GB 1173244 beschreibt aminoalkyl-substituierte Bis (piperidyl) alkane als antibakte- rielle Mittel.

WO 00/17387 beschreibt Methoden zur Detektion des PPAT-Enzyms (CoaD) US 3,992, 441 und DE-A-2145686 beschreiben anti-cholesterimische Aktivität von 2- Chlor-5-[[4-[3-[1-(2-hydroxyethyl)-4-piperidinyl]propyl]-1-p iperidinyl]sulfonyl]- benzoesäure bzw. deren Eignung für die Behandlung von Gefäßerkrankungen.

Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, alternativ oder besser wirksame Verbindungen gegen bakterielle Infektionen bereitzustellen.

Die vorliegende Erfindung betrifft daher die Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) worin A gleich Sauerstoff oder- (CH2) n-, wobei n gleich 0, 1 oder 2, R1, R2, R3 unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Halogen, (Cl-C6)-Alkyl, (C3-Cg)-Cycloalkyl, (C1-C6)- Alkoxy, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, (C1-C6)-Alkylcarbonyl, Amino, mono-

oder di-(C1-C6)-Alkylamino, Aminocarbonyl, mono-oder di-(C1-C6)-Alkyl- aminocarbonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Nitro oder Cyano, oder R1 und R2 bilden zusammen einen C6-Arylring oder einen 5-8-gliedrigen Hetero- cyclylring, und R3 gleich Wasserstoff, Halogen, (C1-C6)-Alkyl, (C3-Cg)-Cycloalkyl, (C1-C6)- Alkoxy, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, (C1-C6)-Alkylcarbonyl, Amino, mono- oder di- (C1-C6)-Alkylamino, Aminocarbonyl, mono-oder di- (C1-C6)-Alkyl- aminocarbonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Nitro oder Cyano, R4 gleich Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl, (C3-Cg)-Cycloalkyl, (C1-C6)-Alkyl- carbonyl, (C3-Cg)-Cycloalkylcarbonyl, C6-Clo-Arylcarbonyl, Heteroaryl- carbonyl, Heterocyclylcarbonyl, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, mono-oder di- (Cl-C6)-Alkylaminocarbonyl, SOnR4'1, worin n gleich 1 oder 2 ist und R4~1 gleich (C1-C6)-Alkyl, (C6-C10)-Aryl, Heteroaryl oder 5-8- gliedriges Heterocyclyl, worin (C6-Clo)-Aryl, Heteroaryl, 5-8-gliedriges Heterocyclyl und (C1-C6)-Alkyl- carbonyl ein-bis dreifach substituiert sein können durch einen Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)- Alkoxy, Aryl, Heteroaryl, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, (C1-C6)-Alkylcarbonyl, Amino, mono-oder di-(C1-C6)-Alkylamino, Aminocarbonyl, mono-oder di-

(C 1-C6)-Alkylaminocarbonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluor- methylthio, Nitro und Cyano, zur Vorbeugung und Behandlung bakterieller Infektionen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in Form ihrer Salze, Solvate oder Solvate der Salze vorliegen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Abhängigkeit von ihrer Struktur in stereoisomeren Formen (Enantiomere, Diastereomere) existieren. Die Erfindung be- trifft deshalb die Enantiomeren oder Diastereomeren und ihre jeweiligen Mischungen.

Aus solchen Mischungen von Enantiomeren und/oder Diastereomeren lassen sich die stereoisomer einheitlichen Bestandteile in bekannter Weise isolieren.

Die Erfindung betrifft in Abhängigkeit von der Struktur der Verbindungen auch Tautomere der Verbindungen.

Als Salze sind im Rahmen der Erfindung physiologisch unbedenkliche Salze der erfin- dungsgemäßen Verbindungen bevorzugt.

Physiologisch unbedenkliche Salze der Verbindungen (I) umfassen Säureadditionssalze von Mineralsäuren, Carbonsäuren und Sulfonsäuren,. z. B. Salze der Chlorwasser- stoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ehansulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Essigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Zitronensäure, Fumar- säure, Maleinsäure und Benzoesäure.

Physiologisch unbedenkliche Salze der Verbindungen (I) umfassen auch Salze üblicher Basen, wie beispielhaft und vorzugsweise Alkalimetallsalze (z. B. Natrium-und Kaliumsalze), Erdalkalisalze (z. B. Calcium-und Magnesiumsalze) und Ammonium- salze, abgeleitet von Ammoniak oder organischen Aminen mit 1 bis 16 C-Atomen, wie

beispielhaft und vorzugsweise Ethylamin, Diethylamin, Triethylamin, Ethyldiiso- propylamin, Monoethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, Dicyclo-hexylamin, Dimethylaminoethanol, Prokain, Dibenzylamin, N-Methylmorpholin, Dihydroabiethyl- amin, Arginin, Lysin, Ethylendiamin und Methylpiperidin.

Als Solvate werden im Rahmen der Erfindung solche Formen der Verbindungen be- zeichnet, welche in festem oder flüssigem Zustand durch Koordination mit Lösungs- mittelmolekülen einen Komplex bilden. Hydrate sind eine spezielle Form der Solvate, bei denen die Koordination mit Wasser erfolgt.

Im Rahmen der vorliegenden Erfindung haben die Substituenten, soweit nicht anders spezifiziert, die folgende Bedeutung : Alkyl per se und"Alk"und"Alkyl"in Alkoxy, Alkanoyl, Alkylamino, Alkylamino- carbonyl, Alkylaminosulfonyl, Alkylsulfonylamino, Alkoxycarbonyl, Alkoxycarbonyl- amino und Alkanoylamino stehen für einen linearen oder verzweigten Alkylrest mit in der Regel 1 bis 6, vorzugsweise 1 bis 4, besonders bevorzugt 1 bis 3 Kohlenstoff- atomen, beispielhaft und vorzugsweise für Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, tert.- Butyl, n-Pentyl und n-Hexyl.

Alkoxy steht beispielhaft und vorzugsweise für Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Iso- propoxy, tert. -Butoxy, n-Pentoxy und n-Hexoxy.

Alkylcarbonyl steht beispielhaft und vorzugsweise für Acetyl und Propanol.

Alkylamino steht für einen Alkylaminorest mit einem oder zwei (unabhängig vonein- ander gewählten) Alkylsubstituenten, beispielhaft und vorzugsweise für Methylamino, Ethylamino, n-Propylamino, Isopropylamino, tert.-Butylamino, n-Pentylamino, n- Hexylamino, N, N-Dimethylamino, N, N-Diethylamino, N-Ethyl-N-methylamino, N- Methyl-N-n-propylamino, N-Isopropyl-N-n-propylamino, N-t-Butyl-N-methylamino, N-Ethyl-N-n-pentylarnino und N-n-Hexyl-N-methylamino.

Alkylaminocarbonyl steht für einen Alkylaminocarbonylrest mit einem oder zwei (un- abhängig voneinander gewählten) Alkylsubstituenten, beispielhaft und vorzugsweise für Methylaminocarbonyl, Ethylaminocarbonyl, n-Propylaminocarbonyl, Isopropyl- aminocarbonyl, tert. -Butylaminocarbonyl, n-Pentylaminocarbonyl, n-Pentylaminocarbonyl,n-Hexylamino- carbonyl, N, N-Dimethylaminocarbonyl, N, N-Diethylaminocarbonyl, N-Ethyl-N- methylaminocarbonyl, N-Methyl-N-n-propylaminocarbonyl, N-Isopropyl-N-n-propyl- aminocarbonyl, N-t-Butyl-N-methylaminocarbonyl, N-Ethyl-N-n-pentylamino- carbonyl und N-n-Hexyl-N-methylaminocarbonyl.

Alkoxycarbonyl steht beispielhaft und vorzugsweise für Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, n-Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, tert.-Butoxycarbonyl, n- Pentoxycarbonyl und n-Hexoxycarbonyl.

Cycloalkyl per se und in Cycloalkylamino und in Cycloalkylcarbonyl steht für eine Cycloalkylgruppe mit in der Regel 3 bis 8, bevorzugt 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, bei- spielhaft und vorzugsweise für Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl.

Cycloalkylcarbonyl steht beispielhaft und vorzugsweise für Cyclopropylcarbonyl, Cyclobutylcarbonyl, Cyclopentylcarbonyl, Cyclohexylcarbonyl und Cycloheptyl- carbonyl.

Aryl per se und in Arylamino und in Arylcarbonyl steht für einen mono-bis tricyclischen aromatischen, carbocyclischen Rest mit in der Regel 6 bis 14 Kohlenstoff- atomen ; beispielhaft und vorzugsweise für Phenyl, Naphthyl und Phenanthrenyl.

Arylcarbonyl steht beispielhaft und vorzugsweise für Phenylcarbonyl und Naphthyl- carbonyl.

Heteroaryl per se und in Heteroarylcarbonyl steht für einen aromatischen, mono- oder bicyclischen Rest mit in der Regel 5 bis 10, vorzugsweise 5 bis 6 Ringatomen und bis zu 5, vorzugsweise bis zu 4 Heteroatomen aus der Reihe S, O und N, beispiel- haft und vorzugsweise für Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Imidazolyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyridazinyl, Indolyl, Indazolyl, Benzofuranyl, Benzothiophenyl, Chinolinyl, Isochinolinyl.

Heteroarylcarbonyl steht beispielhaft und vorzugsweise für Thienylcarbonyl, Furylcarbonyl, Pyrrolylcarbonyl, Thiazolylcarbonyl, Oxazolylcarbonyl, Imidazolyl- carbonyl, Pyridylcarbonyl, Pyrimidylcarbonyl, Pyridazinylcarbonyl, Indolylcarbonyl, Indazolylcarbonyl, Benzofuranylcarbonyl, Benzothiophenylcarbonyl, Chinolinyl- carbonyl, Isochinolinylcarbonyl.

Heterocyclyl per se und in Heterocyclylcarbonyl steht für einen mono-oder polycyclischen, vorzugsweise-mono-oder bicyclischen, nicht-aromatischen hetero- cyclischen Rest mit in der Regel 4 bis 10, vorzugsweise 5 bis 8 Ringatomen und bis zu 3, vorzugsweise bis zu 2 Heteroatomen und/oder Heterogruppen aus der Reihe N, O, S, SO, SO2. Die Heterocyclyl-Reste können gesättigt oder teilweise ungesättigt sein. Bevorzugt sind 5-bis 8-gliedrige, monocyclische gesättigte Heterocyclylreste mit bis zu zwei Heteroatomen aus der Reihe O, N und S, wie beispielhaft und vorzugsweise Tetrahydrofuran-2-yl, Pyrrolidin-2-yl, Pyrrolidin-3-yl, Pyrrolinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Perhydroazepinyl.

Heterocyclylcarbonyl steht beispielhaft und vorzugsweise für Tetrahydrofuran-2- carbonyl, Pyrrolidin-2-carbonyl, Pyrrolidin-3-carbonyl, Pyrrolincarbonyl, Piperidin- carbonyl, Morpholincarbonyl, Perhydroazepincarbonyl.

Halogen steht für Fluor, Chlor, Brom und Jod.

Ein Symbol * an einer Bindung bedeutet die Verknüpfungsstelle im Molekül.

In einer weiteren Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) worin A gleich Sauerstoff oder- (CH2) n-, wobei n gleich 0, 1 oder 2, Rl, R2, R3 unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Halogen, (C1-C6)-Alkyl, (C3-Cg)-Cycloalkyl, (C1-C6)- Alkoxy, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, (C1-C6)-Alkylcarbonyl, Amino, mono- oder di- (C1-C6)-Alkylamino, Aminocarbonyl, mono-oder di-(C1-C6)-Alkyl- aminocarbonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Nitro oder Cyano, oder RI und R2 bilden zusammen einen C6-Arylring oder einen 5-8-gliedrigen Hetero- cyclylring, und R3 gleich Wasserstoff, Halogen, (C1-C6)-Alkyl, (C3-Cg)-Cycloalkyl, (C1-C6)- Alkoxy, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, (C1-C6)-Alkylcarbonyl, Amino, mono- oder di-(C1-C6)-Alkylamino, Aminocarbonyl, mono-oder di-(C1-C6)-Alkyl-

aminocarbonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Nitro oder Cyano, R4 gleich Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl, (C3-Cg)-Cycloalkyl, (C1-C6)-Alkyl- carbonyl, (C3-Cg)-Cycloalkylcarbonyl, C6-Clo-Arylcarbonyl, Heteroaryl- carbonyl, Heterocyclylcarbonyl, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, mono-oder di-(C1-C6)-Alkylaminocarbonyl, SOnR4-1, worin n gleich 1 oder 2 ist und R4~1 gleich (C1-C6)-Alkyl, (C6-C10)-Aryl, Heteroaryl oder 5-8- gliedriges Heterocyclyl, worin (C6-C10)-Aryl, Heteroaryl und 5-8-gliedriges Heterocyclyl ein-bis dreifach substituiert sein können durch einen Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C6)-Alkoxy- carbonyl, (C1-C6)-Alkylcarbonyl, Amino, mono-oder di-(C1-C6)-Alkyl- amino, Aminocarbonyl, mono-oder di- (C1-C6)-Alkylaminocarbonyl, Tri- fluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Nitro und Cyano, sowie pharmazeutisch verträglicher Salze davon, zur Vorbeugung und Behandlung bakterieller Infektionen.

In einer weiteren Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung Verbindungen der allgemeinen Formel (I)

worin A gleich Sauerstoff oder- (CH2) n-, wobei n gleich 0, 1 oder 2, R1, R2, R3 unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Halogen, (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C6)- Alkoxycarbonyl, (C1-C6)-Alkylcarbonyl, Amino, mono-oder di-(C1-C6)- Alkylamino, Aminocarbonyl, mono-oder di-(C1-C6)-Alkylaminocarbonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Nitro oder Cyano, oder R1 und R2 bilden zusammen einen C6-Arylring oder einen 5-8-gliedrigen Hetero- cyclylring, und R3 gleich Wasserstoff, Halogen, (C1-C6)-Alkyl, (C3-Cg)-Cycloalkyl, (C1-C6)- Alkoxy, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, (C1-C6)-Alkylcarbonyl, Amino, mono- oder di-(C1-C6)-Alkylamino, Aminocarbonyl, mono-oder di- (C1-C6)-Alkyl- aminocarbonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Nitro oder Cyano, R4 gleich Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl, (C3-Cg)-Cycloalkyl, (C1-C6)-Alkyl- carbonyl, (C3-Cg)-Cycloalkylcarbonyl, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, Amino- carbonyl, mono-oder di-(C1-C6)-Alkylaminocarbonyl, SOnR4-1 worin n gleich 1 oder 2 ist und R4~1 gleich (C1-C6)-Alkyl, (C6-C10)-Aryl, Heteroaryl oder 5-8-gliedriges Heterocyclyl, worin

(C6-Clo)-Aryl, Heteroaryl, 5-8-gliedriges Heterocyclyl und (Cl-C6)-Alkyl- carbonyl ein-bis dreifach substituiert sein können durch einen Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, (C1-C6)-Alkyl, Aryl, Heteroaryl, (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, (C1-C6)-Alkyl- carbonyl, Amino, mono-oder di-(C1-C6)-Alkylamino, Aminocarbonyl, mono-oder di-(C1-C6)-Alkylaminocarbonyl, Trifluoromethyl, Trifluor- methoxy, Trifluormethylthio, Nitro und Cyano, mit der Ausnahme von 2-Chlor-5-[[4-[3-[1-(2-hydroxyethyl)-4-piperidinyl]- propyl]-1-piperidinyl] sulfonyl]-benzoesäure.

In einer weiteren Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung Verbindungen der allgemeinen Formel (I) worin A gleich Sauerstoff oder -(CH2)n-, wobei n gleich 0, 1 oder 2, R1, R2, R3 unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Halogen, (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C6)- Alkoxycarbonyl, (C1-C6)-Alkylcarbonyl, Amino, mono-oder di- (C1-C6)- Alkylamino, Aminocarbonyl, mono-oder di- (C1-C6)-Alkylaminocarbonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Nitro oder Cyano, oder

R1 und R2 bilden zusammen einen C6-Arylring oder einen 5-8-gliedrigen Hetero- cyclylring, und R3 gleich Wasserstoff, Halogen, (C1-C6)-Alkyl, (C3-Cg)-Cycloalkyl, (C1-C6)- Alkoxy, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, (C1-C6)-Alkylcarbonyl, Amino, mono- oder di-(C1-C6)-Alkylamino, Aminocarbonyl, mono-oder di-(C1-C6)-Alkyl- aminocarbonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Nitro oder Cyano, R4 gleich Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl, (C3-Cg)-Cycloalkyl, (C1-C6)-Alkyl- carbonyl, (C3-Cg)-Cycloalkylcarbonyl, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, Amino- carbonyl, mono-oder di-(C1-C6)-Alkylaminocarbonyl, SOnR4-1, worin n gleich 1 oder 2 ist und R4~1 gleich (C1-C6)-Alkyl, (C6-C10)-Aryl, Heteroaryl oder 5-8-gliedriges Heterocyclyl, worin (C6-C10)-Aryl, Heteroaryl und 5-8-gliedriges Heterocyclyl ein-bis dreifach substituiert sein können durch einen Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C6)-Alkoxy- carbonyl, (C1-C6)-Alkylcarbonyl, Amino, mono-oder di- (C1-C6)-Alkyl- amino, Aminocarbonyl, mono-oder di- (C1-C6)-Alkylaminocarbonyl, Tri- fluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Nitro und Cyano, sowie pharmazeutisch verträgliche Salze davon, mit der Ausnahme von 2-Chloro-5-[[4-[3-[1-(2-hydroxyethyl)-4-piperidinyl] propyl] - 1-piperidinyl] sulfonyl]-benzoesäure.

In einer weiteren Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung Verbindungen der allgemeinen Formel (I), dadurch gekennzeichnet, dass A gleich Methylen ist.

In einer weiteren Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung Verbindungen der allgemeinen Formel (I), dadurch gekennzeichnet, dass R3 gleich Wasserstoff ist.

In einer weiteren Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung Verbindungen der allgemeinen Formel (I), dadurch gekennzeichnet, dass R4 gleich C1-C6-Alkyl- carbonyl ist, welches ein-bis dreifach substituiert sein kann durch einen Sub- stituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, (C1-C6)-Alkyl, Aryl, Heteroaryl, (C 1-C6)-Alkoxy, (C 1-C6)-Alkoxycarbonyl, (C 1-C6)-Alkylcarbonyl, Amino und mono-oder di-(C1-C6)-Alkylamino.

In einer weiteren Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung Verbindungen der allgemeinen Formel (I), dadurch gekennzeichnet, dass R4 gleich C6-Aryl- carbonyl ist.

In einer weiteren Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung Verbindungen der allgemeinen Formel (I), dadurch gekennzeichnet, dass R4 gleich ein Substituent ausgewählt aus der folgenden Gruppe ist : In einer weiteren Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung Verbindungen der allgemeinen Formel (I), dadurch gekennzeichnet, dass R4 gleich S02R4'1 ist.

In einer weiteren Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung Verbindungen der allgemeinen Formel (I), dadurch gekennzeichnet, dass R1 gleich ein Substituent ausgewählt aus der folgenden Gruppe ist : In einer weiteren Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung Verbindungen der allgemeinen Formel (I), dadurch gekennzeichnet, dass R1 gleich ein Substituent ausgewählt aus der folgenden Gruppe ist : In einer weiteren Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung Verbindungen der allgemeinen Formel (I), dadurch gekennzeichnet, dass R1 gleich 2,5-Dimethoxy- phenyl ist.

In einer weiteren Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung Verbindungen der allgemeinen Formel (I) mit der Ausnahme von 1-[(2, 5-Dimethoxyphenyl)-

sulfonyl]-4- [3- (4-piperidinyl) propyl]-piperidin und 1-Acetyl-4- (3- {1- [ (2, 5- dimethoxyphenyl) sulfonyl]-4-piperidinyl}-propyl)-piperidin.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formeln (I) zeigen ein nicht vorhersehbares überraschendes Wirkspektrum. Sie zeigen eine antibakterielle Wirkung, besonders gegenüber gram-positiven Bakterien. Sie sind somit u. a. zur Be- handlung und Prophylaxe von Erkrankungen geeignet, die durch Mikroben der Stämme Pseudomonas, Streptococcus, Haemophilus, Mycobacterium, Neisseria, Staphylococcus und Enterobakter, z. B. E. coli, Pseudomonas aeruginosa, Strepto- coccus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Mycobacterium tuberculosis, Neisseria meningitidis, Staphylococcus aureus, Enterobakter faecalis und Enterobakter faecium hervorgerufen werden und Erkrankungen, die durch multiresistente Stämme (MRSA) und Vankomycin-resistente Stämme sowie Coagulase-negative Stämme hervor- gerufen werden. Sie sind auch zur Behandlung und Prophylaxe von Erkrankungen geeignet, die durch Bakterien verursacht werden, die PPAT-Aktivität zur CoA- Synthese benötigen.

Der Wirkstoff kann systemisch und/oder lokal wirken. Zu diesem Zweck kann er auf geeignete Weise appliziert werden, wie z. B. oral, parenteral, pulmonal, nasal, sublin- gual, lingual, buccal, rectal, transdermal, conjunctival, otisch oder als Implantat.

Für diese Applikationswege kann der Wirkstoff in geeigneten Applikationsformen verabreicht werden.

Für die orale Applikation eignen sich bekannte, den Wirkstoff schnell und/oder modifiziert abgebende Applikationsformen, wie z. B. Tabletten (nichtüberzogene so- wie überzogene Tabletten, z. B. magensaftresistente Überzüge), Kapseln, Dragees, Granulate, Pellets, Pulver, Emulsionen, Suspensionen und Lösungen.

Die parenterale Applikation kann unter Umgehung eines Resorptionsschrittes ge- schehen (intravenös, intraarteriell, intrakardial, intraspinal oder intralumbal) oder

unter Einschaltung einer Resorption (intramuskulär, subcutan, intracutan, percutan, oder intraperitoneal). Für die parenterale Applikation eignen sich als Applikations- formen u. a. Injektions-und Infusionszubereitungen in Form von Lösungen, Suspen- sionen, Emulsionen, Lyophilisaten und sterilen Pulvern.

Für die sonstigen Applikationswege eignen sich z. B. Inhalationsarzneiformen (u. a.

Pulverinhalatoren, Nebulizer), Nasentropfen/-lösungen, Sprays ; lingual, sublingual oder buccal zu applizierende Tabletten oder Kapseln, Suppositorien, Ohren-und Augenpräparationen, Vaginalkapseln, wässrige Suspensionen (Lotionen, Schüttel- mixturen), lipophile Suspensionen, Salben, Cremes, Milch, Pasten, Streupuder oder Implantate.

Die Wirkstoffe können in an sich bekannter Weise in die angeführten Applikations- formen überführt werden. Dies geschieht unter Verwendung inerter nichttoxischer, pharmazeutisch geeigneter Hilfsstoffe. Hierzu zählen u. a. Trägerstoffe (z. B. mikro- kristalline Cellulose), Lösungsmittel (z. B. flüssige Polyethylenglycole), Emulgatoren (z. B. Natriumdodecylsulfat), Dispergiermittel (z. B. Polyvinylpyrrolidon), synthe- tische und natürliche Biopolymere (z. B. Albumin), Stabilisatoren (z. B. Antioxidan- tien wie Ascorbinsäure), Farbstoffe (z. B. anorganische Pigmente wie Eisenoxide) oder Geschmacks-und/oder Geruchskorrigentien.

Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei parenteraler Applikation Mengen von etwa 0,001 bis 10 mg/kg, vorzugsweise etwa 0,01 bis 1 mg/kg Körper- gewicht zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen. Bei oraler Applikation beträgt die Menge etwa 0,01 bis 500 mg/kg, vorzugsweise etwa 1 bis 10 mg/kg Kör- pergewicht.

Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzu- weichen, und zwar in Abhängigkeit von Körpergewicht, Applikationsweg, indivi- duellem Verhalten gegenüber dem Wirkstoff, Art der Zubereitung und Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Applikation erfolgt.

Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Herstellung der Ver- bindungen der allgemeinen Formel (I), indem [A] Verbindungen der allgemeinen Formel (II) worin R4 die oben angegebene Bedeutung hat oder für eine Aminoschutzgruppe steht, mit Verbindungen der allgemeinen Formel (III) worin RI, R2, R3 die oben angegebene Bedeutung haben und X für eine Fluchtgruppe, vorzugsweise Halogen, insbesondere Chlor steht, umgesetzt werden und für den Fall, dass R4 für eine Aminoschutzgruppe steht, diese abgespalten wird und R4 gegebenenfalls weiter umgesetzt wird. oder [B] Verbindungen der allgemeinen Formel (IV)

worin R1, R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben, mit Verbindungen der allgemeinen Formel (V) (III) X-R4 (V) worin R4 die oben angegebene Bedeutung hat und X für eine Fluchtgruppe, vorzugs- weise Hydroxy oder Halogen, insbesondere Chlor steht, umgesetzt werden.

Wenn R4 Hydroxy bedeutet, kann bevorzugt mit Dehydratisierungsreagenzien umgesetzt werden.

Als Dehydratisierungsreagenzien eignen sich hierbei beispielsweise Carbodiimide wie z. B. N, N'-Diethyl-, N, N,'-Dipropyl-, N, N'-Diisopropyl-, N, N'-Dicyclohexyl- carbodiimid, N- (3-Dimethylaminoisopropyl)-N'-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid (EDC), N-Cyclohexylcarbodiimid-N'-propyloxymethyl-Polystyrol (PS-Carbodiimid) oder Carbonylverbindungen wie Carbonyldiimidazol, oder 1,2-Oxazoliumverbin- dungen wie 2-Ethyl-5-phenyl-1, 2-oxazolium-3-sulfat oder 2-tert.-Butyl-5-methyl- isoxazolium-perchlorat, oder Acylaminoverbindungen wie 2-Ethoxy-1-ethoxy- carbonyl-1, 2-dihydrochinolin, oder Propanphosphonsäureanhydrid, oder Isobutyl- chloroformat, oder Bis- (2-oxo-3-oxazolidinyl)-phosphorylchlorid oder Benzotri-

azolyloxy-tri (dimethylamino) phosphoniumhexafluorophosphat, oder 0- (Benzotria- zol-1-yl) -N, N, N', N'-tetra-methyluronium-hexafluorophosphat (HBTU), 2-(2-Oxo-1- (2H)-pyridyl)-1, 1, 3,3-tetramethyluroniumtetrafluoro-borat (TPTU) oder 0- (7-Aza- benzotriazol-1-yl)-N, N, N', N'-tetramethyl-uroniumhexafluorophosphat (HATU), oder 1-Hydroxybenztriazol (HOBt), oder Benzotriazol-l-yloxytris (dimethylamino)- phosphoniumhexafluoro-phosphat (BOP), oder Mischungen aus diesen, mit Basen.

Die Umsetzung erfolgt im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, bevorzugt in einem Temperaturbereich von 0°C bis Raum- temperatur bei Normaldruck. Basen sind beispielsweise Alkalicarbonate, wie z. B.

Natrium-oder Kaliumcarbonat, oder-hydrogencarbonat, oder organische Basen wie Trialkylamine z. B. Triethylamin, N-Methylmorpholin, N-Methylpiperidin, 4-Di- methylaminopyridin oder Diisopropylethylamin.

Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin eine CoaD-Unterexpressionsmutante und ihre Nutzung zur Untersuchung von Verbindungen mit antibakterieller Wirksam- keit.

Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin bakterielle Mutanten, dadurch gekenn- zeichnet, dass das coaD-gen unter der Kontrolle eines Xylose-induzierbaren Pro- moters ((PXylA) in den chromosomalen thrC-Locus des Bakteriums integriert ist und der chromosomale Wildtyp-Locus von coaD gegen eine Neomycin-Resistenzkassette ausgetauscht ist.

Klonierung, Expression und Reinigung Zur Klonierung von coaD mit einem N-terminalem His-Tag wurde das Strukturgen coaD mit Hilfe der PCR aus genomischer DNA von E. coli MC1061 amplifiziert.

Mit Hilfe der Primer kdtB3 5'- GCGCCTCGAGACAAAAACGGGCGATTTATCCGGG-3'und kdtB2 5'- GCGCGAATTCATGCGCGCCGGATGGC-3'wurden die Restriktionsschnittstellen XhoI und EcoRI vor bzw. hinter dem amplifizierten Gen eingeführt. Nachdem das 550 bp große PCR-Produkt mit XhoI und EcoRI verdaut worden war, wurde es in den ebenfalls mit XhoI und EcoRI verdauten Vektor pBADHisB (Invitrogen) ligiert und in E. coli TOP10 (Invitrogen) transformiert.

Zur Expression von CoaD wurde E. coli TOP10 bei 37°C in LB-Medium mit 100 llg/ml Ampicillin bis zu einer OD600nm von 0,5 kultiviert und nach Zusatz von 0, 002 % Arabinose 4 Stunden weiter kultiviert. Die Zellen wurden durch Zentri- fugation geerntet und in 50 mM NaH2P04 pH 8,0, 300 mM NaCl, 10 mM Imidazol, 1 mg/ml Lysozym aufgenommen und 30 min auf Eis inkubiert. Die Zellen wurden durch Ultraschallbehandlung lysiert, die Zelltrümmer abzentrifugiert (10. 000 xg, 30 min, 4°C) und der Überstand mit einer entsprechenden Menge Ni-NTA-Agarose (Quiagen) 1 Stunde bei 4°C gerührt. Nach dem Einfüllen in eine Säule wurde die Gelmatrix mit 50 mM NaH2P04 pH 8,0, 300 mM NaCl, 50 mM Imidazol gewaschen und das gereinigte Protein wurde anschließend mit demselbem Puffer, welcher 200 mM Imidazol enthielt, eluiert. Das gereinigte Protein wurde bei 4°C gegen 10 mM Na-Phosphatpuffer pH 7,0 dialysiert und bei-20°C gelagert.

Inhibitions Assay Die Aktivität von CoaD wurde in der umgekehrten (nicht-physiologischen) Richtung bestimmt, um das gebildete ATP mittels Luciferase in einer enzymatisch gekoppelten Reaktion zu messen. Der Reaktionsansatz enthielt in einem Endvolumen von 50 µl 50 mM Tris/Cl pH 8,0 ; 0,5 mM DTT, 2 mM MgClz, 1,6 mM Na-pyrophosphate,

7uM 3'-Dephospho-Coenzyme A (Sigma), 0,8 mM Luciferin. Die Reaktion wurde durch Zusatz von gereinigtem CoaD in einer Endkonzentration von-0, 7 nM, welches in 50 mM Tris/Cl pH 8,0 ; 0,5 mM DTT, 2 mM MgCl2, 10 % Glycerin, 0,1 % BSA verdünnt wurde, gestartet und 30 min bei Raumtemperatur inkubiert. Die Menge an gebildetem ATP wurde anschließend durch Zugabe von Firefly Luciferase (Promega) in einer Endkonzentration von 1 nM in einem Luminometer für 60 s ge- messen. Als IC50 wurde die Konzentration eines Inhibitors angegeben, die zu einer 50 % igen Inhibition der Enzymaktivität von CoaD führte.

MHK-Bestimmun Bakterielle Zellen aus der logarithmischen Wachstumsphase werden auf eine Kon- zentration von lx 104 cfu/ml in Isosensitest-Medium verdünnt und in 96-Well-MTPs verteilt. Die Testsubstanzen werden in DMSO gelöst und in einer Endkonzentration von 125 uM in das erste Well pipettiert. Der Inhalt dieses Wells wird jeweils um den Faktor 2 verdünnt, so dass eine Verdünnungsreihe mit den Konzentrationen 125 ; 62,5 ; 31,3 ; 15,6 und 7,8 uM entsteht. Die Platten werden bei 37°C 24 h inkubiert und visuell ausgelesen. Als MHK (minimale Hemmkonzentration) wird die niedrigste Konzentration eines Inhibitors angegeben, bei der kein bakterielles Wachstum zu beobachten ist.

Generierung einer coaD-Unterexoressions-Mutante Eine coaD-Unterexpressionsmutante wurde in Bacillus subtilis 168 wie folgt gene- riert. Ein PCR-Produkt, das das Gen coaD (auch ylbI genannt) enthielt und mit den Primern YLBIR (5'-ATCGGATCCAAAGAGGGGGTAGTGAGGTG-3') und YLBIT (5'-ATCGGATCCTCATCCTTGTCTGAATTTTTGCTG-3') aus chromo- somaler B. subtilis DNA amplifiziert wurde, wurde in den Vektor pDG1731xyl kloniert. Das resultierende Plasmid wurde verwendet, um coaD unter der Kontrolle eines Xylose-induzierbaren Promotors (Pxy) A) m den chromosomalen thrC-Locus von B. subtilis durch einen Markeraustausch zu integrieren. Anschliessend wurde der

chromosomale Wildtyp-Locus von coaD gegen eine Neomycin-Resistenzkassette ausgetauscht. Dazu wurden die 500-bp-Bereiche stromaufwärts und stromabwärts von coaD von chromosomaler DNA mittels folgender Primer amplifiziert : YLBI1A (5'-ATCGGATCCCGACAACCGACAAAGTGAAGG-3')/YLBI1B (5'- TGCGGCCGCTAAATCTAGACTCAGATGCCCGTAGGTCACAG-3') zur Amplifikation der stromaufwärts liegenden Region inklusive fünfzehn 5'-Codons von coaD und YLBI2A (5'- AGTCTAGATTTAGCGGCCGCAAAGATACAACGGCTCGGTATC-3') / YLBI2B (5'-ATCGGATCCCACATTCAAATAGCTTGCAGCTG-3') zur Amplifi- kation der stromabwärts liegenden Region inklusive sechsundzwanzig 3'-Codons von coaD. Die verwendeten Primer waren so konzipiert, dass die Enden der PCR- Produkte, die das 5'-bzw. das 3'-Ende von coaD repräsentierten, eine kom- plementäre Marker-Sequenz enthielten (5'-AGTCTAGATTTAGCGGCCGCA-3').

Diese Sequenz wurde dazu verwendet, die beiden generierten PCR-Produkte in einer zweiten PCR unter Verwendung der äußeren Primer YLBI1A und YLBI2B zu assemblieren. Die Primer YLBI1A und YLBI2B enthielten terminale BamHI- Restriktionsschnittstellen zur Klonierung des Fusions-PCR-Produkts in die BamHI- Schnittstelle des Vektors pJH101. Über die Schnittstellen XbaI and NotI in der internen Markersequenz des klonierten Fusions-PCR-Produkts wurde die Neomycin- Resistenz-Kassette integriert, die aus dem Vektor pBEST501 stammte. Die Resistenzkassette enthielt keinen Transkriptions-Terminator und wurde in der gleichen transkriptionellen Richtung des zu deletierenden Gens kloniert.

Das resultierende pJH101-Derivat wurde in den B. subtilis-Stamm transformiert, der die ektopische coaD-Kopie unter der Kontrolle des Xylose-induzierbaren Promotors (Pxy) A) enthielt. Die Tranformanden wurden in LB-Medium mit 0,25 % (w/v) Xylose auf Neomycin-Resistenz und Chloramphenicol-Sensitivät getestet. Der korrekte Aus- tausch von coaD gegen die Neomycin-Resistenz-Kassette wurde durch Kolonie- PCRs mit geeigneten Primern verifiziert.

Aufgrund der fehlenden Dichtigkeit des Xylose-induzierbaren Promotors (Pxy) A) können die erzeugten B. subtilis-Mutanten auch in Abwesenheit von Xylose wachsen. Sie exprimieren das regulierte Gen (coaD) aber in wesentlich niedrigeren Mengen als in Gegenwart von Xylose.

Differentielle MHK-Bestimmung an B. subtilis MHKs gegen B. subtilis-Stämme wurden im 96er-Mikrotiter-Platten-Maßstab in Belitsky-Medium (Stühlke et al., 1993) mit 50 pg/ml L-Threonin, 100 pg/ml Spectinomycin sowie 0,25 % (w/v) bzw. 0,00 % (w/v) Xylose durch serielle 1 : 2-Ver- dünnung der zu testenden Substanzen bestimmt. Als Stämme wurde ein B. subtilis 168 Stamm mit der Xylose-induzierbaren, ektopischen coaD-Kopie (AL785) und ein B. subtilis-Stamm verwendet, der neben der Xylose-induzierbaren coaD-Kopie die coaD-Wildtyp-Deletion trägt (AL796) und unter Zusatz von Neomycin (20 gg/ml) ins Medium kultiviert wurde. Als Start-Inokulum wurden 1-2 x 105 cfu/ml von Über- nachtkulturen verwendet. Als MHK wurde die niedrigste Konzentration eines Inhibitors angegeben, bei der nach 18-24 h Inkubation bei 37°C kein bakterielles Wachstum zu beobachten war.

Die Erfindung betrifft ferner eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Ver- bindung der allgemeinen Formel (I) in Mischung mit mindestens einem pharmazeu- tisch verträglichen Träger oder Exzipienten umfasst.

Die Erfindung betrifft ferner die Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) zur Herstellung eines Arzneimittels, insbesondere eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prävention bakterieller Infektionen, besonders gram-positiver Bakterien sowie die derart hergestellten Arzneimittel. Sie sind somit u. a. zur Be- handlung und Prophylaxe von Erkrankungen geeignet, die durch Mikroben der Stämme Pseudomonas, Streptococcus, Haemophilus, Mycobacterium, Neisseria, Staphylococcus und Enterobakter, z. B. E. coli, Pseudomonas aeruginosa, Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Mycobacterium tuberculosis,

Neisseria meningitidis, Staphylococcus aureus, Enterobakter faecalis und Enterobakter faecium hervorgerufen werden und Erkrankungen, die durch multi- resistente Stämme (MRSA) und Vankomycin-resistente Stämme sowie Coagulase- negative Stämme hervorgerufen werden. Sie sind auch zur Behandlung und Prophy- laxe von Erkrankungen geeignet, die durch Bakterien verursacht werden, die PPAT- Aktivität zur CoA-Synthese benötigen.

Bevorzugt sind Verbindungen, deren IC50 im oben beschriebenen in-vitro Screening- Testsystem weniger als 50 uM, bevorzugter weniger als 25 uM und ganz besonders bevorzugt weniger als 10 u. M beträgt.

Die Ergebnisse sind für einige Verbindungen in der folgenden Tabelle zusammen- gefasst.

Tabelle 1 Beispiel IC$o [µM] MHK [llM] gegen B. subtilis AL 796 33 1,0 12,5 34 7,0 <0,2 35 7,0 <0,2 36 2,0 3,1 36 2,0 3,1 37 12, 5 38 10 6,3 99 7, 0 100 133 1, 0 50 134 12, 5 135 1, 0 136 0, 65 149 3. 0 150 3. 0 25 151 5. 0 0,4 ICso bedeutet hier die halbmaximale Lumineszenzintensität mit Bezug zur nicht inhibierten Zellkontrolle.

Abkürzungen : aq. wässrig Bn Benzyl Boc tert.-Butoxycarbonyl CDCl3 Deuterochloroform CH Cyclohexan DCM Dichlormethan DMSO Dimethylsulfoxid DMAP 4-N, N-Dimethylaminopyridin d. Th. der Theorie EDC N'-(3-Dimethylaminopropyl)-N-ethylcarbodiimid x HCl EE Ethylacetat (Essigsäureethylester) ESI Elektrospray-Ionisation (bei MS) ges. gesättigt HATU 0-(7-Azabenzotriazol-1-yl)-N, N, N'N'-tetramethyluronium- Hexafluorphosphat HBTU O-(Benzotriæol-1-yl)-N, N, N'N'-tetramethyluronium- Hexafluorphosphat HOBt 1-Hydroxy-1H-benzotriazol x H2O h Stunde HPLC Hochdruck-, Hochleistungsflüssigchromatographie Hünig-Base Diethylisopropylamin LC-MS Flüssigchromatographie-gekoppelte Massenspektroskopie MS Massenspektroskopie MeOH Methanol NMR Kernresonanzspektroskopie Pd/C Palladium/Kohle proz. Prozent PyBOP Benzoltriazolyloxy- tripyrrolidonophosphoniumhexafluorophosphat Rf Retentionsindex (bei DC) RT Raumtemperatur Rt Retentionszeit (bei HPLC) TPTU 2- (2-Oxo-1 (2H)-pyridyl)-1, 1,3, 3- tetramethyluroniumtetrafluoroborat

Synthese von Vor-und Zwischenstufen : Allgemeine Methoden LC-MS und HPLC : HPLC-Parameter : Methode 1 : Säule : Kromasil C18 60*2, L-R Temperatur : 30°C, Fluß = 0.75 mlmin~, Eluent : A = 0.005 M HC104, B = CH3CN, Gradient :-). 0.5 min 98 % A- 4.5 min 10% Ao6. 5minlO% A Methode 2 : Säule : Symmetry C18 2.1x150 mm, Säulenofen : 50°C, Fluß = 0.6 mimi'', Eluent : A = 0.6 g 30 % ige HC1/l Wasser, B = CH3CN, Gradient : 0. 0 in 90 % A # 4.0 min 10 5 A # 9 min 10 % A Methode 3 : MHZ-2Q, Instrument Micromass Quattro LCZ ; Säule Symmetry C18, 50 mm x 2.1 mm, 3.5 um, Temperatur : 40°C, Fluss = 0.5 mimis'', Eluent A = CH3CN + 0.1 % Ameisensäure, Eluent B = Wasser + 0.1 % Ameisensäure, Gradient : 0. 0 min 10 5 A # 4 min 90 % A # 6 min 90 % A Methode 4 : MHZ-2P, Instrument Micromass Platform LCZ ; Säule Symmetry C18, 50 mm x 2.1 mm, 3. 5 um, Temperatur : 40°C, Fluss = 0.5 mimi'', Eluent A = CH3CN + 0.1 % Ameisensäure, Eluent B = Wasser + 0. 1 % Ameisensäure, Gradient : 0. 0min 10% Ao4min90% Ao6min90% A Beispiel 1 tert-Butyl-4- [3- (4-piperidinyl) propyl]-1-piperidincarboxylat

Zu einer Lösung von 10 g (47.5 mmol) 4, 4'-Trimethylendipiperidin und 6.63 ml (47.5 mmol) Triethylamin in 400 ml Dichlormethan wird bei Raumtemperatur über 4.5 h eine Lösung von 10.695 g (47.5 mmol) Boc-Anhydrid in 100 ml Dichlor- methan getropft. Die Mischung wird über Nacht gerührt, bevor vom Feststoff abfiltriert wird. Das Filtrat wird mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-und Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird an Silicagel säulenfiltriert (Laufinittelgradient : Dichlormethan/Methanol 95 : 5 bis Dichlormethan/Methanol 9 : 1 unter Zusatz von wenig Triethylamin). Das Produkt kann aus wenig Diethylether kristallisiert werden. Es werden 2.395 g (16 % d. Th.) Produkt erhalten.

'H-NMR (200 MHz, CDC13) : 8 = 4.15-4. 0 (m, 2 H), 3.40 (br d, 2 H), 2.87-2. 10 m, 4 H), 1.92-1. 81 (m, 2 H), 1.68-1. 05 (m, 15 H), 1.45 (s, 9 H).

MS (ESI pos) : m/z (%) = 311 (M+H) + (70), 255 (100).

HPLC (Methode 3) : Rt = 4.24 min (98 %) Allgemeine Synthesevorschrift (A)

Zu einer Lösung eines Sulfonsäurechlorides (1.5 eq. ) in absolutem Dichlormethan (ca. 0.25 bis 0.5 mol/1) wird bei ca. 10°C eine ca 0.2 molare Lösung aus Mono-BOC- 4, 4'-Trimethylendipiperidin (1.0 eq) und Triethylamin (2.0 eq) in absolutem Dichlor- methan getropft. Die Mischung wird auf Raumtemperatur erwärmt und 4 h ge- schüttelt. Nach Zugabe von PS-Trisamin (ca. 3.0 eq., Argonaut Technologies, Bela- dung des Harzes ca. 4.7 mmol/g) wird die Mischung noch einige Stunden bei Raum- temperatur geschüttelt, bevor abfiltriert wird ; das Harz wird mit wenig Dichlor- methan gewaschen. Die Filtrate werden evaporiert und aus dem Rückstand kann das Produkt durch Filtration an Silicagel mit Dichlormethan, Gemischen aus Dichlor- methan und Methanol isoliert werden.

Gemäß allgemeiner Synthesevorschrift (A) können die in Tabelle 2 beschriebenen Verbindungen erhalten werden : Tabelle 2 Bsp.-Nr. STRUKTUR MW MS HPLC O N N ii y MS (DCI), m/z 1 H3C p S 478, 694 (%) : 496 (100, HPLC (Methode 1) : H CI v'CH M+NH4) + Rt = 6. 72 min, 100 % 0 3 H3Ct . "-" . ''H3 n, L H, coo crO, H, C CHU CH3 O 4 H. c. T or ? (it 4 HH3C 0 0"CH, Rt = 5. 17 min, 16 % CH, O N N/ CL3 H c ö MS (ES+), m/z HPLC (Methode 3) : 5 3 494, 693 (%) : 496 (13), 395 H c'v'cH 100 Rt = 5. 43 min, 100 % cl3 Cl, 0 O'N N S R. MS (ES+), m/z HPLC (Methode 3) : X N<o, svo 495, 637 ('h) 496 (18-Rt=532min 100% H c'\ ( M+H), 440 (100) 'CH, Bsp.-Nr. STRUKTUR MW MS HPLC o o N N s% MS (ES+), m/z r c 7 HC 0 0"'), HPLC (Methode 3) : H, 420 (100) Rt = 5. 22 min, 100 % CH, N 420 (100) CHEZ H, C HPLC (Methode 3) : (/o) : 521 (8), 463 8 H3 ö I 519, 53 ° cyci (100) Rt = 5. 99 min, 79 % C H3 O N N i F F MS (ES+), m/z a HPLC (Methode 3) : H3c CH3 ci, 497 (100) Rt = 5. 88 min, 100 % Cl, CH3 O O N N S ci MS (ES-, ES+), 10 o 137 m/z (%) : 540 (100, HPLC (Methode 3) : 3 CH, N M-H), 542 (12, Rt=5. 10min, 100% H3C--1--0 M+H), 442 (100) iv o O N N/ H3 C-\ M+H) Rt = 5. 01 min, 100 % N Rt = 5. 01 min, 100 % cl N O'N N/ , MS (ES+), m/z 12"3 o ° 501, 688 (%) : 502 (80, HPLC (Methode 3) : Rt = 5. 27 min, 100 % H, CH, N M+H), 446 (100) Rt = 5. 27 min, 100 % cl, Bsp.-Nr. STRUKTUR MW MS HPLC 0 O'N N S MS (ES+), m/z HPLC (Methode 3) : 13 H3 ö I 500, 7 (%) : 501 (12, Rt = 5. 77 min, 100 % M+H), 401 (100) CH3 / O'N N i 14 H3HC3tsf CH3 492, 721 M+H), 437 (100) Rt = 5. 96 min, 100 % CH, C ho O O'N N S/MS (ES+), m/z (/o) : 465 (15, HPLC (Methode 3) : 1 o 464, 667 ° i-i, c M+H), 365 (100) Rt = 5. 62 min, 100 % CH, 0 CH, rr O N N S MS (ES+), m/z HPLC (Methode 3) : 16 H c o 465, 655 (%) : 466 (14, H3C M+H), 366 (100) CH, 0 0 OYN N". Z 11. , s No_ MS (ES-, ES+), H3 o a m/z (%) : 508 (100, HPLC (Methode 3) : H, C CH, CH3 M-H), 510 (11, Rt=5. 45min, 100% CH3 M+H), 454 (100) o MS (ES-, ES+), s N m/z (%) : 508 (72, H c o o HPLC (Methode 3) : Rt = 5. 50 min, 100 0/o Rt = 5. 50 min, 100 % cH3 511 (15), 454 (100) Bsp.-Nr. STRUKTUR MW MS HPLC O N NS/ MS (ES+), m/z °" MS (ES+) m/z --' CH, CH3 O'N N/ CH -MS (ES+), m/z 20 H3 lo pi r/499, 112 (%) : 499 (15, RtP 6. 82 mino100) % M+H), 399 (100) H3C CI C H3 O ö S/ c 519, 53 (°/M 521510), 463 HPLC (Methode 3) Rt = 5. 91 min, 100/o H, C i CH, O 'N N O HCY 0//HPLC (Methode 3) : cl, fYC H, q c Cl3 7 CH, s F MS (ES+), m/z HCY 01"HPLC (Methode 3) : X H, 427 100 Rt = 5. 68 min, 100 % CH, CH, O'N N Si MS (ES+), m/z HPLC (Methode 3) : 24 H, C 0 0 468, 63 (%) : 469 (10, Cl, HC F M+H), 413 (100) CH Bsp.-Nr. STRUKTUR MW MS HPLC rr MS (ES+), m/z -Y N M+H). 409 (100) Rt=4. 53m. n. 100% N0 f 25 H3C C 0 0/508, 68 (%) : 509 (10, HPLC (Methode 3) : Rt = 4. 53 min, 100 % CL, Nô O O'N N S% MS (ES+). m/z HPLC (Methode 3) : 26 c o'o I/503, 075 (%) : 502 M+ (5), Rt = 5. 67 min, 100 % c- aa CH, oo H, C c F 447 (100) CH, O N N/ 27 ö C 533, 557 MS (ES+), m/z HPLC (Methode 3) : (%) : 477 (100) Rt = 6. 24 min, 100 % CH, cr O.-N -N--° I HPLC (Methode 3) : 28 Hc O 'S21, 719 (%) : 520 (100, M-Rt = 4. 94 min, 100 % H3C HC N O CH O'N N/ 3 ' MS ES+), m/z Hac-y i5Z M+H), 459 (100 Rt = 5. 57 min, 88 % Q) i) CL3 O y N, : : r s MS ES+), m/z HPLC (Methode 3) : 6H, rY SO. cY""> 499. 112 - -r Y/M+H), 443 (100) Rt = 6. 00 min, 100 % I ci ci Bsp.-Nr. STRUKTUR MW MS HPLC 0 s", 0 31 N N, S CI MS (ES-), m/z i HPLC (Methode 3) : 3 LJ t Cl3 ci 3 C'H3 Cr OyCH3 ON Ng N MS (ES+), m/z HP X V s C Hs | | (10), 436 jlO0) CH3 CH3 (10), 438 (100) 3 Allgemeine Synthesevorschriften und Herstellungsbeispiele Allgemeine Synthesevorschrift (B)

Zu einer Lösung von 1.0 eq. 4, 4'-Dimethylendipiperidin (n = 0, freigesetzt aus dem entsprechenden Dihydrochlorid) oder 1.0 eq. 4, 4'-Trimethylendipiperidin (n = 1) in absolutem Dichlormethan oder 1,2-Dichlorethan (ca. 0.1 bis 0.2 mol/ !) werden bei 0°C 1.0 bis 1.2 eq. Sulfonsäurechlorid hinzugefügt. Die Mischung wird auf Raum- temperatur erwärmt und eine bis drei Stunden geschüttelt. Nach Zugabe von ca.

130 mg PS-Trisamin (ca. 3.0 eq., Argonaut Technologies, Beladung des Harzes ca.

4.7 mmol/g) wird die Mischung noch einige Stunden bei Raumtemperatur ge- schüttelt, bevor abfiltriert wird ; das Harz wird mit wenig Dichlormethan oder 1,2- Dichlorethan gewaschen. Die Filtrate werden evaporiert und aus dem Rückstand können die Produkte entweder durch präparative RP-HPLC oder durch Filtration an Silicagel mit Dichlormethan, Gemischen aus Dichlormethan und Methanol isoliert werden (Produkte mit freier Aminofunktion unter Zusatz geringer Mengen Triethyl- amin).

Beispiel 33 1- [(2,5-Dimethoxyphenyl)sulfonyl]-4-[3-(4-piperidinyl)propyl]- piperidin

MS (DCI, NH3), m/z (%) : 411 (M+H) + (100) ; HPLC (Methode 1) : Rt = 4. 03 min, (99%).

Beispiel 34 1- [ (2, 5-Dimethylphenyl) sulfonyl]-4- [3- (4-piperidinyl) propyl]-piperidin MS (ES+), m/z (%) : 379 (M+H) + (100) ; HPLC (Methode 4) : Rt = 3.12 min, (100 %).

Beispiel 35 1- [ (3, 5-Dichloro-4-methylphenyl) sulfonyl]-4- [3- (4-piperidinyl) propyl]-piperidin MS (ES+), m/z (%) : 433 (M+H) + (100), 434 (M+H) + (20), 435 (M+H) + (70) ; HPLC (Methode 3) : Rt = 3.27 min, (100 %).

Beispiel 36 <BR> <BR> 1- [ (2, 5-Dimethoxyphenyl) sulfonyl]-4- (3- {1- [ (2, 5-dimethoxyphenyl) sulfonyl]-4- piperidinyl} propyl)-piperidin 'H-NMR (200 MHz, CDC13) : 8 = 7.44 (d, 2 H), 7.08-6. 92 (m, 4 H), 3.88 (s, 6 H), 3.79 (s, 6 H), 2.65-2. 49 (m, 4 H), 1.73-1. 62 (m, 4 H), 1.30-1. 17 (12 H).

MS (DCI, NH3) : m/z (%) = 628 (M+NH4) + (100), 611 (M+H) + (15).

HPLC (Methode 1) : Rt = 5.07 min (98 %).

Beispiel 37 1- [ (4-Methylphenyl) sulfonyl]-4- [3- (4-piperidinyl) propyl]-piperidin 'H-NMR (200 MHz, CDC13) : 8 = 7.64 (d, 2 H), 7.32 (d, 2 H), 3.77 (br d, 2 H), 3. 44 (br d, 2 H), 2.93-2. 72 (m, 2 H), 2.45 (s, 3 H), 2.27-2. 12 (m, 2 H), 1.91-1. 13 (m, ca.

17 H).

MS (ES+), m/z (%) : 365 (M+H) + (100).

HPLC (Methode 3) : Rt = 2. 99 min (100 %).

Beispiel 38 1-[(2, 5-Dimethoxyphenyl) sulfonyl]-4-(2-{1-[(2, 5-dimethoxyphenyl) sulfonyl]-4-<BR> piperidinyl} ethyl)-piperidin MS (ESI+), m/z (%) : 597 (M+H) + (100) ; HPLC (Methode 2) : Rt = 3.27 min (92 %).

Gemäß allgemeiner Synthesevorschrift (B) können weiterhin die in Tabelle 3 be- schriebenen Verbindungen erhalten werden : Tabelle 3 BSP'STRUKTUR MW MS HPLC Nr. NU MS (ES+), m/z HPLC (Methode 39 s 370, 94 (%) : 371 (100, 3) : Rt = 2. 97 M+H) min, 96% H 3c CH3 NH cl3 nu H3C MS (ES+), m/z HPLC (Methode 378, 58 (%) : 379 (100, 3) rut=319 M+H) min, 90 % C3 O H3 0 CRI NH MS (ES+), m/z HPLC (Methode 41 388, 93 (%) : 389 (100, 3) rut = 3 12 M M+H) min, 100 % 0 NH NH ci \\., N MS (ES+), m/z HPLC (Methode 42 S 419, 41 (%) : 419 (100, 3) rut = 3 26 M M+H) min, 100 % ci JAZZ ci 'NH MS (ES+), m/z HPLC (Methode 43 N J 366152 (%) : 367 (100, 1) rut = 3 96 M+H) min, 100 % C.-A u Bsp.-STRUKTUR MW MS HPLC Nr. 'NU MS (ES+), m/z HPLC (Methode 44 u\ oNsp 354, 49 (%) : 355 (100, 4) : Rt = 2. 78 SXÒ M+H) min, 54 % 0 NH , NJ N o"\ MS (ES+), m/z HPLC (Methode 45 > 395, 52 (%) : 396 (100, 3) : Rt = 2. 85 M+H) min, 100 % N\ CH, O NH F O vJ F F 0 N MS (ES+), m/z HPLC (Methode 46 F 418, 52 (%) : 419 (100, 3) : Rt = 3. 08 M+H) min, 100 % CH3 NH N MS (ES+), m/z HPLC (Methode 47 HNv 499, 07 (%) : 499 (100, 3) : Rt = 2. 61 CI M+H) min, 100 % N O o N eG MS (ES+), m/z HPLC (Methode 48 s 350, 52 (%) : 351 (100, 1) : Rt = 1. 89 M+H) min, 82 % H3CZ"i5 Bsp.-STRUKTUR MW MS HPLC a Nr. NU fT\ 0 N. 9 MS (ES+), m/z HPLC (Methode 49 So 336, 5 (%) : 337 (100, 3) : Rt = 2. 64 M+H) min, 100 % CH, CH3 NH MS (ES+), m/z HPLC (Methode 50 350, 52 (%) : 351 (100, 3) : Rt = 2. 80 SiN M+H) min, 100 % CNH NH 0 \\soN MS (ES+), m/z HPLC (Methode 51 N ò 380, 55 (%) : 381 (100, 3) : Rt = 2. 73 H M+H) min, 100 % CH3 CH, CNH O lSJ MS (ES+), m/z HPLC (Methode 52 F \\S'N 354, 49 (%) : 355 (100, 3) : Rt = 2. 75 v \Ò M+H) min, 100 % eNH 0H ///NSJ 0--S MS (ES+), m/z HPLC (Methode 53 361, 51 (%) : 362 (100, 3) : Rt = 2. 62 M+H) min, 100 % N Bsp'STRUKTUR MW MS HPLC Nr. CH3 NH / N MS (ES+), m/z HPLC (Methode 54 364, 55 (%) : 365 (100, 3) : Rt = 2. 92 M+H) min, 100 % 0 NH MS (ES+), m/z HPLC (Methode 55 S 370, 94 3) : Rt = 2. 88 (%) : 371 (100, 0 M+H) min, 93 % NH - nu F Yu 1 MS (ES+), m/z HPLC (Methode 372, 48 (%) : 373 (100, 3) : Rt = 2. 68 56 ° 3) : Rt = 2. 68 M+H) min, 75 % F ICH3 NU /CH9 NH / s N MS (ES+), m/z HPLC (Methode 57 0 384, 51 (%) : 385 (100, 3) : Rt = 2. 70 M+H) min, 100 % F F CNH MS (ES+), m/z HPLC (Methode 58 N 404, 49 (%) : 405 (100, 3) : Rt = 2. 89 5 M+H) min, 100 % F F O O F Bsp.-STRUKTUR MW MS HPLC Nr. 0'" CI 0 v / mus (ES+), m/z HPLC (Methode 59 \\ N 405, 39 ° 3 : Rt = 2. 87 (/o) : 405 (100,) M+H) min, 100 % ci H 0 II/NVJ MS (ES+), m/z HPLC (Methode 60 s11>0 405, 56 (%) : 406 (100, 3) : Rt = 2. 42 N M+H) min, 100 % NH NH N MS (ES+), m/z HPLC (Methode 61 Cl3 407, 58 (%) : 408 (100, 3) : Rt = 2. 49 . J'H j 0 M+H) min, 67 % _ _N H H NH 1 3 °\\ zN\) MS (ES+), m/z HPLC (Methode 62 0, 0 396, 55 (%) : 397 (100, 3) : Rt = 2. 65 M+H) min, 100 % 0 i CH3 CH3 W f N'r\ txJ CH3 MS (ES+), m/z HPLC (Methode 63 , N\) 564, 76 (%) : 565 (100, 3) : Rt = 4. 92 NN M+H) min, 73 % H3C, o i CH3 Bsp.-STRUKTUR MW MS HPLC Nr. F , x 0 / CNzSò | MS (ES+), m/z HPLC (Methode 64 1</572, 69 (%) : 573 (100, 3) : Rt = 4. 82 (%) : 573 (100, M+H) min, 87 % F \\ N zozo woCH3 C fi3 \ MS (ES+), m/z HPLC (Methode 65 364, 55 (%) : 365 (100, 3) : Rt = 3. 03 SN, N M+H) min, 95 % 0 0 S\ mN MS (ES+), m/z HPLC (Methode 66 m O 368, 51 (%) : 369 (100, 3) : Rt = 2. 93 M+H) min, 93 % F /ONJ N : S MS (ES+), m/z HPLC (Methode 67///375. 53 (%) : 376 (100, 4) : Rt = 2. 87 M+H) min, 98 % N NJ LN rXs\ MS (ES+), m/z HPLC (Methode 68 I p 384, 97 (%) : 385 (100, 4) : Rt = 3. 09 ClX M+HI mn 100 % Nr. STRUKTUR MW MS HPLC Nr. O Cl \\, N tN MS (ES+), m/z HPLC (Methode 69 \ S 384, 97 (%) : 385 (100, 4) : Rt = 3. 09 M+H) min, 51 % CH H3C CH3 N N MS (ES+), m/z HPLC (Methode 70 wS 392, 6 (%) : 393 (100, 4) : Rt = 3. 24 //0 M+H) min, 98 % CH3 0 CI MS (ES+), m/z HPLC (Methode "1 (%) : 403 (100, 4) : Rt = 3. 04 N N M+H) min, 93 % DISE of \ò MS (ES+), m/z HPLC (Methode 72 H3C 41 406, 63 (%) : 407 (100, 4) : Rt = 3. 24 H CA M+H) min, 100 % 3 CH3 CL, MS (ES+), m/z HPLC (Methode 73 407, 58 (%) : 408 (100, 4) : Rt = 2. 56 M+H) min, 100 % H3C--o Bsp'STRUKTUR MW MS HPLC Nr. 0 NJ LN MS (ES+), m/z HPLC (Methode 74 ß 409, 55 (%) : 410 (100, 3) : Rt = 2. 98 M+H) min, 100 % 0-N + 0 F F 0 F F F MS (ES+), m/z HPLC (Methode 75 N N 418, 52 (%) : 419 (100, 3) : Rt = 3. 00 M+H) min, 100 % 0 ci 0 Cl s-"N MS (ES+), m/z HPLC (Methode 76 I 419, 41 (%) : 419 (100, 3) : Rt = 3. 02 Cl M+H) min, 100 % CI O IIN N ci 0 MS (ES+), m/z HPLC (Methode 77 N 419, 59 (%) : 420 (100, 3) : Rt = 2. 62 M+H) min, 78 % HO 0 rH rrYi Ci 30 MS (ES+), m/z HPLC (Methode 78 CH3 SS\ 421, 6 (%) : 422 (100, 3) : Rt = 2. 65 J M+H) min, 100 % OWN/ Bsp.-STRUKTUR MW MS HPLC Nr. F MS (ES+), m/z HPLC (Methode 79 F xo 432, 55 (%) : 433 (100, 3) : Rt = 3. 22 M+H) min, 89 % C H3 0 , MS (ES+), m/z HPLC (Methode 80 H c X 1t o 436, 62 (%) : 437 (100, 3) : Rt = 2. 60 N N M+H) min, 85 % 1 CH3 \\, NCr MS (ES+), m/z HPLC (Methode 81 I \ SÖ 368, 51 (%) : 369 (100, 4) : Rt = 2. 96 M+H) min, 100 % Fur 0 N MS (ES+), m/z HPLC (Methode 82 \ S 380, 55 (%) : 381 (100, 4) : Rt = 2. 92 M+H) min, 100 % CH3 rTr X MS (ES+), m/z HPLC (Methode 83 0 S, O 518, 74 (%) : 519 (100, 3) : Rt = 5. 33 - M+H) min, 96 % Bsp.-STRUKTUR MW MS HPLC Nr. 0 F \\ MS (ES+), m/z HPLC (Methode 84 ß Ò Ó X st 526, 67 (%) : 527 (100, 3) : Rut=5. 13 F 9 M+H) min, 76 % N r /I, N Ns/ MS (ES+), m/z HPLC (Methode 85 540, 71 (%) : 541 (100, 4) : Rt = 5. 13 M+H) min, 94 % N CI ß NmCN/P MS (ES+), m/z HPLC (Methode 86 0-1 S\ S 595, 56 (%) : 595 (100, 4) : Rt = 5. 58 4) : Rt = 5. 58 O _ M+H) min, 100 % F F 0 ! i n S MS (ES+), m/z HPLC (Methode 87 NX uNA 604, 79 (%) : 605 (100, 4) : Rt = 4. 06 M M+H) min, 100 % BSP'STRUKTUR MW MS HPLC Nr. CH3 . 0 N 0 \- O/SN N% S\ MS (ES+), m/z HPLC (Methode 88 - 0 ° 608, 73 (%) : 609 (100, 3) : Rt = 5. 12 M+H) min, 100 % con cl, 0 F F F N NS MS (ES+), m/z HPLC (Methode gg I 626, 68 (%) : 627 (100, 3) : Rt = 5. 54 /So M+H) min, 90 % F F 0 if F CQ ? 6 HPLC (Methode S CI (60) min, 90 % H3SN NSP 0 628 (100), 630 ci cib (60) min, 90 % J °/YM MS (ES+), m/z HPLC (MethOde 91 ° N H3C+N 632, 84 (%) : 633 (100, 3) : Rt = 4. 22 M+H) min, 80 % 0 chus IIN NSi F N k/P)' MS (ES+), m/z HPLC (Methode 92 bS 654, 73 (%) 655 (100, 3) : Rt = 5. 83 t M+H) min, 89% F BSp'STRUKTUR MW MS HPLC Nr. 01 . N N i, filr In MS (ES+), m/z HPLC (Methode 93 N N-662, 87 663 (100, 3) : Rt = 4. 07 cr5 M M+H) min, 80 % cry SUS 011 & 0 0 MS (ES+), m/z HPLC (Methode 94 N-N 815, 84 815 (100, 3) : Rt = 4. 38 M+H) min, 100 % 0 o MS (ES+), m/z HPLC (Methode 95 . ' (%) : 519 (100, 1) : Rt = 5. 45 ö ö M+H) min, 91 % H3C CH3 rTY) MS (ES+), m/z HPLC (Methode 96 I O Ö I \ 526, 67 (%) : 527 (100, 1) : Rt = 5. 24 M+H) min, 84 % F, c F 0'J 0 s MS (ES+), m/z HPLC (Methode 97 3C 0 0 CH3 550, 74 (%) : 551 (100, 1) : Rut-5. 14 o o M+H) min. 100% 0 0 M+H) min, 100 % MS (ES+), m/z HPLC (Methode 98 Sö ö S 559, 58 (%) : 559 (100, 2) : Rt = 3. 87 ci M+H) min, 93 % ci

Allgemeine Synthesevorschrift (C) Zu einer Lösung (ca. 0.1 mol/1) aus BOC-geschütztem 4, 4'-Trimethylendipiperidin- Derivat (entsprechend den Beispielen der allgemeinen Arbeitsvorschrift A und den analogen Derivaten in Tabelle 2) in Chloroform wird bei 0°C das gleiche Volumen eines 9 : 1-Gemischs aus Trifluoressigsäure und Wasser getropft. Die heterogene Mischung wird erwärmt und 4 h bei Raumtemperatur kräftig geschüttelt. Die wässrige Phase wird abpipettiert, im Vakuum evaporiert und gründlich im Hoch- vakuum getrocknet. Die erhaltenen Produkte fallen als Trifluoracetate an. Gegebe- nenfalls kann eine Reinigung der Produkte über präparative RP-HPLC erfolgen ; in diesem Fall werden die Produkte als freie Amin-Derivate erhalten.

Beispiel 99 1- [ (5-Chloro-2-methylphenyl) sulfonyl]-4- [3- (4-piperidinyl) propyl]-piperidin Trifluoracetat MS (ES+), m/z (%) : 399 (M+H) + (100) ; HPLC (Methode 3) : Rt = 3.14 min (94 %).

Alternativ läßt sich auch das entsprechende Hydrochlorid von 1- [ (5-Chloro-2- methylphenyl) sulfonyl]-4- [3- (4-piperidinyl)-propyl]-piperidin erhalten nach säurevermittelter Abspaltung von Boc (tert.-Butyloxycarbonyl) durch Salzsäure in Dioxan. Gemäß allgemeiner Synthesevorschrift (C) können die in Tabelle 4 beschriebenen Verbindungen erhalten werden : Tabelle 4 BSp'STRUKTUR MW MS HPLC Nr. 0 F F OH F MS (ES+), m/z HPLC 100 494, 57 (%) : 381 (100, (Methode 3) : Rt = 2. 88 min, HN N/ Bzw I C F OH ZOU F HPLC 101 HN N 524, 60 MS (ES+), m/z (Methode 3) : öi i cH (%) : 412 (100) Rt = 2. 73 min, '100 % ficha FI , 0 oh OFF OH F MS (ES+), m/z 102 0/508, 60 (%) : 395 (100, (Methode 3) : CH, M+H) Rt = 2. 88 min, 100% Cl, FOX OH o F HPLC t 533, 44| (%) 419 (100 (Methode3 N M+H) 100% HPLC FI ZOU l MS (ES.), m/z 104 HN I i 533, 44 (Methode 3) : ° 1l Rt = 91 5 min, 0 ci a Bsp'STRUKTUR MW MS HPLC Nr. 0 FI OH HPLC MS (ES+), m/z HPLC 105 HN NI0FF566, 99 (%) : 453 (82 Methode 3 : Rt = 3'19 min, o I F), 7g % ci cl l OH '1'oh I F MS (ES+), m/z HPLC HN N/ (Methode 3) : 106 s a 556, 04 (%) : 442 (100, ör I M+H Rt = 2. 74 min, ho 0/MHz H3C-O F Q F HPLC F HPLC HPLC Y HP) r N 100% 100 % nez OFF Zou F o MS (ES+), m/z HPLC HN N// (Methode 3) : 108 ö s 514, 61 (%) : 401 (100, Rt = 3. 08 min, i M+H 87 % i off OH HN NS% F MS (ES+), m/z HPLC ß 508, 83 (%) : 393 (1009 Rt=318mn 100 % Cl, CH, BSp'STRUKTUR MW MS HPLC Nr. F ZOU u 1 F HPLC o MS (ES+), m/z (Methode 3) : 110"" "w /478, 57 ,, I (%) : 366 (100) Rt = 2. 94 min, 100% Hic ZOU OFF -k OH HPLC MS (ES+), m/z Methode 3) : nez MHK 100 % N O off zou N NH oS MS (ES+), m/z HPLC 112 523, 57 (%) : 410 (100, (Methode 3) : Rt = 2. 98 min, . 8 % O-nu 0 0 F SOH HPLC o. MS (ES+), m/z Methode 3) : 113 HNn) 523, 57 (%) : 410 (100, Rt = 3. 00 min, 80 °/a hic HIC FF F F -. - t HPLC (Methode 3) : 114 N/ M+H Rt = 2. 92 min, öls ci I Bsp'STRUKTUR MW MS HPLC Nr. OFF F4OH MS (ES+), m/z HPLC 115 HN N"/, 0 500, 53 (%) : 387 (100, (Methode 3) : F F zu F F F oh F MS (ES+), m/z HPLC (Methode 3) : 116 0 533, 44 (°/a) : 419 (100, HN N M+H) 100 % cri, OH OH HPLC 117 HN N5 O CI 533, 44 MS (ES+), m/z (Methode 3) : ör i I (%) : 419 (100) Rt=3. 21min, 1000% ci FI ZOU MS (ES+), m/z HPLC 118 0 494, 57 (%) : 381 (100, 100 °/O Rut = 2. 85 min, s MHK o M+H 100 % HsCwO 1 : BSp'STRUKTUR MW MS HPLC Nr. 0 OFF SOH F MS (ES+), m/z HPLC 119 HN//0 496, 56 (%) : 383 (100, (Methode 3) : T M+H) 87% H, C OFF oh F MS (ES+), m/z HPLC (Methode 3) : 120 S/N NH 482, 54 (%) : 369 (100, Rt = 2. 49 min, 100 % F Fi zou F OH X 551, 82 (°/0) : 00 (Methode 3) M+H) 89% /89 % CH3 F zou F HN N, MS (ES+), m/z HPLC 122 s z (Methode 3) : o Rt = 2. 46 min, 1 100% N-'0 BSp'STRUKTUR MW MS HPLC Nr. F ZOU F MS (ES+), m/z HPLC 123 HN N 0 516, 98 (%) : 403 (100, (Methode 3) : Rt = 3. 01 min, 100 % zou FI Zou HPLC MS (ES+), m/z 124 HN N/ 547, 46 (%) : 435 (100), Methode 3 : s cH, Rt = 3. 26 min, 433 (100) 100 % ci ci FI ZOU F H, MS (ES+), m/z HPLC (Methode 3) : \S 535, 62 (%) : 422 (100, Rt = 2. 66 min, M+H) 100% - N F OH Zou MS (ES+), m/z HPLC 126 513, 02 (%) : 399 (100, (Methode 3) : Rt = 3. 15 min, 91 % hic CL ci , S CI MS (ES+), m/z Methode 3) : 127 414, 99 (%) : 415 (100, Rt = 2. 99 min, 7 /o Cl, STRUKTUR MW MS HPLC Nr. 0 HPLC F (Methode 3) : 'i) 0 I Rt = 78% 78 % F l HPLC S CI 129 419, 41 (%) : 419 (Methode 3) : (100'Rt=3. 19min, 79 % CL O 130 HN S' Ci 435, 41 MS (ES+), m/z Me ode 3) : (%) : 435 (100, Rt = 3. 16 min, M+H) Rt = 3. 16 min, CI ci 131 HN J N S' 378, 58 (%) : 379 (100, iMethode 1) : Rt = 4. 28 min, 95 % H3C CH3 , CH3 Han 0 HPLC -lzs MS (DCI), m/z /M+H, Rt = 4. 01 min, 93% H3C 0 Allgemeine Synthesevorschriften (D-1, D-2 und D-3)

D-1 ausgehend von substituierten 1- (Phenylsulfonyl)-4- [3- (4-piperidinyl)-propyl]- piperidin Derivaten (Darstellung siehe allgemeine Synthesevorschriften B und C) und Anhydriden : Zu einer Lösung von substituierten 1- (Phenylsulfonyl)-4- [3- (4-piperidinyl)-propyl]- piperidin (1.0 eq. ) werden 4.0 eq. Pyridin und ca. 1.2 eq. Acetanhydrid getropft. Die Mischung wird ca. 2 h bei Raumtemperatur geschüttelt, bevor nach Zugabe von ca.

2.0 eq. PS-Trisamin (ca. 2.0 eq., Argonaut Technologies, Beladung des Harzes ca.

4.7 mmol/g) die Mischung noch einige Stunden bei Raumtemperatur geschüttelt wird. Es wird abfiltriert wird, das Harz wird mit wenig Dichlormethan gewaschen und die Filtrate werden evaporiert. Gegebenenfalls kann eine Reinigung der Produkte über präparative RP-HPLC erfolgen.

D-2 ausgehend von substituierten 1- (Phenylsulfonyl)-4- [3- (4-piperidinyl)-propyl]- piperidin Derivaten (Darstellung siehe allgemeine Synthesevorschriften B und C) und polymergebundenen Acylierungsmitteln : Die Synthese von polymergebunden Aktivester und ihre Verwendung als Acylie- rungsmittel ist in der Literatur beschrieben (J. M. Salvino et al., J. Comb. Chem., 2000,2, 691-697). Gemäß dem literaturbeschriebenem Protokoll können substituierte 1- (Phenylsulfonyl)-4- [3- (4-piperidinyl)-propyl]-piperidin Derivate zu den ihren entsprechenden Carboxamid-Derivaten umgesetzt werden. Die Isolierung erfolgt durch einfache Filtration ; gegebenenfalls können die Produkte nach dem Eindampfen durch präparative RP-HPLC weiter gereinigt werden.

D-3 ausgehend von substituierten 1- (Phenylsulfonyl)-4- [3- (4-piperidinyl)-propyl]- piperidin Derivaten (Darstellung siehe allgemeine Synthesevorschrift C) und aktivierten Aminosäurederivaten (wie z. B. PyBOP) in einer Peptidkupplungsreaktion. Die Aminosäurederivate können N-terminal geschützt (z. B. durch tert. -Butyloxycarbonyl) vorliegen : Zu einer Lösung von substituierten 1- (Phenylsulfonyl)-4- [3- (4-piperidinyl)-propyl]- piperidin Hydrochlorid (1.1 eq. ) und der Aminosäure (1.0 eq. ) in trockenem N, N- Dimethylformamid (ca. 0.1 mol/1) werden unter Argon-Atmosphäre PyBOP (1. 1 eq.) und Diisopropylethlyamin (2.0 eq. ) hinzugefügt. Die Mischung wird über Nacht gerührt und danach bis zur Trockne eingeengt. Aus dem Rückstand kann das Produkt durch präparative RP-HPLC isoliert werden.

Beispiel 133 1-Acetyl-4-(3-{1-[(2,5-dimethoxyphenyl)sulfonyl]-4-piperidin yl}-propyl)- piperidin, erhalten nach allgemeiner Synthesevorschrift D-1 'H-NMR (200 MHz, CDCl3) : 8 = 7. 42 (d, 1 H), 7.05-6. 91 (m, 2 H), 4.64-4. 51 (m, 1 H), 3.90 (s, 3 H), 3.80 (s, 3 H), 3.91-3. 72 (m, 2 H), 3.10-2. 92 (m, 1 H), 2.68-2. 45 (m, 2 H), 2.07 (s, 3 H), 1.83-1. 15 (m, ca. 18 H).

MS (ES+), m/z (%) : 453 (M+H) + (100) ; HPLC (Methode 3) : Rt = 4.13 min, (100 %).

Beispiel 134 1-Acetyl-4-(3-{1-[(4-methylphenyl)sulfonyl]-4-piperidinyl}-p ropyl)-piperidin, erhalten nach allgemeiner Synthesevorschrift D-1 'H-NMR (200 MHz, CDCl3) : 8 = 7.63 (d, 2 H), 7.32 (d, 2 H), 4.64-4. 52 (m, 1 H), 3.77 (br d, 2 H), 2.98 (dt, 1 H), 2.49 (dt, 1 H), 2.44 (s, 3 H), 2.28-2. 13 (m, 2 H), 2.08 (s, 3 H), 1. 74-1.05 (m, ca. 17 H).

MS (ES+), m/z (%) : 407 (M+H) + (100) ; HPLC (Methode 3) : Rt = 4. 40 min, (100 %).

Beispiel 135 1-(4-Chlorbenzoyl)-4-(3- {1- [(2, 5-dimethoxyphenyl) sulfonyl]-4-piperidinyl}- propyl)-piperidin, erhalten nach allgemeiner Synthesevorschrift D-2 'H-NMR (200 MHz, CDCI3) : 8 = 7.48 (d, 2 H), 7.39 (d, 2 H), 7.23-7. 18 (m, 3 H), 4.50-4. 35 (m, 1 H), 3.82 (s, 3 H), 3.77 (s, 3 H), 3.72-3. 55 (m, 2 H), 1.75-0. 90 (m, ca.

13 H).

MS (ES+), m/z (%) : 549 (M+H) + (100) ; HPLC (Methode 4) : Rt = 4.98 min, (89 %).

Beispiel 136 1-[(2,5-Dimethoxyphenyl)sulfonyl]-4-(3-{1-[3-(trifluoromethy l)benzyl]-4- piperidinyl}-propyl)-piperidin, erhalten nach allgemeiner Synthesevorschrift D-2 'H-NMR (200 MHz, CDCl3) : 8 = 7.85-7. 77 (m, 1 H), 7.71-7. 63 (m, 3 H), 7.23-7. 17 (m, 3 H), 4.51-4. 39 (m, 1 H), 3.81 (s, 3 H), 3. 75 (s, 3 H), 3.71-3. 56 (m, 2 H), 1. 75- 0.95 (m, ca. 13 H).

MS (ES+), m/z (%) : 583 (M+H) + (100) ; HPLC (Methode 4) : Rt = 5. 01 min, (89 %).

Gemäß allgemeiner Synthesevorschrift (D-2) können die in Tabelle 5 beschriebenen Verbindungen erhalten werden : Tabelle 5 BSp'Struktur MW MS HPLC Nr. 0 HPLC HPJf (%) : 529 (100, Methode 4) : Rt = 4. 75 min, 89% N O= =O H3c, 0 0 CL, 0 N N MS (ES+), m/z HPLC (Methode 4) : 138 478, 65 (%) : 479 (100, Rt = 4. 52 min, 89 % o= =o Hic, 0 Harz A SNS 0 N MS (ES+), m/Z HPLC MS (ES+), m/z HPLC (Methode 4) : 139 514, 68 (%) : 515 (100, Rt = 4. 72 min, N M+H 86 % I 0. CL, O CH3 Bsp'Struktur MW MS HPLC Nr. o N ion MS (ES+), m/z HPLC 140 515, 67 (Methode 4) : V "'96% Rt = 3. 95 min, zu o= =o 0 N Cl3 O N I \ /NCH3 I CH3 HPLC CH3 MS (ES+), m/z HPLC 141 557, 75 ( ) : 558 (100, Rt = 4. 81 min, zur Zoo chug 0 O l r Hp ! Zon MS (ES+), m/z HPLC (Methode 4) : cl3 Rt = 4. 59 min, CH, O=S=O H3C0 O CH3 ''Struktur MW MS HPLC Nr. 0 N MS (ES+), m/z HPLC 143 520, 73 (%) : 521 (100, (Methode 4) : Rt = 5. 05 min, N 86% o=s=o RUS 0 NU C HO N I \ hic MS (ES+), m/z HPLC 144 528, 71 (%) : 529 (100, Methode 4) : Rt = 4. 83 min, 86 % X CH, H3C0 CL, 0 N s/ O o=s=o vS '0 145 520, 71 (%) : 521 (100, Methode 4) : Rt = 4. 72 min, cl3 H3C0 O CH3 BSP'Struktm MW MS HPLC Nr. 146 | lX 482, 84| (°/D) : 493 (100 | (MeTh°de4) | 0 NEZ 0, CL 3 MS (ES+), m/z HPLC 146 482, 64 (Methode 4) : (%) : M8 Hj100, Rt = 4. 15 min, Harz 'lao N j O CH2 N I \ F F (Methode 4) : 147 550, 66 (%) : 551 (100, (Methode 4) : Rt = 4. 81 min, 92% o= =o I o X 0 N nez Oc - hic MS (ES+), m/z HPLC (Methode 4) : 148 517, 69 (%) : 518 (100, (MeThOde 4) N M+H) 77n, O= =O 0= 1 O CHEZ

Beispiel 149<BR> <BR> N- {2- [4- (3- 1- [ (2, 5-Dimethoxyphenyl) sulfonyl]-4-piperidinyl} propyl)-1- piperidinyl]-2-oxo-1-phenylethyl}-N, N-dimethylamin, erhalten nach allgemeiner Synthesevorschrift D-3 MS (ES+), m/z (%) : 571 (M+H) + ; HPLC (Methode 4) : Rt = 3.50 min, (100 %).

Beispiel 150 1- [(2,5-Dimethoxyphenyl)sulfonyl]-4-(3-{1-[3-(1H-imidazol-1-yl )propanoyl]-4- piperidinyl} propyl) piperidin, erhalten nach allgemeiner Synthesevorschrift D-3 MS (ES+), m/z (%) : 532 (M+H) + ; HPLC (Methode 4) : Rt = 3.30 min, (92 %).

Beispiel 151 N (1- { [4- (3- 1- [ (2, 5-Dimethoxyphenyl) sulfonyl]-4-piperidinyl} propyl)-1- piperidinyl] carbonyl}-2-methylpropyl)-N, N-dimethylamin, erhalten nach allge- meiner Synthesevorschrift D-3 MS (ES+), m/z (%) : 537 (M+H) + ; HPLC (Methode 4) : Rt = 3.40 min, (98 %).

Ergänzung zu allgemeinen Synthesemethoden : Wenn R', R2 R3, R4 und/oder RA eine reaktive Aminofunktion aufweisen, z. B.

Amino oder Alkylamino, so sollte diese ggf. bereits im Ausgangsmaterial als Carbamat, z. B. als Allyloxycarbamat (Aloc) geschützt sein, und in einem letzten Schritt (nach (A) oder (B)) nach Standardmethoden entschützt werden (T. W.

Greene, P. G. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3 d ed., John Wiley, New York, 1999).