本发明涉及一组木豆素结构类似化合物及其制 备方法， 还涉及所述化合物在抗病 毒和抗细菌感染、 神经保护、 抗代谢性疾病 （如骨质疏松、 高血脂、 高血糖） 等的应 用， 以及含有该类化合物作为活性组分的药物组合 物及其应用。 本发明还涉及天然产 物木豆素、 木豆素 A、 木豆素 C的化学全合成制备方法。 背景技术

木豆 （ CaJanus caJan L. ) 是豆科木豆属植物， 具有广泛的药用价值， 木豆种子主 要功用有治疗肝肾水肿、 血淋、 痔疮下血等， 木豆根具有清热解毒、 利湿止血、 止痛、 杀虫等功效， 主治咽喉肿痛、 痔疮下血、 血淋水肿、 小便不利等。 木豆叶则具有解毒 消肿功效， 主治小儿水痘、 痈疽疮毒等。木豆叶中含有大量的芪类化合物 ， 如木豆素， 木豆素 A， 木豆素 C (化学结构如图 1所示） ， 此类化合物具有广泛的药理作用， 如抗 骨质疏松， 芪类提取物能有效促进骨细胞形成及抑制骨细 胞吸收的作用 （参见药学学 报， 2007， 42 (4): 386 - 391 ) ； 在治疗高脂血症方面， 木豆芪类提取物可明显降低异常 升高的血清 TC和 TG以及血清 LDL-C水平 （参见 CN101204418A, 2008.6.25. ) 。 此外， 木豆叶芪类提取物还具有抗脑缺血缺氧损伤作 用， 对脑缺血时脑组织中脑细胞膜及微 血管膜的稳定性有保护作用 （参见 中药新药与临床药理，2006, 17(3): 172 - 174 )。

美国学者 （参见 David C. Hopp等 US2002/0058707 A1 ) 还研究了木豆素、 木豆素 A和木豆素 C 等木豆素结构类似物（如图 1所示）的降血糖作用， 结果表明该类化合物 均具有较好的降血糖作用， 而且毒副作用都较小。 木豆粗提物的抗炎和镇痛作用也得 到实验的验证 （参见孙邵美等中草药， 1995,26(3 : 147-148), 实验结果发现， 实验样品 木豆素制剂具有明显的抗炎作用， 效果强于水杨酸， 且抗炎作用呈现剂量依赖关系。 木豆素制剂对血管通透性的作用与对照组相比 显著降低， 抑制率为 38.96%。 此外， 通 过木豆素制剂对小鼠痛阁的影响研究发现， 灌服木豆素制剂高低剂量组 （ 200、 120 mg/kg ) , 均能延长小鼠痛阔， 与给药前相比， 延长超过一倍， 说明木豆素制剂具有明 显的镇痛作用。 天然产物药理作用研究结果显示， 木豆素及木豆叶芪类提取物具有广泛的药理作 用， 对多种人类重大疾病具有较强的药理活性（如 骨质疏松、 高血糖、 高血脂、 炎症、 肿瘤） 。 尤其是其具有与雌激素相似的调节骨代谢平衡 的作用机制 （促进骨形成同时 抑制骨吸收） ， 而且毒副作用小， 在国内具有较深入的研究。

但是， 目前国内外有关木豆芪类物质的化学研究仍然 局限在天然产物的提取、 分 离和结构鉴定等天然药物化学层面， 得到的具有明确结构的类似物的数量非常有限 。 而且， 受药物来源的限制， 天然产物木豆素药理作用的深入研究难以展开 。 本专利的 发明人在申请号 201010256856.7的中国发明专利中首次完成了木豆� ��及木豆素 A的全 合成， 为进一步拓展该类化合物分子结构的多样性提 供了化学手段和基础。 发明内容

本发明首次通过化学手段，进一步拓展木豆素 类化合物分子结构的多样性，合成、 优化天然产物结构； 首次合成了大量具有二苯乙烯结构骨架的新型 化合物， 并对合成 得到的木豆素类衍生物进行药理作用活性筛选 ， 探究揭示该类化合物的构效关系； 首 次研究发现该类化合物具有广泛的强抗病毒的 活性（如抗 HIV、 HCV、流感和 Cox等）。 同时， 提供了本发明化合物在神经保护、 抗代谢性疾病 （如骨质疏松、 高血脂、 高血 糖） 等方面的作用， 为从有活性的天然产物优化到药物的实现奠定 了基础。

本发明还首次完成了木豆素 C的全合成；同时，在专利 201010256856.7的基础上， 对木豆素又提出了另一条全新的全合成路线。

为了达到上述目的， 本发明采用如下技术方案：

本发明提供了具有如通式 I 、 II、 III、 IV、 V所示的木豆素结构类似化合物或其 药用盐

式中 R,代表 H, 取代或未取代的芳基， 取代或未取代的杂芳基， 取代或未取代的 烃基， 取代或未取代芳烃基， 取代或者未取代的烷氧甲酰基或者羧基。 优选的， 选自 取代的苯基， 苄基， 苯乙基， 笨乙烯基。

R ₂ 代表 H, 取代或未取代的芳基， 取代或未取代的杂芳基， 取代或未取代的烃基， 取代或未取代芳烃基， 取代或者未取代的烷氧曱酰基或者羧基。 优选的， 选自取代的 笨基， 苄基， 苯乙基， 苯乙烯基。

R ₃ 代表 H, 羧基， 取代或者未取代的烷氧曱酰基， 取代或者未取代的氨甲酰基， 取代或者未取代的曱酰基。

R4代表 H， 羟基， 取代或者未取代的烷氧基， 取代或未取代的曱酰氧基， 取代或 者未取代的氨基或! ¾素， 或者异脲基。

R ₅ 代表 H, 饱和或不饱和烃基， 取代或未取代的芳基， 芳环取代的不饱和烃基。 优选的， 选自苯乙烯基， 异戊烯基， 异戊基， 浠丙基或 3，，7，-二曱基辛 -2，，6'-二烯基。

R ₆ 代表 H, 羟基， 取代或者未取代的烷氧基， 取代或未取代的氨基， 1¾素， 巯基 或烷石克基。

R ₇ 代表 H， 异戊烯基， 异戊基， 3，,7'-二甲基辛-2',6，-二烯基， 取代或未取代的芳 基， 烯丙基， 1¾素， 取代或未取代的氨基。

R ₈ 和 R ₉ 可以相同， 也可以不同， 可分别代表 H， 1-18个碳的烃基。

以上定义中所说的：

"取代" 可以是但不限于是由 素， 烷氧基， 羟基， 烷基， 氨基， 垸基氨基取代。 例如 "取代芳基" 可以是但不限于是： 由! ¾素， 烷氧基， 羟基， 烷基， 氨基及取代氨 基等取代于各种位置的苯基。

"杂芳环" 可以是但不限于是吡啶环， 噻吩环， 呋喃环等。

"烃基 "可以是但不限于是碳原子数在 1-18的直链或支链的烷基或环烷基，例如， 甲基、 乙基、 异丙基、 正丙基、 正丁基、 异丁基、 仲丁基、 叔丁基、 正戊基、 异戊基、 正己基、 异己基等或其相应的环烷基。 更优选为 C1-C6的低级烷基。

"烷氧基"可以是但不限于是碳原子数在 1-18的烷氧基， 例如， 甲氧基、 乙氧基、 异丙氧基、 正丙氧基、 正丁氧基、 异丁氧基、 仲丁氧基、 叔丁氧基、 正戊氧基、 异戊 氧基、 正己氧基、 异己氧基等。 更优选为 的低级烷氧基。

"酰基 "可以是但不限于是具有 1-18个碳的烃取代酰基或芳基酰基，例如甲酰� �、 乙酰基、 异丙基酰基、 正丙基酰基、 烯丙基酰基、 环丙基酰基、 正丁基酰基、 异丁基 酰基、 仲丁基酰基、 叔丁基酰基、 正戊基酰基、 异戊基酰基、 正己基酰基、 异己基酰 基、 苯基酰基、 曱苯基酰基等。

"烷氧曱酰基" 或 "酯基" 可以是但不限于是具有 1-18个碳的烃取代酯基（烃基 酰氧基） 或芳基酯基， 例如曱酰氧基、 乙酰氧基、 异丙基酰氧基、 正丙基酰氧基、 烯 丙基酰氧基、 环丙基酰氧基、 正丁基酰氧基、 异丁基酰氧基、 仲丁基酰氧基、 叔丁基 酰氧基、 正戊基酰氧基、 异戊基酰氧基、 正己基酰氧基、 异己基酰氧基、 苯基酰氧基、 曱苯基酰氧基等。

"氨酰基" 或 "氨曱酰基" 可以是具有 1-18个碳的烃单取代或双取代的氨酰基 或芳基氨酰基， 例如 N-甲基氨酰基、 乙基氨酰基、 异丙基氨酰基、 正丙基氨酰基、 烯 丙基氨酰基、 环^基氨酰基、 正丁基氨酰基、 异丁基氨酰基、 仲丁基氨酰基、 叔丁基 氨酰基、 正戊基氨酰基、 异戊基氨酰基、 正己基氨酰基、 异己基氨酰基、 苯基氨酰基、 甲苯基氨酰基等。

"卤代，， 或 "卤素" 可以是氟、 氯、 溴或碘。

本发明还提供了如通式 I、 II、 III、 IV、 V所示的木豆素结构类似化合物的合成方 法， 具体如下。

本发明提供如通式 I所示化合物的合成方法：

当 R ₃ 为羧基， 为羟基， R ₆ 为烷氧基， R ₇ 为 H, 而其余基团如上面通式所定义 时

路线 1 : 乙酰乙酸酯和二乙烯酮在碱性条件下缩合得到 化合物 2 , 化合物 2在碱性 条件下在极性溶剂中烷基化生成 3， 3在非极性溶剂中发生自由基! ¾化反应生成化合物 4， 化合物 4与亚磷酸三酯缩合得到化合物 5 , 化合物 5与酮或醛反应得到化合物 6 , 化合物再在脱烷基试剂存在下脱烷基得到化合 物 7， 化合物 7与! ¾代烃发生缩合反应 得到 8 (此时也得到氧烷基化产物 8' , 该化合物即是 为烷氧基， R ₅ 为氢， 其余各基 团定义如上的式 I化合物） ， 8水解得到通式 I化合物； 其中 R ₈ . R ₉ ，R ₁₀ 为 1-18个碳 的取代或者未取代的烃基， R,， R ₂ , R ₅ ,与前述各通式中的定义相同；

又， 当 R ₃ 为烷氧（硫） 曱酰基或取代的氨曱酰基， 其余基团如上面通式所定义 时， 其合成方法如路线 2:

路线 2: 通式 I化合物与各种 R ₉ ，XH ( X=0 , S , N等）在缩合剂存在下缩合得到 化合物 9， 或者通式 I化合物与酰化剂生成酰氯， 再与各种 R ₉ ，XH在缚酸剂存在下缩 合得到化合物 9。 其中 R _{l 5} R ₂ , RA , R ₅ ， R ₆ ， R ₇ 其定义与前面所述各通式中的定义相 同， R ₉ , 为 1 -18个碳的取代或者未取代的烷基， 取代或者未取代的芳基， 杂芳基； 其中， 所说的缩合剂可以是但不限于是 DIC， DCC; 或者是 HC1, H ₂ S0 ₄ , BF ₃ 的乙醚溶液等各种无机酸或者路易斯酸； 所说的酰化剂可以是但不限于是 S0C1 ₂ , 草 酰氯等，所说的缚酸剂可以是但不限于是 DM AP , Et ₃ N等有机碱或者是 NaOH，KOH， Na ₂ C0 ₃ , K ₂ C0 ₃ 等各种无机碱；

又， 本发明还提供了木豆素 A的制备方法， 如路线 3所示：

8 10

路线 3为木豆素 A的合成方法 （ RfPh, R ₂ =H, ^OH, R ₅ =异戊烯基， R ₆ =OME, R ₇ =H， 化合物 10为木豆素 A ) , 化合物 8在碱性或酸性条件下， 在微波的辅助下脱羧 得到化合物 10 , 式中 Ri , R ₂ ， R ₄ , R ₅ , R ₆ , R ₇ , R ₉ 与前述通式所定义一样；

所说的碱可以是但不限于是 KOH , NaOH , K ₂ C0 ₃ , Na ₂ C0 ₃ 等无机碱， 所说的酸 可以是但不限于是 HC1， H ₂ S0 ₄ , H ₃ P0 ₄ 等无机酸， 溶剂可以是但不限于是水， 各种醇 等极性质子溶剂或者是 DMSO, DMF等极性非质子溶剂；

又， 当 R ₃ 为羧基， R4为羟基， R ₆ 为烷氧基， R ₇ 为 1¾素， 其余基团如上面通式所 定义时， 其合成方法如路线 4:

7 11 12 13

路线 4: 化合物 7在有机溶剂中与 化试剂反应得到化合物 11， 化合物 11在碱性 条件下与烷基化试剂偶合得到化合物 12, 化合物 12在碱性或者酸性条件下水解得到 化合物 13; 其中 X为 F, CI, Br; R!， R ₂ , R ₅ ， R ₈ , R ₉ 的定义如前所述；

制备化合物 11时： 所说的卤化试剂可以是但不限于是 S0 ₂ C1 ₂ , NCS (即 N-氯代琥 珀酰亚胺） ， NBS (即 N-溴代琥珀酰亚胺） ， Br ₂ 等卤化试剂， 所说的溶剂可以是但 不限于是 CH ₂ C1 ₂ ，CHC1 ₃ , CC1 ₄ 等鹵代烃溶剂， 或者是 MeOH, EtOH, AcOH, 丙醇， 异丙醇， 正丁醇， 叔丁醇等极性质子溶剂， 或者是乙腈， DMF等极性非质子溶剂； 制备化合物 12时： 所述的烷基化试剂可以是但不限于是各种 |¾代烃， 或者是各种 醇的磺酸酯， 所使用的碱可以是但不限于是氢化钠、 氢化钾， 氢化钙， 金属钠、 氢氧 化钾， 氢氧化钠等无机碱， 或者是醇钠、 叔丁醇钾等有机碱； 所用溶剂可以是但不限 于是醚类或芳烃类溶剂；

制备化合物 13时： 所说的碱可以是但不限于是无机碱如碳酸钾、 氢氧化钠、 氢氧 化钾等， 或胺类、 醇钠、 醇钾等有机碱； 所用的酸可以为但不限于如盐酸、 硫酸等的 无机酸， 或如乙酸等的有机酸； 溶剂为水、 醇或含有活泼氢的混合溶剂等；

又， 当 R ₃ 为羧基， R4和 R ₆ 为烷氧基， R ₇ 为 H， 其余基团如前述通式所定义时， 其合成方法如路线 5:

8 14 15 路线 5: 化合物 8在碱性条件下与烷基化试剂反应得到化合物 14, 化合物 14再在 碱性或酸性条件下水解得到化合物 15; 式中 R! , R ₂ , R ₅ , R ₈ , R ₉ 与前述通式所定义 一致， R ₈ , 为 1-18个碳的烷基； 在制备化合物 14时： 所说的烷基化试剂可以是但不限于是各种 代烃， 或者是各 种醇的磺酸酯或硫酸酯， 所使用的碱可以是但不限于是氢化钠、 氢化钾， 氢化钙， 金 属钠、 氢氧化钾， 氢氧化钠， 碳酸钾， 碳酸钠等无机碱， 或者是醇钠、 叔丁醇钾等有 机碱； 所用溶剂可以是但不限于是极性非质子溶剂， 或者是水或醇类极性盾子溶剂； 制备 15的方法与路线 4的水解条件一样；

又， 本发明还提供了木豆素 C的全合成方法， 如路线 6所示：

路线 6为木豆素 C 的全合成路线 （R ₇ =异戊烯基， R ₈ =Me, R ₂ =H, RfPh时， 化合物 19即为木豆素 C ) , 化合物 6经过! ¾化得到化合物 16, 16与偶合试剂在催化 剂存在下发生偶联反应得到化合物 17， 化合物 17与脱烃基试剂反应得到化合物 18, 18再脱羧得到化合物 19; 式中 R _{1 ;} R ₂ ， R ₇ , R ₈ ， R ₉ 与前述通式所定义一致；

在制备 16时的！ ¾化条件与路线 4的条件一致；

制备 17时：所说的偶合试剂可以是但不限于是各种� ��和或不饱和的三烷基锡取代 试剂， 有机硼酸类， 有机金属类 (RLi， RMgX, RZnX等）； 所说的催化剂可以是不限 于是 Pd(OAc) ₂ , Pd(dppf) ₂ , Pd(PPh ₃ ) ₄ , Pd ₂ (dba) ₃ , PdCl ₂ (CH ₃ CN) ₂ 等 Pd类催化剂； 溶剂可 以是但不限于是 DMF，CH ₃ CN等极性非质子溶剂， 或者是笨， 曱苯， 二曱苯， 氯苯等 芳烃类溶剂；

制备 18时：所说的脱烃基试剂可以是为路易斯酸性� ��剂（如三溴化硼，三氯化硼， 三氯化铝， 三甲基碘硅烷， 三曱基溴硅烷等）， 反应溶剂可以是但不限于是烃类溶剂， 反应温度为 -80-25 °C ;

制备 19时脱羧的方法和路线 3的方法一致；

又， 当 R ₃ 为羧基， 、 ₅ =OH, 其余基团如前述通式所定义时， 其合成方法如 路线 7:

路线 7: 通式 I化合物与脱烷基试剂反应得到目标化合物 20。 所说的脱烷基试剂可 以是但不限于是 HI, HBr 等质子酸， 或者是 A1X ₃ , BX ₃ 等路易斯酸， 溶剂可以是但不 限于是卤代烃溶剂， 反应温度 -80-25°C; 式中 R!, R ₂ , R ₅ ， R ₇ , R ₈ 与前述通式定义相 同。

又， 当 R ₃ =R ₅ =R ₇ =H, 其余基团如前述通式所定义时， 其合成方法如路线 8:

路线 8: 取代苄基膦酸酯与酮缩合反应得到目标产物 21, 缩合反应的条件与制备化 合物 6的条件一致， 式中 R!, R ₂ , ， R ₆ 与前述通式定义相同；

又， 当 R ₃ = (1H-咪唑 -1-基）曱酰基， 其余基团如前述通式所定义时， 其合成方法如 路线 9:

路线 9: 1位为羧基的衍生物与羰基二咪唑在有机溶剂� �缩合反应得到目标产物 22， 所说的有机溶剂可以是但不限于是丙酮， DMF， DMSO等非质子极性溶剂， 或者是卤 代烃溶剂， 式中 Ri, R ₂ , R4, R ₅ , R ₆ , R ₇ 与前述通式定义相同；

又， 当 R ₃ =N- (氨基曱酰基)氨曱酰基， 或者 N- (曱脒基)氨曱酰基， 其余基团如前述 通式所定义时， 其合成方法如路线 10:

23

路线 10:1位为烷氧曱酰基的衍生物与尿素（ X=0 )或者胍（ X=NH )在有机溶剂中 缩合反应得到目标产物 23， 所说的有机溶剂可以是但不限于是曱醇， 乙醇， 异丙醇等 醇类溶剂， 式中 X=0 或者 NH， R!， R ₂ , R4， R ₅ , R ₆ , R ₇ 与前述通式定义相同； 又，当 取代曱酰氧基，其余基团如前述通式所定义时 ，其合成方法如路线 11:

24

路线 11:2位为羟基的衍生物在碱性条件下与酰氯缩� �得到目标产物 24, 所说的碱 可以是但不限于是三乙胺，吡啶，二乙胺等有 机碱，或者是无水碳酸钾，碳酸钠， KOH NaOH等无机碱， 式中 R _1; R ₂ , R ₃ , R ₅ , R ₆ R ₇ 与前述通式定义相同， R ₁₀ 为取代或 者未取得的烷基， 取代或者未取代的杂芳环， 取代或者未取代氨基；

又， 当 氨基甲氧基或者 （哌嗪 -2-基） 曱氧基， 其余基团如前述通式所定义时， 其合成方法如路线 12 (以氨基曱氧基为例， （哌嗪 -2-基） 曱氧基与此类似） ：

25 26 路线 12: 2位为羟基的衍生物在缩合剂存在下与 N-苄基氨基甲醇缩合得到化合物 25, 化合物 25再与脱苄基试剂反应得到目标产物 26, 式中 Ri R ₂ , R ₃ R ₅ , R ₆ , R ₇ 与前 述通式定义相同；

制备化合物 25时，所说的缩合剂可以是但不限于是偶氮二� ��酸二乙酯 +三苯基膦， 偶氮二曱酸二异丙酯 +三苯基膦等缩合剂；

制备化合物 26时， 所说的脱苄基试剂可以是但不限于是 Zn+甲酸铵， Mg+甲酸铵 等；

又， 当 R4 = 异脲基， 其余基团如前述通式所定义时， 其合成方法如路线 13:

路线 13: 2位为羟基的衍生物与胺基氰在酸性条件下反� �得到目标化合物 27， 所 说的酸性条件可以是但不限于是盐酸， 硫酸， 磷酸等无机酸， 也可以是甲磺酸， 三氟 乙酸等有机酸， 式中 Ri R ₂ R ₃ , R ₅ , R ₆ R ₇ 与前述通式定义相同； 又，当 肼基曱酰氧基，其余基团如 述通式所定义时， 合成方法如路线 14:

28 29 路线 14: 2位为羟基的衍生物在碱性条件下与碳酰氯反� �得到化合物 28 , 28再与肼在 碱性条件下缩合得到目标产物 29， 式中 R,， R ₂ , R ₃ , R ₅ , R ₆ , R ₇ 与前述通式定义相同； 在制备化合物 28时， 所说的碱可以是但不限于是吡啶， 三乙胺， Ν,Ν-二曱基吡啶 等有机胺， 或者是碳酸钾， 碳酸钠， 氢氧化钾等无机碱；

在制备化合物 29时， 其条件和制备化合物 28时相似，

又， 当 羧基曱酰氧基， 其余基团如前述通式所定义时， 其合成方法如路线 15 :

30 31 路线 15:2位为羟基的衍生物与 2-氯 -2-羰基乙酸甲酯在碱性条件下缩合得到化合物 30， 化合物 30再水解得到目标产物 31， 式中 R!， R ₂ ， R ₃ , R ₅ , R ₆ , R ₇ 与前述通式定义相 同；

制备化合物 30的条件与制备化合物 28的条件一致；

制备化合物 31的条件与制备化合物 1的条件一致；

又， 当 R ₃ =氨曱酰基， 其余基团如前述通式所定义时， 其合成方法如路线 16:

32

路线 16: 苯环一位为烷氧曱酰基的衍生物在有机溶剂中 胺解得到目标产物 32 , 所 说的有机溶剂可以是但不限于是曱醇， 乙醇， 异丙醇等醇类溶剂， 或者是卤代烃类溶 剂。 式中， R! , R ₂ , R4 , R ₅ , R ₆ , R ₇ 与前述通式定义相同， R ₈ ，为 1 -18个碳的烷基； 此外， 本发明还提供了具有式 II结构化合物的合成方法， 其中 R ₈ 为曱基， 如路线

17: 路线 17: 化合物 1在酸催化剂存在下得到脱羧， 分子内加成产物 33;

所说的酸性催化剂可以是但不限于是 A1C1 ₃ , BC1 ₃ , BBr ₃ , SiMe ₃ I等路易斯酸， 溶剂 可以是但不限于是二氯曱烷， 三氯甲烷， 氯苯等 [¾代烃溶剂； 反应温度为 0-80°C。

此外， 本发明还提供了具有式 III结构化合物的合成方法， R ₉ 为 H, R ₈ 与前面通式 所述定义一致， 如路线 18:

路线 18: 木豆素类似物 1，在 Pd类催化剂催化下， 氢化得到所有烃双键被还原的产 物；

所说的 Pd类催化剂可以是但不限于是 Pd/C, Pd/BaS0 ₄ 等催化剂。反应温度为 0-50 °C , 反应压力为 0-100psi, 溶剂可以是但不限于是曱醇， 乙醇， 丙醇等醇类溶剂， 或 者是乙酸等酸类溶剂， 或者是曱苯， 苯， 二曱苯等芳烃类溶剂。

此外， 本发明还提供了具有式 IV结构化合物的合成方法， 其中 R ₈ , R ₉ 与前面通式 所述定义一致， 如路线 19:

路线 19: 化合物 7经催化氢化得到化合物 35， 35再异戊烯基化得到化合物 36, 最后经水解得到 37;

制备 35的方法与路线 18的条件一致。 制备 36的方法与路线 5烷基化条件一致， 制备 37的方法与路线 4水解条件一致。

此外， 本发明还提供了具有式 V结构化合物的合成方法， 式中 R ₈ , R ₉ , R ₁₀ 为 1-18 个碳的烷基， 如路线 20:

47

路线 20: 乙酰乙酸酯与巴豆酸酯在碱性条件下缩合得到 化合物 38 , 化合物 38再溴 化芳环化得到化合物 39， 化合物 39再烷基化得到化合物 40 , 化合物 40与 化试剂发 生自由基! ¾化反应得到化合物 41 , 化合物 41与有机膦试剂缩合得到化合物 42 , 42发 生偶联反应得到烷基化产物 43， 43再氢化得到化合物 44 , 进而在碱性条件下与苯甲 醛缩合得到化合物 45 , 46再发生脱烷基和水解反应得到化合物 47。

制备化合物 38时：所说的碱性条件可以是但不限于是曱醇� ��，乙醇钠，叔丁醇钠， 叔丁醇钾等有机碱， 或者是 KOH， NaOH, K ₂ C0 ₃ 等无机碱； 溶剂可以是但不限于曱 醇， 乙醇等醇类溶剂， 也可以是 DMF， CH ₃ CN等极性非质子溶剂；

制备化合物 39时： 溴化试剂可以是但不限于是液溴， NBS等， 溶剂可以是但不限 于是乙醇， 乙酸， 甲醇等质子极性溶剂， 反应温度 o-io(rc ;

制备化合物 40的方法和路线 5烷基化条件一致；

制备化合物 41时： 所用的卤化剂可以是但不限于是 N-溴代琥珀酰亚胺（NBS ) 和过氧化二苯曱酰（BPO ) 的混合物或液溴， 或者硫酰氯和 BPO混合物、 硫酰氯和偶 氮二异丁腈 （ AIBN ) 的混合物、 N-氯代琥珀酰亚胺 （ NCS ) 和 BPO或 AIBN的混合 物等； 所用的溶剂是但不限于是石油醚、 四氯化碳等非极性溶剂， 或乙腈、 氯仿等非 质子极性溶剂； 反应温度为 o°c至所选溶剂回流温度， 优选为溶剂回流温度；

制备化合物 42时： 所述有机膦试剂为亚磷酸三酯、 三芳基磷等， 缩合反应在溶剂 回流温度或更低温度下进行， 但也不排除在高温高压下进行；

制备化合物 43的方法和路线 6制备 17—致；

制备化合物 44的方法与路线 18的条件一致；

制备 45时： 反应溶剂可以是但不限于是醚类溶剂以及各种 极性非质子溶剂， 碱催 化剂可以是但不限于是氢化钠、 碳酸钾等无机碱或三乙胺、 曱醇钠、 乙醇钠、 叔丁醇 钾、 二异丙基胺基锂等有机碱； 反应温度为 -10-100 °C , 优选溶剂回流温度；

制备化合物 46的条件与路线 6制备 18的条件一致；

制备化合物 47的方法与路线 4水解条件一致。

此 ， 本发明还提供了一条制备木豆素的全新合成路 线， 如路线 21 :

路线 21 : 式中 R ₈ ， R ₉ ，R ₁₀ 为 1 -18个碳的烷基， 当 R ₈ =Me时， 化合物 1即为木豆 素；化合物 42的制备方法与路线 20—致，与苯曱醛在碱性条件下缩合得到化合� �� 48 , 48再脱烷基得到化合物 49， 49再经过烷基化、 水解得到化合物 1 ;

制备化合物 48的方法与路线 20制备 42的方法一致， 制备 49的方法与路线 6制 备 18的条件一致， 制备化合物 8与路线 6制备化合物 17条件一致； 制备化合物 1的 方法与路线 4水解条件一致。

发明效果： 按照以上所述路线和方法， 本发明首次合成了大量新型木豆素类似物， 首次完成了木豆素 C的化学全合成， 对木豆素又提出了另一条全新的全合成路线。 本 发明还首次对所合成的木豆素衍生物及木豆素 、 木豆素 A、 木豆素 C等化合物在抗病 毒、 神经保护、 抗代谢性疾病 （如骨质疏松、 高血脂、 高血糖） 等的药理活性进行了 测定， 部分化合物的活性超过先导物木豆素。 发明化合物的结构及药理活性测定结果 分别见表 1、 表 2。

采用细胞培养法对发明化合物的抗病毒活性歸 选发现， 该类化合物具有较强的抗 呼吸道病毒作用 （表 1所示）。 其中， 化合物 lf、 lh、 lk、 11、 lq、 lt、 lu、 lw la' 、 Id' 、 8e、 8f、 8h、 8o、 8x、 8a， 、 9d、 9e、 9f、 9h、 10、 10e、 10h、 10k、 101、 10m、 10q、 10w、 10x、 10y、 10z、 10a' 、 10c' 、 10f 、 10e， 、 10f， 、 10h' 、 20、 21k、 23a、 23b、 24d、 24e、 24f、 24g、 24i、 26f、 29c、 31a 31b、 31c, 32、 46及 47等抗 流感病毒活性明显强于先导物木豆素， 并且， 与临床药物达菲相比， 上述发明化合物 的抗病毒活性与达菲相当甚至更强。

Ζ8ΖΪ60/εΐΟΖ OAV



1 0CH3



本发明还涉及所述化合物在抑制 HIV， HCV病毒方面的应用，其结果见表 2,其中， 化合物 1、 la、 lb、 lc、 le、 lf、 li、 lj、 11、 ls、 lu、 lx、 ly、 lz、 la' 、 lb' 、 8、 8a、 8e、 8f> 8j、 8s、 8t、 8u、 8v、 8w、 9e、 10、 10b、 10h、 10i、 10j、 101、 10m> 10o、

10q、 10t、 23a、 23b, 29a、 31b、 31c 46等化合物表现出了较强的抗 HIV, HCV病毒 的活性。

表 2. 所述化合物体外抑制 HIV, HCV病毒的活性

HCV HIV

编号

EC ₅₀ ( g/ml ) IC ₅₀ ( g/ml )

1 1.21 0.27

la 1.04 1.01

lb 0.67 1.22

lc 2.69 1.64

Id 3.31 1.86

le 0.47 2.70

If 0.53 1.45

llZ.lOO/ZTOZN3/X3d Ζ8ΖΪ60/εΐ0ί OAV

/u/u naoozssd O Z6sAV

37 12.20 2.09

46 0.77 2.51

47 1.47 1.13 本发明还涉及所述化合物在神经保护方面 （对 PC 12细胞损伤的影响） 的应用， 测 定化合物对去血清损伤 PC12细胞、鱼藤酮损伤 PC12细胞的保护作用， （结果见表 3 ) . 发明化合物对去血清损伤 PC 12细胞和鱼藤酮损伤 PC 12细胞均具有明保护作用，其中， 化合物 lp、 lr、 lu、 lw、 lz> la' 、 lb' 、 Id' 、 8d、 8m、 8p、 8q、 8w、 9e、 9g、 10c、 10j、 10k、 101、 10m、 10o、 10p、 10t、 lOu及 10v、 10c' 、 10d' 、 21d、 24b、 24k、 24q、 27b、 32等活性最强。

表 3 : 发明化合物的神经元保护作用

lz 91.6± 1.6 89.9 ±4.8 la' 88.7 ±4.9 87.2 ±4.3 lb' 88.9 + 1.9 87.2 ±6.31 lc， 85.9 ±4.7 85.6 ±3.8'

Id' 89.9 ±4.5 88.6 ±4.5

6 62.4 ±7.0 74.4 ±5.2

7 66.8 + 6.0 77.0 ±3.6

8' 40.0 + 3.6 74.3 + 5.0

8 76.6 + 5.8 78.9 + 5.7

8a 65.2 + 6.9 76.9 ±4.1

8b 75.1 ±3.6 80.7 + 6.4

8c 67.3土 10.0 71.9 + 6.1

8d 82.0 + 3.2 84.4 ±3.6

8e 58.5±8.7 74.5±3.8

8f 60.7±12.6 74. 1.8

8g 29.1±11.6 59.0±4.6

8h 35.4±10.6 72.4±4.3

8i 46.4±16.6 69.4±2.6

8j 34.4±3.2 63.6±5.0

81 51.1±17.0 64.7±1.8

8m 84.7 + 5.0 69.8 ±5.2

8n 53.7 ±3.8 78.0 ±9.2

8o 69.3 + 5.6 70.6 + 6.3

8p 82.3土 5.6 84.6 ±5.9

8q 79.8 ±5.8 80.5 + 6.5

8r 74.5 + 5.7 69.8 + 8.4

8s 79.8 + 5.2 76.8 ±5.4

8w 89.7 + 5.4 84.9 ±5.9

8x 79.8 ±2.6 76.5 ± 1.8

8y 49.8 ±2.6 48.9 ±6.5

8a， 87.9 ±2.5 88.0 + 6.9

9a 49.6±13.2 70.9±6.4

9b 42.9±11.3 74.5士 12.1

9c 47.9±11.4 62.9±3.8

9d 55.4±10.7 71.0±1.5

9e 91.3 ±2.4 90.8 ±4.3

9f 58.9 ±2.6 68.5 ±4.9

9g 89.4 ±2.3 87.4 ± 1.9

9h 84.5 ± 5.1 79.8 + 2.1

10 34.7 ±9.8 69.9 ±5.8

10a 78.2 ±4.1 79.8 + 5.6

10b 74.8 + 5.2 74.6 ±6.3

10c 81.6±2.6 80.3 ±6.2 d 79.3 ±5.4 78.9 + 6.1 e 65.3 ±2.3 70.2 ±8.1 f 74.5 ±6.5 76.5 ±8.0g 81.3 + 2.5 80.3 ±3.2h 65.8 ±9.2 67.8 ±8.5 i 78.5 ±7.4 79.1 ±7.2/ 82.3 +2.5 84.6 ±5.2k 85.6 + 3.2 84.6 ±2.4 1 81.3 ±2.9 84.6 ±6.2m 89.3 ±6.4 85.3 ±7.1η 79.6 + 2.8 78.6 ±3.2o 86.3 ±3.8 87.6 ±5.4p 84.6 ±2.7 86.7 ±9.1q 79.5 ± 1.4 76.8 ±5.8 r 68.5 ±2.4 58.4 ±6.5 s 78.5 ±6.3 79.8 ±3.5 t 84.9 ±2.5 85.6 ±6.3u 87.6 ±3.2 85.4 ±2.3v 85.2 ±4.1 87.1 ±2.5

79.1 +4.6 78.2 ±5.8x 78.9 ±4.6 78.9 ±5.4y 89.1 ±5.4 89.5 ±2.5z 84.6 ±3.9 87.0 ±5.1a' 86.3 ± 1.2 89.2 ±3.2b， 84.3 ±2.5 85.9 ±3.4c' 89.7 + 2.4 91.2±2.1d' 91.2 ±3.2 94.3 ± 5.4e' 87.9 ±4.7 88.9 ±2.8Γ 80.5 ±3.2 79.1 ±5.6g' 71.0 + 5.2 63.5 ±2.1h' 87.6 ±4.3 86.7 ±4.52 60.2 + 5.1 74.5 ±3.23 21.3 ±4.2 74.4土 6.44 69.7 ±5.6 73.7 ±8.55 74.1 ±2.5 83.1 +5.78 77.8 ±6.3 74.9 ±2.99 62.7 ±5.8 80.1 ±6.90 32.3±5.6 67.3土 3.1 a 81.2 + 2.4 80.5 ±2.3b 74.6 + 3.5 78.9 ±6.8d 88.7 ±6.3 89.8 ±2.8 e 85.6 ±4.2 87·4±2·5 g 80.2 ± 1.5 82.3 ±3.1 21h 74.8 ±2.6 71.2±3.8

21j 69.3 ±2.5 75.6 ±4.6

21k 74.5 ±5.8 71.3 + 8.0

22 87.8 ±2.9 85.6 + 1.6

23a 87.9 ±5.8 85.6 + 8.7

23b 79.8 ±4.6 81.3 + 5.0

24b 89.7 + 5.6 88.3 ±5.2

24e 87.2 ±2.4 86.9 + 5.8

24h 88.9 ±5.4 87.8 ±6.3

24k 89.6 ±2.3 85.6 ±2.1

24n 75.8 + 3.2 79.8 + 5.6

24q 92.3士 1.2 90.5 + 5.6

26b 88.2 + 4.1 89.7 + 6.3

26e 85.6 + 2.9 87.6 + 5.6

27b 91.5 ±6.1 92.3 ±2.6

29b 74.5 ±4.6 78.9 + 5.6

31b 88.6 ±2.6 80.5 ±6.4

32 94.5 ±2.3 92.3土 1.2

33 16.8 ±0.4 75.6±2.1

36 41.0士15.4 72.2±12.2

37 29.0±11.2 60.4±7.8

46 59.0±14.3 73.9±2.9

47 30·2±9·9 61.9±4.1 本发明还涉及所述化合物的抗骨质疏松作用。 文献报道， 木豆芪类化合物属于植 物雌激素， 天然产物的抗骨质疏松作用与其具有雌激素样 作用有关。 本发明对通过化 学手段得到的木豆素纯品对去势大鼠骨质疏松 保护效果进行了研究确证， 结果显示， 其在动物体内的抗骨质疏松效果强于临床药物 雷诺昔芬。

另外， 正如发明背景所述， 木豆芪类提取物及木豆素、 木豆素 Α、 木豆素 C具有 抗肿瘤、 降血糖降血脂、 抗炎镇痛作用被广泛研究和报道。 本发明化合物是以天然产 物木豆素、 木豆素 Α及木豆素 C为先导化合物的结构类似物， 本发明化合物同时具有 先导物类似的抗肿瘤、 降血糖降血脂、 抗炎镇痛作用是显而易见的。 因此， 本发明还 涉及所述化合物在抗肿瘤、 降血糖降血脂、 抗炎镇痛等方面的应用。

并且， 本发明还提供一种用于抗病毒和细菌感染、 神经保护、 抗代谢性疾病（如骨 质疏松、 高血脂、 高血糖） 等的药物组合物， 该药物组合物中含有治疗有效量的所述 具有通式 I 、 II、 III、 IV、 V的化合物或其药用盐， 并含有一种或多种药学上可接受 的药物辅剂。 其中， 所述具有通式 I 、 II、 III、 IV、 V的化合物或其药用盐作为活性成分， 在该 药物组合物中的重量含量为 0.1 %-99.5%。 优选的， 该药物组合物中含有重量比为 0.5%-99.5%的活性成分。

进一步， 本发明提供所述组合物在制备抗细菌和病毒感 染、 神经保护、 抗代谢性 疾病 （如骨质疏松、 高血脂、 高血糖） 等药物中的应用。 附图说明

图 1为木豆芪类提取物的化学结构。 具体实施方式

实施例 1

2, 4-二羟基 -6-曱基苯曱酸曱酯的制备（2 )

乙酰乙酸曱酯（ 50g, 0.43mol )溶于 300ml乙醚中，在室温加入 NaH (15.50g 0.45mol, 70%), 加毕， 在此温度滴加二乙烯酮 （37g, 0.45mol ) 的乙瞇溶液， 加毕， 在室温反 应 3-4h, 此时反应体系变为黄色混浊液。 终止反应， 将反应液加到 500ml 冰水混合液 中， 分出乙醚层， 水层用 50ml乙瞇萃取 2次， 合并乙醚层， 并用饱和食盐水洗， 无水 硫酸镁干燥过夜。 过滤， 旋蒸除去乙醚， 剩余物用石油醚： 乙酸乙酯 =8: 1过硅胶柱， 得到 35g ( 45% ) 白色固体即为目标产物。 'H-NMR(400M, DMSO-d ₆ ) δ (ppm): 2.26(s, 3H), 3.78(s, 3H), 6.14(d, J=2.4Hz, 1H), 6.16(d, J=2.4Hz, 1H), 9.95(s， 1H), 10.66(s, 1H) 实施例 2

2, 4-二曱氧基 -6-甲基苯曱酸曱酯的制备（3 )

化合物 2 ( 12g, 0.066mol )溶于 50ml 丙酮中， 加入碳酸钾 ( 27.3g, 0.198mol ) , 碘曱烷（28g, 0.198mol ) , 加热回流反应 3h， 停止反应， 反应液加入 100ml水中， 用 乙酸乙酯萃取（ 3 50ml ) ， 合并有机层， 有机层依次用 10% 的氢氧化钠溶液， 10%盐 酸， 饱和食盐水洗。 有机层用无水硫酸镁干燥。 过滤， 旋蒸除去溶剂， 得到无色油状 物， 用石油醚 /乙酸乙酯重结晶得到无色晶体 13.5g ( 97% )。 1H-NMR(400M, CDC1 ₃ ) δ (ppm): 2.28(s, 3H), 3.80(s, 6H), 3.88(s, 3H), 6.31 (s, 2H)

实施例 3

2-溴曱基 -4， 6-二曱氧基苯曱酸曱酯 （4 )

化合物 3 ( 10g, 0.0476mol )溶于 50ml 四氯化碳中， 氮气保护， 加热回流， 分批 加入 NBS(8.5g, 0.0476mol)+ BPO(0.1 1g, 0.476mmol)的混合物， 加完， 回流反应 lh。 停 止反应， 冷却， 过滤， 滤液旋干， 得浅黄色固体， 用无水乙醇重结晶得白色固体 1 1.3g ( 82% ) 。 ¹ H-NMR(400M, CDC1 ₃ ) δ (ppm): 3.85(s, 3H)， 3.93(s， 3H), 3.96(s， 3H), 4.66(s， 2H), 6.47(s, 1 H), 6.74(s, 1H).

实施例 4

2-亚磷酸二乙酯曱基 -4， 6-二曱氧基苯曱酸曱酯 （ 5 )

化合物 4 ( 12g, 0.0326mol ) 与亚磷酸三乙酯 （ 10.83g, 0.065mol ) 的混合物， 加 热回流反应 2h。停止反应，冷却，减压蒸去过量的亚磷酸� ��乙酯，剩余物用二氯曱烷： 曱醇 =40: 1过硅胶柱得到白色固体 12.8g ( 92% ) 。 'H-NMR(400M, CDC1 ₃ ) δ (ppm): 1.26(t, J=6.4Hz, 6H), 3.78(d, J=22.8Hz, 2H)， 3.80(s, 3H), 3.90(s, 3H), 3.92(s, 3H)， 4.02(q, J=6.4Hz, 4H), 6.43(s, 1 H), 6.76(s, 1 H).

实施例 5

2 , 4-二曱氧基 -6-[(E)-苯乙烯基]苯曱酸甲酯 （6 )

化合物 5 ( 10g， 0.0289mol )溶于 100ml四氢呋喃中，加入 NaH(1.09g, 0.0318mol) , 苯甲醛（ 3.68g, 0.0347mol ) ,加热回流反应 2h,停止反应，反应液加入到 200ml水中， 用乙酸乙酯萃取（3 100ml )，合并有机层，有机层用饱和食盐水洗， 无水硫酸镁干燥。 过滤，旋蒸去除溶剂，剩余油状物用石油醚 /乙酸乙酯重结晶得到无色晶体 6.2g( 72% )。 1H-NMR(400M, CDC1 ₃ ) δ (ppm): 3.83(s, 3H), 3.88(s, 3H), 3.92(s, 3H)， 6.42(s, 1H)， 6.77(s, 1H), 7.06(dd, J=16Hz, 2H)， 7.29(m， 1H), 7.35(t, J=7.2Hz, 2H), 7.47(d, J=7.2Hz, 2H).

实施例 6

2-羟基 -4-甲氧基 -6-[(E)-苯乙烯基]笨曱酸曱酯 （ 7 )

化合物 6 ( 6g, 0.0201mol )溶于 50ml二氯曱烷中， 在 0°C时滴加 BBr ₃ 的二氯甲烷 溶液（24ml， 1 M ) ， 滴完， 室温反应 lh, 停止反应。 反应液用水洗， 无水硫酸镁干 燥。 过滤， 旋蒸除去溶剂， 剩余物用石油醚 /乙醚过硅胶柱得到白色固体 5.4g (95%)。 1H-NMR(400M, CDC1 ₃ ) δ (ppm): 3.79(s, 3H), 3.82(s， 3H), 6.40(d, J=2.4Hz, 1H)， 6.80(d, J=2.4Hz, 1H), 7.15(dd, J=16Hz, 2H)， 7.28(t, J=7.2Hz, 1H), 7.38(t, J=7.2Hz, 2H), 7.52(d, J=7.2Hz, 2H), 10.28(s, 1 H).

实施例 Ί

2-羟基 -3-异戊烯基 -4-曱氧基 -6-[(E)-笨乙浠基]苯曱酸甲酯 （8 )

化合物 7 ( 5g, 0.0176mol ) 溶于 50ml乙醚中， 加入金属钠 （ 0.43g, 0.0184mol ) ， 室温搅拌 4h， 加入异戊烯基溴 （ 3.2g， 0.021 1mol ) , 回流反应 4h, 停止反应， 反应液 •(HI '«ι)59'ΐΐ '(HI 0£ '(H3

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实施例 45

2, 4-二甲氧基 -6-[(E)-2- (噻吩 -2-基）乙烯基]笨甲酸甲酯 （6j )

以 2-噻吩甲醛为原料， 以实施例 5类似的方法得到化合物， 白色固体 (83%)。

1HNMR (400 MHz, CDC13): 3.82(s, 3H)， 3.84(s, 3H), 3.86(s, 3H), 6.40(s, IH), 6.70(s, 1H)， 6.90(d, J= 15.6Hz, IH), 6.99(t, J=4.0Hz, IH), 7.07(d, J=4.0Hz, 1H)， 7.14(d， J=4.0Hz, IH), 7.24(d,J= 15.6Hz, IH).

实施例 46

2-羟基 -4-甲氧基 -6-[(E)-2- (噻吩 -2-基）乙烯基]苯甲酸甲酯 （7j )

以化合物 6j为原料，按实施例 6的方法反应得到化合物，白色固体 (78%)。 1H NMR (400 MHz, CDC1 ₃ ): 3.84(s, 3H), 3.96(s， 3H), 6.43(s, IH), 6.60(s, IH), 6.95(d， J=15.6Hz, IH), 7.01(d, J=4.4Hz， IH), 7.06(t, J=4.4Hz, 1H)， , 7.21(d, J=4.4Hz, IH), 7.55(d, J=15.6Hz， IH), 11.68(s, IH).

实施例 47

2-羟基 -3-异戊烯基 -4-甲氧基 -6-[(E)-2- (噻吩 -2-基）乙烯基]苯曱酸曱酯 （ 8j ) 以化合物 7j为原料， 按照实施例 7的方法得到化合物， 白色固体 (60%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): 1.68(s, 3H), 1.78(s, 3H)， 3.36(d, J=7.2Hz, 2H), 3.91(s, 3H), 3.95(s, 3H), 5.21(t,J=7.2Hz, 1H)， 6.58(s, IH), 6.92(d, J=16.0Hz, IH), 7.01(t, J=4.0Hz, IH), 7.06(d, J=4.0Hz, IH),， 7.20(d, J=4.0Hz, IH), 7.57(d, J=16.0Hz, IH), 11.67(s, IH).

实施例 48

2-羟基 -3-异戊烯基 -4-曱氧基 -6-[(E)-2- (噻吩 -2-基）乙烯基]苯甲酸 （ lj )

以化合物 8j为原料， 按照实施例 8的方法得到化合物， 白色固体 (89%)。 1HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): 1.61(s, 3H), 1.72(s, 3H), 3.24(d, J=7.2Hz, 2H)， 3,91(s， 3H)， 5.11(t, J=7.2Hz, IH), 6.79(s, 1H)， 7.06(dd, Jl-3.2Hz, J2=4.0Hz, IH), 7.18(d, J=3.2Hz, 1H)， 7.26(d,J=15.6Hz, 1H)， 7.46(d, J=4.0Hz, 1H)， 7.67(d, J=15.6Hz, IH), 12.30(br, 1H)， 14.10(br, IH).

实施例 49

2, 4-二曱氧基 -6-[(£)-3， -苯基丙 -Γ -烯基]苯甲酸曱酯 （6k)

以苯乙醛为原料，以实施例 5类似的方法得到化合物，无色油状物 (78%)。 Ή NMR

(400 MHz, CDCI3): 3.49(d, J=6.4Hz, 2H), 3.71(s, 3H), 3.74(s, 3H), 3.78(s, 3H), 6.19(d, •(HI 's)69'U O

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以化合物 7及 3',7，-二甲基辛 -2，，6'-二烯基溴为原料，按照实施例 7的方法得到化 合物， 浅黄色油状物 (60%)。 Ή NMR (400 MHz, CDCl ₃ ): 1.57(s, 3H), 1.64(s, 3H), 1.78(s, 3H), 2.03(m, 4H), 3.78(d, J=6.8Hz, 2H), 3.91 (s， 3H), 3.92(s， 3H), 5.07(t, J=6.8Hz, IH), 5.22(t, J=6.8Hz, IH), 6.61 (s, IH), 6.78(d, J=l 6.0Hz, 1H)， 7.28(t, J=7.6Hz, 1H)， 7.37(t, J=7.6Hz, 2H)， 7.50(d, J=7.6Hz, 2H), 7.72(d, J=l 6.0Hz, IH), 1 1.66(s， IH).

实施例 66

2—羟基—3-(3，，7， -二甲基辛 -2， ，6， -二烯基) -4-曱氧基 -6-[(E)-苯乙烯基]笨甲酸（ l o ) 以化合物 8o为原料，按照实施例 8的方法得到化合物， 白色固体 (89%)。 1H NMR

(400 MHz, CDC1 ₃ ): 1.56(s, 3H), 1.64(s， 3H), 1.79(s, 3H), 2.03(m, 4H), 3.27(d, J=6.4Hz， 2H), 3.88(s, 3H), 5.07(t, J=6.4Hz, IH), 5.18(t, J=6.8Hz, 1H)， 6.42(s, 1H)， 6.66(d， J=16.0Hz IH), 7.24(t, J=7.6Hz, 1H)， 7.29(t, J=7.6Hz， 2H), 7.4 l (d, J=7.6Hz， 2H), 7.77(d, J=l 6.0Hz, IH).

实施例 67

2, 4-二曱氧基 -6-[(E)-2-环己基乙烯基]笨曱酸曱酯 （ 6p )

以环己基曱醛为原料，按照实施例 5类似的方法得到化合物，无色油状液体（ 84% )。 1H NMR (400 MHz, CDC1 ₃ ): 1.39(m, 5H), 1.60(m, 5H)， 2.20(m, IH), 3.80(s, 6H)， 3.90(s, 3H), 6.03(d, J=16.0Hz, 1H)， 6.48(s, IH), 6.70(s, IH), 6.98(d, J=l 6.0Hz, IH).

实施例 68

2—羟基—4-甲氧基 -6-[(E)-2-环己基乙烯基]苯曱酸曱酯 （ 7p )

以化合物 6p为原料，按照实施例 6类似的方法得到化合物，无色油状液体（ 89% )。 'H NMR (400 MHz, CDC1 ₃ ): 1.40(m, 5H), 1.62(m, 5H)， 2.19(m, IH), 3.80(s, 3H), 3.90(s, 3H), 6.08(d, J=16.0Hz, 1H)， 6.46(s, 1 H)， 6.75(s, IH), 6.97(d, J=16.0Hz, IH), 1 1.66(s, IH). 实施例 69

2—羟基 -3-异戊烯基 -4-甲氧基 -6-[(E)-2-环己基乙烯基]苯甲酸曱酯 （ 8p )

以化合物 7p为原料，按照实施例 7类似的方法得到化合物，无色油状液体（ 59% )。 1H NMR (400 MHz, CDCI3): 1.35(m, 5H)， 1.59(m, 5H), 1.68(s, 3H), 1.79(s, 3H), 2.19(m, IH), 3.35(d, J-7.2Hz, 2H), 3.80(s, 3H), 3.88(s, 3H), 5.21 (t, J=7.2Hz, IH), 6.60(s, 1H)， 6.75(d, J=16.0Hz, IH), 7.30(d, J=16.0Hz, IH), 1 1.78(s, IH).

实施例 70 .

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实施例 102

2-羟基 -4-曱氧基 -6-[(E)-2-(4,6-二甲氧基吡啶 -2-基）乙烯基]苯曱酸曱酯 （ 7x ) 以化合物 6x 为原料，按照实施例 6的方法得到化合物，白色固体（ 85% )。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): 3.87 (s, 3H)， 3.91(s,3H)， 3.94 (s, 6H), 6.23 (s, IH), 6.27 (s, IH), 6.48 (s, IH), 6.70 (s, IH), 7.12 (d,J=l 6.0Hz, IH), 7.52 (d,J=l 6.0Hz, IH), 11.21(s, IH). 实施例 103

2-羟基 -3-异戊烯基 -4-甲氧基 -6-[(E)-2-(4，6-二曱氧基吡啶 -2-基）乙烯基]笨甲酸曱酯（ 8x ) 以化合物 7x 为原料，按照实施例 7的方法得到化合物，白色固体（ 65% )。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): 1.85(s, 3H), 1.90(s, 3H)， 3.43(d, J= 7.6Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.91(s, 3H), 3.92 (s, 6H)，， 5.21(t, J = 7.6Hz, IH), 6.23 (s, IH), 6.27 (s, IH), 6.70 (s， IH), 7.13 (d,J= 16.0Hz, IH), 7.50(d, J=16.0Hz, IH), 10.21(s, IH).

实施例 104

2-羟基 -3-异戊烯基 -4-甲氧基 -6-[(E)-2-(4,6-二曱氧基吡啶 -2-基）乙烯基]苯曱酸（ lz ) 以化合物 8x 为原料，按照实施例 8的方法得到化合物，白色固体（ 85%)。 1HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): 1.88(s, 3H), 1.95(s, 3H), 3.40(d, J= 7.6Hz, 2H), 3.91(s, 3H), 3.94 (s, 6H)，， 5.23(t, J= 7.6Hz, IH), 6.22 (s, IH), 6.28 (s, IH), 6.72 (s， IH), 7.16 (d, J=16.0Hz， IH), 7.50(d， J= 16.0Hz, 1H)， 10.29(s, IH), 12.45(s, IH).

实施例 105

2-羟基 -3-异戊烯基 - ⁴ -甲氧基 -6-[(E)-2-(4，6-二羟基吡啶 -2-基）乙浠基]笨曱酸（ la，） 以化合物 lz 为原料，按照实施例 6的方法得到化合物，白色固体（ 65%)。 1HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): 1.88(s, 3H)， 1.95(s, 3H), 3.40(d,J= 7.6Hz, 2H), 3.91(s, 3H), 5.23(t, J=7.6Hz, IH), 6.22 (s, IH), 6.28 (s, IH), 6.72 (s， 1H)， 7.16 (d, J=l 6.0Hz, IH), 7.50(d, J=l 6.0Hz, IH), 10.21(s, IH), 10.29(s, IH), 11.10 (s， IH), 12.45(s, IH).

实施例 106

2,4-二曱氧基 -6-[(E)-2-(6-甲氧基吡啶 -2-基）乙烯基]苯曱酸甲酯 （ 6y )

以 2-曱酰基 -6-甲氧基吡啶为原料， 按照实施例 5的方法得到化合物， 白色固体 ( 75% )。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): 3.87 (s， 6H) 3.96 (s, 6H), 6.49(d,J= 7.2Hz, IH), 6.52 (d,J= 7.2 Hz, IH), 6.53 (s, 1H)， 6.73 (s, IH), 7.22 (d, J= 16.0Hz, IH), 7.47 (t, °( %8g ^e'? g \^¾ψ^^ L *^ ^ ¾' ¾r ^ ^ ^ f Oi

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Ζ8ΖΪ60/εΐΟΖ OAV 实施例 116

N-环丙基 -2-羟基 -3-异戊烯基 -4-甲氧基 -6-[(E)-苯乙烯基]苯曱酰胺 （ 9d )

将木豆素（0.2g， 0.59mmol)溶于二氯曱烷 (15ml), 加入 DCC(0.15g, 0,71mmol), 室 温搅拌 0.5h, 加入环丙胺 (50mg, 0.88mmol), 室温反应 3h, 反映毕。 蒸出容剂， 剩余 物过硅胶柱得到白色固体（85%)。 Ή NMR (400 MHz, CDC1 ₃ ): 0.48(m, 2H), 0.83(m, 2H), 1.68(s, 3H)， 1.79(s, 3H), 2.88(m, IH), 3.37(d, J=7.2Hz, 2H), 3.89(s, 3H)， 5.22(t, J=7.2Hz, IH), 6.23(br, IH), 6.46(s, 1H)， 6.89(d, J=l 6.0Hz, IH), 7.24(d, J=l 6.0Hz, IH), 7.33 (t, J=7.6Hz, IH), 7.41(t， J=7.6Hz, 2H), 7.47(d, J=7.6Hz, 2H).

实施例 117

2-羟基 -3-异戊烯基 -4-曱氧基 -6-[(E)-苯乙烯基]苯甲酸 2,3-二羟基丙酯 （ 9e ) 以甘油为原料， 按照实施列 116的方法得到目标产物， 白色固体（65%)。 1HNMR (400 MHz, CDC13): 1.82(s, 3H), 1.91(s, 3H), 3.22(d,J= 7.6Hz, 2H), 3.56(m, IH), 3.73(s, 3H), 3.81(m， IH), 3.90(m, 1H)， 4.28(m, IH), 4.53(m, lH),4.78(s, IH), 4.81(s, IH), 5.22(t, J=7.6Hz, IH), 6.70(s, 1H)， 6.82(d， J= 16.0Hz, IH), 7.26(d,J= 16.0Hz, 1H)， 7.30(d,J = 8.0Hz, IH), 7.42(d,J= 8.0Hz, 2H)， 7.45(t,J= 8.0Hz, 2H), 9.98(s, IH).

实施例 118

N- (哌啶 -4-基） -2-羟基 -3-异戊烯基 -4-曱氧基 -6-[(£)-苯乙烯基]笨曱酰胺 （9f) 以为哌啶 -4-胺原料， 按照实施列 116的方法得到目标产物， 白色固体 （ 60% ) 。

IH NMR (400 MHz, CDC13): 1.68(s, 3H), 1.76(m, 4H), 1.79(s, 3H), 2.74(m, 4H)， 3.22(d, J= 7.6Hz, 2H), 3.60(m 1H)， 3.73(s, 3H), 4.52(s, IH), 5.21 (t， J = 7.6Hz, IH), 6.68(s, IH),

6.82(d,J= 16.0Hz, IH), 7.24(d,J= 16.0Hz, 1H)， 7.32(d, J= 8.0Hz, IH), 7.45(d， J= 8.0Hz:

2H), 7.48(t, J= 8.0Hz, 2H), 8.45(s, IH), 9.98(s, IH).

实施例 119

N-苯基 2-羟基 -3-异戊烯基 -4-曱氧基 -6-[(E)-苯乙烯基]苯曱酰胺 （9g)

以苯胺为原料， 按照实施列 116的方法得到目标产物， 白色固体（78%)。 1HNMR

(400 MHz, CDC13): 1.78(s, 3H), 1.79(s, 3H), 3.26(d, J= 7.6Hz， 2H), 3.73(s, 3H), 5.20(t,J = 7.6Hz， IH), 6.69(s, IH), 6.84(d,J= 16.0Hz, IH), 7.28(d,J= 16.0Hz, IH), 7.32(m,

3H),7.45(m, 5H), 7.70(d, J=7.2Hz, 2H)， 9.89(s, 1H)， 10.35(s, IH).

实施例 120

N-对氯苯基 2-羟基 -3-异戊烯基 -4-甲氧基 -6-[(E)-苯乙烯基]笨曱酰胺 （9h) 以对氯苯胺为原料， 按照实施列 116的方法得到目标产物， 白色固体 （85%) 。 IH NMR (400 MHz, CDC13): 1.79(s, 3H), 1.82(s, 3H), 3.24(d, J= 7.6Hz, 2H), 3.78(s, 3H), 5.21(t,J= 7.6Hz， 1H), 6.65(s, 1H), 6.82(d,J= 16.0Hz, 1H), 7.24(d,J= 16.0Hz, 1H), 7.30(t. J= 7.6Hz, 1H), 7.44(m， 6H)， 7.66(d, J=7.2Hz, 2H), 9.98(s, 1H), 10.36(s, 1H).

实施例 121

木豆素 A (10)

化合物 8( lg, 2.84mmol)溶于 10ml 乙醇和 5ml 水中，加入 KOH( 0.5g, 8.5mmol ), 微波反应 lh (30W, 25psi, 100°C ) , 反应毕。 反应液加入 50ml水中， 用 10% 的盐 酸调节 pH小于 2， 用乙酸乙酯萃取（ 3 X30ml) , 合并有机层， 有机层再用饱和食盐 水洗， 无水硫酸镁干燥过夜。 次日过滤， 浓缩得浅黄色固体， 再用石油醚 /乙酸乙酯过 硅胶柱，得到白色固体 0.66g (80 ¹ HNMR (400 MHz, CDC1 ₃ ): 1.75(s, 3H)， 1.82(s, 3H), 3.41(d, J= 6.8Hz, 2H), 3.87(s, 3H), 5.24(m, 2H), 6.64(s， 1H), 6.66(s, 1H), 7.02(dd,

J=l 6.0Hz, 2H), 7.28(t, J=7.2Hz, 1H), 7.35(t， J= 7.2Hz, 2H), 7.50(d, J= 7.2Hz, 2H).

实施例 122

2-异戊烯基 -3-甲氧基 -5-[(E)-(4，-氟苯乙烯基)]苯酚（ 10a)

以化合物 8a 为原料， 按照实施例 121类似的方法得到目标化合物， 白色固体 ( 75% ) 。 1H NMR (400 MHz, CDC1 ₃ ): 1.76(s, 3H)， 1.79(s, 3H), 3.35 (d, J= 6.8Hz, 2H), 3.88(s, 3H), 5.21(m, 2H), 6.64(s, 1H), 6.67(s, 1H), 7.02(dd, J=16.0Hz, 2H), 7.40(d,

J=8.4Hz， 2H), 7.48(d, J=8.4Hz, 2H), 11.20(s, 1H).

实施例 123

2-异戊烯基 -3-曱氧基 -5-[(E)-2，-氯笨乙烯基]苯酚（ 10b)

以化合物 8b 为原料， 按照实施例 121类似的方法得到目标化合物， 白色固体

( 76% ) 。 1H NMR (400 MHz, CDC1 ₃ ): 1.61(s, 3H), 1.71(s, 3H)， 3.25(d, J=7.2Hz， 2H), 3.90(s, 3H), 5.11(t,J=7.2Hz, 1H), 6.37(s, 1H), 6.33(s, 1H), 7.13(d, J=16.0Hz, 1H), 7.35(m, 2H), 7.47(d, J=7.6Hz, 1H), 7.74(d. J=7.6Hz, 1H), 7.86(d, J=l 6.0Hz, 1H), 11.61(s, 1H). 实施例 124

2-异戊烯基 -3-曱氧基 -5-[(E)-4，-曱氧基苯乙烯基]苯酚 （ 10c)

以化合物 8c 为原料， 按照实施例 121类似的方法得到目标化合物， 白色固体 ( 73% ) 。 'Η NMR (400 MHz, CDCI3): 1.68(s, 3H), 1.79(s, 3H), 3.35(d， J=6.8Hz, 2H), 3.87(s, 3H), 3.94(s, 3H), 5.23(t, J=6.8Hz， 1H), 6.33(s, 1H), 6.38(s, 1H), 6.78(d, J=l 6.0Hz, 1H), 6.92(d,J=8.4Hz, 2H), 7.48(d， J=8.4Hz， 2H), 7.68(d, J=16.0Hz, 1H), 11.58(s, 1H). 实施例 125

2-异戊烯基 -3-甲氧基 -5-[(E)-2，，6， -二曱氧基苯乙烯基]苯酚（ 10d) on οε

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Tl.100/Z10ZN3/X3d Z8Z160/C10Z OAV 'HNMR (400 MHz, CDC1 ₃ ): 1.79(s, 3H), 1.84(s, 3H), 3.41(d, J= 7.6Hz, 2H), 3.82 (s, 3H), 5.20(t, J= 7.6Hz, 1H), 6.54(d,J= 7.2Hz, 1H), 6.57 (d,J= 7.2 Hz, 1H), 6.38 (s, 1H), 6.45(s, 1H)， 7.24 (d,J= 16.0Hz, 1H), 7.39 (t, J=7.6Hz, 1H), 7.52 (d,J= 16.0Hz, 1H)， 9.89(s, 1H). 实施例 155

2-烯丙基 -3-甲氧基 -5-[(E)-苯乙烯基]笨酚（ 10h， )

以化合物 Id，为原料，按照实施例 121类似的方法得到目标化合物，白色固体（ 80%)。 Ή NMR (400 MHz, CDC1 ₃ ): 3.24(d, J=7.6Hz, 2H), 3.77(s, 3H), 4.91 (dd, Jl = 16.0Hz, J2=12.0Hz, 1H), 4.93(dd, Jl= 6.4Hz, Jl = 12.0Hz, 1H)， 6.30(m, 1H), 6.32(s, 1H), 6.38(s, 1H), 6.82(d,J= 16.0Hz, 1H), 7.31(m, 2H), 7.45(d，J= 7.6Hz, 2H), 7.51(t, J= 7.6Hz, 2H), 9.88(s, 1H).

实施例 156

2—羟基—4-曱氧基 -5-氯 -6-[(E)-苯乙烯基]苯曱酸曱酯 （ 11 )

化合物 7 (12g, 0.042mol)溶于无水乙瞇（150ml), 在室温滴加硫酰氯（11.2g,

0.084mol), 滴完， 回流反应 3h， 反应毕。 冷却至 0°C， 有白色固体析出， 过滤得目标 产物，白色固体（11.4g, 85%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ):3.82(s, 3H), 3.94(s， 3H)， 6.48(d, J=l 6.0Hz, 1H), 6.52(s， 1H), 7.20(d, J=l 6.0Hz, 1H), 7.30(t, J=8.0Hz, 1H), 7.38(t, J=8.0Hz, 2H), 7.50(d, J=8.0Hz, 2H),

实施例 157

₂ _羟基 _3_异戊烯基— ₄ —曱氧基 5—氯 _6-[(E)-苯乙烯基]苯曱酸甲酯 （ 12)

以化合物 11为原料， 按照实施例 7的方法得到化合物， 白色固体 (61%)。 1HNMR

(400 MHz, CDC1 ₃ ): 1.63(s, 3H), 1.73(s, 3H), 3.36(d, J=6.8Hz, 2H), 3.73(s, 3H), 3.79(s, 3H), 5.15(t,J=6.8Hz, 1H)， 6.38(d, J=16.4Hz, 1H), 7.14(d, J=16.4Hz, 1H), 7.22(t, J=8.0Hz, 1H), 7.30(t, J=8.0Hz, 2H), 7.41(d, J=8.0Hz, 2H), 10.85(s， 1H).

实施例 158

2-羟基 -3-异戊烯基- 4-甲氧基 -5-氯 -6-[(E)-苯乙烯基]苯曱酸 （ 13)

以化合物 12为原料，按照实施例 8的方法得到化合物 , 白色固体 (86%)。 1HNMR (400 MHz, CDC1 ₃ ): 1.70(s, 3H), 1.80(s, 3H), 3.43(d, J=6.8Hz, 2H)， 3.88(s， 3H), 5.21(t, J=6.8Hz, 1H), 6.59(d,J=16.4Hz, 1H)， 7.18(d, J=16.4Hz, 1H), 7.33(t, J=8.0Hz, 1H), 7.38(t, J=8.0Hz, 2H), 7.51(d,J=8.0Hz, 2H)， 11.32(s, 1H).

实施例 159

2, 4-二曱氧基 -3-异戊烯基 --6-[(E)-笨乙烯基]苯甲酸曱酯 （ 14)

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Z8Z160/C10Z OAV 的方法得到目标产物， 浅黄色固体（ 79% )。 Ή NMR (400 MHz, DMSO-d6): 2.08(s, 3H)， 3.73(s, 3H), 3.80(s, 6H)， 6.23(s, 1H), 6.84(s, 2H)， 6.92(d, J= 16.0Hz, 1H)， 6.99(d,J = 16.0Hz, 1H)， 7.07(d, J=7.6Hz, 1H)， 7.12(d, J= 7.6Hz, 1H)， 7.14(s, 1H).

实施例 169

1,3-二甲氧基 -5-[(E)-3-羟基 -4-曱氧基苯乙烯基]苯（21d)

化合物 21c(5.0g， 0.015mol) 溶于无水曱醇 (50ml) 中， 加入曱醇钠 （ 1.41g， 0.024mol ) , 回流反应 3h,反应毕，反应液加入冰水中，用稀盐酸调节 ρΗ 小于 2， 乙酸乙 酯萃取 3次， 合并有机层， 无水硫酸镁干燥。 过滤， 浓缩， 剩余物用石油醚 /乙酸乙酯 重结晶得到目标产物， 白色固体 ( 3.70g, 85% )。 ^l H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 3.75(s, 3H), 3.81(s, 6H), 6.24(s, 1H), 6.86(s, 2H), 6.93(d, J= 16.0Hz, 1H), 7.01(d,J= 16.0Hz, 1H) 7.08(d, J=7.6Hz, 1H), 7.13(d,J- 7.6Hz, 1H)， 7.15(s, 1H), 9.89(s, 1H).

实施例 170

1，3-二羟基 -5-[(E)-3，4-二羟基苯乙烯基]苯 （ 21e )

以 21d为原料， 按照实施例 6的方法得到目标产物， 白色固体 （ 75%) 。 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): 6.24(s, 1H), 6.87(s, 2H), 6.94(d,J= 16.0Hz, 1H), 7.03(d,J = 16.0Hz, 1H), 7.09(d, J=7.6Hz, 1H), 7.15(d,J= 7.6Hz, 1H)， 7.18(s, 1H)， 9.89(s, 3H)， 10.02(s, 1H).

实施例 171

1,3-二甲氧基 -5-[ (E) -2- ( 3,5-二乙酰氧基苯基） 丙小烯基]苯（21f)

以 3,5-二甲氧基苄基膦酸二乙酯与 3,4-二乙酰氧基笨曱醛为原料， 按照实施例 5 的方法得到目标产物， 白色固体 （74%) 。 1HNMR(400 MHz, DMSO-d6): 1.72(s, 3H), 2.06(s, 3H), 2.08(s, 3H), 3.78(s, 6H)， 6.22(s, 1H), 6.71(s, 1H), 6.84(s, 2H), 7.04(s, 2H), 7.15(s， 1H).

实施例 172

1，3-二曱氧基 -5-[ (E) -2- ( 3,5-二羟基笨基） 丙 -1-烯基]苯（21g)

以 21f为原料，按照实施例 169的方法得到目标产物， 白色固体（90%)。 'HNMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.73(s, 3H), 3.75(s, 6H), 6.21(s, 1H), 6.72(s, 1H)， 6.83(s, 2H), 7.06(s, 2H), 7.13(s, 1H)， 9.87(s, 1H), 9.98(s, 1H).

实施例 173

1,3-二羟基 -5-[ ( E) -2- ( 3，5-二羟基苯基） 丙 -1-烯基]苯（21h)

以 21 g为原料， 按照实施例 6的方法得到目标产物， 白色固体（ 78% ) 。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.75(s, 3H), 6.23(s, 1H), 6.77(s, 1H), 6.85(s, 2H), 7.01(s, 2H), 7.12(s, 1H), 9.89(s, 2H), 10.02(s, 2H).

实施例 174

1，3-二曱氧基 -5-[ (E) -3,4，5-三乙酰氧基苯乙烯基]笨 ( 21i)

以 3,5-二曱氧基苄基膦酸二乙酯与 3，4,5-三乙酰氧基苯曱醛为原料， 按照实施例 5 的方法得到目标产物， 白色固体 （75%) 。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 2.08(s， 9H), 3.77(s, 6H), 6.22(s, 1H), 6.84(s， 2H), 6.91(d，J= 16.0Hz, 1H), 6.92(d,J= 16.0Hz, 1H), 7.01(s, 2H).

实施例 175

1,3-二甲氧基 -5-[ (E) -3,4，5-三羟基苯乙烯基]苯 (21j )

以 21i为原料， 按照实施例 169的方法得到目标产物， 白色固体（ 88%)。 1HNMR

(400 MHz, DMSO-d6): 3.78(s, 6H)， 6.21(s， 1H), 6.85(s， 2H)， 6.90(d,J= 16.0Hz, 1H), 6.92(d，J= 16.0Hz, 1H), 7.02(s, 2H), 9.89(s, 1H), 9.92(s, 2H).

实施例 176

1,3-二羟基 -5-[ (E) -3，4,5-三羟基苯乙烯基]苯 ( 21k)

以 21j为原料， 按照实施例 6的方法得到目标产物， 白色固体（ 75%) 。 1HNMR

(400 MHz, DMSO-d6): 6.24(s, 1H), 6.83(s, 2H)， 6.91(d,J= 16.0Hz, 1H), 6.93(d,J = 16.0Hz, 1H), 7.05(s, 2H), 9.89(s, 1H), 9.92(s, 2H), 10.02(s, 2H).

实施例 177

[(E)- (2-羟基 -3-异戊烯基 -4甲氧基 -6-苯乙烯基苯基 )[(1H-咪唑 -1-基）曱酮 （22) 木豆素（ l.Og, 2.96mmol)溶于氯仿中 （20ml) , 加入 CaCl ₂ (0.39g, 3.55mmol)， 羰 基二咪唑 （0.58g, 3.56mmol) , 室温反应 4-6h, 反应毕， 先后用稀盐酸， 饱和食盐水 洗有几层， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 浓缩。 剩余物过硅胶柱得到目标产物， 白色固体 ( l.Og, 87% )。 'Η NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.78(s, 3H), 1.85(s, 3H), 3.22(d, J-7.6Hz, 2H), 3.78(s, 3H)， 5.21(t, J= 7.6Hz, 1H), 6.70(s, 1H)， 6.82(d,J= 16.0Hz， 1H),7.28 (d,J = 16.0Hz, 1H), 7.30(m, 2H), 7.42(d,J= 7.6Hz, 2H), 7.44(t, J=7.6Hz, 2H), 7.70(d,J= 8.0Hz, 1H), 8.27(s, 1H)， 9.98(s， 1H).

实施例 178

N-胺甲酰基 -2-羟基 -3-异戊烯基 -4-甲氧基 -6-[(E)-苯乙烯基]苯曱酰胺 （ 23a) 化合物 8( l.Og, 2.96mmol)溶于无水乙醇 (20ml)中，加入尿素（0.27g, 4.44mmol )， 回流反应 12h, 反应毕， 反应液倒入冰水中， 并用乙酸乙酯萃取三次， 合并有几层， 无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，剩余物过硅胶 柱得到目标产物，白色固体（ 0.89g, 80% )。 Ή NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.79(s, 3H)， 1.82(s, 3H)， 3.34(d， J=7.6Hz， 2H), 3.83(s, 3H), 5.2 l(t, J= 7.6Hz, 1H), 6.20(s, 2H)， 6.65(s, 1H), 6.81(d,J= 16.0Hz, lH),7.26(d, J = 16.0Hz, 1H), 7.32(d,J= 7.6Hz， 1H), 7.43(d， J= 7.6Hz, 2H), 7.45(t, J=7.6Hz, 2H), 9.89(s, 1H), 11.77(s, 1H).

实施例 179

N-曱脒基 -2-羟基 -3-异戊烯基 -4-曱氧基 -6-[(E)-笨乙烯基]苯曱酰胺（ 23b ) 以化合物 8,胍为原料，按照实施例 178的方法得到目标产物， 白色固体（ 80%)。 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.78(s, 3H), 1.81(s， 3H), 3.32(d, J=7.6Hz, 2H), 3.79(s, 3H), 5.20(t,J= 7.6Hz, 1H)， 5.52(s, 1H)， 6.45(s， 2H), 6.69(s, 1H)， 6.80(d,J= 16.0Hz， lH),7.27(d, J= 16.0Hz, 1H), 7.30(d, J= 7.6Hz， 1H), 7.38(d,J= 7.6Hz, 2H), 7.42(t, J=7.6Hz， 2H), 8.23(s, 1H), 9.89(s, 1H).

实施例 180

2-氨基乙酰氧基 -3-异戊烯基 -4-曱氧基 -6-[(E>苯乙烯基]苯甲酸曱酯 (24a) 化合物 8 ( 1.5g, 4.26mmol) , 三乙胺 （ 1.3g， 12.8mmol ) 溶于二氯甲烷中， 在（TC 滴加氨基乙酰氯的二氯甲烷溶液（由氨基乙酸 (0.48g, 6.39mmol)和二氯亚砜反应制的）， 滴完， 室温反应 8-10h, 反应毕。 有机层用水洗， 稀盐酸洗， 饱和食盐水洗， 无水硫酸 镁干燥，过滤，浓缩，剩余物过硅胶柱得到目 标产物， 白色固体（ 1.36g, 78%)。 'HNMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.78(s, 3H), 1.81(s， 3H), 3.32(d, J=7.6Hz, 2H), 3.59(s, 2H), 3.73(s, 3H), 3.88(s, 3H)， 5.12(s, 2H), 5.20(t, J= 7.6Hz， 1H), 6.72(s, 1H), 6.82(d,J= 16.0Hz, lH),7.26(d,J= 16.0Hz, 1H), 7.32(d,J= 7.6Hz, 1H)， 7.42 (d, J= 7.6Hz, 2H), 7.48(t, J=7.6Hz, 2H).

实施例 181

2-氨基乙酰氧基 -3-异戊烯基 -4-曱氧基 -6-[(E)-苯乙烯基]笨甲酸 (24b)

以化合物 1为原料， 按照实施例 180的方法得到目标产物， 白色固体 （ 80%) 。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.79(s, 3H), 1.83(s, 3H), 3.33(d, J=7.6Hz， 2H), 3.57(s, 2H)， 3.78(s, 3H)， 5.11(s, 2H), 5.22(t,J= 7.6Hz, 1H), 6.73(s, 1H), 6.80(d,J= 16.0Hz, lH),7.26(d,J- 16.0Hz, 1H), 7.33(d,J= 7.6Hz, 1H), 7.43 (d,J=7.6Hz, 2H), 7.45(t, J=7.6Hz, 2H), 12.32(s, 1H).

实施例 182

2-异戊烯基 -3-氨基乙酰氧基 -5-[(E)苯乙烯基]苯曱醚 （ 24c )

以化合物 10为为原料，按照实施例 180的方法得到目标产物， 白色固体（ 79% )。 = /"ρ)6/,·9 '(HI ^)Z 9 '(HI ' ^L = f ^ίΖ'ζ '(Η£ 'S)68 '(He 'S) '£ '(H3 ¾9'.=/ 0£

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Z8Z160/C10Z OAV 7.45(t, J=7.6Hz, 2H).

实施例 187

2- (吡咯 -2-曱酰氧基 )-3-异戊烯基 -4-曱氧基 -6-[(E)-苯乙烯基]苯甲酸 (24h) 以化合物 1及乙酰氯为原料， 按照实施例 180的方法得到目标产物， 白色固体 ( 85% ) 。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.77 (s, 3H), 1.85(s, 3H), 2.07(s, 3H), 3.34 (d， J=7.6Hz, 2H), 3.78(s, 3H), 5.25(t,J= 7.6Hz, 1H), 6.70(s, 1H), 6.79(d,J= 16.0Hz, lH),7.28(d,J= 16.0Hz, 1H)， 7.32(d， J= 7.6Hz， 1H), 7.45 (d,J=7.6Hz, 2H), 7.49(t, J=7.6Hz， 2H), 12.54(s, 1H).

实施例 188

2-异戊烯基 -3- (吡咯 -2-甲酰氧基) -5-[(E)-苯乙烯基]苯曱醚 （24i)

以化合物 10及乙酰氯为原料， 按照实施例 180的方法得到目标产物， 白色固体 ( 87% ) 。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.79(s, 3H), 1.83(s, 3H), 2.08(s, 3H), 3.38 (d, J=7.6Hz, 2H), 3.78(s, 3H), 5.23(t, J= 7.6Hz, 1H), 6.37(s, lH),6.40(s, 1H), 6.78(d,J = 16.0Hz, lH),7.27(d, J= 16.0Hz, 1H), 7.31(d,J= 7.6Hz, 1H), 7.43 (d,J= 7.6Hz, 2H)， 7.48(t, J=7.6Hz, 2H).

实施例 189

2- (吡啶 -3-甲酰氧基 )-3-异戊烯基 -4-甲氧基 -6-[(E)-苯乙晞基]苯甲酸曱酯 (24j) 以化合物 8以及吡啶 -3-曱酰氯为原料，按照实施例 180的方法得到目标产物，白色 固体 (86%).1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.78(s, 3H), 1.83(s, 3H), 3.34 (d， J=7.6Hz, 2H), 3.78(s, 3H), 3.89(s, 3H)， 5.23(t,J= 7.6Hz, 1H)， 6.70(s, 1H), 6.78(d,J= 16.0Hz, lH),7.27(d,J= 16.0Hz, 1H), 7.3 l(d, J= 7.6Hz, 1H), 7.43 (d, J= 7.6Hz， 2H), 7.48(m, 3H),

8.17(d,J=8.0Hz, 1H), 8.71(d, J-8.0Hz, 1H), 9.04(s, 1H).

实施例 190

2- (吡啶 -3-曱酰氧基 )-3-异戊烯基 -4-曱氧基 -6-[(E)-苯乙烯基]苯曱酸 (24k) 以化合物 1及吡啶 -3-曱酰氯为原料， 按照实施例 180的方法得到目标产物， 白色 固体 ( 84% )。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.79(s, 3H)， 1.84(s, 3H), 3.35 (d, J=7.6Hz, 2H), 3.78(s, 3H), 5.22(t, J= 7.6Hz, 1H), 6.72(s, 1H), 6.79(d,J= 16.0Hz, lH),7.28(d, J = 16.0Hz, 1H), 7.32(d, J= 7.6Hz, 1H), 7.44 (d,J= 7.6Hz, 2H), 7.47(m, 3H)， 8.16(d， J =8.0Hz， 1H), 8.73(d,J=8.0Hz, 1H), 9.08(s, 1H), 12.32(s, 1H).

实施例 191

2-异戊烯基 -3- (吡啶 -3-曱酰氧基) -5-[(E)-笨乙烯基]笨曱醚 （ 241 ) 'ρ) ζζτ '(He 's) 8'i '(HE 'S)S 'I :(9P-oswa ¾ oe K i^-^^ 08ΐ ^ ^ ¾' ¼ ^ ^ f ^ - r- ?«> ^-H 1 ^ΥΔ 8

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实施例 196

2-(1Η-咪唑 -2-甲酰氧基 )-3-异戊烯基 -4-曱氧基 -6-[(E)-苯乙烯基]苯曱酸 (24q) 以化合物 1及 1H-咪唑 -2-曱酰氯为原料， 按照实施例 180的方法得到目标产物， 白色固体 （ 85% ) 。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.79(s, 3H), 1.83(s, 3H), 3.26 (d， J=7.6Hz, 2H), 3.75(s, 3H), 5.23(t, J= 7.6Hz, 1H)， 6.70(s, 1H), 6.80(d，J= 16.0Hz, 1H), 7.24(d,J= 16.0Hz, 1H), 7.30(d,J= 7.6Hz, 1H), 7.42 (d,J= 7.6Hz, 2H), 7.45(t,J= 7.6Hz, 2H)， 8.06(s, 1H), 8.32(s, lH)，8.98(s, 1H), 12.32(s, 1H).

实施例 197

2-异戊烯基 -3-(1Η-咪唑 -2-曱酖氧基) -5-[(E)-苯乙烯基]苯曱醚 （ 24r )

以化合物 10及 1H-咪唑 -2-甲酰氯为原料， 按照实施例 180的方法得到目标产物， 白色固体 ( 79% ) 。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.78(s, 3H), 1.82(s, 3H), 3.25 (d, J-7.6Hz, 2H), 3.73(s, 3H), 5.20(t, J- 7.6Hz, 1H)， 6.32(s， 1H), 6.38(s, 1H), 6.80(d,J = 16.0Hz, 1H), 7.25(d,J= 16.0Hz, 1H), 7.31(d, J = 7.6Hz, 1H), 7.43 (d,J=7.6Hz, 2H), 7.47(t,J= 7.6Hz, 2H), 8.07(s, 1H), 8.35(s, 1H), 9.02 (s， 1H).

实施例 198

2- (N-苄基胺甲氧基) -3-异戊烯基 -4-甲氧基 -6-[(E)-苯乙烯基]苯甲酸甲酯 (25a) 化合物 8( l.Og, 2.84mmol)， N-苄基曱醇胺（ 0.50g, 3.70mmol ) , 三苯基膦（ 0.97g， 3.70mmol ),溶于无水 THF(40ml)中，在 0。C 滴加 DEAD(0.6g， 3.70mmol)的 THF溶液， 滴完， 室温反应 4-6小时， 反应毕， 反应液加入饱和食盐水中， 乙酸乙酯萃取， 合并 有机层， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 浓缩， 剩余物过硅胶柱得目标产物， 白色固体（ 1.04g， 78% ) 。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.78(s, 3H), 1.82(s, 3H), 3.22(d,J= 7.6Hz, 2H), 3.75(s, 3H), 3.81(s, 2H), 3.88(s, 3H)， 4.56(s, 1H), 5.21(t, J=7.6Hz, 1H), 5.30(s, 2H), 6.50(s, 1H), 6.82(d,J= 16.0Hz, 1H), 7.28(d,J= 16.0Hz, 1H)， 7.32(m, 6H), 7.45(m, 4H).

实施例 199

2-胺曱氧基 -3-异戊烯基 -4-曱氧基 -6-[(E)-笨乙烯基]苯曱酸甲酯 （ 26a )

化合物 25a( l.Og, 2.12mmol) ,溶于乙醇 (20ml)中,加入锌粉（0.42g， 6.36mmol ) , 曱酸铵（ 0.20g， 3.18mmol)， 室温搅拌反应 10h,反应毕， 过滤除去不溶物， 滤液浓缩， 过柱得到目标产物，白色固体（ 0.73g, 90%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.77(s, 3H), 1.82(s, 3H), 3.26(d,J= 7.6Hz, 2H), 3.75(s, 3H), 3.89(s, 3H), 4.21(s, 2H), 5.21(t, J=7.6Hz, 'ZH9A = \Γ 'ΡΡ)^ΐ '(Η£ 's)68 '(Η£ ^)9Li '(Ηΐ '^)9£'£ '(Η3 ' ^Ζ Η9·乙 =f ⁱ V)iZ'i Οί m '^)L9 '(HZ ^)£9T '(He 's)l8"l '(Η£ 's)6Z/I :(9P-0S W OOt^) 醒 H _t 。 ( %乙 6 ) ^ ^ t^ B 003 ½ "Si¥ ^^ΥΛ

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实施例 204

2- (哌嗪 -2-基） 甲氧基 -3-异戊烯基- 4-曱氧基 -6-[ (E) -苯乙烯基]苯甲酸（26e) 以化合物 26d为原料， 按照实施例 8的方法得到目标产物， 白色固体 （ 90% ) 。

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.78(s, 3H), 1.82(s, 3H), 2.61(m, 2H), 2.65(m, 4H)， 3.22(d,J= 7.6Hz, 2H), 3.37(m, IH), 3.78(s, 3H), 4.12(dd, Jl = 7.6Hz, J2=12.0Hz, 2H), 4.51(s, 2H), 5.23(t, J=7.6Hz, IH), 6.60(s, IH), 6.81(d, J= 16.0Hz, 1H)， 7.25(d,J= 16.0Hz, IH), 7.31(t,J= 7.6Hz， 1H)， 7.35 (d,J= 7.6Hz, 2H), 7.42(t, J= 7.6Hz, 2H), 12.35(s, IH). 实施例 205

2-异戊烯基 -3- (哌嗪 -2-基） 甲氧基 -5-[(E)-苯乙烯基]苯甲醚 （26f)

以化合物 26d为原料， 按照实施例 113的方法得到目标产物， 白色固体（ 68%)。 'HNMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.79(s, 3H)， 1.81(s, 3H), 2.63(m, 2H), 2.67(m, 4H), 3.25(d,J= 7.6Hz, 2H), 3.39(m, IH), 3.79(s, 3H), 4.1 l(dd, Jl = 7.6Hz, J2=12.0Hz, 2H), 4.48 (s， 2H), 5.21(t, J=7.6Hz, 1H)， 6.29(s, 1H)， 6.35(s, IH), 6.79(d， J= 16.0Hz, IH), 7.24(d J= 16.0Hz, IH), 7.28(t,J= 7.6Hz, IH), 7.37 (d, J= 7.6Hz, 2H), 7.41(t,J= 7.6Hz, 2H). 实施例 206

2-异脲基 -3-异戊烯基 -4-曱氧基 -6-[ (E) -苯乙烯基]苯曱酸曱酯 (27a)

化合物 8 ( l.Og, 2.84mmol ) , 胺基氰 ( 0.24g, 5.68mmol )溶于乙醚 (20ml)中， 在 0 °C时通氯化氢气体， lh后， 室温反应 6h, 反应毕， 反应液用水洗， 饱和食盐水洗， 无 水； 酸镁干燥，过滤，浓缩，剩余物过柱得到目标 产物，白色固体（ 0.88g, 79% )。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.79(s， 3H), 1.81(s, 3H), 3.22(d, J=7.6Hz, 2H), 3.78(s, 3H), 3.89(s, 3H), 4.21(s, IH), 4.85(s, IH), 5.24(t， J= 7.6Hz， IH), 6.68(s, IH), 6.80(d,J= 16.0Hz, IH), 7.24(d,J= 16.0Hz, IH), 7.30(t, J= 7.6Hz, 1H)， 7.35 (d， J= 7.6Hz， 2H), 7.47(t,J= 7.6Hz, 2H).

实施例 207

2-异脲基 -3-异戊烯基 -4-曱氧基 -6-[ (E) -苯乙烯基]苯曱酸 (27b)

以化合物 1为原料， 按照实施例 206的方法， 得到目标产物， 白色固体（ 75%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.80(s, 3H), 1.83(s, 3H)， 3.29(d, J=7.6Hz, 2H), 3.73(s, 3H), 4.18(s, IH), 4.80(s, IH), 5.23(t,J= 7.6Hz， IH), 6.60(s, IH), 6.75(d,J= 16.0Hz, IH) 7.18(d,J= 16.0Hz, IH), 7.29(t,J= 7.6Hz, IH), 7.38 (d，J= 7.6Hz， 2H), 7.45(t,J= 7.6Hz: 2H), 12.21(s, 1H).

实施例 208

2-异戊烯基 -3-异脲基 -5-[ (E) -笨乙烯基]苯曱醚 (27c)

以化合物 9为原料， 按照实施例 206的方法， 得到目标产物， 白色固体（ 74% )。 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.81(s, 3H), 1.82(s, 3H), 3.23(d, J=7.6Hz, 2H), 3.75(s, 3H), 4.13(s, 1H), 4.65(s, 1H), 5.20(t,J= 7.6Hz， IH), 6.35(s, 1H)， 6.42(s, 1H), 6.78(d,J = 16.0Hz, IH), 7.19(d,J= 16.0Hz, IH), 7.24(t, J= 7.6Hz, IH), 7.34 (d,J= 7.6Hz, 2H), 7.39(t,J= 7.6Hz, 2H), 7.45(t， J= 7.6Hz, 2H).

实施例 209

2-肼曱酰氧基 --3-异戊烯基 -4-曱氧基 -6-[ (E) -苯乙烯基]苯曱酸曱酯 （29a) 化合物 8 ( 1.0g， 2.84mmol) , 三乙胺 （ 0.43g， 4.26mmol ) , 溶于二氯甲烷 (30ml) 中， 于 0°C滴加氯曱酰氯 （ 0.40g, 3.98mmol) , 滴完， 室温反应 4h, 反应毕， 反应液 降温至 0°C， 緩慢滴加肼 (0.2g, 5.68mmol)的二氯曱烷溶液， 滴完， 室温反应， 反应毕， 反应液先后用水， 稀盐酸， 饱和食盐水洗， 无水硫酸镁干燥。 过滤， 浓缩， 剩余物过 柱得到目标产物， 白色固体 (0.87g, 75%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.78(s, 3H), 1.81(s, 3H)， 3.24(d, J=7.6Hz, 2H), 3.78(s, 3H), 3.87(s, 3H), 4.25(s, 2H), 6.73(s, 1H)， 6.79(d, J= 16.0Hz, IH), 7.24(d, J= 16.0Hz, IH), 7.34 (d,J= 7.6Hz， 2H), 7.39(t,J= 7.6Hz, 2H)， 7.42(s, IH), 7.45(t,J= 7.6Hz, 2H).

实施例 210

2-肼曱酰氧基 --3-异戊烯基 -4-曱氧基 -6-[ (E) -苯乙烯基]苯曱酸（29b)

以化合物 1为原料， 按照实施例 209的方法， 得到目标产物， 白色固体（ 74%)。 Ή NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.77(s, 3H), 1.80(s, 3H), 3.25(d, J=7.6Hz, 2H), 3.78(s, 3H), 4.12(s, 2H), 6.70(s, IH), 6.82(d,J= 16.0Hz, IH), 7.26(d,J= 16.0Hz, IH), 7.30 (d， J = 7.6Hz, 2H)， 7.34(t,J= 7.6Hz, 2H)， 7.38 (s, IH), 7.42(t, J= 7.6Hz, 2H), 12.13(s, IH).

实施例 211

2-异戊烯基 -3-肼曱酰氧基 -5-[ (E) -苯乙烯基]笨曱醚 （29c)

以化合物 9为原料， 按照实施例 209的方法， 得到目标产物， 白色固体（ 74% )。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.78(s, 3H)， 1.81(s, 3H)， 3.26(d, J=7.6Hz， 2H), 3.79(s, 3H), 4.18(s, 2H), 6.28(s, IH), 6.32(s, IH), 6.80(d, J= 16.0Hz, 1H)， 7.23(d,J= 16.0Hz, IH), 7.29 (d， J = 7.6Hz， 2H), 7.32(t， J = 7.6Hz， 2H), 7.39 (s, 1 H), 7.43(t, J = 7.6Hz, 2H).

实施例 212 913 n ^

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Z8Z160/C10Z OAV J-7.6Hz, 2H), 3.67(s, 3H), 3.75(s, 3H)， 5.21(t,J= 7.6Hz, 1H)， 6.37(s, IH), 6.42(s, IH), 6.81(d,J= 16.0Hz, IH), 7.23(d,J= 16.0Hz, IH), 7.29(t, J= 7.6Hz, 2H), 7.35 (s， 1H)， 7.45(t,J= 7.6Hz, 2H).

实施例 217

2-异戊烯基 -3-羧基曱酰氧基 -5-[ (E) -苯乙烯基]苯曱醚 （31c)

以化合物 30c， 按照实施例 213的方法得到目标产物， 白色固体（ 85%)。 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.78(s, 3H), 1.82(s, 3H), 3.26(d, J=7.6Hz, 2H), 3.78(s, 3H), 5.23(t, J= 7.6Hz， 1H)， 6.34(s, IH), 6.41(s, IH), 6.80(d,J= 16.0Hz, IH), 7.25(d, J= 16.0Hz, IH), 7.29(t, J= 7.6Hz， 2H), 7.37 (s, 1H)， 7.44(t, J= 7.6Hz, 2H), 12.54(s, IH).

实施例 218

2—羟基—3-异戊烯基 -4-曱氧基 -6-[ (E) -苯乙烯基]苯曱酰胺 (32)

化合物 8 ( l.Og, 2.84mmol)溶于氨的曱醇溶液（ 10%, 10ml) , 回流反应 4-6h， 反 应毕， 反应液加入冰水中， 乙酸乙酯萃取， 无水硫酸镁干燥。 过滤， 浓缩， 过柱得到 目标产物， 白色固体（ 0.86g, 92% )。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.79(s, 3H), 1.81 (s, 3H), 3.25(d,J=7.6Hz, 2H), 3.77(s, 3H), 5.20(t, J= 7.6Hz， IH), 6.68(s, IH), 6.80(d,J =

16.0Hz, IH), 7.24(d, J= 16.0Hz, IH), 7.29(t, J= 7.6Hz, 2H), 7.36(s, IH), 7.44(t,J= 7·6Ηζ: 2H), 7.90(s, 2H).

实施例 219

2,4-二羟基 -3-异戊烯基 -6-[(E)-苯乙烯基]苯曱酸（ 33 )

木豆素 1 ( O.lg, 0.29mmol) 加入到氢埃酸中 （ 10ml，55%) , 加热回流反应 2h, 反应毕， 冷却， 反应液用乙酸乙酯萃取（ 3x30ml) 。 合并有机层， 有机层先后用水， 饱和食盐水洗。 无水硫酸镁干燥， 过滤， 旋蒸出去溶剂， 剩余物用石油醚 /乙酸乙酯重 结晶得到白色固体（ 66mg， 70% )。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): 1.65(s, 3H), 1.78(s, 3H) _: 3.32(d,J=7.6Hz, 2H), 5.23(t, J=7.6Hz, IH), 6.59(s, IH), 6.82(d, J=l 6.0Hz, IH), 7.22(d, J=l 6.0Hz, IH), 7.28(t, J=7.6Hz, IH), 7.38(t, J=7.6Hz, 2H), 7.52(d, J=7.6Hz, 2H), 10.35(s, IH), 11.32(s， IH), 12.30(br, IH).

实施例 220

木豆素双键氢化产物（34)

木豆素 （0.1g， 0.29mmol)溶于 15ml 无水乙醇中，加入 10mg5%的 Pd/C,于室温， 70psi 压力下氢化 4h。 反应毕， 过滤出去催化剂， 滤液蒸干即得到木豆素双键氢化产 物 99mg( 98% )。 Ή NMR (400 MHz, CDC13): 0.95(d, J=6.4Hz， 6H), 1.36(m, 2H), 1.58(m, 1H), 2.63(t, J=7.6Hz, 2H), 2.92(t, J=7.6Hz， 2H)， 3.26(t, J=7.6Hz， 2H), 3.78(s, 3H), 6.19(s, 1H)， 7.20(d, J=7.2Hz, 2H),7.30(m, 3H), 10.5(br, 1H), 1 1.63(s, 1H).

实施例 221

2—羟基—4—曱氧基—6—苯乙基苯甲酸曱酯 （ ₃₅ )

化合物 7 (5.0g， 0.0176mol)， 溶于无水乙醇（50ml), 加入 Pd/C(0.25g), 在室温， 50psi 条件下氢化 3h. 反应毕， 过滤除去催化剂， 滤液蒸千得到白色固体（ 97% )。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):2.77(m, 2H), 2.84(m, 2H), 3.70(s, 3H), 3.80(s, 3H), 6.30(d, J=2.4Hz _: 1H), 6.33(d, J=2.4Hz, 1H)， 7.18(m, 3H), 7.27(t, J=7.6Hz, 2H), 10.35(s, 1H).

实施例 222

2-羟基 -3-异戊烯基 -4-甲氧基 -6-苯乙基苯曱酸甲酯 （36 )

以化合物 35为原料， 按照实施例 7的方法得到化合物， 白色固体 (65%)。 1H NM (400 MHz, CDC1 ₃ ): 1.67(s, 3H), 1.78(s, 3H), 2.84(t， J=8.0Hz, 2H)， 3.18(t, J=8.0Hz, 2H), 3.33(d, J=7.2Hz， 2H)， 3.79(s, 3H), 3.95(s, 3H), 5.20(t, J=7.2Hz， 1H)， 6.21(s, 1H)， 7.20(m, 3H), 7.30(t, J=7.2Hz, 2H)， 1 1.70(s, 1H).

实施例 223

2-羟基 -3-异戊烯基 -4-曱氧基 -6-苯乙基苯曱酸 （37 )

以化合物 36为原料， 按照实施例 8的方法得到化合物， 白色固体 (87%)。 'H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): 1.59 (s， 3H), 1.69(s， 3H), 2.80(t, J=7.6Hz, 2H), 3.12(t, J=7.6Hz, 2H), 3.21(d, J=6.8Hz, 2H), 3.78(s, 3H)， 5.10(t, J=6.8Hz, 1H)， 6.45(s, 1H), 7.17 (t, J=7.2Hz, 1H)， 7.22(d, J=7.2Hz, 2H), 7.28(t, J=7.2Hz, 2H)， 12.47(br, 1H), 13.95(br, 1H).

实施例 224

2-羰基 -4-羟基 -6-曱基环己 -3-烯碳酸曱酯 （ 38 )

金属钠（ 3.1g, 0.134mol )溶于无水曱醇 （200ml)，在室温加入乙酰乙酸甲酯（ 12.0g, 0.103mol ) , 与巴豆酸曱酯 （ 12.4g, 0.124mol ) , 加完， 回流反应 6h， 反应毕， 蒸出 大部分曱醇， 剩余物加入到冰水 (200ml), 用乙酸乙酯萃取 （3X50ml), 水层用 15%的 稀盐酸调节 pH 小于 2, 再用乙酸乙酯萃取 （3X50ml)。 合并有机层， 有机层用饱和食 盐水洗， 无水 MgS0 ₄ 干燥。 过滤， 蒸干溶剂， 剩余物用石油醚 /乙酸乙酯重结晶得到 白色固体（13.2g, 70%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0.94(d, J=6.0Hz, 3H), 2.32(m, 3H), 3.09(d, J=9.2Hz, 1H), 3.63(s, 3H)， 5.21 (s, 1 H), 11.37(s, 1 H).

实施例 225

2,4-二羟基 -3-溴 -6曱基苯曱酸甲酯 （39 ) 化合物 38(10.0g, 0.054mol) 溶于冰乙酸（150ml) , 在室温下滴加液溴（19.9g, 0.124mol)的乙酸 (40ml)溶液， 滴完， 在室温下反应 12h。 反应毕， 反应液倒入冰水中， 析出大量白色固体， 过滤， 滤饼用大量水洗， 干燥。 所得固体进一步用石油醚 /乙酸乙 酯过硅胶柱得到较纯产物，白色固体 (5.6g, 40%) Ή NMR (400 MHz, DMSO-d6): 2.2 l (s, 3H)， 3.86(s, 3H), 6.41 (s, 1H), 10.98(s, 1H)， 1 1.72(s, 1H).

实施例 226

2,4-二甲氧基 -3-溴 -6甲基苯曱酸曱酯 （ 40 )

以化合物 39为原料， 按照实施例 2的方法得到产物， 白色固体 (95%)。 1H NMR (400 MHz, CDC1 ₃ ): 2.30(s, 3H), 3.86(s, 3H), 3.89(s, 3H)， 3.91 (s, 3H), 6.52(s， 1 H).

实施例 227

2,4-二甲氧基 -3-溴 -6溴曱基苯甲酸曱酯 （41 )

以化合物 40为原料， 按照实施例 3的方法得到产物， 白色固体 (82%)。 1H NMR (400 MHz, CDCI3): 3.90(s, 3H), 3.94(s, 3H), 3.96(s, 3H), 4.53(s, 2H), 6.73(s, 1 H).

实施例 228

2,4-二甲氧基 -3-溴 -6-亚磷酸二乙酯曱基苯曱酸甲酯 （42 )

以化合物 41为原料， 按照实施例 4的方法得到产物， 白色固体 (86%)。 1H NMR (400 MHz, CDCI3): 3.90(s, 3H), 3.94(s, 3H), 3.96(s, 3H), 4.53(s, 2H), 6.73(s, 1H).

实施例 229

2，4-二甲氧基 -3-异戊烯基 -6-亚磷酸二乙酯曱基笨甲酸曱酯 （ 43 )

以化合物 42为原料，按照实施例 162的方法得到产物，无色油状物 （78%)。1H NMR

(400 MHz, CDCl ₃ ): 1.26(t, J-7.2Hz, 6H)， 3.29(d, J=22.4Hz, 2H), 3.87(s, 3H), 3.92(s, 6H), 4.02(q, J=7.2Hz, 4H)， 6.78(s， 1H).

实施例 230

2,4-二曱氧基 -3-异戊基 -6-亚磷酸二乙酯曱基苯甲酸曱酯 （ 44 )

以化合物 43为原料，按照实施例 220的方法得到产物，无色油状物 （92%)。 1H NMR

(400 MHz, CDC1 ₃ ): 0.88(d, J=6.4Hz, 6H), 1.26(t, J=7.2Hz, 6H), 1.37(m, 2H)， 1.63(m, 1 H), 2.58(t, J=8.0Hz, 2H), 3.32(d, J=21.6Hz, 2H)， 3.76(s, 3H), 3.83(s, 3H), 3.91 (s，3H), 4.02(q, J=7.2Hz, 4H)， 6.71 (s, 1H).

实施例 231

2,4-二甲氧基 -3-异戊基 -6-[(E)-苯乙浠基]笨曱酸曱酯 （45 )

以化合物 44为原料，按照实施例 5的方法得到产物，无色油状物 （80%)。 1H NMR

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Ζ8ΖΪ60/εΐΟΖ OAV 5.12(t,J=6.8Hz, 1H)， 6.78(s, 1H), 7.00(d, J=16Hz, 1H), 7.27(t, J=7.2Hz, 1H), 7.38(t, J=7.2Hz, 2H), 7.52(d, J=7.2Hz, 2H)， 7.84(d, J=16Hz， 1H)， 11.66(s, 1H).

实施例 237

2-羟基 -3-异戊烯基 -4-甲氧基 -6-[(E)-笨乙烯基]苯甲酸 （ 1， 木豆素）

以化合物 8为原料， 按照实施例 8的方法得到目标产物， 白色固体 （92%)。

'H-NMR(400M, CDC1 ₃ ) δ (ppm):1.61(s, 3H), 1.71(s, 3H), 3.24(d, J=6.8Hz, 2H),3.91(s, 3H), 5.12(t,J=6.8Hz, 1H)， 6.78(s， 1H), 7.00(d, J=16Hz, 1H), 7.27(t, J=7.2Hz, 1H), 7.38(t, J=7.2Hz, 2H), 7.52(d, J=7.2Hz, 2H), 7.84(d， J=16Hz, 1H)， 12.28(s, 1H). ESI-MS m/z: 361.14318 [M+Na] ⁺ (Calcd for C ₂₁ H ₂₂ 0 ₄ Na:361.14158 ).

实验例 1 抗流感病毒活性测定

MDCK细胞接种 96孔培养板， 置于 5%C0 ₂ , 37°C 培养 24小时。 MDCK细胞加 入流感病毒 (A/H1N1、 A/H3N2或 B/13/79型）约 100TCID ₅₀ , 37°C吸附 2小时后倾去病 毒液， 分别加入不同稀释度的本发明化合物或阳性对 照药利巴韦林的维持液。 同时设 不加药的病毒对照和无病毒感染的细胞对照， 37°C培养待病毒对照组病变程度（ C?E ) 达 4+时观察各组细胞病变程度（CPE) (约 36小时） ， 计算各样品抗流感病毒半数 抑制浓度 (IC ₅₍₎ ), 结果参见表 1。

实验例 2 抗柯萨奇 （CoxaskiEs) 病毒活性测定

VEro细胞种 96孔培养板， 24小时后感染病毒（柯萨奇 B6病毒）约 100TCID ₅₀ , 吸附 2小时， 弃病毒液， 加入含有不同浓度的本发明化合物样品及阳性 对照药利巴韦 林 （RBV) 的维持液， 同时设不加药的病毒对照和无病毒感染的细胞 对照， 待病毒对 照组病变程度（ CPE)达 4十时观察各组细胞病变程度（ CPE) , 用 REEd-MuEnch法分 别计算样品对病毒的半数抑制浓度 （IC _5C ) , 结果列入表 1。

实验例 3 神经元保护活性测定 （对鱼藤酮、 去血清损伤 PC12细胞的保护作用） 取铺满单层的 PC12细胞（模拟神经元细胞） ， 弃去原培养液， 加入 5%FBS、 5% 马血清的 完全培养液，用吸管轻轻吹打使细胞分散完全 ，以 5 X 10 ⁴ 个 /ml密度， 每孔 100 μ 1接种于预先用多聚赖氨酸（ 0.1mg/ml) ) 处理过的 96培养板中， 培养 24h 即可用于实验。 实验分为空白组、 模型组和加药组。 空白组给予完全培养基， 模型组 包括鱼藤酮组和去血清组， 其中鱼籐酮造模组是加入终浓度为 4μΜ鱼藤酮的完全培 养基作用细胞 48h, 去血清组为加入无血清 DMEM培养基作用细胞 48h。 加药组也分 为两组， 一组以鱼藤酮造模组为模型， 另一组以去血清组为模型， 均在造模的同时加 入 10 μ M受试化合物。 48h后加入 10 μ 15mg/ml MTT, 4h后去上清，加入 150 μ 1 DMSO, 以 570nm吸光度值表示存活细胞数。

所述化合物对去血清损伤 PC12细胞， 鱼藤酮损伤 PC12细胞的保护作用见表 3。 实验例 4抗丙肝病毒 (HCV)活性测定

Huh7.5细胞以 3 x 104 cells/cm2的密度接种到 96孔板中， 培养 24h后， 用 HCV病 毒上清液以 45IU/cell感染细胞， 同时加入药液或溶剂对照处理。 培养 72h后， 吸弃培 养基，用 RNeasy Mini Kit提取细胞内总 RNA, HCV RNA表达水平用 one-step real-time RT-PCR kit定量检测， 用计算药物对 HCV的抑制率， 并用 Reed-Muench法计算半数 有毒浓度 EC50。 所述化合物抗 HCV的活性见表 2。

实验例 5 抗艾滋病毒 (HIV)活性测定

MT - 4细胞用 100TCID50 HIV-1 ΙΠΒ病毒 37°C吸附感染 1.5h后用培养基洗涤 2 次， 用培养液配制成 2x 105细胞. mL-1 , ΙΟΟμΙ^接种于 96孔细胞培养板内， 同时分别 加 3倍稀释的不同浓度的药液或 4倍稀释的阳性药 ΑΖΤ药液， 每个浓度重复 2孔， 设 细胞对照组。置 37°C、 5%C0 ₂ 和饱和湿度培养箱内培养，于加药 96h后吸上清 ΙΟΟμ 用试剂盒测定 Ρ24抗原的含量， 计算 IC50。 所述化合物抗 HIV的活性见表 2。