Budesonid-Arzneimittel zur Verbesserung der enteralen Flüssigkeitsresorption/ insbesondere nach postoperativen

Zuständen

Die Erfindung betrifft eine neue Indikation des lokal¬ wirksamen Corticosteroids Budesonid (16α 17-Butylidendi- oxy-lß,21-dihydroxy-l,4-pregnadien-3,20-dion) , dessen antientzündliche, antiallergische und antiasthmatische Wirkungen bekannt sind. So wird Budesonid sowohl als lo¬ kal-wirksames Antiasthmatikum in Form eines Sprays oder Dosieraerosols als auch zur rektalen Therapie in Form von Einläufen/Klysmen bei Entzündungen des Enddarmes derzeit therapeutisch angewendet. Orale Darreichungsformen zur Be¬ handlung chronisch-entzündlicher Darmerkrankungen befinden sich derzeit in der Erprobungsphase.

Bei Patienten mit Darmresektion besteht sehr häufig das Problem, daß die Flüssigkeitsresorption aus den verblei¬ benden Darmregionen nicht ausreichend erfolgt. Die Patien¬ ten leiden daher nicht nur unter einer dünnflüssigen Ileo- stoma-Ausscheidung oder einem dünnflüssigen Stuhl und ei¬ ner erhöhten Stuhlfrequenz, sondern auch ständig unter ei¬ ner Dehydratation des Körpers mit ungenügender Ionenre¬ sorption, so daß die Gefahr einer Exsikkose und komatöser Zustände besteht. Medikamente zur Behandlung bzw. Präven¬ tion dieser Zustände sind derzeit nicht bekannt. Es werden lediglich mit unzureichendem Erfolg Medikamente zur Minde¬ rung der Darmmotilität (z.B. Loperamid) eingesetzt. Die Wirkung läßt im allgemeinen mit zunehmender Anwendungszeit nach.

Der Erfindung liegt daher die Aufgabe zugrunde, ein Medi¬ kament zur Verbesserung der enteralen Flüssigkeitsresorp- tion bereitzustellen. Insbesondere soll die Flüssigkeits- resorption nach postoperativen Zuständen verbessert wer- den. Das Medikament soll leicht einzunehmen sein und zu einer erheblichen Verbesserung der Lebensqualität der Pa¬ tienten beitragen. Erfindungsgemäß soll ferner eine funk- tionssteigernde bzw. funktionsverbessernde Wirkung auf die nicht oder nur geringfügig entzündete Darmschleimhaut aus¬ geübt werden. Erfindungsgemäß soll das Arzneimittel gut verträglich sein und auch bei längerer Anwendung noch Wirksamkeit zeigen.

Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß oral oder rek¬ tal verabreichtes Budesonid unabhängig von seiner anti- inflammatorischen Wirkung die Flüssigkeitsresorption im Dünndarm bei Patienten nach Dickdarmresektion wesentlich verbessert. So zeigte sich bei Ileostoma-Patienten, die keinerlei Entzündungsaktivität im Darm aufwiesen, daß die gewöhnlich dünnflüssige Ileostoma-Ausscheidung, die stän¬ dig in den Ileostomabeutel abfließt, bereits nach oraler Einnahme von einer bis weniger Budesonid-3mg-Kapseln eine geformte, nicht-flüssige Konsistenz aufwies. Darüber hin¬ aus berichteten diese Patienten über eine wesentlich ver¬ mehrte Urin-Ausscheidung. Dies bedeutet, daß die Wasser¬ bzw. Flüssigkeitsresorption sich unter der Einnahme von Budesonid deutlich verbessert haben muß.

Die Erfindung betrifft somit die Verwendung von Budesonid zur Behandlung von Zuständen, die auf einer verringerten enteralen Flüssigkeitsresorption beruhen. Insbesondere be¬ trifft sie die Verwendung von Budesonid zur Behandlung von postoperativen Zuständen, die auf einer verringerten enteralen Flüssigkeitsresorption beruhen.

Die gemachte Erfindung, daß Budesonid die enterale Flüs¬ sigkeitsresorption verbessert, ist daher von elementarer Bedeutung zur Behandlung und Prävention postoperativer Zu¬ stände. Dadurch werden nicht nur ernstliche akute Folgen der Dehydratation des Körpers, sondern auch Nierenschädi¬ gungen als Folge einer ständigen Dehydratation verhindert. Darüber hinaus verbessert dies wesentlich die Lebensquali¬ tät, das Wohlbefinden und die soziale Komponente des Pati¬ enten. Patienten, die hiervon insbesondere profitieren, sind Ileostoma-Patienten, mit und ohne Entzündungsaktivi¬ tät in den verbleibenden Darmregionen, Patienten mit kon¬ tinenter Ileostomie (Kock*-scher Pouch) aber auch Patien¬ ten mit einem ileo-analen Pouch, die großteils unter einer vermehrten enteralen Flüssigkeitsausscheidung leiden.

Die gemachte Erfindung an Ileostoma-Patienten läßt den Schluß zu, daß Budesonid einen funktionssteigernden bzw. funktionsverbessernden Effekt auf die nicht oder nur ge¬ ringfügig entzündete Darmschleimhaut hat. Da auch bei dem häufig verbreiteten "Reizdarmsyndrom" eine latente, kli¬ nisch nicht faßbare Entzündungsreaktion vermutet wird, ist auch bei dieser volkswirtschaftlich bedeutenden und äu¬ ßerst schwierig zu behandelnden gastrointestinalen Funkti¬ onsstörung ein "funktionsnormalisierender" Effekt zu er¬ warten.

Da die Wirkung im wesentlichen in einer Funktionssteiqe- runq oder Funktionsnormalisierung liegt, lassen sich ohne Beschränkung die folgenden weiteren Indikationen auffüh¬ ren:

1. Diarrhöe nach jeder Art von Darmresektion

Insbesondere Diarrhöe bei: a) distalem Dünndarmresektionssyndrom (Ileocoecalresektion) ) Kurzdarmsyndrom

2. Diarrhöe bei Atrophie der Darmschleimhaut

a) Strahlenenteritis b) unter parenteraler Ernährung c) unter Zytostatika-Therapie

3. Diarrhöe bei Amyloidose und Morbus Whipple

4. Diarrhöe bei Nebennierenrindeninsuffizienz (Kortikoid-Abhängigkeit der Natriumpumpe)

5. Diarrhöe bei einheimischer und tropischer Sprue

6. Diarrhöe bei HIV-Infektion

7. Diarrhöe infolge exsudativer Enteropathie z.B. bei: systemischer Mastozytose Strahlen-Enteritis (s. auch 2.) Zytostase-Therapie (s. auch 2.) Purpura Schoenlein-Henoch Lupus erythematodes Sklerodermie

Immundefekt-Syndrome (s. auch 6.) -Agammaglobulinämie (Hypo-) etc.

Budesonid kann zur Behandlung von Zuständen, die auf einer verringerten enteralen Flüssigkeitsresorption beruhen, auf für Budesonid üblichen Wegen verabreicht werden. Bevorzugt wird es oral oder rektal verabreicht. Als orale Verabrei¬ chungsformen können beispielsweise erwähnt werden: Kap¬ seln, beispielsweise mit magensaftresistenten Pellets mit verzögerter Wirkstoff-Freisetzung, Tabletten ohne, mit leicht verzögerter oder mit stark verzögerter Freisetzung, magensaftresistentes Granulat mit verzögerter Freisetzung. Als Beispiele für rektale Verabreichungsformen können

Klysmen oder Schaum erwähnt werden. Bevorzugt liegt das erfindungsgemäße Arzneimittel in Form von Kapseln mit ma- gensaftresistenten Pellets mit verzögerter Wirkstoff-Frei¬ setzung vor. Die Herstellung dieser Arzneiformen erfolgt nach auf dem Fachgebiet bekannten Verfahren mit pharmazeu¬ tisch annehmbaren Hilfsstoffen, z.B.- Cellulose-acetat- phthalat Eudragit, Maisstärke, Polyvinylpyrrolidon oder Cellulosen, Lactose, Magnesiumstearat, Talk, Kartoffel¬ stärke, Natriumlaurylsulfat oder anderen geeigneten Exzipientien. Weiterhin können die Arzneiformen pharmazeu¬ tisch annehmbare Färb- und Aromastoffe sowie Süßstoffe, je nach Bedarf, enthalten.

Eine Dosiseinheit der oralen Darreichungsformen enthält 1 bis 20 mg Budesonid, vorzugsweise 1 bis 12 mg, besonders bevorzugt 3 bis 9 mg Budesonid. Sie wird 1 bis 3 mal täg¬ lich, bevorzugt 3 mal täglich verabreicht. Dabei richtet sich die tägliche Dosis nach der Schwere der Erkrankung. Bei schweren Erkrankungen und ungenügender Wirksamkeit bei Dosierungen bis 9 mg pro Tag können bis zu 3 x 6 mg pro Tag verabreicht werden.

Bei rektaler Anwendung kommen Dosiseinheiten von 1 bis 10 mg, bevorzugt 1 bis 3 mg, besonders bevorzugt 2 mg in Be¬ tracht. Die rektalen Applikationsformen sollen 1 bis 3 mal täglich, bevorzugt 1 mal täglich abends vor dem Schlafen¬ gehen, angewendet werden. Die Tagesdosis und Häufigkeit der Applikation richtet sich nach der Schwere der Erkran¬ kung.

Nachstehend werden einige Beispiele für galenische Formu¬ lierungen zur erfindungsgemäßen Verwendung von Budesonid angegeben.

B e i s p i e l 1

Tabletten zu 3 mg

1. Budesonid 3 mg

2. Lactose 50 mg

3. Maisstärke 60 mg

4. Polyvinylpyrrolidon 2 mg

115 mg

Die Stoffe 1., 2., 3. werden gut gemischt und mit der Lö¬ sung von 4. in 100 mg Ethanol granuliert. Das Granulat wird bei 70°C getrocknet. Aus dem Granulat werden Tablet¬ ten zu 115 mg gepreßt.

B e i s p i e l 2

Sachets zu 6 mg

1. Budesonid 6 mg

2. Sorbitol 280 mg

3. Ascorbylpalmitat 14 mg

Die Stoffe 1., 2., 3. werden gut gemischt und mit 30 mg Ethanol granuliert. Das Granulat wird bei 50 bis 60°C ge¬ trocknet. Das fertige Granulat wird in Sachets zu 300 mg abgefüllt.

B e i s p i e l 3

Kapseln mit gesteuerter Wirkstoff-Freisetzung zu 3 mg

1. Budesonid 3 mg

2. Zuckerpellets (non paraialles) 100 mg

3. Polyvinylpyrrolidon 17 mg

1. + 3. werden in 100 mg Ethanol gelöst. Die Zuckerpellets werden in einem geeigneten Überzugsgerät vorgelegt und mit der Lösung von 1. + 3. besprüht.

Nach dem Trocknen werden die Wirkstoff-Pellets mit 12,5% Eudragit L in Aceton-Isopropanol (40:60) besprüht. Aufge¬ tragen werden 375 mg Eudragit (L)-Lösung - 30 mg Fest- stoffanteil. Eudragit L = Polyacrylat (darmlöslich ab pH 6).

Nach dem Trocknen der überzogenen Pellets werden 150 mg Pellets in Hartgelatine-Steckkapseln abgefüllt.

B e i s p i e l 4

Budesonid-Klysmen 3 mq/60 ml

1. Budesonid * 3 mg

2. Natriumbenzoat 300 mg

3. Propylenglykol 500 mg

4. Methylcellulose 360 mg

5. Salzsäure q.s. ad pH 6,0

6. gereinigtes Wasser ad 60 ml

1. wird unter leichtem Erwärmen in 3. gelöst. 2., 4. wer¬ den in 6. gelöst. Die beiden Lösungen werden vereinigt und mit 5. auf pH 6 eingestellt. Die fertige Lösung wird in geeignete Klysmenbehälter abgefüllt.

B e i s p i e l 5

Budesonid-Schaum 2 mq/5 ml (- 50 ml Schaum) Eine Dose enthält 10 Hübe zu 2 mg in 5 ml.

1. Budesonid 20 mg

2. Lanette O 701 mg

3. Propylenglykol 3527,0 mg

4. Sorbinsäure 10 mg

4258 mg

1., 2., 4. werden in 3. gelöst (= Wirkstofflösung) . Die Wirkstofflösung wird in Aluminiumblockdosen (Füllvolumen 100 ml) abgefüllt. Dann werden 25 ml eines Propan-Butangemisches (3:5) hinzugegeben. Die Dose wird mit einem geeigneten Delwoventil mit 5 ml Dosierpumpe ver¬ schlossen. Mit Stickstoff wird ein Druck von 4,5 bar er¬ zeugt.