Biphenylcarbonsäureamide, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Biphenylcarbonsäu- reamide der allgemeinen Formel deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere, deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch ver- träglichetSalze, welche wertvolle pharmakologische Eigenschaften aufweisen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung.

Die Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I stellen wert- volle Inhibitoren des mikrosomalen Triglyzerid-Transferprote- ins (MTP) dar und eignen sich daher zur Senkung der Plasma- spiegel der atherogenen Lipoproteine.

In der obigen allgemeinen Formel I bedeutet R1, R'und R', die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor-oder Bromatom, eine gerad- kettige oder verzweigte C13-Alkylgruppe, in der die Wasser- stoffatome ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, eine Hydroxy-, Cl3-Alkoxy-, Amino-, Cl3-Alkylamino- oder Di-(Cl3-Alkyl)-aminogruppe, wobei R'und R'in ortho, ortho'-Position des Biphenylrestes der Formel I zusammen auch eine Carbonylgruppe darstellen können, R4 ein Wasserstoffatom oder eine C1-3-Alkylgruppe, R5 ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte Cl6-Alkylgruppe und R6 eine geradkettige oder verzweigte Cl6-Alkylgruppe, eine Amino-, C1-3-Alkylamino- oder Di-(C1-3-Alkyl)-aminogruppe, eine C3-7-cycloalkylamino- oder N-(Cl3-Alkyl)-C37-cycloalkyl- aminogruppe, wobei jeweils die Methylengruppe in 4-Stellung eines 6-oder 7-gliedrigen Cycloalkylrests durch ein Sauerstoff-oder Schwefelatom oder durch eine gegebenenfalls durch eine C1-3-Alkyl-, Phenyl-, C1-3-Alkyl-carbonyl-, Benzoyl-, Phenyl-(C1-3-alkyl)-carbonyl-, C1-3-Alkyl-aminocarbonyl-, Di-(Cl3-Alkyl)-aminocarbonyl-, Phenylaminocarbonyl-oder N-(Cl3-Alkyl)-phenylaminocarbonylgruppe substituierte Imino- gruppe ersetzt sein kann, eine Arylamino-, N-(Cl3-Alkyl)-arylamino-, Heteroarylamino-, N-(C1-3-Alkyl)-heteroarylamino-, C1-7-Alkyl-carbonylamino-, N-(C1-3-Alkyl)-C1-7-alkyl-carbonylamino-, Arylcarbonylamino-, Heteroarylcarbonylamino-, N-(C1-3-Alkyl)-arylcarbonylamino-, N-(Cl3-Alkyl)-heteroarylcarbonylamino-, Cl8-Alkoxy-carbonyl- amino-oder N-(C1-3-Alkyl)-(C1-8-alkoxy)-carbonylaminogruppe, einen Aryl-, Aryl-carbonyl-aryl-, Aryl-C1-3-alkoxy-aryl- oder Aryl-C1-3-alkyl-arylrest, einen Heteroarylrest, einen durch einen Heteroarylrest substituierten Arylrest, einen C37-Cycloalkyl-oder C3.,-Cycloalkyl-arylrest, wobei jeweils die Methylengruppe in 4-Stellung eines 6-oder 7-gliedrigen Cycloalkylrests durch ein Sauerstoff-oder Schwefelatom oder durch eine gegebenenfalls durch eine Cl3-Alkyl-, Phenyl-, C1-3-Alkyl-carbonyl-, Benzoyl-, Phenyl-(Cl3-alkyl)-carbonyl-, Cl3-Alkyl-aminocarbonyl-, Di-(C1-3-Alkyl)-aminocarbonyl-, Phenylaminocarbonyl-oder N-(C1-3-Alkyl)-phenylaminocarbonylgruppe substituierte Iminogruppe ersetzt sein kann oder die beiden Wasserstoffatome der Methylengruppe in 3-Stellung einer Cyclopentylgruppe oder in 3-oder 4-Stellung einer Cyclohexyl-oder Cycloheptylgruppe durch eine n-Butylen-, n-Pentylen-, n-Hexylen-, 1,2-Ethylendioxy- oder 1, 3-Propylendioxygruppe ersetzt sein können oder in einem 5-oder 6-gliedrigen Cycloalkylrest eine oder zwei . durch mindestens eine Bindung voneinander und von der Position 1 getrennte Einfachbindungen jeweils mit einem Phenylrest kondensiert sein können, einen Phenylcarbonylamino-aryl-, Phenylaminocarbonyl-aryl-, N-(Cl3-Alkyl)-phenylcarbonylamino-aryl-oder N-(Cl3-Alkyl)- phenylaminocarbonyl-arylrest, eine in 1-Stellung gegebenenfalls durch einen C35-Cycloalkyl- rest oder eine Cl3-Alkylgruppe substituierte geradkettige Cl4-Alkylgruppe, die terminal durch einen Aryl-oder Heteroarylrest, durch einen Aryl-C-C-, Heteroaryl-C-C-, Aryl-CH=CH-oder Heteroaryl-CH=CH-Rest, durch einen Arylrest, der über zwei benachbarte Kohlenstoff- atome mit einem Heteroarylrest kondensiert ist, durch einen Heteroarylrest, der über zwei benachbarte Koh- lenstoffatome oder, im Fall eines 5-gliedrigen Heteroaryl- restes, auch über ein Iminostickstoffatom und ein benachbar- . tes Kohlenstoffatom mit einem Aryl-oder Heteroarylrest kondensiert ist, durch einen Arylrest, der durch einen Aryl-oder Heteroarylrest, durch einen C37-Cycloalkylrest oder eine 4-bis 7-glied- rige Cycloalkyleniminogruppe, die über zwei benachbarte Kohlenstoffatome jeweils mit einem Phenylring kondensiert sein können oder wobei jeweils die beiden Wasserstoffatome der Methy- lengruppe in Position 3 eines 5-gliedrigen oder in Position 3 oder 4 eines 6-oder 7-gliedrigen Ringes durch eine n-Butylen-, n-Pentylen-, n-Hexylen-, 1,2-Ethylendioxy- oder 1,3-Propylendioxygruppe oder durch ein Sauerstoffatom ersetzt sein können oder wobei jeweils die Methylengruppe in 4-Stellung eines 6-oder 7-gliedrigen Ringes durch ein Sauerstoff-oder Schwefelatom oder durch eine gegebenenfalls durch eine Cl3-Alkyl-, Phenyl-, Cl8-Alkyl-carbonyl-, Cl8-Alk- oxy-carbonyl-, Benzoyl-, Phenyl-(Cl3-alkyl-carbonyl)-, Cl3-Alkyl-aminocarbonyl-, Di-(Cl3-Alkyl)-aminocar- bonyl-, Phenylaminocarbonyl-oder N-(Cl3-Alkyl)-phe- nylaminocarbonylgruppe substituierte Iminogruppe ersetzt sein kann, oder durch eine Phenylaminosulfonyl-oder Phenylsulfo- nylaminogruppe substituiert ist, durch. einen C37-Cycloalkylrest, wobei jeweils die Methylengruppe in 4-Stellung eines 6-oder 7-gliedrigen Cycloalkylrests durch ein Sauerstoff-oder Schwefelatom oder durch eine gegebenenfalls durch eine Cl3-Alkyl-, Phenyl-, Cl8-Alkyl-carbonyl-, Cl8-Alk- oxy-carbonyl-, Benzoyl-, Phenyl-(C1-3-alkyl-carbonyl)-, C1-3-Alkyl-aminocarbonyl-, Di-(C1-3-Aalkyl)-aminocarbonyl-, Phenylaminocarbonyl-oder N-(C1-3-Alkyl)-phenylaminocar- bonylgruppe substituierte Iminogruppe ersetzt sein kann, durch eine Phenylcarbonylamino-aryl-, Phenylaminocarbonyl- aryl-, N-(C1-3-Alkyl)-henylcarbonylamino-aryl- oder N-(Cl3-Alkyl)-phenylaminocarbonyl-arylgruppe, durch eine Heteroarylcarbonylamino-aryl-, Heteroarylamino- carbonyl-aryl-, Heteroarylcarbonyl-N-(Cl3-alkyl)-amino-aryl- oder Heteroaryl-N-(Cl3-alkyl)-aminocarbonyl-arylgruppe, durch eine geradkettige oder verzweigte C47-Alkyl-carbonyl- amino-aryl-oder N-(C1-3-Alkyl)-C4-7-alkyl-carbonylami- no-arylgruppe, durch eine C37-Cycloalkyl-carbonylamino-aryl-oder N-(C1-3-Alkyl)-C3-7-cycloalkyl-carbonylamino-arylgruppe, durch eine C3-7-Cycloalkyl-aminocarbonyl-aryl- oder N-(C1-3-Alkyl)-C3-7-cycloalkyl-aminocarbonyl-arylgruppe, durch eine Cycloalkylenimino-carbonylamino-aryl-oder Cycloalkylenimino-carbonyl-N-(Cl3-alkyl)-amino-arylgruppetin denen der Cycloalkyleniminoteil jeweils 4-bis 7-gliedrig ist, durch eine Aryl-aminocarbonylamino-arylgruppe, in der ein oder beide Amino-Wasserstoffatome jeweils durch eine Cl3-Al- kylgruppe ersetzt sein können, durch eine Hydroxycarbonyl-, C1-3-Alkoxy-carbonyl-, C3-7-Cycloalkyloxycarbonyl-, Aryloxycarbonyl-, Heteroaryl- oxycarbonyl-, Aryl-C1-3-alkoxycarbonyl- oder Hetero- aryl-CI-3-alkoxycarbonyl-gruppe oder durch eine Aminocarbonyl-, C1-3-Alkyl-aminocarbonyl-, Aryl-C123-alkyl-aminocarbonyl-, N- (Cl-3-Alkyl)- aryl-C1-3-alkyl-aminocarbonyl-, Di-(C1-3-Alkyl)-amino- carbonyl-, Aminocarbonyl-C1-3-alkyl-aminocarbonyl- oder C13-Alkoxy-carbonyl-Cl3-alkyl-aminocarbonylgruppe substituiert ist, eine geradkettige oder verzweigte C26-Alkylgruppe, die terminal durch eine Hydroxy-,, C1-3-Alkoxy-, Aryloxy-, Heteroaryloxy- Aryl-C13-alkoxy-oder Heteroaryl-C1-3-alkoxygruppe, durch eine Amino-, Cl-3-Alkylamino-, Di- (Cl-3-Alkyl)-amino-, C1-3-Alkyl-carbonylamino-, N-(C1-3-Alkyl)-C1-3alkyl-carbo- nylamino-, Arylcarbonylamino-, Heteroarylcarbonylamino-, N-(C1-3-Alkyl)-arylcarbonylamino- oder N-(C1-3-Alkyl)-hetero- arylcarbonylaminogruppe substituiert ist, oder Rs und R6 zusammen mit dem eingeschlossenen Stickstoffatom eine 4-bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe, in der der Cycloalkylenteil mit einem Phenylring kondensiert sein kann, R'ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor-, Brom-oder Iodatom, eine Cl-3-Alkyl-, C13-Alkoxy-, Nitro-oder Aminogruppe, wobei unter einem vorstehend genannten Arylrest ein Phenyl-, 1-Naphthyl-oder 2-Naphthylrest zu verstehen ist, unter einem vorstehend genannten Heteroarylrest ein über ein Stickstoff-oder Kohlenstoffatom verknüpfter 5-gliedriger heteroaromatischer Ring, der eine Iminogruppe, ein Sauerstoff-oder Schwefelatom, eine Iminogruppe und ein Sauerstoff-, Schwefel-oder Stick- stoffatom, eine Iminogruppe und zwei Stickstoffatome enthält oder ein Sauerstoff-oder Schwefelatom und zwei Stickstoffatome enthält, oder ein über ein Kohlenstoffatom verknüpfter 6-gliedriger heteroaromatischer Ring, der ein oder zwei Stickstoffatome enthält, zu verstehen ist, und wobei an die vorstehend erwähnten 5-gliedrigen heteroaroma- tischen Ringe über zwei benachbarte Kohlenstoffatome oder über ein Iminostickstoffatom und ein benachbartes Kohlenstoffatom als auch an die 6-gliedrigen heteroaromatischen Ringe jeweils über zwei benachbarte Kohlenstoffatome eine 1,4-Butadienylen- gruppe angefügt sein kann und die so gebildeten bicyclischen hetero-aromatischen Ringe auch über ein Kohlenstoffatom der 1,4-Butadienylengruppe gebunden sein können, ein an ein Stickstoffatom der vorstehend genannten 5-gliedrigen monocyclischen oder kondensierten Heteroarylreste gebundenes Wasserstoffatom durch eine Cl3-Alkyl-, Phenyl-, Phenyl- Cl3-alkyl-, Cl3-Alkylcarbonyl-l, Phenylcarbonyl-oder Phenyl-Cl3-alkylcarbonylgruppe ersetzt sein kann, alle vorstehend genannten Phenyl-, Aryl-und Heteroarylreste sowie aromatischen oder heteroaromatischen Molekülteile im Kohlenstoffgerüst durch ein Fluor-, Chlor-oder Bromatom, durch eine geradkettige oder verzweigte Cl4-Alkylgruppe, durch eine C3-7-Cycloalkylgruppe oder eine 4-bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe, wobei jeweils die Methylengruppe in Position 4 einer 6-oder 7-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine Sulfinyl-oder Sulfonylgruppe oder durch eine gegebenenfalls durch eine Cl5-Alkyl-, Phenyl-, C1-4-Alkyl-carbonyl-, C1-4-Alkoxy-carbonyl-, C1-3-Alkyl-aminocarbonyl- oder Di-(Cl3-Alkyl)-aminocarbonyl- gruppe substituierte Iminogruppe ersetzt sein kann, durch eine Trifluormethyl-, Phenyl-, Hydroxy-, Cl3-Alkoxy-, Phenyl-C1-3-alkoxy-, Difluormethoxy-, Trifluormethoxy-, Amino-, C1-3-alkylamino-, Di-(ClL3-Alkyl)-amino-, Amino-Cl3-alkyl-, tert. Butoxycarbonylamino-C1-3-alkyl-, C1-3-Alkylamino-C1-3-alkyl-, Di-(C1-3-Alkyl)-amino-C1-3-alkyl-, Amino-C1-3-alkyl-carbonyl- amino-, C1-3-Alkylamino-C1-3-alkyl-carbonyl-amino-, Di-(Cl3-Al- kyl)-amino-C1-3-alkyl-carbonyl-amino-, Phenylamino-, N-(C1-3-Al- kyl)-phenylamino-, Acetylamino-, Propionylamino-, Benzoylami- no-, N-(Cl3-Alkyl)-benzoylamino-, Acetyl-, Propionyl-, Benzoyl-, Hydroxycarbonyl-, Cl4-Alkoxy-carbonyl-, Aminocarbo- nyl-, C1-3-Alkylamino-carbonyl-, 2,2,2-Trifluorethyl-ami- no-carbonyl-oder Di-(C13-Alkyl) amino-carbonylgruppe, durch eine 4-bis 7-gliedrige Cycloalkylenimino-carbonylgruppe oder eine Cyanogruppe monosubstituiert oder, mit Ausnahme von mehr als zwei Heteroatome enthaltenden 5-gliedrigen Heteroarylres- ten oder heteroaromatischen Molekülteilen, durch einen der vorstehend genannten Substituenten und einen Sustituenten aus- gewählt aus der der Gruppe Fluor, Chlor, Brom, Cl3-Alkyl, Trifluormethyl, Cl3-Alkoxy, Hydroxy und Amino auch disubsti- tuiert sein können, wobei zwei benachbarte Wasserstoffatome in einer Phenylgruppe oder einem in den vorstehend definierten Gruppen enthaltenen Phenylteil auch durch eine Methylendioxy- oder 1,2-Ethylendioxygruppe ersetzt sein können, oder durch drei Substituenten ausgewählt aus Fluor-, Chlor-und Brom- atomen und Cl3-Alkylgruppen auch trisubstituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können und vorstehend genannte Phenylgruppen oder Phenylteile ihrer- seits jeweils durch ein Fluor-, Chlor-oder Bromatom, durch eine Methyl-, Trifluormethyl-oder Methoxygruppe substituiert sein können, in allen vorstehend genannten 4-bis 7-gliedrigen Cycloalkylen- iminogruppen der Cycloalkylenteil mit einem Phenylring konden- siert sein kann oder ein oder zwei Wasserstoffatome jeweils durch eine Cl3-Alkyl- gruppe ersetzt sein können oder/und jeweils die Methylengruppe in Position 4 einer 6-oder 7-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch eine Hydroxycar- bonyl-, Cl6-Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Cl3-Alkylamino- carbonyl-, Di-(C13-alkyl)-aminocarbonyl-, Phenyl-Cl3-alkyl- amino-oder N-(Cl3-Alkyl)-phenyl-Cl3-alkylaminogruppe substituiert oder durch ein Sauerstoff-oder Schwefelatom, durch eine Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe oder durch eine gegebenenfalls durch eine Cl3-Alkyl-, Phenyl-, Cl3-Alkyl-carbonyl-, Benzoyl-, Phe- nyl-Cl3-alkyl-carbonyl-, Cl3-Alkyl-aminocarbonyl-, Di-(Cl3-Al- kyl)-aminocarbonyl-, Phenylaminocarbonyl-oder N-(Cl3-Alkyl)- phenylaminocarbonylgruppe substituierte Iminogruppe ersetzt sein kann, die Wasserstoffatome in den bei der Definition der vorstehend genannten Reste erwähnten Cl3-Alkyl-und Alkoxygruppen, teilweise oder ganz durch Fluoratome ersetzt sein können, zusätzlich eine in den vorstehend genannten Resten vorhandene Carboxy-, Amino-oder Iminogruppe durch einen in-vivo abspalt- baren Rest substituiert sein und somit in Form eines Prodrug- restes vorliegen kann, und unter einem von einer Imino-oder Aminogruppe in-vivo abspaltbaren Rest beispielsweise eine Hydroxygruppe, eine Acylgruppe. wie die Benzoyl-oder Pyridinoylgruppe oder eine Ciig-Alkanoylgruppe wie die Formyl-, Acetyl-, Propionyl-, Bu- tanoyl-, Pentanoyl-oder Hexanoylgruppe, eine Allyloxycarbo- nylgruppe, eine C1_16-Alkoxycarbonylgruppe wie die Methoxy- carbonyl-, Ethoxycarbonyl-, Propoxycarbonyl-, Isopropoxycar- bonyl-, Butoxycarbonyl-, tert. Butoxycarbonyl-, Pentoxycarbo- nyl-, Hexyloxycarbonyl-, Octyloxycarbonyl-, Nonyloxycarbonyl-, Decyloxycarbonyl-, Undecyloxycarbonyl-, Dodecyloxycarbonyl- oder Hexadecyloxycarbonylgruppe, eine Phenyl-Cl6-alkoxycarbo- nylgruppe wie die Benzyloxycarbonyl-, Phenylethoxycarbonyl- oder Phenylpropoxycarbonylgruppe, eine Cl3-Alkylsulfonyl- C24-alkoxycarbonyl-, Cl3-Alkoxy-C24-alkoxy-C2. 4-alkoxycarbonyl- oder ReCO-O-(RfCRg)-O-CO-Gruppe, in der : Re eine Cl8-Alkyl-, C57-Cycloalkyl-, Phenyl-oder Phenyl- Cl3-alkylgruppe, Rf ein Wasserstoffatom, eine C1-3-Alkyl-, C57-Cycloalkyl- oder Phenylgruppe und Rg ein Wasserstoffatom, eine Cl3-Alkyl-oder ReCO-O- (RfCRg)-0-Gruppe, in der Re bis Rg wie vorstehend erwähnt definiert sind, darstellen, zu verstehen ist, wobei die vorstehend erwähnten Esterreste ebenfalls als in-vivo in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe verwendet werden können.

Desweiteren schließen die bei der Definition der vor-und nachstehend erwähnten gesättigten Alkyl-und Alkoxyteile, die mehr als 2 Kohlenstoffatome enthalten, auch deren verzweigte Isomere wie beispielsweise die Isopropyl-, tert. Butyl-, Isobutylgruppe etc. ein, sofern nichts anderes erwähnt wurde.

Bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I sind diejenigen, in denen R1 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor-oder Bromatom oder eine Cl3-Alkylgruppe, in der die Wasserstoffatome ganz oder teil- weise durch Fluoratome ersetzt sein können, R2 ein Wasserstoffatom oder eine Cl3-Alkylgruppe oder R1 und R2 in ortho, ortho'-Position des Biphenylrestes der For- mel I zusammen auch eine Carbonylgruppe, R3,. R'und R'die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom oder eine C1-3-Alkylgruppe, R6 eine geradkettige oder verzweigte C1-4-Alkylgruppe, eine Amino-, C1-3Alkylamino- oder Di-(C1-3-Alkyl)-aminogruppe, eine C37-Cycloalkylamino-oder N-(Cl3-Alkyl)-C37-cycloalkyl- aminogruppe, wobei jeweils die Methylengruppe in 4-Stellung des Cyclohexylrests durch ein Sauerstoff-oder Schwefelatom oder durch eine ge- gebenenfalls durch eine C1-3-Alkyl-, Phenyl-, C1-3-Alkyl- carbonyl-, Cl8-Alkoxy-carbonyl-, Benzoyl-, C1-3-Alkyl- aminocarbonyl-, Di-(Cl3-Alkyl)-aminocarbonyl-, Phenyl- aminocarbonyl-oder N-(Cl3-Alkyl)-phenylaminocarbonylgruppe substituierte Iminogruppe ersetzt sein kann, eine am Stickstoffatom gegebenenfalls durch eine Cl3-Alkylgrup- pe substituierte Phenylamino-, 1-Naphthylamino-oder 2-Naph- thylaminogruppe, eine Cl4-Alkyl-carbonylamino-, Phenylcarbonylamino-oder C1_8-Alkoxy-carbonylaminogruppe, eine Phenyl-, Biphenyl-, 1-Naphthyl-, 2-Naphthyl-, Phenylcar- bonyl-phenyl-, Phenyl-Cl3-alkoxy-phenyl-oder Phenyl-Cl3-alkyl- phenylgruppe, die in den aromatischen Teilen jeweils durch ein Fluor-, Chlor-, Brom-oder Iodatom, durch eine geradkettige oder verzweigte Cl4-Alkylgruppe, durch eine Trifluormethyl-, Hydroxy-, Cl3-Alkoxy-, Amino-, C1-3-Al-kylamino-, Di-(Cl3-Al- kyl.)-amino-, Acetylamino-, Benzoylamino-, Acetyl-, Benzoyl-, C13-Alkylamino-carbonyl-oder Cyanogruppe substi-tuiert sein können, eine Heteroarylgruppe oder eine Heteroaryl-phenylgruppe, eine C3-7-Cycloalkyl- oder C37-Cycloalkyl-phenylgruppe, wobei jeweils die Methylengruppe in 4-Stellung der Cyclohexyl- gruppe durch ein Sauerstoff-oder Schwefelatom oder durch eine gegebenenfalls durch eine C1-3-Alkyl-, Phenyl-, Cl3-Al- kyl-carbonyl-, Benzoyl-, C1-3-Alkyl-aminocarbonyl-, Di- (C1-3-Alkyl)-aminocarbonyl-, Phenylaminocarbonyl-oder N-(Cl3-Alkyl)-phenylaminocarbonylgruppe substituierte Iminogruppe ersetzt sein kann oder die beiden Wasserstoffatome der Methylengruppe in 3-Stellung einer Cyclopentylgruppe oder in 4-Stellung einer Cyclohexyl- gruppe durch eine n-Butylen-, n-Pentylen-, 1,2-Ethylendioxy- oder 1, 3-Propylendioxygruppe ersetzt sein können oder in einem Cyclopentylrest oder Cyclohexylrest eine oder zwei durch mindestens eine Bindung voneinander und von der Position 1 getrennte Einfachbindungen jeweils mit einem Phenylrest kondensiert sein können, eine Phenylcarbonylamino-phenyl-, Phenylaminocarbonyl-phenyl-, N-(Cl3-Alkyl)-phenylcarbonylamino-phenyl-oder N-(Cl3-Al- kyl)-phenylaminocarbonyl-phenylgruppe, eine in 1-Stellung gegebenenfalls durch eine Cyclopropylgruppe oder eine Cl3-Alkylgruppe substituierte geradkettige Cl4-Alkyl- gruppe, die terminal durch eine gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatom, eine geradkettige oder verzweigte Cl4-Alkyl- gruppe, eine Trifluormethyl-, Hydroxy-, Cl3-Alkoxy-, Difluormethoxy-, Benzyloxy-, Aminomethyl-, Amino-, Cl3-Alkylamino-, Di-(Cl3-Alkyl)-amino-, Phenylamino-, N-(Cl3-Alkyl)-phenylamino-, Acetylamino-, Acetyl-, Propio- nyl-, Benzoyl-, Hydroxycarbonyl-, Cl4-Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Cl3-Alkylamino-carbonyl-, Di-(Cl3-Alkyl) ami- no-carbonyl-, 2,2,2-Trifluorethylaminocarbonyl-, Pyrroli- dinocarbonyl-, Piperidinocarbonyl-oder Cyanogruppe substi- tuierte Phenyl-, Biphenyl-, 1-Naphthyl-oder 2-Naphthyl- gruppe, in denen zwei benachbarte Wasserstoffatome auch durch eine Methylendioxy-oder 1,2-Ethylendioxygruppe er- setzt sein können, durch eine im Kohlenstoffgerüst gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor-, Brom-oder Iodatom, durch eine geradkettige oder verzweigte Cl4-Alkyl-oder Cl3-Alkoxygruppe, durch eine Trifluormethyl-, Phenyl-oder Cyanogruppe substituierte Heteroarylgruppe, durch einen Phenyl-C-C-oder Phenyl-CH=CH-Rest, die im Phenylteil jeweils durch ein Fluor-, Chlor-, Brom-oder Iodatom, durch eine geradkettige oder verzweigte Cl4-Alkyl- oder C13-Alkoxygruppe, durch eine Trifluormethyl-, Dimethyl- amino-, Phenyl-oder Cyanogruppe substituiert sein können, durch eine über ein Kohlenstoffatom oder im Fall der beiden erstgenannten Gruppen auch über ein Stickstoffatom gebundene Indolyl-, Benzimidazolyl-, Chinolinyl-, Isochinolinyl-, Chinoxalinyl-oder Chinazolinylgruppe, durch eine Phenylgruppe, die durch eine im Kohlenstoffgerüst gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor-, Brom-oder Iodatom, durch eine geradkettige oder verzweigte Cl4-Alkylgruppe, durch eine C37-Cycloalkyl-, Trifluormethyl-, Phenyl-oder Cyanogruppe substituierte Heteroarylgruppe substituiert ist, durch einen C56-Cycloalkylrest oder eine 5-oder 6-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe, die über zwei benachbarte Kohlenstoffatome jeweils mit einem Phenylring kondensiert sein können oder wobei jeweils die beiden Wasserstoffatome der Methylen- gruppe in Position 3 eines 5-gliedrigen oder in Position 4 eines 6-gliedrigen Ringes durch eine n-Butylen-, n-Penty- len-., n-Hexylen-, 1,2-Ethylendioxy- oder 1,3-Propylendi- oxygruppe oder durch ein Sauerstoffatom ersetzt sein können oder wobei die Methylengruppe in 4-Stellung eines 6-gliedrigen Ringes durch ein Sauerstoff-oder Schwefelatom oder durch eine gegebenenfalls durch eine Cl3-Alkyl-, Phenyl-, C14-Alkyl-carbonyl-, C14-Alk-oxy-carbonyl-oder Benzoylgruppe substituierte Iminogruppe ersetzt sein kann, durch eine Phenylaminosulfonylphenyl-oder Phenylsulfonyl- aminophenylgruppe, durch einen C37-Cycloalkylrest, wobei jeweils die Methylengruppe in 4-Stellung des Cyclohexyl- rests durch ein Sauerstoff-oder Schwefelatom oder durch eine gegebenenfalls durch eine C1-3-Alkyl-, Phenyl-, C13-Alkyl-carbonyl-, Benzoyl-, C1-3-Alkyl-aminocarbonyl-, Di- (C1-3-Alkyl)-aminocarbonyl-, Phenylaminocarbonyl-oder N- 3-Alkyl)-phenylaminocarbonylgruppe substituierte Iminogruppe ersetzt sein kann, durch eine Phenylcarbonylamino-phenyl-, Phenylaminocarbonyl- phenyl-, N- (Cl3-Alkyl)-phenylcarbonylamino-phenyl-oder N-(C1-3-Alkyl)-phenylaminocarbonyl-phenylgruppe, Phenyl-C1-3- alkyl-aminocarbonyl-phenyl-, N- (C1-3-Alkyl)-phenyl-C1-3-alkyl- amino-carbonyl-phenyl-, C3-7-Cycloalkyl-carbonylamino-phe- nyl-, N-(Cl3-Alkyl)-C37-Cycloalkyl-carbonylamino-phenyl-, C3 7-Cycloalkyl-aminocarbonyl-phenyl-, N- (C1-3-Alkyl)-C3-7- cycloalkyl-aminocarbonyl-phenyl-, C4-6-Alkyl-carbonylamino- phenyl-, N-(C1-3-Alkyl)-C4-6-alkyl-carbonylamino-phenyl-, Heteroarylcarbonylamino-phenyl-, N- (Cl3-Alkyl)-heteroaryl- carbonylamino-phenyl-, Pyrrolidinocarbonyl-amino-phenyl-, Piperidinocarbonyl-amino-phenyl-, N- (C1_3-Alkyl)-pyrrolidino- carbonyl-amino-phenyl-, N-(Cl3-Alkyl)-piperidinocarbonyl- . amino-phenyl-, Phenylaminocarbonylamino-phenyl-, N- (C1 3-Al- kyl)-phenylaminocarbonylamino-phenyl-oder N, N-Di-(C1-3-Al- kyl)-phenylaminocarbonylamino-phenylgruppe, durch eine Hydroxycarbonyl-, Cl3-Alkoxycarbonyl-, Phenyloxy- carbonyl-oder Heteroaryl-oxycarbonylgruppe, durch eine Aminocarbonyl-, Cl3-Alkyl-aminocarbonyl-, Benzyl- aminocarbonyl-, Di- (C1-3-Alkyl)-aminocarbonyl-, Aminocar- bonyl-Cl3-alkyl-aminocarbonyl-oder Cl3-Alkoxy-carbonyl-<BR> Cl3-alkyl-aminocarbonylgruppe substituiert ist, eine geradkettige C23-Alkylgruppe, die terminal durch eine Hydroxy-, C13-Alkoxy-, Phenoxy-oder Phenyl- C13-alkoxygruppe oder durch eine Amino-, Cl3-Alkylamino-, Di-(Cl3-Alkyl)-amino-, Cl3-Alkyl-carbonylamino-, N-(Cl3-Alkyl)-Cl3-alkyl-carbo- nylamino-, Phenylcarbonylamino-oder N-(C1-3-Alkyl) phenylcar- bonylaminogruppe substituiert ist, oder R'und R'zusammen mit dem eingeschlossenen Stickstoffatom eine Pyrrolidino-oder Piperidinogruppe, die über zwei benachbarte Kohlenstoffatome jeweils mit einem ge- gebenenfalls durch ein oder zwei C13-Alkoxygruppen, durch eine Amino-, C1-3-Alkylamino-, Acetylamino-, Aminomethyl- carbonylamino-oder Dimethylaminomethylcarbonylaminogruppe substituierten Phenylring kondensiert sein können, oder eine Piperazino-, Morpholino-oder Thiomorpholinogruppe, wobei das Stickstoffatom in 4-Stellung der Piperazinogruppe durch eine Cl3-Alkyl-, Phenyl-, C1-3-Al-kyl-carbonyl-, Benzoyl-, Cl3-Alkyl-aminocarbonyl-oder Phenylaminocarbonylgruppe substituiert sein kann, und R7 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor-oder Bromatom, eine Cl3-Alkylgruppe, eine Nitro-oder Aminogruppe bedeuten, wobei, sofern nichts anderes erwähnt wurde, unter einer vor- stehend genannten Heteroarylgruppe eine im Kohlenstoffgerüst gegebenenfalls durch bis zu drei Cl3-Alkylgruppen substituierte 2-Pyridyl-, 3-Pyridyl-, 4-Pyridyl-, Pyrazinyl-, 2-Pyrimidi- nyl-, 4-Pyrimidinyl-, 5-Pyrimidinyl-, 3-Pyridazinyl-, 4-Pyri- dazinyl-, 1-Pyrrolyl-, 2-Pyrrolyl-, 3-Pyrrolyl-, 2-Furyl-, 3-Furyl-, 2-Thienyl-, 3-Thienyl-, 1-Imidazolyl-, 2-Imidazo- lyl-, 4-Imidazolyl-, 1-Pyrazolyl-, 3-Pyrazolyl-, 4-Pyrazolyl-, 2-Thiazolyl-, 4-Thiazolyl-, 5-Thiazolyl-, [1, 2,3]-Thiadia- zol-4-yl-, Benzimidazol-2-yl-, Benzimidazol-5-yl-, oder Imidazo- [1, 2-a] pyridin-2-yl-gruppe zu verstehen ist und alle vorstehend genannten Phenylgruppen, Heteroarylgruppen, aromatischen oder heteroaromatischen Molekülteile im Kohlen- stoffgerüst gegebenenfalls zusätzlich durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Cyanogruppe oder durch eine gerad- kettige oder verzweigte Cl3-Alkyl-oder Trifluormethylgruppe substituiert sein können, oder/und ein an ein Stickstoffatom einer Heteroarylgruppeioder heteroaromatischen Molekülteils gebundenes Wasserstoffatom durch eine C1-3-Alkyl-, Phenyl-oder Cl3-Alkylcarbonylgruppe ersetzt sein kann, deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere, deren Gemische und deren Salze.

Besonders bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen For- mel I sind diejenigen, in denen Ru yin Wasserstoff-, Fluor-, Chlor-oder Bromatom, eine Cl3-Al- kyl-oder Trifluormethylgruppe, R2 ein Wasserstoffatom oder eine Cl3-Alkylgruppe oder Rl und R2 in ortho, ortho'-Position des Biphenylrestes der Formel 1 zusammen auch eine Carbonylgruppe, R3 und R4 jeweils ein Wasserstoffatom, R5 ein Wasserstoffatom oder eine C1-3-Alkylgruppe, R6 eine geradkettige oder verzweigte C1-4-Alkylgruppe, eine Phenyl-, Biphenyl-oder Phenyl-C1-3-alkylphenylgruppe, eine in 1-Stellung gegebenenfalls durch eine Cyclopropylgruppe oder eine Cl3-Alkylgruppe substituierte geradkettige Cl3-Alkyl- gruppe, die terminal durch eine Phenyl-oder Biphenylgruppe, die jeweils durch ein Fluor-, Chlor-oder Bromatom, durch eine geradkettige oder verzweigte Cl4-Alkylgruppe, durch eine Trifluormethyl-, Hydroxy-, Phenylamino-oder N-(Cl3-Alkyl)-phenylamino- gruppe substituiert sein kann, durch. eine 2-Pyridyl-, 3-Pyridyl-, 4-Pyridyl-oder lH-Benzimidazol-2-ylgruppe, durch eine Phenylgruppe, die durch eine 2-Pyridyl-, 3-Pyri- dyl-, 4-Pyridyl-, Pyrazinyl-, 2-Pyrimidinyl-, 4-Pyrimi- dinyl-, 5-Pyrimidinyl-, 3-Pyridazinyl-, 4-Pyridazinyl-, 1-Pyrrolyl-, 2-Pyrrolyl-, 3-Pyrrolyl-, 1-Imidazolyl-, 2-Imidazolyl-, 4-Imidazolyl-, 1-Pyra-zolyl-, 3-Pyrazolyl-, 4-Pyrazolyl-, 2-Thiazolyl-, 4-Thiazolyl-, 5-Thiazolyl-, [1, 2,3]-Thiadiazol-4-yl-, Benzimidazol-2-yl-oder Imidazo- [1, 2-a] pyridin-2-yl-gruppe substituiert ist, wobei die ge- nannten heteroaromatischen Gruppen im Kohlenstoffgerüst durch ein Fluor-, Chlor-oder Bromatom, durch eine Phenyl-, Cl4-Alkyl-, Trifluormethyl-, Cl3-Alkoxy-, Dimethylamino- oder C37-Cycloalkylgruppe substituiert sein können, durch eine Phenylgruppe, die durch eine gegebenenfalls mit einer Phenylgruppe kondensierten Pyrrolidino-oder Piperi- dinogruppe substituiert ist, durch einen Phenyl-C-C-Rest, der im Phenylteil durch ein Fluor-, Chlor-oder Bromatom, durch eine geradkettige oder verzweigte Cl4-Alkyl-oder Cl3-Alkoxygruppe, durch eine Trifluormethyl-oder Phenylgruppe substituiert sein kann, durch eine am Stickstoffatom gegebenenfalls durch eine Cl3-Alkyl-, C1-3-Alkyl-carbonyl-, Benzoyl-, C1-3-Alkyl-amino- carbonyl-, Di-(Cl3-Alkyl)-aminocarbonyl-, Phenylamino- carbonyl-oder N-(C13-Alkyl)-phenylaminocarbonylgruppe substituierte 4-Piperidinylgruppe, durch eine in den terminalen Phenylteilen gegebenenfalls durch eine C13-Alkylgruppe substituierte Phenylcarbonyl- amino-phenyl-, Phenylaminocarbonyl-phenyl-, N-(Cl3-Alkyl)- phenylcarbonylamino-phenyl-oder N-(Cl3-Alkyl)-phenylamino- carbonyl-phenylgruppe oder durch eine Heteroaryl-carbonylamino-phenyl-oder N- (C1_3-Al- kyl)-heteroaryl-carbonylamino-phenylgruppe, wobei der Heteroarylteil ausgewählt ist aus der Gruppe 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl, Pyrazinyl, 2-Pyrimidinyl, 4-Pyrimidi- nyl, 5-Pyrimidinyl, 3-Pyridazinyl, 4-Pyridazinyl, 1-Pyrro- lyl, 2-Pyrrolyl, 3-Pyrrolyl, 1-Imidazolyl, 2-Imidazolyl, 4-Imidazolyl, 1-Pyrazolyl, 3-Pyrazolyl, 4-Pyrazolyl, 2-Thia- zolyl, 4-Thiazolyl, 5-Thiazolyl und [1, 2,3]-Thiadiazol-4-yl, wobei ein an ein Stickstoffatom eines heteroaromatischen Restes gebundenes Wasserstoffatom oder/und ein an ein Koh- lenstoffatom eines heteroaromatischen Restes gebundenes Was- serstoffatom jeweils durch eine Cl3-Alkylgruppe ersetzt sein kann, substituiert ist, und R'ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor-oder Bromatom, eine Cl3-Alkylgruppe oder eine Aminogruppe bedeuten, wobei alle vorstehend genannten Phenylgruppen, Heteroarylgrup- pen, aromatischen oder heteroaromatischen Molekülteile im Koh- lenstoffgerüst gegebenenfalls zusätzlich durch ein Fluor-, Chlor-oder Bromatom, durch eine geradkettige oder verzweigte Cl3-Alkyl-gruppe, durch eine Cyano-oder eine Trifluormethyl- gruppe substituiert sein können, deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere, deren Gemische und deren Salze.

Als besonders bevorzugte Verbindungen seien beispielsweise folgende erwähnt : (a) N- [4- (3-Methyl-5-phenyl-pyrazol-l-yl)-phenylmethyl]-3- (4'- trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-benzoesäureamid (b) N- (4'-Methylbiphenyl-4-methyl)-3- (biphenyl-2- carbonylamino)-benzoesaureamid (c) N- [4- (Pyridin-2-yl-carbonylamino)-phenylmethyl]-3- (4'- trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-benzoesäureamid, (d) N- [3- (4-Isopropylphenyl)-prop-2-in-yl]-3- (4'- trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-benzoesäureamid und (e) N-[4-(1, 2,3,4-Tetrahydrochinolin-l-yl)-phenylmethyl]-3- <BR> (4'-trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-benzoesäureamid sowie deren Salze.

Erfindungsgemäß erhält man die neuen Verbindungen nach litera- turbekannten Verfahren, beispielsweise nach folgenden Verfah- ren : a. Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel in der Rl bis R4 und R'wie eingangs erwähnt definiert sind, und Z eine Carboxygruppe oder ein reaktives Derivat einer Carboxygruppe darstellt, mit einem Amin der allgemeinen Formel in der R'und R'wie eingangs erwähnt definiert sind.

Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise mit einem entsprechenden Halogenid oder Anhydrid der allgemeinen Formel III in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlor- kohlenstoff, Ether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Benzol, Toluol, Acetonitril oder Sulfolan gegebenenfalls in Gegenwart einer anorganischen oder organischen Base bei Temperaturen zwischen -20 und 200°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen -10 und 160°C, durchgeführt. Diese kann jedoch auch mit der freien Säure gegebenenfalls in Gegenwart eines die Säure aktivierenden Mittels, z. B. Propanphosphonsäurecycloanhydrid oder 2- (lH-Benzotriazol-1-yl)-1, 1, 3,3-tetramethyluronium-tetra- fluoroborat (TBTU), oder eines wasserentziehenden Mittels, z. B. in Gegenwart von Chlorameisensäureisobutylester, Thionylchlo- rid, Trimethylchlorsilan, Chlorwasserstoff, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Phosphortrichlorid, Phosphorpentoxid, N, N'-Dicyclohexylcarbodiimid, N, N'-Dicyclo- hexylcarbodiimid/N-Hydroxysuccinimid oder 1-Hydroxy-benztri- azol, N, N'-Carbonyldiimidazol oder N, N'-Thionyldiimidazol oder Triphenylphosphin/Tetrachlorkohlenstoff, bei Temperaturen zwi- schen-20 und 200°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwi- schen-10 und 160°C, durchgeführt werden. b. Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel in der R1 bis R3 wie eingangs erwähnt definiert sind, und Z eine Carboxygruppe oder ein reaktives Derivat einer Carboxygruppe darstellt, mit einem Amin der allgemeinen Formel in der R4 und R'wie eingangs erwähnt definiert sind.

Die Umsetzung kann entsprechend den vorstehend bei Verfahren (a) genannten Bedingungen erfolgen.

Erhält man erfindungsgemäß eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Amino-, Alkylamino-oder Iminogruppe ent- hält, so kann diese mittels Acylierung oder Sulfonylierung in eine entsprechende Acyl-oder Sulfonylverbindung der allge- meinen Formel I übergeführt werden oder eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Amino-, Alkylamino-oder Iminogruppe enthält, so kann diese mittels Alkylierung oder reduktiver Alkylierung in eine entsprechende Alkylverbindung der allgemeinen Formel I übergeführt werden oder eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Carboxy- gruppe enthält, so kann diese mittels Veresterung in einen entsprechenden Ester der allgemeinen Formel I übergeführt werden oder eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Carboxy- oder Estergruppe enthält, so kann diese mittels Amidierung in ein entsprechendes Amid der allgemeinen Formel I übergeführt werden.

Die nachträgliche Acylierung oder Sulfonylierung wird gegebe- nenfalls in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Methylenchlorid, Dimethylformamid, Benzol, Toluol, Chlorben- zol, Tetrahydrofuran, Benzol/Tetrahydrofuran oder Dioxan mit einem entsprechenden Acyl-oder Sulfonylderivat gegebenenfalls in Gegenwart einer tertiären organischen Base oder in Gegen- wart einer anorganischen Base oder in Gegenwart eines wasser- entziehenden Mittels, z. B. in Gegenwart von Chlorameisensäure- isobutylester, Thionylchlorid, Trimethylchlorsilan, Schwefel- säure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Phosphortri- chlorid, Phosphorpentoxid, N, N'-Dicyclohexylcarbodiimid, N, N'-Dicyclohexylcarbodiimid/N-Hydroxysuccinimid oder 1-Hy- droxy-benztriazol und gegebenenfalls zusätzlich in Gegenwart von 4-Dimethylamino-pyridin, N, N'-Carbonyldiimidazol oder Triphenylphosphin/Tetrachlorkohlenstoff, zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Temperatu- ren zwischen 0 und 80°C, durchgeführt.

Die nachträgliche Alkylierung wird gegebenenfalls in einem Lö- sungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Methylenchlorid, Di- methylformamid, Benzol, Toluol, Chlorbenzol, Tetrahydrofuran, Benzol/Tetrahydrofuran oder Dioxan mit einem Alkylierungsmit- tel wie einem entsprechenden Halogenid oder Sulfonsäureester, z. B. mit Methyljodid, Ethylbromid, Dimethylsulfat oder Benzyl- chlorid, gegebenenfalls in Gegenwart einer tertiären organi- schen Base oder in Gegenwart einer anorganischen Base zweck- mäßigerweise bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzug- weise bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, durchgeführt.

Die nachträgliche reduktive Alkylierung wird mit einer ent- sprechenden Carbonylverbindung wie Formaldehyd, Acetaldehyd, Propionaldehyd, Aceton oder Butyraldehyd in Gegenwart eines komplexen Metallhydrids wie Natriumborhydrid, Lithiumborhydrid oder Natriumcyanoborhydrid zweckmäßigerweise bei einem pH-Wert von 6-7 und bei Raumtemperatur oder in Gegenwart eines Hydrie- rungskatalysators, z. B. mit Wasserstoff in Gegenwart von Pal- ladium/Kohle, bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis 5 bar durchgeführt. Die Methylierung wird jedoch vorzugsweise in Gegenwart von Ameisensäure als Reduktionsmittel bei erhöhten Temperaturen, z. B. bei Temperaturen zwischen 60 und 120°C, durchgeführt.

Die nachträgliche Veresterung wird gegebenenfalls in einem Lö- sungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Methylenchlorid, Di- methylformamid, Benzol, Toluol, Chlorbenzol, Tetrahydrofuran, Benzol/Tetrahydrofuran oder Dioxan oder besonders vorteilhaft in einem entsprechenden Alkohol gegebenenfalls in Gegenwart einer Säure wie Salzsäure oder in Gegenwart eines wasserent- ziehenden. Mittels, z. B. in Gegenwart von Chlorameisensäure- isobutylester, Thionylchlorid, Trimethylchlorsilan, Schwefel- säure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Phosphortri- chlorid, Phosphorpentoxid, N, N'-Dicyclohexylcarbodiimid, N, N'-Dicyclohexylcarbodiimid/N-Hydroxysuccinimid oder 1-Hydroxy-benztriazol und gegebenenfalls zusätzlich in Gegenwart von 4-Dimethylamino-pyridin, N, N'-Carbonyldiimidazol oder Triphenyl-phosphin/Tetrachlorkohlenstoff, zweck- mäßigerweise bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugs- weise bei Temperaturen zwischen 0 und 80°C,. durchgeführt.

Die nachträgliche Amidierung wird durch Umsetzung eines ent- sprechenden reaktionsfähigen Carbonsäurederivates mit einem entsprechenden Amin gegebenenfalls in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Methylenchlorid, Dimethylformamid, Benzol, Toluol, Chlorbenzol, Tetrahydrofuran, Benzol/Tetra- hydrofuran oder Dioxan, wobei das eingesetzte Amin gleich- zeitig als Lösungsmittel dienen kann, gegebenenfalls in Ge- genwart einer tertiären organischen Base oder in Gegenwart einer anorganischen Base oder mit einer entsprechenden Car- bonsäure in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels, z. B. in Gegenwart von Chlorameisensäureisobutylester, Thionylchlo- rid, Trimethylchlorsilan, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Phosphortrichlorid, Phosphorpentoxid, O- (Benzotriazol-1-yl)-N, N, N', N'-tetramethyluronium-tetra- fluoroborat, N, N'-Dicyclohexylcarbodiimid, N, N'-Dicyclohexyl- carbodiimid/N-Hydroxysuccinimid oder 1-Hydroxy-benztriazol und gegebenenfalls zusätzlich in Gegenwart von 4-Dimethylamino-py- ridin, N, N'-Carbonyldiimidazol oder Triphenylphosphin/Tetra- chlorkohlenstoff, zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 80°C, durchgeführt.

Bei den vorstehend beschriebenen Umsetzungen können gegebenen- falls vorhandene reaktive Gruppen wie Hydroxy-, Carboy-, Amino-, Alkylamino-oder Iminogruppen während der Umsetzung durch übliche Schutzgruppen geschützt werden, welche nach der Umsetzung wieder abgespalten werden.

Beispiels. weise kommt als Schutzrest für eine Hydroxygruppe die Trimethylsilyl-, tert. Butyl-dimethylsilyl-, Acetyl-, Benzoyl-, Methyl-, Ethyl-, tert. Butyl-, Trityl-, Benzyl-oder Tetrahy- dropyranylgruppe, als Schutzreste für eine Carboxygruppe die Trimethylsilyl-, Methyl-, Ethyl-, tert. Butyl-, Benzyl-oder Tetrahydropyranyl- gruppe und als Schutzreste für eine Amino-, Alkylamino-oder Iminogruppe die Formyl-, Acetyl-, Trifluoracetyl-, Ethoxycarbonyl-, tert. Butoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, Benzyl-, Methoxy- benzyl-oder 2,4-Dimethoxybenzylgruppe und für die Aminogruppe zusätzlich die Phthalylgruppe Betracht.

Die gegebenenfalls anschließende Abspaltung eines verwendeten Schutzrestes erfolgt beispielsweise hydrolytisch in einem wässrigen Lösungsmittel, z. B. in Wasser, Isopropanol/Wasser, Essigsäure/Wasser, Tetrahydrofuran/Wasser oder Dioxan/Wasser, in Gegenwart einer Säure wie Trifluoressigsäure, Salzsäure oder Schwefelsäure oder in Gegenwart einer Alkalibase wie Na- triumhydroxid oder Kaliumhydroxid oder aprotisch, z. B. in Ge- genwart von Jodtrimethylsilan, bei Temperaturen zwischen 0 und 120°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 10 und 100°C.- Die Abspaltung einer Silylgruppe kann jedoch auch mittels Te- trabutylammoniumfluorid wie vorstehend beschrieben erfolgen.

Die Abspaltung eines Benzyl-, Methoxybenzyl-oder Benzyloxy- carbonylrestes erfolgt jedoch beispielsweise hydrogenolytisch, z. B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Pal- ladium/Kohle in einem geeigneten Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Essigsäureethylester oder Eisessig gegebenenfalls un- ter Zusatz einer Säure wie Salzsäure bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen 20 und 60°C, und bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis 7 bar, vor- zugsweise jedoch von 3 bis 5 bar. Die Abspaltung eines 2,4-Di- methoxybenzylrestes erfolgt jedoch vorzugsweise in Trifluor- essigsäure in Gegenwart von Anisol.

Die Abspaltung eines tert.-Butyl-oder tert.-Butyloxycarbonyl- restes erfolgt vorzugsweise durch Behandlung mit einer Säure wie Trifluoressigsäure oder Salzsäure oder durch Behandlung mit Jodtrimethylsilan gegebenenfalls unter Verwendung eines Lösungsmittels wie Methylenchlorid, Dioxan, Methanol oder Di- ethylether.

Die Abspaltung eines Trifluoracetylrestes erfolgt vorzugsweise durch Behandlung mit einer Säure wie Salzsäure gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungsmittels wie Essigsäure bei Tempera- turen zwischen 50 und 120°C oder durch Behandlung mit Natron- lauge gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungsmittels wie Te- trahydrofuran bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C.

Die Abspaltung eines Phthalylrestes erfolgt vorzugsweise in Gegenwart von Hydrazin oder eines primären Amins wie Methyl- amin, Ethylamin oder n-Butylamin in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, Toluol/Wasser oder Dioxan bei Temperaturen zwischen 20 und 50°C.

Ferner können die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen For- mel I, wie bereits eingangs erwähnt wurde, in ihre Enantiome- ren und/oder Diastereomeren aufgetrennt werden. So können bei- spielsweise cis-/trans-Gemische in ihre cis-und trans-Iso- mere, und Verbindungen mit mindestens einem optisch aktiven Kohlenstoffatom in ihre Enantiomeren aufgetrennt werden.

So lassen-sich beispielsweise die erhaltenen cis-/trans-Gemi- sche durch Chromatographie in ihre cis-und trans-Isomeren, die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I, welche in Racematen auftreten, nach an sich bekannten Methoden (siehe Allinger, N. L. und Eliel E. L. in"Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971) in ihre optischen Antipoden und Verbindungen der allgemeinen Formel I mit mindestens 2 asymmetrischen Kohlenstoffatomen auf Grund ihrer physikalisch- chemischen Unterschiede nach an sich bekannten Methoden, z. B. durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation, in ihre Diastereomeren auftrennen, die, falls sie in racemi- scher Form anfallen, anschließend wie oben erwähnt in die'En- antiomeren getrennt werden können.

DielEnantiomerentrennung erfolgt vorzugsweise durch Säulen- trennung an chiralen Phasen oder durch Umkristallisieren aus einem optisch aktiven Lösungsmittel oder durch Umsetzen mit einer, mit der racemischen Verbindung Salze oder Derivate wie z. B. Ester oder Amide bildenden optisch aktiven Substanz, ins- besondere Säuren und ihre aktivierten Derivate oder Alkohole, und Trennen des auf diese Weise erhaltenen diastereomeren Salzgemisches oder Derivates, z. B. auf Grund von verschiedenen Löslichkeiten, wobei aus den reinen diastereomeren Salzen oder Derivaten die freien Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können. Besonders gebräuchliche, op- tisch aktive Säuren sind z. B. die D-und L-Formen von Wein- säure oder Dibenzoylweinsäure, Di-o-Tolylweinsäure, Äpfel- säure, Mandelsäure, Camphersulfonsäure, Glutaminsäure, Aspara- ginsäure oder Chinasäure. Als optisch aktiver Alkohol kommt beispielsweise (+)-oder (-)-Menthol und als optisch aktiver Acylrest in Amiden beispielsweise (+)-oder (-)-Menthyloxycar- bonyl in Betracht. Desweiteren können die erhaltenen Verbindungen der Formel I in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, übergeführt werden. Als Säuren kommen hierfür beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwe- felsäure, Phosphorsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Milch- säure, Zitronensäure, Weinsäure oder Maleinsäure in Betracht.

Außerdem lassen sich die so erhaltenen neuen Verbindungen'der Formel I, falls diese eine saure Gruppe wie eine Carboxygruppe enthalten, gewünschtenfalls anschließend in ihre Salze mit an- organischen oder organischen Basen, insbesondere für die phar- mazeutische. Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Sal- ze, überführen. Als Basen kommen hierbei beispielsweise Natri- umhydroxid, Kaliumhydroxid, Arginin, Cyclohexylamin, Ethanol- amin, Diethanolamin und Triethanolamin in Betracht.

Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemei- nen Formeln II bis V sind entweder literaturbekannt oder man erhält diese nach literaturbekannten Verfahren bzw. werden in den Beispielen beschrieben.

Eine Verbindung der allgemeinen Formel II erhält man bei- spielsweise durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel in der R1 bis R3 wie eingangs erwähnt definiert sind und Zl eine Carboxygruppe oder ein reaktives Derivat einer Carboxygruppe darstellt, mit einem Amin der allgemeinen Formel in der R4 bis R'wie eingangs erwähnt definiert sind und Z2 ein Schutzgruppe für eine Carboxygruppe darstellt, und anschlie- ßender Abspaltung der Schutzgruppe.

Die Amine der allgemeinen Formel III, in denen R6 einen Heteroaryl-arylrest oder eine Heteroaryl-aryl-C16-alkylgruppe darstellt, können beispielsweise durch Aufbau des hetero- aromatischen Ringes aus geeignet substituierten Aryl-oder Aryl-C16-alkyl-Edukten, etwa durch Kondensationsreaktionen mit geeigneten Dicarbonylverbindungen, hergestellt werden.

Die Biphenyl-2-carbonsäuren gemäß der allgemeinen Formel IV sind literaturbekannt oder lassen sich mittels literaturbe- kannter Verfahren aus entsprechenden Biphenyl-Edukten her- stellen.

Die 3-Amino-benzoesäureamide gemäß der allgemeinen Formel VI sind ebenfalls literaturbekannt oder lassen sich in einfacher Weise aus gegebenenfalls substituierten 3-Aminobenzoesäuren durch Umsetzung mit den entsprechenden Aminen herstellen.

Wie bereits eingangs erwähnt, weisen die Verbindungen der all- gemeinen Formel I und deren physiologisch verträgliche Salze wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf. Diese stellen insbesondere wertvolle Inhibitoren des mikrosomalen Triglyze- rid-Transferproteins (MTP) dar und eignen sich daher zur Sen- kung der Plasmaspiegel der atherogenen Lipoproteine.

Beispielsweise wurden die erfindungsgemäßen Verbindungen auf ihre biologischen Wirkungen wie folgt untersucht : Inhibitoren von MTP wurden durch einen zellfreien MTP-Akti- vitätstest identifiziert. Solubilisierte Lebermikrosomen aus verschiedenen Spezies (z. B. Ratte, Schwein) können als MTP-Quelle benutzt werden. Zur Herstellung von Donor-und Akzeptorvesikeln wurden in organischen Lösungsmitteln gelöste Lipide in einem geeigneten Verhältnis gemischt und durch Ver- blasen des Lösungsmittels im Stickstoffstrom als dünne Schicht auf eine Glasgefäßwand aufgebracht. Die zur Herstellung von Donorvesikeln verwendete Lösung enthielt 400 AM Phosphatidyl- cholin, 75 AM Cardiolipin und 10 AM [14C]-Triolein (68,8 pCi/mg). Zur Herstellung von Akzeptorvesikeln wurde eine Lösung aus 1,2 mM Phosphatidylcholin, 5 UM Triolein und 15 UM [3H]-Dipalmitoylphosphatidylcholin (108 mCi/mg) verwendet.

Vesikel entstehen durch Benetzung der getrockneten Lipide mit Testpuffer und anschließende Ultrabeschallung. Vesikelpopula- tionen einheitlicher Größe wurden durch Gelfiltration der ultrabeschallten Lipide erhalten. Der MTP-Aktivitätstest ent- halt Donorvesikel, Akzeptorvesikel sowie die MTP-Quelle in Testpuffer. Substanzen wurden aus konzentrierten DMSO-haltigen Stammlösungen zugegeben, die Endkonzentration an DMSO im Test betrug 0,1%. Die Reaktion wurde durch Zugabe von MTP gestar- tet. Nach entsprechender Inkubationszeit wurde der Transfer- prozeß durch Zugabe von 500 Al einer SOURCE 30Q Anionenaustau- scher-Suspension (Pharmacia Biotech) gestoppt. Die Mischung wurde für 5 Minuten geschüttelt und die an das Anionenaus- tauschermaterial gebundenen Donorvesikel durch Zentrifugation abgetrennt. Die sich im Überstand befindende Radioaktivität von [3H] und [14C] wurde durch Flüssigkeits-Szintillations- Messung bestimmt und daraus die Wiederfindung der Akzeptorve- sikel und die Triglyzerid-Transfer-Geschwindigkeit berechnet.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I zeigen in dem be- schriebenen Test IC50-Werte < 100yM.

Auf Grund der vorstehend erwähnten biologischen Eigenschaften eignen sich die Verbindungen der allgemeinen Formel I und de- ren physiologisch verträgliche Salze insbesondere zur Senkung der Plasmakonzentration von atherogenen Apolipoprotein B (apoB)-haltigen Lipoproteinen wie Chylomikronen und/oder Lipo- proteinen sehr niedriger Dichte (VLDL) sowie deren Überreste wie Lipoproteine niedriger Dichte (LDL) und/oder Lipoprote- in (a) (Lp (a)), zur Behandlung von Hyperlipidämien, zur Vor- beugung und Behandlung der Atherosklerose und ihrer klinischen Folgen, und zur Vorbeugung und Behandlung verwandter Erkran- kungen wie Diabetes mellitus,. Adipositas und Pankreatitis ; wo- bei die orale Applikation bevorzugt ist.

Die zur Erzielung einer entsprechenden Wirkung erforderliche Tagesdosis liegt beim Erwachsenen zwischen 0,5 und 500 mg, zweckmäßigerweise zwischen 1 und 350 mg, vorzugsweise jedoch zwischen 5 und 200 mg.

Hierzu lassen sich die erfindungsgemäß hergestellten Verbin- dungen der Formel I, gegebenenfalls in Kombination mit anderen Wirksubstanzen wie anderen Lipidsenker, beispielsweise mit HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren, Cholesterolbiosynthese-Inhibi- toren wie Squalensynthase-Inhibitoren und Squalenzyklase-Inhi- bitoren, Gallensäure-bindende Harze, Fibrate, Cholesterol-Re- sorptions-Inhibitoren, Niacin, Probucol, CETP Inhibitoren. und ACAT Inhibitoren zusammen mit einem oder mehreren inerten üb- lichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln, z. B. mit Maisstärke, Milchzucker, Rohrzucker, mikrokristalliner Zel- lulose, Magnesiumstearat, Polyvinylpyrrolidon, Zitronensäure, Weinsäure, Wasser, Wasser/Ethanol, Wasser/Glycerin, Wasser/- Sorbit, Wasser/Polyethylenglykol, Propylenglykol, Cetylstea- rylalkohol, Carboxymethylcellulose oder fetthaltigen Sub- stanzen wie Hartfett oder deren geeigneten Gemischen, in üb- liche galenische Zubereitungen wie Tabletten, Dragees, Kap- seln, Pulver, Suspensionen oder Zäpfchen einarbeiten.

Die nachfolgenden Beispiele dienen der näheren Erläuterung der Erfindung : Beispiel l N- [4- (3-Methyl-5-phenyl-pyrazol-1-yl)-phenylmethyl]-<BR> 3- (4'-methylbiphenyl-2-carbonylamino)-benzoesäureamid a. 4-(3-Methyl-5-phenyl-pyrazol-1-yl)-benzonitril Eine Lösung aus 20.0 g (0.118 mol) 4-Cyanophenylhydrazin und 19.1 g (0.118 mol) Benzoylaceton in 600 ml Methanol wird mit 16.7 ml Triethylamin versetzt und zwei Tage gerührt. Das Lö- sungsmittel wird abdestilliert, der Rückstand in Dichlorme- than/Wasser verteilt und die vereinigten organischen Extrakte getrocknet. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert, wobei mit Dichlormethan eluiert wird.

Ausbeute : 22.2 g (73% der Theorie), Rf-Wert : 0.9 (Kieselgel ; Dichlormethan/Methanol= 19 : 1) C17Hl3N3 (259. 31) Massenspektrum : (M+H) + = 260 b.b, 4-(3-Methyl-5-phenyl-pyrazol-1-yl)-phenylmethylamin 22.2 g (0. 086 mol) 4- (3-Methyl-5-phenyl-pyrazol-1-yl)-benzo- nitril werden in 660 ml methanolischem Ammoniak gelöst und nach Zugabe von Raney-Nickel bei Raumtemperatur mit Wasser- stoff hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert und die Lö- sung eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatogra- phiert, wobei mit Dichlormethan/Methanol = 4 : 1 eluiert wird.

Ausbeute : 22 g (97 % der Theorie), Rf-Wert : 0.2 (Kieselgel ; Dichlormethan/Methanol= 9 : 1) C17Hl7N3(263. 35) Massenspektrum : (M+H) + = 264 M+-2 63 1.6 g (9.9 mmol) 3-Aminobenzoesäureethylester werden in 80 ml Tetrahydrofuran und 2.8 mol (20 mmol) Triethylamin vorgelegt, eine Lösung aus 2.3 g (9.9 mmol) 4'-Methylbiphenyl-2-carbon- säurechlorid wird zugetropft und 1 Stunde nachgerührt. Das Lösungsmittel wird abdestilliert, der Rückstand in Essig- ester/Wasser verteilt, die vereinigten organischen Extrakte getrocknet und eingedampft.

Ausbeute : 3.5 g (98 % der Theorie), Rf-Wert : 0.7 (Kieselgel ; Dichlormethan/Methanol= 19 : 1) 3.5 g (9. 7 mmol) 4'-Methylbiphenyl-2-carbonylamino)-benzoesäu- reethylester werden in 100 ml Methanol und 15 ml 2 molare. Na- tronlauge, 1 Stunde bei 50°C gerührt. Das Lösungsmittel wird abdestilliert, der Rückstand mit Wasser versetzt und mit 2 mo- larer Salzsäure angesäuert. Ausgefallenes Produkt wird ab- gesaugt.

Ausbeute : 3.2 g (99% der Theorie), Rf-Wert : 0.2 (Kieselgel ; Dichlormethan/Methanol= 19 : 1) e. 3-(4'-Methylbiphenyl-2-carbonylamino)-benzoesäurechlor@ 490 mg (1.5 mmol) 4'-Methylbiphenyl-2-carbonylamino)-benzoe- säure werden in 5 ml Thionylchlorid unter Zusatz von 3 Tropfen Dimethylformamid 1 Stunde gerührt. Anschließend wird eingedampft und der Rückstand direkt weiter umgesetzt.

Ausbeute : 518 mg (100% der Theorie). f. N-E4-(3-Methyl-5-phenyl-pyrazol-1-yl)-phenylmethyl]-3-(4'- methylbiphenyl-2-Garbonylamino)-benzoesäureamid Ein Gemisch aus 518 mg (1.5 mmol) 3- (4'-Methylbiphenyl-2-car- bonylamino)-benzoesäurechlorid, 390 mg (1. 5 mmol) 4- (3-Methyl- 5-phenyl-pyrazol-1-yl)-phenylmethylamin und 0.7 ml (5 mmol) Triethylamin werden in 20 ml Tetrahydrofuram 1 Stunde gerührt.

Das Lösungsmittel wird abdestilliert und der Rückstand an Kieselgel chromatographiert, wobei mit Dichlormethan/Ethanol 0-4 % eluiert wird.

Ausbeute : 340 mg (40% der Theorie), Rf-Wert : 0.7 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol= 9 : 1) C38H32N402 (576. 70) Massenspektrum : (M+H) + = 577 (M-H)-=575 (M+Na)+ = 599 Beispiel 2 N- [4- (3-Methyl-5-phenyl-pyrazol-1-yl)-phenylmethyl]-3- (4'- trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-benzoesäureamid Hergestellt analog Beispiel If aus 3- (4'-Trifluormethyl-bi- phenyl-2-carbonylamino)-benzoesäurechlorid und 4- (3-Methyl-5- phenyl-pyrazol-1-yl)-phenylmethylamin. in Tetrahydrofuran unter Zusatz von Triethylamin.

Ausbeute : 47 % der Theorie, Rf-Wert : 0.5 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol= 19 : 1) C38H29F3N4O2 (630.67) Massenspektrum : (M+H) + = 631 (M-H)-= 629 (M+Na)+ = 653.

Beispiel 3 <BR> <BR> N- [4- (3-Methyl-5-phenyl-pyrazol-1-yl)-phenylmethyl]-3- (bi-<BR> phenyl-2-carbonylamino)-benzoesäureamid Hergestellt analog Beispiel If aus 3- (biphenyl-2-carbonylami- no)-benzoesäurechlorid und 4- (3-Methyl-5-phenyl-pyrazol-1-yl)- phenylmethylamin in Tetrahydrofuran unter Zusatz von Triethyl- amin.

Ausbeute : 54 % der Theorie, Rf-Wert : 0.4 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol= 19 : 1) C37H30N4O2 (562. 67) Massenspektrum : (M+H) + = 563 (M-H)- = 561 (M+Na)+ = 585 Beispiel4 N-[4-(3-Methyl-5-phenyl-pyrazol-1-yl)-phenylmethyl]-3-(4'- fluorbiphenyl-2-carbonylamino)-benzoesäureamid Hergestellt analog Beispiel If aus 3- (4'-Fluorbiphenyl-2- carbonylamino)-benzoesäurechlorid und 4- (3-Methyl-5-phenyl.- pyrazol-1-yl)-phenylmethylamin in Tetrahydrofuran unter Zusatz von Triethylamin.

Ausbeute : 52 % der Theorie, Rf-Wert : 0.2 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol= 50 : 1) C37H29FN4O2 (580.66) Massenspektrum : (M-H) 579 (M+Na) + = 603 Beispiel 5 N-[4-(N-Methyl-N-phenylaminocarbonyl)-phenylmethyl]-3-(4'- trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-benzoesäureamid Hergestellt analog Beispiel If aus 3- (4'-Trifluormethyl-biphe- nyl-2-carbonylamino)-benzoesäurechlorid und 4-Amino-N-methyl- N-phenyl-benzoesäureamid in Tetrahydrofuran unter Zusatz von Triethylamin.

Ausbeute : 37 % der Theorie, Rf-Wert : 0.5 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol= 19 : 1) C36H28F3N3O3 (607.64) Massenspektrum : (M+H) + = 608 (M-H)-= 606 (M+Na)+ = 630 Beispiel 6 <BR> <BR> N- [4- (N-Methyl-N-phenylaminocarbonyl)-phenylmethyl]-3-<BR> (biphenyl-2-carbonylamino)-benzoesäureamid Hergestellt analog Beispiel If aus 3- (Biphenyl-2-carbonylami- no)-benzoesäurechlorid und 4-Amino-N-methyl-N-phenyl-benzoe- säureamid in Tetrahydrofuran unter Zusatz von Triethylamin Ausbeute : 35 % der Theorie, Rf-Wert : 0.4 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol= 19 : 1) C35H29N3O3 (539.64) Massenspektrum : (M+H) + = 540 (M-H)-= 538 (M+Na)+ = 562 Beispiel 7.

N- (Biphenyl-4-methyl)-3- (4'-trifluormethylbiphenyl-2-car- bonylamino)-benzoesäureamid Eine Lösung aus 0.3 g (0.8 mmol) 3- (4'-Trifluormethylbiphenyl- 2-carbonylamino)-benzoesäure, 0.1 g (0.8 mmol) 4-Phenyl-ben- zylamin und 0.5 ml (4.6 mmol) N-Methylmorpholin in 25 ml Di- chlormethan wird bei-10°C mit 0.9 ml (1.6 mmol) Propanphos- phonsäurecycloanhydrid (50 Gewichts-% in Essigester) versetzt und 2 Stunden unter Kühlung gerührt. Der Ansatz wird an Kie- selgel chromatographiert, wobei mit einem Gradienten von 100%-Dichlormethan bis Dichlormethan/Methanol/Ammoniak = 20 : 77.5 : 2.5 eluiert wird.

Ausbeute : 0.2 g (47 % der Theorie), Rf-Wert : 0.75 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol= 9 : 1) C34H25F3N2O2 (550.58) Massenspektrum : (M-H)-= 549 Beispiel 8 <BR> <BR> N- (Pyridin-3-yl-methyl)-3- (4'-trifluormethylbiphenyl-2-car-<BR> bonylamino)-benzoesäureamid Hergestellt analog Beispiel 7 aus 3- (4'-Trifluormethylbiphe- nyl-2-carbonylamino)-benzoesäure und 3-Picolylamin in Dichlor- methan unter Zusatz von Propanphosphonsäurecycloanhydrid und N-Methylmorpholin.

Ausbeute : 81 % der Theorie Rf-Wert : 0.75 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol= 9 : 1) C27H20F3N3O2 (475.47) Massenspektrum : (M-H)- = 474 Beispiel 9 N-(2-Phenylethyl)-3-(4'-trifluormethylbiphenyl-2-carbonyl- amino)-benzoesaureamid Hergestellt analog Beispiel 7 aus 3- (4'-Trifluormethylbiphe- nyl-2-carbonylamino)-benzoesäure und 2-Phenylethylamin in Dichlormethan unter Zusatz von Propanphosphonsäurecyclo- anhydrid und N-Methylmorpholin.

Ausbeute : 60 % der Theorie Rf-Wert : 0.72 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol= 9 : 1) C29H23F3N202 (488. 51) Massenspektrum : (M-H)-= 487 Beispiel 10 <BR> <BR> N- (4-Benzoylamino-phenylmethyl)-3- (biphenyl-2-carbonylamino)- benzoesäureamid Hergestellt analog Beispiel 7 aus 3- (Biphenyl-2-carbonylami- no)-benzoesäure und 4-Benzoylamino-phenylmethylamin in Di- chlormethan unter Zusatz von Propanphosphonsäurecycloanhydrid und N-Methylmorpholin.

Ausbeute : 57 % der Theorie Rf-Wert : 0.56 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol= 9 : 1) C34H27N3O3 (525.61) Massenspektrum : (M-H))- = 524 <BR> <BR> N- (2-Acetylamino-ethyl)-3- (4'-trifluormethylbiphenyl-2-car-<BR> bonylamino)-benzoesaureamid Hergestellt analog Beispiel 7 aus 3- (4'-Trifluormethylbi- phenylen-2-carbonylamino)-benzoesäure und N- (2-Amino-ethyl)- acetamid in Dichlormethan unter Zusatz von Propanphosphon- säurecycloanhydrid und N-Methylmorpholin.

Ausbeute : 41 % der Theorie Rf-Wert : 0.45 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol= 9 : 1) C25H22F3N303 (469. 46) Massenspektrum : (M-H) = 468 Beispiel 12 <BR> <BR> N- (4-Benzoylamino-phenylmethyl)-3- (4'-trifluormethylbiphenyl- 2-carbonylamino)-benzoesäureamid Hergestellt analog Beispiel 7 aus 3- (4'-Trifluormethylbi- phenyl-2-carbonylamino)-benzoesäure und 4-Benzoylamino-phe- nylmethylamin in Dichlormethan unter Zusatz von Propanphos- phonsäurecycloanhydrid und N-Methylmorpholin.

Ausbeute : 30 % der Theorie Rf-Wert : 0.72 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol= 9 : 1) C35H26F3N3O3 (593. 61) Massenspektrum : (M-H)- = 592 Beispiel 13 <BR> <BR> N-Phenyl-3-(4'-trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-benzo e- säureamid Hergestellt analog Beispiel 7 aus 3- (4'-Trifluormethylbi- phenyl-2-carbonylamino)-benzoesäure und Anilin in Dichlor- methan unter Zusatz von Propanphosphonsäurecycloanhydrid und N-Methylmorpholin.

Ausbeute : 59 % der Theorie Rf-Wert : 0.72 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol= 9 : 1) C27H1gF3N202 (460. 46) Massenspektrum : (M-H)- = 459 (M+Na) + = 483 Beispiel 14 <BR> <BR> N-Methyl-N-propyl-3- (4'-trifluormethylbiphenyl-2-carbonyl-<BR> amino)-benzoesäureamid Hergestellt analog Beispiel 7 aus 3- (4'-Trifluormethylbiphe- nyl-2-carbonylamino)-benzoesäure und N-Methyl-propylamin in Dichlormethan unter Zusatz von Propanphosphonsäurecycloanhy- drid und N-Methylmorpholin.

Ausbeute : 44 % der Theorie Rf-Wert : 0.73 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol= 9 : 1) C25H23F3N202 (440. 47) Massenspektrum : (M-H)-= 439 Beispiel 15 N- (2-Ethoxycarbonylethyl)-3- (4'-trifluormethylbiphenyl-2- carbonylamino)-benzoesaureamid Hergestellt analog Beispiel 7 aus 3- (4'-Trifluormethylbiphe- nyl-2-carbonylamino)-benzoesäure und ß-Alanin-ethylester in Dichlormethan unter Zusatz von Propanphosphonsäurecycloanhy- drid und N-Methylmorpholin.

Ausbeute : 11 % der Theorie Rf-Wert : 0.73 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol= 9 : 1) C26H23F3N2O4 (484.48) Massenspektrum : (M-H) 483 (M+Na)+ = 507 N-tert. Butoxycarbonylamino-3- (4'-trifluormethylbiphenyl-2- carbonylamino)-benzoesäureamid Hergestellt analog Beispiel 7 aus 3- (4'-Trifluormethylbi- phenyl-2-carbonylamino)-benzoesäure und Hydrazinoameisen- säure-tert. butylester in Dichlormethan unter Zusatz von Propanphosphonsäurecycloanhydrid und N-Methylmorpholin.

Ausbeute : 46 % der Theorie Rf-Wert : 0.58 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol= 9 : 1) C26H24F3N3O4 (499.49) Massenspektrum : (M-H)-= 498 Beispiel 17 <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> N-Phenylamino-3- (4'-trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)- benzoesäureamid Hergestellt analog Beispiel 7 aus 3- (4'-Trifluormethylbiphe- nyl-2-carbonylamino)-benzoesäure und Phenylhydrazin in Di- chlormethan unter Zusatz von Propanphosphonsäurecycloanhydrid und N-Methylmorpholin.

Ausbeute : 8 % der Theorie Rf-Wert : 0.72 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol= 9 : 1) C27H20F3N3O2 (475.47) Massenspektrum : (M-H) 474 (M+Na)+ = 498 Beispiel 18 <BR> <BR> N-, (N-tert. Butoxycarbonyl-piperidin-4-yl-methyl)-3- (4'-tri-<BR> fluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-benzoesäureamid Hergestellt analog Beispiel 7 aus 3- (4'-Trifluormethylbiphe- nyl-2-carbonylamino)-benzoesäure und N-tert. Butoxy-carbonyl- piperidin-4-yl-methylamin in Dichlormethan unter Zusatz von Propanphosphonsäurecycloanhydrid und N-Methylmorpholin.

Ausbeute : 38 % der Theorie Rf-Wert : 0.68 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol= 9 : 1) C32H34F3N304 (581. 64) Massenspektrum : (M-H)-= 580 (M+Na)+ = 604 <BR> <BR> Beislpiel 19<BR> <BR> N-Phenylmethyl-3- (4'-trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)- benzoesäureamid Hergestellt analog Beispiel 7 aus 3- (4'-Trifluormethylbiphe- nyl-2-carbonylamino)-benzoesäure und Benzylamin in Dichlor- methan unter Zusatz von Propanphosphonsäurecycloanhydrid und N-Methylmorpholin.

Ausbeute : 46 % der Theorie Rf-Wert : 0.68 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol= 9 : 1) C28H21F3N202 (474 49) Massenspektrum : (M-H)- = 473 (M+Na)+ = 497 Beispiel 20 <BR> <BR> N- (Biphenyl-2-methyl)-3- (4'-trifluormethylbiphenyl-2-carbonyl-<BR> amino)-benzoesäureamid Hergestellt analog Beispiel 7 aus 3- (4'-Trifluormethylbiphe- nyl-2-carbonylamino)-benzoesäure und 2-Phenyl-benzylamin in Dichlormethan unter Zusatz von Propanphosphonsäurecycloan- hydrid und N-Methylmorpholin.

Ausbeute : 65 % der Theorie Rf-Wert : 0.74 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol= 9 : 1) C34H25F3N202 (550. 59) Massenspektrum : (M-H)-= 549 (M+Na)+ = 573 Beispiel 21 <BR> <BR> N-Propyl-3- (4'-trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-benzoe- säureamid Hergestellt analog Beispiel 7 aus 3- (4'-Trifluormethylbi- phenyl-2-carbonylamino)-benzoesäure und Propylamin in Di- chlormethan unter Zusatz von Propanphosphonsäurecycloanhydrid und N-Methylmorpholin.

Ausbeute : 33 % der Theorie Rf-Wert : 0.67 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol= 9 : 1) C24H21F3N2O2 (426.44) Massenspektrum : (M-H)-= 425 (M+Na)+ = 449 Beispiel 22 <BR> <BR> N-Ethoxycarbonylmethyl-3- (4'-trifluormethylbiphenyl-2-car-<BR> bonylamino)-benzoesaureamid Hergestellt analog Beispiel 7 aus 3- (4'-Trifluormethylbi- phenyl-2-carbonylamino)-benzoesäure und Glycinethylester- hydrochlorid in Dichlormethan unter Zusatz von Propanphos- phonsäurecycloanhydrid und N-Methylmorpholin.

Ausbeute : 79 % der Theorie Rf-Wert : 0.67 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol= 9 : 1) C25H21F3N2O4 (470.45) Massenspektrum : (M-H)- = 469 (M+Na)+ = 493 Beispielbiel 23 <BR> <BR> N-Dimethylamino-3- (4'-trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)- benzoesäureamid Hergestellt analog Beispiel 7 aus 3- (4'-Trifluormethylbiphe- nyl-2-carbonylamino)-benzoesäure und N, N-Dimethylhydrazin in Dichlormethan unter Zusatz von Propanphosphonsäurecycloan- hydrid und N-Methylmorpholin.

Ausbeute : 57 % der Theorie Rf-Wert : 0.85 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol= 9 : 1) C23H20F3N3O2 (427.43) Massenspektrum : (M-H)- = 426 (M+H)+ = 428 (M+Na)+ = 450 Beispiel 24 <BR> <BR> N-Phenylmethyl-N-methyl-3- (4'-trifluormethylbiphenyl-2-<BR> carbonylamino)-benzoesäureamid Hergestellt analog Beispiel 7 aus 3- (4'-Trifluormethylbiphe- nyl-2-carbonylamino)-benzoesäure und N-Methyl-benzylamin in Dichlormethan unter Zusatz von Propanphosphonsäurecycloan- hydrid und N-Methylmorpholin.

Ausbeute : 95 % der Theorie Rf-Wert : 0.72 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol= 9 : 1) C29H23F3N202 (488. 51) Massenspektrum : (M-H)- = 487 (M+Na) + = 511 Beispiel 2 N- [4- (Phenylmethyl)-phenyl]-3- (4-methylbiphenyl-2-carbonyl- amino)-benzoesäureamid Hergestellt analog Beispiel lf aus 4'-Methylbiphenyl-2-car- bonsäurechlorid und 3-Amino-N- (4-benzyl-phenyl)-benzoesaure- amid in Tetrahydrofuran unter Zusatz von Triethylamin.

Ausbeute : 83 % der Theorie, Rf-Wert : 0.6 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol= 9 : 1) C34H28N2O2 (496.61) Massenspektrum : (M-H)- = 495 Beispiel 26 <BR> <BR> N- (Biphenyl-3-methyl)-3- (4'-trifluormethylbiphenyl-2-car-<BR> bonylamino)-benzoesäureamid Hergestellt analog Beispiel 7 aus 3- (4'-Trifluormethylbiphe- nyl-2-carbonylamino)-benzoesäure und 3-Phenylbenzylamin in Dichlormethan unter Zusatz von Propanphosphonsäurecyclo- anhydrid und N-Methylmorpholin.

Ausbeute : 58 % der Theorie Rf-Wert : 0.71 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol= 9 : 1) C34H25F3N202 (550 59) Massenspektrum : (M-H)- = 549 (M+Na) + = 573 <BR> <BR> Beispiel 27<BR> <BR> N- [4- (lH-Imidazol-2-yl)-phenylmethyl]-3- (biphenyl-2-car- bonylamino)-benzoesäureamid-hydrochlorid Hergestellt analog Beispiel 7 aus 3- (Biphenyl-2-carbonyl- amino)-benzoesäure und 4-(lH-Imidazol-2-yl) benzylamin in Dichlormethan unter Zusatz von Propanphosphonsäurecyclo- anhydrid und N-Methylmorpholin.

Ausbeute : 96 % der Theorie Rf-Wert : 0.5 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol= 95 : 5) C30H24N402 x HC1 (472.54/509.01) Massenspektrum : (M+H) + = 473 Beispiel 28 N-(Biphenyl-4-methyl)-3-(biphenyl-2-carbonylamino)-benzoe- säureamid Hergestellt analog Beispiel 7 aus 3- (Biphenyl-2-carbonyl- amino)-benzoesäure und 4-Phenylbenzylamin in Dichlormethan unter Zusatz von Propanphosphonsäurecycloanhydrid und N-Methylmorpholin.

Ausbeute : 88 % der Theorie Rf-Wert : 0.76 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol= 95 : 5) C33H26N202 (482. 59) Massenspektrum : (M-H)-= 481 (M+H) + = 483 (M+Na) + = 505 Beispiel 29 <BR> <BR> N- (4'-Hydroxybiphenyl-4-methyl)-3- (biphenyl-2-carbonylamino)- benzoesäureamid Hergestellt analog Beispiel 7 aus 3- (Biphenyl-2-carbonylami- no)-benzoesäure und 4- (4-Hydroxyphenyl)-benzylamin in Dichlor- methan unter Zusatz von Propanphosphonsäurecycloanhydrid und N-Methylmorpholin.

Ausbeute : 6 % der Theorie Rf-Wert : 0.88 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol= 95 : 5) C33H26N203 (498. 59) Massenspektrum : (M-H)-= 497 (M+Cl)-= 533/35 (Chlorisotope) Beispiel 30 <BR> <BR> N- (Piperidin-4-yl-methyl)-3- (4'-trifluormethylbiphenyl-2-<BR> carbonylamino)-benzoesäureamid-trifluoracetat 0.2 g (0.27 mmol) N- (N-tert. Butoxycarbonyl-piperidin-4-yl- methyl)-3- (4'-trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)- benzoesäureamid werden in 30 ml Dichlormethan und 3 ml Trifluoressigsäure 17 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.

Anschließend wird im Vakuum zur Trockene eingedampft.

Ausbeute : 0.2 g (98 % der Theorie), Rf-Wert : 0.42 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol= 9 : 1) C27H26F3N302 x CF3COOH (481.52/595.55) Massenspektrum : (M+H) + = 482 Beispiel 31 <BR> <BR> N-[N-(N-Methyl-N-phenylaminocarbonyl)-piperidin-4-yl-methyl] - 3-(4'-trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-benzoesäuream id Hergestellt analog Beispiel lf aus N- (Piperidin-4-yl-methyl)- 3- (4'-trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-benzoesaure- amid-trifluoracetat und N-Methyl-N-phenyl-carbamoylchlorid in Tetrahydrofuran unter Zusatz von Triethylamin.

Ausbeute : 99 % der Theorie, Rf-Wert : 0.57 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol= 9 : 1) C3sH33F3N403 (614. 67) Massenspektrum : (M-H)--613 Beispiel 32 <BR> <BR> N- [4- (3-Methyl-5-tert. butyl-pyrazol-1-yl)-phenylmethyl]-3- (4'- Hergestellt analog Beispiel 7 aus 3- (4'-Trifluormethylbiphe- nyl-2-carbonylamino)-benzoesäure und 4- (5-tert.-Butyl-3-me- thyl-pyrazol-1-yl)-benzylamin in Dichlormethan unter Zusatz von Propanphosphonsäurecycloanhydrid und N-Methylmorpholin.

Ausbeute : 53 % der Theorie Rf-Wert : 0.5 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol= 19 : 1) C36H33F3N402 (610. 69) Massenspektrum : (M-H)-= 609 (M+H) + = 611 (M+Na) + = 633 Beispiel 33 <BR> <BR> N-Methyl-N- [4- (3-Methyl-5-phenyl-pyrazol-1-yl)-phenylmethyl]- (4-methylbiphenyl-2-carbonylamino)-benzoesäureamid Hergestellt analog Beispiel 1c aus 4'-Methylbiphenyl-2-carbon- säurechlorid und N-Methyl-N- [4- (3-Methyl-5-phenyl-pyrazol-l- yl)-phenylmethyl]-3-amino-benzoesäureamid in Tetrahydrofuran unter Zusatz von Triethylamin.

Ausbeute : 22 % der Theorie Rf-Wert : 0.6 (Kieselgel ; Dichlormethan/Methanol= 9 : 1) C39H34N4O2 (590.73) Massenspektrum : (M-H)-= 589 (M+H)+ = 591 Beispiel 34 <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> N- (Pyridin-3-yl-methyl)-3- (biphenyl-2-carbonylamino)-benzoe- säureamid 3.2 mg (10 pmol) 3-(Biphenyl-2-carbonylamino)-benzoesäure werden in 0.4 ml Dimethylformamid vorgelegt und nach Zugabe von 1.6 mg (15 J. mol) 3-Picolylamin, 3.9 mg (12 mol) O-(Benzo- triazol-1-yl)-N, N, N', N'-tetramethyluroniumtetrafluorborat (TBTU) und 7 mg (50 pmol) N-Ethyl-diisopropylamin 12 Stunden gerührt. Die Lösung wird eingedampft.

Rf-Wert : 0.2 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol= 19 : 1) C26H21N302 (407. 47) Massenspektrum : (M+H) + = 408 Beispiel 35 N-Phenyl-3-(biphenyl-2-carbonylamino)-benzoesäureamid Hergestellt analog Beispiel 34 aus 3- (Biphenyl-2-carbonylami- no)-benzoesäure, Anilin, TBTU und N-Ethyldiisopropylamin in Dimethylformamid.

Rf-Wert : 0.75 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol= 19 : 1) C26H20N202 (392. 46) Massenspektrum : (M+Na)+ = 415 Beispiel 36 N-tert. Butyl-3-(biphenyl-2-carbonylamino)-benzoesäureamid Hergestellt analog Beispiel 34 aus 3- (Biphenyl-2-carbonyl- amino)-benzoesäure, tert. Butylamin, TBTU und N-Ethyldiisopro- pylamin in Dimethylformamid.

Rf-Wert : 0.4 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol= 19 : 1) C24H24N2O2 (372.47) Massenspektrum : (M+Na) + = 395 Beispiel 37 N-Hydroxyethyl-3-(biphenyl-2-carbonylamino)-benzoesäureamid Hergestellt analog Beispiel 34 aus 3- (Biphenyl-2-carbonylami- no)-benzoesäure, 2-Aminoethanol, TBTU und N-Ethyl-diisopropyl- amin in Dimethylformamid.

Rf-Wert : 0.2 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol= 19 : 1) C22H20N203 (360. 41) Massenspektrum : (M+Na) + = 383 Beispiel 38 <BR> <BR> <BR> <BR> N- (2-Dimethylamino-ethyl)-3- (biphenyl-2-carbonylamino)-benzoe- säureamid Hergestellt analog Beispiel 34 aus 3- (Biphenyl-2-carbonyl- amino)-benzoesäure, N, N-Dimethylethylendiamin, TBTU und N- Ethyldiisopropylamin in Dimethylformamid.

Rf-Wert : 0.15 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol= 4 : 1) C24H25N302 (387. 48) Massenspektrum : (M+H) + = 388 M+ = 387 Beispiel 39 <BR> <BR> <BR> <BR> N-(2-Carboxy-ethyl)-3-(biphenyl-2-carbonylamino)-benzoesäur e- amid-natriumsalz Hergestellt analog Beispiel 34 aus 3- (Biphenyl-2-carbonylami- no)-benzoesäure, ß-Alanin, TBTU, Natronlauge und N-Ethyldi- isopropylamin in Dimethylformamid.

Rf-Wert : 0.15 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol= 9 : 1) C23H1gNaN204 (410.41), freie Säure C23H20N2O4 (388. 42) Massenspektrum : (M-H)-= 387 Beispiel 40 N- (4- [1, 2,3]-Thiadiazol-4-yl-phenylmethyl)-3- (4'-trifluor- methylbi-henyh-n-carbonylamino)-benzoesäureamid Hergestellt analog Beispiel 7 aus 3- (4'-Trifluormethylbiphe- nyl-2-carbonylamino)-benzoesäure und 4- [1, 2,3]-Thiadiazol-4- yl-benzylamin in Dichlormethan unter Zusatz von Propanphos- phonsäurecycloanhydrid und N-Methylmorpholin.

Ausbeute : 18 % der Theorie Rf-Wert : 0.75 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol= 9 : 1) C30H21F3N4O2S (558.58) Massenspektrum : (M-H)- = 557 (M+H)+ = 559 (M+Na)+ = 581 Beispiel 41 <BR> <BR> N- (4-Phenylaminosulfonyl-phenylmethyl)-3- (4'-trifluormethylbi- phenyl-2-carbonylamino)-benzoesäureamid Hergestellt analog Beispiel 7 aus 3- (4'-Trifluormethylbiphe- nyl-2-carbonylamino)-benzoesäure und 4-Aminomethyl-N-phenyl- benzolsulfonamid in Dichlormethan unter Zusatz von Propan- phosphonsäurecycloanhydrid und N-Methylmorpholin.

Ausbeute : 73 % der Theorie Rf-Wert : 0.68 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol= 9 : 1) C34H26F3N3O4S (629.66) Massenspektrum : (M-H)-= 628 (M+H)+ = 630 (M+Na)+ = 652 N- (4-Piperidin-1-yl-phenylmethyl)-3- (4'-trifluormethylbi-<BR> phenyl-2-carbonylamino)-benzoesäureamid Hergestellt analog Beispiel 7 aus 3- (4'-Trifluormethylbiphe- nyl-2-carbonylamino)-benzoesäure und 4-Piperidin-1-yl-benzyl- amin in Dichlormethan unter Zusatz von Propanphosphonsäure- cycloanhydrid und N-Methylmorpholin.

Ausbeute : 47 % der Theorie Rf-Wert : 0.69 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol= 9 : 1) C33H30F3N302 (557. 61) Massenspektrum : (M-H)- = 556 (M+Na)+ 580 Beispiel 43 <BR> <BR> N- (4-Phenylsulfonylamino-phenylmethyl)-3- (4'-trifluormethylbi- phenyl-2-carbonylamino)-benzoesäureamid Hergestellt analog Beispiel 7 aus 3- (4'-Trifluormethylbiphe- nyl-2-carbonylamino)-benzoesäure und 4-Phenylsulfonylamino- benzylamin in Dichlormethan unter Zusatz von Propanphosphon- säurecycloanhydrid und N-Methylmorpholin.

Ausbeute : 57 % der Theorie Rf-Wert : 0.67 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol= 9 : 1) C34H26F3N304S(629. 66) Massenspektrum : (M-H)-= 628 (M+H) + = 630 (M+Na)+ = 652 Beispiel 44 <BR> <BR> N- [4- (2-Methyl-pyrrol-1-yl)-phenylmethyl]-3- (4'-trifluorme-<BR> thylbiphenyl-2-carbonylamino)-benzoesäureamid Hergestellt analog Beispiel 7 aus 3- (4'-Trifluormethylbiphe- nyl-2-carbonylamino)-benzoesäure und 4- (2-Methyl-pyrrol-l-yl)- benzylamin in Dichlormethan unter Zusatz von Propanphosphon- säurecycloanhydrid und N-Methylmorpholin.

Ausbeute : 22 % der Theorie Rf-Wert : 0.73 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol= 9 : 1) C33H26F3N3O2 (553.58) Massenspektrum : (M-H)- = 552 (M+H) + = 554 (M+Na)+ = 576 Belspiel 45 <BR> <BR> N- (2'-Methylbiphenyl-4-methyl)-3- (4'-trifluormethylbiphenyl-2-<BR> carbonylamino)-benzoesäureamid Hergestellt analog Beispiel 7 aus 3- (4'-Trifluormethylbiphe- nyl-2-carbonylamino)-benzoesäure und 4- (2-Methylphenyl) ben- zylamin in Dichlormethan unter Zusatz von Propanphosphonsäu- recycloanhydrid und N-Methylmorpholin.

Ausbeute : 21 % der Theorie Rf-Wert : 0. 72 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol= 9 : 1) C35H27F3N2O2(564.60) Massenspektrum : (M-H)- = 563 (M+Na)+ = 587 Beispiel 46 <BR> <BR> N- (4-tert. Butyl-phenylmethyl)-3- (4'-trifluormethylbiphenyl-2-<BR> carbonylamino)-benzoesäuream-) d Hergestellt analog Beispiel 7 aus 3- (4'-Trifluormethylbiphe- nyl-2-carbonylamino)-benzoesäure und 4-tert. Butyl-benzylamin in Dichlormethan unter Zusatz von Propanphosphonsäurecyclo- anhydrid und N-Methylmorpholin.

Ausbeute : 53 % der Theorie Rf-Wert : 0.69 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol= 9 : 1) C32H29F3N2O2(530 59) Massenspektrum : (M-H)- = 529 (M+Na)+ = 553 Beispiel 47 N- (4-Isopropyl-phenylmethyl)-3- (4'-trifluormethylbiphenyl-2-<BR> carbonylamino)-benzoesäureamid Hergestellt analog Beispiel 7 aus 3- (4'-Trifluormethylbiphe- nyl-2-carbonylamino)-benzoesäure und 4-Isopropylbenzylamin in Dichlormethan unter Zusatz von Propanphosphonsäurecycloan- hydrid und N-Methylmorpholin.

Ausbeute : 58 % der Theorie Rf-Wert : 0.67 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol= 9 : 1) C3lH27F3N202 (516. 56) Massenspektrum : (M-H)-= 515 (M+Na)+ = 539 Beispiel 48 N-(4-Brom-phenylmethyl)-3-(4'-trifluormethylbiphenyl-2- carbonylamino)-benzoesäureamid Hergestellt analog Beispiel 7 aus 3- (4'-Trifluormethylbiphe- nyl-2-carbonylamino)-benzoesäure und 4-Brombenzylamin in Dichlormethan unter Zusatz von Propanphosphonsäurecycloan- hydrid und N-Methylmorpholin.

Ausbeute : 51 % der Theorie Rf-Wert : 0.64 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol= 9 : 1) C28H20BrF3N2O2 (553.38) Massenspektrum : (M-H)- = 551/53 (Bromisotope) (M+Na) + = 575/77 (Bromisotope) Beispiel 49 <BR> <BR> N- (4-Trifluormethyl-phenylmethyl)-3- (4'-trifluormethylbi-<BR> phenyl-2-carbonylamino)-benzoesäureamid Hergestellt analog Beispiel 7 aus 3- (4'-Trifluormethylbiphe- nyl-2-carbonylamino)-benzoesäure und 4-Trifluormethyl-ben- zylamin in Dichlormethan unter Zusatz von Propanphosphon- säurecycloanhydrid und N-Methylmorpholin.

Ausbeute : 48 % der Theorie Rf-Wert : 0.63 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol= 9 : 1) C29H20F6N2O2 (542.48) Massenspektrum : (M-H)-= 541 (M+Na)+ = 565 Beispiel 50 <BR> <BR> N- (4-Acetylamino-phenylmethyl)-3- (4'-trifluormethylbiphenyl-2-<BR> carbonylamino)-benzoesäureamid Hergestellt analog Beispiel 7 aus 3- (4 !-Trifluormethylbiphe- nyl-2-carbonylamino)-benzoesäure und 4-Acetylaminobenzylamin in Dichlormethan unter Zusatz von Propanphosphonsäurecyclo- anhydrid und N-Methylmorpholin.

Ausbeute : 38 % der Theorie Rf-Wert : 0. 60 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol= 9 : 1) C30H24F3N3O3 (531.53) Massenspektrum : (M+Na)+ = 554 Beispiel 51 <BR> <BR> N- (lH-Benzimidazol-2-yl-methyl)-3- (4'-trifluormethylbi-phenyl-<BR> 2-carbonylamino)-benzoesäureamid Hergestellt analog Beispiel 7 aus 3- (4'-Trifluormethylbiphe- nyl-2-carbonylamino)-benzoesäure und 2- (Aminomethyl)-benzimi- dazol in Dichlormethan unter Zusatz von Propanphosphonsäure- cycloanhydrid und N-Methylmorpholin.

Ausbeute : 19 % der Theorie Rf-Wert : 0.58 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol= 9 : 1) C29H2lF3N402 (514. 51) Massenspektrum : (M-H)- = 513 (M+H)+ = 515 Beispiel 52 <BR> <BR> N- (4'-Methylbiphenyl-4-methyl)-3- (4'-trifluormethylbiphenyl-2-<BR> carbonvlamino)-benzoesäureamid Hergestellt. analog Beispiel 7 aus 3- (4'-Trifluormethylbiphe- nyl-2-carbonylamino)-benzoesäure und 4- (4'-Methylphenyl)- benzylamin in Dichlormethan unter Zusatz von Propanphosphon- säurecycloanhydrid und N-Methylmorpholin.

Ausbeute : 21 % der Theorie Rf-Wert : 0.73 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol= 9 : 1) C35H27F3N202 (564. 61) Massenspektrum : (M-H)-563 (M+Na)+ = 587 Belspiel 53 <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> N- (4-Methyl-phenylmethyl)-3- (4'-trifluormethylbiphenyl-2-car-<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> bonylamino)-benzoesäureamid Hergestellt analog Beispiel 7 aus 3- (4'-Trifluormethylbiphe- nyl-2-carbonylamino)-benzoesäure und 4-Methylbenzylamin in Dichlormethan unter Zusatz von Propanphosphonsäurecyclo- anhydrid und N-Methylmorpholin.

Ausbeute : 82 % der Theorie Rf-Wert : 0.75 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol= 9 : 1) C29H23F3N2O2 (488. 51) Massenspektrum : (M-H)-487 (M+Na)+ = 511 Beispiel 54 N-(Biphenyl-4-methyl)-2-methyl-5-(biphenyl-2-carbonylamino)- benzoesäureamid Hergestellt analog Beispiel lc aus Biphenyl-2-carbonsäurechlo- rid und N-(Biphenyl-4-methyl)-2-methyl-5-amino-benzoesäureamid in Tetrahydrofuran und Triethylamin.

Ausbeute : 92 % der Theorie Rf-Wert : 0.74 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol= 9 : 1) C34H28N2O2 (496.61) Massenspektrum : (M-H)-= 495 (M+Na)+ = 519 Beispiel55 <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> N- (Biphenyl-4-methyl)-4-methyl-3- (biphenyl-2-carbonylamino)- benzoesäureamid Hergestellt analog Beispiel 7 aus 3- (Biphenyl-2-carbonylami- no)-4-methyl-benzoesäure und Biphenyl-4-methylamin in Dichlor- methan unter Zusatz von Propanphosphonsäurecycloanhydrid und N-Methylmorpholin.

Ausbeute : 30 % der Theorie Rf-Wert : 0.73 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol= 9 : 1) C34H28N202 (496. 61) Massenspektrum : (M-H)-= 495 Beispiel 56 <BR> <BR> <BR> <BR> N- (Naphthalin-2-yl-methyl)-3- (4'-trifluormethylbiphenyl-2-<BR> <BR> <BR> carbonylamino)-benzoesäureamid Hergestellt analog Beispiel 7 aus 3- (4'-Trifluormethylbiphe- nyl-2-carbonylamino)-benzoesäure und Naphthalin-2-yl-methyl- amin in Dichlormethan unter Zusatz von Propanphosphonsäure- cycloanhydrid und N-Methylmorpholin.

Ausbeute : 50 % der Theorie Rf-Wert : 0.73 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol= 9 : 1) C32H23F3N202 (524. 54) Massenspektrum : (M-H)-= 523 (M+H)+ = 525 (M+Na)+ = 547 N- [4- (N-Methyl-N-cyclohexyl-aminocarbonyl)-phenylmethyl]-3- (biphenyl-2-carbonylamino)-benzoesäureamid Hergestellt analog Beispiel 7 aus 3- (Biphenyl-2-carbonylami- no)-benzoesäure und 4- (N-Methyl-N-cyclohexyl-aminocarbonyl)- phenylmethylamin in Dichlormethan unter Zusatz von Propan- phosphonsäurecycloanhydrid und N-Methylmorpholin.

Ausbeute : 72 % der Theorie Rf-Wert : 0.61 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol= 9 : 1) C35H35N303 (545. 68) Massenspektrum : (M-H)-= 544 (M+Na)+ = 568 Beispiel 58 <BR> <BR> N- [4- (N-Methyl-N-phenylcarbonyl-amino)-phenylmethyl]-3-<BR> (biphenyl-2-carbonylamino)-benzoesäureamid Hergestellt analog Beispiel 7 aus 3- (Biphenyl-2-carbonylami- no)-benzoesäure und 4- (N-Methyl-N-phenylcarbonyl-amino)-phe- nylmethylamin in Dichlormethan unter Zusatz von Propanphos- phonsäurecycloanhydrid und N-Methylmorpholin.

Ausbeute : 37 % der Theorie Rf-Wert : 0.59 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol= 9 : 1) C35H29N303 (539. 64) Massenspektrum : (M-H)- = 538 (M+H)+ = 540 (M+Na)+ = 562 Beispiel 59 N- (4-Brom-phenylmethyl)-3- (biphenyl-2-carbonylamino)- benzoesäureamid Hergestellt analog Beispiel 34 aus 3- (Biphenyl-2-carbonylami- no)-benzoesäure, 4-Brom-benzylamin, TBTU und N-Ethyldiisopro- pylamin in Dimethylformamid.

Ausbeute : 100 % der Theorie Rf-Wert : 0.75 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol= 9 : 1) C27H21BrN202 (485. 38) Massenspektrum : (M+ Na) + = 507/509 (Bromisotope) Beispiel 60 <BR> <BR> N- (lH-Benzimidazol-5-ylmethyl)-3- (4'-trifluormethylbiphenyl-2-<BR> carbonylamino)-benzoesäureamid Hergestellt analog Beispiel 7 aus 3- (4'-Trifluormethylbiphe- nyl-2-carbonylamino)-benzoesäure und (lH-Benzimidazol-5-yl)- methylamin in Dichlormethan unter Zusatz von Propanphosphon- säurecycloanhydrid und N-Methylmorpholin.

Ausbeute : 93 % der Theorie Rf-Wert : 0.65 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol= 9 : 1) C29H21F3N402 (514.51) Massenspektrum : (M-H)- = 513 (M+Na)+ = 537 Beispiel 61 <BR> <BR> N- (4'-Methylbiphenyl-4-methyl)-3- (biphenyl-2-carbonylamino)- benzoesäureamid Hergestellt analog Beispiel 7 aus 3- (Biphenyl-2-carbonylami- no)-benzoesäure und 4- (4-Methylphenyl)-benzylamin in Dichlor- methan unter Zusatz von Propanphosphonsäurecycloanhydrid und N-Methylmorpholin.

Ausbeute : 47 % der Theorie Rf-Wert : 0.7 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol= 9 : 1) C34H28N202 (496.61) Massenspektrum : (M-H)- = 495 (M+Na)+ = 519 Beispiel62 N- (2 !-tert. Butoxycarbonylbiphenyl-4-methyl)-3- (4'- trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-benzoesäureamid Hergestellt analog Beispiel 7 aus 3- (4'-Trifluormethylbiphe- nyl-2-carbonylamino)-benzoesäure und 4-(2-tert. Butoxyphenyl)- benzylamin in Dichlormethan unter Zusatz von Propanphosphon- säurecycloanhydrid und N-Methylmorpholin.

Ausbeute : 46 % der Theorie Rf-Wert : 0.81 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol= 9 : 1) C39H33F3N204(650. 70) Massenspektrum : (M-H)-= 649 (M+Na)+ = 673 Beispiel 63 N-(2'-Hydroxycarbonylbiphenyl-4-methyl)-3-(4'- trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-benzoesäureamid Hergestellt analog Beispiel 30 aus N- (2'-tert. Butoxycarbonyl- biphenyl-4-methyl)-3- (4'-trifluormethylbiphenyl-2-carbonyl- amino)-benzoesäureamid und Trifluoressigsäure in Dichlor- methan.

Ausbeute : 95 % der Theorie Rf-Wert : 0.64 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol= 9 : 1) C3sH25F3N204 (594. 59) Massenspektrum : (M-H)-= 593 Beispiel 64 N- (4-Aminophenyl) methyl-3- (4'-trifluormethylbiphenyl-2- carbonylamino)-benzoesäureamid-hydrochlorid Hergestellt analog Beispiel 34 aus 3- (4'-Trifluormethylbiphe- nyl-2-carbonylamino)-benzoesäure, 4-Amino-benzylamin, TBTU und N-Ethyl-diisopropylamin in Dimethylformamid und anschließende Behandlung mit verdünnter HC1.

Ausbeute : 24 % der Theorie Rf-Wert : 0.28 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol= 9.5 : 0.5) C28H22F3N302 x HC1 (489.50/525.96) Massenspektrum : (M-H)- = 488 (M+Na) + = 512 (M+Cl) 524/26 (Chlorisotope) Beispiel 65 N-[4-(N-Methyl-N-cyclohexylcarbonyl-amino)-phenylmethyl]-3- (4'-trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-benzoesäureamid Hergestellt analog Beispiel 7 aus 3-(4'-Trifluormethylbiphe- nyl-2-carbonylamino)-benzoesäure und 4-(N-Methyl-N-cyclohexyl- carbonyl-amino)-benzylamin in Dichlormethan unter Zusatz von Propanphosphonsäurecycloanhydrid und N-Methylmorpholin.

Ausbeute : 49 % der Theorie Rf-Wert : 0.72 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol= 9 : 1) C36H34F3N303 (613. 68) Massenspektrum : (M-H)--612 Beispiel 66 N- (l-Phenyl-piperidin-4-yl-methyl)-3- (4'-trifluormethyl- biphenyl-2-carbonylamino)-benzoesäureamid Hergestellt analog Beispiel 7 aus 3- (4'-Trifluormethylbiphe- nyl-2-carbonylamino)-benzoesäure und (1-Phenyl-piperidin-4- yl)-methylamin in Dichlormethan unter Zusatz von Propanphos- phonsäurecycloanhydrid und N-Methylmorpholin.

Ausbeute : 50 % der Theorie Rf-Wert : 0.68 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol= 9 : 1) C33H30F3N302 (557. 62) Massenspektrum : (M-H)-= 556 (M+Na)+ = 580 Beispiel 67 <BR> <BR> N- [3-Methyl-4- (phenylcarbonylamino)-phenylmethyl]-3- (4'-<BR> trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-benzoesäureamid Hergestellt analog Beispiel 7 aus 3- (4'-Trifluormethylbiphe- nyl-2-carbonylamino)-benzoesäure und 3-Methyl-4- (phenylcarbo- nylamino)-benzylamin in Dichlormethan unter Zusatz von Propan- phosphonsäurecycloanhydrid und N-Methylmorpholin.

Ausbeute : 89 % der Theorie Rf-Wert : 0.66 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol= 9 : 1) C36H28F3N3o3 (607. 6 3) Massenspektrum : (M-H) 606 Beispiel 68 <BR> <BR> N- (4-Cyclohexylcarbonylamino-phenylmethyl)-3- (4'-trifluor-<BR> methylbiphenyl-2-carbonylamino)-benzoesäureamid Hergestellt analog Beispiel lf aus N- (4-Amino-phenylmethyl)-3- (4'-trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-benzoesaureamid und Cyclohexancarbonsäurechlorid in Tetrahydrofuran unter Zusatz von Triethylamin.

Ausbeute : 6 % der Theorie Rf-Wert : 0.87 (Kieselgel ;-Dichlormethan/Ethanol= 4 : 1) C35H32F3N3O3 (599.65) Massenspektrum : (M-H)- = 598 Beispiel 69 <BR> <BR> N- (4-tert. Butoxycarbonylamino-phenylmethyl)-3- (4'-trifluor-<BR> methylbiphenyl-2-carbonylamino)-henzoesäureamid Hergestellt analog Beispiel If aus N- (4-Amino-phenylmethyl)-3- (4'-trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-benzoesäureamid und Pivalinsäurechlorid in Tetrahydrofuran unter Zusatz von Triethylamin.

Ausbeute : 46 % der Theorie Rf-Wert : 0.78 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol= 4 : 1) C33H30F3N3O3 (573.62) Massenspektrum : (M-H)- = 572 Beispiel 70 <BR> <BR> N- (Naphthalin-1-yl-methyl)-3- (4'-trifluormethylbiphenyl-2-car-<BR> bonylamino)-benzoesaureamid Hergestellt analog Beispiel 7 aus 3- (4'-Trifluormethylbiphe- nyl-2-carbonylamino)-benzoesäure und 1-Aminomethyl-naphthalin in Dichlormethan unter Zusatz von Propanphosphonsäurecyclo- anhydrid und N-Methylmorpholin.

Ausbeute : 53 % der Theorie Rf-Wert : 0.70 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol= 9 : 1) C32H23F3N202 (524.54) Massenspektrum : (M-H)- = 523 (M+Na)+ = 547 Beispiel 71 <BR> <BR> N- (3-Phenyl-prop-2-in-ylamino)-3- (4'-trifluormethylbiphenyl-2-<BR> carbonrlamino)-benzoesäureamid Hergestellt analog Beispiel 7 aus 3- (4'-Trifluormethylbiphe- nyl-2-carbonylamino)-benzoesäure und 3-Phenyl-prop-2-in-ylamin in Dichlormethan unter Zusatz von Propanphosphonsäurecyclo- anhydrid und N-Methylmorpholin.

Ausbeute : 54 % der Theorie Rf-Wert : 0.72 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol= 9 : 1) C30H21F3N202 (498. 51) Massenspektrum : (M-H)- = 497 (M+Na)+ = 521 Beispiel 72 <BR> <BR> N- (Biphenyl-4-methyl)-N-methyl-3- (4'-trifluormethylbiphenyl-2-<BR> carbonylamino)-benzoesäureamid Hergestellt analog Beispiel 7 aus 3- (4'-Trifluormethylbiphen- yl-2-carbonylamino)-benzoesäure und N-Methyl-4-phenylbenzyl- amin in Dichlormethan unter Zusatz von Propanphosphonsäure- cycloanhydrid und N-Methylmorpholin.

Ausbeute : 92 % der Theorie Rf-Wert : 0.70 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol= 9 : 1) C35H27F3N2O2 (564.61) Massenspektrum : (M-H)-563 <BR> <BR> Beispiel 73<BR> <BR> N- (Biphenyl-4-methyl)-3- (6-methylbiphenyl-2-carbonylamino)- benzoesäureamid Hergestellt analog Beispiel 7 aus 6-Methyl-biphenyl-2- carbonsäure und N-(Biphenyl-4-methyl)-3-amino-benzoesäureamid in Dichlormethan unter Zusatz von Propanphosphonsäurecyclo- anhydrid und N-Methylmorpholin.

Ausbeute : 19 % der Theorie Rf-Wert : 0.75 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol= 9 : 1) C34H28N202 (496. 61) Massenspektrum : (M-H)- = 495 (M+Na)+ = 519 Beispiel 74 N-[4-(Pyridin-3-yl-carbonylamino)-phenylmethyl]-3-(4'- trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-benzoesäureamid Hergestellt analog Beispiel lf aus N- (4-Amino-phenylmethyl)-3- (4'-trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-benzoesäureamid und Nicotinsäurechlorid in Tetrahydrofuran unter Zusatz von Triethylamin.

Ausbeute : 39 % der Theorie Rf-Wert : 0.72 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol= 4 : 1) C34H25F3N403 (594. 59) Massenspektrum : (M-H)- = 593 Beispiel 75 <BR> <BR> N-(4-Butylcarbonylamino-phenylmethyl)-3- (4'-trifluormethylbi-<BR> phenyl-2-carbonylamino)-benzoesäureamid Hergestellt analog Beispiel lf aus N- (4-Amino-phenylmethyl)-3- (4'-trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-benzoesäureamid und Valeriansäurechlorid in Tetrahydrofuran unter Zusatz von Triethylamin.

Ausbeute : 79 % der Theorie Rf-Wert : 0.77 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol= 4 : 1) C33H30F3N3O3 (573.62) Massenspektrum : (M-H)-= 572 (M+Na)+ = 596 Beispiel 76 <BR> <BR> N- (4-Dimethylamino-phenylmethyl)-3- (biphenyl-2-carbonylamino)- benzoesäureamid Hergestellt analog Beispiel 34 aus 3- (Biphenyl-2-carbonylami- no)-benzoesäure, 4-Dimethylamino-benzylamin, TBTU und N-Ethyl- diisopropylamin in Dimethylformamid.

Ausbeute : 100 % der Theorie Rf-Wert : 0.35 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol= 19 : 1) C29H27N302 (449. 55) Massenspektrum : (M-H)- = 448 (M+Na) + = 472 Beispiel 77 N- [4- (Pyridin-4-yl-carbonylamino)-phenylmethyl]-3- (4'- trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-benzoesäureamid Hergestellt analog Beispiel If aus N- (4-Amino-phenylmethyl)-3- (4'-trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-benzoesäureamid und Isonicotinsäurechlorid in Tetrahydrofuran unter Zusatz von Triethylamin.

Ausbeute : 40 % der Theorie, Rf-Wert : 0.78 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol= 4 : 1) C34H25F3N4O3 (594.59) Massenspektrum : (M-H)- = 593 (M+H)+ = 595 Beispiel 78 <BR> <BR> N- (2'-Methylaminocarbonylbiphenyl-4-methyl)-3- (4'-trifluor-<BR> methylbiphenyl-2-carbonylamino)-benzoesäureamid Hergestellt analog Beispiel 7 aus N-(2'-Hydroxycarbonylbiphe- nyl-4-methyl)-3- (4'-trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)- benzoesäureamid und Methylamin in Dichlormethan unter Zusatz von Propanphosphonsäurecycloanhydrid und N-Methylmorpholin.

Ausbeute : 7 % der Theorie Rf-Wert : 0.43 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol= 95 : 5) C36H28F3N303 (607. 64) Massenspektrum : (M-H)- = 606 (M+Na)+ = 630 Beispiel 79 <BR> <BR> N- [4- (Pyrrolidin-1-yl-carbonylamino)-phenylmethyl-3- (4'-<BR> trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-benzoesäureamid Hergestellt analog Beispiel If aus N- (4-Amino-phenylmethyl)-3- (4'-trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-benzoesäureamid und Pyrrolidin-1-carbonsäurechlorid in Tetrahydrofuran unter Zusatz von Triethylamin.

Ausbeute : 81 % der Theorie, Rf-Wert : 0.45 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol= 9 : 1) C33H29F3N403 (686. 62) Massenspektrum : (M-H)- = 585 <BR> <BR> Belspiel 80<BR> <BR> N- [4- (4-Methyl-piperazin-1-yl)-phenylmethyl]-3- (biphenyl-2-<BR> carbonylamino)-benzoesäureamid Hergestellt analog Beispiel 34 aus 3-(Biphenyl-2-carbonylami- no)-benzoesäure, 4- (4-Methyl-piperazin-1-yl)-benzylamin, TBTU und N-Ethyldiisopropylamin in Dimethylformamid.

Rf-Wert : 0.20 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol= 9 : 1) C32H32N402 (504. 63) Massenspektrum : (M-H)- = 503 (M+H) + = 505 (M+Na)+ = 527 Beispiel 81 <BR> <BR> N- (4-Phenylcarbonylamino-phenylmethyl)-3- (6-methylbiphenyl-2-<BR> carbonylamino)-benzoesäureamid Hergestellt analog Beispiel If aus 6-Methyl-biphenyl-2-carbon- säurechlorid und N- (4-Phenylcarbonylamino-phenylmethyl)-3- amino-benzoesäureamid in Tetrahydrofuran unter Zusatz von Triethylamin.

Ausbeute : 85 % der Theorie Rf-Wert : 0.40 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol= 19 : 1) C35H29N3O3 (539.64) Massenspektrum : (M-H)- = 538 (M+Na)+ = 562 Beispiel 82 N- [4- (Pyrrolidin-1-yl)-phenylmethyl]-3- (biphenyl-2- carbonylamino)-benzoesäureamid Hergestellt analog Beispiel 34 aus 3- (Biphenyl-2-carbonylami- no)-benzoesäure, 4- (Pyrrolidin-1-yl)-phenylmethylamin, TBTU und N-Ethyldiisopropylamin in Dimethylformamid.

Rf-Wert : 0.70 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol= 9 : 1) C31H29N302 (475. 59) Massenspektrum : (M-H)- = 474 (M+H) + = 476 (M+Na)+ = 498 Beispiel 83 N- [4- (2-Methyl-phenylcarbonylamino)-phenylmethyl]-3- (4'- luormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-benzoesäureamid Hergestellt analog Beispiel If aus N- (4-Aminophenylmethyl)-3- (4'-trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-benzoesäureamid und 2-Tolylsäurechlorid in Tetrahydrofuran unter Zusatz von Triethylamin.

Ausbeute : 71 % der Theorie Rf-Wert : 0.55 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol= 9 : 1) C36H28F3N3O3 Massenspektrum : (M-H)-= 606 (M+Na)+ = 630 Beispiel 84 N- [4- (4-Methyl-phenylcarbonylamino)-phenylmethyl]-3- (4'- trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-benzoesäureamid Hergestellt analog Beispiel If aus N- (4-Aminophenylmethyl)-3- (4'-trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-benzoesäureamid und 4-Tolylsäurechlorid in Tetrahydrofuran unter Zusatz von Triethylamin.

Ausbeute : 95 % der Theorie Rf-Wert : 0.56 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol= 9 : 1) C36H28F3N303 (607. 63) Massenspektrum : (M-H)-= 606 (M+Na)+ = 630 Beispiel 85 <BR> <BR> N- (2'-Dimethylaminocarbonylbiphenyl-4-methyl)-3- (4'-trifluor-<BR> methylbiphenyl-2-carbonylamino)-benzoesaureamid Hergestellt analog Beispiel 7 aus N- (2'-Hydroxycarbonylbiphe- nyl-4-methyl)-3- (4'-trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)- benzoesäureamid und Dimethylamin in Dichlormethan unter Zusatz von Propanphosphonsäurecycloanhydrid und N-Methylmorpholin.

Ausbeute : 24 % der Theorie Rf-Wert : 0.41 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol= 95 : 5) C37H30F3N303 (621. 66) Massenspektrum : (M-H)-= 620 (M+Na)+ = 644 Beispiel 86 N- (2'-Pyrrolidin-1-yl-carbonylbiphenyl-4-methyl)-3- (4'-tri- fluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-benzoesäureamid Hergestellt analog Beispiel 7 aus N- (2'-Hydroxycarbonylbiphe- nyl-4-methyl)-3- (4'-trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)- benzoesäureamid und Pyrrolidin in Dichlormethan unter Zusatz von Propanphosphonsäurecycloanhydrid und N-Methylmorpholin.

Ausbeute : 92 % der Theorie Rf-Wert : 0.44 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol= 95 : 5) C39H32F3N303 (647. 70) Massenspektrum : (M-H) 646 (M+Na)+ = 670 Beispiel 87 N-[2'(2,2,2-Trifluorethyl-aminocarbonyl)-biphenyl-4-methyl]- 3- Hergestellt analog Beispiel 7 aus N-(2'-Hydroxycarbonylbiphe- nyl-4-methyl)-3- (4'-trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)- benzoesäureamid und 2,2,2-Trifluorethylamin in Dichlormethan unter Zusatz von Propanphosphonsäurecycloanhydrid und N-Me- thylmorpholin.

Ausbeute : 18 % der Theorie Rf-Wert : 0.41 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol= 95 : 5) C37H27F6N303 (675. 63) Massenspektrum : (M-H)-= 674 (M+Na)+ = 698 <BR> <BR> Beispiel 88<BR> <BR> N- [4- (Pyridin-2-yl-carbonylamino)-phenylmethyl]-3- (4'-<BR> trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-benzoesäureamid Hergestellt analog Beispiel lf aus N- (4-Aminophenylmethyl)-3- (4'-trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-benzoesäureamid und Pyridin-2-carbonsäurechlorid in Tetrahydrofuran unter Zusatz von Triethylamin.

Ausbeute : 74 % der Theorie Rf-Wert : 0.64 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol= 9 : 1) C3, H2, F3N403 (594. 59) Massenspektrum : (M-H) = 593 (M+H) + = 595 (M+Na)+ = 617 Beispiel 89 <BR> <BR> N- (4'-Methylbiphenyl-4-methyl)-2-methyl-3- (biphenyl-2-<BR> carbonylamino)-benzoesaureamid Hergestellt analog Beispiel lf aus N- (4'-Methylbiphenyl-4- methyl)-3-amino-2-methyl-benzoesäureamid und Biphenyl-2- carbonsäurechlorid in Tetrahydrofuran unter Zusatz von Triethylamin.

Ausbeute : 22 % der Theorie Rf-Wert : 0.79 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol= 9 : 1) C35H30N2O2 (510.64) Massenspektrum : (M-H)- = 509 (M+Na)+ = 533 Beispiel 90 N- (Biphenyl-4-methyl)-3- (biphenyl-2-carbonylamino)-5-nitro- benzoesäureamid Hergestellt analog Beispiel If aus N- (Biphenyl-4-methyl)-3- amino-5-nitro-benzoesäureamid und Biphenyl-2-carbonsäurechlo- rid in Tetrahydrofuran unter Zusatz von Triethylamin.

Ausbeute : 55 % der Theorie Rf-Wert : 0.88 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol= 9 : 1) C33H2sN304 (527. 58) Massenspektrum : (M-H)- = 526 (M+Na)+ = 550 Beispiel 91 <BR> <BR> N- (Biphenyl-4-methyl)-3- (biphenyl-2-carbonylamino)-5-methyl- benzoesäureamid Hergestellt analog Beispiel If aus N- (Biphenyl-4-methyl)-3- amino-5-methyl-benzoesäureamid und Biphenyl-2-carbonsäurechlo- rid in Tetrahydrofuran unter Zusatz von Triethylamin.

Ausbeute : 5 % der Theorie Rf-Wert : 0.80 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 9 : 1) C34H28N202 (496. 61) Massenspektrum : (M-H)-= 495 (M+Na)+ = 519 Beispiel 92 N- (Biphenyl-4-methyl)-3- (biphenyl-2-carbonylamino)-4-fluor- benzoesäureamid Hergestellt analog Beispiel If aus N- (Biphenyl-4-methyl)-3- amino-4-fluor-benzoesäureamid und Biphenyl-2-carbonsäurechlo- rid in Tetrahydrofuran unter Zusatz von Triethylamin.

Ausbeute : 100 % der Theorie Rf-Wert : 0.45 (Kieselgel ; Dichlormethan) C33H25FN202(500. 57) Massenspektrum : (M-H)-= 499 (M+Na)+ = 523 Be-) spiel 93<BR> <BR> N- (Biphenyl-4-methyl)-5-amino-3- (biphenyl-2-carbonylamino)- benzoesäureamid 60 mg (0.11 mmol) N- (Biphenyl-4-methyl)-5-nitro-3- (biphenyl-2- carbonylamino)-benzoesäureamid werden in 20 ml Methanol und 10 ml Dichlormethan gelöst und nach Zugabe von 16 mg Palladium auf Aktivkohle (20 %ig) 3 Stunden bei Raumtemperatur mit Wasserstoff hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert und die Lösung eingedampft.

Ausbeute : 56 mg (100 % der Theorie), Rf-Wert : 0.56 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 9 : 1) C33H27N302 (497. 60) Massenspektrum : (M-H)-= 496 (M+H) + = 498 (M+Na)+ = 520 Beispiel 94 N- (Biphenyl-4-methyl)-5- (biphenyl-2-carbonylamino)-2-fluor- benzoesäureamid Hergestellt analog Beispiel If aus N- (Biphenyl-4-methyl)-5- amino-2-fluor-benzoesäureamid und Biphenyl-2-carbonsäurechlo- rid in Tetrahydrofuran unter Zusatz von Triethylamin.

Ausbeute : 64 % der Theorie Rf-Wert : 0.68 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 9 : 1) C33H2sFN202 (500. 57) Massenspektrum : (M-H)-= 499 (M+Na)+ = 523 Beispiel 95 <BR> <BR> N- [4- (Pyrazin-2-yl-carbonylamino)-phenylmethyl]-3- (4'-<BR> trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-benzoesäureamid Hergestellt analog Beispiel If aus N- (4-Amino-phenylmethyl)-3- (4'-trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-benzoesäureamid und Pyrazin-2-carbonsäurechlorid in Tetrahydrofuran unter Zusatz von Triethylamin.

Ausbeute : 22 % der Theorie Rf-Wert : 0.95 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 8 : 2) C33H24F3N503 (595. 58) Massenspektrum : (M-H)- = 594 (M+Na) + = 618 Beispiel 96 N- [4- (Pyrimidin-4-yl-carbonylamino)-phenylmethyl]-3- (4'- trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-benzoesäureamid Hergestellt analog Beispiel 7 aus N- (4-Amino-phenylmethyl)-3- (4'-trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-benzoesäureamid und Pyrimidin-4-carbonsäure in Dichlormethan unter Zusatz von Propanphosphonsäurecycloanhydrid und N-Methylmorpholin.

Ausbeute : 29 % der Theorie Rf-Wert : 0.35 (Kieselgel ; Petrolether/Essigester = 3 : 7) C33H24F3N503 (595. 58) Massenspektrum : (M-H)- = 594 (M+Na) + = 618 Beispiel 97 <BR> <BR> N- [4- (3-Methyl-5-phenyl-pyrazol-1-yl)-phenylmethyl]-<BR> 3-(6-methvlbiphenyl-2-carbonylamino)-benzoesäureamid Hergestellt analog Beispiel If aus N- [4- (3-Methyl-5-phenyl- pyrazol-1-yl)-phenylmethyl]-3-amino-benzoesäureamid und 6- Methylbiphenyl-2-carbonsäurechlorid in Dimethylformamid unter Zusatz von Triethylamin.

Ausbeute : 24 % der Theorie Rf-Wert : 0.20 (Kieselgel ; Petrolether/Essigester = 1 : 1) C38H32N4O2 (576.70) Massenspektrum : (M-H)- = 575 (M+H) + = 577 (M+Na) + = 599 Beispiel 98 <BR> <BR> N- [3- (4-Methylphenyl)-prop-2-in-yl]-3- (4'-trifluormethylbiphe-<BR> nyl-2-carbonylamino)-benzoesäureamid Hergestellt analog Beispiel 7 aus 3- (4'-Trifluormethylbiphe- nyl-2-carbonylamino)-benzoesäure und 3- (4-Methylphenyl)-prop- 2-in-yl-amin in Dichlormethan unter Zusatz von Propanphosphon- säurecycloanhydrid und N-Methylmorpholin.

Ausbeute : 24 % der Theorie Rf-Wert : 0.45 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 95 : 5) C31H23F3N202 (512. 53) Massenspektrum : (M-H)- = 511 (M+Na)+ = 535 Beispiel 99 <BR> <BR> N- [3- (4-Isopropylphenyl)-prop-2-in-yl]-3- (4'-trifluormethylbi-<BR> phenyl-2-carbonylamino)-benzoesäureamid Hergestellt analog Beispiel 7 aus 3- (4'-Trifluormethylbiphe- nyl-2-carbonylamino)-benzoesäure und 3- (4-Isopropylphenyl)- prop-2-in-yl-amin in Dichlormethan unter Zusatz von Propanphosphonsäurecycloanhydrid und N-Methylmorpholin.

Ausbeute : 46 % der Theorie Rf-Wert : 0. 43 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 95 : 5) C33H27F3N202(540 59) Massenspektrum : (M-H)- = 539 (M+Na)+ = 563 <BR> <BR> Beispiel 100<BR> <BR> N- (Biphenyl-4-methyl)-N-methyl-5- (biphenyl-2-carbonylamino)-2-<BR> methyl-benzoesäureamid Hergestellt analog Beispiel If aus N- (Biphenyl-4-methyl)-N- methyl-5-amino-2-methyl-benzoesäureamid und Biphenyl-2-carbon- säurechlorid in Tetrahydrofuran unter Zusatz von Triethylamin.

Ausbeute : 72 % der Theorie Rf-Wert : 0.50 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 19 : 1) C35H30N202 (510. 64) Massenspektrum : (M-H) 509 (M+Na) + = 533 <BR> <BR> Beispiel 101<BR> <BR> N- (4-Phenylamino-phenylmethyl)-3- (biphenyl-2-carbonylamino)- benzoesäureamid Hergestellt analog Beispiel If aus 3- (Biphenyl-2-carbonylami- no)-benzoesäure und 4-Phenylamino-benzylamin in Tetrahydrofu- ran unter Zusatz von Triethylamin.

Ausbeute : 57 % der Theorie Rf-Wert : 0.50 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 9 : 1) C33H27N302 (497.60) Massenspektrum : (M+Na) + = 520 M+ = 497 Beispiel 102 <BR> <BR> N- (4-Morpholin-4-yl-phenylmethyl)-3- (biphenyl-2-carbonylami-<BR> no)-benzoesäureamid Hergestellt analog Beispiel If aus 3- (Biphenyl-2-carbonyl- amino)-benzoesäure und 4- (Morpholin-4-yl)-benzylamin in Tetrahydrofuran unter Zusatz von Triethylamin.

Ausbeute : 27 % der Theorie Rf-Wert : 0.50 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 9 : 1) C31H29N3O3 (491.59) Massenspektrum : (M+Na) + = 514 (M-H)-= 490 M+ = 491 Beispiel 103 <BR> <BR> N- [4- (5-Methylpyrazin-2-yl-carbonylamino]-phenylmethyl-3- (4'- trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-benzoesäureami Hergestellt analog Beispiel 7 aus N- (4-Amino-phenylmethyl)-3- (4'-trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-benzoesäureamid und 5-Methylpyrazin-2-carbonsäure in Dichlormethan unter Zusatz von Propanphosphonsäurecycloanhydrid und N-Methyl- morpholin.

Ausbeute : 32 % der Theorie Rf-Wert : 0.14 (Kieselgel ; Petrolether/Essigester = 2 : 3) C34H26F3N5O3 (609. 61) Massenspektrum : (M-H)- = 608 Beispiel 104 N- [4- (lH-Pyrrol-2-yl-carbonylamino]-phenylmethyl-3- (4'- trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-benzoesäureamid Hergestellt analog Beispiel 7 aus N- (4-Amino-phenylmethyl)-3- (4'-trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-benzoesäureamid und Pyrrol-2-carbonsäure in Dichlormethan unter Zusatz von Propanphosphonsäurecycloanhydrid und N-Methylmorpholin.

Ausbeute : 14 % der Theorie Rf-Wert : 0.32 (Kieselgel ; Petrolether/Essigester = 2 : 3) C33H25F3N403(582. 58) Massenspektrum : (M-H)-= 581 Beispiel 105 <BR> <BR> N- [3- (4-Isopropylphenyl)-prop-2-in-yl]-3- (biphenyl-2-carbonyl-<BR> amino)-benzoesäureamid Hergestellt analog Beispiel 7 aus 3- (Biphenyl-2-carbonylami- no)-benzoesäure und 3- (4-Isopropylphenyl)-prop-2-in-yl-amin in Dichlormethan unter Zusatz von Propanphosphonsäurecycloanhy- drid und N-Methylmorpholin.

Ausbeute : 41 % der Theorie Rf-Wert : 0.42 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 95 : 5) C32H28N202 (472. 59) Massenspektrum : (M-H)-= 471 (M+Na)+ = 495 Beispiel 106 N- [4- (N-Methylpyrrol-2-yl)-carbonylaminophenylmethyl]-3- (4'- trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-benzoesäureami Hergestellt analog Beispiel lf aus N- (4-Amino-phenylmethyl)-3- (4'-trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-benzoesäureamid und N-Methylpyrrol-2-carbonsäurechlorid in Tetrahydrofuran unter Zusatz von Triethylamin.

Ausbeute : 58 % der Theorie Rf-Wert : 0.43 (Kieselgel ; Petrolether/Essigester = 2 : 3) C34H27F, N, 03 (596. 61) Massenspektrum : (M+Na) + = 619 M+ = 596 Beispiel 107 N- (4'-Methylbiphenyl-4-methyl)-3- (4'-fluorbiphenyl-2- carbonylamino)-benzoesäureamid Hergestellt analog Beispiel lf aus N- (4'-Methylbiphenyl-4- methyl)-3-amino-benzoesäureamid und 4'-Fluorbiphenyl-2- carbonsäurechlorid in Tetrahydrofuran unter Zusatz von Triethylamin.

Ausbeute : 74 % der Theorie Rf-Wert : 0.50 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 19 : 1) C34H27FN202 (514.60) Massenspektrum : (M-H)- = 513 (M+Na) + = 5 = 537 Beispiel 108 <BR> <BR> N- (4'-Trifluormethylbiphenyl-4-methyl)-3- (biphenyl-2-<BR> carbonylamino)-benzoesäureamid Hergestellt analog Beispiel lf aus 3- (Biphenyl-2-carbonyl- amino)-benzoesäurechlorid und 4- (4-Trifluormethylphenyl)- benzylamin in Tetrahydrofuran unter Zusatz von Triethylamin.

Ausbeute : 46 % der Theorie Rf-Wert : 0.65 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol= 9 : 1) C34H25F3N2O2 (550.58) Massenspektrum : (M-H)-= 549 Beispiel 109 N- (4'-Fluorbiphenyl-4-methyl)-3- (biphenyl-2-carbonylamino)- benzoesäureamid Hergestellt analog Beispiel 34 aus 3- (Biphenyl-2-carbonylami- no)-benzoesäure, 4- (4-Fluorphenyl)-benzylamin, TBTU und N-Ethyldiisopropylamin in Dimethylformamid.

Ausbeute : 89 % der Theorie Rf-Wert : 0.40 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol= 19 : 1) C33H25FN2O2 (500. 57) Massenspektrum : (M-H)--499 (M+Na)+ = 523 Beispiel 110 N- [4- (Pyridin-4-yl)-phenylmethyl]-3- (4'-trifluormethylbiphe- nyl-2-carbonylamino)-benzoesäureamid Hergestellt analog Beispiel 34 aus 3- (4'-Trifluormethylbiphe- nyl-2-carbonylamino)-benzoesäure, 4- (Pyridin-4-yl)-benzylamin, TBTU und N-Ethyldiisopropylamin in Dimethylformamid.

Ausbeute : 79 % der Theorie Rf-Wert : 0.5 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol= 9 : 1) C33H24F3N302 (551. 57) Massenspektrum : (M-H)--550 <BR> <BR> Beispiel 111<BR> <BR> N- (4'-Chlorbiphenyl-4-methyl)-3- (4'-trifluormethylbiphenyl-2- carbonylamino)-benzoesäureamid Hergestellt analog Beispiel 34 aus 3- (4'-Trifluormethylbiphe- nyl-2-carbonylamino)-benzoesäure, 4- (4-Chlorphenyl)-benzyl- amin, TBTU und N-Ethyldiisopropylamin in Dimethylformamid.

Ausbeute : 75 % der Theorie Rf-Wert : 0.0.6 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol= 9 : 1) C34H24ClF3N202 (585.03) Massenspektrum : (M-H)-= 583/585 (Chlorisotope) Beispiel 112 <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> N- [3- (4-Isopropylphenyl) propyl]-3- (4'-trifluormethylbiphenyl-<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 2-carbonylamino)-benzoesäureamid Herstellung analog Beispiel 93 aus N- [3- (4-Isopropylphenyl)- <BR> <BR> <BR> prop-2-in-yl]-3- (4'-trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)- benzoesäureamid und Palladium auf Aktivkohle in Ethanol.

Ausbeute : 99 % der Theorie Rf-Wert : 0.35 (Kieselgel ; Petrolether/Essigester = 3 : 2) C33H31F3N202 (544. 62) Massenspektrum : (M-H)-=543 (M+Na) + =567 Beispiel 113 N- {4- [N-Methyl-N- (3-methylphenyl) amino]-phenylmethyl}-3- (4'- rifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-benzoesäureami Hergestellt analog Beispiel lf aus N-{4-[N-Methyl-N-(3'- methylphenyl) amino]-phenylmethyl}-3-amino-benzoesäureamid und 4'-Trifludrmethylbiphenyl-2-carbonsäurechlorid in Tetrahydro- furan unter Zusatz von Triethylamin.

Ausbeute : 32 % der Theorie Rf-Wert : 0.60 (Kieselgel ; Dichlormethan/Methanol = 9 : 1) C36H3OF3N30, (593. 65) Massenspektrum : (M-H)-= 592 (M+Na)+ = 61 Beispiel 114 N- [4- (1, 2, 3,4-Tetrahydrochinolin-1-yl)-phenylmethyl]-3-(4'- fluormethylbiphenyl-2-cabonylamino)-benzoesäureamid Hergestellt analog Beispiel lf aus N- [4- (1, 2,3,4-Tetrahydro chinolin-1-yl)-phenylmethyl]-3-amino-benzoesäureamid und 4'- Fluormethylbiphenyl-2-carbonsäurechlorid in Tetrahydrofuran unter Zusatz von Triethylamin.

Ausbeute : 82 % der Theorie Rf-Wert : 0.80 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 9 : 1) C36H30FN3O2 (555.65) Massenspektrum : (M-H) 554 (M+Na)+ = 578 <BR> <BR> N- [4- (3, 5-Dimethyl-4-propyl-pyrazol-1-yl)-phenylmethyl]-3- (4'-<BR> trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-benzoesäureamid Hergestellt analog Beispiel If aus N- [4- (3, 5-Dimethyl-4-pro- pyl-pyrazol-1-yl)-phenylmethyl]-3-amino-benzoesäureamid und 4'-Trifluormethylbiphenyl-2-carbonsäurechlorid in Tetrahydro- furan unter Zusatz von Triethylamin.

Ausbeute : 66 % der Theorie Rf-Wert : 0.50 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 9 : 1) C36H33F3N402 (610. 68) Massenspektrum : (M-H)- = 609 (M+H) + = 611 (M+Na)+ = 633 Beispiel 116 N- [4- (Imidazo- [1, 2-a] pyridin-2-yl) phenylmethyl]-3- (4'-tri- fluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-benzoesäureamid Hergestellt analog Beispiel If aus N- [4- (Imidazo- [1, 2-a] pyri- din-2-yl) phenylmethyl]-3-amino-benzoesäureamid und 4'-Tri- fluormethylbiphenyl-2-carbonsäurechlorid in Tetrahydrofuran unter Zusatz von Triethylamin.

Ausbeute : 35 % der Theorie Rf-Wert : 0.65 (Kieselgel ; Dichlormethan/Methanol = 9 : 1) C3sH25F3N402 (590. 60) Massenspektrum : (M-H)- = 589 (M+H)+ = 591 (M+Na)+ = 613 Beispiel 117 N- [4- (1, 2,3, 4-Tetrahydrochinolin-1-yl)-phenylmethyl]-3-(4'- Hergestellt analog Beispiel If aus N- [4- (1, 2,3,4-Tetrahydro- chinolin-1-yl)-phenylmethyl]-3-amino-benzoesäureamid und 4'- Trifluormethylbiphenyl-2-carbonsäurechlorid in Tetrahydrofuran unter Zusatz von Triethylamin.

Ausbeute : 60 % der Theorie Rf-Wert : 0.30 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 50 : 1) C37H30F3N3O2(605.66) Massenspektrum : (M-H)-= 604 (M+Na) + = . 628 Beispiel 118 N- [4- (l-Methylbenzimidazol-2-yl)-phenylmethyl]-3- (4'-trifluor- Hergestellt analog Beispiel 7 aus 4- (l-Methylbenzimidazol-2- yl)-benzylamin und 3- (4'-Trifluormethylbiphenyl-2-carbonylami- no)-benzoesäure in Dichlormethan unter Zusatz von Propanphos- phonsäurecycloanhydrid und N-Methylmorpholin.

Ausbeute : 31 % der Theorie Rf-Wert : 0.70 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 19 : 1) C36H27F3N4O2(604.63) Massenspektrum : (M-H)--603 (M+H)+ = 605 (M+Na)+ = 627 <BR> <BR> Beispiel 119<BR> <BR> N- (4-Phenylcarbonylphenyl)-3- (4'-methylbiphenylcarbonylamino)-<BR> benzoesaureamid Hergestellt analog Beispiel If aus N- (4-Phenylcarbonylphenyl)- 3-amino-benzoesäureamid und 4'-Methylbiphenyl-2-carbonsäure- chlorid in Tetrahydrofuran unter Zusatz von Triethylamin.

Ausbeute : 90 % der Theorie Rf-Wert : 0.40 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 19 : 1) C34H26N203 (510. 59) Massenspektrum : (M-H)-= 509 (M+H) + = 511 (M+Na) + = 533 Beispiel 120 <BR> <BR> N- (4-Phenylaminocarbonylamino-phenylmethyl)-3- (4'-trifluorme-<BR> thylbiphenyl-2-carbonylamino)-benzoesäureamid 500 mg (0.95 mMol) N- (4-Amino-phenylmethyl)-3- (4'-trifluorme- thylbiphenyl-2-carbonylamino)-benzoesäureamid-hydrochlorid, 0.1 ml (1.05 mMol) Phenylisocyanat und 0.3 ml (2.3 mMol) Tri- ethylamin werden in 20 ml Tetrahydrofuran 3 Stunden zum Rück- fluß erhitzt. Das Lösungsmittel wird abdestilliert, der Rück- stand in Essigester gelöst und mit 2 molarer Salzsäure und 5 %iger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen. Die vereinig- ten organischen Extrakte werden getrocknet und eingedampft.

Das Rohprodukt wird an Kieselgel chromatographiert, wobei mit Dichlormethan/Ethanol (1-3 %) eluiert wird.

Ausbeute : 97 mg (17 % der Theorie), Rf-Wert : 0.29 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 95 : 5) C35H27F3N403 (608. 62) Massenspektrum : (M-H)-= 607 (M+Na) + = 631 ispiel 121 <BR> <BR> N- (Ethoxycarbonylmethyl-aminocarbonylmethyl)-3- (4'-trifluor-<BR> methylbiphenyl-2-carbonylamino)-benzoesäureamid Hergestellt analog Beispiel 34 aus 3- (4'-Trifluormethyl-biphe- nyl-2-carbonylamino)-benzoesäure, Glycylglycinethylester, TBTU und N-Ethyldiisopropylamin in Dimethylformamid.

Ausbeute : 79 % der Theorie Rf-Wert : 0.49 (Kieselgel ; Petrolether/Essigester = 3 : 2) C27H24F3N3O5(527. 50) Massenspektrum : (M-H)- = 526 (M+H) + = 528 (M+Na) + = 550 Beispiel 122<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> N- (Biphenyl-4-methyl)-3- (9-oxofluoren-4-carbonylamino)-benzoe- säureamid Hergestellt analog Beispiel 34 aus 3-Amino-N- (biphenyl-4-me- thyl)-benzoesäureamid, 9-Oxofluoren-4-carbonsäure, TBTU und N- Ethyldiisopropylamin in Dimethylformamid.

Ausbeute : 33 % der Theorie Rf-Wert : 0.37 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 95 : 5) C34H24N203(508. 58) Massenspektrum : (M-H)- = 507 (M+Na)+ = 531 Beispiel 123 <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> N- (2-Methyl-phenylmethyl)-3- (4'-trifluormethylbiphenyl-2-<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> carbonylamino)-benzoesäureamid Hergestellt analog Beispiel 34 aus 3- (4'-Trifluormethyl-biphe- nyl-2-carbonylamino)-benzoesäure, 2-Methylbenzylamin, TBTU, und N-Ethyldiisopropylamin in Dimethylformamid.

Ausbeute : 82 % der Theorie Rf-Wert : 0.54 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol= 9 : 1) C29H23F3N202 (488. 51) Massenspektrum : (M-H)- = 487 (M+H) + = 489 (M+Na)+ = 511 <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> Beispiel 124<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> N- [4- (6-Methylpyridazin-3-yl)-phenylmethyl]-3- (4'-trifluorme-<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> thylbiphenyl-2-carbonylamino)-benzoesäureamid Hergestellt analog Beispiel 34 aus 3- (4'-Trifluormethyl-biphe- nyl-2-carbonylamino)-benzoesäure, 4- (6-Methylpyridazin-3-yl)- benzylamin, TBTU und N-Ethyldiisopropylamin in Dimethylform- amid.

Ausbeute : 36 % der Theorie Rf-Wert : 0. 7 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol= 9 : 1) C33H25F3N4O2 (566.58) Massenspektrum : (M-H)-= 565 (M+H) + = 567 Beispiel 125 <BR> <BR> N- (2-Difluormethoxy-phenylmethyl)-3- (4'-trifluormethylbiphe-<BR> nyl-2-carbonylamino)-benzoesäureamid Hergestellt analog Beispiel 34 aus 3- (4'-Trifluormethyl-biphe- nyl-2-carbonylamino)-benzoesäure, 2-Difluormethoxybenzylamin, TBTU und N-Ethyldiisopropylamin in Dimethylformamid.

Ausbeute : 80 % der Theorie Rf-Wert : 0.69 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol= 19 : 1) C29H21F5N2O3 (540.49) Massenspektrum : (M-H)- = 539 (M+H)+ = 541 (M+Na)+ = 563 Beispiel 126 <BR> <BR> N-Cyclohexylmethyl-3- (4'-trifluormethylbiphenyl-2-carbonyl-<BR> amino)-benzoesäureamid Hergestellt analog Beispiel 34 aus 3- (4'-Trifluormethyl-biphe- nyl-2-carbonylamino)-benzoesäure, Aminomethylcyclohexan, TBTU und N-Ethyldiisopropylamin in Dimethylformamid.

Ausbeute : 87 % der Theorie Rf-Wert : 0.72 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 9 : 1) C2eH27F3N202 (480.53) Massenspektrum : (M-H)- = 479 (M+H)+ = 481 (M+Na)+ = 503 Beispiel 127 <BR> <BR> N- (9-Fluorenyl)-3- (4'-trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)- benzoesäureamid Hergestellt analog Beispiel 34 aus 3- (4'-Trifluormethyl- biphenyl-2-carbonylamino)-benzoesäure, 9-Aminofluoren- hydrochlorid, TBTU und N-Ethyldiisopropylamin in Dimethyl- formamid.

Ausbeute : 96 % der Theorie Rf-Wert : 0.75 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 19 : 1) C34H23F3N2O2 (548.57) Massenspektrum : (M-H)- = 547 (M+H)+ = 549 (M+Na)+ = 571 Beispiel 128 <BR> <BR> N- (2-Aminocarbonylethyl)-3- (4'-trifluormethylbiphenyl-2-<BR> carbonyl-amino)-benzoesäureamid Hergestellt analog Beispiel 34 aus 3- (4'-Trifluormethyl-biphe- nyl-2-carbonylamino)-benzoesäure, Beta-Alaninamid, TBTU und N-Ethyldiisopropylamin in Dimethylformamid.

Ausbeute : 61 % der Theorie Rf-Wert : 0.53 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 19 : 1) C24H20F3N303 (455. 44) Massenspektrum : (M-H)- = 454 (M+H)+ = 456 Beispiel 129 <BR> <BR> N- (l-Aminocarbonyl-2-phenyl-ethyl)-3- (4'-trifluormethyl-<BR> biphenyl-2-carbonylamino)-benzoesäureamid Hergestellt analog Beispiel 34 aus 3- (4'-Trifluormethyl- biphenyl-2-carbonylamino)-benzoesäure, D, L-Phenylalaninamid, TBTU und N-Ethyldiisopropylamin in Dimethylformamid.

Ausbeute : 73 % der Theorie Rf-Wert : 0.75 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 9 : 1) C30H24F3N3O3 (531.53) Massenspektrum : (M-H)-= 530 (M+H)+ = 532 Beispiel 130 N- [4- (1, 4-Dioxa-spiro [4.5] dec-8-yl)-phenyl]-3- (4'-trifluor- methylbiphenyl-2-c ; arbonylamino)-benzoesäureamid Hergestellt analog Beispiel 34 aus 3- (4'-Trifluormethyl-biphe- nyl-2-carbonylamino)-benzoesäure, 4- (1, 4-Dioxa-spiro [4.5] dec- 8-yl)-phenylamin, TBTU und N-Ethyldiisopropylamin in Dimethyl- formamid.

Ausbeute : 90 % der Theorie Rf-Wert : 0.77 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 9 : 1) C35H31F3N2O4 (600. 64) Massenspektrum : (M-H) 599 (M+H) + = 601 (M+Na)+ = 623 Beispiel 131 N- (1-Phenylmethylaminocarbonyl-ethyl)-3- (4'-trifluormethyl- biphenyl-2-carbonylamino)-benzoesäureamid Hergestellt analog Beispiel 34 aus 3- (4'-Trifluormethyl-biphe- nyl-2-carbonylamino)-benzoesäure, 2-Amino-N-benzyl-propion- amid, TBTU und N-Ethyldiisopropylamin in Dimethylformamid.

Ausbeute : 73 % der Theorie Rf-Wert : 0.74 (Kieselgel ; Petrolether/Essigester = 3 : 2) C31H26F3N3O3 (545.56) Massenspektrum : (M-H)-= 544 Beispiel 132 N- (Aminocarbonylmethylaminocarbonylmethyl)-3- (4'-trifluor- methylbiphenyl-2-carbonylamino)-benzoesäureamid Hergestellt analog Beispiel 34 aus 3-(4'-Trifluormethyl- biphenyl-2-carbonylamino)-benzoesäure, H-Gly-Gly-NH2 (Glycylglycinamid), TBTU und N-Ethyldiisopropylamin in Dimethylformamid.

Ausbeute : 71 % der Theorie Rf-Wert : 0.75 (Kieselgel ; Petrolether/Essigester = 3 : 2) C25H21F3N404(498. 46) Massenspektrum : (M-H) 497 (M+H) + = 499 Beispiel 133 N- (1, 2,3, 4-Tetrahydronaphthalin-1-yl) -3- (4'-trifluormethyl- biphenyl-2-carbonylamino)-benzoesäuramid Hergestellt analog Beispiel 34 aus 3-(4'-Trifluormethyl- biphenyl-2-carbonylamino)-benzoesäure, 1,2,3,4-Tetrahydro- naphthalin-1-ylamin, TBTU und N-Ethyldiisopropylamin in Dimethylformamid.

Ausbeute : 72 % der Theorie Rf-Wert : 0.60 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 19 : 1) C3, H2_, F3N202 (514. 55) Massenspektrum : (M-H)- = 513 (M+H)+ = 515 Beispiel 134 N- (4-tert. Butoxycarbonylaminomethyl-phenylmethyl)-3- (4'-tri- fluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-benzoesäureami Hergestellt analog Beispiel 34 aus 3- (4'-Trifluormethyl-biphe- nyl-2-carbonylamino)-benzoesäure, 4- (tert. Butoxycarbonyl-ami- nomethyl)-benzylamin, TBTU und N-Ethyldiisopropylamin in Dime- thylformamid.

Ausbeute : 89 % der Theorie Rf-Wert : 0.70 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 9 : 1) C34H32F3N304 (603. 64) Massenspektrum : (M-H)-= 602 (M+Na)+ = 626 <BR> <BR> Beispiel 135<BR> <BR> N- (3-tert.-Butoxycarbonylamino-propyl)-3- (4'-trifluormethyl-<BR> biphenyl-2-carbonylamino)-benzoesäureamid Hergestellt analog Beispiel 34 aus 3- (4'-Trifluormethyl-biphe- nyl-2-carbonylamino)-benzoesäure, 3-tert.-Butoxycarbonyl- amino-propylamin, TBTU und N-Ethyldiisopropylamin in Dimethylformamid.

Ausbeute : 71 % der Theorie Rf-Wert : 0.50 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 19 : 1) C29H30F3N3O4 (541.57) Massenspektrum : (M-H)-= 540 (M+H)+ = 542 Beispiel 136 N- (3-Dimethylamino-propyl)-3- (4'-trifluormethylbiphenyl-2- carbonylamino)-benzoesäureamid Hergestellt analog Beispiel 34 aus 3- (4'-Trifluormethyl-biphe- nyl-2-carbonylamino)-benzoesäure, N, N-Dimethyl-1, 3-propan-dia- min, TBTU und N-Ethyldiisopropylamin in Dimethylformamid.

Ausbeute : 26 % der Theorie Rf-Wert : 0.08 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 9 : 1) C26H26F3N302 (469. 51) Massenspektrum : (M-H)- = 468 (M+H)+ = 470 Beispiel 137 <BR> <BR> N- [4- (l, 2, 3, 4-Tetrahydroisochinolin-2-yl)-phenylmethyl]-3- (4'- Hergestellt analog Beispiel 34 aus 3- (4'-Trifluormethyl-biphe- nyl-2-carbonylamino)-benzoesäure, 4- (1, 2,3,4-Tetrahydroisochi- nolin-2-yl)-benzylamin, TBTU und N-Ethyldiisopropylamin in Dimethylformamid.

Ausbeute : 20 % der Theorie Rf-Wert : 0.30 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 50 : 1) C37H30F3N3O2 (605.66) Massenspektrum : (M-H)-= 604 (M+HCOO)-= 650 (M+H)+ = 606 Beispiel 138 N- [3- (6, 7-Dimethoxy-1, 2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl-carbo- z Hergestellt analog Beispiel 34 aus 3- (4'-Trifluormethyl-biphe- nyl-2-carbonylamino)-benzoesäure, 6,7-Dimethoxy-1,2,3,4-tetra- hydroisochinolin, TBTU und N-Ethyldiisopropylamin in Dimethyl- formamid.

Ausbeute : 8 % der Theorie Rf-Wert : 0.50 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 19 : 1) C32H27F3N204 (560. 57) Massenspektrum : (M-H)- = 559 (M+H) + = 561 (M+Na) + = 583 Beispiel 139 N- (3- [5-Dimethylaminomethylcarbonylamino-1, 3-dihydro-isoindol- 2-carbonyl]-phenyl}-4'-trifluormethylbiphenyl-2-carbonsäure - amid Hergestellt analog Beispiel 34 aus 3- (4'-Trifluormethyl-biphe- nyl-2-carbonylamino)-benzoesäure, N-(2,3-Dihydro-1H-isoindol- 5-yl)-2-dimethylamino-acetamid, TBTU und N-Ethyldiisopropyl- amin in Dimethylformamid.

Ausbeute : 87 % der Theorie Rf-Wert : 0.70 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 9 : 1) C33H29F3N4O3 (586. 62) Massenspektrum : (M-H)- = 585 (M+H)+ = 587 Beispiel 140 N-[Cyclopropyl-(4-methoxy-phenyl)-methyl]-3-(4'-trifluorme- thyl-biphenyl-2-carbonylamino)-benzoesäureamid und N- [l- (4- Methoxy-phenyl)-butyl]-3- (4'-trifluormethylbiphenyl-2-carbo- nylamino)-benzoesäureamid im Verhältnis 1:1 Hergestellt analog Beispiel 34 aus 3- (4'-Trifluormethyl-bi- phenyl-2-carbonylamino)-benzoesäure, einem 1 : 1-Gemisch aus 1- (4-Methoxy-phenyl)-n-butylamin und C-Cyclopropyl-C- (4-me- thoxy-phenyl)-methylamin im Verhältnis 1 : 1, TBTU und N-Ethyl- diisopropylamin in Dimethylformamid.

Ausbeute : 18 % der Theorie Rf-Wert : 0.80 (Kieselgel ; Petrolether/Essigester = 3 : 2) N- [Cyclopropyl- (4-methoxy-phenyl)-methyl]-3- (4'-trifluorme-<BR> thyl-biphenyl-2-carbonylamino)-benzoesäureamid C32H27F3N203 (544. 58) Massenspektrum : (M+H)+ = 545 N- [l- (4-Methoxy-phenyl)-butyl]-3- (4'-trifluormethylbiphenyl-2-<BR> carbonylamino)-benzoesäureamid C32H29F3N203 (546. 59) Massenspektrum : (M+H) + = 547 Beispiel 141 N- [l- (4-Brom-phenyl) ethyl]-3- (biphenyl-2-carbonylamino)- benzoesäureamid Hergestellt analog Beispiel 34 aus 3- (Biphenyl-2-carbonylami- no)-benzoesäure, 1- (4-Bromphenyl) ethylamin, TBTU und N-Ethyl- diisopropylamin in Dimethylformamid.

C28H23BrN2O2 (499.41) Massenspektrum : (M-H)- = 497/499 (Bromisotope) Beispiel 142 N- [l- (4-Chlor-phenyl) ethyl]-3- (biphenyl-2-carbonylamino)- benzoesäureamid Hergestellt analog Beispiel 34 aus 3- (Biphenyl-2-carbonylami- no)-benzoesäure, 1- (4-Chlorphenyl) ethylamin, TBTU und N-Ethyl- diisopropylamin in Dimethylformamid.

C28H23ClN202 (454.96) Massenspektrum : (M-H)-= 453 Beispiel 143 N- [1- (2-naphtyl) ethyl]-3- (biphenyl-2-carbonylamino)-benzoe- säureamid Hergestellt analog Beispiel 34 aus 3- (Biphenyl-2-carbonylami- no)-benzoesäure, 1- (2-Naphtyl). ethylamin, TBTU und N-Ethyl- diisopropylamin in Dimethylformamid.

C32H26N202 (470. 57) Massenspektrum : (M+ Na) + = 469 Beispiel 144 <BR> <BR> N- {2- [4- (4-Hydroxyphenyl) phenyl] ethyl}-3- (biphenyl-2-carbonyl-<BR> amino)-benzoesäureamid Hergestellt analog Beispiel 34 aus 3- (Biphenyl-2-carbonylami- no)-benzoesäure, 2- (4'-Hydroxybiphenyl-4-yl) ethylamin, TBTU und N-Ethyldiisopropylamin in Dimethylformamid.

C34H28N2O3 (512.61) Massenspektrum : (M-H)-= 511 Beispiel 145 <BR> <BR> N- [2- (4-Benzyloxyphenyl) ethyl]-3- (biphenyl-2-carbonylamino)- benzoesäureamid Hergestellt analog Beispiel 34 aus 3- (Biphenyl-2-carbonylami- no)-benzoesäure, 2- (4-Benzyloxyphenyl) ethylamin, TBTU und N- Ethyldiisopropylamin in Dimethylformamid.

C35H30N203 (526. 63) Massenspektrum : (M+ H) + = 527 Beispiel 146 N- (Benzo [l, 3] dioxol-5-ylmethyl)-3-(biphenyl-2-carbonylamino)- benzoesäureamid Hergestellt analog Beispiel 34 aus 3- (Biphenyl-2-carbonylami- no)-benzoesäure, 3,4- (Methylendioxy)-benzylamin, TBTU und N- Ethyldiisopropylamin in Dimethylformamid.

C28H22N204 (450.49) Massenspektrum : (M-H)- = 449 Auf analoge Weise und nach literaturbekannten Wegen können die folgenden Verbindungen hergestellt werden : (1) N- (3, 4-Dimethoxy-phenylmethyl)-3- (4'-trifluormethyl- biphenyl-2-carbonylamino)-benzoesäureamid (2) N- [3- (4-Biphenylyl)-prop-2-enyl]-3- (4'-trifluormethyl- biphenyl-2-carbonylamino)-benzoesäureamid (3) N- (4-Aminomethyl-phenylmethyl)-3-(4'-trifluormethyl- biphenyl-2-carbonylamino)-benzoesäureamid (4) N- [4- (1, 4-Dioxa-spiro [4,5] dec-8-yl)-phenylmethyl]-3-(4'- trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-benzoesäureamid (5) N-[4-(1, 4-Dioxa-8-aza-spiro [4,5] dec-8-yl)-phenylmethyl]-3- (4'-trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-benzoesäureamid (6) N-[4-(4-Oxocyclohexyl)-phenylmethyl]-3-(4'-trifluormethyl- biphenyl-2-carbonylamino)-benzoesäureamid (7) N- [4- (5-Dimethylaminopyridin-2-yl)-phenylmethyl]-3- (4'- trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-benzoesäureamid (8) N-(2-Dimethylaminoethyl)-3-(4'-trifluormethylbiphenyl-2- carbonylamino)-benzoesäureamid (9) N- [3- (4-Biphenylyl)-prop-2-inyl]-3- (4'-trifluormethyl- biphenyl-2-carbonylamino)-benzoesäureamid (10) N- [3- (4-tert.-Butylphenyl)-prop-2-inyl]-3- (4'-trifluor- methylbiphenyl-2-carbonylamino)-benzoesäureamid (11) N- [3- (4-tert.-Butylphenyl)-propyl]-3- (4'-trifluormethyl-<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> biphenyl-2-carbonylamino)-benzoesäureamid<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> (12) N- [3- (4-Biphenylyl)-propyl]-3- (4'-trifluormethylbiphenyl-<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 2-carbonylamino)-benzoesäureamid Beispiel 147 Tabletten mit 5 mg Wirkstoff pro Tablette Zusammensetzung : Wirkstoff 5,0 mg Lactose-monohydrat 70,8 mg Mikrokristalline Cellulose 40,0 mg Carboxymethylcellulose-Natrium, unlöslich quervernetzt 3,0 mg Magnesiumstearat 1,2 mg Herstellung : Der Wirkstoff wird für 15 Minuten zusammen mit Lactose-monohy- drat, mikrokristalliner Cellulose und Carboxymethylcellulose- Natrium in einem geeigneten Diffusionsmischer gemischt. Magne- siumstearat wird zugesetzt und für weitere 3 Minuten mit den übrigen Stoffen vermischt.

Die fertige Mischung wird auf einer Tablettenpresse zu runden, flachen Tabletten mit Facette verpreßt.

Durchmesser der Tablette : 7 mm Gewicht einer Tablette : 120 mg Beispiel 148 Kapseln mit 50 mg Wirkstoff pro Kapsel Zusammensetzung : Wirkstoff 50,0 mg Lactose-monohydrat 130,0 mg Maisstärke 65,0 mg Siliciumdioxid hochdispers 2,5 mg Magnesiumstearat 2,5 mg Herstellung : Eine Stärkepaste wird hergestellt, indem ein Teil der Mais- stärke mit einer geeigneten Menge heißen Wassers angequollen wird. Die Paste läßt man danach auf Zimmertemperatur abkühlen.

Der Wirkstoff wird in einem geeigneten Mischer mit Lactose- monohydrat und Maisstärke für 15 Minuten vorgemischt. Die Stärkepaste wird zugefügt und die Mischung wird ausreichend mit Wasser versetzt, um eine homogene feuchte Masse zu erhal- ten. Die feuchte Masse wird durch ein Sieb mit einer Maschen- weite von 1,6 mm gegeben. Das gesiebte Granulat wird auf Hor- den bei etwa 55°C für 12 Stunden getrocknet.

Das getrocknete Granulat wird danach durch Siebe mit den Ma- schenweiten 1,2 und 0,8 mm gegeben. Hochdisperses Silicium wird in einem geeigneten Mischer in 3 Minuten mit dem Granulat vermischt. Danach wird Magnesiumstearat zugesetzt und für wie- tere 3 Minuten gemischt.

Die fertige Mischung wird mit Hilfe einer Kapselfüllmaschine in leere Kapselhüllen aus Hartgelatine der Größe 1 gefüllt.

Beispiel 149 Tabletten mit 200 mg Wirkstoff pro Tablette Zusammensetzung : Wirkstoff 200,0 mg Lactose-mMonohydrat 167,0 mg Microkristalline Cellulose 80,0 mg Hydroxypropyl-methylcellulose, Typ 2910 10,0 mg Poly-l-vinyl-2-pyrrolidon, unlöslich quervernetzt 20,0 mg Magnesiumstearat 3,0 mg Herstellung : HPMC wird in heißem Wasser dispergiert. Die Mischung ergibt nach dem Abkühlen eine klare Lösung.

Der Wirkstoff wird in einem geeigneten Mischer für 5 Minuten mit Lactose Monohydrat und mikrokristalliner Cellulose vorge- mischt. Die HPMC-Lösung wird hinzugefügt und das Mischen fortgesetzt bis eine homogene feuchte Masse erhalten wird. Die feuchte Masse wird durch ein Sieb mit der Maschenweite 1,6 mm gegeben. Das gesiebte Granulat wird auf Horden bei etwa 55°C für 12 Stunden getrocknet.

Das getrocknete Granulat wird danach durch Siebe der Maschen- weite 1,2 und 0,8 mm gegeben. Poly-1-vinyl-2-pyrrolidon wird in einem geeigneten Mischer für 3 Minuten mit dem Granulat vermischt. Danach wird Magnesiumstearat zugesetzt und für weitere 3 Minuten gemischt.

Die fertige Mischung wird auf einer Tablettenpresse zu oblong- förmigen Tabletten verpreßt (16,2 x 7,9 mm).

Gewicht einer Tablette : 480 mg