Die Erfindung betrifft neue phaπnakologisch wirksame Verbindungen, welche die Fähigkeit haben, die Tubulin-Polymerisation bzw. Tubulin-Depolymerisation zu beeinflussen.

Eine Reihe natürlicher Mitosegifte werden als Antitumormittel eingesetzt bzw. befinden sich in der klinischen Prüfung. Es existieren verschiedene Klassen dieser Mitosegifte, die ihre zytotoxische Wirkung entweder durch Inhibition der Polymerisation von Mikrotubuli im Spindelapparat entfalten (z. B. Vinka-Alkaloide, Colchicin) oder dies durch eine GTP-unabhängige Steigerung der Polymerisation des Tubulins und Verhinderung der Depolymerisation von Mikrotubuli erreichen (z. B. Taxol, Taxotere). Mitosegifte haben aufgrund bisher unverstandener physikochemischer Eigenschaften und durch die Besonderheiten neoplastischer Zellen eine gewisse Selektivität für Tumorzellen, es besteht jedoch auch eine nicht unerhebliche Zytotoxizität gegenüber nicht transformierten Zellen.

Vinka-Alkaloide besitzen bis heute große Bedeutung in der kombinierten Chemotherapie myeloischer Tumore. Taxane haben in jüngster Zeit bedeutende Anwendungsgebiete erschlossen, die durch bisher verfügbare Zytostatika nicht zugänglich waren, z.B. Ova_i_l___rzinome, maligne Melanome. Die Nebenwirkungen der Taxane sind allerdings denen anderer Zytostatika vergleichbar (z.B. Haarausfall, sensorische Neuropathie). Multi-Drug-resistente Tumorzellen, die das P-Glycoprotein überexprimieren sind gegenüber Taxanen resistent. Die begrenzte Verfügbarkeit des Naturstoffs Taxol behindert zudem eine breitere klinische Testung.

Es wurden deshalb Naturstoffe und synthetische Pharmaka getestet, die ein von den bisherigen Mitosegiften abweichendes Wirkspektrum besitzen. Eine in vitro Versuchsanordnung ermöglicht die Suche nach Substanzen, die die GTP-abhängige Polymersiarion von Tubulin nicht beeinflussen, die Depolymersiarion der gebildeten Mikrotubuli jedoch verhindern. Substanzen mit einem solchen Wirkprofil sollten die vielseitigen Funktionen von Mikrotubuli in extranukleären Zellkompartimenten weniger stark beeinflussen, als die Dynamik des Spindelapparats während der Mitose (Meta- /Anaphase). Folgerichtig sollten solche Verbindungen geringere Nebenwirkungen in vivo zeigen als Taxane oder Vinka-Alkaloide.

Tubulin ist ein essentieller Bestandteil der mitotischen Spindel. Es dient unter anderem zur Aufrechterhaltung der Zellform, zum Transport von Organellen innerhalb der Zelle und zur Beeinflussung der Zellbeweglichkeit.

Taxane stellten bislang die einzige bekannte Strukturklasse dar, die in der Lage ist, die Polymerisation von Tubulin (überwiegend in der G2-Phase) zu beschleunigen sowie die

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gebildeten Mikrotubuli-Polymere zu stabilisieren. Dieser Mechanismus unterscheidet sich deutlich von denjenigen die andere, ebenfalls die phasenspezifische Zellteilung beeinflussende Strukturklassen aufweisen. So hemmen beispielsweise Substanzen aus der Gruppe der Vinka-Alkaloide (z.B. Vincristine und Vinblastine) aber auch Colchicin die Polymerisation der Tubulindimeren in der M-Phase.

Es wurde nun gefunden, daß vergleichsweise einfach herzustellende Verbindungen der Formel I in der Lage sind, die Depolymerisation von Mikrotubuli zu hemmen, ohne GTP-unabhängig die Bildung von Mikrotubuli zu steigern. Darüber hinaus wurden Verbindungen mit einem völlig neuen Wirkprofil identifiziert, die in der Lage sind, die Depolymerisation von Mikrotubuli zu beschleunigen. Auf Grund dieser Eigenschaften stellen die Verbindungen der Formel I wertvolle Pharmaka dar, die prinzipiell in der Lage sind, die schwer zu synthetisierenden und in ausreichenden Mengen noch nicht verfügbaren Taxane wie z.B. Taxol und Taxotere® in der Therapie maligner Tumore zu ergänzen bzw. zu ersetzen (EP-A 253739). Die neuen Borneolderivate sind gekennzeichnet durch die allgemeine Formel I

worin

R ¹ C(O)-CH(OR6)-CH(NHR ⁷ )-R8,

R2 Wasserstoff, -OH, C _r C ₁₀ -Alkyl, C _r C ₁₀ -Alkoxy, -OC(O)R ^9a , -OSO ₂ R ^9a ,

-OP(O)(OH) ₂ , NHR ^a , N ^RS-b, R3 Wasserstoff, -OH, C _r C ₁₀ -Alkoxy, -OC(O)R ^9b , -OSO ₂ R ^9b , -OP(O)(OH) ₂ , oder R ² , R ³ gemeinsam ein Sauerstoffatom, R ⁴ Wasserstoff, C _r C ₁₀ -Alkyl, -(CH^-OR ^{1 la} , R* ⁵ Wasserstoff, C _r C ₁₀ -Alkyl, -(CH^p-OR ¹¹⁰ , oder R ⁴ , R ⁵ gemeinsam ein Sauerstoffatom, eine =CHR ¹⁰ -Gruppe, n 0 bis 8

R8 Aryl,

R9a-e _t R12 gleich oder verschieden sind und ^-C^-Alky., C ₄ -C ₈ -Cycloalkyl, Aryl,

C7-C 16- Aralkyl bedeuten, RIO Wasserstoff, C _r C ₁₀ -Alkyl, -(CH ₂ ) _s -OR ¹⁴ , s 1 bis 8

R ⁶ , R ^lla - ^b , R ¹⁴ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, C _j -Cio-Alkyl, Aryl,

C ₇ -C ₁₆ -Aralkyl, -SO ₂ R ^9c , -P(O)(OH) ₂ bedeuten, R ¹³ , R ^15a - ^b gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Ci-Cio-Alkyl, Aryl,

Cγ-Ciß-Aralkyl bedeuten, X ¹ , X ² gleich oder verschieden sind und X bedeuten, X Wasserstoff, Halogen, -OH, -NO ₂ , -N ₃ , -CN, -NR ^15a R ^15b , -NHSO ₂ R ^15a ,

-CO ₂ R ¹⁵ , C _r C ₁₀ -Alkyl, C _r C ₁₀ -Alkoxy, C _r C ₁₀ -Acyloxy, C _r C ₁₀ -Acyl sein kann und, falls R ¹⁵ Wasserstoff bedeutet, deren Salze mit physiologisch verträglichen Basen, sowie deren α-, ß- oder γ-Cyclodextrinclathrate, sowie die mit Liposomen verkapselten Verbindungen der allgemeinen Formel I bedeuten.

Die Erfindung betrifft die Diastereomeren und/oder Enantiomeren dieser Borneolderivate und auch deren Gemische.

Als Alkylgruppen R ² , R ⁴ , R5, R6, R ^9a -e _{> R} l0 _f Rlla,b R12, R13, _R 14, _R l5a,b _{und X sind} gerad- oder verzweig±ettige Alkylgruppen mit 1-10 Kohlenstoffatomen zu betrachten, wie beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, Pentyl,

Isopentyl, Neopentyl, Heptyl, Hexyl, Decyl.

Die Alkylgruppen R ² , R ⁴ , R-\ R6, R a-e, _R 10, Rlla-b, _R 12, _R 13, _R 14, _R 15a,b und X können substituiert sein durch 1-3 Halogenatome, Hydroxygruppen, C1-C4-

Alkoxygruppen, Cg-C-^-Arylgruppen, die durch 1-3 Halogenatome substituiert sein können, Di-(Cι-C4)-Al_-ylamine und Tri-(C ₁ -C4)-Alkylammonium.

Als Cycloalkylgruppen R ^9a_e , R ¹² kommen substituierte und unsubstituierte Reste mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen in Betracht

Als Arylrest R ⁶ , R ⁸ ,R ^9a - ^e , R ¹⁰ , R ^lla - ^b , R ¹² , R ¹³ , R ¹⁴ , R ¹ *^ kommen substituierte und unsubstituierte carbocyclische oder heterocyclische Reste wie z.B. Phenyl, Naphtyl,

Furyl, Thienyl, Pyridyl, Pyrazolyl, Pyrimidinyl, Oxazolyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, Chinolyl, die mehrfach substituiert sein können durch die in X definierten Gruppen, in Frage.

Die in R ² , R ³ und X der allgemeinen Formel I enthaltenen Alkoxy-, Acyl- sowie

Acyloxygruppen sollen jeweils 1 bis 10 Kohlenstoff atome enthalten, wobei Methoxy-,

Ethoxy- Propoxy- Isopropoxy-, t-Butyloxy-, Formyl, Acetyl, Propionyl-. und

Isopropionylgruppen bevorzugt sind.

Die C ₇ -C ₁₆ -Aralkylgruppen in R ⁶ , R ^9a ' ^e , R*- ^la - ^b , Rl ² , RI ³ , RI ⁴ , Rl5a,b können im Ring bis 14 C- Atome enthalten, bevorzugt 6 bis 10 und in der Alkylkette 1 bis 4 , bevorzugt 1 bis 2 Atome. Bevorzugte Aralkylreste sind z.B. Benzyl, Phenylethyl, Naphtylmethyl bzw.

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Naphtylethyl. Die Ringe können mehrfach substituiert sein durch die in X definierten

Gruppen.

Freie Hydroxygruppen in R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ , R ⁵ , R ¹⁰ und X können funktioneil abgewandelt sein, beispielsweise durch Veretherung oder Veresterung, wobei freie Hydroxygruppen bevorzugt sind.

Als Ether- und Acylreste kommen die dem Fachmann bekannten Reste in Betracht.

Bevorzugt sind leicht abspaltbare Etherreste, wie beispielsweise der Tetrahydropyranyl-,

Tetrahydrofuranyl-, tert-Butyldimethylsüyl-, tert-Butyldiphenylsilyl-, Tribenzylsilylrest.

Als Acylreste kommen z.B. Acetyl, Propionyl, Butyryl, Benzoyl in Frage.

Halogen in den Definitionen für X bedeutet Fluor, Chlor, Brom und Iod.

Zur Salzbildung mit den freien Säuren (R ¹⁵ = H) sind anorganische und organische

Basen geeignet, wie sie dem Fachmann zur Bildung physiologisch verträglicher Salze bekannt sind. Beispielsweise seien genannt: Alkalihydroxide, wie Natrium- oder

Kaliumhydroxid, Erdalkalihydroxide, wie Calciumhydroxid, Ammoniak, Amine, wie

Ethanolamin, Diethajnolamin, Triethanolamin, N-Methylglucamin, Morpholin, Tris-

(hy__Oxymemyl)-methylamin u.s.w.

Die Erfindung betrifft ferner Verfahren zur Herstellung von Borneolderivaten der Formel I, welches dadurch gekennzeichnet, daß man ein Olefin der allgemeinen Formel II

π in dem R ⁴ , R ⁵ , X ¹ und X ² die oben genannten Bedeutungen haben und in X ¹ oder X ² enthaltene Hydroxylgruppen gegebenfalls geschützt sind, epoxidiert und das gebildete Epoxid ohne Isolation zu einem Alkohol der allgemeinen Formel HI

m in dem R ⁴ , R ⁵ , X ¹ und X ² die oben genannten Bedeutungen haben und in R ¹ , X ¹ oder X ² enthaltene Hydroxylgruppen gegebenfalls geschützt sind, umlagert und dieses Umlagerungsprodukt in ein Derivat der allgemeinen Formel I überführt.

Die Reaktionsbedingungen der vorgenannten Verfahrensstufen sind:

a) II → m

Die Epoxidierung der Doppelbindung erfolgt mit einer Peroxyverbindung wie z.B. meta- Chlorperbenzoesäure, Peroxotrifluoressigsäure, Wasserstoffperoxid, tert.-Butylhydro- peroxid gegebenfalls unter Zusatz einer Lewissäure wie z.B. Titantetraisopropoxid in einem inerten Solvens wie z.B. Dichlormethan, Toluol bei -40°C bis +40°C. Bevorzugt ist die Umsetzung mit tert.-Butylhydroperoxid und Titantetraisopropoxid in Toluol bei - 10°C bis + 25°C.

Die Umlagerung des gebildeten Epoxides wird durch Säuren wie z.B. para- Toluolsulfonsäure, Kieselgel, saure Ionenaustauscherharze, Salzsäure katalysiert Bevorzugt ist die Verwendung von Kieselgel.

b) HI → I

Die Überführung der Verbindungen der Formel III in eine Verbindung der Formel I kann in unterschiedlicher Reihenfolge vorgenommen werden:

1) Veresterung der Alkoholfunktion (R ¹ = Wasserstoff) → Modifikation von R ⁴ und/oder R ⁵ → gegenenfalls Epoxidöffnung, falls R ² und R ³ gemeinsam ein Sauerstoffatom darstellen, gegebenfalls mit anschließender Modifikation von R ² und R ³ .

2) Veresterung der Alkoholfunktion (R ¹ = Wasserstoff) → gegenenfalls Epoxidöffnung, falls R ² und R ³ gemeinsam ein Sauerstoffatom darstellen, gegebenfalls mit anschließender Modifikation von R ² und R ³ → Modifikation von R ⁴ und/oder R ⁵ .

3) Schutz der Alkoholfunktion (R ¹ = Wasserstoff) → gegenenfalls Epoxidöffnung, falls R ² und R ³ gemeinsam ein Sauerstoffatom darstellen, gegebenfalls mit anschließender Modifikation von R ² und R ³ → Modifikation von R ⁴ und/oder R ⁵ → Freisetzung und anschließende Veresterung der Alkoholfunktion (R ¹ = Wasserstoff).

4) Schutz der Alkoholfunktion (R ¹ = Wasserstoff) -→ Modifikation von R ⁴ und/oder R ⁵ → Freisetzung und anschließende Veresterung der Alkoholfunktion (R ¹ = Wasserstoff) → gegenenfalls Epoxidöffnung, falls R ² und R ³ gemeinsam ein Sauerstoffatom darstellen, gegebenfalls mit anschließender Modifikation von R ² und R ³ .

Zur Veresterung der Alkoholfunktion (R ¹ = Wasserstoff) wird mit einer Base wie z.B. Metallhydriden (z.B. Natriumhydrid), Alkalialkoholaten (z.B. Natriummethanolat, Kalium-tert.-butanolat), Alkalihexamethyldisilazan (z.B. Natriumhexamethyldisüazan), l,5-Diazabicyclo[4.3.0]non-5-en (DBN), l,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU), Triethylamin, (Dimemyl_jmno)pyridin (DMAP), l,4-Diazabicyclo[2.2.2]octan

(DABCO) deprotoniert und mit geeigneten Carbonsäurederivaten wie z.B. Säureamiden, Säurehalogeniden, Säureanhydriden in einem inerten Solvens wie z.B. Dichlormethan, Diethylether, Tetrahydrofuran bei -70°C bis +50°C umgesetzt. Bevorzugt wird die Umsetzung mit Natriumhexamethyldisilazan als Base, einem cyclischen Säureamid als Carbonsäurederivat, Tetrahydrofuran als Solvens bei Temperaturen von -40°C bis +25°C.

Falls R ⁴ und R ⁵ gemeinsam eine =CHR ¹⁰ -Gruppe darstellen, kann die Funktionalisierung der olefinischen Doppelbindung nach den, dem Fachmann bekannten Methoden erfolgen. Beispielsweise kann Wasserstoff angelagert werden z.B. durch kat. Hydrierung, es können Hydroxylgruppen eingeführt werden durch Wasseranlagerung (Hydroborierung, Oxymercurierung) oder durch 1.2-Bishydroxylierung z.B. mit Osmiumtetroxid oder Kaliumpermanganat. Die Einfuhrung einer Carbonylgruppe (R ⁴ , R ⁵ stellen gemeinsam ein Sauerstoff atom dar) gelingt nach Spaltung der Doppelbindung z.B. durch Ozonolyse oder durch oxidative Spaltung eines 1.2-Diols. Eine derartig erzeugte Carbonylgruppe kann beispielsweise reduziert, alkyliert oder als Carbonylkomponente in einer Wittig- Reaktion zum Aufbau modifizierter =CHR ¹⁰ -Gruppen verwendet werden. Falls R ² und R ³ gemeinsam ein Sauerstoffatom darstellen, kann das Epoxid durch Nucleophile wie beispielsweise Wasser, Carbonsäurederivate (Carbonsäuren, Carbonsäurehalogenide, Carbonsäureanhydride), Sulfonsäurederivate (Sulfonsäuren, Sulfonsäurehalogenide, Sulfonsäureanhydride), Amine, in Gegenwart von mineralischen oder organischen Säuren wie beispielsweise Chlorwasserstoff, para-Toluolsulfonsäure oder Lewissäuren wie beispielsweise Bortrifluoridetherat, Titantetraisopropoxid, Cerammoniumnitrat entweder in inerten oder als Nucleophil fungierenden Lösungsmitteln bei -70°C bis +50°C umgesetzt werden.

Biologische Wirkungen und Anwendungsbereiche der neuen Borneolderivate:

Die neuen Verbindungen der Formel I sind wertvolle Pharmaka. Sie interagieren mit Tubulin, indem sie gebildete Mikrotubuli stabilisieren und sind somit in der Lage, die Zellteilung phasenspezifisch zu beeinflussen. Dies betrifft vor allem schnell wachsende, neoplastische Zellen, deren Wachstum durch interzelluläre Regelmechnismen weitgehend unbeeinflußt ist. Wirkstoffe dieser Art sind prinzipiell geeignet zur Behandlung maligner Tumoren. Als Anwendungsbereich seien beispielweise genannt die Therapie von Ovarial- , Magen-, Colon-, Adeno-, Brust-, Lungen-, Kopf- und Nacken-Karzinomen, dem malignen Melanom, der akuten lymphozytären und myelocytären Leukämie. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können alleine oder zur Erzielung additiver oder synergistischer Wirkungen in Kombination mit weiteren in der Tumortherapie anwendbaren Prinzipien und Substanzklassen verwendet werden. Als Beispiele seien genannt die Kombination mit O Platinkomplexen wie z.B. Cisplatin, Carboplatin, O interkalierenden Substanzen z.B. aus der Klasse der Anthracycline wie z.B.

Doxorubicin oder aus der Klasse der Antrapyrazole wie z.B. CI-941, O mit Tubulin interagierenden Substanzen z.B. aus der Klasse der Vinka-Alkaloide wie z.B. Vincristin, Vinblastin oder aus der Klasse der Taxane wie z.B. Taxol,

Taxotere oder aus der Klasse der Makrolide wie z.B. Rhizoxin oder andere

Verbindungen wie z.B. Colchicin, Combretastatin A-4, O DNA Topoisomeraseinhibitoren wie z.B. Camptothecin, Etoposid, Topotecan,

Teniposid, O Folat- oder Pyrimidin-Antimetaboliten wie z.B. Lometrexol, Gemcitubin, O DNA alkylierenden Verbindungen wie z.B. Adozelesin, Dystamycin A, O Inhibitoren von Wachstumsfaktoren (z.B. von PDGF, EGF, TGFß, EGF) wie z.B.

Somatostatin, Su amin, Bombesin-Antagonisten, O Inhibitoren der Protein Tyrosin Kinase oder der Protein Kinasen A oder C wie z.B.

Erbstatin, Genistein, Staurosporin, Umofosin, 8-Cl-cAMP, O Antihoπnonen aus der Klasse der Antigestagene wie z.B. Mifepriston, Onapriston oder aus der Klasse der Antiöstrogene wie z.B. Tamoxifen oder aus der Klasse der

Antiandrogene wie z.B. Cyproteronacetat, O Metastasen inhibierenden Verbindungen z.B. aus der Klasse der Eicosanoide wie z.B. PGI ₂ , PGE-i, 6-Oxo-PGEj sowie deren stabiler Derivate (z.B. Hoprost,

Cicaprost).

Die Erfindung betrifft auch Arzneimittel auf Basis der pharmazeutisch verträglichen, d.h. in den verwendeten Dosen nicht toxischen Verbindungen der allgemeinen Formel I, gegebenenfalls zusammen mit den üblichen Hilfs- und Trägerstoffen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können nach an sich bekannten Methoden der Galenik zu pharmazeutischen Präparaten für die enterale, percutane, parenterale oder lokale Applikation verarbeitet werden. Sie können in Form von Tabletten, Dragees, Gel¬ kapseln, Granulaten, Suppositorien, Implantaten, injizierbaren sterilen wäßrigen oder öligen Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, Salben, Cremes und Gelen verabreicht werden.

Der oder die Wirkstoffe können dabei mit den in der Galenik üblichen Hilfsstoffen wie z.B. Gummiarabikum, Talk, Stärke, Mannit, Methylcellulose, Laktose, Tensiden wie Tweens oder Myrj, Magnesiumstearat, wäßrigen oder nicht wäßrigen Trägem, Paraffin¬ derivaten, Netz-, Dispergier-, Emulgier-, Konservierungsmitteln und Aromastoffen zur Geschmackskorrektur (z.B. etherischen Ölen) gemischt werden. Die Erfindung betrifft somit auch pharmazeutische Zusammensetzungen, die als Wirk¬ stoff zumindest eine erfindungsgemäße Verbindung enthalten. Eine Dosiseinheit enthält etwa 0,1-100 mg Wirkstoff(e). Die Dosierung der erfindungsgemäßen Verbindungen liegt beim Menschen bei etwa 0,1-1000 mg pro Tag.

Die nachfolgenden Ausführungsbeispiele dienen zur weiteren Erläuterung des erfindungsgemäßen Verfahrens.

BEISPIEL 1

[lR-[lα,2ß(2R*,3S*),4α,4aß,10aß]]-3-[[(l,l-Dimethyle thoxy)carbonyl]amino]-2- hydroxybenzenpropansäure-9-methylen-l;2,3,4,4a^,10,10a-octa hydro-l,12,12-. trimethyl-4a,10a-epoxy-l,4-methanophenanthren-2-ylester

150 mg (214 μmol) der nach Beispiel la dargestellten polaren Verbindung A löst man unter einer Atmosphäre aus trockenem Argon in 7 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran, versetzt mit 0,29 ml einer 1,1 M Lösung von Tetrabutylammoniumfluorid in Tetrahydrofuran und rührt 1 Stunde bei 23°C. Man engt ein und reinigt den Rückstand durch Chromatographie an ca. 40 ml feinem Kieselgel mit einem Gradientensystem aus n-Hexan und Ethylacetat. Isoliert werden 113 mg (207 μmol, 97%) der Titelverbindung als farbloser Schaum. H-NMR (DMSO-d6, 80°C): δ = 0,78 (3H), 0,91 (3H), 1,02 (3H), 1,32 (9H), 1,58 (1H), 2,17 (1H), 2,75 (2H), 3,08 (1H), 4,36 (1H), 4,93 (1H), 5,01 (1H), 5,07 (1H), 5,33 (1H), 5,49 (1H), 6,53 (1H), 7,20-7,38 (7H), 7,56 (2H) ppm.

BEISPIEL la

[lR-[lα,2ß(2R*,3S*),4α,4aß,10aß]]-3-[[(l,l-Dimethyle thoxy)carbonyl]amino]-2-

(triisopropylsilyloxy)benzenpropansäure-9-ιnethylen-l _; _Σ,3,4,4a,9,10,10a- octahydro-l,12,12-trimethyl-4a,10a-epoxy-l,4-methanophenanth ren-2-ylester (A) und [lS.[lα,2ß(2R*,3S*),4α,4aß,10aß]].3.[[(l,l-Dimethyletho xy)carbonyl]amino]-

2-(triisopropylsilyloxy)benzenpropansäure-9-methylen-l^, 3,4,4a,9,10,10a- octahydro-l,12,12-trimethyl-4a,10a-epoxy-l,4-methanophenanth ren-2-ylester (B)

79 mg (280 μmol) des nach Beispiel lb dargestellten Gemisches sowie 176 mg des nach Beispiel lc dargestellten ß-Lactams löst man unter einer Atmosphäre aus trockenem Argon in 30 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran, versetzt bei -35°C mit 0,34 ml einer IM Lösung von Natriumhexamethyldisilazan in Tetrahydrofuran und rührt 15 Minuten nach. Man gießt in gesättigte Ammoniumchloridlösung, extrahiert mehrfach mit Ethylacetat, wäscht die vereinigten organischen Extrakte mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung und trocknet über Natriumsulfat. Den nach Filtration und Lösungsmittelabzug erhaltenen Rückstand trennt man durch Chromatographie an ca. 70 ml feinem Kieselgel mit einem Gradientensystem aus n-Hexan und Ethylacetat. Isoliert werden 26 mg (37 μmol, 13%) der Titelverbindung B als unpolare Komponente sowie 91 mg (130 μmol, 46%) der Titelverbindung A als polare Komponente, jeweils als farbloser Schaum.

1H-NMR (CDC1 ₃ ) von A: δ = 0,8-1,47 (39H), 1,71 (1H), 2,22 (1H), 2,64 (1H), 2,71 (1H), 3,03 (1H), 4,66 (1H), 4,96 (1H), 5,02 (1H), 5,16 (1H), 5,47 (1H), 5,92 (1H), 7,16-7,54 (9H) ppm.

^• Η-NMR (CDCI3) von B: δ = 0,8-1,47 (39H), 1,79 (1H), 2,38 (1H), 2,68 (1H), 2,70 (1H), 3,15 (1H), 4,69 (1H), 5,06 (1H), 5,08 (1H), 5,22 (1H), 5,50 (1H), 5,71 (1H), 7,18-7,56 (9H) ppm.

BEISPIEL lb

[lR-(lα,2ß,4α,4aß,10aß)]-9-Methylen-l^^,4,4a,9,10,10 a-octahydro-l,12,12- trimethyl-4a,10a-epoxy-l,4-methanophenanthren-2-ol (A) und [lS-(lα,2ß,4α,4aß, 10aß)]-9-Methylen-l _J _2 ₅ 3,4,4a^,10,10a-octahydro-l,12,12-trimethyl-4a,10a-epox y- l,4-methanophenanthren-2-ol (B)

2,1g (7,88 mmol) eines ca. 7:3-Gemisches aus [4R-(4α,4aß,10aα)]-9-Methylen- 3,4,4a,9,10,10a-hexahydro-l,ll,ll-trimethyl-4,10a-methanophe nanthren-4a-ol und [4S- (4α,4aß,10aα)]-9-Methylen-3,4,4a,9,10,10a-hexahycko-l,ll, ll-tr_methyl-4,10a- methanophenanthren-4a-ol, das man in Analogie zu dem im J, Am. Chem Soc. 1992, auf Seite 5879 beschriebenen Verfahren hergestellt hat, löst man unter einer Atmosphäre aus trockenem Argon in 80 ml wasserfreiem Dichlormethan und kühlt auf 0°C. Man versetzt mit 2,4 ml Titan(IN)isopropylat, 1,5 ml einer 6,5 M wasserfreien Lösung von tert.- Butylhydroperoxid in Toluol und rührt 0,5 Stunden. Man gießt in Wasser, extrahiert mehrfach mit Diethylether, wäscht die vereinigten organischen Extrakte mit Wasser und gesättigter Νatriumchloridlösung und trocknet über Νatriumsulfat. Den nach Filtration und Lösungsmittelabzug erhaltenen Rückstand trennt man durch Chromatographie an ca. 200 ml feinem Kieselgel mit einem Gradientensystem aus n-Hexan und Ethylacetat. Isoliert werden 1,39 g (4,92 mmol, 62%) der Titelverbindungen A und B als kristalliner Feststoff. Durch Kristallisation aus Diisopropylether läßt sich das im Überschuß in dem Produktgemisch enthaltene Isomer A enantiomerenrein gewinnen. 1H-ΝMR (CDCI3): δ = 0,79 (3H), 0,88 (3H), 1,11 (3H), 1,58 (1H), 2,38 (1H), 2,68 (1H), 2,74 (1H), 3,08 (1H), 3,79 (1H), 3,97 (1H), 5,02 (1H), 5,48 (1H), 7,30 (2H), 7,51 (2H) ppm.

BEISPIEL lc

(3R,4S)-l-[(l,l-dimethyIethoxy)carbonyl]-3-triisopropylsi lyIoxy-4-phenyl-2- azetidinon

2,5 g (7,82 mmol) (3R,4S)-3-Triisopropylsilyloxy-4-phenylazetidin-2-on, das man in Analogie zu dem in Tetrahedron 48, 6985 (1992) beschriebenen Verfahren hergestellt hat, löst man unter einer Atmosphäre aus trockenem Argon in 50 ml wasserfreiem Dichlormethan, kühlt auf 0°C, versetzt mit 3,1 ml Triethylamin, 3,65 ml Pyrokohlensäure-di-tert.butylether sowie einer katalytischen Menge Dime ylarninopyri- din. Man läßt auf 23°C erwärmen und 16 Stunden rühren. Man gießt in gesättigte Ammoniumchloridlösung, extrahiert mehrfach mit Diethylether, wäscht die vereinigten organischen Extrakte mit Wasser und gesättigter Νatriumchloridlösung und trocknet

über Natriumsulfat Den nach Filtration und Lösungsmittelabzug erhaltenen Rückstand trennt man durch Chromatographie an ca. 300 ml feinem Kieselgel mit einem Gradientensystem aus n-Hexan und Ethylacetat. Isoliert werden 3,1 g (7,39 mmol, 94%) der Titelverbindung als kristalliner Feststoff. H-NMR (CDC1 ₃ ): δ = 0,80-1,02 (21H), 1,40 (9H), 5,07 (1H), 5,17 (1H), 7,27-7,40 (5H) ppm.

BEISPIEL ld (3R,4S)-l-benzoyl-3-triisopropylsilyloxy-4-phenyl-2-azetidin on

5,0 g (15,6 mmol) (3R,4S)-3-Triisopropylsilyloxy-4-phenylazetidin-2-on, das man in Analogie zu dem in Tetrahedron 48, 6985 (1992) beschriebenen Verfahren hergestellt hat, löst man unter einer Atmosphäre aus trockenem Argon in 100 ml wasserfreiem Dichlormethan, kühlt auf 0°C, versetzt mit 6,2 ml Triethylamin, 3,85 ml Benzoylchlorid sowie einer katalytischen Menge Dimethylaminopyridin. Man läßt auf 23°C erwärmen und 16 Stunden rühren. Man gießt in gesättigte Ammoniumchloridlösung, extrahiert mehrfach mit Diethylether, wäscht die vereinigten organischen Extrakte mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung und trocknet über Natriumsulfat Den nach Filtration und Lösungsmittelabzug erhaltenen Rückstand trennt man durch Chromatographie an ca. 400 ml feinem Kieselgel mit einem Gradientensystem aus n-Hexan und Ethylacetat. Isoliert werden 6,43 g (15,2 mmol, 97%) der Titelverbindung als kristalliner Feststoff. 1H-NMR (CDCI3): δ = 0,80-1,07 (21H), 5,25 (1H), 5,43 (1H), 7,27-7,43 (5H), 7,48 (2H), 7,59 (1H), 8,03 (2H) ppm.

BEISPIEL le

(3R,4S)-l-Cyclohexylcarbonyl-3-triisopropy_silyloxy-4-phe nyl*-2*-azetidinon

2,0 g (6,3 mmol) (3R,4S)-3-Triisopropylsilyloxy-4-phenylazetidin-2-on, das man in Analogie zu dem in Tetrahedron 48, 6985 (1992) beschriebenen Verfahren hergestellt hat, setzt man in Analogie zu Beispiel ld unter Verwendung von Cyclohexancarbonsäurechlorid um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 2,6 g (6,1 mmol, 96%) der Titelverbindung.

1H-NMR (CDCI3): Ö = 0,81-1,03 (21H), 1,12-2,04 (10H), 3,03 (1H), 5,14 (1H), 5,19 (1H), 7,18-7,37 (5H) ppm.

BEISPIEL lf

(3R,4S)-l-Acetyl-3-triisopropylsilyloxy-4-phenyl-2-azetid inon

2,0 g (6,3 mmol) (3R,4S)-3-Triisopropylsilyloxy-4-phenylazetidin-2-on, das man in Analogie zu dem in Tetrahedron 48, 6985 (1992) beschriebenen Verfahren hergestellt

hat, setzt man in Analogie zu Beispiel ld unter Verwendung von Acetylchlorid um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 1,8 g (5,0 mmol, 79%) der Titelverbindung. 1H-NMR (CDC1 ₃ ): δ = 0,77-1,04 (21H), 2,45 (3H), 5,17 (1H), 5,22 (1H), 7,20-7,39 (5H) ppm.

BEISPIEL 2

[lS*.[lα,2ß(2R*,3S*),4α,4aß,10aß]]-3-[[(l,l-Dimethyl ethoxy)carbonyl]aιnino]-2- hydroxybenzenpropansäure-9-methylen-l^,3,4,4a^>,10,10a-o ctahydro-l,12,12- trimethyl-4a,10a-epoxy-l,4-methanophenanthren-2-yle_ter

In Analogie zu Beispiel 1 werden 26 mg (37 μmol) der nach Beispiel la dargestellten unpolaren Verbindung B umgesetzt. Nach Aufarbeitung und Reinigung isoliert man 14 mg (25 μmol, 69%) der Titelverbindung als farblosen Schaum

Η-NMR (CDCI3): δ = 0,84 (3H), 0,96 (3H), 1,08 (3H), 1,42 (9H), 1,83 (1H), 2,40 (1H), 2,70 (1H), 2,72 (1H), 3,18 (1H), 3,21 (1H), 4,58 (1H), 5,02 (1H), 5,10 (1H), 5,28 (1H), 5,50 (1H), 5,55 (1H), 7,22-7,38 (9H) ppm.

BEISPIEL 3

[lR-[lα,2ß(2R*,3S*),4α,4aß,10aß]]-3-[benzoylamino]-2 -hydroxybenzenpropan- säure-9-methylen-l^,3,4,4a,9,10,10a-octahydro-l,12,12-trime thyI-4a,10a-epoxy- l,4-methanophenanthren-2-ylester

100 mg (142 μmol) der nach Beispiel 3a dargestellten polaren Verbindung A setzt man in Analogie zu Beispiel 1 um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 66 mg (120 μmol, 85%) der Titelverbindung als farblosen Schaum.

Η-NMR (CDCI3): δ = 0,82 (3H), 0,91 (3H), 0,98 (3H), 1,81 (1H), 2,29 (1H), 2,68 (1H), 2,71 (1H), 2,91 (1H), 3,59 (1H), 4,71 (1H), 4,88 (1H), 5,13 (1H), 5,40 (1H), 5,71 (1H), 7,18 (2H), 7,22-7,40 (6H), 7,40-7,59 (4H), 7,70 (1H), 7,87 (2H) ppm.

BEISPIEL 3a

[lR-[lα,2ß(2R*,3S*),4α,4aß,10aß]]-3-[benzoylamino]-2 -(triisopropyIsiIyloxy) benzenpropansäure-9-methylen-l^^,4,4a,9,10,10a-octahydro-l, 12,12-trimethyl- 4a,10a-epoxy-l,4-methanophenanthren-2-ylester (A) und [lS-[lα,2ß(2R*,3S*), 4α,4aß,10aß]]-3-[benzoylamino]-2-(triisopropylsilyIoxy) benzenpropansäure-9- methylen-l,2,3,4,4a _; i ⁾ ,10,10a-octahydro-l,12,12-trimethyl-4a,10a-epoxy-l,4- methanophenanthren-2-ylester (B)

80 mg (283 μmol) des nach Beispiel lb dargestellten Gemisches sowie 181 mg des nach Beispiel ld dargestellten ß-Lactams setzt man in Analogie zu Beispiel la um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 24 mg (34 μmol, 12%) der Titelverbindung B als

unpolare Komponente sowie 100 mg (142 μmol, 50%) der Titelverbindung A als polare

Komponente, jeweils als farblosen Schaum

1H-NMR (CDC1 ₃ ) von A: δ = 0,8-1,22 (30H), 1,72 (1H), 2,20 (1H), 2,64 (1H), 2,66

(1H), 2,95 (1H), 4,78 (1H), 4,92 (1H), 5,05 (1H), 5,42 (1H), 5,68 (1H), 7,17-7,58

(12H), 7,65 (1H), 7,92 (2H) ppm.

1H-NMR (CDCI3) von B: δ = 0,77 (3H), 0,80 (3H), 0,85-1,18 (24H), 1,65 (1H), 2,28

(1H), 2,53 (1H), 2,61 (1H), 2,79 (1H), 4,78 (1H), 5,02 (1H), 5,15 (1H), 5,46 (1H), 5,78

(1H), 7,11 (2H), 7,21-7,57 (10H), 7,74 (1H), 7,92 (2H) ppm.

BEISPIEL 4

[lS.[lα,2ß(2R*,3S*),4α,4aß,10aß]]-3-[benzoylamino]-2 -hydroxybenzenpropan- säure-9-methylen-l _; _2,3,4,4a,9,10,10a.octahydro-l,12,12-trimethyl-4a,10a- epoxy- l,4-methanophenanthren-2-ylester

24 mg (34 μmol) der nach Beispiel 3a dargestellten unpolaren Verbindung B setzt man in Analogie zu Beispiel 1 um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 10 mg (18 μmol, 54%) der Titelverbindung als farblosen Schaum.

*H-NMR (CDCI3): δ = 0,81 (3H), 0,90 (6H), 1,76 (1H), 2,32 (1H), 2,63 (1H), 2,67 (1H), 3,00 (1H), 3,34 (1H), 4,69 (1H), 5,07 (1H), 5,12 (1H), 5,47 (1H), 5,90 (1H), 7,16-7,58 (13H), 7,87 (2H) ppm.

BEISPIEL 5

[lS-[lα,2ß(2R*,3S*),4α,4aß,10aß]]-3-[[(l,l-Dimethyle thoxy)carbonyl]amino]-2- hydroxybenzenpropansäure-9-methylen-l^,3,4,4a^>,10,10a-o ctahydro-l,ll,ll- trimethyI-4a-methoxy-10a-hydroxy-l,4-methanophen_üithren-2- ylester

22 mg (30 μmol) der nach Beispiel 5a dargestellten Verbindung setzt man in Analogie zu Beispiel 1 um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 9 mg (16 μmol, 52%) der Titelverbindung als farblosen Schaum.

1H-NMR (CDCI3): δ = 0,65 (3H), 1,01 (6H), 1,43 (9H), 2,07 (1H), 2,41 (1H), 2,57 (1H), 2,73 (2H), 2,82 (3H), 3,27 (1H), 3,82 (1H), 4,51 (1H), 5,12 (1H), 5,21 (2H), 5,33 (1H), 6,23 (1H), 7,22-7,50 (9H) ppm.

BEISPIEL 5a

[lS-[lα,2ß(2R*,3S*),4α,4aß,10aß]]-3-[[(l,l-Dimethyle thoxy)carbonyl]amino]-2-

(triisopropylsilyloxy)benzenpropansäure--9-methylen*-l _;> 2,3,4,4a,9,10,10a- octahydro-l,ll _> ll-trimethyl-4a-methoxy*-10a-hydroxy*-l,4-methanophena nthren-2*- ylester

20 mg (28 μmol) der nach Beispiel la dargestellten unpolaren Verbindung B löst man in einem Gemisch aus 0,2 ml Dichlormethan und 2 ml Methanol, versetzt mit 200 mg

DOWEX 50 WX 4 und rührt unter einer Atmosphäre aus trockenem Argon 5 Stunden bei 23°C. Man filtriert, wäscht das Filtrat mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-

lösung, gesättigter Natriumchloridlösung und trocknet über Magnesiumsulfat Nach Filtration und Lösungsmittelabzug isoliert man 12 mg (16 μmol, 57%) der Titelver¬ bindung als farblosen Schaum, den man ohne Reinigung weiter umsetzt 1H-NMR (CDC1 ₃ ): δ = 0,64 (3H), 0,80-1,09 (27H), 1,44 (9H), 2,09 (1H), 2,43 (1H),

2.57 (1H), 2,68 (1H), 2,75 (1H), 2,80 (3H), 3,70 (1H), 4,60 (1H), 5,10 (1H), 5,12 (1H), 5,20 (1H), 5,34 (1H), 6,08 (1H), 7,17-7,49 (9H) ppm.

BEISPIEL 6

[lR.[lα,2ß(2R*,3S*),4α,4aß,10aß]]-3.[[(l,l-Dimethyle thoxy)carbonyl]amino]-2- hydroxybenzenpropansäure-9-methylen-l^,3,4,4a >,10,10a-octahydro-l,ll,ll- trimethyI-4a-methoxy-10a-hydroxy-l,4-methanophenanthren--2-y lester

15,6 mg (21 μmol) der nach Beispiel 6a dargestellten Verbindung setzt man in Analogie zu Beispiel 1 um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 8,6 mg (15 μmol, 71%) der Titelverbindung als farblosen Schaum.

1H-NMR (CDCI3): δ = 0,65 (3H), 1,01 (6H), 1,43 (9H), 2,17 (1H), 2,38 (1H), 2,58 (1H), 2,73 (2H), 2,86 (3H), 3,11 (1H), 3,92 (1H), 4,56 (1H), 5,11 (1H), 5,21 (2H), 5,35 (1H), 6,21 (1H), 7,20-7,50 (9H) ppm.

BEISPIEL 6a

[lR-[lα,2ß(2R*,3S*),4α,4aß,10aß]]-3-[[(l,l-.Dimethyl ethoxy)carbonyl]amino]-2-

(triisopropylsilyloxy)benzenpropansäure-9-methylen-l^,3, 4,4a,9,10,10a- octahydro-l,ll,ll-trimethyl-4a-methoxy-10a-hydroxy-l,4-metha nophenanthren-2- ylester

15 mg (21 μmol) der nach Beispiel la dargestellten polaren Verbindung A setzt man in Analogie zu Beispiel 5a um und isoliert nach Aufarbeitung 15,7 mg (21 μmol, 100%) der Titelverbindung als farblosen Schaum, der ohne Reinigung weiter umgesetzt wird. 1H-NMR (CDCI3): δ = 0,63 (3H), 0,78-1,04 (27H), 1,43 (9H), 2,03 (-1H), 2,30 (1H),

2.58 (1H), 2,68 (1H), 2,74 (1H), 2,80 (3H), 3,82 (1H), 4,69 (1H), 5,11 (1H), 5,14 (1H), 5,27 (1H), 5,34 (1H), 6,39 (1H), 7,16-7,48 (9H) ppm.

BEISPIEL 7

[lR-.[lα^ß(2R*,3S*),4α,4aß,10aß]]-3-[[(l,l-DimethyIe thoxy)carbonyl]amino].2. hydroxybenzenpropansäure-9-methylen-l^,3,4,4a,i ⁾ ,10,10a-octahydro-l,ll,ll- trimethyl-4a-ethoxy-10a-hydroxy-l,4-methanophenanthren-2-yle ster

16 mg (21 μmol) der nach Beispiel 7a dargestellten Verbindung setzt man in Analogie zu Beispiel 1 um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 7,8 mg (13 μmol, 63%) der Titelverbindung als farblosen Schaum.

1H-NMR (CDCI3): δ = 0,64 (3H), 1,01 (6H), 1,06 (3H), 1,41 (9H), 2,22-2,43 (2H), 2,58 (1H), 2,68-2,90 (3H), 2,93-3,13 (2H), 4,04 (1H), 4,56 (1H), 5,12 (1H), 5,18 (1H), 5,32 (2H), 6,36 (1H), 7,18-7,50 (9H) ppm.

BEISPIEL 7a

[lR-[lα,2ß(2R*,3S*),4α,4aß,10aß]]-3.[[(l,l-Dimethyle thoxy)carbonyl]amino]-2-

(triisopropylsilyloxy)benzenproparoäure-9-methylen-l,2,3 ,4,4a,9,10,10a- octahydro-l,ll,ll-trimethyl-4a-ethoxy-10a-hydroxy-l,4-methan ophenanthren-2- ylester

15 mg (21 μmol) der nach Beispiel la dargestellten polaren Verbindung A setzt man in

Analogie zu Beispiel 5a unter Verwendung von Ethanol um und isoliert nach

Aufarbeitung 16 mg (21 μmol, 100%) der Titelverbindung, die man ohne Reinigung weiter umsetzt, als farblosen Schaum.

1H-NMR (CDC1 ₃ ): δ = 0,63 (3H), 0,78-1,12 (30H), 1,43 (9H), 2,13-2,37 (2H), 2,57

(1H), 2,64-2,86 (3H), 3,08 (1H), 3,98 (1H), 4,69 (1H), 5,12 (2H), 5,33 (2H), 6,33 (1H),

7,15-7,48 (9H) ppm.

BEISPIEL 8

[lS*.[lα,2ß(2R*,3S*),4α,4aß,10aß]]-3-[[(l,l-Dimethyl ethoxy)carbonyl]amino]-2- hydroxybenzenpropansäure-9-methylen-l,2,3,4,4a,9,10,10a-oct ahydro-l,ll,ll- trimethyl-4a,10a-dihydroxy-l,4-methanophenanthren-2-ylester

6,5 mg (9,0 μmol) der nach Beispiel 8a dargestellten Verbindung setzt man in Analogie zu Beispiel 1 um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 3,5 mg (6,2 μmol, 69%) der Titelverbindung als farblosen Schaum.

Η-NMR (CDCI3): δ = 0,69 (3H), 1,01 (3H), 1,07 (3H), 1,48 (9H), 2,26-2,49 (2H), 2,54 (1H), 2,76 (1H), 2,88 (1H), 3,25 (1H), 4,40 (1H), 4,54 (1H), 4,84 (1H), 5,08 (1H), 5,34 (1H), 5,37 (1H), 5,53 (1H), 5,65 (1H), 7,20-7,49 (9H) ppm.

BEISPIEL 8a

[lS-[lα,2ß(2R*,3S*),4α,4aß,10aß]]-3-[[(l,l-Dimethyle thoxy)carbonyl]amino]-2- (triisopropyIsiIyloxy)benzenpropansäure-9-methylen-l^,3,4,4 a,9,10,10a- octahydro-l,ll,ll-trimethyl-4a,10a-dihydroxy-l,4-methanophen anthren-2-ylester

14 mg (20 μmol) der nach Beispiel la dargestellten unpolaren Verbindung B löst man in 1,5 ml Tetrahydrofuran, versetzt mit 0,5 ml Wasser, 3 Tropfen einer 4N Salzsäure und rührt unter einer Atmosphäre aus Argon 16 Stunden bei 23°C. Man gießt in gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung, extrahiert mit Diethylether, wäscht mit gesämgter Natriumchloridlösung und trocknet über Magnesiumsulfat Den nach Filtration und Lösungsmittelabzug erhaltenen Rückistand reinigt man durch Chromatographie an einer analytischen Dünnschichtplatte. Als Laufmittel dient ein Gemisch aus n-Hexan und Ethylacetat, als Elutionsmittel Diethylether. Isoliert werden 4,2 mg (5,8 μmol, 29%) der Titelverbindung als farbloser Schaum sowie 8,6 mg Ausgangsmaterial. H-NMR (CDCI3): δ = 0,70 (3H), 0,80-1,08 (27H), 1,45 (9H), 2,31 (1H), 2,49 (1H), 2,54 (1H), 2,72 (1H), 2,86 (1H), 3,99 (1H), 4,54 (1H), 4,63 (1H), 5,08 (1H), 5,22-5,40 (3H), 5,75 (1H), 7,18-7,47 (9H) ppm.

BEISPIEL 9

[lR-[lα,2ß(2R*,3S*),4α,4aß,10aß]]-3.[[(l,l-Dimethyle thoxy)carbonyI]amino]-2- hydroxybenzenpropansäure-9-methylen-l^,3,4,4a,9,10,10a-octa hydro-l,ll,ll- trimethyl-4a,10a-dihydroxy-l,4-methanophenanthren-2-ylester

6,0 mg (8,3 μmol) der nach Beispiel 9a dargestellten Verbindung setzt man in Analogie zu Beispiel 1 um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 3,0 (5,3 μmol, 64%) der Titelverbindung als farblosen Schaum.

1H-NMR (CDC1 ₃ ): δ = 0,71 (3H), 1,04 (6H), 1,40 (9H), 2,22-2,48 (2H), 2,57 (1H), 2,73 (1H), 2,89 (1H), 3,01 (1H), 3,12 (1H), 3,95 (1H), 4,54 (1H), 5,12 (1H), 5,21 (2H), 5,37 (1H), 5,93 (1H), 7,22-7,50 (9H) ppm.

BEISPIEL 9a

[lR.[lα,2ß(2R*,3S*),4α,4aß,10aß]]-3-[[(l,l.DimethyIe thoxy)carbonyl]amino]-2- (triisopropylsilyloxy)benzenpropansäure-9-methylen-l^,3,4,4 a,9,10,10a- octahydro-l,ll,ll-trimethyl-4a,10a-dihydroxy-l,4-methanophen anthren-2-ylester

15 mg (21,4 μmol) der nach Beispiel la dargestellten polaren Verbindung A setzt man in Analogie zu Beispiel 8a um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 6 mg (8,3 μmol, 39%) der Titelverbindung als farblosen Schaum.

^• Η-NMR (CDCI3): δ = 0,70 (3H), 0,78-1,50 (36H), 2,18-2,40 (2H), 2,56 (1H), 2,71 (1H), 2,86 (1H), 3,26 (1H), 4,25 (1H), 4,68 (1H), 5,12 (2H), 5,34 (2H), 5,99 (1H), 7,16-7,47 (9H) ppm.

BEISPIEL 10

[lR-[lα,2ß(2R*,3S*),4α,4aß,10aß]]-3-[[CycIohexylcarb onyl]amino]-2- hydroxybenzenpropansäure-9-methylen-l^,3,4,4a ⁾ ,10,10a-octahydro-l,12,12- trimethyl-4a,10a-epoxy-l,4-methanophenanthren-2-yIester

38 mg (53 μmol) der nach Beispiel 10a dargestellten Verbindung setzt man in Analogie zu Beispiel 1 um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 24 mg (43 μmol, 81%) der Titelverbindung als farblosen Schaum

1H-NMR (CDCI3): δ = 0,60 (1H), 0,87 (3H), 0,93 (3H), 0,97-1,85 (14H), 2,22 (1H), 2,35 (1H), 2,76 (1H), 2,82 (1H), 3,10 (1H), 4,53 (1H), 5,08 (1H), 5,10 (1H), 5,47 (1H), 5,54 (1H), 7,19-7,45 (8H), 7,52 (1H), 7,58 (1H) ppm.

BEISPIEL 10a

[lR-[lα,2ß(2R*,3S*),4α,4aß,10aß]]-3-[[Cyclohexylcarb onyl]amino]-2- (triisopropyIsilyloxy)benzenpropansäure-9-methyl_n-l^,3,4,4 a,9,10,10a- octahydro-l,12,12-trimethyl-4a,10a-epoxy-l,4--methanophenant hren*-2-ylester

15 mg (53 μmol) der nach Beispiel lb dargestellten und durch Kristallisation enantiomerenrein erhaltenen Verbindung A sowie 34 mg des nach Beispiel le dargestellten ß-Lactams setzt man in Analogie zu Beispiel la um und isoliert nach

Aufarbeitung 44 mg der Titelverbindung als Rohprodukt, das man ohne Reinigung weiter umsetzt.

1H-NMR (CDC1 ₃ ): δ = 0,70-1,85 (40H), 2,22 (2H), 2,66 (1H), 2,78 (1H), 3,07 (1H),

4,64 (1H), 5,01 (1H), 5,09 (1H), 5,47 (1H), 5,53 (1H), 7,10-7,41 (9H), 7,49 (1H), 7,56

(lH) ppm.

BEISPIEL 11

[lR-[lα,2ß(2R*,3S*),4α,4aß,10aß]].3-[Acetylamino].2- hydroxybenzenpropansäure-9-methyIen-l^,3,4,4a,5>,10,10a- octahydro-l,12,12- trimethyl-4a,10a-epoxy-l,4-methanophenanthren-2-ylester mg ( μmol) der nach Beispiel 11a dargestellten Verbindung setzt man in Analogie zu Beispiel 1 um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung mg ( μmol, %) der Titelverbindung als farblosen Schaum.

-Η-NMR (CDCI3): δ = 0,86 (3H), 0,93 (3H), 1,08 (3H), 1,74 (1H), 1,97 (3H), 2,35 (1H), 2,77 (1H), 2,83 (1H), 2,97 (1H), 3,09 (1H), 4,48 (1H), 4,97 (1H), 4,99 (1H), 5,52 (1H), 5,56 (1H), 7,19-7,42 (7H), 7,56 (2H), 7,61 (1H) ppm.

BEISPIEL 11a

[lR-[lα,2ß(2R*,3S*),4α,4aß,10aß]]-3-[Acetylamino]-2-

(triisopropyIsilyloxy)benzenpropansäure-9-methyIen-l,2,3 ,4,4a,9,10,10a- octahydro-l,12,12-trimethyI-4a,10a-epoxy-l,4-methanophenanth ren-2-ylester

5,6 mg (20 μmol) der nach Beispiel lb dargestellten und durch Kristallisation enantiomerenrein erhaltenen Verbindung A sowie 22 mg des nach Beispiel lf dargestellten ß-Lactams setzt man in Analogie zu Beispiel la um und isoliert nach Aufarbeitung 28 mg der Titelverbindung als Rohprodukt, das man ohne Reinigung weiter umsetzt.

Η-NMR (CDCI3): δ = 0,81 (3H), 0,88 (3H), 0,95-1,30 (25H), 1,38 (1H), 1,98 (3H), 2,14 (1H), 2,65 (1H), 2,80 (1H), 3,08 (1H), 4,63 (1H), 4,93 (1H), 4,99 (1H), 5,50 (1H), 5,56 (1H), 7,15-7,38 (4H), 7,42-7,58 (4H), 7,67 (1H) ppm.