyle, hydroxypropyle, hydroxybutyle, hydroxypentyle et hydroxyhexyle.

Par « radical polyhydroxyalkyle », on entend un radical alkyle tel que défini dans le présent document, comprenant de préférence de 2 à 6 atomes de carbone, substitué par 2 à 5 groupes hydroxyle. Des exemples de radicaux polyhydroxyalkyles sont notamment les radicaux 2,3-dihydroxypropyle, 2,3,4-trihydroxybutyle et 2,3,4,5-tétrahydroxypentyle.

Par « reste d'un sucre », on entend au sens de la présente description un reste dérivant par exemple du glucose, galactose ou mannose. Des exemples sont notamment les radicaux 6-glucosyl, 6-galactosyl et 6-mannosyl.

Le terme « aminoacide » désigne un groupe contenant à la fois un groupe amino et un groupe carboxyle, de formule générale HOOC-CH(chaîne latérale)(NH ₂ ). Les aminoacides peuvent être sous la configuration D, L ou racémique. Les aminoacides comprennent les aminoacides naturels et non naturels. Les aminoacides naturels englobent les 20 aminoacides constitutifs de protéines tels que la serine, la thréonine et la tyrosine.

Les aminoacides non naturels sont connus et englobent des analogues d'aminoacides naturels. A ce sujet, on peut notamment se référer à Lehninger, A. L., Biochemistry, 2 ^nd éd., Worth Publishers, New York, 1975, 71-77.

Les aminoacides non naturels comprennent des aminoacides dans lesquels les chaînes latérales sont remplacées par des dérivés synthétiques.

Dans le cadre de la présente invention, on préfère tout particulièrement les aminoacides dans lesquels la chaîne latérale comprend une ou plusieurs fonctions

hydroxyles susceptibles de former avec une fonction acide carboxylique une fonction ester. Des exemples d'aminoacides naturels portant une fonction hydroxyle sont la serine, la thréonine et la tyrosine.

Par « reste d'aminoacide », on entend au sens de la présente description le reste de l'aminoacide après réaction d'un groupe hydroxyle porté par la chaîne latérale de celui-ci avec une fonction acide carboxylique pour former une fonction ester du type :

O H

— U— O — (chaîne latérale) — C ¹¹¹ COOH

NH ₂

L'expression « sels pharmaceutiquement acceptables » fait référence aux sels d'addition acide relativement non toxiques, inorganiques ou organiques, et les sels d'addition de base, des composés de la présente invention. Ces sels peuvent être préparés in situ pendant l'isolement final et la purification des composés. En particulier, les sels d'addition acide peuvent être préparés en faisant réagir séparément le composé purifié sous sa forme épurée avec un acide organique ou inorganique et en isolant le sel ainsi formé.

Parmi les exemples de sels d'addition acide on trouve les sels bromhydrate, chlorhydrate, sulfate, bisulfate, phosphate, nitrate, acétate, oxalate, valérate, oléate, palmitate, stéarate, laurate, borate, benzoate, lactate, phosphate, tosylate, citrate, maléate, fumarate, succinate, tartrate, naphthylate, mésylate, glucoheptanate, lactobionate, sulfamates, malonates, salicylates, propionates, méthylènebis-b- hydroxynaphtoates, acide gentisique, iséthionates, di-p-toluoyltartrates, méthanesulfonates, éthane-sulfonates, benzenesulfonates, p-toluènesulfonates, cyclohexyl sulfamates et quinateslaurylsulfonate, et analogues. (Voir par exemple S.M. Berge et al. « Pharmaceutical Salts » J. Pharm. Sci, 66 : p.1-19 (1977). Les sels d'addition acide peuvent également être préparés en faisant réagir séparément le composé purifié sous sa forme acide avec une base organique ou inorganique et en isolant le sel ainsi formé.

Les sels d'addition acide comprennent les sels aminés et métalliques. Les sels métalliques adaptés comprennent les sels de sodium, potassium, calcium, baryum, zinc, magnésium et aluminium. Les sels de sodium et de potassium sont préférés.

Les sels d'addition inorganiques de base adaptés sont préparés à partir de bases métalliques qui comprennent hydrure de sodium, hydroxyde de sodium, hydroxyde de

potassium, hydroxyde de calcium, hydroxyde d'aluminium, hydroxyde de lithium, hydroxyde de magnésium, hydroxyde de zinc.

Les sels d'addition aminés de base adaptés sont préparés à partir d'aminés qui ont une alcalinité suffisante pour former un sel stable, et de préférence comprennent les aminés qui sont souvent utilisées en chimie médicinale en raison de leur faible toxicité et de leur acceptabilité pour l'usage médical : ammoniac, éthylènediamine, N-méthyl- glucamine, lysine, arginine, ornithine, choline, N,N'-dibenzyléthylenediamine, chloroprocaïne, diéthanolamine, procaïne, N-benzyl-phénéthylamine, diéthylamine, pipérazine, tris(hydroxyméthyl)-aminométhane, hydroxyde de tétraméthylammonium, triéthylamine, dibenzylamine, éphénamine, dehydroabietylamine, N-éthyl-pipéridine, benzylamine, tétra-méthylammonium, tétraéthylammonium, méthylamine, diméthylamine, triméthyl-amine, éthylamine, acides aminés de base, par exemple lysine et arginine, et dicyclohexylamine, et analogues.

Les composés de la présente invention peuvent contenir des centres asymétriques.

Ces centres asymétriques peuvent être indépendamment sous la configuration R ou S.

Certains composés peuvent également présenter une isomérie géométrique.

La présente invention comprend des isomères géométriques individuels et des stéréoisomères et des mélanges de ceux-ci, incluant des mélanges racémiques, de composés de formule (I) ci-dessus.

Ces types d'isomères peuvent être séparés de leurs mélanges, par l'application ou l'adaptation de procédés connus, par exemple des techniques de chromatographie ou des techniques de recristallisation, ou ils sont préparés séparément à partir des isomères appropriés de leurs intermédiaires. II est entendu que les formes tautomériques sont comprises dans la citation d'un groupe donné, par exemple oxo/hydroxy.

De préférence, R ₁ représente un radical alkyle, et notamment un radical alkyle ayant 2 à 6 atomes de carbone.

Selon un mode de réalisation, R ₂ représente un groupe alkyle selon la définition précitée et ayant de 1 à 3 atomes de carbone tel que méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle.

De préférence, R ₂ représente un atome d'hydrogène.

Parmi les composés de formule (I) ci-dessus, on peut notamment citer les composés suivants :

I ) l'ester d'éthyle de l'acide 2-hydroxy-4-[2-hydroxyimino-2-(5,5,8,8-tétraméthyl-5,6,7,8 - tétrahydronaphthalèn-2-yl)-éthoxy]-benzoïque ; 2) l'ester d'isopropyle de l'acide 2-hydroxy-4-[2-hydroxyimino-2-(5,5,8,8-tétraméthyl- 5,6,7,8-tétrahydronaphthalèn-2-yl)-éthoxy]-benzoïque ;

3) l'ester d'isobutyle de l'acide 2-hydroxy-4-[2-hydroxyimino-2-(5,5,8,8-tétraméthyl- 5,6,7,8-tétrahydronaphthalèn-2-yl)-éthoxy]-benzoïque ;

4) l'ester de butyle de l'acide 2-hydroxy-4-[2-hydroxyimino-2-(5,5,8,8-tétraméthyl- 5,6,7,8-tétrahydronaphthalèn-2-yl)-éthoxy]-benzoïque ;

5) l'ester de pentyle de l'acide 2-hydroxy-4-[2-hydroxyimino-2-(5,5,8,8-tétraméthyl- 5,6,7,8-tétrahydronaphthalèn-2-yl)-éthoxy]-benzoïque ;

6) l'ester d'hexyle de l'acide 2-hydroxy-4-[2-hydroxyimino-2-(5,5,8,8-tétraméthyl- 5,6,7,8-tétrahydronaphthalèn-2-yl)-éthoxy]-benzoïque ; 7) l'ester d'heptyle de l'acide 2-hydroxy-4-[2-hydroxyimino-2-(5,5,8,8-tétraméthyl- 5,6,7,8-tétrahydronaphthalèn-2-yl)-éthoxy]-benzoïque ;

8) l'ester d'hept-6-ènyle de l'acide 2-hydroxy-4-[2-hydroxyimino-2-(5,5,8,8-tétraméthyl- 5,6,7,8-tétrahydronaphthalèn-2-yl)-éthoxy]-benzoïque ;

9) l'ester de 2,3-dihydroxypropyle de l'acide 2-hydroxy-4-[2-hydroxyimino-2-(5,5,8,8- tétraméthyl-5,6,7,8-tétrahydronaphthalèn-2-yl)-éthoxy]- benzoïque;

10) l'ester de 4-hydroxybutyle de l'acide 2-hydroxy-4-[2-hydroxyimino-2-(5,5,8,8- tétraméthyl-5,6,7,8-tétrahydronaphthalèn-2-yl)-éthoxy]- benzoïque;

I 1 ) l'ester de 6-galactosyle de l'acide 2-hydroxy-4-[2-hydroxyimino-2-(5,5,8,8- tétraméthyl-5,6,7,8-tétrahydronaphthalèn-2-yl)-éthoxy]- benzoïque ; 12) l'ester de 6-glucosyle de l'acide 2-hydroxy-4-[2-hydroxyimino-2-(5,5,8 ₁ 8-tétraméthyl- 5,6,7,8-tétrahydronaphthalèn-2-yl)-éthoxy]-benzoïque ;

13) l'ester de 6-mannosyle de l'acide 2-hydroxy-4-[2-hydroxyimino-2-(5,5,8,8- tétraméthyl-5,6,7,8-tétrahydronaphthalèn-2-yl)-éthoxy]- benzoïque ;

14) l'ester de 2-amino-2-carboxyéthyle de l'acide 2-hydroxy-4-[2-hydroxyimino-2- (5,5,8,8-tétraméthyl-5 ₎ 6,7,8-tétrahydronaphthalèn-2-yl)-éthoxy3-benzoïque ;

15) l'ester de 4-(2-amino-2-carboxy-éthyl)-phényle de l'acide 2-hydroxy-4-[2-hydroxy- imino-2-(5,5,8,8-tétraméthyl-5,6,7,8-tétrahydronaphthalè n-2-yl)-éthoxy]-benzoïque;

16) l'ester de 2-amino-2-carboxypropyle de l'acide 2-hydroxy-4-[2-hydroxyimino-2- (5,5,8,8-tétraméthyl-5,6,7,8-tétrahydronaphthalèn-2-yl)- éthoxy]-benzoïque.

Les composés de formule générale (I) peuvent être préparés par application ou adaptation de toute méthode connue en soi de et/ou à la portée de l'homme du métier,

notamment celles décrites par Larock dans Comprehensive Organic Transformations, VCH Pub., 1989, ou par application ou adaptation des procédés décrits dans les exemples qui suivent, ou encore, plus particulièrement, selon la méthode décrite dans le brevet EP 0 514 264. Dans les réactions décrites ci-après, il peut être nécessaire de protéger les groupes fonctionnels réactifs, par exemples les groupes hydroxy, amino, carboxy, lorsqu'ils sont souhaités dans le produit final, pour éviter leur participation indésirable dans les réactions. Les groupes de protection traditionnels peuvent être utilisés conformément à la pratique standard, pour des exemples voir T.W. Green et P. G. M. Wuts dans Protective Groups in Organic Chemistry , John Wiley and Sons, 1991 ; J.F.W. McOmie in Protective Groups in Organic Chemistry, Plénum Press, 1973.

Des voies de synthèse générale pour préparer les composés de formule (I) sont représentées dans le schéma de la figure 1.

Les produits de bases ou les réactifs utilisés sont disponibles commercialement et/ou peuvent être préparés par l'application ou l'adaptation de procédés connus, par exemple des procédés tels que décrits dans les exemples ou leurs équivalents chimiques.

Les composés de formule (I) peuvent être préparés selon les voies A ou B telles que représentées sur le schéma de synthèse de la figure 1.

Sauf indications contraires, tous les substituants figurant sur les schémas de synthèse des figures 1 et 2 ont les significations précitées.

Selon un autre aspect, la présente invention concerne donc également un procédé de préparation des composés de formule (I) précédemment décrits comprenant les étapes suivantes : i) conversion de la fonction cétone du composé de formule 3

dans laquelle :

Ri représente : - un radical alkyle ayant de 2 à 20 atomes de carbone,

- un radical alkényle ayant de 2 à 20 atomes de carbone,

- un radical mono- ou polyhydroxyalkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone,

- un reste de sucre, ou

- un reste d'aminoacide,

R ₂ représente un atome d'hydrogène ou un alkyle ayant de 1 à 3 atomes de carbone, en fonction oxime pour conduire au composé de formule (I) ;

et éventuellement

ϋ) récupération du composé de formule (I) obtenu.

Etape (i)

La conversion de la fonction cétone en oxime peut être réalisée selon des méthodes connues.

A titre d'exemple, Poxime peut être préparée par réaction de l'hydroxylamine ou d'un sel de celui-ci, tel qu'un halohydrate d'hydroxylamine et notamment le chlorhydrate d'hydroxylamine, sur la cétone.

Des dérivés de l'hydroxylamine tels que, par exemple, H ₂ NOSO ₃ H et HON(SO ₃ Na) ₂ peuvent également être utilisés. A ce sujet, on peut notamment se référer à March, Jerry, Advanced Organic Chemistry, 3 ^rd Ed., John Wiley and Sons.

Le rapport de l'hydroxylamine, de ses sels ou de ses dérivés au composé cétone 3 peut varier, par exemple, dans la plage allant de 1 à 20 équivalents molaires, plus préférentiellement de 1 à 5 équivalents molaires. La quantité de chlorhydrate d'hydroxylamine et de pyridine est, par exemple, respectivement de 1 mole pour 1 mole de composé 3.

L'oxime peut être également préparée par réaction du composé 3 avec une combinaison d'halohydrate d'hydroxylamine et de pyridine.

De préférence, ces deux réactifs sont présents dans des proportions (1/1) en équivalent molaire respectivement.

L'étape (i) peut également être réalisée en présence d'une base appropriée. Il n'y a pas de restriction particulière sur la nature de la base dans cette réaction, et toute base

traditionnellement utilisée dans les réactions de ce type peut être utilisée ici à condition qu'elle n'ait aucun effet indésirable sur les autres parties de la molécule.

Des exemples de bases appropriées sont notamment les hydroxydes de métal alcalin tels que l'hydroxyde de potassium et l'hydroxyde de sodium, les aminés telles que la triéthylamine, la diisopropyléthylamine

II n'y a pas de restriction particulière sur la nature du solvant à employer, à condition qu'il n'y ait aucun effet indésirable sur la réaction ou les réactifs impliqués.

Des exemples de solvants adaptés sont notamment les solvants polaires, dont notamment les alcools aliphatiques tels que le méthanol, l'éthanol, l'isopropanol ; les éthers aliphatiques tels que le tétrahydrofurane (THF), le diéthyléther, le dibutyléther, le dioxane ; et les mélanges de ces solvants.

La réaction peut avoir lieu dans une vaste gamme de températures, et il n'est pas essentiel pour l'invention que la réaction soit réalisée à une température précise. La température de réaction est, par exemple, comprise entre 15°C et 150°C et, le plus souvent, entre 20 ⁰ C et 100 ⁰ C.

Par exemple, la réaction peut être réalisée au reflux de méthanol et/ou de THF.

Voie A

Etape ai)

Selon un premier mode de réalisation particulier du procédé de l'invention, le composé de formule 3 est préparé selon un procédé comprenant une réaction d'estérification de l'acide 1, selon une étape ai), en présence d'un alcool R ₁ OH, où R ₁ a la définition précitée, ce par quoi on obtient un composé de formule 2.

La réaction d'estérification selon l'étape ai) peut être catalysée par un acide approprié. Des exemples d'acide sont notamment les acides chlorhydrique, bromhydrique, nitrique ou sulfurique, ce dernier étant préféré.

Lorsque R ₂ = H, le composé de formule 3 est ainsi directement obtenu selon l'étape ai) à partir de l'acide 2-hydroxy-4-[2-hydroxyimino-2~(5,5,8,8-tétraméthyle-5,6,7, 8- tétrahydro-naphtalène-2-yl)-éthoxy]-benzoïque 1. Celui-ci peut être préparé selon la méthode décrite dans le brevet EP 0 514 264.

Etape a2)

Lorsque R ₂ représente un groupe alkyle, le procédé de préparation du composé de formule 3 comprend de plus une réaction d'alkylation de la fonction phénol du composé 2 en présence d'un halogénure d'alkyle de formule R ₂ X, dans laquelle R ₂ représente un alkyle ayant de 1 à 3 atomes de carbone, et X représente un atome d'halogène tel que Cl ou Br.

Cette réaction d'alkylation peut être réalisée selon des méthodes conventionnelles. A ce sujet, on pourra se référer notamment à March, Jerry, Advanced Organic Chemistry, 3 ^rd Ed., John Wiley and Sons. Par exemple, la réaction d'alkylation peut être mise en œuvre en présence d'une base appropriée.

Des exemples de base appropriée sont notamment les carbonates de métal alcalin tels que le carbonate de potassium, le carbonate de sodium ou le carbonate de césium ; les hydroxydes de métal alcalin, tels que l'hydroxyde de sodium ou l'hydroxyde de potassium.

Voie B

Etape b2) Selon un deuxième mode de réalisation, le composé 3 est préparé par une réaction d'alkylation d'une halo-acétophénone 6, notamment la bromo-acétophénone, avec un composé de formule 5.

x = Br, ci

Cette réaction d'alkylation peut être réalisée selon des méthodes connues. A ce sujet, on pourra se référer notamment à March, Jerry, Advanced Organic Chemistry, 3 ^rd Ed., John Wiley and Sons.

Par exemple, la réaction d'alkylation peut être mise en œuvre en présence d'une base appropriée.

Des exemples de base appropriée sont notamment les carbonates de métal alcalin tels que le carbonate de potassium, le carbonate de sodium ou le carbonate de césium, les hydroxydes de métal alcalin, tels que l'hydroxyde de sodium ou l'hydroxyde de potassium ou le carbonate de potassium, ce dernier étant particulièrement préféré.

Etape b1)

Le composé 5 peut être préparé par une réaction d'estérification de l'acide dihydrobenzoïque par un alcool R ₁ OH, suivie d'une réaction d'alkylation par un halogénure d'alkyle R ₂ X, selon des méthodes classiques.

Selon un mode de réalisation particulièrement préféré, dans le cas où R ₂ = H, les composés de formule (I) sont préparés selon les étapes suivantes : 1 ) estérification de l'acide 2-hydroxy-4-[2-hydroxyimino-2-(5,5,8,8-tétra~méthyle-

5,6,7,8-tétrahydro-naphtalène-2-yl)-éthoxy]-benzoïque de formule 1 en présence d'acide sulfurique et d'un alcool R ₁ OH ; et 2) réaction de l'ester obtenu à l'étape 1) avec un mélange de chlorhydrate d'hydroxylamine et de pyridine dans un solvant polaire. Ce mode de réalisation est notamment illustré par le schéma de synthèse de la figure 2.

Le composé (I) ainsi préparé et, le cas échéant, les intermédiaires 2 et 5 peuvent être récupérés à partir du mélange de la réaction par les moyens traditionnels. Par exemple, les composés peuvent être récupérés en distillant le solvant du mélange de la réaction ou si nécessaire après distillation du solvant du mélange de la solution, en versant le reste dans de l'eau suivi par une extraction avec un solvant organique immiscible dans l'eau, et en distillant le solvant de l'extrait. En outre, le produit peut, si on le souhaite, être encore purifié par diverses techniques, telles que la recristallisation, la reprécipitation ou les diverses techniques de chromatographie, notamment la chromatographie sur colonne ou la chromatographie en couche mince préparative.

La présente invention a également pour objet les composés de formule (I) tels que décrits ci-avant à titre de médicament.

Selon un autre aspect, l'invention a pour objet une composition pharmaceutique ou cosmétique caractérisée en ce qu'elle comprend dans un véhicule pharmaceutiquement ou cosmétiquement acceptable au moins un composé de formule (I) précitée.

Par "véhicule pharmaceutiquement ou cosmétiquement acceptable", on entend un véhicule adapté pour une utilisation en contact avec des cellules d'humains et d'animaux, sans toxicité, irritation, réponse allergique indue et similaires, et proportionné à un rapport avantage/risque raisonnable.

L'administration peut être effectuée par voie topique, entérale ou orale, parentérale ou oculaire.

Parmi ces voies d'administration, la voie topique est particulièrement préférée. Par voie topique, la composition pharmaceutique selon l'invention est plus particulièrement destinée au traitement de la peau et des muqueuses et peut se présenter sous forme liquide, pâteuse, ou solide, et plus particulièrement sous forme d'onguents, de crèmes, de laits, de pommades, de poudres, de tampons imbibés, de syndets, de solutions, de gels, de sprays, de mousses, de suspensions, de sticks, de shampoings, ou de bases lavantes. Elle peut également se présenter sous forme de suspensions de microsphères ou nanosphères ou de vésicules lipidiques ou polymériques ou de patches polymériques ou gélifiés permettant une libération contrôlée.

Les composés sont utilisés par voie topique à une concentration généralement comprise entre 0,001% et 3% en poids, par rapport au poids total de la composition.

Pour une application cosmétique, la composition est de préférence sous forme d'une crème, d'un lait, d'une lotion, d'un gel, de microsphères ou nanosphères ou vésicules lipidiques ou polymériques, d'un savon, d'un shampooing.

Par voie entérale ou orale, la composition, peut se présenter sous forme de comprimés, de gélules, de dragées, de sirops, de suspensions, de solutions, de poudres, de granulés, d'émulsions, de suspensions de microsphères ou nanosphères ou de vésicules lipidiques ou polymériques permettant une libération contrôlée. Par voie parentérale, la composition peut se présenter sous forme de solutions ou suspensions pour perfusion ou pour injection.

Les composés selon l'invention sont généralement administrés à une dose journalière d'environ 0,01 mg/kg à 30 mg/kg de poids corporel, en 1 à 3 prises.

Les composés selon l'invention peuvent avantageusement jouer le rôle de prodrogues.

Le terme « prodrogues » signifie que les composés sont transformés in vivo pour donner le composé parent, le 2-hydroxy-4-[2-hydroxyimino-2-(5,5,8,8-tétraméthyl-5,6,7,8 - tétrahydro-naphtalène-2~yle)-éthoxy]-benzoïque, par hydrolyse dans le corps humain ou animal. (Prodrugs, Drugs and the Pharmaceutical Sciences, Kenneth B. Sloan vol. 53, p

152).

Les composés de l'invention sont utiles, seuls ou en mélange, pour la préparation d'une composition pharmaceutique ou cosmétique dans laquelle ledit composé est un agent exerçant une activité agoniste sélective du récepteur RAR gamma.

L'invention concerne également une méthode de traitement thérapeutique ou cosmétique, comprenant l'administration d'une composition pharmaceutique ou cosmétique comprenant un tel composé, en tant qu'agent exerçant une activité agoniste sélective du récepteur RAR gamma.

La composition pharmaceutique peut être plus particulièrement destinée à traiter une pathologie pour le traitement de laquelle une activité agoniste sélective du récepteur RAR gamma est désirée.

La composition est également utile pour le traitement d'une pathologie liée aux désordres de la différenciation ou de la prolifération cellulaire, en particulier dans le domaine de la dermatologie.

Plus particulièrement, elle est utile pour le traitement d'une pathologie liée à un désordre de la kératinisation.

Le traitement de l'acné est ainsi envisagé, notamment les acnés vulgaires, comédoniennes, polymorphes, les acnés nodulokystiques, conglobata, les acnés séniles, les acnés secondaires tels que l'acné solaire, médicamenteuse, professionnelle.

La composition pharmaceutique comprenant un composé de l'invention est également utile pour traiter d'autres affections dermatologiques liées à un trouble de la kératinisation avec une composante inflammatoire et/ou immunoallergique et, notamment, toutes les formes de psoriasis, qu'il soit cutané, muqueux ou unguéal.

Les composés de l'invention sont également utiles dans une composition cosmétique, pour lutter contre le vieillissement cutané, qu'il soit par exemple photoinduit ou chronologique.

La composition pharmaceutique ou cosmétique permet en outre la réduction des pigmentations de la peau et le traitement des kératoses actiniques.

Dans toutes les applications envisagées, le composé de l'invention peut être associé à un autre agent thérapeutique utile dans le traitement d'une pathologie liée aux désordres de la différenciation ou de la prolifération cellulaire.

Les exemples suivants illustrent l'invention, sans toutefois la limiter. Les produits de départs utilisés sont des produits connus ou préparés selon des modes opératoires connus.

Dans les exemples ci-après, les échantillons ont été analysés par RMN ¹ H et RWlN ¹³ C, HPLC/MS

Exemple 1 : Synthèse du 2-Hvdroxy-4-r2-hvdroxyimino-2-(5,5,8,8-tetraméthyl- 5,6,7,8-tétrahvdro-naphthalèn-2-yl)-éthoxyl-benzoatθ d'éthyle

a) 2-Hydroxy-4-[2-oxo-2-(5, 5, 8, 8-tétraméthyl-5, 6, 7, 8-tétrahydro-naphthalèn-2-yl)-éthoxy]- benzoate d'éthyle

5 g (13 mmol) d'acide 2-hydroxy-4-[2-oxo-2-(5,5,8,8-tétraméthyl-5,6,7,8-tétrahy dro- naphthalèn-2-yl)-éthoxy]-benzoïque sont dissous dans 10O mL d'éthanol absolu. 1 mL d'acide sulfurique concentré sont ajoutés, et le milieu réactionnel est agité à température de reflux pendant 24 heures. Après hydrolyse et extraction avec de l'acétate d'éthyle, la phase organique est séchée et concentrée, puis le résidu est purifié par chromatographie (éluant heptane 95, AcOEt 5). Une huile jaune est obtenue (3,9 g, R = 73%).

b) 2-Hydroxy-4-[2-hydroxyimino-2-(5, 5, 8, 8-tétraméthyl-5, 6, 7, 8-tétrahydro-naphthalèn-2- yl)-éthoxy]-benzoate d'éthyle

3,9 g (9,5 mmol) de 2-hydroxy-4-[2-oxo-2-(5,5,8,8-tétraméthyl-5,6,7,8-tétrahy dro- naphthalèn-2-yl)-éthoxy]-benzoate d'éthyle sont dissous dans 100 mL de THF et 100 mL de méthanol. 3,9 mL (47,5 mmol) de pyridine puis 3,3 g (47,5 mmol) de chlorhydrate d'hydroxylamine sont ajoutés, et le milieu est agité à température de reflux pendant 1h30.

Le milieu réactionnel est traité par une solution d'acide chlorhydrique 1 N, extrait à

l'acétate d'éthyle. Le résidu obtenu après séchage et concentration est purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant heptane 95 / EtOAc 5). Deux produits sont obtenus : l'isomère syn (solide blanc, pf 13O ⁰ C, m = 2,4 g, R = 59%), RMN ¹ H (CDCI ₃ ) : 1 ,29 (s, 12H) ; 1 ,39-1 ,42 (t, J=8Hz, 3H) ; 1 ,69 (s, 4H) ; 4,40 (q, J = 8Hz, 2H) ; 5,29 (s, 2H) ; 6,48 (dd, J1= 4Hz, J2=8Hz, 1H); 6,57 (s, 1H) ; 7,30-7,32 (m, 1H) ; 7,40-7,42 (m, 1M) ; 7,61 (s, 1 H) ; 7,74-7,76 (d, J = 8Hz, 1 H) ; 8,20 (s, 1 H) ; 11 ,0 (s, 1 H) et l'isomère anti (solide blanc, pf = 155°C, m = 0,5 g, R = 12%) RMN ¹ H (CDCI ₃ ) : 1 ,27 (s, 6H); 1 ,30 (s, 6H); 1 ,39-1 ,43 (t, J=8Hz, 3H); 1 ,7 (s, 4H); 4,36-4.42 (q, J=8Hz, 2H); 4,92 (s, 2H); 6,4-6,52 (m, 1H); 6,55-6,56 (s, 1 H); 7,35-7,42 (m, 2H); 7,58 (s, 1 H); 7,63 (s, 1 H); 7,76-7,78 (d, J=8Hz, 1 H); 11 (s, 1 H).

Exemple 2 : 2-Hvdroxy-4-r2-hvdroxyimïno-2-(5,5,8,8-tétraméthyl-5,6,7, 8-tétrahvdro- naphthalèn-2-yl)-éthoxyl-benzoate d'isopropyle

a) 2-Hydmxy-4-[2-oxo-2-(5, 5, 8, 8-tétraméthyl-5, 6, 7, 8-tétrahydro-naphthalèn-2-yl)-éthoxy]- benzoate d'isopropyle

De manière analogue à l'exemple 1 a, par réaction de 1 ,9 g (5 mmol) d'acide 2- hydroxy-4-[2-oxo-2-(5,5,8,8-tétraméthyl-5,6,7,8-tétrahydr o-naphthalèn-2-yl)-éthoxy]- benzoïque dans 50 mL d'isopropanol. Une huile brune est obtenue (m = 660 mg, R = 32%).

b) 2-Hydmxy-4-[2-hydroxyimino-2-(5, 5, 8, 8-tétraméthyl-5, 6, 7, 8-tétrahydro-naphthalèn-2- yl)-éthoxy]-benzoate d'isopropyle De manière analogue à l'exemple 1b, par réaction de 660 mg (1 ,5 mmol) de 2- hydroxy-4-[2-oxo-2-(5,5,8,8-tétraméthyl-5,6,7,8-tétrahydr o-naphthalèn-2-yl)-éthoxy]- benzoate d'isopropyle avec 0,54 g (78 mmol) de chlorhydrate d'hydroxylamine et 0,6 mL de pyridine. Deux produits sont obtenus : l'isomère syn (solide blanc, pf 130°C, m = 600 mg, R = 88%), RMN ¹ H (CDCI ₃ ) : 1 ,28(s, 12H); 1 ,37-1 ,38(d, J=6,25, 6H);2,19 (s, 4H); 5,29 (m, 3H); 6,49 (m,1H); 6,57(s, 1 H);7,29-7,31 (m, 1H); 7,40(m, 1 H); 7,61 (s, 1 H); 7,72-7,75 (d,J=8Hz,1H); 8,45(s, 1 H); 11 (s, 1H)et l'isomère anti (solide blanc, pf = 149°C, m = 70 mg, R = 5%) RMN ¹ H (CDCI ₃ ) : 1 ,27 (s, 6H);1 ,30 (s, 6H); 1 ,38-1 ,39 (d, J=6,24Hz,6H); 1 ,70 (s,4H); 4,9 (s, 2H); 5,25-5,29 (m, 1 H); 6,48-6,51 (m, 1 H); 6,55 (s, 1 H); 7,35-7,42 (m, 2H); 7,58 (s, 1 H); 7,59-7,61 (m, 1H); 7,74-7,77 (d, J=8Hz, 1H), 11 (s, 1H).

Exemple 3 : Synthèse du 2-Hvdroxy-4-r2-hvdroxyimino-2-(5,5,8,8-tétraméthyl- 5,6J,8-tétrahvdro-naphthalèn-2Λrl)-éthoxy1-benzoate dMsobutyle

a) 2-Hydroxy-4-[2-oxo-2-(5, 5, 8, 8-tétraméthyl-5, 6, 7, 8-tétrahydro-naphthalèn-2-yl)-éthoxy]- benzoate d'isobutyle

De manière analogue à l'exemple 1a, par réaction de 1 ,9 g (5 mmol) d'acide 2- hydroxy-4-[2-oxo-2-(5,5,8,8-tétraméthyl-5,6,7,8-tétrahydr o-naphthalèn-2-yl)-éthoxy]- benzoïque dans 50 ml_ d'isobutanol. Une huile brune est obtenue (m = 1 ,7 g, R = 79%).

b) 2-Hydroxy-4-[2-hydroxyimino-2-(5, 5, 8, 8-tétraméthyl-5, 6, 7, 8-tétrahydro-naphthalèn-2- yl)-éthoxy]-benzoate d'isobutyle

De manière analogue à l'exemple 1b, par réaction de 1 ,7 g (3,9 mmol) de 2-hydroxy- 4-[2-oxo-2-(5,5,8,8-tétraméthyl-5,6,7,8-tétrahydro-naphth alèn-2-yl)-éthoxy]-benzoate d'isobutyle avec 1 ,4 g (20 mmol) de chlorhydrate d'hydroxylamine et 1 ,6 mL de pyridine. Deux produits sont obtenus : l'isomère syn (solide blanc, pf 96°C, m = 1 ,2 g, R = 70%), RMN ¹ H (CDCI ₃ ) : 1 ,02-1 ,04 (d, J=8Hz, 6H); 1 ,29 (s, 12H); 1 ,69 (s, 4H); 2,1-2,2 (m, 1 H); 4,10-4,12 (d, J=8Hz, 2H); 5,29 (s, 2H); 6,48-6,50 (dd, J=8Hz, 1 H); 6,58 (s, 1 H); 7,30-7,32 (m, 1 H); 7,40-7,42 (m, 1 H); 7,62 (s, 1 H); 7,75-7,77 (d, J=8Hz, 1 H); 8,21 (s, 1 H); 11 (s, 1 H) et l'isomère anti (solide blanc, pf = 156°C, m = 130 mg, R = 7%) RMN ¹ H (CDCI ₃ ) : 1 ,03- 1 ,05 (d, J=6,7Hz, 6H); 1 ,28 (s, 6H); 1,30 (s, 6H); 1 ,70 (s, 4H); 2,08-2,11 (m, 1H); 4,11- 4,12 (d, J=6,7Hz, 2H); 4,9 (s, 2H); 6,5-6,52 (m, 1 H); 6,56 (s, 1 H); 7,35-7,42 (m, 2H); 7,59 (s, 1 H); 7,66 (s, 1 H); 7,76-7,78 (d, J=8Hz, 1 H); 11 (s, 1 H).

Exemple 4 : Test de transactivation

a) Principe du test :

L'activation des récepteurs par un agoniste (activateur) dans des cellules HeLa conduit à l'expression d'un gène reporter, la luciférase, qui, en présence d'un substrat génère de la lumière. On peut donc mesurer l'activation des récepteurs en quantifiant la luminescence produite après incubation des cellules en présence d'un antagoniste de référence. Les produits activateurs déplacent l'antagoniste de son site permettant ainsi l'activation du récepteur. La mesure de l'activité se fait par la quantification de l'augmentation de la lumière produite. Cette mesure permet de déterminer l'activité activatrice du composé utile dans l'invention.

Dans cette étude, est déterminée une constante qui représente l'affinité de la molécule pour le récepteur. Cette valeur pouvant fluctuer selon l'activité basale et l'expression du récepteur, on la désigne Kd apparent (KdApp).

Pour déterminer cette constante, des « courbes croisées » du produit à tester (l'acide 2-hydroxy-4-[2-hydroxyimino-2-(5,5,8,8-tétraméthyl-5,6,7,8 -tétrahydronaphthalèn-

2-yl)-éthoxy]-benzoïque), contre un antagoniste de référence autrement nommé ligand de référence, l'acide 4-(5,5-Dimethyl-8-p-tolyl-5,6-dihydro-naphthalen-2-ylethynyl )-benzoïque, sont réalisées. Le produit à tester est utilisé à 10 concentrations et l'antagoniste de référence à 7 concentrations. Dans chaque puit (d'une plaque à 96 puits), les cellules sont en contact d'une concentration du produit à tester et d'une concentration de l'antagoniste de référence.

Des mesures sont également réalisées pour les témoins agoniste total autrement nommé témoin 100% (l'acide 4-[2-(5,5,8,8 tetramethyl-5,6,7,8 tetrahydronaphtalene-2- yl)propenyl]-benzoique) et agoniste inverse autrement nommé témoin 0%, l'acide 4-{(E)-3- [4-(4-tert-Butyl-phenyl)-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahy dro-naphthalen-2-yl]-3-oxo- propenyl}-benzoïque.

Ces courbes croisées permettent de déterminer les AC50 (concentration à laquelle on observe 50% d'activation) du ligand de référence à différentes concentrations de produit à tester. Ces AC50 sont utilisées pour calculer la régression de Schild en traçant une droite répondant à l'équation de Schild (« quantitation in receptor pharmacology »

Terry P.Kenakin, Receptors and Channels, 2001 ,7, 371-385).

Dans le cas d'un agoniste, IΑC50 (concentration donnant 50% de l'activité) est calculée en traçant la courbe du produit à la concentration du ligand de référence donnant 80% d'activation. Le pourcentage d'activation qui correspond au niveau maximum d'activité obtenue est également mesuré.

b) Matériels et Méthode :

Les lignées cellulaires HeLa utilisées sont des transfectants stables contenant les plasmides ERE-βGlob-Luc-SV-Neo (gène reporter) et RAR (α, β, Y) ER-DBD-puro. Ces cellules sont ensemencées en plaques 96 puits à raison de 10 000 cellules par puit dans

100μl de milieu DMEM sans rouge de phénol et supplémenté par 10% de sérum de veau délipidé. Les plaques sont ensuite incubées à 37°C, 7% CO ₂ pendant 4 heures.

Les différentes dilutions du produit à tester, du ligand de référence (l'acide 4-(5,5- dimethyl-8-p-tolyl-5,6-dihydro-naphthalen-2-ylethynyl)-benzo ïque), du témoin 100% (l'acide 4-[2-(5,5,8,8 tetramethyl-5,6,7,8 tetrahydronaphtalene-2-yl)propenyl]-benzoïque

100 nM) et du témoin 0% (l'acide 4-{(E)-3-[4-(4-tert-butyl-phenyl)-5,5,8,8-tetramethyl-

5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl]-3-oxo-propenyl}-ben2θï que 500 nM) sont rajoutées à raison de 5 μl par puits. Les plaques sont ensuite incubées 18 heures à 37°C, 7% CO ₂ .

Le milieu de culture est éliminé par retournement et 100 μl d'un mélange 1 :1 PBS (solution tampon de phosphate)/Luciferine est ajouté à chaque puit. Après 5 minutes, les plaques sont lues par le lecteur de luminescence.

c) Résultats :

Les valeurs des constantes Kd apparent sont indiquées dans le tableau ci-après.

Les résultats obtenus avec l'acide 2-hydroxy-4-[2-hydroxyimino-2-(5, 5,8,8- tétraméthyl-5,6,7,8-tétrahydronaphthalèn-2-yl)-éthoxy]- benzoïque montrent bien une grande spécificité de ce composé pour le sous-type de récepteur RARgamma en comparaison avec les deux autres sous-types RARaipha et RARbéta.

L'acide 2-hydroxy-4-[2-hydroxyimino-2-(5,5,8,8-tétraméthyl-5,6,7,8 -tétrahydro- naphthalèn-2-yl)-éthoxy]-benzoïque est un agoniste ou activateur sélectif du récepteur RARgamma.

Exemple 5 : Test d'irritation

Le pouvoir irritant de l'ester éthylique et de l'ester isobutylique de l'acide 2-hydroxy- 4-[2-hydroxyimino-2-(5,5,8,8-tétraméthyl-5,6,7,8-tétrahyd ronaphthalèn-2-yl)-éthoxy]- benzoïque (composés des exemples 1 et 3 respectivement) est évalué par application topique unique sur l'oreille chez la souris BALB/c. Les souris (ByJlco) sont des souris femelles âgées de 8 semaines. Un lot de 5 souris est testé.

20 μl du produit à tester, dans de l'acétone, est appliqué sur l'oreille droite à J1. L'épaisseur de l'oreille est mesurée à l'Oditest aux temps J4, J5, J6, J7, J8 et J11.

Aucun des deux composés testés n'induit d'irritation aux doses testées de 0.003% à 0.01%.