双环取代的嘧啶类 PDE-5抑制剂的前药

1、 技术领域

本发明属于医药技术领域， 具体涉及双环取代的嘧啶类 PDE-5抑制剂的前药、 其药学上 可接受的盐以及它们的立体异构体， 这些前药化合物的制备方法， 药物制剂及药物组合物， 以及这些化合物在制备增强 cGMP信号传导功能的药物中的应用。 特别是涉及这些化合物在 制备治疗和 /或预防性功能障碍以及下尿路症状疾病的药� �中的应用。

2、 背景技术

cGMP (鸟苷 -3 ',5'-环磷酸， 环磷酸鸟苷)是一种环状核苷酸， 存在于动植物细胞中， 是一 种细胞内的第二信使， 参与广泛的细胞反应， 它能够被 PDE-5(磷酸二酯酶 -5)水解， 当 PDE-5 被抑制以后， cGMP 的水平就会升高， 从而产生多种生理效应， 比如血管平滑肌舒张等。 因 此， PDE-5 抑制剂可以用于 cGMP信号传导功能紊乱引起的疾病， 包括高血压、 心力衰竭、 肺动脉高压、 勃起功能障碍、 前列腺增生以及女性性功能障碍等多种疾病。

勃起功能障碍 (Erectile dysfunction, ED)是成年男子最常见的性功能障碍， 指阴茎持续不 能达到或者维持勃起以满足性生活的一种疾病 。 ED分为器质性 ED、 心理性 ED和混合性 ED。 ED虽不致命， 但会严重影响夫妻之间的生活质量下降， 影响夫妻感情。

ED的治疗方法很多， 主要包含三个方面： 外周药物治疗、 中枢药物治疗以及基因治疗。 外周药物治疗主要是指 PDE-5抑制剂 (比如： 西地那非;)的应用， 还包括了罂粟碱、 可溶性鸟 苷酸环化酶活化剂、 Rho激酶激动剂和局部前列地尔的应用。 中枢药物治疗是指使用多巴胺 受体激动剂、 a肾上腺素能受体拮抗剂、 5-羟色胺 (5-HT)受体激动剂、 催产素及催产素受体激 动剂等药物的治疗。 基因治疗是依据离于通道是海绵体平滑肌张力 凋节的重要物质基础， 通 过向海绵体内注射表达 hSlo基因的质粒载体 hMaxi-K (pVAX-hSLO) , 该质粒在海绵体平滑肌 中表达， 产生更多的钾离子通道， 从而使海绵体舒张。

目前治疗 ED 的方法很多， 以西地那非 (万艾可)为代表的磷酸二酯酶 -5(PDE-5)抑制剂是 治疗 ED的一线用药， 也是最受患者青睐的治疗方法。 目前已经上市的 PDE-5抑制剂包括西 地那非 (Sildenafil 伐地那非 (Vardenafil)、 他达拉非 (Tadalafil)、 乌地那非 (Udenafil)以及阿伐 那非 (Avanafil)等。 这些药物口服吸收， 服用简便， 起效迅速， 疗效确切。 其中， 西地那非和 他达拉非分别为辉瑞和礼来公司的重要盈利产 品， 可见这类药物市场巨大。

西地那非 (Sildenafil) 伐地那非 (Vardenafil) 阿伐那非 (Avanafil) 田边制药株式会社申请的专利申请 WO200119802(公开 H 2001.03.22)中公开的化合物结 构

88(简称为 WO-88) 93(简称为 WO-93)

从流行病学角度出发， 很多老年男性患者在患有 ED的同时， 还有可能伴随其它的泌尿 生殖系统疾病， 比如良性前列腺增生症 (BPH)、膀胱过度活化 (OAB)等下尿路症状 (LUTS), 这 些疾病给老年患者带来了巨大的痛苦， 严重的影响着他们的生活。 通过病理学分析， ED 与 LUTS 具有相同的发病机制， 都与平滑肌的收缩或者平滑肌细胞增殖有关， 因此， 通过使用 PDE-5抑制剂， 完全有可能治疗具有相同发病机制的 LUTS , 他达拉非已经在 FDA上市了良 性前列腺增生症这个适应症。

随着 PDE-5抑制剂的临床应用， 一些潜在的安全性问题也逐渐浮出水面， 其中， 西地那 非和伐地那非在对 PDE-5有抑制作用的同时， 对于 PDE-6也有一定的抑制作用， 而 PDE-6 影响视网膜的功能， 因此这两个药物会对人的视觉造成影响， 尤以西地那非的报道居多， 所 以此两个药物对于 PDE-5的选择性不好。他达拉非对 PDE-6有很好的选择性，但它对 PDE-11 有一定的抑制作用， 虽然 PDE-11 的临床药理作用未知， 但仍存在潜在的风险， 有文献报道 他达拉非可以引起腰痛， 这与 PDE-11 是否有相关性仍需考证。 另外， 伐地那非生物利用度 低， 需要增加给药剂量， 不利于患者长期用药。 他达拉非的半衰期过长， 人体内半衰期约为 16小时， 这很容易使患者在服用其它药物的同时产生药 物相互作用， 比如硝酸酯类药物与他 达拉非合用， 会使患者的血压降低过多， 进而导致生命危险。

阿伐那非属于第二代的 PDE-5抑制剂， 它对 PDE-6有着很好的选择性， PDE-6/5的比例 约为 120, 并且它不抑制 PDE-11 , 这就为临床用药的安全性提供了保证， 但这个药物体外酶 学活性差， 其临床给药剂量很高 (50 mg， 100 mg和 200 mg)， 高于西地那非、 伐地那非和他 达拉非， 这对患者的临床用药也构成了一定的安全性隐 患， 并且用药量增加， 还会导致治疗 成本增加， 从药物经济学角度来看， 阿伐那非还有很大的改良空间。 临床研究中患者报告的 最常见的不良反应有头痛、 面部潮红、 鼻充血、 鼻咽炎或背痛， 服用阿伐那非的男性罕见突 发视力下降或丧失。 阿伐那非由于其生物利用度低、 临床给药剂量高、 半衰期短， 人体内半 衰期约为 1.2小时，半衰期过短， 因此其只能用十勃起功能障碍单一治疗，不适 合 BPH、 OAB 等疾病的治疗。 因此， 研发对于 PDE-5具有高选择性， 有更强的药理活性， 高生物利用度， 更高安全性， 并且具有合适 (较长但又不过长)半衰期的 PDE-5抑制剂， 对于改善老年患者的 生活质量 (治疗 ED、 BPH和 LUTS)具有非常重要的意义。

但是此类化合物大都存在水溶性差的缺点， 导致向患者输送药物困难， 例如高丸负 担。 因为化合物的低水溶性， 不利丁 ·制剂的形成， 必须配置助溶剂如表面活性剂等， 导 致此类化合物的剂量因存在于特定液体剂量形 式中， 例如， 封装在软明胶胶囊中的液体 的量而受到严格限制。 为了增加此类化合物的水溶性， 导致每单位剂量的此类化合物的 药物负荷增加， 导致人体严重的副作用。 并且， 高药丸负担还会增加患者每日的用药量， 并可能会导致患者的顺应性变坏， 从而使得药物不能达到最佳的治疗效果。 再者， 此类 化合物较差的水溶性， 导致制剂在存储和 /或运输条件下， 存在从溶解中结晶析出的潜在 可能， 导致药物临床应用的安全件存在隐患。

综上所述， 寻找具有 PDE-5抑制作用， 且活性好、 选择性高并且能解决此类化合物 的溶解性低的问题， 有效克服制成口服、 静脉注射、 肌肉注射等各种制剂的困难， 并扩 大临床应用的化合物， 已成为当前研究的热点。

3、 发明内容

专利申请 PCT/CN2013/0009533中， 发明人提供了一类 PDE-5抑制剂， 且活性好、 选择 性高。 本发明将 PCT/CN2013/000953中记载的式（I)化合物制备成前� �， 该前药化合物具 有改善原药的物理化学性质， 提高药物对靶部位作用的选择性， 改善药物在体内的吸收、 分布、 转运与代谢等药代动力学过程， 对于制剂的开发， 晶型的开发具有重要意义。 故 本发明的目的是提供一类双环取代的嘧啶类 PDE-5抑制剂的前药， 具体地， 本发明涉及：

(1)通式 (I)所示的化合 其药学上可接受的盐或其立体异构体：

其中， R ¹ 选自任选被 1-4个取代基取代的 6-7元的含氮稠杂环基、 7-12元的含氮螺杂环 基或 7-12元的含氮桥杂环基， R ¹ 通过 N原子连接到式 (I)的嘧啶环上，

所述取代基选自卤素原子、 氰基、 氨基、 羟基、 C 烧基、 卤代 C 烧基、 羟基 C 烧基、 _ ₆ ：垸氧基、 d_ ₆ 烷基羰基或 _ ₆ 烷氧基羰基；

R ² 选自氢原子， 羟基， 氨基， 氰基， C^垸基氨基， 二 (C^垸基)氨基， 垸基， 卤代 C^ 垸基， 羟基 d_ ₆ 垸基或 d_ ₆ 垸氧基；

R ³ 、 R ⁴ 分别独立的为氢， 或任选被 1-3个选自卤素原子、 羟基、 羧基取代的 _ ₆ 烷基； m为 0-3；

Z为氢， 或为能与磷酸形成盐的无机碱或有机碱的阳离 子；

R ⁵ 、 R ⁶ 分别独立地代表氢原子或 -Q-R ⁷ ,

Q代表键， 或任选取代的 d_ ₆ 亚垸基， 所述取代基选自卤素原子、 羟基、 d_ ₆ 垸基、 氨基、 氰基、 硝基或 d_ ₆ 垸氧基；

R ⁷ 选自任选被 1-4个取代基取代的 6-14元芳基、 5-7元杂环基或 8-10元稠环基， 所述取代基选自卤素原子、羟基、 d_ ₆ 烷基、 卤代 d_ ₆ 烷基、羧基 C"烷基、 C ₂ _ ₆ 烯基、 C ₂ _ ₆ 炔基、 d_ ₆ 烷氧基、 卤代 d_ ₆ 烷氧基、 氨基、 d_ ₆ 烷基氨基、 二 (d_ ₆ 烷基)氨基、 氰基、 硝基、 烧基羰基、 磺酰氨基或 垸基磺酰氨基。

(2)上述 (1)中所述的式 (I)化合物、 其药学上可接受的盐或其立体异构体：

R ² 优选为氢原子， 羟基或甲基； R ⁶ 优选为氢原子。

(3)上述 (1)一 (2)中所述的式 (I)化合物、 其药学上可接受的盐或其立体异构体：

R ³ 优选为氢； R ⁴ 优选为氢；

m优选为 0、 1或 2;

Z优选为氢， 或钠离子；。

(4)上述 (1)一 (3)中所述的式 (I)化合物、 其药学上可接受的盐或其立体异构体：

其中， R ⁵ 代表 -Q-R ⁷ ,

Q选自 C^亚垸基，

R ⁷ 选自任选被 1-4个取代基取代的 6-10元芳基、 5-7元杂环基或 8-10元稠环基， 所述取代基选自卤素原子、 羟基、 _ ₆ 烷基、 卤代 _ ₆ 烷基、 羧基 _ ₆ 烷基、 _ ₆ 烷氧基、 卤代 C 垸氧基、 氨基、 d_ ₆ 垸基氨基、 二 (C 垸基)氨基、 氰基、 硝基、 d_ ₆ 焼基羰基、 磺酰 氨基或 d_ ₆ 烷基磺酰氨基。

(5)上述 (1)一 (4)中所述的式 (I)化合物、 其药学上可接受的盐或其立体异构体：

其中， R ¹ 选自任选被 1-4个取代基取代的 6-7元的含氮稠杂环基、 7-12元的含氮螺杂环 基或 7-12元的含氮桥杂环基， R ¹ 通过 N原子连接到式 (I)的嘧啶环上， 所述取代基选自卤素原子、 氰基、 氨基、 羟基、 d_ ₆ 烷基、 卤代 d_ ₆ 烷基、 羟基 d_ ₆ 烷基、 烧氧基、 C^垸基羰基或 CM垸氧基羰基。

(6)上述 (1)一 (5)中所述的式 (I)化合物、 其药学上可接受的盐或其立体异构体：

其中， R ¹ 选自任选被 1-3个取代基取代的 6-7元含氮稠杂环基、 7-10元含氮螺杂环基或 7-8元含氮桥杂环基， R ¹ 通过 N原子连接到式 (I)的嘧啶环上，

所述取代基选自卤素原子、 氰基、 氨基、 羟基、 Q_ ₄ 烷基、 卤代 Q_ ₄ 烷基、 羟基 Q_ ₄ .烷基 或 CM烷氧基；

R ³ 、 R ⁴ 分别独立的为氢；

m为 0、 1或 2;

Z为氢， 或钠离子；

R ⁵ 代表 -Q-R ⁷ ,

Q选自 CM亚烷基，

R ⁷ 选自任选被 1-3个取代基取代的苯基、 5-7元杂环基或 8-10元稠环基，

所述取代基选自氟原子、 氯原子、 甲基、 三氟甲基、 甲氧基、 乙氧基、 三氟甲氧基、 二 甲氨基或羧甲基；

R ² 选自氢原子；

R ⁶ 选自氢原子。

(7)上述 (6)中所述的式 (I)化合物、 其药学上可接受的盐或其立体异构体：

其中， R ¹ 选自任选被 1-3个取代基取代的 6-7元含氮稠杂环基或 7-10元含氮螺杂环基， R ¹ 通过 N原子连接到式 (I)的嘧啶环上，

所述取代基选自卤素原子、 氰基、 氨基、 羟基、 d_ ₄ 烷基、 卤代 CM烷基、 羟基 CM烷基 或 C. _M 烧氧基；

R ¹ 进一步优选为：

R ³ 优选为氢； R ⁴ 优选为氢；

m优选为 0、 1或 2; m进一步优选为 0或 1 ;

Z优选为氢， 或钠离子； Z进一步优选为钠离子

R ⁵ 代表 -Q-R ⁷ ,

Q选自亚甲基或亚乙基，

R ⁷ 选自任选被 1-3个取代基取代的苯基、 吡咯基、 呋喃基、 吡啶基、 噻唑基、 萘基、 苯 并吡咯基、 茚基、 喹啉基或吲哚基，

所述取代基选自卤素原子、 氰基、 氨基、 羟基、 CM垸基、 卤代 d_ ₄ 垸基、 羟基 d_ ₄ 垸基或 CM烷氧基。

R ⁵ 进一步优选为:

特别优选的化合物包括:

本发明所述"卤代"是指被 "卤素原子"取代， "卤素原子"是指氟原子、 氯原子、 溴原子、 碘原子等。

本发明所述" CM烧基"表示直链或支链的含有 1-6个碳原子的垸基， 如甲基、 乙基、 正丙 基、 异丙基、 正丁基、 异丁基、 仲丁基、 叔丁基、 正戊基、 异戊基、 2-甲基丁基、 新戊基、 1-乙基丙基、 正己基、 异己基、 3-甲基戊基、 2-甲基戊基、 1-甲基戊基、 3,3-二甲基丁基、 2,2- 二甲基丁基、 1,1-二甲基丁基、 1,2-二甲基丁基、 1,3-二甲基丁基、 2,3-二甲基丁基、 2-乙基丁 基、 1,2-—甲基丙基等。 其中， 优选 CM烷基。 本发明所述的 "CM烷基"指上述实例中的含有 1-4个碳原子的具体实例。

本发明所述" _ ₆ 亚烷基 "指上述烷基去除一个氢原子衍生的直链或支� �烷烃， 包括 -(C¾) _t -(t为 1〜6的整数)， 如亚甲基、 亚乙基、 亚丙基等。 其中， 优选 CM亚垸基。 本发明所述 的" d_ ₄ 亚垸基 "指上述实例中的含有 1-4个碳原子的具体实例。

本发明所述" Q_ ₆ 烷氧基 "指术语" Q_ ₆ 烷基"通过氧原子与其他结构相连接的基� �， 如甲氧 基、 乙氧基、 丙氧基、 异丙氧基、 丁氧基、 异丁氧基、 叔丁氧基、 仲丁氧基、 戊氧基、 新戊 氧基、 己氧基等。

本发明所述的 "卤代 ₆ 垸基"指一至多个"卤素原子"取代" d_ ₆ 垸基"上的一个或多个氢原 子所衍生的基团， 所述"卤素原子"和" _ ₆ 垸基"如前文所定义。

本发明所述的 "羟基 垸基"指一至多个羟基取代 "C^垸基"上的一个或多个氢原子所衍 生的基团， 所述" d_ ₆ 烷基"如前文所定义。

本发明所述的 "羧基 C^烷基、 _ ₆ 烷基羰基、 _ ₆ 烷氧基羰基、 _ ₆ 烷基氨基、 二 ( _ ₆ 烷 基)氨基、 Cw烷基磺酰氨基"是指以 HOOC-Cw烷基-， -Cw烷基 -C(0)-、 Cw烷基 -0-C(0)-、 C _1-6 烷基 -MI-、 （C _1-6 烷基 ) ₂ N -、 C _1-6 烷基 -S0 ₂ -MI-方式连接的基团， 其中" C _1-6 烷基、 C _1-6 亚烷 基"如前文所定义。其中， 优选羧基 d_ ₄ 垸基、 d_ ₄ 垸基羰基、 d_ ₄ 垸氧基羰基、 d_ ₄ 垸基氨基、 二 (C _M 烷基)氨基、 CM烷基磺酰氨基， 所述的 "羧基 CM烷基、 _ ₄ 烷基羰基、 C _M 烷氧基羰 基、 d_ ₄ 垸基氨基、 二 (CM垸基)氨基、 C _M 垸基磺酰氨基 "是指上述实例中碳原子个数为 1-4 的连接方式， 其中" d_ ₄ 烷基、 d_ ₄ 亚烷基 "如前文所定义。

本发明所述的 "C ₂ _ ₆ 烯基"是指含有至少一个双键的碳原子数� � 2-6的直链或支链或环状的 烯基， 如乙烯基、 1-丙烯基、 2-丙烯基、 1-丁烯基、 2-丁烯基、 1,3-丁二烯、 1-戊烯基、 2-戊烯 基、 3-戊烯基、 1,3-戊二烯、 1,4-戊二烯、 1-己烯基、 2-己烯基、 3-己烯基、 1,4-己二烯、 环戊 烯基、 1,3-环戊二烯基、 环己烯基、 1,4-环己二烯基等。

本发明所述的 "C ₂ _ ₆ 炔基"是指含有三键的碳原子数为 2-6的直链或支链的炔基,如乙炔基、 丙炔基、 2-丁炔基、 2-戊炔基、 3-戊炔基、 4-甲基 -2-戊炔基、 2-己炔基、 3-己炔基、 5-甲基 -2- 己炔基等。

本发明所述" 6-7 元的含氮稠杂环基"是指一类至少有两个环共� �两个邻位原子形成的含 有 6-7个碳原子或 /及杂原子、 其中一个杂原子必定是氮原子的环状结构， 所述"杂原子 "的具 体实例包括但不限于： N、 S、 0、 SO或 S0 ₂ , 包括 6-7元饱和或部分饱和的含氮稠杂环基。 具体实例包括但不限于 H 、

本发明所述" 7-12 元的含氮螺杂环基"是指一类至少有两个环共� �一个原子形成的含有

7-12 个碳原子或 /及杂原子 (其中杂原子至少有一个是氮原子)的环状 所述" "的具 体实例包括但不限于： N、 S、 0、 SO或 S0 ₂ ,具体实例包

7-10元含氮螺杂环基， 是指上述实例中环原子个数为 7-10个的环状结构。

本发明所述" 7-12元的含氮桥杂环基"是指任意两个环共用两� ��直接相连的原子形成的含 有 7-12个碳原子或 /及杂原子 (其中杂原子至少有 ·个是氮原子)的环状结构， 所述"杂原子"

HN' -/ 、 fe 、 、

等， 优选 7-8元的含氮桥环基， 是指上述实例中环原子个数为 7-8个的环状结构。

本发明所述" 5-7元杂环基"是指含有 5-7个环原子 (其中至少含有 ·个杂原子)的环状基团, 所述"杂原子"的具体实例包括但不限于： N、 S、 0、 SO或 S0 ₂ , 具体实例包括但不仅限于： 四氢呋喃基、 四氢噻吩基、 四氢吡咯基、 咪唑烷基、 吡唑烷基、 哌啶基、 吗啉基、 哌嗪基、 2-氧代氮杂环庚垸基、 2-氧代哌嗪基、 二氢噻吩基、 二氢吡咯基、 二氢噁唑基、 二氢吡唑基、 呋喃基、 噻吩基、 吡咯基、 咪唑基、 吡唑基、 噻唑基、 噁唑基、 嘧啶基、 吡啶基、 吡嗪基、 四氢噁唑基、 四氢异噁唑基、 四氢噻唑基、 1,1-二氧代异噻唑啉基、 4,5-二氢咪唑基、 1,2,3- 三唑基、 1,2,4-三唑基、 2-吡啶酮基、 4-吡啶酮基、 1,2-二氮杂环庚三烯基、 1,3-二氮杂环庚三 烯基、 1,4-二氮杂环庚三烯基等。

本发明所述" 8-10元稠环基"是指由两个或两个以上环状结构� ��此共用两个相邻的原子所 形成含有 8-10个碳原子或 /和杂原子的环状结构， 所述的杂原子选自 N、 S、 0、 CO、 SO和 / 或 S0 ₂ 等， 具体实例包括但不限于:

6-14元芳基是指含有 6-14个碳原子的芳香族基团， 包括 6-8元芳基和 8-14元稠环芳基。

6-8元芳基是指含有 6-8个碳原子的单环芳基， 例如苯基、 环辛四烯基等。 8-14元稠环芳基是 指含有 8-14个环碳原子、 由两个或两个以上环状结构彼此共用两个相邻 的碳原子所形成的不 饱和的具有芳香性的稠环基团， 具体实例包括但不仅限于： 萘、 蒽、 菲等。 所述的 "6-10元芳 基"是指上述实例中环原子个数为 6-10个的环状结构。 本发明上述化合物可以采用下述流程中描述的 方法和 /或本领域普通技术人员已知的其 它技术来合成， 但不仅限于以下方法：

本发明中縮写词所代表的含义如下：

THF为四氢呋喃，

TLC为薄层色谱，

MTBE为甲基叔丁基醚，

DMF为 Ν,Ν-二甲基甲酰胺，

D1EA为 N,N-二异丙基乙胺，

HATU为 2-(7-偶氮苯并三氮唑) 四甲基脲六氟磷酸酯。

反应方程式：

屮问体 4 屮问体 5

反应步骤：

步骤 1 : 中间体 1的合成

将原料 2溶于有机溶剂中， 滴加有机碱， 室温搅拌， 冰浴条件下加入原料 1 , 室温搅拌 反应结朿， 减压蒸除溶剂， 加入适量的乙酸乙酯和水， 萃取， 有机层干燥， 减压蒸除溶剂得 油状物， 加入适量有机溶剂 (例如甲醇)， 析出固体， 抽滤， 滤饼真空干燥得到中间体 1， 其中 有机溶剂优选甲醇、 DCM或 THF, 进一步优选 THF, 有机碱优选三乙胺。

步骤 2: 中间体 2的合成

将中间体 1溶丁 ·有机溶剂中，冰浴条件下滴加间氯过氧苯甲� �� (mCPBA)的二氯甲烷溶液， 室温反应结束， 加入饱和无机碱溶液淬灭反应， 萃取， 有机相分别用饱和无机碱溶液洗、 饱 和氯化钠水溶液洗， 有机层干燥 (无水硫酸钠干燥)， 过滤， 得到中间体 2, 无需进一步纯化直 接进行下一步反应。 其中有机溶剂优选二氯甲烷， 饱和无机碱溶液优选饱和碳酸氢钠溶液。 步骤 3: 中间体 3的合成

搅拌条件下往中间体 2中在加入原料 3 , 冰浴下滴加有机碱， 室温反应结束， 加入饱和 无机碱溶液淬灭反应， 萃取， 干燥， 浓縮后得油状物， 加入有机溶剂， 搅拌， 抽滤， 得到中 间体 3 , 其中有机溶剂优选甲醇， 有机碱优选为三乙胺， 饱和无机碱溶液优选饱和氯化铵溶 液。

步骤 4: 中间体 4的合成

将中间体 3溶于有机溶剂中， 加入无机碱溶液， 回流， 反应结束， 降至室温， 加入无机 酸 (例如盐酸)调 pH=3左右， 析出固体， 除去溶剂， 加水搅拌， 过滤， 真空干燥得中间体 4, 其中有机溶剂优选甲醇、 四氢呋喃或四氢呋喃和甲醇的混合溶剂， 进一步优选四氢呋喃和甲 醇的混合溶剂， 无机碱溶液优选氢氧化钠溶液。

步骤 5: 中间体 5的合成

将中间体 4溶于有机溶剂中， 冰浴下滴加有机碱， 再加入 HATU, 搅拌下加入原料 4, 室 温搅拌反应结朿， 加水， 析出固体， 抽滤， 滤饼用水洗， 自然晾干后丙酮重结晶得到中间体 5, 其中有机溶剂优选 DMF, 有机碱溶液优选 DIEA。

步骤 6: 中间体 6的合成

将中间体 5溶于有机溶剂中， 冰浴下滴加 P0C1 ₃ , 室温搅拌反应结束， 反应液冰浴下降 温， 加入无机碱溶液， 有固体产生， 过滤， 固体用制备色谱纯化得到中间体 6， 其中有机溶 剂优选磷酸三甲酯， 无机碱溶液优选 NaHC0 ₃ 溶液。

步骤 6: 通式 (I)所示化合物

将中间体 6溶于有机溶剂中， 冰浴下滴加碱溶液， 搅拌反应， 出现不溶物， 过滤， 固体 用少量水和丙酮洗涤， 得到白色固体通式（I)所示化合物， 其中有机溶剂优选甲醇， 碱溶液优 选氢氧化钠溶液、 NaHC0 ₃ 溶液或 Na ₂ C0 ₃ 溶液。

其中， 原料 2=1 , 原料 3=R1H, 上述反应方程式中的 I ¹ 、 R ² 、 R ³ 、 R ⁴ 、 R ⁵ 、 R ⁶ 和 Z 如前文所定义。

本发明要求保护式 (I)化合物的"药学上可接受的盐"， 包括碱金属盐， 如钠盐、 钾盐、 锂 盐等； 碱十.金属盐， 如钙盐、 镁盐等； 其他金属盐， 如铝盐、 铁盐、 锌盐、 铜盐、 镍盐、 钴盐 等； 无机碱盐， 如铵盐； 有机碱盐， 如叔辛基胺盐、 二苄基胺盐、 吗啉盐、 葡糖胺盐、 苯基甘 氨酸烷基酯盐、乙二胺盐、 N-甲基葡糖胺盐、胍盐、二乙胺盐、三乙胺盐� ��二环己基胺盐、 Ν,Ν'- 二苄基乙二胺盐、 氯普鲁卡因盐、 普鲁卡因盐、 二乙醇胺盐、 Ν-苄基-苯乙基胺盐、 哌嗪盐、 四甲基胺盐、 三 (羟甲基；)氨基甲垸盐； 氢卤酸盐， 如氢氟酸盐、 盐酸盐、 氢溴酸盐、 氢碘酸盐 等； 无机酸盐， 如硝酸盐、 高氯酸盐、 硫酸盐、 磷酸盐等； 低级烷磺酸盐， 如甲磺酸盐、 三氟 甲磺酸盐、 乙磺酸盐等； 芳基磺酸盐， 如苯磺酸盐、 对苯磺酸盐等； 有机酸盐， 如醋酸盐、 苹 果酸盐、 富马酸盐、 琥珀酸盐、 柠檬酸盐、 酒石酸盐、 草酸盐、 马来酸盐等； 氨基酸盐， 如甘 氨酸盐、 三甲基甘氨酸盐、 精氨酸盐、 鸟氨酸盐、 谷氨酸盐、 天冬氨酸盐等。

本发明通式 (I)所示化合物的 "立体异构体"分为构象异构体和构型异构体， 而构型异构 体还分为顺反异构体和旋光异构体。 "立体异构体"， 指当本发明化合物含有一个或多个不对 称中心， 这类不对称中心各自会独立地产生两个光学异 构体， 本发明的范围包括所有可能的 光学异构体和非对映异构体混合物和纯的或部 分纯的化合物。 本发明所述的化合物若含有烯 烃双键， 除非特别说明， 本发明包括顺式异构体和反式异构体。 本发明所述的化合物可以以 互变异构体形式存在， 其通过一个或多个双键位移而具有不同的氢的 连接点。 例如， 酮和它 的烯醇形式是酮 -烯醇互变异构体。 各互变异构体及其混合物都包括在本发明的化 合物中。 本发明所述的 "前药"， 又称前体药物是指为了解决活性化合物的理化 性质， 例如溶解性 等问题， 当化合物存在羟基等可以形成酯的基团时， 可以与有机酸、 无机酸等形成酯， 称为前药， 或酯型前药进一步与无机碱、 有机碱等形成盐， 均称为 "前药"。 前药在水或者 酸溶液中稳定， 在酶或非酶条件下解离形成游离的活性化合物 从而发挥药理作用， 该活性 化合物称为"原药"。 前药具有更优的溶解性， 更容易被动物体或者人体吸收， 在血液中迅速 的转化为原药化合物， 发挥药理活性。

本发明通式 (I)所示化合物、 其药学上可接受的盐、 其酯以及它们的立体异构体， 可 以经口服、 肠胃外 (静脉内、 肌肉内、 皮下或直肠等)、 经肺、 局部等给药方式施用于哺乳 动物， 例如人。 药物制剂中本发明的化合物的含量为相对于单 个制剂为 1 %至约 100 % 的重量。 剂量根据给药对象、 给药途径、 疾病、 病症等而变化， 例如本发明的化合物 (作 为活性成分)可以以下列剂量口服给药于糖尿� �病人 (体重约 60 kg): 约 0.01 1000 mg每 天， 优选约 5 500 mg每天， 更优选约 50 300 mg体重每天。 该剂量可以一天一次给予或 者分成几次给予。

本发明式（ I )化合物、 其药学上可接受的盐或其立体异构体可以与一 种或多种药用载体 组成药物组合物。 所述药物组合物可以制成临床上使用的常规药 物制剂， 可以口服或肠胃外 给药等方式用于需要这种治疗的患者。 如片剂、 颗粒、 胶囊、 粉末、 注射剂、 吸入剂、 舌下 给药制剂、 糖浆、 凝胶、 油膏、 栓剂、 洗剂、 鼻腔滴剂、 喷雾剂、 透皮制剂等。 这些制剂可 以通过常规方法， 添加药用载体如赋形剂、 黏合剂、 增湿剂、 崩解剂、 增稠剂等制备而成。

本发明式（ I )化合物或其药学上可接受的盐或其立体异构� �可以与一种或多种第二治疗 活性剂组成药物组合物， 其中治疗活性剂， 选自血管扩张剂， 前列腺素 E1 , 前列环素， a-肾 上腺素受体阻滞剂， 混合的 α,β-阻断剂， a-阻断剂， 5oc-还原酶抑制剂， oc2-肾上腺素受体阻滞 剂， ACE抑制剂， ΝΕΡ抑制剂， 中枢多巴胺剂， 血管活性肠肽， 钙通道阻滞剂， 噻嗪类， 或 它们的混合物。

本发明式（ I )化合物或其药学上可接受的盐或其立体异构� �具有较好的抑制 PDE-5(磷酸 二酯酶 -5)的活性，可用于制备预防和 /或治疗性功能障碍以及下尿路症状等 cGMP信号传导功 能紊乱引起的疾病的药物中的应用。

以下通过体内药代动力学实验、 体外药理活性测定实验和溶解度实验进一步阐 述本发明 化合物的有益效果， 但不应将此理解为本发明化合物仅具有下列有 益效果。

说明： 本发明化合物的分子结构特点为磷酸酯基二钠 盐， 在一定的 pH条件下可以水解成醇 的结构， 如本发明化合物 1水解脱酸后生成原药化合物 化合物 Q的具体结构为：

化合物 Q即为本发明化合物的 "原药"。前体药物在水中的溶解性高，经过体� ��代谢后变为 "原 药"。 当对患者给药时， 前体药物可以是无活性的， 但其在体内转化为活性化合物。 当本发明 式 (I)化合物存在羟基时， 可以与氨基酸、 磷酸等形成酯型前药。

实验例 1 本发明化合物体内药代动力学测定 (静脉注射、 口服给药）

1 . 实验设计

动物 性 生物样 体重 给药途径 采血时间点

数量 别 品类型

0.17 h, 0.5 h, 1 h, 2 h, 4 h, 6 h, 8 h,

3 雄 灌胃给药 (PO)

24 h

220-240 g 血浆

0.083 h, 0.25 h, 0.5 h, 1 h, 2 h, 4 h,

3 雄 静推给药 (IV)

6 h, 8 h, 24 h

2. 供试品

本发明部分化合物， 按照实施例中的方法制备， 溶解方案： 生理盐水溶解； 阿伐那非 (Avanafil), 市购， 其结构式如前文所述， 作为内标， 用甲醇溶解。

3. 设备

仪器设备： API4000 LC-MS MS

色谱柱： Agilent XDB C ₁₈ (2.1 X 50 mm, 5 μηι)

4. 血液采集

大鼠血液采集：固定动物，每个吋间点前 10 min用水浴锅加热尾部，通过尾静脉采集 200 左右的血液， 血液采集后放置到含有肝素钠抗凝管中。 血液样品在 4 °C条件下 8000 rpm 离心 6 min得到血浆样品，血浆必需在血液采集后的 30 min内制备。血浆测试前存放在 -80 °C 冰箱内。

5. 实验方法

( 1 ) 从冰箱中取出待测样品 (-80 °C), 室温自然融化后涡旋 5 min;

(2 ) 精密移取 20 μ 样品至 1.5 mL离心管中；

(3 ) 加入 200 μί内标溶液；

(4) 涡旋 3 min后, 离心 5 min(12000转 /分钟)；

( 5 ) 精密移取 50 上清液加入 150 水， 涡旋 3 min, 通过 LC-MS MS进样分析。 化合物 1静推给药后在大鼠体内的药物浓度 (IV: 1 mg/kg)

浓度 (ng/mL)

大鼠 1 大鼠 2 大鼠 3 Mean SD RSD %

0.083 162 183 151 165.33 16.26 0.10

0.083 h时前药化合物 1的浓度 165.33 ng/mL小于原药化合物 Q的浓度 1 104 ng/mL , 在此时间点前药化合物 1基本完全转化为原药化合物 Q ;本发明化合物 1是化合物 Q的前 药， 静推给药 (IV)后仅在 0.083 h时间点通过 LC-MS/MS能够检测到化合物 1的血药浓度， 其余时间点均未在血浆中检测到化合物 1 , 但在 0.083 h后可以检测到前药化合物 Q的血 药浓度， 说明前药化合物 1在大鼠体内较快速度 (0.083 h以内)转化成原药化合物 Q ; 灌 胃给药 (PO)后各时间点通过 LC-MS/MS均未在血浆中检测到化合物 1， 但可检测到原药化 合物 Q, 说明前药化合物 1进入胃后即刻转化成原药化合物 Q; 可以证明， 静脉注射和灌胃 给药后本发明化合物 1全部转化为原药化合物 Q, 故本实验化合物 1 的实验结果通过追踪 检测原药化合物 Q的血药浓度来体现。

7. 数据处理方法

受试物 (血浆样品)浓度使用 AB公司的 Analyst 1.5.1输出结果。 Microsoft Excel计算均值、 标准差、变异系数等参数 (Analyst 1.5.1直接输出的不用计算)， PK参数采用 Pharsight Phoenix 6.2软件计算。

表 2 化合物 1静推给药后检测化合物 Q的大鼠 PK评价结果

(IV: 1 mg/kg)

测试物 T _1/2 (h) AUC _int <h*ng/mL) CL_ _obs (L/h/kg) Vss_ _obs (L/kg) 阿伐那非 0.5 382 5.3 3.6 化合物 1 (测定由化合物

1转化成的化合物 Q的 4.0 1104 0.91 3.8

数据）

化合物 Q 2Λ0 858 L 18 3.44

表 3 化合物 1灌胃给药后检测化合物 Q的大鼠 PK评价结果

(PO: 1 mg/kg)

测试物 T _1/2 (h) AUC _int <h*ng/mL) C _max (ng/mL) T _max (h) F% 阿伐那非 0.5 49.8 18.3 0.25 4.5 化合物 1 (测定由化合物

1转化成的化合物 Q的 3.7 595 86 1 2 54 数据）

化合物 Q 2.03 604 133 1 70.4 静推给药后检测化合物 4-A、 9-B的大鼠 PK评价结果

Dose AUC _inf CI obs VSS obs 测试物

(mg/kg) (h*ng/mL) (L/h kg) (L/kg) 阿伐那非 2 0.53 382 5.31 3.56 化合物 4-Α 1 3.50 1033 1.01 4.47 化合物 9-Β 2 4.1 2582 0.78 4.48 表 5 灌胃给药后检测化合物 4-A、 9-B的大鼠 PK评价结果

Dose AUC _inf Cmax T

测试物 max (h) F%

(mg/kg) (h*ng/mL) (ng/mL)

阿伐那非 2 0.51 50 18 0.33 4.5 化合物 4-A 2 2.11 704 124 6.0 35 化合物 9-B 5 5.4 4718 377 6 65 其中， T _1/2 代表半衰期； AUC _in 表药时曲线下面积。 _→∞; CL代表清除率； Vss代表 表观分布容积； C _max 代表血药峰浓度； T _max 代表血药达峰时间； F %代表绝对生物利用度。

实验结论：

由表 1、 2和 3可见，前药化合物 1在大鼠体内基本完全转化为原药化合物 Q并发挥药 理活性， 本发明化合物 1和化合物 Q均具有良好的药代动力学特性。 化合物 1大鼠给药 后，监测化合物 Q的药代动力学特征与化合物 Q单体给药的药代动力学特征例如清除率、 AUC类似， 说明化合物 1在大鼠体内会转化成其原药化合物 Q, 由化合物 Q发挥药理活 性， 将化合物 Q制备成其前药化合物 1， 不影响化合物本身的药理活性， 说明本发明化 合物 1对于由 PDE-5信号通路表达异常引起的性功能障碍等疾� ��具有较好的抑制作用。

由表 1、 2和 3可见，前药化合物 1在大鼠体内基本完全转化为原药化合物 Q并发挥药 理活性； 与阿伐那非相比， 在大鼠体内通过 IV和 PO的方式测定的本发明化合物半衰期均比 阿伐那非长， 药理活性持续时间长， 暴露量值大， 生物利用度高； 由表 4和 5可见， 前药化 合物 4、 9对应的原药化合物 4-A、 9-B在大鼠体内的半衰期、 暴露量、 药理活性持续时间和 生物利用度均比阿伐那非相关的 PK参数更优， 说明本发明化合物成药性更好， 且本发明化 合物 Π服生物利用度比阿伐那非显著提高， 具有更好的临床应用前景。

实验例 2 化合物 Q的体外药理活性测定

供试品： 化合物 Q, 其结构如上文所述， 按照实施例 1中的步骤 1-8方法制备； 阿伐那 非 (Avanafil), 市购， 其结构式如前文所述。

实验方法： 酶学实验 (enzyme assay)Caliper Mobility-Shift PDE-5A Assay:

准确称取供试品， 加入 DMSO溶解， 充分混勾， 配成 10 mM。 然后用 DMSO将上述母 液稀释为 0.5 mM, 然后 3.162梯度倍稀， 共 11个浓度。

96孔板中加入 20 μ 底物 10 μΜ FL-cGMP (缓冲液从 2 mM稀释至 10 μΜ), 加入 1 化 合物 DMSO溶液或不含化合物的 DMSO溶液， 再加入 29 的 1.38 ng/μί PDE-5A酶缓冲液 () (缓冲液从 lOO ng^L稀释至 1.38 ng^L), 化合物的终浓度最大为 10 μΜ。 30 °C 孵育 1 小时， 加入 20 μί 70 μΜ ΕϋΤΑ终止反应， 每孔转移 26μί反应液至 384孔板， EZ reader II检测， ， 通过以下公式计算抑制率， 由抑制率用 Prism 5.0计算 IC ₅₀ 值。抑制率 = [转化率 (ZPE)-转化率 (样 品)] X 100/ [转化率 (ZPE)-转化率 (HPE)]

注： HPE: 不加酶的空白对照； ZPE: 不加化合物的空白对照。

缓冲液的配制：

组分 MW 200 mL

HEPES (pH 7.5) 238.3 4.8 grams

1M MgCl ₂ solution 1 mL

30% Brij35 13.2 溶解上述成分， 用 lM NaOH调 ρΗ 7.5, 定容至 200 mL, 4°C保存。

实验结果和结论：

表 ⁶ 化合物对 PDE-5A的 1 0值

化合物 PDE-5A (nM)

化合物 Q 4.02

阿伐那非 17.32 结论： 由表 6可见， 化合物 Q对 PDE-5A具有较好的抑制活性， 将化合物 Q制备成其 前药化合物 1 , 化合物 1可以在体内通过化合物 Q起效， 药理活性不受影响。

实验例 3 化合物 Q的体外药理活性测定

供试品： 化合物 Q, 其结构如上文所述， 按照实施例 1中的步骤 1-8方法制备； 阿伐那 非 (Avanafil), 市购， 其结构式如前文所述。

实验方法： 酶学实验 (enzyme assay)

scintillation counter (Topcount, Packard) PDE-5assay:

PDE-5来源， 人血小板

准确称取供试品， 加入 DMSO溶解， 充分混勾， 配成 10 mM的储备液， half-log(3.162 倍)稀释， 8个浓度。

化合物或溶剂 35 g/mL的酶溶液 (溶于 Tris-HCl缓冲液， pH7.5)预孵育 15 min, 25 °C , 然后加入 1 μΜ cGMP和 0.01 μΜ [ ³ H] cGMP启动反应， 孵育 20 min后， 100 °C终止反应， 加入 snake venom nucleotidase 使产物 [ ³ H] cGMP转化为 [ ³ H] Guanosine, AG1-X2 resin分离， 计数生成 [ ³ H] Guanosine的量。 化合物终浓度， 起始浓度 1 μΜ。 化合物加入含有底物 (1.01 μΜ [3H]cGMP + cGMP)的缓冲溶液 50 mM Tris-HCl, pH 7.5, 5 mM MgCl ₂ .中， 25 °C孵育 15 min , 加入酶 PDE-5 , 25 °C孵育 20 min , 定量检测产物 [3H]Guanosine。 化合物终浓度， 起始浓度 1 μΜ。

IC ₅₀ 值 由 MathlQ™ (ID Business Solutions Ltd., UK)软件分析计算。

表 7 化合物对 PDE-5的 IC ₅ o值

化合物 PDE-5 (nM)

化合物 Q 1.31

化合物 4-A 0.80

化合物 9-B 7.72

阿伐那非 3.10

实验结论： 由表 7可见， 化合物 Q对 PDE-5酶具有较好的抑制活性， 且与对照药抑制活 性相当， 可用于治疗与 PDE-5酶相关的疾病， 特别是 PDE-5酶介导的病症或病况， 具有显著 的临床意义。 故其前药化合物 1对 PDE-5酶具有同样的抑制活性。

实验例 4 化合物 1和化合物 Q的溶解性比较实验

供试品： 本发明化合物 1(按照实施例 1方法制备;)和化合物 Q。

实验方法：

1. 化合物 1样品配制方法：精密称取供试品六份，各 2 mg,分别加入 pH 4、 pH 5、 pH 6、 pH 7、 pH 8、 pH 9值的缓冲盐溶液 40 μL, 震摇 (超声 5 min), 目测法检测。

2. 化合物 Q样品配制方法： 精密称取供试品四份， 各 l mg分别加 lmL pH 3、 pH 5、 pH 7、 pH 9的缓冲溶液 l mL, 超声 5 min, 过 0.45 μηι有机滤膜， 取滤液作为供试品溶液。 各取 10 μL注入高效液相色 t普仪， 记录峰面积。

化合物 Q对照品溶液：

精密称取供试品 4.88 mg, 置 10 mL容量瓶中， 加入甲醇 1 mL, 使其溶解， 再用甲醇定 容至刻度， 制成每 1 mL含 0.488 mg对照品的溶液， 作为母液八。 用甲醇将母液 A分别逐步 稀释制成每 1 mL中含 0.0488 mg, 0.00976 mg的溶液作为对照品溶液。

以各对照品浓度 (C)为横坐标， 峰面积 (Y)为纵坐标， 进行线性回归， 得到线性方程。 将 各供试品溶液峰面积代入线性方程得出供试品 溶液浓度。

化合物 Q的对照品线性方程为： Y=24262C, 相关系数 r=1.0000。

3. 设备：

仪器设备： Agilent 1200 HPLC

色谱柱： YMC-Pack-Pro C ₁₈ (150X4.6 mm, 5 μηι)

电子天平： Sartorius CPA225D 4. 分析条件：

缓冲液： 0.02 mol/L磷酸二氢铵 (加入 0.2 %三乙胺， 并用磷酸调节 pH值至 6.0) A相： 乙腈-缓冲液 =10:9B相： 乙腈-缓冲液 =80:20

流动相 A相: B相 =65:35

流速： 1 mL/min

检测波长： 254 nm 进样量： 10 L

5. 缓冲液的配制：

(1) pH值 4.0盐酸 /苯二甲酸氢钾溶液：

称取苯二甲酸氢钾 1.02 g,加入 0.2 mol/L盐酸溶液 0.05 mL和适量水溶解后， 再加水禾布 释至 lOO mL, 摇勾， 即得。

(2) pH值 5.0氢氧化钠 /苯二甲酸氢钾溶液 称取苯二甲酸氢钾 1.02 g, 加入 0.2 mol/L氢氧化钠溶液 11.3 mL和适量水溶解后， 再加 水稀释至 100 mL, 摇勾， 即得。

(3) pH值 6.0磷酸盐缓冲液

取磷酸二氢钾 0.68 g,加 0.2 mol/L氢氧化钠溶液 2.8 mL和适量水溶解后，再加水稀释至 100 mL, 摇勾， 即得。

(4) pH值 7.0磷酸盐缓冲液 取磷酸二氢钾 0.68 g,加 0.2 mol/L氢氧化钠溶液 14.55 mL和适量水溶解后， 再加水稀释 至 lOO mL, 摇勾， 即得。

(5) pll值 8.0氢氧化钠 /氯化钾 /硼酸溶液

称取氯化钾 0.75 g与硼酸 0.62 g,加入 0.2 mol/L氢氧化钠溶液 3.9 mL和适量水，溶解 再加水稀释至 200 mL, 摇勾， 即得。

(6) pH值 9.0氢氧化钠 /氯化钾 /硼酸溶液 称取氯化钾 0.75 g与硼酸 0.62 g, 加入 0.2 mol/L氢氧化钠溶液 20.8 mL和适量水， 溶角 后再加水稀释至 200 mL， 摇勾， 即得。 6. 实验结果：

表 8 化合物 Q在不同 pH缓冲溶液下的溶解度

取样量 理论浓度 缓冲液 实测浓度 样品

(mg) (mg/mL) (pH) (mg/mL)

3 0.371

化合物 Q 1 1

5 0.000276 7 0.000124 ~~

9 0.000128 ~~ 由表 8可知， 化合物 Q在 pH 5、 pH 7、 pH 9中的溶解度很低； 而在 pH 3缓冲盐水溶液 中溶解度增加， 溶解度增加的原因是化合物 Q在酸性条件下氨基成盐， 溶解度增大。 表 9 本发明化合物 1在不同 pH缓冲溶液下的溶解度 缓冲液 取样量 缓冲液用量 溶解度

操作 现象

(pH值） (mg) (μί) (mg/mL)

溶解， 约 5min

40 振摇

后， 样品析出

溶解，约 5s后，

4 2 120 振摇 样品析出，并逐 /

渐成浆糊状

不再溶解，仍为

360 振摇

浆糊状

5 2 40 振摇 溶解 >50

6 2 40 振摇 溶解 >50

7 2 40 振摇 溶解 >50

8 2 40 振摇 溶解 >50

9 2 40 振摇 溶解 >50 分别加入 40 μί ρΗ 5、 pH 6、 pH 7、 pH 8、 pH 9缓冲溶液后化合物 1完全溶解； 而加入 40 pH 4缓冲溶液的化合物 1起初溶解， 约 5 min后， 化合物 1析出， 再加入 80 pH 4 缓冲溶液后， 化合物 1又溶解， 约 5 s后， 化合物 1再次析出， 并逐渐成为浆糊状， 再继续加 入 200 μί ρΗ 4缓冲溶液， 化合物 1不再溶解， 仍为浆糊状。

因此， 化合物 1在 pH 5、 pH 6、 pH 7、 pH 8、 pH 9缓冲溶液中的溶解度均大于等于 50 mg/mL, 而在 pH 4缓冲溶液中溶解度减小， 溶解度减小的原因是化合物 1由磷酸酯二钠盐变 成了磷酸一酯， 由盐变成了酯， 导致溶解度降低。

7. 实验结论：

由表 8和表 9可知， 缓冲液 pH值为 5、 7、 9时， 化合物 Q的溶解实测浓度分别低 于相同缓冲液 pH值本发明化合物 1的实测浓度，说明本发明化合物 1的溶解性比化合物 Q 的溶解性更好， 有显著区别； 缓冲液由弱酸性条件逐渐过渡到弱碱性条件， 本发明化 合物 1 的溶解性增加。 由此判断， 本发明化合物 1利于制成药学上可接受的任一剂型， 尤其是可以制成注射剂。

实验例 5 本发明化合物在水中的溶解性比较实验

供试品： 本发明部分化合物， 按照实施例中的方法制备。

实验方法：

化合物 4、 4-A和化合物 9、 9-B的样品配制方法： 分别取供试品 2 mg, 逐次加入超纯水, 每次超声 5 min, 直到样品完全溶解， 目测法检测。

实验结果： 表 10本发明化合物 4、 4-A、 9、 9-B在超纯水中的溶解度

样品 取样量 (mg) 体积 (mL) 操作 现象 结果

4 5 0.025 超声 5min 溶液澄清 >200 mg/mL

4-A 2 0.04 超声 5min 溶液浑浊

0.08 超声 5min 溶液浑浊

0.2 超声 5min 溶液浑浊

0.4 超声 5min 溶液浑浊

1 超声 5min 溶液浑浊 <0.1 mg/mL

2 超声 5min 溶液浑浊

4 超声 5min 溶液浑浊

10 超声 5min 溶液浑浊

20 超声 5min 溶液浑浊 实验结论:

由上面结果可以看出， 化合物 4在水中的溶解度是其原药化合物 4-A在水中的溶解度的 2000倍， 由此可以判断，本发明的前药化合物理化性质 较好，利于制成药学上可接受的剂型, 尤其是可以制成注射剂， 可有效扩大临床用药剂型的开发。

结论：

由实验例 4和实验例 5中的实验结果可知， 本发明式 (I)化合物具有更优异的溶解性能， 更容易被动物体或者人体吸收， 而且实验证明其在血液中可以更好的转化为具 有良好抑制 PDE-5酶活性的原药化合物，故本发明化合物可� ��更好地发挥抑制 PDE-5酶活性的药理活性。

4、 具体实施方式

以下通过实施例形式的具体实施方式， 对本发明的上述内容作进 '步的详细说明。 但不 应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以 下实施例。 凡基于本发明上述内容所实现的技 术均属于本发明的范围。

实施例 1 N-反式 -4-(2-(3-氮杂双环 [3.1.0]己垸 -3-基) -4-(3-氯 -4-甲氧基苄氨基)嘧啶 -5-甲酰氨 基)环己基磷酸酯二钠盐 (化合物 1)的制备

(1) 3-苄基 -3-氮杂双环 [3.1

在三口烧瓶中，加入 1 L冰乙酸，搅拌下加入 3-氧杂双环 [3.1.0]己烷 -2,4-二酮 (200 g, 1.784 mol), 在冰水浴冷却下滴加苄胺 (288 g, 2.7 mol), 滴加完毕后缓慢升温至 130 "C回流， 搅拌 12 h, TLC监测反应， 反应完全后， 冷却至室温， 倒入水 (10 L)中， 析出大量白色固体， 过滤， 滤饼用质量的 0.8倍异丙醇浆洗， 过滤后真空干燥得白色固体产物 270 g, 产率为 75 %。

(2) 3-苄基 -3-氮杂双环 [3丄 0]己烷盐酸盐的制备

在三口烧瓶中， 加入 1.5 L四氢呋喃， 搅拌下加入 Red-Al (70 %甲苯溶液；)(；1148 mL, 3.976 mol),然后滴加 3-苄基 -3-氮杂双环 [3.1.0]己垸 -2,4-二酮 (200 g, 0.994 mol)的 THF (50 mL)溶液， 室温搅拌 12 h, TLC监测反应， 反应完全后， 在冰水浴冷却下小心滴加水 (200 mL)淬灭反应， 加入乙酸乙酯 (500 mL), 硅藻十.过滤， 减压蒸出四氢呋喃， 加入乙酸乙酯 (1 L), 分液， 水相 用乙酸乙酯 (300 mL)萃取，合并有机相并用饱和氯化钠水溶液 (300 mL)洗涤，无水硫酸钠干燥， 过滤， 减压蒸除溶剂， 加入 MTBE(500 mL), 在 -20 °C左右滴加氯化氢-乙醇溶液 (100 mL), 调节 pH值为 1-2, 有大量白色固体析出， 再次加入 MTBE(500 mL), 维持低温搅拌 30 min, 抽滤晾干得白色固体 (180 g， 产率为 86.3 %)。

(3) 3-氮杂双环 [3.1.0]己垸盐酸盐的制备 在三口烧瓶中，将 3-苄基 -3-氮杂双环 [3.1 .0]己烷盐酸盐 (120 g, 572 mmol)溶解在乙醇 (1000 mL)中， 加入 10 %的 Pd/C(17 g)， 氢气氛围下室温搅拌过夜， LC-MS监测反应， 反应完毕， 硅藻十.过滤， 滤液直接旋干， 少量乙酸乙酯洗涤， 干燥得白色固体产物 (61.6 g, 产率 91.3 %)。

(4) 4-(3-氯 -4-甲氧基-苄氨基) -2-甲巯基嘧啶 -5-羧酸乙酯的制备

在反应瓶中，加入四氢呋喃 (4.5 L),搅拌下加入 3-氯 -4-甲氧基苄胺盐酸盐 (500 g， 2.4 mol), 滴加三乙胺 (836 mL, 6.01 mol), 室温搅拌 30 min, 冰水冷却， 然后加入 4-氯 -2-甲硫基嘧啶 -5- 羧酸乙酯 (466 g, 2.0 mol), 室温搅拌过夜， TLC监测反应， 反应完毕， 减压蒸除溶剂， 加入 乙酸乙酯 (2.5 L)和水 (1 L), 分液， 有机相用稀盐酸洗， 水 (1 L)洗, 饱和碳酸氢钠 (1 L)洗， 饱 和氯化钠 (1 L)洗， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 减压蒸除溶剂得油状物， 加入甲醇 (3 L), 析出大 量白色固体， 搅拌 30 min, 抽滤， 滤饼真空干燥得到产品 (650 g, 产率为 88.3 %)。

(5) 4-(3-氯 -4-甲氧基-苄氨基 -2-甲基亚磺酰基嘧啶 -5-羧酸乙酯的制备

在反应瓶中， 加入二氯甲垸 (3 L), 搅拌下加入 4-(3-氯 -4-甲氧基-苄氨基) -2-甲巯基嘧啶 -5- 羧酸乙酯 (500 g, 1.359 mol), 冰水浴， 然后滴加间氯过氧苯甲酸 (235 g, 1.359 mol)的二氯甲烷 (1 L)溶液， 滴毕自然升温至室温， TLC监测反应， 搅拌 2 h, 原料未反应完全， 补加间氯过 氧苯甲酸 (70 g, 0.4 mol)， 继续搅拌 2 h， 反应完毕， 加入饱和碳酸氢钠溶液 (1 L)淬灭反应， 分 出有机相， 水层用二氯甲烷萃取， 合并有机相， 饱和碳酸氢钠洗， 饱和氯化钠水溶液洗， 无 水硫酸钠干燥， 过滤， 无需进一步纯化直接进行下一步反应。

(6) 2-(3-氮杂双环 [3.1.0]己烷 -3-基) -4-(3-氯 -4-甲氧基苄氨基)嘧啶 -5-羧酸乙酯的制备

在反应瓶中， 加入干燥过的 4-(3-氯 -4-甲氧基-苄氨基) -2-甲基亚磺酰基嘧啶 -5-羧酸乙酯滤 液，搅拌下加入 3-氮杂双环 [3.1.0]己烷盐酸盐 (178.8 g, 1.5 mol),冰水浴下滴加三乙胺 (284 mL, 2.04 mol), 滴毕自然升温至室温， TLC监测反应， 室温搅拌过夜， 反应完毕， 加入饱和氯化 铵溶液 (1 L)淬灭反应， 分出有机相， 水层用二氯甲垸萃取， 合并有机相， 用稀盐酸水洗， 饱 和碳酸氢钠洗， 饱和氯化钠洗， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 减压蒸除溶剂得油状物， 加入 3 L 甲醇，析出大量白色固体，搅拌 30 min,抽滤，得到 2-(3-氮杂双环 [3.1.0]己垸 -3-基; HK3-氯 -4- 甲氧基卞氨基)嘧啶 -5-羧酸乙酯 485 g, 为白色固体， 产率 88.6 %。

(7) 2-(3-氮杂双 [3.1.0]己烷 -3-基) -4-(3-氯 -4-甲氧基苄氨基)嘧啶 -5-羧酸的制备

在反应瓶中， 加入四氢呋喃 (40 mL)和甲醇 (20 mL), 搅拌下加入 2-(3-氮杂双环[3.1.0]己垸 —3—基) -4-(3-氯 -4-甲氧基苄氨基)嘧啶 -5-羧酸乙酯 (485 g, 1.2 mol), 然后滴加加入 3 N的氢氧化 钠溶液 (1.2 L, 3.6 mmol), 升温至回流， TLC监测反应， 回流搅拌过夜， 反应结束， 降至室温， 加入3 N HCl (200 mL, 0.8 mol), 调 pH=3左右， 析出白色固体， 减压蒸除四氢呋喃和甲醇， 加入水 (500 mL)搅拌 1 h， 过滤， 真空干燥得 2-(3-氮杂双环 [3.1.0]己烷 -3-基) -4-(3-氯 -4-甲氧基 苄氨基)嘧啶 -5-羧酸 (450 g, 产率 99.6 %)。

(8) 2-(3-氮杂双环 [3.1.0]己烷-3-基)-4-(3-氯-4-甲氧基苄氨基)- -(反式-4-羟基环己基)嘧啶 -5-甲酰胺 ( 合物 Q)的制

在反应瓶中， 加入 DMF(2 L), 搅拌下加入 2-(3-氮杂双环 [3.1.0]己垸 -3-基) -4-(3-氯 -4-甲氧 基苄氨基)嘧啶 -5-羧酸 (300 g, 0.8 mol), 冰水下滴加 D1EA (209 mL, 1.2 mol), 然后加入 HATU (456 g, 1.2 mol), 搅拌 30 min， 加入反式 -4-氨基环己醇 (138.2 g, 1.2 mol), 自然升至室温搅拌

2 h, TLC监测反应， 反应结束， 将反应液倒入水 (3 L)中， 析出固体， 抽滤， 滤饼用水洗， 自 然晾丁后丙酮重结晶两次得白色固体 (240 g, 产率为 63 %)。

(9) N-反式 -4-(2-(3-氮杂双环 [3.1.0]己烷 -3-基) -4-(3-氯 -4-甲氧基苄氨基)嘧啶 -5-甲酰氨基） 环己基二氢磷酸酯的制备

将 2-(3-氮杂双环 [3.1.0]己垸 -3-基) -4-(3-氯 -4-甲氧基卞氨基) -N- (反式 -4-羟基环己基)嘧啶 -5-甲酰胺 (1.0 g, 2.1 mmol)溶解在磷酸三甲酯 (14 mL)中，冰水浴条件卜滴加 POCl ₃ (1.62 g, 10.6 mmol 反应液在室温下搅拌 12 h, LC-MS检测反应结束， 将反应液在冰水浴中降温， 滴加 NaHC0 ₃ (2.35 g, 27.97 mmol)水溶液， 有大量白色固体产生， 过滤， 白色固体用制备色谱纯化 (Cis column, ¾0/C¾CN: 100:0-80:20)得到 ^"反式-4-(2-(3-氮杂双环[3.1.0]己垸-3-基)-4-(3-氯 -4-甲氧基苄氨基)嘧啶 -5-甲酰氨基)环己基二氢磷酸酯 (0.5 g, 产率 43.1 %)。

(10) N-反式 -4-(2-(3-氮杂双环 [3.1.0]己垸 -3-基) -4-(3-氯 -4-甲氧基苄氨基)嘧啶 -5-甲酰氨基) 环己基磷酸酯二钠盐的制备

将 N-反式 -4-(2-(3-氮杂双环 [3.1.0] 己烷 -3-基) -4-(3-氯 -4-甲氧基苄氨基)嘧啶 -5-甲酰氨基) 环己基二氢磷酸酯 (500 mg, 0.91 mmol)悬浮在无水甲醇 (10 mL)中，在冰水浴下加入甲醇钠 (9.8 mg, 1.82 mmol), 溶液变澄清， 搅拌 3 h, 有少量小溶物出现， 将溶液过滤， 滤液减压蒸干， 固体用少量水和丙酮洗涤，得到白色固体 -反式-4-(2-(3-氮杂双环[3.1.0]己烷 -3-基) -4-(3-氯 -4- 甲氧基苄氨基)嘧啶 -5-甲酰氨基)环己基磷酸酯二钠盐 (350 mg, 产率 64.5 %)»

分子式： C ₂₄ H ₂₉ ClN ₅ Na ₂ 0 ₆ P 分子量： 595.9 质谱 ( /z): 551.9 (M+1)

1H- MR(400 MHZ, CD ₃ OD- ） δ; 8.21 (s, 1Η), 7.37 (s, 1H), 7.23-7.26 (m, 1H), 7.01 (d, J= 8.4Hz, 1H), 4.55 (s, 2H), 4.01-4.03 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.72-3.80 (m, 3H), 3.45-3.48 (m, 2H), 2.26-2.28 (m, 2H), 1.85-1.95 (m, 2H), 1.62-1.64 (m, 2H), 1.39-1.48 (m, 4H), 0.73-0.78 (m, 1H), 0.11-0.14 (m, 1H).

实施例 2 N-反式 -4-(4-((3-氯 -4-甲氧基苄基)氨基) -2-(5-氮杂螺 [2.4]庚垸 -5-基)嘧啶 -5-甲酰氨 基)环己基磷酸酯二钠盐 (化合物 4)的制备 ,、、o、 ^Na

^、ONa

(l) 4-(3-氯 -4-甲氧基苄氨基 )-2- (甲基亚磺酰基)嘧啶 -5-羧酸乙酯的制备

将 4-(3-氯 -4-甲氧基苄氨基 )-2- (甲硫基)嘧啶 -5-羧酸 (200 mg, 0.59 mmol)溶于二氯甲垸 (20 mL)中， 冰水浴下加入 w-CPBA (101 mg, 0.59 mmol), 反应升至室温反应 5 h。 加水用二氯甲 烷萃取， 有机层干燥， 浓縮得固体。 该产物不经提纯直接用于下一步反应。

(2) 4-(3-氯 -4-甲氧基苄氨基 )-2-(5-氮杂螺 [2.4]庚烷 -5-基)嘧啶 -5-羧酸乙酯的制备

将 4-(3-氯 -4-甲氧基苄氨基 )-2- (甲基亚磺酰基)嘧啶 -5-羧酸 (196 mg, 0.55 mmol)和 5-氮杂螺 [2.4]庚烷 盐酸盐 (14.6 mg, 109 mmol)溶于四氢呋喃 (15 mL)中， 冰水浴下滴加三乙胺 (167 mg, 1.65 mmol), 升至室温反应 5 h。 加水， 二氯甲垸萃取， 有机层干燥， 浓缩得固体。 该产物不 经提纯直接用于下一步反应。

(3) 4-(3-氯 -4-甲氧基苄氨基-2-(5-氮杂螺环 [2.4]庚垸 -5-基)嘧啶 -5-羧酸的制备

将 4-((3-氯 -4-甲氧苄基)氨基) -2-(5-氮杂螺 [2.4]庚垸 -5-基)嘧啶 -5-羧酸乙酯 (3.4 g, 8.17 mmol)和氢氧化钠 (1.14 g, 28.57 mmol)溶于水 (10 mL)和甲醇 (30 mL)及四氢呋喃 (30 mL)中， 反 应液 60 °C下反应 10 h。 反应液降至室温滴加稀盐酸调 pH = 4, 固体析出， 过滤， 固体用甲 醇洗涤， 干燥得 4-(3-氯 -4-甲氧基苄氨基 )-2- (甲硫基)嘧啶 -5-羧酸 (1.7 g, 产率 54 %)。 (4) 4-(3-氯 -4-甲氧基苄氨基) -N-(^iC-4-羟基环己基) -2-(5-氮杂螺环 [2.4]庚烷 -5-基)嘧啶 -5- 甲酰胺 (化合物 4-A)的

将 4-(3-氯 -4-甲氧基苄氨基 )-2-(5-氮杂螺环 [2.4]庚烷 -5-基）嘧啶 -5-羧酸 (210 mg, 0.54 mmol), 氨基环己醇 (138.2 g, 1.2 mol)和三乙胺 (0.2 mL)溶于 THF (50 mL)中， 在冰水下 加入 HATU(266 mg, 0.70 mmol)。 室温下反应 18 h, 浓縮后加水用乙酸乙酯萃取， 有机层干燥 浓缩后经硅胶柱分离 (二氯甲垸:甲醇 =50: 1)得标题化合物 (115 mg, 产率 44%)。

(5) 反式- 4- (4- ((3-氯- 4-甲氧基苄基)氨基) -2- (5-氮杂螺 [2.4]庚垸- 5-基)嘧啶- 5-甲酰氨基) 环己基二氢磷酸酯的制备

将 4- ((3-氯- 4-甲氧基苄基)氨基) -ΛΚ反式- 羟基环己基 )-2- (5-氮杂螺 [2.4]庚烷- 5-基)嘧啶 -5-甲酰胺 (100 mg, 0.2 mmol)溶解于磷酸三甲酯 (2 mL)中，冰浴下滴加三氯氧磷 (92 mg, 0.6 mmol), 搅拌过夜， 冰浴下滴加碳酸氢钠（134 mg, 1.6 mmol)水溶液 (5mL；)。 混合物过滤， 干燥， 硅胶柱层析 (水:甲醇 =25:75)分离纯化得到标题化合物 (80 mg, 产率 71%)。

(6) 反式- 4-(4- ((3-氯- 4-甲氧基苄基)氨基) - 2 (5-氮杂螺 [2。4]庚垸 -5-基)嘧啶- 5-甲酰氨基) 环己基磷酸

将 N"反式- 4- (4- ((3-氯- 4-甲氧基苄基)氨基) -2- (5-氮杂螺 [2.4]庚基- 5-基)嘧啶- 5-甲酰氨基) 环己基二氢磷酸酯 (80 mg, 0.14 mmol)溶解于甲醇 (2 mL)中， 加入甲醇钠（15 mg, 0.28 mmol), 室温搅拌 2小时， 旋干得到标题化合物 (60 mg, 产率 70%)。

分子式： C ₂₅ H ₃₁ ClN ₅ Na ₂ 0 ₆ P 分子量： 610.0 LC-MS(w/z): 611 (M+1)

Ή- MR (400 MHz, CD ₃ OD-^) δ: 8.55 (s, 1Η), 8.27 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.24 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.54 (s, 2H), 4.03 - 4.04 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.67 - 3.79 (m, 3H), 3.40 (s, 2H), 2.27 (s, 2H), 1.87 -1.90 (m, 4H), 1.40 - 1.49 (m, 4H), 0.63-0.64 (m, 4H).

实施例 3 N-反式 -4-(2-(3-氮杂双环 [3.1.0]己院 -3-基) -4-((4-甲氧基 -3-甲基苄基)氨基)嘧啶 -5-甲 酰氨基)环己基磷酸酯二钠盐 (

(1) 4-(4-甲氧基 -3-甲基苄氨基) -2- (甲硫基)嘧啶 -5-羧酸乙酯的制备

将 4-氯 -2- (甲硫基)嘧啶 -5-羧酸乙酯 (1.5 g, 6.46 mmol), 3-甲基 -4-甲氧基苄胺 (0.72 g, 4.7 mmol)和三乙胺 (1.3 g, 12.9 mmol)溶于二氯甲烷 (50 mL)中，室温下搅拌 30 min。反应液用水洗， 有机层用无水硫酸钠干燥， 浓缩得黄色油状标题化合物 (2.1 g, 产率 92 %)。

(2) 4-(4-甲氧基 -3- -2- (甲基亚磺酰基;)嘧啶 -5-羧酸乙酯的制备

将 4-(4-甲氧基 -3-甲基苄氨基) -2- (甲硫基)嘧啶 -5-羧酸乙酯 (2.2 g, 6.3 mmol)溶于二氯甲垸 (50 mL)中， 加入 m-CPBA (间氯过氧苯甲酸， 1.1 g, 6.4 mmol), 室温反应 30 min后， 反应液 用水洗， 有机层用无水硫酸钠干燥， 浓縮得标题化合物， 该产物不经提纯直接用于下一步反 应。

(3) 2-(3-氮杂双环 [ 酸乙酯的制备

将上一步产物 4-(4-甲氧基 -3-甲基苄氨基; )-2-(甲基亚磺酰基;)嘧啶 -5-羧酸乙酯溶于二氯甲 垸 (50 mL)中，加入 3-氮杂双环 [3.1.0]己垸盐酸盐 (0.8 g, 6.67 mmol)和三乙胺 (4 mL, 28.8 mmol)。 室温下反应 18 h后， 反应液加水后—氯甲烷萃取， 无水硫酸钠干燥， 旋干后得淡黄色油状标 题化合物 3.1g, 该产物不经提纯直接用于下一步反应。

(4) 2-(3-氮杂双环 [3. -3-基) -4-(4-甲氧基 -3-甲基苄氨基)嘧啶 -5-羧酸的制备

将 2-(3-氮杂双环 [3.1.0]己烷 -3-基) -4-(4-甲氧基 -3-甲基苄氨基)嘧啶 -5-羧酸乙酯 (1.5 g, 3.9 mmol)和氢氧化钠 (260 mg, 6.5 mmol)溶于水 (5 mL)和乙醇 (5 mL)及 THF(15 mL)中， 反应液室 温下反应 5 h。 将溶剂蒸干， 加水， 用二氯洗涤， 水相用稀盐酸调 pH=2, 继续用二氯甲烷萃 取。 有机相用无水硫酸钠干燥， 浓縮后得浅黄色固体标题化合物 (1.2 g, 产率 86 %)。

(5) 2-(3-氮杂双环 [3.1.0]己烷 -3-基) -N-(反式 -4-羟基环己基) -4-(4-甲氧基 -3-甲基苄氨基)嘧 啶 -5-甲酰胺 (化合物 9-B

将 2-(3-氮杂双环 [3.1.0]己垸-3-基)-4-(4-甲氧基-3-甲基苄氨基)嘧啶 -5-羧酸(574 mg, 1.62 mmol), 羟基环己基胺 (187 mg, 1.62 mmol) , TEA(485 mg, 4.79 mmol)和 HATU(2-(7-偶 氮苯并三氮唑) -N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯， 743 mg, 1.95 mmol)溶于二氯甲烷 (20 mL)和四 氢呋喃 (20 mL)中， 室温下反应 17 h, 将溶剂蒸干， 加水后用二氯甲垸萃取， 有机相用无水硫 酸钠干燥， 浓縮后所得固体经硅胶柱分离 (二氯甲烷:甲醇 =50: 1)得淡黄色固体标题化合物 (380mg, 52 %)。

(6) 反式- 4- (2- (3-氮杂双环 [3。 i .0]己烷- 3-基)- 4- ((4-甲氧基 -3-甲基苄基)氨基)嘧啶- 5-甲酰 氨基)环己 二氢磷酸酯的制备

将 2- (3-氮杂双环 [3.1。0]己基- 3-基)- (反式- 4-羟基环己基) -4-((4-甲氧基 -3-甲基苄基)氨 基)嘧啶. ·5 ·甲酰胺 (100 mg, 0.22 mmol)溶解于磷酸三甲酯 (2 mL)中， 冰浴下滴加三氯氧磷 (101 mg, 0.66 mmol), 搅拌过夜， 冰浴下滴加碳酸氢钠（148 mg, 1.76 mmol)水溶液 (5 mL)。 混合物过滤， 干燥， 硅胶柱层析 (水：甲醇 =30:70)分离纯化得到标题化合物 (30 mg, 产率 26%)

(7) 反式- 4- (2 (3-氮杂双环 [3 i .0]己基- 3-基)- 4- ((4-曱氧基- 3 甲基苄基)氨基)嘧啶- 5-甲酰 氨基)环己 二钠盐的制备

将 N"反式- 4- (2- (3-氮杂双环 [3.1.0]己基— 3-基)- 4- ((4-甲氧基 -3-甲基苄基)氨基)嘧啶- 5-甲酰 氨基)环己基二氢磷酸酯 (30 mg, 0.056 mmol)溶解于甲醇 (1 mL)中， 加入甲醇钠 (6 mg, 0.112 mmol , 室温搅拌 2小时， 旋干得到标题化合物 (28 mg, 产率 87.5%)。

Ή- MR (400 MHz, CD ₃ OD-^) δ: 8.55 (s, IH), 8.24 (s, IH), 7.12 - 7.14 (m, 2H), 6.83 (d, J = 8 Hz, IH), 4.52 (s, 2H), 4.02 - 4.03 (m, IH), 3.81-3.85(m, IH), 3.80(s, 3H), 3.73-3.76(m, 2H), 3.47-3.50 (m, 2H), 2.26 (s, 2H), 2.17 (s, 3H), 1.88 - 1.89 (m, 2H), 1.63 - 1.65 (m, 2H), 1.39 - 1.44 (m, 4H), 0.76 - 0.78 (m, IH), 0.14 - 0.15 (m, IH).