c-芳基葡糖苷衍生物、 其制备方法及其在医药上的应用

技术领域

本发明属于药物技术领域， 具体涉及一种 C-芳基葡糖苷衍生物， 其制备方法 及其在医药上的应用。 背景技术

糖尿病是一种代谢紊乱， 复发性或持续性的高血糖症。 血糖水平异常可导致 严重的长期并发症， 包括心血管疾病、 慢性肾功能衰竭、 视网膜损伤、 神经损伤、 微血管损伤和肥胖。

在糖尿病治疗的早期阶段， 饮食控制和运动疗法是首选的血糖控制方案。 当 这些方法难以实现对血糖的控制时， 则需要使用胰岛素或者口服降糖类药物进行 治疗。 目前己有多种降糖药物用于临床治疗， 包括双胍类化合物， 磺酰脲类化合 物，胰岛素耐受改善剂以及 α-葡糖苷酶抑制剂等。但上述药物由于各自不 同的副作 用， 均无法满足长期治疗的需要。 例如， 双胍类化合物易引起乳酸性酸中毒； 磺 酰脲类化合物会导致低血糖症状；胰岛素耐受 改善剂易诱发水肿及心脏衰竭，而 α- 葡糖苷酶抑制剂会引起腹痛、 腹胀、 腹泻等症状。 鉴于上述情况， 人们迫切希望 开发出一种更为安全有效的新型降糖药物用以 满足糖尿病的治疗需要。

研究发现， 细胞对葡萄糖转运过程的调节主要通过促葡萄 糖转运蛋白 ( GLUTs) (被动转运） 和钠依赖型葡萄糖共转运蛋白 （SGLTs) (主动转运） 这两个蛋白家族成员来实现。 其中 SGLTs 家族中具有葡萄糖转运功能的成员主要 分布于肠道和肾脏的近端小管等部位， 进而推断其在肠葡萄糖的吸收和肾脏葡萄 糖的重摄取等过程中均发挥着关键作用， 因而使其成为治疗糖尿病的理想潜在靶 点之一。

具体而言， 家族成员 SGLT-1蛋白主要分布于小肠的肠道粘膜细胞， 在心肌和 肾脏中也有少量表达。 它主要协同 GLUTs 蛋白调节葡萄糖的肠道吸收过程。 而另 一成员 SGLT-2, 因其在肾脏中的高水平表达， 主要负责葡萄糖肾脏重摄取过程的 调节， 即尿液中的葡萄糖在经过肾小球过滤时可主动 附着于肾小管上皮细胞并通 过 SGLT-2 蛋白转运进胞内被重新利用。 在这一过程中， SGLT-2负责了 90% 的 重吸收过程， 剩余的 10% 则由 SGLT-1完成。 SGLT-2作为主要转运蛋白这一理论 在动物试验中也得到了进一步证实。 通过使用特异性 SGLT-2反义寡聚核苷酸抑制 大鼠肾皮质细胞中的 SGLT-2 mRNA水平， 可以明显抑制大鼠的肾葡萄糖重摄取 过程。 基于这些研究发现可以推断， 如果开发出一种 SGLTs ( SGLT-1/SGLT-2)蛋 白抑制剂， 就有可能通过调节其葡萄糖转运功能， 一方面能实现控制肠道葡萄糖 的吸收， 另一方面则能抑制肾脏葡萄糖的重摄取， 加强葡萄糖从尿液中的排出， 发挥较为系统性的降糖作用， 从而成为治疗糖尿病的理想药物。

此外，研究还发现 SGLTs蛋白抑制剂可以用于糖尿病相关并发症的� ��疗，如视 网膜病变、 神经病、 肾病、 葡萄糖代谢紊乱造成的胰岛素耐受、 高胰岛素血症、 高血脂、 肥胖等。 同时 SGLTs 蛋白抑制剂亦可与现有的治疗药物联合使用， 如磺 酰胺、 噻唑垸二酮、 二甲双胍和胰岛素等， 在不影响药效的情况下， 降低用药剂 量， 从而避免或减轻了不良反应的发生， 提高了患者对治疗的顺应性。

综上所述，作为新型的糖尿病治疗药物， SGLTs蛋白抑制剂有着良好的开发前 景。 因此， 急需开发出一种疗效、 药代性质良好， 安全性高的化合物用于糖尿病 及相关代谢紊乱疾病的治疗。 发明内容

本发明的目的在于解决上述技术问题， 一方面提供一种如通式 I所示的化合物 以及它们的互变异构体、 可药用的盐：

其中 _:

环 A选自与苯基稠合成的 5-7元环垸基、 5-7元杂环基、 5-7元芳基或 5-7元杂芳 基， 其中 5-7元环垸基、 5-7元杂环基、 5-7元芳基或 5-7元杂芳基各自独立地任选进 一步被一个或多个选自氘原子、 卤素、 羟基、 氰基、 硝基、 CL ₈ 垸基、 . ₈ 链烯基、 . ₈ 链炔基、。 ₃ . ₈ 环垸基、 3-8元杂环基、 C ₅ . _1Q 芳基、 5-10元杂芳基、 d. ₆ 垸氧基、 C ₃ . ₈ 环垸氧基、 -S(0)pR _u 、 -C(0)Rn -C(0)ORn -服 ₁₂ 1 ₁₃ 或-。(0)服 ₁₂ 的取代基所取 代，

其中所述 d. ₈ 垸基、 . ₈ 环垸基、 3-8元杂环基、 C ₅ . _1Q 芳基或 5-10元杂芳基各自 独立地任选进一步被一个或多个选自氘原子、 卤素、羟基、氰基、硝基、 d. ₈ 垸基、 . ₈ 链烯基、 . ₈ 链炔基、。 ₃ . ₈ 环垸基、 3-8元杂环基、 C ₅ . _1Q 芳基、 5-10元杂芳基、 d. ₆ 垸氧基、 C ₃ . ₈ 环垸氧基、 -S(0)pR _u 、 -C(0)Rn -C(0)ORn -服 ₁₂ 1 ₁₃ 或-。(0)服 ₁₂ 的取代基所取代；

Ri R ₂ 、 R ₃ 、 R ₄ 各自独立地选自氢、 卤素、 羟基、 氰基、 硝基、 d. ₈ 垸基、 C ₂ . ₈ 链烯基、 . ₈ 链炔基、 ^. ₈ 环垸基、 d. ₈ 垸氧基、 C ₃ . ₈ 环垸氧基、 3-8元杂环基、 C ₅ . ₁₀ 芳基、 5-10元杂芳基、 -S(0)pR _u 、 -C(0)R _u 、 -C(0)OR _u 、 -服 ₁₂ 1 ₁₃ 或-。(0)服 _{12 ;} 其中所述 d. ₈ 垸基、 . ₈ 环垸基、 3-8元杂环基、 C ₅ . _1Q 芳基或 5-10元杂芳基各自 独立地任选进一步被一个或多个选自氘原子、 卤素、羟基、氰基、硝基、 d. ₈ 垸基、 C ₂ . ₈ 链烯基、 C ₂ . ₈ 链炔基、 C ₃ . ₈ 环垸基、 3-8元杂环基、 C ₅ . ₁₍₎ 芳基、 5-10元杂芳基、 d. ₆ 垸氧基、 C ₃ . ₈ 环垸氧基、 -S(0)pR _u 、 -C(0)Rn -C(0)ORn -服 ₁₂ 1 ₁₃ 或-。(0)服 ₁₂ 的取代基所取代；

或者，

R^PR ₂ 或者 R ₂ 和 R ₃ 与相连接的苯基稠合成 5-7元环垸基、 5-7元杂环基、 5-7元 芳基或 5-7元杂芳基， 其中 5-7元环垸基、 5-7元杂环基、 5-7元芳基或 5-7元杂芳基各 自独立地任选被一个或多个选自卤素、 羟基、 氰基、 硝基、 d. ₈ 垸基、 ^. ₈ 链烯基、 C ₂ . ₈ 链炔基、 C ₃ . ₈ 环垸基、 3-8元杂环基、 C ₅ . ₁₍ )芳基、 5-10元杂芳基、 d. ₆ 垸氧基、 C ₃ . ₈ 环垸氧基、 -S(0)pR _u 、 -C(0)Rn -C(0)ORn -服 ₁₂ 1 ₁₃ 或-。(0)服 ₁₂ 的取代基所取 代；

R ₅ 和 R6各自独立地选自氢、 氘原子、 卤素、 羟基、 氧代、 氰基、 硝基、 CL ₄ 垸 基、 C ₃ . ₆ 环垸基、 d. ₄ 垸氧基、 三卤甲基、 二卤甲基；

R ₇ 、 R ₈ 各自独立地任选进一步被一个或多个选自 氢、 氘原子、 卤素、 羟基、 氰基、 硝基、 d. ₈ 垸基、 ^. ₈ 链烯基、 . ₈ 链炔基、 . ₈ 环垸基、 3-8元杂环基、 C ₅ . ₁₀ 芳基、 5-10元杂芳基、 d. ₆ 垸氧基、 C ₃ . ₈ 环垸氧基、 -SCC pR^ -C(0)R _u -C(0)OR _u ^1 ₁₂ 1 ₁₃ 或 (；0) ₁₂ 的取代基所取代，

其中所述 d. ₈ 垸基、 . ₈ 环垸基、 3-8元杂环基、 C ₅ . _1Q 芳基或 5-10元杂芳基各自 独立地任选进一步被一个或多个选自氘原子、 卤素、羟基、氰基、硝基、 d. ₈ 垸基、 C ₂ . ₈ 链烯基、 C ₂ . ₈ 链炔基、 C ₃ . ₈ 环垸基、 3-8元杂环基、 C ₅ . ₁₍₎ 芳基、 5-10元杂芳基、 d. ₆ 垸氧基、 C ₃ . ₈ 环垸氧基、 -S(0)pR _u 、 -C(0)Rn -C(0)ORn -服 ₁₂ 1 ₁₃ 或-。(0)服 ₁₂ 的取代基所取代；

R ₉ 、 R _1Q 各自独立地选自氢、 卤素、 羟基、 氰基、 硝基、 CL ₈ 垸基、 . ₈ 链烯基、 . ₈ 链炔基、 . ₈ 环垸基、 d. ₈ 垸氧基、 C ₃ . ₈ 环垸氧基、 3-8元杂环基、 C ₅ . ₁₍₎ 芳基、 5-10 元杂芳基、 -S(0)pR _u 、 -C(0)R _u 、 -C(0)OR _u 、 -服 ₁₂ 1 ₁₃ 或-。(0)服 _12;

或者，

R ₉ 和 R _1Q 与相连接的环稠合成 5-7元环垸基、 5-7元杂环基、 5-7元芳基或 5-7元杂 芳基， 其中 5-7元环垸基、 5-7元杂环基、 5-7元芳基或 5-7元杂芳基各自独立地任选 被一个或多个选自卤素、 羟基、 氰基、 硝基、 CL ₈ 垸基、 C ₂ . ₈ 链烯基、 C ₂ . ₈ 链炔基、 。 ₃ . ₈ 环垸基、 3-8元杂环基、 C ₅ . _1Q 芳基、 5-10元杂芳基、 d. ₆ 垸氧基、 C ₃ . ₈ 环垸氧基、 -S(0)pRn -C(0)R _u 、 -C(0)OR _u 、 -服 ₁₂ 1 ₁₃ 或-。(0)服 ₁₂ 的取代基所取代；

R _u 、 R ₁₂ 、 R ₁₃ 选自氢或 C _M 垸基；

X选自氧或硫；

m、 n p为 0、 1或 2。

作为进一步优选的方案， 其中包括如通式 I所示的化合物的立体异构体， 如通 式 Γ所示的化合物或其可药用的盐：

Γ

其中：

环 、 Ri , R ₂ 、 R ₃ 、 R4、 R ₅ 、 、 R ₇ 、 R ₈ 、 R ₉ 、 R ₁₀ 、 R _u R ₁₂ 、 R ₁₃ 、 X、 m、 n、 p的定义如通式 I中所述。

作为进一步优选的方案， 所述环 A与苯基稠合成的 5-7元环烷基、 5-7元杂环 基、 -7元芳基或 5-7元杂芳基和相连的苯基共同形成的结构优选 自如下结构：

！^和 R ₂ 与相连接的苯基稠合成 5-7元环垸基、 5-7元杂环基、 5-7元芳基或 5-7 元杂芳基和相连的苯基共同形成的结构优选自 如下结构：

R ₂ 和 R ₃ 与相连接的苯基稠合成 5-7元环垸基、 5-7元杂环基、 5-7元芳基或 5-7 元杂芳基和相连的苯基共同形成的结构优选自 如下结构：

作为通式 I的化合物或通式 Γ的化合物进一步优选的方案， 其中包括如通式 I-a 所示的化合物或其可药用的盐：

其中：

R ₉ 和 R _1Q 共同选自 -0-(CH ₂ )L -， R^PR _1Q 与相连接的环稠合成如式 I-a中对应位置 上的 5-7元杂环基，其中 5-7元杂环基各自独立地任选被一个或多个选自 卤素、羟基、 氰基、 硝基、 d. ₈ 垸基、 C ₂ . ₈ 烯基、 C ₂ . ₈ 炔基、 。 ₃ . ₈ 环垸基、 3-8元杂环基、 C ₅ . _1Q 芳基、 5-10元杂芳基、 d. ₆ 垸氧基、 C ₃ . ₈ 环垸氧基、 -S(0)pR _u 、 -C(0)Rn -C(0)OR _U 、- R ₁₂ R ₁₃ 或 -C(0)NR ₁₂ 的取代基所取代；

环 、 Ri R ₂ 、 R ₃ 、 、 R ₅ 、 Re、 R ₇ 、 R ₈ 、 R _u 、 R ₁₂ 、 R ₁₃ 、 X、 m、 n、 p的定 义如通式 I中所述， L为 1、 2或 3 ;

条件是当 X为氧并且环 A选自与苯基稠合成的 5元杂环基、 5元杂芳基时， 环 A 和相连的苯基共同形成的结 下

更进一步优选的， 其 -al所示的化合物或其可药用的盐:

I -a

其中： 环 、 Ri R ₂ 、 R ₃ 、 R ₅ 、 R ₆ 、 R ₈ 、 R _u 、 R ₁₂ 、 R ₁₃ 、 X、 m、 p的定义如通 式 I中所述；

条件是当 X为氧并且环 A选自与苯基稠合成的 5元杂环基、 5元杂芳基时， 环 A 和相连的苯基共同形成的结构不包括如下结构 ：

更进一步优选的， 其 或其可药用的盐: 其中：

环 、 R _x R ₂ 、 R ₃ 、 R ₈ 、 R _u 、 R ₁₂ 、 R ₁₃ 、 m、 p的定义如通式 I中所述； 条件是当 X为氧并且环 A选自与苯基稠合成的 5元杂环基、 5元杂芳基时， 环 A 和相连的苯基共同形成的结

更进一步优选的， 其中包 合物或其可药用的盐:

I -a3

其中：

Ri R ₂ 、 R ₃ 各自独立地选自氢、 卤素、 羟基、 氰基、 硝基、 d. ₈ 垸基、 。 ₃ . ₈ 环 垸基、 d. ₈ 垸氧基、 C ₃ . ₈ 环垸氧基、 C ₃ . ₈ 环垸氧基、 -S(0)pR _u 、 -C(0)Rn -C(0)ORn -NR ₁₂ R^-C(0) R _{12 ;}

R _u 、 R ₁₂ 、 R ₁₃ 、 p的定义如通式 I中所述。

作为本发明通式 （ΐ、 Γ、 I-a、 I-al、 I-a2或 I-a3 ) 化合物所示的优选化合物包 括但不限于如下化合物：

作为通式 I的化合物进一步优选的方案， 其中包括如通式 I-b所示的化合物或其 可药用的盐：

I b

其中：

R R ₂ 共同选自 -0-(CH ₂ )L -， R R ₂ 与相连接的苯基稠合成如式 I-b中对应位置 上的 5-7元杂环基， 其中 5-7元杂环基各自独立地任选被一个或多个选自 卤素、 d. ₈ 垸基、 C ₂ . ₈ 烯基、 C ₂ . ₈ 炔基、 C ₃ . ₈ 环垸基、 3-8元杂环基、 C ₅ . ₁₍₎ 芳基、 5-10元杂芳基、 C ₆ 垸氧基、 C ₃ . ₈ 环垸氧基、 -S(0)pRn -C(0)Rn -C(0)OR _u 、 -服 ₁₂ 1 ₁₃ 或-。(0)服 ₁₂ 的取代基所取代；

R ₉ 或 R _1Q 各自独立地选自氢、 卤素、 羟基、 氰基、 硝基、 CL ₈ 垸基、 。 ₂ . ₈ 链烯基、 。 ₂ . ₈ 链炔基、 . ₈ 环垸基、 d. ₈ 垸氧基、 C ₃ . ₈ 环垸氧基、 3-8元杂环基、 C ₅ . _1Q 芳基、 5-10 元杂芳基、 -S(0)pR _u 、 -C(0)R _u 、 -C(0)OR _u 、 -服 ₁₂ 1 ₁₃ 或-。(0)服 _12;

环 、 R ₃ 、 、 R ₅ 、 Re、 R ₇ 、 R ₈ 、 R _u 、 R ₁₂ 、 R ₁₃ 、 X、 m、 n、 p的定义如通式 I中所述， L为 1、 2或 3。

作为更进一步优选的方案， 其中包括如通式 I-b l所示的化合物或其可药用的 ：

I - bl

其中：

R ₉ 、 R _1Q 各自独立地选自氢、 卤素、 羟基、 氰基、 硝基、 d. ₈ 垸基、 。 ₂ . ₈ 链烯基、

。 ₂ . ₈ 链炔基、 . ₈ 环垸基、 d. ₈ 垸氧基、 C ₃ . ₈ 环垸氧基、 3-8元杂环基、 C ₅ . _1Q 芳基、 5-10 元杂芳基、 -S(0)pR _u 、 -C(0)R _u 、 -C(0)OR _u 、 -服 ₁₂ 1 ₁₃ 或-。(0)服 _12;

环 、 R ₃ 、 R ₅ 、 Re、 R ₈ 、 R _u 、 R ₁₂ 、 R ₁₃ 、 X、 m、 p的定义如通式 I中所述。 更进一步优选的， 其中 物或其可药用的盐：

其中：

环 、 R ₃ 、 R ₈ 、 R _u 、 R ₁₂ 、 R ₁₃ 、 X、 m、 p的定义如通式 I中所述。

更进一步优选的， 其中包 合物或其可药用的盐:

其中：

R ₃ 、 R _u 、 R ₁₂ 、 R ₁₃ 、 p的定义如通式 I中所述。

作为本发明通式 （1、 Γ、 l-b、 I-bl、 I-b2或 I-b3 ) 化合物所示的优选化合物包 括但不限于如下化合物：

作为通式 I的化合物进一步优选的方案， 其中包括如通式 I-c所示的化合物或其 可药用的盐：

其中：

Ri R ₂ 、 R ₃ 、 R ₄ 各自独立地选自氢、 卤素、 羟基、 氰基、 硝基、 d. ₈ 垸基、 C ₂ . ₈ 链烯基、 . ₈ 链炔基、 ^. ₈ 环垸基、 d. ₈ 垸氧基、 C ₃ . ₈ 环垸氧基、 3-8元杂环基、 C ₅ . _1Q 芳基、 5-10元杂芳基、 -S(0)pR _u 、 -C(0)R _u 、 -C(0)OR _u 、 -服 ₁₂ 1 ₁₃ 或-。(0)服 _{12 ;} 其中所述 d. ₈ 垸基、 . ₈ 环垸基、 3-8元杂环基、 C ₅ . _1Q 芳基或 5-10元杂芳基各自 独立地任选进一步被一个或多个选自氘原子、 卤素、羟基、氰基、硝基、 d. ₈ 垸基、 。 ₂ . ₈ 链烯基、 . ₈ 链炔基、 . ₈ 环垸基、 3-8元杂环基、 C ₅ . _1Q 芳基、 5-10元杂芳基、 d. ₆ 垸氧基、 C ₃ . ₈ 环垸氧基、 -S(0)pR _u 、 -C(0)Rn -C(0)ORn -服 ₁₂ 1 ₁₃ 或-。(0)服 ₁₂ 的取代基所取代；

R ₉ 、 R _1Q 各自独立地选自氢、 卤素、 羟基、 氰基、 硝基、 CL ₈ 垸基、 . ₈ 链烯基、 。 ₂ . ₈ 链炔基、 . ₈ 环垸基、 d. ₈ 垸氧基、 C ₃ . ₈ 环垸氧基、 3-8元杂环基、 C ₅ . _1Q 芳基、 5-10 元杂芳基、 -S(0)pR _u 、 -C(0)R _u 、 -C(0)OR _u 、 -服 ₁₂ 1 ₁₃ 或-。(0)服 _12;

R ₅ 、 Re、 R ₇ 、 Ru、 Ri ₂ 、 Ri ₃ 、 X、 n、 p的定义如通式 I中所述。

更进一步优选的， 其中包 合物或其可药用的盐：

其中：

Ri R ₂ 、 R ₃ 各自独立地选自氢、 卤素、 羟基、 氰基、 硝基、 d. ₈ 垸基、 . ₈ 链 烯基、 . ₈ 链炔基、 ^. ₈ 环垸基、 d. ₈ 垸氧基、 C ₃ . ₈ 环垸氧基、 3-8元杂环基、 C ₅ . _1Q 芳 基、 5-10元杂芳基、 -S(0)pR _u 、 -C(0)R _u 、 -C(0)OR _u 、 -服 ₁₂ 1 ₁₃ 或-。(0)服 _{12 ;}

R _u 、 R ₁₂ 、 R ₁₃ 、 p的定义如通式 I中所述。

作为更进一步优选的方案， 其中 、 R ₂ 、 R ₃ 各自独立地选自氢、 氟、 溴、 碘、 羟基、 氰基、 硝基、 d. ₈ 垸基、 。 ₃ . ₈ 环垸基、 C ₃ . ₈ 环垸氧基、 -S(0)pR _u 、 -C(0)R _u -C(0)ORn -服 ₁₂ 1 ₁₃ 或-0；0)服 _{12 ;} R _u 、 R ₁₂ 、 R ₁₃ 、 p的定义如通式 I中所述。

作为本发明通式 （1、 Γ、 l- _c 、 I-cl )化合物所示的优选化合物包括但不限于如 下化合物：

本发明另一方面提供一种如通式 I所示的化合物的制备方法， 该制备方法包括 如下步骤： 式 II的化合物与式 III的化合物缩合以得到式 IV的化合物， 式 IV的化合物 根据 R ₉ 、 R _1Q 的不同定义转换成式 V的化合物， 然后脱保护基得到式 I的化合物， 其 合成路线如下：

其中：

Z为卤素， P _gl 、 Pg ₂ 、 Pg ₃ 、 Pg ₄ 为羟基保护基， 各保护基可以相同， 也可以不 同， Pg ₅ 选自氢或羟基保护基；

if^A、 Ri、 R2、 R3 ^ ¾4、 R5 ^ Re、 R?、 Rg、 R9、 Rio、 Rii、 Ri2、 Ri3、 X、 m、 n、 p的定义如通式 I中所述。

作为更进一步优选的方案， Z选自溴或碘， P _gl 、 Pg ₂ 、 Pg ₃ 、 Pg ₄ 各自独立地选 自苄基、 三甲基硅垸基或乙酰基； Pg ₅ 选自氢或 . ₃ 垸基。

本发明又一方面提供一种药物组合物， 其包括治疗有效剂量的如通式 I所示的 化合物以及它们的互变异构体、 对映体、 非对映体、 消旋体和可药用的盐及可药 用的载体。

本发明又一方面提供如通式 I所示的化合物以及它们的互变异构体、 对映体、 非对映体、消旋体和可药用的盐在制备 SGLTs蛋白抑制剂（钠依赖性葡糖转运蛋白 抑制剂） 药物中的应用。

进一步的，如通式 I所示的化合物以及它们的互变异构体、对映� �、非对映体、 消旋体和可药用的盐在制备 SGLT-1 蛋白抑制剂、 SGLT-2 蛋白抑制剂、 SGLT-1 和 SGLT-2蛋白双重抑制剂药物中的应用。

本发明又一方面提供如通式 I所示的化合物以及它们的互变异构体、 对映体、 非对映体、 消旋体和可药用的盐， 或前述药物组合物在制备用于治疗或者延缓下 列疾病的发展或发作的药物中的用途， 其中所述疾病选自糖尿病、 糖尿病性视网 膜病、 糖尿病性神经病、 糖尿病性肾病、 胰岛素抗性、 高血糖、 高胰岛素血症、 脂肪酸或甘油的升高的水平、 高脂血症、 肥胖症、 高甘油三酯血症、 X综合征、 糖 尿病并发症或动脉粥样硬化或高血压。

本发明还涉及一种治疗糖尿病、 糖尿病性视网膜病、 糖尿病性神经病、 糖尿 病性肾病、 胰岛素抗性、 高血糖、 高胰岛素血症、 脂肪酸或甘油的升高的水平、 高脂血症、 肥胖症、 高甘油三酯血症、 X综合征、 糖尿病并发症或动脉粥样硬化或 高血压的方法， 所述方法包括给予需要治疗的患者有效治疗量 的如通式 I所示的化 合物以及它们的互变异构体、 对映体、 非对映体、 消旋体和可药用的盐。 经过深入研究， 发明人惊奇地发现如通式 I所示的化合物表现出优异的钠依赖 性葡糖转运蛋白抑制（SGLTs蛋白抑制剂）效果� ��降糖作用。本发明的化合物除了 在抑制 SGLT-2方面表现出突出的抑制效果以外，在抑制 SGLT- 1方面也具有较好的 抑制效果， 可以用于制备一种 SGLT-2和 SGLT-1蛋白双抑制剂， 也可以用于制备一 种 SGLT-2蛋白抑制剂或用于制备一种 SGLT- 1蛋白抑制剂。 具体实施方式

发明的详细说明： 除非有相反陈述， 下列用在说明书和权利要求书中的术语 具有下述含义。

焼基"指包括 1至 8个碳原子的直链垸基和含支链垸基， 垸基指饱和的脂族 烃基团。 例如甲基、 乙基、 正丙基、 异丙基、 正丁基、 异丁基、 叔丁基、 仲丁基、 正戊基、 1 , 1 -二甲基丙基、 1 ,2-二甲基丙基、 2,2-二甲基丙基、 1 -乙基丙基、 2-甲基 丁基、 3-甲基丁基、 正己基、 1 -乙基 -2-甲基丙基、 1 , 1 ,2-三甲基丙基、 1 , 1 -二甲基丁 基、 1 ,2-二甲基丁基、 2,2-二甲基丁基、 1 ,3-二甲基丁基、 2-乙基丁基、 2-甲基戊基、 3-甲基戊基、 4-甲基戊基、 2,3-二甲基丁基、 正庚基、 2-甲基己基、 3-甲基己基、 4- 甲基己基、 5-甲基己基、 2,3-二甲基戊基、 2,4-二甲基戊基、 2,2-二甲基戊基、 3,3- 二甲基戊基、 2-乙基戊基、 3-乙基戊基、正辛基、 2,3-二甲基己基、 2,4-二甲基己基、 2,5-二甲基己基、 2,2-二甲基己基、 3,3-二甲基己基、 4,4-二甲基己基、 2-乙基己基、 3-乙基己基、 4-乙基己基、 2-甲基 -2-乙基戊基、 2-甲基 -3-乙基戊基或其各种支链异 构体等。

垸基可以是取代的或未取代的， 当被取代时， 取代基可以在任何可使用的连 接点上被取代， 优选为一个或多个以下基团， 独立地选自氘原子、 卤素、 羟基、 氰基、 硝基、 d. ₈ 垸基、 ^. ₈ 链烯基、 . ₈ 链炔基、 . ₈ 环垸基、 3-8元杂环基、 C ₅ . ₁₀ 芳基、 5- 10元杂芳基、 d. ₆ 垸氧基、 C ₃ . ₈ 环垸氧基、 -SCC pR^ -C(0)R _U -C(0)OR _U -NR ₁₂ R ₁₃ 或-C(0)NR ₁₂ 的取代基所取代。 其中所述 d. ₈ 垸基、 。 ₃ . ₈ 环垸基、 3-8元杂环 基、 C ₅ . _1Q 芳基或 5-10元杂芳基还可以各自独立地任选进一步被� �个或多个选自氘原 子、 卤素、 羟基、 氰基、 硝基、 CL ₈ 垸基、 。 ₂ . ₈ 链烯基、 . ₈ 链炔基、 。 ₃ . ₈ 环垸基、 3-8元杂环基、 C ₅ . ₁₍₎ 芳基、 5- 10元杂芳基、 d. ₆ 垸氧基、 C ₃ . ₈ 环垸氧基、 -S(0)pR _u 、 -C(0)Rn -C(0)ORn -服 ₁₂ 1 ₁₃ 或-。(；0；)權 ₁₂ 的取代基所取代。

"环垸基"指饱和或部分不饱和的单环或多环环� ��烃取代基， "C ₃ . ₈ 环垸基 "指包 括 3至 8个碳原子的环垸基， "5-7元环垸基" 指包括 5至 7个碳原子的环垸基， 例如： 单环环垸基的非限制性实施例包含环丙基、 环丁基、 环戊基、 环戊烯基、 环 己基、 环己烯基、 环己二烯基、 环庚基、 环庚三烯基、 环辛基等。

多环环垸基包括螺环、稠环和桥环的环垸基。 "螺环垸基"指单环之间共用一个 碳原子 （称螺原子） 的多环基团， 这些可以含有一个或多个双键， 但没有一个环 具有完全共轭的 π电子系统。 根据环与环之间共用螺原子的数目将螺环垸基 分为单 螺环垸基、 双螺环垸 性实施例包含：

"稠环垸基"指系统中的每个环与体系中的其他� ��共享毗邻的一对碳原子的全 碳多环基团， 其中一个或多个环可以含有一个或多个双键， 但没有一个环具有完 全共轭的 π电子系统。 根据组成环的数目可以分为双环、 三环、 四环或多环稠环垸 基， 稠环

"桥环垸基"指任意两个环共用两个不直接连接� ��碳原子的全碳多环基团，这些 可以含有一个或多个双键， 但没有一个环具有完全共轭的 π电子系统。 根据组成环 的数目可以分为双环、 三环、 四环或多环桥环垸基， 桥环垸基的非限制性实施例 包含：

所述环垸基环可以稠合于芳基、 杂芳基或杂环垸基环上， 其中与母体结构连 接在一起的环为环垸基， 非限制性实施例包括茚满基、 四氢萘基、 苯并环庚垸基 等。

环垸基可以是任选取代的或未取代的， 当被取代时， 取代基优选为一个或多 个以下基团， 独立地选自氘原子、 卤素、 羟基、 氰基、 硝基、 CL ₈ 垸基、 C ₂ . ₈ 链烯 基、 . ₈ 链炔基、 ^. ₈ 环垸基、 3-8元杂环基、 C ₅ . ₁₍₎ 芳基、 5-10元杂芳基、 d. ₆ 垸氧基、 C _3-8 环垸氧基、 -S(0)pR _u 、 -C(0)R _u 、 -C(0)OR _u 、 -服 ₁₂ 1 ₁₃ 或-。(0)服 ₁₂ 的取代基 所取代。

"杂环基"指饱和或部分不饱和的单环或多环环� ��烃取代基， 其中一个或多个 环原子选自氮、氧或 S(0)p (其中 p是整数 0、 1或 2)的杂原子，但不包括 -0-0-、 -0-S- 或 -S-S-的环部分， 其余环原子为碳。 "5-7元杂环基"指包含 5至 7个环原子的环基， "3-8元杂环基"指包含 3至 8个环原子的环基。

单环环垸基的非限制性实施例包含吡咯垸基、 哌啶基、 哌嗪基、 吗啉基、 硫 代吗啉基、 高哌嗪基等。

多环环垸基包括螺环、稠环和桥环的杂环基。 "螺杂环基"指单环之间共用一个 原子（称螺原子）的多环杂环基团，其中一个 或多个环原子选自氮、氧或 S(0)p (其 中 p是整数 0、 1或 2) 的杂原子， 其余环原子为碳。 这些可以含有一个或多个双键， 但没有一个环具有完全共轭的 π电子系统。 根据环与环之间共用螺原子的数目将螺 环垸基分为单螺杂环基、 双螺杂环基或多螺杂环基。 螺环垸基的非限制性实施例 包含：

"稠杂环基"指系统中的每个环与体系中的其他� ��共享毗邻的一对原子的多环 杂环基团， 一个或多个环可以含有一个或多个双键， 但没有一个环具有完全共轭 的 π电子系统， 其中一个或多个环原子选自氮、 氧或 S(0)p (其中 p是整数 0至 2) 的 杂原子， 其余环原子为碳。 根据组成环的数目可以分为双环、 三环、 四环或多环 稠杂环垸基， 稠

"桥杂环基"指任意两个环共用两个不直接连接� ��原子的多环杂环基团，这些可 以含有一个或多个双键， 但没有一个环具有完全共轭的 π电子系统， 其中一个或多 个环原子选自氮、 氧或 S(0)p (其中 p是整数 0、 1或 2) 的杂原子， 其余环原子为碳。 根据组成环的数目可以分为双环、 三环、 四环或多环桥环垸基， 桥环垸基的非限 制

所述杂环基环可以稠合于芳基、 杂芳基或环垸基环上， 其中与母体结构连接 起的环为杂环 非限制性实施例包含：

杂环基可以是任选取代的或未取代的， 当被取代时， 取代基优选为一个或多 个以下基团， 独立地选自氘原子、 卤素、 羟基、 氰基、 硝基、 d. ₈ 垸基、 c ₂ . ₈ 链烯 基、 ^. ₈ 链炔基、 ^. ₈ 环垸基、 3-8元杂环基、 C ₅ . _1Q 芳基、 5-10元杂芳基、 d. ₆ 垸氧基、 C _3-8 环垸氧基、 -S(0)pR _u 、 -C(0)R _u 、 -C(0)OR _u 、 -服 ₁₂ 1 ₁₃ 或-。(0)服 ₁₂ 的取代基 所取代。

"芳基 "指全碳单环或稠合多环（也就是共享毗邻碳� �子对的环）基团， 具有共 轭的 π电子体系的多环（即其带有相邻对碳原子的� ��）基团， "C ₅ . _1Q 芳基"指含有 5-10 个碳的全碳芳基， "5-7元芳基" 指含有 5-7个碳的全碳芳基， 例如苯基和萘基。 所 述芳基环可以稠合于杂芳基、 杂环基或环垸基环上， 其中与母体结构连接在一起 的环为芳基环， 非限制性实施例包含： 芳基可以是取代的 4或一未取代的， 当被取代时， 取代基优选为一个或多个以下 基团， 独立地选自氘原子、 卤素、 羟基、 氰基、 硝基、 d. ₈ 垸基、 . ₈ 链烯基、 C ₂ . ₈ 链炔基、 C ₃ . ₈ 环垸基、 3-8元 /杂I环基、 C ₅ . ₁₍₎ 芳基、 5-10元杂芳基、 d. ₆ 垸氧基、 C ₃ . ₈ 环垸氧基、 -S(0)pR _u 、 -C(0)Rn -C(0)ORn -服 ₁₂ 1 ₁₃ 或-。(0)服 ₁₂ 的取代基所取 代。 X

"杂芳基"指包含 1至 4个杂原子的杂芳族体系， 所述杂原子包括氮、 氧和 S(0)p (其中 p是整数 0、 1或 2)的杂原子， 5-7元杂芳基指含有 5-7个环原子的杂芳族体系， 5-10元杂芳基指含有 5-10个环原子的杂芳族体系， 例如呋喃基、 噻吩基、 吡啶基、 吡咯基、 N- 垸基吡咯基、 嘧啶基、 吡嗪基、 咪唑基、 四唑基等。 所述杂芳基环可 以稠合于芳基、 杂环基或环垸基环上， 其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基 环， 非限制性实施例包含：

广飞

杂芳基可以是任选取代的或未取代的， 当被取代时， 取代基优选为一个或多 个以下基团， 独立地选自氘原子、 卤素、 羟基、 氰基、 硝基、 d. ₈ 垸基、 。 ₂ . ₈ 链録 基、 . ₈ 链炔基、 ^. ₈ 环垸基、 3-8元杂环基、 C ₅ . ₁₍₎ 芳基、 5-10元杂芳基、 d. ₆ 垸氧基、 C _3-8 环垸氧基、 -S(0)pR _u 、 -C(0)R _u 、 -C(0)OR _u 、 -服 ₁₂ 1 ₁₃ 或-。(0)服 ₁₂ 的取代基 所取代。

"烯基 "指由至少两个碳原子和至少一个碳-碳双键组� ��的如上述定义的垸基，

C ₂ . ₈ 链烯基指含有 2-8个碳的直链或含支链烯基。例如乙烯基、 1-丙烯基、 2-丙烯基、

1-， 2-或 3-丁烯基等。

烯基可以是取代或未取代的， 当被取代时， 取代基优选为一个或多个以下基 团， 独立选自氘原子、 卤素、 羟基、 氰基、 硝基、 d. ₈ 垸基、 . ₈ 链烯基、 C ₂ . ₈ 链炔 基、 。 ₃ . ₈ 环垸基、 3-8元杂环基、 C ₅ . _1Q 芳基、 5-10元杂芳基、 d. ₆ 垸氧基、 C ₃ . ₈ 环垸氧 基、 -S(0)pR _u 、 -C(0)Rn -C(0)ORn -服 ₁₂ 1 ₁₃ 或-。(0)權 ₁₂ 的取代基所取代。

"炔基"指至少两个碳原子和至少一个碳-碳三键 组成的如上所定义的垸基， C _2-8 链炔基指含有 2-8个碳的直链或含支链炔基。 例如乙炔基、 1-丙炔基、 2-丙炔基、

1-， 2-或 3-丁炔基等。

炔基可以是取代或未取代的， 当被取代时， 取代基优选为一个或多个以下基 团， 独立选自氘原子、 卤素、 羟基、 氰基、 硝基、 d. ₈ 垸基、 . ₈ 链烯基、 C ₂ . ₈ 链炔 基、 ^. ₈ 环垸基、 3-8元杂环基、 C ₅ . _1Q 芳基、 5-10元杂芳基、 d. ₆ 垸氧基、 C ₃ . ₈ 环垸氧 基、 -S(0)pR _u 、 -C(0)Rn -C(0)ORn -服 ₁₂ 1 ₁₃ 或-。(0)權 ₁₂ 的取代基所取代。

"垸氧基"指 -0- (焼基)， 其中垸基的定义如上所述。 d. ₈ 垸氧基指含 1-8个碳的垸 基氧基， 非限制性实施例包含甲氧基、 乙氧基、 丙氧基、 丁氧基等。

垸氧基可以是任选取代的或未取代的， 当被取代时， 取代基， 优选为一个或 多个以下基团， 独立地选自氘原子、 卤素、 羟基、 d. ₈ 垸基、 。 ₂ . ₈ 链烯基、 C ₂ . ₈ 链炔 基、 ^. ₈ 环垸基、 3-8元杂环基、 C ₅ . _1Q 芳基、 5-10元杂芳基、 d. ₆ 垸氧基、 C ₃ . ₈ 环垸氧 基、 -S(0)pR _u 、 -C(0)Rn -C(0)ORn -服 ₁₂ 1 ₁₃ 或-。(0)權 ₁₂ 的取代基所取代。

"环垸氧基"指和 -0- (未取代的环垸基)， 其中环垸基的定义如上所述。 c ₃ . ₈ 环垸 氧基指含 3-8个碳的环垸基氧基， 非限制性实施例包含环丙氧基、 环丁氧基、 环戊 氧基、 环己氧基等。

垸氧基可以是任选取代或未取代的， 当被取代时， 取代基优选为一个或多个 以下基团， 独立选自氘原子、 卤素、羟基、 CL ₈ 垸基、 . ₈ 链烯基、 . ₈ 链炔基、 C ₃ . ₈ 环垸基、 3-8元杂环基、 C ₅ . ₁₍₎ 芳基、 5-10元杂芳基、 d. ₆ 垸氧基、 C ₃ . ₈ 环垸氧基、 -S(0)pRn -C(0)R _U 、 -C(0)OR _U 、 -服 ₁₂ 1 ₁₃ 或-。(0)服 ₁₂ 的取代基所取代。

"氘原子"也称重氢， 是氢的一种稳定形态同位素， 元素符号为" D"。

"卤素"指氟、 氯、 溴或碘。

"-S(0)pR _u "指 R _u 取代的硫、 亚磺酰基、 磺酰基。

"-C(0)R _U "指 R _U 取代的羰基。

"-C(0)OR _U "指 R _U 取代的氧甲酰基。

"-NR ₁₂ R ₁₃ " 指1 ₁₂ 、 R ₁₃ 取代的氨基。

"-C(0)NR ₁₂ "指 R ₁₂ 取代的氨甲酰基。

"\ "指 α-构型、 β-构型产物比例不确定的混合物，优选以 α-构型为主的混合物， 更优选为 α-构型重量占比大于 90%的混合物， 所述" α-构型"也可用 " V'， β-构型也 可用"、"表示。

"任选 "或"任选地 "意味着随后所描述地事件或环境可以但不必� �生，该说明包 括该事件或环境发生或不发生地场合。例如， "任选被垸基取代的杂环基团"意味着 垸基可以但不必须存在， 该说明包括杂环基团被垸基取代的情形和杂环 基团不被 垸基取代的情形。

"取代的"指基团中的一个或多个氢原子，优选� ��最多 5个，更优选为 1〜3个氢原 子彼此独立地被相应数目的取代基取代。 不言而喻， 取代基仅处在它们的可能的 化学位置， 本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况 下确定 （通过实验或理 论） 可能或不可能的取代。 例如， 具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和 （如烯 属） 键的碳原子结合时可能是不稳定的。

"药物组合物 "表示含有一种或多种本文所述化合物或其生� �学上 /可药用的盐 或前体药物与其他化学组分的混合物， 以及其他组分例如生理学上 /可药用的载体 和赋形剂。 药物组合物的目的是促进对生物体的给药， 利于活性成分的吸收进而 发挥生物活性。

以下结合实施例进一步描述本发明， 但这些实施例并非限制着本发明的范围。 本发明化合物结构是通过核磁共振（ MR) 或 /和液质联用色谱 （LC-MS )来 确定的。

MR位移 （δ ) 以百万分之一 （ppm ) 的单位给出。 NMR的测定是用 Bruker AVANCE-400核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜� �DMSO-i )、氘代氯仿（CDC1 ₃ )、 氘代甲醇 （CD ₃ OD ) ， 内标为四甲基硅垸 （TMS)。

LC-MS的测定用 Agilent 1200 Infinity Series质谱仪。 HPLC的测定使用 Agilent

1200 DAD高效液相色谱仪 （Sunfire C18 150><4.6mm色谱柱）。

薄层层析硅胶板使用烟台黄海 HSGF254或青岛 GF254硅胶板， 薄层色谱法 ( TLC ) 使用的硅胶板采用的规格是 0.15mm〜0.2mm， 薄层层析分离纯化产品采 用的规格是 0.4mm〜0.5mm。

柱层析一般使用烟台黄海硅胶 200〜300目硅胶为载体。

本发明的已知的起始原料可以采用或按照本领 域已知的方法来合成， 或可购 买自 ABCR GmbH & Co. KG、 Acros Organics、 Aldrich Chemical Company 韶远化 学科技 （Accela ChemBio Inc) 、 达瑞化学品等公司。

氩气氛或氮气氛是指反应瓶连接一个约 1L容积的氩气或氮气气球。

氢气氛是指反应瓶连接一个约 1L容积的氢气气球。

加压氢化反应使用 Parr 3916EKX型氢化仪和清蓝 QL-500型氢气发生器或 HC2-SS型氢化仪。

氢化反应通常抽真空， 充入氢气， 反复操作 3 次。

微波反应使用 Anton Paar Monowave 300型微波反应器。

实施例中无特殊说明， 反应在氮气氛或氩气氛下进行。

实施例中无特殊说明， 溶液是指水溶液。

实施例中无特殊说明， 反应的温度为室温。

室温为最适宜的反应温度， 为 20°C〜30°C。

实施例中的反应进程的监测采用薄层色谱法（ TLC )， 反应所使用的展开剂的 体系有： 二氯甲垸和甲醇体系、 正己垸和乙酸乙酯体系， 溶剂的体积比根据化合 物的极性不同而进行调节。

纯化化合物采用的柱层析的洗脱剂的体系和薄 层色谱法的展开剂体系包括： A: 二氯甲垸和甲醇体系， B : 正己垸和乙酸乙酯体系， 溶剂的体积比根据化合物 的极性不同而进行调节， 也可以加入少量的三乙胺和醋酸等碱性或酸性 试剂进行 调节。 实施例 1 : (lS,2S,3S,4R,5S)-5-(4-氯 -3-((2,3- 基;) -1-

第一步： ₅ -碘 - ₂ -氯苯甲酰氯

取一干燥瓶子中， 加入 5-碘 -2-氯苯甲酸 (20.0 g, 70.8 mmol)和 60 mL二氯甲垸， 搅拌后为悬浮液， 再加入草酰氯 (9.8 g, 77.9 mmol)和 DMFC0.2 mL， 缓慢滴加， 有气 泡冒出)。 室温下搅拌 7小时， 旋转蒸发除去溶剂和过量草酰氯， 得灰色固体， 不作 纯化， 直接用于下一步反应。

第二步： （ ⁵ -碘 - ² -氯苯基 )-( ² , ³ -二氢苯并 [I, ⁴ ]二噁英 - ⁶ -基) -甲酮

将上述 5-碘 -2-氯苯甲酰氯粗品溶解于 60 mL二氯甲垸中， 加入 2,3-二氢苯并

[1,4]二噁英 (9.9 g, 73 mmol), 冰水浴下搅拌， 分批加入三氧化铝 (10.1 g, 77 mmol)。 室温下反应 16 小时。 将反应液倒入冰水中， 分出有机相， 水相用 EtOAc萃取， 合并有机相， 依次用 1 M盐酸， 1 M KOH水溶液和饱和食盐水洗涤， 无水硫酸钠 干燥， 浓缩， 得产品 （28 g, 两步收率： 98.7%) 。

1H MR (400 MHz, CDC1 ₃ ) δ 7.72 (dd, J=8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.83 (d, J= 1.6 Hz,

1H)， 7.35 (s, 1H), 7.32 (dd, J= 8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.16 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.31 (m, 4H)

第三步： 6-(5-碘 -2-氯苯基)甲基 -2,3-二氢苯并 [1,4]二噁英

将 (5-碘 -2-氯苯基 )-(2,3-二氢苯并 [1,4]二噁英 -6-基) -甲酮 (28 g, 69.9 mmol)溶解 于 30 mL二氯甲垸和 100 mL乙腈的混合溶剂中， 加入三乙基硅垸 (45 mL, 282 mmol), 冰水浴， 氮气保护， 滴加 BF ₃ ¾t ₂ 0(18 mL, 143 mmol), 然后在 50°C下反应 16 小时。 冷却后， 加入 4M KOH水溶液， 分出有机相， 水相用 EtOAc萃取， 合并 有机相， 依次用 2M KOH水溶液， 饱和食盐水洗涤， 无水硫酸钠干燥， 浓缩， 柱层 析， 得产物 26.2 g， 收率： 97%。

1H MR (400 MHz, CDC1 ₃ ) δ 7.46 (m, 2H), 7.08 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.65 (m, 2H), 4.24 (s, 4H), 3.92 (s, 2H)

第四步： （3R,4S,5S,6R)-2-[4-氯 -3-(2,3-二氢苯并 [1,4]二噁英 -6-基)甲基苯基] -6- 羟甲基 -2-甲氧基四氢吡喃 -3,4,5-三醇

将 6-(5-碘 -2-氯苯基）甲基 -2,3-二氢苯并 [1,4]二噁英 (5.0 g, 12.95 mmol)溶解于 20 mL THF和 20 mL甲苯的混合溶剂中，冷却至 -78°C，滴加正丁基锂的正己垸溶液 (1.6 M, 12.5 mL, 20 mmol),然后继续在该温度下搅拌 40分钟。 将 (3R,4S,5R,6R)-3,4,5-三 (三甲基硅垸氧基; )-6-三甲基硅垸氧基甲基四氢吡喃 -2-酮 (6.5 g, 14.25 mmol)的甲苯 溶液 (15 mL)， 滴加到上述体系中， 继续在 -78°C下反应两个小时。加入 MsOH(3.0 g, 31.2 mmol)的甲醇溶液 (6 mL), 室温下搅拌过夜。

加入饱和碳酸氢钠水溶液， 用 EtOAc萃取， 有机相用饱和食盐水洗涤两次， 无 水硫酸钠干燥， 浓缩， 柱层析。 得产物 2.4g， 收率： 41%。

1H MR (400 MHz, MeOD) δ 7.37 (s, 1H), 7.22 (m, 2H), 6.70(d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.60 (m, 2H), 4.06 (s, 4H), 3.90 (m, 5H), 3.54 (m, 2H), 3.18 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 2.89 (s, 3H)

第五步： （3R,4S,5S,6R)-6-叔丁基二甲基硅垸氧基甲基 -2-[4-氯 -3-(2,3-二氢苯并 [1,4]二噁英 -6-基)甲基苯基] -2-甲氧基四氢吡喃 -3,4,5-三醇

将 (3R,4S,5S,6R)-2-[4-氯 -3-(2,3-二氢苯并 [1,4]二噁英 -6-基）甲基苯基] -6-羟甲基 -2-甲氧基四氢吡喃 -3,4,5-三醇 (2.3 g, 5.1 mmol)溶于 20 mL 二氯甲垸中， 加入 DMAP(0.061 g, 0.51 mmol)和咪唑 (1.05 g, 15.5 mmol), 氮气氛下， 分批加入 TBSC1 (1.2 g, 7.65 mmol), 加毕， 室温搅拌过夜。

加入饱和氯化铵水溶液， 分出有机相， 依次用水， 饱和食盐水洗涤， 无水硫 酸钠干燥， 浓缩， 柱层析， 得产物 2.28 g， 收率： 79%。

1H MR (400 MHz, CDCI3) δ 7.37 (m, 3H), 6.75 (dd, J = 7.6, 1.2 Hz), 4.21 (s, 4H), 3.95 (m, 5H), 3.66 (m, 2H), 3.22 (m, 2H), 3.09 (s, 3H), 2.87 (br'lH), 2.28 (br, 1H), 0.91 (s, 9H), 0.12 (s, 3H), 0.09 (s, 3H)

第六步： 叔丁基-二甲基 -{(2R,3R,4S,5R)-3,4,5-三苄氧基 -6-[4-氯 -3-(2,3-二氢苯 并 [1,4]二噁英 -6-基)甲基苯基] -6-甲氧基四氢吡喃 -2-基甲氧基 } 圭垸

将 (3R,4S,5S,6R)-6-叔丁基二甲基硅垸氧基甲基 -2-[4-氯 -3-(2,3-二氢苯并 [1,4]二 噁英 -6-基)甲基苯基] -2-甲氧基四氢吡喃 -3,4,5-三醇 (2.4 g, 4.23 mmol) 溶解于 21 mL THF和 7 mL DMF的混合溶剂中，于 0°C下加入 60%的氢化钠 (761 mg, 19.1 mmol), 室温下反应 30分钟， 溴化苄 (3.6 g, 21.2 mmol), 室温下反应 5小时。 加入饱和氯 化铵水溶液， 用乙酸乙酯萃取， 有机相依次用水， 饱和食盐水洗涤， 无水硫酸钠 干燥， 浓缩， 柱层析， 得 3.3 g， 收率： 93%。 ¾ MR (400 MHz, CDC1 ₃ ) δ 7.53-6.93 (m, 16H), 7.00 (dd, J = 7.6, 1.6 Hz, 2H), 6.66 (m, 3H), 4.95-4.83 (m, 3H), 4.72 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 4.50 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 4.23-3.60 (m, 13H), 3.06 (s, 3H), 0.93 (s, 9H), 0.11 (s, 3H), 0.78 (s, 3H)

第七步： {(2R,3R,4S,5R)-3,4,5-三苄氧基 -6-[4-氯 -3-(2,3-二氢苯并 [1,4]二噁英 -6- 基)甲基苯基] -6-甲氧基四氢吡喃 -2-基} -甲醇

将叔丁基-二甲基 -«2R,3R,4S,5R)-3,4,5-三苄氧基 -6-[4-氯 -3-(2,3-二氢苯并 [1,4] 二噁英 -6-基)甲基苯基] -6-甲氧基四氢吡喃 -2-基甲氧基} -硅垸 (2.5 g, 3.0 mmol) 溶 解于 8 mL甲醇中， 加入乙酰氯 (38 mg, 0.45 mmol), 室温下反应 1小时。 减压浓缩 反应液， 柱层析得到标题产物 «3R,4S,5R,6S)-3,4,5-三苄氧基 -6-[4-氯 -3-(2,3-二氢苯 并 [1,4]二噁英 -6-基)甲基苯基] -6-甲氧基-四氢吡喃 -2-基} -甲醇 (1.6 g, 收率： 73.7%)。

1H MR (400 MHz, CDCI3) δ 7.3 l(m, 13H), 7.20 (m, 3H), 6.97 (m, 2H), 6.73 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.65 (m, 2H), 4.89 (m, 3H), 4.68 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.46(d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.20 (s, 4H), 4.18 (m, 1H), 3.80 (m, 7H), 3.29 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.08 (s, 3H). 第八步： （2S,3S,4S,5R)-3,4,5-三苄氧基 -6-[4-氯 -3-(2,3-二氢苯并 [1,4]二噁英 -6- 基甲基；)苯基] -6-甲氧基四氢吡喃 -2-甲醛

将草酰氯 (263 mg, 1.38 mmol)溶解于 3 mL二氯甲垸中，冷至 -78°C，滴加 DMSO (；215 mg, 2.76 mmol)的二氯甲垸溶液(；2 mL)， 然后继续在该温度下搅拌 30分钟， 再 滴加 {(2R,3R,4S,5R)-3,4,5-三苄氧基 -6-[4-氯 -3-(2,3-二氢苯并 [1,4]二噁英 -6-基）甲基 苯基] -6-甲氧基四氢吡喃 -2-基} -甲醇 (l.O g, 1.38 mmol)的二氯甲垸溶液 (4 mL；)。滴加 完毕后， 继续在 -78°C下搅拌 1小时。 然后滴加三乙胺 C697 mg, 6.9 mmol)， 加毕， 缓 慢升温至室温， 在室温下搅拌 30分钟。反应完毕后， 冰水浴下加入 1 M盐酸， 分液， 水相用二氯甲垸萃取， 合并有机相， 用饱和食盐水洗涤， 无水硫酸钠干燥， 浓缩 得粗产物 902 mg， 收率： 90%。

第九步： {(3S,4S,5R)-3,4,5-三苄氧基 -6-[4-氯 -3-(2,3-二氢苯并 [1,4]二噁英 -6-基 甲基)苯基] -2-羟甲基 -6-甲氧基四氢吡喃 -2-基} -甲醇

将 (2S,3S,4S,5R)-3,4,5-三苄氧基 -6-[4-氯 -3-(2,3-二氢苯并 [1,4]二噁英 -6-基）甲基 苯基] -6-甲氧基四氢吡喃 -2-甲醛 (200 mg, 0.28 mmol)溶解于 10 mL 1,4-二氧六环中， 搅拌， 氮气氛下加入多聚甲醛 (40 mg, 1.5 mmol)和 85%KOH水溶液 (；含 KOH(68 mg, 1.2 mmol))加毕， 升温至 50°C， 反应 2小时。 静止冷却， 过滤， 滤液用旋蒸蒸发浓 缩 （水浴温度低于 50°C ) 。 残余物用二氯甲垸溶解， 饱和食盐水洗涤， 无水硫酸 钠干燥， 浓缩， 柱层析， 得目标产物 116 mg， 收率： 55%。

1H MR (400 MHz, CDCI3) δ 7.44-7.16 (m, 16H), 7.02 (m, 2H), 6.77 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.59 (m, 2H), 4.95 (m, 3H), 4.64 (m, 2H), 4.41 (m, 2H), 4.22 (s, 4H), 4.00 (m, 4H), 3.83 (m, 3H), 3.66 (t, J= 11.4 Hz, 1H), 3.24 (d, J= 9.9 Hz, 1H), 3.07 (s, 3H), 2.95 (dd, J= 11.4, 2.2 Hz, 1H).

第十步： （lS,2S,3S,4R,5S)-5-(4-氯 -3-(2,3-二氢苯并 [1,4]二噁英 -6-基）甲基苯 基 )小羟甲基 -6,8-二氧杂 -二环 [3.2.1]辛垸 -2,3,4-三醇 将 {(3S,4S,5R)-3,4,5-三苄氧基 -6-[4-氯 -3-(2,3-二氢苯并 [1,4]二噁英 -6-基)甲基苯 基] -2-羟甲基 -6-甲氧基四氢吡喃 -2-基} -甲醇 (50 mg, 0.066 mmol)溶解于 0.5 mL四氢 呋喃和 5 mL甲醇的混合溶剂中， 再加入邻二氯苯 (147 mg, 1 mmol)。 氮气氛下加入 钯 /碳催化剂 (25 mg, 10%)， 氢气置换三次， 常温常压氢气氛下， 反应 3 小时。 反应 液用硅藻土过滤， 浓缩滤液， 残余物用柱层析提纯， 得最终产物 21.7 mg， 收率： 73%。

MS m/z (ESI): 450.8 [M+l]

1H MR (400 MHz, MeOD) δ 7.36 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.27 (m, 2H), 6.59 (dd, J = 11.6, 1.2 Hz), 6.53 (m, 2H), 4.07 (s, 4H), 4.04 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 3.87 (s, 2H), 3.73 (m, 2H), 3.53 (m, 4H). 实施例 2: (lS,2S,3S,4R,5S)-5-[4-环丙基 -3-((2,3-二氢苯并 [1,4]二噁英 -6-基)甲基) 苯基] -1-羟甲基 -6,8-二氧杂 -二环 [3.2.1]辛垸 -2,3,4-三醇

第一步： 2-溴 -5-碘苯甲酰氯

取 50 mL支口瓶， 加入 2-溴 -5-碘苯甲酸 （50 g, 150 mmol) 及搅拌子， 抽换 N ₂ 三次， 加入无水二氯甲垸 (500 mL)， 冷却至 0°C， 加入催化量 DMF(2.0 mL)， 而 后缓慢加入草酰氯 (19.4 mL, 229 mmol), 滴完后升至室温搅拌 3小时， 反应液变为 澄清溶液， 停止搅拌， 旋蒸除去二氯甲垸及多余草酰氯， 直接进行下一步。

第二步： （2-溴 -5-碘 -苯基 )-(2,3-二氢苯并 [1,4]二噁英 -6-基) -甲酮

将上述所得粗产品抽换 N ₂ 后， 重新溶解于无水二氯甲垸 （500 mL), 然后加 入苯并二氧六环 （21.9 ml， 181 mmol), 冷却至 0°C， 然后分批加入 A1C1 ₃ (24 g), 缓慢升至室温搅拌过夜， 将反应液倾于冰中， 二氯甲垸萃取 （300 ml*3 )， 旋干得 白色固体 68 g， 直接进行下一步反应。

第三步： 6-(2-溴 -5-碘苯基)甲基 -2,3-二氢苯并 [1,4]二噁英

将所得 (2-溴 -5-碘 -苯基 )-(2,3-二氢苯并 [1,4]二噁英 -6-基) -甲酮（68 g)溶于乙腈 ( 500 mL), 而后冷却至 0°C， 加入三乙基硅 (76.8 mL, 481 mmol), 而后缓慢加 入三氟化硼乙醚 （58.8 mL, 464 mmol), 室温搅拌过夜， 用 NaHC0 ₃ 饱和溶液淬 灭反应， 乙酸乙酯 （300 mL*3 ) 萃取， 旋干， 柱层析， 而后乙酸乙酯石油醚重结 晶得白色固体 40 g， 三步总收率 62%。

1H MR (400 MHz, CDC1 ₃ ) δ 7.43 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 8.3, 2.2 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.82-6.76 (m, 1H), 6.69-6.61 (m, 2H), 4.23 (s, 4H), 3.92 (s, 2H).

第四步： （3R,4S,5S,6R)-2-[4-溴 -3-(2,3-二氢苯并 [1,4]二噁英 -6-基)甲基苯基] -6- 羟甲基 -2-甲氧基四氢吡喃 -3,4,5-三醇

将 6-(2-溴 -5-碘苯基）甲基 -2,3-二氢苯并 [1,4]二噁英 (5 g, 11.6 mmol)溶于 THF(20 mL)和甲苯 (20 mL)的混合溶剂中， 干冰丙酮浴， 缓慢滴加 n-BuLi(1.6 M, 正己垸溶 液， 11 mL, 17.6 mmoL), 滴加完毕， 继续在这温度下搅拌 1小时。 再缓慢滴加 (3R,4S,5R,6R)-3,4,5-三 (三甲基硅垸氧基; )-6-三甲基硅垸氧基甲基四氢吡喃 -2-酮 (6 g. 12.8 mmol)的甲苯溶液 CIO mL；)，滴加完，再继续在 -70°C搅拌 2小时。加入 MsOH (2.7 g, 27.8 mmol)的甲醇溶液 (5 mL)， 自然升温至室温， 并搅拌过夜。 加入饱和碳酸氢 钠溶液， 水相用 EtOAc萃取， 有机相用饱和食盐水洗涤三次， 无水硫酸钠干燥， 浓 缩， 柱层析纯化， 得淡黄色泡沫状固体 2.52 g， 收率： 43.7%。

1H MR (400 MHz, CDCI3) δ 7.47 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.34 (t, J = 11.0 Hz, 1H), 7.18 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 6.75 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 6.65 (dd, J= 10.5, 2.1 Hz, 2H), 4.17 (d, J = 30.4 Hz, 4H), 4.06 - 3.78 (m, 5H), 3.62 (dt, J = 19.7, 9.4 Hz, 2H), 3.23 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 2.97 (s, 3H).

第五步： （3R,4S,5S,6R)-6-乙酰氧基甲基 -2-[4-溴 -3-(2,3-二氢苯并 [1,4]二噁英 -6- 基)甲基苯基] -2-甲氧基四氢吡喃 -3,4,5-三醇三乙酸酯

将 (3R,4S,5S,6R)-2-[4-溴 -3-(2,3-二氢苯并 [1,4]二噁英 -6-基）甲基苯基] -6-羟甲基 -2-甲氧基四氢吡喃 -3,4,5-三醇 (2.5 g, 5 mmol)溶于 20 mL二氯甲垸中，先后加入吡啶 (3.2 g, 40 mmol), Ac ₂ 0(4.1 g, 40 mmol)和 DMAP(61 mg, 0.5 mmol), 室温下搅拌 2小 时。 减压除去溶剂， 用 EtOAc溶解， 用 1 M盐酸洗涤两次， 再用饱和食盐水洗涤， 用无水硫酸钠干燥， 浓缩， 得到黄色泡沫状固体 2.9 g， 收率： 87.2%。

1H MR (400 MHz, CDC1 ₃ ) δ 7.48 (dd, J = 14.0, 7.3 Hz, 1H), 7.17-7.06 (m, 2H), 6.71 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 6.63-6.45 (m, 2H), 5.49 (t, J= 9.7 Hz, 1H), 5.15 (t, J= 9.8 Hz, 1H), 4.87 (d, J= 10.0 Hz, 1H), 4.27 (dd, J= 12.2, 5.0 Hz, 1H), 4.20-4.10 (m, 5H), 3.02 (s, 3H), 2.04 (s, 3H), 1.98 (d, J= 2.8 Hz, 3H), 1.89 (d, J= 8.3 Hz, 3H), 1.75 (s, 3H). 第六步： （3R,4S,5S,6R)-6-乙酰氧基甲基 -2-[4-环丙基 -3-(2,3-二氢苯并 [1,4]二噁 英 -6-基)甲基苯基] -2-甲氧基四氢吡喃 -3,4,5-三醇三乙酸酯

将 (3R,4S,5S,6R)-6-乙酰氧基甲基 -2-[4-溴 -3-(2,3-二氢苯并 [1,4]二噁英 -6-基）甲 基苯基 ]-2-甲氧基四氢吡喃 -3,4,5-三醇三乙酸酯 (595 mg, 0.894 mmol)、 环丙基硼酸 (100 mg, 1.16 mmol)、 醋酸钯 (10 mg, 0.0447 mmol)、 K ₃ P0 ₄ (663 mg, 3.13 mmol), 溶 于 4 mL甲苯和 0.2 mL水的混合溶剂中， 氮气鼓泡 15分钟， 再加入 PCy ₃ C25 mg, 0.0894 mmol), 继续氮气鼓泡 30分钟， 然后 100°C下封管反应 6小时。 冷却， 加 EtOAc 稀释， 依次用水， 饱和食盐水洗涤， 无水硫酸钠干燥， 浓缩， 柱层析得白 色泡沫状固体 415 mg， 收率: 74%。

1H MR (400 MHz, CDC1 ₃ ) δ 7.33-7.23 (m, 1H), 7.15 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.61-6.52 (m, 2H), 5.58 (t, J = 9.7 Hz, 1H), 5.28-5.18 (m, 1H), 4.97 (d, J= 10.0 Hz, 1H), 4.34 (dd, J= 12.2, 4.9 Hz, 1H), 4.29-4.17 (m, 5H), 4.03 (m, 3H), 3.11 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 1.95 (s, 3H), 1.89-1.74 (m, 4H), 0.91-0.76 (m, 2H), 0.70-0.50 (m, 2H).

第七步： （3R,4S,5S,6R)-2-[4-环丙基 -3-(2,3-二氢苯并 [1,4]二噁英 -6-基）甲基苯 基] -6-羟甲基 -2-甲氧基四氢吡喃 -3,4,5-三醇

将 (3R,4S,5S,6R)-6-乙酰氧基甲基 -2-[4-环丙基 -3-(2,3-二氢苯并 [1,4]二噁英 -6- 基）甲基苯基] -2-甲氧基四氢吡喃 -3,4,5-三醇三乙酸酯 (1.65 g, 2.63 mmol) 溶于 THF(9 mL)、 甲醇 (6 mL)和水 (3 mL)的混合溶剂中， 加入 LiOH'H ₂ 0(122 mg, 2.9 mmol), 室温下反应 2小时。减压除去有机溶剂， 用 EtOAc稀释， 先后用 5% NaHS0 ₄ 水溶液， 饱和食盐水洗涤， 无水硫酸钠干燥， 浓缩得白色泡沫状固体 1.22 g， 收率： 100%。

1H MR (400 MHz, CDCI3) δ 7.39-7.16 (m, 2H), 7.00 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 6.76 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 6.68-6.53 (m, 2H), 4.22 (s, 4H), 4.17-3.84 (m, 5H), 3.79-3.59 (m, 2H), 3.24 (d, J= 9.3 Hz, 1H), 3.14 (s, 3H), 1.89-1.74 (m, 1H), 0.87 (d, J= 6.9 Hz, 2H), 0.63 (t, J= 5.2 Hz, 2H).

第八步： （3R,4S,5S,6R)-6-叔丁基二甲基硅垸氧基甲基 -2-[4-环丙基 -3-(2,3-二氢 苯并 [1,4]二噁英 -6-基)甲基苯基] -2-甲氧基四氢吡喃 -3,4,5-三醇

将 (3R,4S,5S,6R)-2-[4-环丙基 -3-(2,3-二氢苯并 [1,4]二噁英 -6-基）甲基苯基] -6-羟 甲基 -2-甲氧基四氢吡喃 -3,4,5-三醇 (1.22 g, 2.66 mmol)溶于 15 mL二氯甲垸中， 加入 咪唑 (543 mg, 7.98 mmol)、 DMAP (33 mg, 0.27 mmol), 氮气氛围下分批加入 TBSC1 (420 mg, 2.79 mmol), 室温下反应过夜。 加入饱和氯化铵水溶液， 分出有机层， 有 机层用饱和食盐水洗涤， 无水硫酸钠干燥， 浓缩得淡黄色泡沫状固体 1.26 g， 收 率： 82.7%

1H MR (400 MHz, CDCI3) δ 7.29 (m, 2H), 6.99 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.60 (m, 2H), 4.22 (s, 4H), 4.18-3.86 (m, 5H), 3.69 (d, J = 3.8 Hz, 2H), 3.27 (dd, J= 9.2, 7.6 Hz, 1H), 3.13 (s, 3H), 1.80 (m, 1H), 1.02-0.80 (m, 11H), 0.62 (m, 2H), 0.18 (s, 3H), 0.07 (s, 3H).

第九步： 叔丁基-二甲基 -{(2R,3R,4S,5R)-3,4,5-三苄氧基 -6-[4-环丙基 -3-(2,3-二 氢苯并 [1,4]二噁英 -6-基)甲基苯基] -6-甲氧基四氢吡喃 -2-基甲氧基 } 圭垸

将 (3R,4S,5S,6R)-6-叔丁基二甲基硅垸氧基甲基 -2-[4-环丙基 -3-(2,3-二氢苯并 [1,4]二噁英 -6-基）甲基苯基] -2-甲氧基四氢吡喃 -3,4,5-三醇 (1.26 g, 2.2 mmol)溶于 THF(12 mL)和 DMF(4 mL)的混合溶剂中， 冰水浴， 分批加入 NaH (60%, 396 mg, 9.9 mmol), 加毕， 升温至室温， 搅拌 30分钟。 冰水浴下滴加 BnBr(1.88 g, 11 mmol), 然后升至室温， 搅拌过夜。 加入饱和氯化铵水溶液和 EtOAc, 分出有机相， 依次用 水和饱和食盐水洗， 无水硫酸钠干燥， 浓缩， 柱层析， 得白色粘稠物 1.38 g， 收率: 74%。

第十步： {(2R,3R,4S,5R)-3,4,5-三苄氧基 -6-[4-环丙基 -3-(2,3-二氢苯并 [1,4]二噁 英 -6-基)甲基苯基] -6-甲氧基四氢吡喃 -2-基} -甲醇

将叔丁基-二甲基 -{(2R,3R,4S,5R)-3,4,5-三苄氧基 -6-[4-环丙基 -3-(2,3-二氢苯并

[1,4]二噁英 -6-基)甲基苯基] -6-甲氧基四氢吡喃 -2-基甲氧基} -硅垸 (1.38 g, 1.6 mmol) 溶于 15 mL甲醇中， 冰水浴下， 加入 AcCl(0.02 mL, 0.25 mmol)), 自然升温至室温， 并继续搅拌 1小时。 减压浓缩得黄色泡沫状固体 （1.2 g, 100%)。

第^ ^一步：（2S,3S,4S,5R)-3,4,5-三苄氧基 -6-[4-环丙基 -3-(2,3-二氢苯并 [1,4]二噁 英 -6-基)甲基苯基] -6-甲氧基四氢吡喃 -2-甲醛

室温下， 将草酰氯 (52 mg, 0.41 mmol)溶于1.5 mL DCM中， 干冰-丙酮浴， 滴加 DMSO(42 mg, 0.54 mmol)的 DCM溶液 (1.5 mL), 滴加过程控制温度在 -70°C左右， 滴毕， 搅拌 25分钟， 再滴加入 {(2R,3R,4S,5R;)-3,4,5-三苄氧基 -6-[4-环丙基 -3 -(2,3-二 氢苯并 [1,4]二噁英 -6-基）甲基苯基] -6-甲氧基四氢吡喃 -2-基} -甲醇 (200 mg, 0.27 mmol)的 DCM溶液 (2 mL) ₀ 然后继续在 -70°C下搅拌 1小时。 滴加三乙胺 (136 mg, 1.35 mmol), 加毕， 室温下搅拌 30分钟。 冰水浴下， 加入 1 M盐酸， 用 DCM萃取， 有机相用饱和食盐水洗涤两次， 无水硫酸钠干燥， 浓缩， 得到白色泡沫状固体， 直接用于下一步反应。

第十二步： {(3S,4S,5R)-3,4,5-三苄氧基 -6-[4-环丙基 -3-(2,3-二氢苯并 [1,4]二噁 英 -6-基甲基)苯基] -2-羟甲基 -6-甲氧基四氢吡喃 -2-基} -甲醇

将 (2S,3S,4S,5R)-3,4,5-三苄氧基 -6-[4-环丙基 -3-(2,3-二氢苯并 [1,4]二噁英 -6-基) 甲基苯基] -6-甲氧基四氢吡喃 -2-甲醛 (170 mg, 0.23 mmol)溶解于 6 mL 1,4二氧六环 中， N ₂ 保护下加入多聚甲醛溶液 (33 mg, 1.1 mmol)和氢氧化钾 (55 mg, 0.98 mmol), 反应加热至 50°C反应 2小时。 将反应液静止， 过滤， 滤液在 50°C以下浓缩， 向残余 物中加入 50 mL二氯甲垸搅拌溶解， 用饱和食盐水 (50 mLx2)洗涤， 无水硫酸钠干 燥， 过滤， 浓缩滤液， 柱层析（洗脱剂为 PE:EA=5: 1〜3 : 1)， 得到标题产物 {(3S,4S,5R)-3,4,5-三苄氧基 -6-[4-环丙基 -3-(2,3-二氢苯并 [1,4]二噁英 -6-基）甲基苯 基] -2-羟甲基 -6-甲氧基四氢吡喃 -2-基} -甲醇 (lOO mg, 黄色油状物)， 产率： 56%。

1H MR (400 Hz, CDC1 ₃ ): δ 7.22-7.47 (m, 15H), 7.08-7.14 (m, 2H), 7.01 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.58-6.67 (m, 2H), 4.90 (m, 3H), 4.73 (q, J = 8.0 Hz, 1H), 4.56 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.35-4.48 (m, 2H), 4.17-4.26 (m, 6H), 4.15 (t, J= 4.0 Hz, 1H), 4.07 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.92-4.02 (m, 2H), 3.90 (s, 2H), 3.69-3.77 (m, 1H), 3.33 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.16 (s, 3H), 1.84-1.93 (m, 1H), 0.87-1.00 (m, 2H), 0.63-0.73 (m, 2H).

第十三步：（lS,2S,3S,4R,5S)-5-[4-环丙基 -3-(2,3-二氢苯并 [1,4]二噁英 -6-基)甲基 苯基] -1-羟甲基 -6,8 -二氧杂 -二环 [3.2.1]辛垸 -2,3,4-三醇

将 {(3S,4S,5R)-3,4,5-三苄氧基 -6-[4-环丙基 -3-(2,3-二氢苯并 [1,4]二噁英 -6-基)甲 基苯基 ]-2-羟甲基 -6-甲氧基四氢吡喃 -2-基} -甲醇 (50 mg, 0.066 mmol)溶解于 6 mL 四氢呋喃和甲醇 (v:v=l:5)的混合溶剂中， 加入 10%钯碳 (25 mg；)， 氢气置换三次， 室 温下反应 3小时。过滤， 减压浓缩滤液， 柱层析 (CH ₂ Cl ₂ :MeOH=25:l~15: l) 纯化所 得残余物， 得到标题产物 (lS,2S,3S,4R,5S;)-5-[4-环丙基 -3-(2,3-二氢苯并 [1,4]二噁英 -6-基)甲基苯基] -1-羟甲基 -6,8-二氧杂 -二环 [3.2.1]辛垸 -2,3,4-三醇 (25 mg ， 白色固 体；)， 产率：83%。

MS m/z (ESI): 457.0 [M+l].

1H NMR (400 Hz, CD3OD): δ 7.31-7.36 (m, 2H), 6.97 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.56-6.63 (m, 2H), 4.17 (s, 4H), 4.15 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.05 (s, 2H), 3.76-3.87 (m, 2H), 3.57-3.72 (m, 4H), 1.78-1.88 (m, 1H), 0.81-0.87 (m, 2H), 0.53-0.58 (m, 2H). 实施例 3:(2S,3R,4R,5S,6R)-2-[7-(2,3-二氢苯并 [1,4]二噁英 -6-基）甲基 -2,3-二氢 苯并呋喃 -5-

第一步： 5-溴 -2,3-二氢苯并呋喃 -7-甲酰氯

取 50 mL支口瓶， 加入 5-溴 -2,3-二氢苯并呋喃 -7-甲酸 (1.0 g, 4.1 mmol)及搅拌 子， 抽换 N ₂ 三次， 加入无水二氯甲垸 C15 mL), 冷却至 0°C， 加入催化量 DMF 1 滴)， 而后缓慢加入草酰氯 (0.53 mL, 6.1 mmol)， 滴完后升至室温搅拌 3小时， 反应 液变为澄清溶液， 停止搅拌， 旋蒸除去二氯甲垸及多余草酰氯， 直接进行下一步。

第二步： （5-溴 -2,3-二氢苯并呋喃 -7-基) -(2,3-二氢苯并 [1,4]二噁英 -6-基) -甲酮 将上述所得粗产品抽换 N ₂ 后， 重新溶解于无水二氯甲垸（20 mL)， 然后加入 苯并二氧六环（0.6 ml， 5.0 mmol)， 冷却至 0°C， 然后分批加入 A1C1 ₃ (0.65 g， 5.0 mmol), 缓慢升至室温搅拌过夜， 将反应液倾于冰中， 二氯甲垸萃取 （30 ml*3 )， 旋干， 柱层析得白色固体 l g， 收率 68%。

1H MR (400 MHz, CDC1 ₃ ) δ 7.37-7.31 (m, 3H), 7.29 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.53 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 4.23 (ddd, J = 8.1, 6.1, 2.8 Hz, 4H), 3.16 (t, J= 8.8 Hz, 2H).

第三步： 6-(5-溴 -2,3-二氢苯并呋喃 -7-基)甲基 -2,3-二氢苯并 [1,4]二噁英 将所得 (5-溴 -2,3-二氢苯并呋喃 -7-基) -(2,3-二氢苯并 [1,4]二噁英 -6-基) -甲酮 （ 1 g， 2.8 mmol) 溶于乙腈 （20 mL)， 而后冷却至 0°C， 加入三乙基硅垸 （1.4 mL， 9.0 mmol), 而后缓慢加入三氟化硼乙醚 （1.1 mL， 9.0 mmol), 室温搅拌过夜， 用 NaHC0 ₃ 饱和溶液淬灭反应， 乙酸乙酯 （30 mL*3 ) 萃取， 旋干， 柱层析得无色油 状液体 810 mg， 收率： 85%。

1H MR (400 MHz, CDCI3) δ 7.18-7.08 (m, 1H), 6.97 (dd, J = 6.9, 5.5 Hz, 1H), 6.81-6.73 (m, 1H), 6.72-6.64 (m, 2H), 4.55 (dd, J = 10.8, 6.7 Hz, 2H), 4.30-4.17 (m, 4H), 3.74 (s, 2H), 3.18 (t, J= 8.7 Hz, 2H).

第四步： （3R,4S,5S,6R)-3,4,5-三苄氧基 -6-苄氧基甲基 -2-[7-(2,3-二氢苯并 [1,4] 二噁英 -6-基)甲基 -2,3-二氢苯并呋喃 -5-基]四氢噻喃 -2-醇

取 50 mL支口瓶加入上步所得产物 （400 mg， 1.16 mmol) 及搅拌子， 抽换 N ₂ 三次后，加入无水 THF ( 15 mL)溶解，用干冰丙酮浴冷却，而后缓慢滴入 n-BuLi 溶液 （1.2 mmol), 滴完搅拌 1.0h， 沿瓶壁缓慢滴入 6-(5-溴 -2,3-二氢苯并呋喃 -7- 基）甲基 -2,3-二氢苯并 [1,4]二噁英（664 mg， 1.2 mmol) 的甲苯（5.0 mL)溶液， 滴 完后缓慢回复室温搅拌 3h， 用氯化铵水溶液淬灭， 乙酸乙酯（30 mL*3 )萃取， 无 水硫酸钠干燥后， 旋干， 柱层析得无色油状液体 190 mg， 收率： 20%。

第五步： 6-[5-((2S,3R,4R, 5 S,6R)-3 ,4, 5-三苄氧基 -6-苄氧基甲基四氢噻喃 -2- 基) -2,3-二氢苯并呋喃 -7-基]甲基 -2,3-二氢苯并 [1,4]二噁英

于 25 mL支口瓶中加入上步所得产物 （190 mg， 0.25 mmol) 及搅拌子， 抽换

N ₂ 三次后， 用乙腈 （10 mL) 溶解， 冰盐浴冷却后， 加入三乙基硅垸 （0.35 mL， 2.25 mmol), 缓慢加入三氟化硼乙醚（0.2 mL， 1.5 mmol), 搅拌 2.0h， 用 NaHC0 ₃ 饱和溶液淬灭反应， 乙酸乙酯 （20 mL*3 )萃取， 无水硫酸钠干燥后， 旋干， 柱层 析分离得无色油状液体 80 mg， 收率 43%。

第六步：（2S,3R,4R,5S,6R)-2-[7-(2,3-二氢苯并 [1,4]二噁英 -6-基)甲基 -2,3-二氢苯 并呋喃 -5-基] -6-羟甲基四氢噻喃 -3,4,5-三醇

于 25 mL支口瓶中加入上步所得产物（80 mg， 0.1 mmol )及五甲基苯（280 mg， 1.5 mg), 抽换 N ₂ 三次后， 加入无水二氯甲垸 （10 mL) 溶解， 干冰丙酮浴冷却， 缓慢滴入三氯化硼（0.8 mL， 0.6 mmol), 反应 2.0h， 加入甲醇（10 mL)淬灭反应， 直接旋干， 柱层析得产物 4.5 mg， 收率 10%。

1H MR (400 MHz, MeOD) δ 7.05 (s, IH), 6.87 (s, IH), 6.71-6.62 (m, 3H), 4.53 (t, J= 8.7 Hz, 2H), 4.19 (s, 4H), 3.98-3.89 (m, IH), 3.57 (dd, J= 10.2, 9.1 Hz, IH), 3.34 (s, 2H), 3.26-3.13 (m, 3H), 2.96 (ddd, J= 10.2, 6.4, 3.7 Hz, IH).

MS: 计算值 (C HMO SKM+HCOO- W.1376; 实测值 :490.9. 实施例 4:(2S,3R,4R,5S,6R)-2-[3-(2,3-二氢苯并 [1,4]二噁英 -6-基）甲基 -4-甲基苯 基] -6-羟甲基四氢噻喃 -3,4,5-

具体实验操作与实施例 3基本相同。

1H MR (400 MHz, CDC1 ₃ ) δ 7.11 (m, 3H), 6.75 (d, J= 8.0 Hz, IH), 6.58-6.56 (m _: 2H), 4.19 (s, 4H), 3.92-3.77 (m, 8H), 3.71 (s, IH), 3.42 (t, J= 8.4 Hz, IH), 3.10-3.07 (m _: IH), 2.85 (s, IH), 2.79 (s, IH), 2.19 (s, 3H). 实施例 5: (2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-环丙基 -3-(2,3- 苯

第一步： 2-溴 -5-碘苯甲酰氯

将化合物 2-溴 -5-碘苯甲酸 （5.0 g, 15.3 mmol)、 草酰氯 (4.0 mL, 46.5 mmol) 溶在二氯甲垸（30 mL) 中， 冷却至 0°C， 缓慢加入 2滴 Ν,Ν-二甲基甲酰胺。 自然 条件下回至室温， 1小时后， 体系变澄清， 减压除去溶剂和过量的草酰氯， 真空干 燥可得 2-溴 -5-碘苯甲酰氯 （浅黄色油状物 5.25 g)， 收率近 100%。

第二步： （2-溴 -5-碘 -苯基 )-(2,3-二氢苯并 [1,4]二噁英 -6-基) -甲酮 将 2-溴 -5-碘苯甲酰氯 （5.25 g, 15.2 mmol) 溶在二氯甲垸 （20 mL) 中， 加入

I, 4-苯并二噁英 （2.14 g, 15.7 mmol)。 置于冰浴下， 分批加入三氯化铝 （2.4 g, 18 mmol)。 自然条件下回至室温， 体系变黑。 反应 3小时， 将体系倾入冰水中， 分出 有机相， 水相再用二氯甲垸萃取， 合并有机相， 无水碳酸钾干燥， 滤掉干燥剂， 浓缩可得化合物 (2-溴 -5-碘 -苯基 )-(2,3-二氢苯并 [1,4]二噁英 -6-基) -甲酮 (6.95 g, 浅 黄色油状物)， 收率近 100%。

第三步： 6-(2-溴 -5-碘-苯基)甲基 -2,3-二氢苯并 [1,4]二噁英

将 (2-溴 -5-碘-苯基) -(2,3-二氢苯并 [1,4]二噁英 -6-基) -甲酮 （6.95 g, 15.6 mmol) 溶于二氯甲垸 （60 mL) 和乙腈的 （60 mL) 混合溶剂中， 抽换氮气。 在冰浴下， 往其中加入三乙基硅垸 （9 mL, 56 mmol) 的水溶液。 然后再缓慢往里滴加三氟化 硼乙醚（7 mL, 55 mmol)。 自然条件下回至室温， 反应体系慢慢变澄清。 4小时后， 将溶剂和过量的三乙基硅垸除去， 粗品经柱层析 （石油醚） 后得到 6-(2-溴 -5-碘- 苯基;)甲基 -2,3-二氢苯并 [1,4]二噁英 (6.1 g, 白色固体；)， 收率近 91%。

1H MR (400 MHz, CDC1 ₃ ): δ 7.45 (s, 1H), 7.38 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 6.80 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 4.25 (s, 4H), 3.93 (s, 2H).

第四步： （3R,4S,5S,6R)-3,4,5-三苄氧基 -6-苄氧基甲基 -2-[4-溴 -3-(2,3-二氢苯并 [1,4]二噁英 -6-基)甲基苯基]四氢噻喃 -2-醇

向 100 mL单口瓶中加入 6-(2-溴 -5-碘-苯基)甲基 -2,3-二氢苯并 [1,4]二噁英（1.68 g， 3.89 mmol), 抽换氮气， 加入 10 mL THF和 10 mL甲苯作溶剂， 置于干冰丙酮 浴下， 5 分钟后慢慢滴加正丁基锂 （2.5 mL , 3.90 mmol ) , 0.5 小时后加入 (3R,4S,5S,6R)-3,4,5-三苄氧基 -6-苄氧基甲基四氢噻喃 -2-酮（1.80 g， 3.24 mmol) 的 四氢呋喃溶液。 3 小时后， 将溶剂除去， 加入硅胶拌样， 快速柱层析后得到 (3R,4S,5S,6R)-3,4,5-三苄氧基 -6-苄氧基甲基 -2-[4-溴 -3-(2,3-二氢苯并 [1,4]二噁英 -6- 基)甲基苯基]四氢噻喃 -2-醇 （1.58 g， 泡沫状固体）， 收率为 55%。

1H MR (400 MHz, CDCI3): δ 7.56-7.46 (m, 2H), 7.38-7.23 (m, 14H), 7.15 (dt, J

= 15.3, 7.6 Hz, 5H), 6.71 (dd, J = 13.8, 6.6 Hz, 4H), 6.61 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.95-4.77 (m, 3H), 4.64 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 4.51 (s, 2H), 4.46 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.16 (d, J =

II.8 Hz, 4H), 4.12 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.05 (dd, J = 16.8, 8.6 Hz, 2H), 3.94 (dd, J = 17.0, 8.4 Hz, 3H), 3.85 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 3.61 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 3.49 (d, J = 10.4 Hz, 1H).

第五步： 6-[2-溴 -5-((2S,3R,4R,5S,6R)-3,4,5-三苄氧基 -6-苄氧基甲基四氢噻喃 -2- 基)苯甲基 ]-2,3-二氢苯并 [1,4]二噁英

向 50 mL圆底烧瓶中加入 (3R,4S,5S,6R)-3,4,5-三苄氧基 -6-苄氧基甲基 -2-[4-溴 -3-(2,3-二氢苯并 [1,4]二噁英 -6-基)甲基苯基]四氢噻喃 -2-醇（2.0 g， 2.30 mmol ), 抽 换氮气， 加入 15 mL二氯甲垸和 15 mL乙腈作溶剂， 置于冰浴下， 10分钟后加入 三乙基硅垸 （3.0 mL， 18.8 mmol)和三氟化硼乙醚 （1.8 mL， 14.3 mmol), 3小 时后， 将溶剂除去， 加入硅胶拌样， 快速柱层析后得到 6-[2-溴 -5-((2S,3R,4R,5S,6R)-3,4,5-三苄氧基 -6-苄氧基甲基四氢噻喃 -2-基)苯甲基 ]-2,3-二氢 苯并 [1,4]二噁英 （1.20g， 油状物）， 收率为 62%。

1H MR (400 MHz, CDC1 ₃ , ppm): δ 7.51 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.35-7.24 (m, 15H), 7.19-7.09 (m, 5H), 6.74-6.66 (m, 4H), 6.60 (dd, J = 8.2, 2.1 Hz, 1H), 4.93-4.84 (m, 3H), 4.60 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 4.50 (d, J = 10.9 Hz, 3H), 4.26-4.15 (m, 4H), 4.04 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 3.89 (ddd, J = 15.2, 13.5, 9.0 Hz, 4H), 3.82-3.75 (m, 2H), 3.69 (dd, J = 9.7, 2.8 Hz, 1H), 3.51 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 3.09 (ddd, J = 10.4, 5.2, 2.9 Hz, 1H).

第六步： 6-[2-环丙基 -5-((2S,3R,4R,5S,6R)-3,4,5-三苄氧基 -6-苄氧基甲基四氢噻 喃 -2-基)苯甲基 ]-2,3-二氢苯并 [1,4]二噁英

向 25 mL三颈瓶中加入 6-[2-溴 -5-((2S,3R,4R,5S,6R)-3,4,5-三苄氧基 -6-苄氧基 甲基四氢噻喃 -2-基)苯甲基 ]-2,3-二氢苯并 [1,4]二噁英 （0.4 g， 0.47 mmol)、 环丙基 硼酸（60 mg， 0.62 mmol) 三环己基膦 (60 mg, 0.22 mmol) 磷酸钾（365 mg， 1.72 mmol), 抽换氮气， 加入 8 mL甲苯和 0.4 mL水作为溶剂， 在氮气氛围下加入 醋酸钯 （30 mg， 0.13 mmol), 升至 100°C回流过夜， 将反应体系倾入水中， 乙酸 乙酯萃取， 合并有机相， 饱和食盐水洗涤， 无水硫酸钠干燥， 除去溶剂， 快速柱 层析可得化合物 6-[2-环丙基 -5-((2S,3R,4R,5S,6R)-3,4,5-三苄氧基 -6-苄氧基甲基四 氢噻喃 -2—基)苯甲基 ]- ₂ , ₃ -二氢苯并 二噁英 （260 mg， 油状物）， 收率 69%。

1H 雇 R (400 MHz, CDCI3, ppm): δ 7.34-7.23 (m, 16H), 7.21-7.08 (m, 4H), 6.98 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.70-6.62 (m, 4H), 6.55 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 4.93-4.84 (m 3H), 4.60 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.54-4.45 (m, 4H), 4.25-4.11 (m, 4H), 4.05 (d, J = 38.2 Hz, 1H), 3.92 (td, J = 15.5, 7.4 Hz, 3H), 3.81 (dt, J = 8.4, 6.3 Hz, 2H), 3.74-3.66 (m, 1H), 3.51 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 3.09 (ddd, J = 10.3, 5.2, 2.9 Hz, 1H), 1.85 (m, 1H) 0.87 (dt J = 15.8, 7.1 Hz, 2H), 0.62 (dd, J = 5.4, 1.7 Hz, 2H).

第七步： （2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-环丙基 -3-(2,3-二氢苯并 [1,4]二噁英 -6-基）甲基 苯基] -6-羟甲基四氢噻喃 -3,4,5-三醇

向 50 mL圆底烧瓶中加入 6-[2-环丙基 -5-((2S,3R,4R,5S,6R)-3,4,5-三苄氧基 -6- 苄氧基甲基四氢噻喃 -2-基)苯甲基 ]-2,3-二氢苯并 [1,4]二噁英（260 mg， 0.32 mmol)、 五甲基苯 （715 mg， 4.81 mmol)。 抽换氮气， 加入 10 mL二氯甲垸作为溶剂， 置 于干冰丙酮浴下， 10分钟后慢慢加入三氯化硼 (2.0 mL, 2.0 mmol )。 3小时后， 加入无水甲醇淬灭反应， 体系变成黄色。 0.5小时后， 将溶剂除去， 反相柱层析后 得到 (2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-环丙基 -3-(2,3-二氢苯并 [1,4]二噁英 -6-基）甲基苯基] -6- 羟甲基四氢噻喃 -3,4,5-三醇 （65 mg， 油状物）， 收率为 45%。

MS m/z (ESI): 427.0

1H MR (400 MHz, MeOD): δ 7.07-6.97 (m, 2H), 6.84 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.59 (d J = 8.3 Hz, 1H), 6.52-6.45 (m, 2H), 4.06 (s, 4H), 3.92 (s, 2H), 3.84 (dd, J = 11.5, 3.6 Hz, 1H), 3.71-3.56 (m, 3H), 3.54-3.47 (m, 1H), 3.15 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 2.89 (ddd, J = 10.1, 6.4, 3.7 Hz, 1H), 1.71 (tt, J = 8.4, 5.4 Hz, 1H), 0.82-0.63 (m, 2H), 0.53-0.34 (m, 2H). 实施例 6: (2S,3R,4R,5S,6R)-2-[5-(2,3-二氢苯并 [1,4]二噁英 -6-基）甲基 -2-羟基 -4- 甲基苯基] -6-羟甲基四氢噻 -3,4,5-三醇

第一步： 4-苄氧基 -2-甲基-苯甲酸苯甲酯

将化合物 2-甲基 -4-羟基苯甲酸 （20.0 g, 0.13 mol)、 苄溴 （58.5 g, 0.34 mol)、 碳酸钾 （46.9 g, 0.34 mol) 溶在丙酮 （500 mL) 中， 加热至 60°C， 回流过夜。 回 至室温， 滤掉无水碳酸钾， 浓缩， 得到浅黄色固体， 重结晶后得到 4-苄氧基 -2-甲 基-苯甲酸苯甲酯 （34 g， 白色固体）， 产率 79%。

1H MR (400 MHz, CDC1 ₃ ): δ 7.98 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.49-7.29 (m, 10H), 6.87-6.77 (m, 2H), 5.31 (s, 2H), 5.10 (s, 2H), 2.61 (s, 3H).

第二步： 4-苄氧基 -5-溴 -2-甲基苯甲酸苯甲酯和 4-苄氧基 -3-溴 -2-甲基苯甲酸苯 甲酯

将 4-苄氧基 -2-甲基-苯甲酸苯甲酯（34 g, 0.1 mol)、溴化钠（11.64 g, 0.11 mol)、 过硫酸氢钾 （70 g, 0.11 mol) 溶在丙酮 （250 mL) 和水 （250 mL) 中， 在室温下 搅拌， 3小时后体系由红色变成白色。加入亚硫酸钠� �液和乙酸乙酯，分出有机相， 有机相用饱和食盐水洗涤， 干燥， 浓缩得到混合物 4-苄氧基 -5-溴 -2-甲基苯甲酸苯 甲酯和 4-苄氧基 -3-溴 -2-甲基苯甲酸苯甲酯 （35 g， 油状物）， 收率 85%。

第三步： 4-苄氧基 -5-溴 -2-甲基苯甲酸

将混合物 4-苄氧基 -5-溴 -2-甲基苯甲酸苯甲酯和 4-苄氧基 -3-溴 -2-甲基苯甲酸 苯甲酯（35 g, 85.2 mmol)溶于四氢呋喃 （50 mL)和氢氧化钠溶液（150 mL) 中， 加热至 100°C回流过夜。 降至室温， 加入盐酸水溶液， 然后加入乙酸乙酯， 分出有 机相， 无水硫酸钠干燥， 浓缩得浅黄色固体。 加入乙酸乙酯进行重结晶， 可得到 4-苄氧基 -5-溴 -2-甲基苯甲酸 （13 g， 白色固体）， 收率 48%。

1H MR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ 12.77 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.49 (d, J= 7.1 Hz, 2H), 7.42 (t, J= 7.4 Hz, 2H), 7.35 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 5.27 (s, 2H), 3.36 (s, 3H).

第四步： 4-苄氧基 -5-溴 -2-甲基苯甲酸甲酯

向 100 mL单口瓶中加入 4-苄氧基 -5-溴 -2-甲基苯甲酸 （4.3 g， 13.4 mmol) 和 甲醇 （30 mL)， 10滴浓硫酸作催化剂， 加热至 80°C回流过夜。 降至室温， 除去溶 剂， 加入乙酸乙酯， 有机相用饱和碳酸氢钠溶液和饱和食盐水洗涤 ， 无水硫酸钠 干燥， 浓缩可得白色固体。 快速柱层析可得 4-苄氧基 -5-溴 -2-甲基苯甲酸甲酯（3.4 g， 白色固体）， 收率 75% 。

1H MR (400 MHz, CDCI3): δ 8.11 (s, 1H), 7.40 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 7.37-7.30 (m, 2H), 7.30-7.23 (m, 1H), 6.71 (s, 1H), 5.13 (s, 2H), 3.79 (d, J = 3.1 Hz, 3H), 2.50 (s, 3H).

第五步： 4-苄氧基 -5-溴 -2-甲基苯甲醇 向 50 mL两口瓶中加入 4-苄氧基 -5-溴 -2-甲基 -苯甲酸甲酯 (2.0 g, 6.0 mmol), 抽换氮气， 加入二氯甲垸（40 mL)作溶剂， 置于干冰丙酮浴下， 10分钟后， 慢慢 滴加二异丁基氢化铝 （12 mL， 12 mmol ) o 1.5小时后， 加入甲醇 5mL搅拌。 5分 钟后， 加入酒石酸钠钾饱和溶液， 室温搅拌。 0.5小时后， 加入乙酸乙酯和水， 分 出有机相， 有机相用饱和食盐水洗涤， 无水硫酸钠干燥， 浓缩可得 4-苄氧基 -5-溴 -2-甲基苯甲醇 （1.88 g， 白色固体）， 收率近 100%。

1H MR (400 MHz, CDC1 ₃ ): δ 7.46 (s, 1H), 7.41 (d, J= 7.3 Hz, 2H), 7.36-7.29 (m _: 2H), 7.19 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 5.07 (s, 2H), 4.53 (s, 2H), 2.23 (s, 3H).

第六步： 4-苄氧基 -5-溴 -2-甲基苯甲醛

向 100 mL圆底烧瓶中加入 4-苄氧基 -5-溴 -2-甲基苯甲醇 （1.88 g， 6 mmol)、

2-碘酰基苯甲酸 （3.4 g， 12 mmol ), 以 20 mL二甲基亚砜和 20 mL四氢呋喃作为 溶剂。 升至 40°C， 2 小时后， 加入水合乙酸乙酯， 分出有机相， 有机相用水、 饱 和碳酸氢钠和饱和食盐水洗涤。 无水硫酸钠干燥， 浓缩可得到 4-苄氧基 -5-溴 -2-甲 基苯甲醛 （1.82 g， 白色固体）， 收率近 100%。

1H雇 R (400 MHz, CDC1 ₃ , ppm): δ 10.01 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.41 (d, J = 6.9

Hz, 2H), 7.38-7.28 (m, 2H), 7.19 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 5.16 (s, 2H), 2.55 (s, 3H).

第七步： （4-苄氧基 -5-溴 -2-甲基苯基) -(2,3-二氢苯并 [1,4]二噁英 -6-基) -甲醇 向 50 mL三颈瓶中加入新制镁条 （100 mg， 4.2 mmol), 抽换氮气， 加入四氢 呋喃 4 mL和少量碘。然后加入少量 6-溴 -2,3-二氢苯并 [1,4]二噁英的四氢呋喃溶液。 加热至 40°C， 待反应引发成功后， 滴加剩下的 6-溴 -2,3-二氢苯并 [1,4]二噁英（645 mg， 3 mmol)。 反应约 40分钟后， 在冰浴下将其加入到 4-苄氧基 -5-溴 -2-甲基苯甲 醛（305 mg， 1 mmol) 的四氢呋喃溶液中。 3小时后， 将反应体系过硅胶短柱滤掉 无机物， 浓缩， 快速柱层析可得到 (4-苄氧基 -5-溴 -2-甲基苯基) -(2,3-二氢苯并 [1,4] 二噁英 -6-基) -甲醇 （430 mg， 油状物）， 收率近 97%。

1H MR (400 MHz, CDCI3): δ 7.73 (s, 1H), 7.48 (d, j = 7.1 Hz, 2H), 7.39 (dd, J =

10.0, 4.7 Hz, 2H), 7.32 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 6.85 - 6.74 (m, 3H), 6.72 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 5.79 (s, 1H), 5.14 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 4.24 (s, 4H), 2.15 (s, 3H)

第八步： 6-(4-苄氧基 -5-溴 -2-甲基苯甲基) -2,3-二氢苯并 [1,4]二噁英

将化合物 (4-苄氧基 -5-溴 -2-甲基苯基) -(2,3-二氢苯并 [1,4]二噁英 -6-基) -甲醇 (430 mg, 0.98 mmol) 溶于二氯甲垸 （8 mL) 和乙腈的 （7 mL) 混合溶剂中， 抽 换氮气。 在冰浴下， 往其中加入三乙基硅垸 （ l mL, 6.26 mmol )。 然后再缓慢往里 滴加三氟化硼乙醚 （0.6 mL, 4.75 mmol)。 自然条件下回至室温， 反应体系颜色慢 慢变浅。 2小时后， 将溶剂和过量的三乙基硅垸除去， 粗品经柱层析 （12%乙酸乙 酯）后得到 6-(4-苄氧基 -5-溴 -2-甲基苯甲基) -2,3-二氢苯并 [1,4]二噁英 (200 mg, 白色 固体)， 收率近 48%。

1H MR (400 MHz, CDC1 ₃ ): δ 7.48 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.39 (dd, J = 10.1, 4.7 Hz, 2H), 7.31 (dd, J = 13.4, 6.1 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 6.80-6.73 (m, 2H), 6.59 (dd, J = 5.6, 2.1 Hz, 2H), 5.12 (s, 2H), 4.23 (s, 4H), 3.77 (s, 2H), 2.17 (s, 3H).

第九步：（3R,4S,5S,6R)-3,4,5-三苄氧基 -2-[2-苄氧基 -5-(2,3-二氢苯并 [1,4]二噁英 -6-基；)甲基 -4-甲基苯基] -6-苄氧基甲基四氢噻喃 -2-醇

向 50 mL单口瓶中加入 6-(4-苄氧基 -5-溴 -2-甲基苯甲基) -2,3-二氢苯并 [1,4]二 噁英 （400 mg， 0.94 mmol), 抽换氮气， 加入 4 mL THF和 4 mL甲苯作为溶剂， 置于干冰丙酮浴下， 5分钟后慢慢滴加正丁基锂 （0.75 mL, 1.5 mmol), 0.5小时 后加入 (3R,4S,5S,6R)-3,4,5-三苄氧基 -6-苄氧基甲基四氢噻喃 -2-酮 （573 mg， 1.03 mmol ) 的四氢呋喃溶液。 2 小时后， 将溶剂除去， 加入硅胶拌样， 快速柱层析后 得到 (3R,4S,5S,6R)-3,4,5-三苄氧基 -2-[2-苄氧基 -5-(2,3-二氢苯并 [1,4]二噁英 -6-基)甲 基 -4-甲基苯基] -6-苄氧基甲基四氢噻喃 -2-醇（210 mg， 泡沫状固体）， 收率为 25%。

第十步： 6-[4-苄氧基 -2-甲基 -5-((2S,3R,4R,5S,6R)-3,4,5-三苄氧基 -6-苄氧基甲基 四氢噻喃 -2-基)苯甲基 ]-2,3-二氢苯并 [1,4]二噁英

向 50 mL圆底烧瓶中加入 (3R,4S,5S,6R)-3,4,5-三苄氧基 -2-[2-苄氧基 -5-(2,3-二 氢苯并 [1,4]二噁英 -6-基)甲基 -4-甲基苯基] -6-苄氧基甲基四氢噻喃 -2-醇 （210 mg， 0.23 mmol), 抽换氮气， 加入 7 mL二氯甲垸和 5 mL乙腈作为溶剂， 置于冰浴下， 10分钟后加入三乙基硅垸（1 mL， 6.26 mmol)和三氟化硼乙醚（0.6 mL， 4.75 mmol)。 3 小时后， 加入饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应， 分出有机相。 水相用乙酸乙酯 （50 mL*2)萃取， 合并有机相， 干燥， 浓缩， 快速柱层析（10%乙酸乙酯）后得到 6-[4- 苄氧基 -2-甲基 -5-((2S,3R,4R,5S,6R)-3,4,5-三苄氧基 -6-苄氧基甲基四氢噻喃 -2-基)苯 甲基] -2,3-二氢苯并 [1,4]二噁英 （lOO mg, 油状物）， 收率为 48%。

第^ ^一步： （2S,3R,4R,5S,6R)-2-[5-(2,3-二氢苯并 [1,4]二噁英 -6-基)甲基 -2-羟基 -4-甲基苯基] -6-羟甲基四氢噻喃 -3,4,5-三醇

向 50 mL圆底烧瓶中加入 6-[4-苄氧基 -2-甲基 -5-( 2S,3R,4R,5S,6R;)-3,4,5-三苄 氧基 -6-苄氧基甲基四氢噻喃 -2-基)苯甲基 ]-2,3-二氢苯并 [1,4]二噁英 （98 mg， 0.11 mmol)、 五甲基苯 （297 mg， 2 mmol)。 抽换氮气， 加入 8 mL二氯甲垸作为溶剂， 置于干冰丙酮浴下， 10分钟后慢慢加入三氯化硼 （l mL， l mmol)。 3小时后， 加 入无水甲醇淬灭反应， 体系变成黄色。 0.5小时后， 将溶剂除去， 反相柱层析后得 到 (2S,3R,4R,5 S,6R)-2-[5-(2,3-二氢苯并 [ 1,4]二噁英 -6-基）甲基 -2-羟基 -4-甲基苯 基] -6-羟甲基四氢噻喃 -3,4,5-三醇 （15 mg， 油状物）， 收率为 31%。

MS m/z (ESI): 416.9

1H MR (400 MHz, MeOD, ppm): δ 7.06 (s, 1H), 6.69 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.64 (s, 1H), 6.59-6.51 (m, 2H), 4.31 (t, J = 13.5 Hz, 1H), 4.18 (s, 4H), 4.02-3.93 (m, 1H), 3.93 -3.84 (m, 1H), 3.77 (q, J = 6.4 Hz, 3H), 3.64 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 3.36-3.27 (m, 1H), 3.02 (ddd, J = 10.1, 6.3, 3.8 Hz, 1H), 2.09 (s, 3H). 实施例 7: (lS,2S,3S,4R,5S)-5-(3-((2,3-二氢苯并 [b][l,4]二噁英 -6-基)甲基) -4-丙 基苯基 )-1- (羟甲基) -6,8-二氧杂二环 [3.2.1]辛垸 -2,3,4-三醇

{(3S,4S,5R)-3,4,5-三苄氧基 -6-[4-环丙基 -3-(2,3-二氢苯并 [1,4]二噁英 -6-基甲基) 苯基] -2-羟甲基 -6-甲氧基四氢吡喃 -2-基} -甲醇 （256 mg, 0.34 mmol) 溶解于 5 mL 四氢呋喃和 20 mL甲醇 (v:v=l: 10)的混合溶剂中， 加入 10%钯碳 (50 mg)， 氢气置换 三次， 室温下反应 4小时。 过滤， 减压浓縮滤液， 柱层析， 得到目标产物 (93 mg ， 白色固体)， 产率： 60%。

MS m/z (ESI): 459.2 [M+l].

1H MR (400 MHz, MeOD) δ 7.41 - 7.34 (m, 2H), 7.16 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 6.70 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 6.61 - 6.53 (m, 2H), 4.18 (d, J= 5.3 Hz, 5H), 3.91 (s, 2H), 3.84 (dd, J= 14.3, 10.3 Hz, 2H), 3.75 - 3.59 (m, 4H), 2.60 - 2.49 (m, 2H), 1.47 (dd, J= 15.4, 7.5 Hz, 2H), 0.91 (t, J= 7.3 Hz, 3H). 实施例 8: (l S,2S,3S,4R，5S)-5-(3-((2,3-二氢苯并 [b][l，4]二噁英 -6-基）甲基) -4-甲 基苯 )-1- (羟甲基) -6,8-二氧杂二环 [3.2.1]辛垸 -2,3,4-三醇

第一步： 2-溴 -5-甲基苯甲酰氯

取 50 mL支口瓶， 加入 2-甲基 -5-溴苯甲酸 （4. 3 g， 20 mmol ) 及搅拌子， 抽 换 三次， 加入无水二氯甲烷（30 mL) , 冷却至 0°C， 加入催化量 DMF (0. 5 mL)， 而后缓慢加入草酰氯（5 mL， 58 mmol) , 滴完后升至室温搅拌 3小时， 反应液变为 澄清溶液， 停止搅拌， 旋蒸除去二氯甲垸及多余草酰氯， 得到 4.8g浅黄色油状物， 收率： 100.0%。 直接进行下一步反应。

第二步： （ ² -溴 - ⁵ -甲基 -苯基 )-( ² , ³ -二氢苯并 [I, ⁴ ]二噁英 - ⁶ -基) -甲酮

将上述所得粗产品抽换 N ₂ 后， 重新溶解于无水二氯甲垸 （120 mL)， 然后加 入苯并二氧六环（2.72 g， 20 mmol), 冷却至 0°C， 然后分批加入 A1C1 ₃ (3.5 g, 26 mmol), 缓慢升至室温搅拌过夜， 将反应液倾于冰中， 二氯甲垸萃取 （150 ml*3 )， 旋干得白色固体 6.4 g， 收率： 96.0%。 直接进行下一步反应。

第三步： 6-(2-溴 -5-甲基苯基)甲基 -2,3-二氢苯并 [1,4]二噁英

将所得 (2-溴 -5-甲基-苯基) -(2,3-二氢苯并 [1,4]二噁英 -6-基) -甲酮 （6.4 g， 19.2 mmol)溶于乙腈（lOO mL),而后冷却至 0°C，加入三乙基硅（ 11.0 mL， 67.2 mmol), 而后缓慢加入三氟化硼乙醚 （7.5 mL， 58 mmol), 室温搅拌过夜， 用 NaHC0 ₃ 饱 和溶液淬灭反应， 乙酸乙酯 （100 mL*3 ) 萃取， 旋干， 柱层析纯化， 得 5.6 g， 收 率： 92.0%。

1H MR (400 MHz, CDC1 ₃ ) δ 7.23 (dd, J = 9.7, 2.1 Hz, 2H), 7.01 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.59 (dt, J = 3.9, 2.0 Hz, 2H), 4.23 (s, 4H), 3.82 (s, 2H), 2.18 (s, 3H).

第四步： （3R,4S,5S,6R)-2-[4-甲基 -3-(2,3-二氢苯并 [1,4]二噁英 -6-基）甲基苯 基] -6-羟甲基 -2-甲氧基四氢吡喃 -3,4,5-三醇

将 6-(2-溴 -5-甲基苯基)甲基 -2,3-二氢苯并 [1,4]二噁英 （5.5 g, 17.2 mmol)溶于 THF(20 mL)和甲苯 (20 mL)的混合溶剂中， 干冰丙酮浴， 缓慢滴加 n-BuLi(1.6 M正 己垸溶液, 20 mL, 31 mmoL)， 滴加完毕， 继续在这温度下搅拌 1小时。 再缓慢滴加 (3R,4S,5R,6R)-3,4,5-三 (三甲基硅垸氧基; )-6-三甲基硅垸氧基甲基四氢吡喃 -2-酮 (8 g. 17.2 mmol)的甲苯溶液 CIO mL；)，滴加完，再继续在 -70°C搅拌 2小时。加入 MsOH C4.5 g, 46.8 mmol)的甲醇溶液， 自然升温至室温，并搅拌过夜。加入饱和碳酸 氢钠溶液， 水相用 EtOAc萃取， 有机相用饱和食盐水洗涤三次， 无水硫酸钠干燥， 浓缩， 柱层 析纯化， 得淡黄色泡沫状固体 3.8 g， 收率： 52.0%。

1H雇 R (400 MHz, CDCI3) δ 7.26 - 7.21 (m, 2H), 7.07 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.55 (dd, J = 12.3, 3.9 Hz, 2H), 5.30 (s, 1H), 4.16 (d, J = 11.3 Hz, 4H), 3.96 - 3.80 (m, 5H), 3.63 (s, 2H), 3.27 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 3.04 (s, 3H), 2.17 (s, 3H).

第五步： （3R,4S,5 S,6R)-6-(( (叔-丁基二甲基甲硅垸基)氧代)甲基) -2-(3 -((2,3 -二氢 苯并 [b][l,4]二噁英 -6-基)甲基) -4-甲基苯基) -2-甲氧基四氢 -2H-吡喃 -3,4,5-三醇

(3R,4S,5S,6R)-2-[4-甲基 -3-(2,3-二氢苯并 [1,4]二噁英 -6-基）甲基苯基] -6-羟甲基 -2-甲氧基四氢吡喃 -3,4,5-三醇 （3.8 g, 8.7 mmol)溶于 30 mL二氯甲垸中， 加入咪唑 (1.8 g, 26.4 mmol)、 DMAP (106.3 mg,0.87 mmol), 氮气氛围下分批加入 TBSCl (1.46 g, 9.7 mmol), 室温下反应过夜。 加入饱和氯化铵水溶液， 分出有机层， 有机层用 饱和食盐水洗涤， 无水硫酸钠干燥， 浓缩得淡黄色泡沫状固体 4.2 g， 收率： 88.0% 第六步： 叔-丁基二甲基 (((2R,3R,4S,5R)-3,4,5-三 (苄氧基) -6-(3-((2,3-二氢苯并 [b][l,4]二噁英 -6-基)甲基) -4-甲基苯基) -6-甲氧基四氢 -2H-吡喃 -2-基)甲氧基)硅垸

(3R,4S,5S,6R)-6-(((叔-丁基二甲基甲硅垸基)氧代 ）甲基) -2-(3-((2,3-二氢苯并 [b][l,4]二噁英 -6-基)甲基) -4-甲基苯基) -2-甲氧基四氢 -2H-吡喃 -3,4,5-三醇 (4.2 g, 7.7 mmol)溶于 THFC36 mL)和 DMFC12 mL)的混合溶剂中， 冰水浴， N ₂ 氛围下分批加入 NaH (60%, 1.54 g, 38.4 mmol), 加毕， 升温至室温， 搅拌 30分钟。 冰水浴下滴加 BnBr(7.23 g, 42.3 mmol), 然后升至室温， 搅拌过夜。 加入饱和氯化铵水溶液和 EtOAc, 分出有机相， 依次用水和饱和食盐水洗， 无水硫酸钠干燥， 浓缩， 柱层析， 得白色固体 3.9 g， 收率： 63%。

第七步： （(2R,3R,4S,5R)-3,4,5-三 (苄氧基) -6-(3-((2,3-二氢苯并 [b][l,4]二噁英 -6- 基)甲基 )- ₄ -甲基苯基 )- ₆ -甲氧基四氢 -2H-吡喃 -2-基；)甲醇

叔 -丁基二甲基 (((2R,3R,4S,5R)-3,4,5-三 (苄氧基) -6-(3-((2,3-二氢苯并 [b][l,4]二 噁英 -6-基；)甲基; )-4-甲基苯基; )-6-甲氧基四氢 -2H-吡喃 -2-基；)甲氧基;)硅垸 （3.9 g, 4.8 mmol)溶于 30 mL甲醇中， 冰水浴下， 加入 AcCl(21 mg, 0.15 mmol))， 自然升温至室 温， 并继续搅拌 1小时。 减压浓缩得白色泡沫状固体 3.2 g, 收率： 95.0% 。

第八步： （2S,3S,4S,5R)-3,4,5-三 (苄氧基) -6-(3-((2,3-二氢苯并 [b][l,4]二噁英 -6- 基)甲基 )- ₄ -甲基苯基 )- ₆ -甲氧基四氢 -2H-吡喃 -2-甲醛

室温下， 将草酰氯 C762 mg, 6 mmol)溶于 10 mL DCM中， 干冰-丙酮浴， 滴加 DMSO(625 mg, 8 mmol)的 DCM溶液 (10 mL), 滴加过程控制温度在 -70°C左右， 滴 毕， 搅拌 25分钟， 再滴加入 ((2R,3R,4S,5R;)-3,4,5-三 (苄氧基; )-6-(3-((2,3-二氢苯并 [b][l,4]二噁英 -6-基)甲基) -4-甲基苯基) -6-甲氧基四氢 -2H-吡喃 -2-基)甲醇 (1.4 g, 2.0 mmol)的 DCM溶液 (5 mL) ₀ 然后继续在 -70°C下搅拌 1小时。 滴加三乙胺 (2 g， 20 mmol), 加毕， 室温下搅拌 30分钟。 冰水浴下， 加入 1 M盐酸， 用 DCM萃取， 有机 相用饱和食盐水洗涤两次， 无水硫酸钠干燥， 浓缩， 得到白色泡沫状固体 （1.4 g, 98%), 直接用于下一步反应。

第九步： （(3S,4S,5R)-3,4,5-三 (苄氧基) -6-(3-((2,3-二氢苯并 [b][l,4]二噁英 -6-基) 甲基) -4-甲基苯基 )-6-甲氧基四氢 -2H-吡喃 -2,2-二基)二甲醇

(2S,3S,4S,5R)-3,4,5-三（苄氧基) -6-(3-((2,3-二氢苯并 [b][l,4]二噁英 -6-基）甲 基) -4-甲基苯基) -6-甲氧基四氢 -2H-吡喃 -2-甲醛 （1.4 g, 2.0 mmol)溶解于 30 mL 1,4 二氧六环中， N ₂ 保护下加入多聚甲醛溶液 pOO mg, 10 mmol)和氢氧化钾 (；504 mg, 9 mmol), 反应加热至 50°C反应 2小时。 将反应液静止过夜， 过滤， 滤液在 50°C以下 浓缩， 向残余物中加入 200 mL二氯甲垸搅拌溶解， 用饱和食盐水 (100 mLx2)洗涤， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 浓缩滤液， 柱层析， 得到目标产物 (130 mg, 黄色油状物)， 产率： 9.0%。

第十步：（l S,2S,3S,4R,5S)-5-(3-((2,3-二氢苯并 [b][l,4]二噁英 -6-基)甲基) -4-甲基 苯基) -1- (羟甲基) -6,8-二氧杂二环 [3.2.1]辛垸 -2,3,4-三醇 ((3S,4S,5R)-3,4,5-三 (苄氧基) -6-(3-((2,3-二氢苯并 [b][l,4]二噁英 -6-基）甲基) -4- 甲基苯基) -6-甲氧基四氢 -2H-吡喃 -2,2-二基)二甲醇 （74 mg, 0.1 mmol)溶解于 3 mL 四氢呋喃和 30mL甲醇 (v:v=l: 10)的混合溶剂中， 加入 10%钯碳 (50 mg), 氢气置换 三次， 室温下反应 3小时。 过滤， 减压浓缩滤液， 柱层析， 得到目标产物 (40 mg， 白色固体)， 产率： 93%。

MS m/z (ESI): 431.2 [M+l].

1H MR (400 MHz, MeOD) δ 7.36 (dd, J = 9.1, 4.6 Hz, 2H), 7.14 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 6.70 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 6.61 - 6.54 (m, 2H), 4.18 (s, 5H), 3.89 (s, 2H), 3.84 (dd, J = 15.6, 10.3 Hz, 2H), 3.67 (ddd, J= 16.1, 10.1, 2.4 Hz, 4H), 2.20 (s, 3H). 实施例 9: (lS,2S,3S,4R,5S)-5-(3-((2,3-二氢苯并 [b][l,4]二噁英 -6-基)甲基) -4-乙 基苯 )-1- (羟甲基) -6,8-二氧杂二环 [3.2.1]辛垸 -2,3,4-三醇

第一步： 2-溴 -5-碘苯甲酰氯

取 50 mL支口瓶， 加入 2-溴 -5-碘苯甲酸 （50 g, 150 mmol) 及搅拌子， 抽换

N ₂ 三次， 加入无水二氯甲垸 (500 mL)， 冷却至 0°C， 加入催化量 DMF(2.0 mL)， 而 后缓慢加入草酰氯 (19.4 mL, 229 mmol), 滴完后升至室温搅拌 3小时， 反应液变为 澄清溶液， 停止搅拌， 旋蒸除去二氯甲垸及多余草酰氯， 直接进行下一步。 第二步： （2-溴 -5-碘 -苯基 )-(2,3-二氢苯并 [1,4]二噁英 -6-基) -甲酮 将上述所得粗产品抽换 N ₂ 后， 重新溶解于无水二氯甲垸 （500 mL), 然后加 入苯并二氧六环 （21.9 ml， 181 mmol), 冷却至 0°C， 然后分批加入 A1C1 ₃ (24 g), 缓慢升至室温搅拌过夜， 将反应液倾于冰中， 二氯甲垸萃取 （300 ml*3 )， 旋干得 白色固体 68 g， 直接进行下一步反应。

第三步： 6-(2-溴 -5-碘苯基)甲基 -2,3-二氢苯并 [1,4]二噁英

将所得 (2-溴 -5-碘 -苯基 )-(2,3-二氢苯并 [1,4]二噁英 -6-基) -甲酮（68 g)溶于乙腈 ( 500 mL), 而后冷却至 0°C， 加入三乙基硅 (76.8 mL, 481 mmol), 而后缓慢加 入三氟化硼乙醚 （58.8 mL, 464 mmol), 室温搅拌过夜， 用 NaHC0 ₃ 饱和溶液淬 灭反应， 乙酸乙酯 （300 mL*3 ) 萃取， 旋干， 柱层析， 而后乙酸乙酯石油醚重结 晶得白色固体 40 g， 三步总收率 62%。

1H MR (400 MHz, CDC1 ₃ ) δ 7.43 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 8.3, 2.2 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.82-6.76 (m, 1H), 6.69-6.61 (m, 2H), 4.23 (s, 4H), 3.92 (s, 2H).

第四步： （3R,4S,5S,6R)-2-[4-溴 -3-(2,3-二氢苯并 [1,4]二噁英 -6-基)甲基苯基] -6- 羟甲基 -2-甲氧基四氢吡喃 -3,4,5-三醇

将 6-(2-溴 -5-碘苯基）甲基 -2,3-二氢苯并 [1,4]二噁英 (5 g, 11.6 mmol)溶于 THF(20 mL)和甲苯 (20 mL)的混合溶剂中， 干冰丙酮浴， 缓慢滴加 n-BuLi(1.6 M, 正己垸溶 液， 11 mL, 17.6 mmoL), 滴加完毕， 继续在这温度下搅拌 1小时。 再缓慢滴加 (3R,4S,5R,6R)-3,4,5-三 (三甲基硅垸氧基; )-6-三甲基硅垸氧基甲基四氢吡喃 -2-酮 (6 g. 12.8 mmol)的甲苯溶液 CIO mL；)，滴加完，再继续在 -70°C搅拌 2小时。加入 MsOH (2.7 g, 27.8 mmol)的甲醇溶液 (5 mL)， 自然升温至室温， 并搅拌过夜。 加入饱和碳酸氢 钠溶液， 水相用 EtOAc萃取， 有机相用饱和食盐水洗涤三次， 无水硫酸钠干燥， 浓 缩， 柱层析纯化， 得淡黄色泡沫状固体 2.52 g， 收率： 43.7%。

1H雇 R (400 MHz, CDCI3) δ 7.47 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.34 (t, J = 11.0 Hz, 1H),

7.18 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 6.75 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 6.65 (dd, J= 10.5, 2.1 Hz, 2H), 4.17 (d, J = 30.4 Hz, 4H), 4.06 - 3.78 (m, 5H), 3.62 (dt, J = 19.7, 9.4 Hz, 2H), 3.23 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 2.97 (s, 3H).

第五步： （3R,4S,5S,6R)-6-乙酰氧基甲基 -2-[4-溴 -3-(2,3-二氢苯并 [1,4]二噁英 -6- 基)甲基苯基] -2-甲氧基四氢吡喃 -3,4,5-三醇三乙酸酯

将 (3R,4S,5S,6R)-2-[4-溴 -3-(2,3-二氢苯并 [1,4]二噁英 -6-基）甲基苯基] -6-羟甲基 -2-甲氧基四氢吡喃 -3,4,5-三醇 (2.5 g, 5 mmol)溶于 20 mL二氯甲垸中，先后加入吡啶 (3.2 g, 40 mmol), Ac ₂ 0(4.1 g, 40 mmol)和 DMAP(61 mg, 0.5 mmol), 室温下搅拌 2小 时。 减压除去溶剂， 用 EtOAc溶解， 用 1 M盐酸洗涤两次， 再用饱和食盐水洗涤， 用无水硫酸钠干燥， 浓缩， 得到黄色泡沫状固体 2.9 g， 收率： 87.2%。

1H MR (400 MHz, CDC1 ₃ ) δ 7.48 (dd, J = 14.0, 7.3 Hz, 1H), 7.17-7.06 (m, 2H), 6.71 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 6.63-6.45 (m, 2H), 5.49 (t, J= 9.7 Hz, 1H), 5.15 (t, J= 9.8 Hz, 1H), 4.87 (d, J= 10.0 Hz, 1H), 4.27 (dd, J= 12.2, 5.0 Hz, 1H), 4.20-4.10 (m, 5H), 3.02 (s, 3H), 2.04 (s, 3H), 1.98 (d, J= 2.8 Hz, 3H), 1.89 (d, J= 8.3 Hz, 3H), 1.75 (s, 3H). 第六步：（3R,4S,5R,6R)-6- (乙酰氧基甲基) -2-(3-((2,3-二氢苯并 [b][l,4]二噁英 -6- 基)甲基) -4-乙基苯基) -2-甲氧基四氢 -2H-吡喃 -3,4,5-三基三乙酸酯

将 (3R,4S,5S,6R)-6-乙酰氧基甲基 -2-[4-溴 -3-(2,3-二氢苯并 [1,4]二噁英 -6-基）甲 基苯基 ]-2-甲氧基四氢吡喃 -3,4,5-三醇三乙酸酯 (3.0 g, 4.51 mmol)、 乙基硼酸 (666 mg, 9.01 mmol)、醋酸钯 (202 mg, 0.902 mmol)、 K ₃ P0 ₄ (3.35 g, 15.79 mmol), 溶于 50 mL甲苯和 10 mL水的混合溶剂中， 氮气鼓泡 15分钟， 再加入 PCy ₃ C505 mg, 1.8 mmol), 继续氮气鼓泡 30分钟， 然后 100°C下封管反应 6小时。 冷却， 加 EtOAc 稀释， 依次用水， 饱和食盐水洗涤， 无水硫酸钠干燥， 浓缩， 柱层析得白色泡沫 状固体 2.5 g， 收率: 90%。

1H MR (400 MHz, CDC13) δ 7.30 (dd, J = 8.0, 1.7 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.75 (d, j = 8.1 Hz, 1H), 6.56 - 6.47 (m, 2H), 5.58 (t, J = 9.7 Hz, 1H), 5.23 (t, J = 9.8 Hz, 1H), 4.98 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.35 (dd, J = 12.2, 4.9 Hz, 1H), 4.28 - 4.18 (m, 5H), 4.04 (ddd, J = 10.2, 4.8, 2.4 Hz, 1H), 3.91 (d, J = 16.5 Hz, 2H), 3.13 (s, 3H), 2.57 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.11 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 1.95 (s, 3H), 1.84 (s, 3H), 1.14 (t, J = 7.5 Hz, 3H).

第七步： （ ³ R, ⁴ S, ⁵ S, ⁶ R)- ² -( ³ -(( ² , ³ -二氢苯并 [b][l, ⁴ ]二噁英 - ⁶ -基)甲基) - ⁴ -乙基苯 基) -6- (羟甲基) -2-甲氧基四氢 -2H-吡喃 -3,4,5-三醇

(3R,4S,5R,6R)-6-(乙酰氧基甲基) -2-(3-((2,3-二氢苯并 [b][l,4]二噁英 -6-基）甲 基) -4-乙基苯基) -2-甲氧基四氢 -2H-吡喃 -3,4,5-三基三乙酸酯 (2.88 g, 4.7 mmol)溶 于 THF(15 mL)、 甲醇 (10 mL)和水 (5 mL)的混合溶剂中， 加入 LiOH'H ₂ 0(236 mg, 5.6 mmol), 室温下反应 2小时。减压除去有机溶剂， 用 EtOAc稀释， 先后用 5% NaHS0 ₄ 水溶液， 饱和食盐水洗涤， 无水硫酸钠干燥， 浓缩得白色泡沫状固体 2.0 g， 收率： 95%。

第八步： （3R,4S,5 S,6R)-6-( ((叔 -丁基二甲基甲硅垸基)氧代)甲基) -2-(3 -((2,3 -二 氢苯并 [b][l,4]二噁英 -6-基)甲基) -4-乙基苯基) -2-甲氧基四氢 -2H-吡喃 -3,4,5-三醇

(3R,4S,5S,6R)-2-(3-((2,3-二氢苯并 [b][l,4]二噁英 -6-基）甲基) -4-乙基苯基) -6- (羟 甲基) -2-甲氧基四氢 -2H-吡喃 -3,4,5-三醇 (2.0 g, 4.48 mmol)溶于 30 mL二氯甲垸中， 加入咪唑 (915 mg, 13.44 mmol)、 DMAP (55 mg,0.45 mmol), 氮气氛围下分批加入 TBSC1 (743 mg, 4.93 mmol), 室温下反应过夜。 加入饱和氯化铵水溶液， 分出有机 层，有机层用饱和食盐水洗涤， 无水硫酸钠干燥， 浓缩得淡黄色泡沫状固体 2.5 g， 收率： 98%

1H MR (400 MHz, CDC13) δ 7.24 - 7.17 (m, 2H), 7.07 (dd, J = 5.5, 2.4 Hz, 1H), 6.45 (dd, J = 4.2, 2.4 Hz, 2H), 4.08 (s, 4H), 3.88 - 3.77 (m, 5H), 3.62 - 3.50 (m, 2H), 3.16 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 2.99 (ddd, J = 8.9, 4.1, 1.7 Hz, 4H), 2.46 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.01 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 0.02 - -0.04 (m, 6H). 第九步： 叔-丁基二甲基 (((2R,3R,4S,5R)-3,4,5-三 (苄氧基) -6-(3-((2,3-二氢苯并 [b][l,4]二噁英 -6-基)甲基) -4-乙基苯基) -6-甲氧基四氢 -2H-吡喃 -2-基)甲氧基)硅垸

(3R,4S,5S,6R)-6-(((叔-丁基二甲基甲硅垸基)氧代 ）甲基) -2-(3-((2,3-二氢苯并 [b][l,4]二噁英 -6-基)甲基) -4-乙基苯基) -2-甲氧基四氢 -2H-吡喃 -3,4,5-三醇 (2.5 g, 4.5 mmol)溶于 THF( 15 mL)和 DMF(5 mL)的混合溶剂中， 冰水浴， 分批加入 NaH (60%, 802 mg, 20.06 mmol), 加毕， 升温至室温， 搅拌 30分钟。冰水浴下滴加 BnBr(3.85 g, 22.5 mmol), 然后升至室温， 搅拌过夜。 加入饱和氯化铵水溶液和 EtOAc, 分出有 机相， 依次用水和饱和食盐水洗， 无水硫酸钠干燥， 浓缩， 柱层析， 得白色粘稠 物 2.9 g， 收率： 79%。

1H MR (400 MHz, CDC13) δ 7.36 - 7.30 (m, 2H), 7.23 - 7.14 (m, 10H), 7.10

(dd, J = 4.4, 2.3 Hz, 4H), 6.96 (dd, J = 6.6, 2.9 Hz, 2H), 6.60 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.48 - 6.41 (m, 2H), 4.86 - 4.78 (m, 3H), 4.65 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 4.33 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 4.13 - 4.05 (m, 5H), 3.90 - 3.70 (m, 6H), 3.63 - 3.54 (m, 1H), 3.25 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.03 (d, J = 3.7 Hz, 3H), 2.51 (ddd, J = 14.8, 7.4, 3.9 Hz, 2H), 1.06 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 0.86 - 0.83 (m, 9H), 0.04 (s, 3H), 0.00 (s, 3H).

第十步： （(2R,3R,4S,5R)-3,4,5-三 (苄氧基) -6-(3-((2,3-二氢苯并 [b][l,4]二噁英 -6- 基)甲基 )- ₄ -乙基苯基 )- ₆ -甲氧基四氢 -2H-吡喃 -2-基；)甲醇

叔 -丁基二甲基 (((2R,3R,4S,5R)-3,4,5-三 (苄氧基) -6-(3-((2,3-二氢苯并 [b][l,4]二 噁英 -6-基)甲基) -4-乙基苯基) -6-甲氧基四氢 -2H-吡喃 -2-基)甲氧基)硅垸 (1.5 g, 1.81 mmol)溶于 15 mL甲醇中， 冰水浴下， 加入 AcCl(21 mg, 0.15 mmol))， 自然升温至室 温， 并继续搅拌 1小时。 减压浓缩得黄色泡沫状固体 （1.2 g, 93%)。

1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.38 - 7.28 (m, 12H), 7.18 (dd, J = 6.7, 3.6 Hz, 4H), 7.06 - 6.99 (m, 2H), 6.72 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.58 - 6.51 (m, 2H), 4.99 - 4.82 (m, 3H), 4.69 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 4.39 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 4.23 - 4.16 (m, 5H), 3.99 - 3.64 (m, 8H), 3.35 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 3.14 (s, 3H), 2.67 - 2.55 (m, 2H), 1.17 (t, J = 7.5 Hz, 3H).

第 ^一步： （2S,3S,4S,5R)-3,4,5-三 (苄氧基) -6-(3-((2,3-二氢苯并 [b][l,4]二噁英 -6-基；)甲基; )-4-乙基苯基; )-6-甲氧基四氢 -2H-吡喃 -2-甲醛

室温下， 将草酰氯 (318 mg, 2.51 mmol)溶于 15 mL DCM中， 干冰-丙酮浴， 滴 加 DMSO(260 mg, 3.34 mmol)的 DCM溶液 (5 mL), 滴加过程控制温度在 -70°C左右， 滴毕， 搅拌 25分钟， 再滴加入 ((2R,3R,4S,5R;)-3,4,5-三 (苄氧基； )-6-(3-((2,3-二氢苯并 [b][l,4]二噁英 -6-基）甲基) -4-乙基苯基) -6-甲氧基四氢 -2H-吡喃 -2-基）甲醇 (1.2 g, 1.67 mmol)的 DCM溶液 (5 mL) ₀ 然后继续在 -70°C下搅拌 1小时。 滴加三乙胺 (843 mg, 8.35 mmol), 加毕， 室温下搅拌 30分钟。 冰水浴下， 加入 1 M盐酸， 用 DCM 萃取， 有机相用饱和食盐水洗涤两次， 无水硫酸钠干燥， 浓缩， 得到白色泡沫状 固体 （1.2 g, 100%)， 直接用于下一步反应。

第十二步： （(3S,4S,5R)-3,4,5-三 (苄氧基) -6-(3-((2,3-二氢苯并 [b][l,4]二噁英 -6- 基)甲基) -4-乙基苯基) -6-甲氧基四氢 -2H-吡喃 -2,2-二基)二甲醇

(2S,3S,4S,5R)-3,4,5-三（苄氧基) -6-(3-((2,3-二氢苯并 [b][l,4]二噁英 -6-基）甲 基) -4-乙基苯基) -6-甲氧基四氢 -2H-吡喃 -2-甲醛 (1.2 g, 1.67 mmol)溶解于 15 mL 1,4 二氧六环中， N ₂ 保护下加入多聚甲醛溶液 (230 mg, 7.68 mmol)和氢氧化钾 (393 mg, 7.01 mmol), 反应加热至 50°C反应 2小时。 将反应液静止， 过滤， 滤液在 50°C以下 浓缩， 向残余物中加入 50 mL二氯甲垸搅拌溶解， 用饱和食盐水 (50 mLx2)洗涤， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 浓缩滤液， 柱层析 (洗脱剂为 PE:EA=5: 1〜3 : 1)， 得到标题 产物 ((3S,4S,5R)-3,4,5-三 (苄氧基) -6-(3-((2,3-二氢苯并 [b][l,4]二噁英 -6-基）甲基) -4- 乙基苯基) -6-甲氧基四氢 -2H-吡喃 -2,2-二基)二甲醇 (200 mg, 黄色油状物)， 产率: 16.6%。

第十三步： （l S,2S,3S,4R,5S)-5-(3-((2,3-二氢苯并 [b][l,4]二噁英 -6-基）甲基) -4- 乙基苯基) -1- (羟甲基) -6,8-二氧杂二环 [3.2.1]辛垸 -2,3,4-三醇

((3S,4S,5R)-3,4,5-三 (苄氧基) -6-(3-((2,3-二氢苯并 [b][l,4]二噁英 -6-基）甲基) -4- 乙基苯基) -6-甲氧基四氢 -2H-吡喃 -2,2-二基)二甲醇 (180 mg, 0.24 mmol)溶解于 5 mL 四氢呋喃和 10mL甲醇 (v:v=l:2)的混合溶剂中， 加入 10%钯碳 (90 mg)， 氢气置换三 次，室温下反应 3小时。过滤，减压浓缩滤液，柱层析 (CH ₂ Cl ₂ :MeOH=25: l~15: l) 纯 化所得残余物，得到标题产物 (l S,2S,3S,4R,5S)-5-(3-((2,3-二氢苯并 [b][l,4]二噁英 -6- 基)甲基) -4-乙基苯基) -1- (羟甲基) -6,8-二氧杂二环 [3.2.1]辛垸 -2,3,4-三醇 (80 mg ， 白 色固体；)， 产率： 76%。

MS m/z (ESI): 445.1 [M+l].

1H MR (400 MHz, MeOD) δ 7.43 - 7.34 (m, 2H), 7.19 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.64 - 6.53 (m, 2H), 4.24 - 4.13 (m, 5H), 3.93 (s, 2H), 3.84 (dd, J = 19.4, 10.2 Hz, 2H), 3.76 - 3.60 (m, 4H), 2.60 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.10 (t, J = 7.6 Hz, 3H).

SGLT1和 SGLT2活性测定：

以下方法可用来测定本发明化合物对 SGLT1 和 SGLT2 的抑制活性。实验方法 简述如下：

在 96孔板中接种 SGLT1或 SGLT2瞬转株 （根据现有文献" Diabetes, 57, 1723-1729, 2008"制备而得， 其中 SGLT1和 SGLT2的 cDNA购买于 Origene公司） ， 细胞密度为 1-1.5χ10 ⁴ 。细胞在 37°C， 5%C0 ₂ 条件下培养 48小时后， 用 200 μΐ^无钠缓 冲液洗两次； 在孔中加入 90 含不同浓度待测化合物的含钠缓冲液， 每个待测化 合物相应浓度做 3个复孔。 化合物在 37°C条件下孵育 15分钟后， 在 96孔板每孔加入 ΙΟμί共 Ο.ΐμα [ ¹⁴ C] Methyl α-D-glucopyranoside (甲基 α-D-吡喃葡萄糖苷 )。37°C孵育 2小时后弃上清， 用预冷的无钠缓冲液洗细胞两次后， 用 100 L NaOH (200 mM) 溶解细胞， 加入 100 闪烁液， 混匀。 用液闪仪对 ¹⁴ C 进行定量检测。

各实施例得到的化合物的 IC _5Q 值可以通过不同浓度下的凝集率计算得到。 实施例编号 IC ₅₀ ( SGLT2) MM IC ₅₀ ( SGLT1 ) MM

1 0.58 952.90

2 3.67 15.72

3 19.77 2559.00

4 132.30 89.01

5 4.30 301.00

6 2.59 99.91

7 1.82 17.19

8 583.2 1.21

9 1.49 16.6 结论： 本发明化合物对 SGLT2具有明显的抑制作用； 对 SGLT1也具有一定 的抑制作用， 其中实施例 2、 4、 6、 7、 9对 SGLT1也具有明显的抑制作用。 最后应当说明的是， 以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非 限制本发 明， 尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细说明 ， 本领域的普通技术人员应当 理解， 可以对发明的技术方案进行修改或者等同替换 ， 而不脱离本发明技术方案 的精神和范围， 其均应涵盖在本发明的权利要求范围内。