Calix[n]aren-Derivate zur Komplexierung von Erdalkalimetallkationen

[0001] Die Erfindung betrifft Calix[n]aren-Derivate zur Komplexierung von Erdalka limetallkationen. Die Erfindung betrifft ferner die Verwendung dieser Calix[n]aren- Derivate zur Komplexierung von Erdalkalimetallkationen, Komplexe der Calix[n]aren-Derivate mit Erdalkalimetallkationen sowie ein Verfahren zur Herstel lung solcher Komplexe.

[0002] Aus WO 99/024081 A sind Calix[n]aren-Derivate bekannt, die zur Komple xierung von Radiumionen eingesetzt werden sollen. Dabei kann es sich beispielsweise um Verbindungen der Formel P-l handeln:

(Formel P-l)

Die aus WO 99/024081 A bekannten Calix[n]aren-Derivate können zwei ionisierbare Gruppen aufweisen, die in ihrer ionisierten Form eine negative Ladung aufweisen sol len. Die ionisierbaren Gruppen können eine Carbonsäure-, Hydroxamsäure-, Phos- phonsäure-, Sulfonsäure- oder Diphosphonsäure-Gruppe tragen. Die Calix[n]aren- Derivate können eingesetzt werden, um selektiv Ra ²⁺ aus Proben zu extrahieren, in denen Ra ²⁺ enthalten ist. Dabei bilden die Calix[n]aren-Derivate Komplexe mit Ra ²⁺ . Diese Komplexbildung kann genutzt werden, um mit Radium-kontaminierte Proben zu reinigen, so dass die Entsorgung der auf diese Weise gereinigten Proben verein facht wird. [0003] Außerdem sollen die aus WO 99/024081 bekannten Calix[n]aren-Derivate ge nutzt werden können, um Radionuklide an spezifische biologische Ziele zu transpor tieren. Zu diesem Zweck können an die Calix[n]aren-Derivate Antikörper gebunden sein. Dazu weisen die Phenoleinheiten der Calix[n]aren-Einheit eine Linkergruppe auf, beispielsweise eine Aminogruppe, über die der Antikörper an die Phenoleinheit gebunden werden kann.

[0004] Verbindungen der Formel P-l wurden ebenfalls zur Komplexierung von Bari umionen eingesetzt (X. Chen, M. Ji, D. R. Fisher, C. M. Wai, Ionizable Calixarene- Crown Ethers with High Selectivity for Radium over Light Alkaline Earth Metal Ions. Inorg. Chem. 1999, 38, 5449-5452).

[0005] Es hat sich jedoch herausgestellt, dass eine Komplexierung von Ba ²⁺ und Ra ²⁺ mit Calix[n]aren-Derivaten der Formel P-l erst bei pH-Werten oberhalb des physio logischen pH-Wertes, der normalerweise zwischen 7,36 bis 7,44 liegt, erreicht werden kann. Das ist für radiopharmazeutische Anwendungen nachteilig. Außerdem ist die Stabilität der gebildeten Komplexe nicht ausreichend. Es kommt zu einer Dissoziation des Ra-Komplexes in Ra ²⁺ und das als Ligand dienende Calix[n]aren-Derivat. Die Stabilität der Komplexe gegenüber Konkurrenzionen, wie sie auch im Blutplasma zu finden sind, ist ebenfalls nicht gegeben.

[0006] Bekannt sind ferner Calix[n]aren-Derivate, die eine Sulfonsäureamid-Einheit als funktionelle Gruppe aufweisen (H. Zhou, K. Surowiec, D. W. Purkiss, R. A. Bart sch, Synthesis and alkaline earth metal cation extraction by proton di-ionizable p-tert- butylcalix[4]arene-crown-5 compounds in cone, partial-cone and 1 ,3-alternate con- formations. Org. Biomol. Chem. 2006, 4, 1104-1114; H. Zhou, D. Liu, J. Gega, K. Surowiec, D. W. Purkiss, and R, A. Bartsch, Effect of para-substituents on alkaline earth metal ion extraction by protondi-ionizable calix[4]arene-crown-6 ligands in cone, partial-cone and 1,3-alternate conformations. Org. Biomol. Chem., 2007, 5, 324-332). Dabei handelt es sich um Verbindungen der allgemeinen Formel P-2: (Formel P-2), worin R Methyl, Phenyl, 4-N0 ₂ -Phenyl oder CF3 ist. Diese Verbindungen wurden verwendet, um natürliches Ba ²⁺ in einem Zweiphasensystem (Chloroform-Wasser) zu extrahieren. Es hat sich jedoch herausgestellt, dass die Markierungsbedingungen un zureichend für eine radiopharmazeutische Anwendung sind. Eine radiochemisch pharmazeutische Anwendung erfordert eine Markierung in wässrigen Lösungsmitteln und bei pH-Werten, die dem physiologischen pH-Wert entsprechen oder niedriger als der physiologische pH-Wert sind.

[0007] Aufgabe der Erfindung ist es, die Nachteile nach dem Stand der Technik zu beseitigen. Es sollen insbesondere Calix[n]aren-Derivate angegeben werden, die stabile Komplexe mit Erdalkalimetallkationen, insbesondere mit Ba ²⁺ und Ra ²⁺ bil den, wobei die Komplexbildung bei pH-Werten, die dem physiologischen pH-Wert entsprechen oder niedriger als der physiologische pH-Wert sind, möglich sein soll. Außerdem sollen die Verbindungen für radiochemische Anwendungen geeignet sein. Ferner sollen eine Verwendung dieser Verbindungen, ein Verfahren zur Herstellung von Komplexen aus diesen Verbindungen und Erdalkalimetallkationen sowie derarti ge Komplexe angegeben werden.

[0008] Diese Aufgabe wird durch die Merkmale der Ansprüche 1, 10, 13 und 15 ge löst. Zweckmäßige Ausgestaltungen der Erfindungen ergeben sich aus den Merkma len der Unteransprüche.

[0009] Nach Maßgabe der Erfindung ist eine Verbindung vorgesehen, die aufweist: - eine Calixaren-Einheit, die n Phenoleinheiten aufweist, wobei n 4, 5, 6 oder 8 ist;

- eine Ethereinheit, die unter Ausbildung eines Kronenethers an die Calixaren- Einheit gebunden ist; und

- zumindest eine Sulfonsäureamid-Einheit der Formel

-0-(CH)p-C(0)-NH-S(0) ₂ -R ¹

wobei die zumindest eine Sulfonsäureamid-Einheit jeweils an die Calixaren-Einheit gebunden ist und R ¹ jeweils aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus einer perfluorier ten verzweigten oder unverzweigten C2-C8-Alkylgruppe, einer perfluorierten Aryl gruppe, und einer Gruppe Ar besteht, p eine Ganzzahl von 1 bis 4 ist und Ar eine Phenylgruppe ist, die mit einer oder mehreren perfluorierten verzweigten oder unver zweigten C1-C8- Alkylgruppen substituiert ist.

[0010] Vorzugsweise tragen die Phenoleinheiten der Calixaren-Einheit jeweils einen Substituenten R ² , wobei R ² jeweils Wasserstoff, eine verzweigte oder unverzweigte, substituierte oder unsubstituierte C _I -C _Ö - Alkylgruppe oder eine Einheit der For mel -(L-) _W X ist, wobei w 0 oder 1 ist, L ein Linker ist und X eine reaktive funktionelle Gruppe ist. Der Ausdruck„jeweils“ bedeutet hier, dass der Substituent R ² bei jedem Auftreten eine der für R ² angegebenen Bedeutung haben kann, und zwar unabhängig von jedem anderen Auftreten. Alle Phenol einheiten der Calixaren-Einheit können je weils den gleichen Substituenten R ² tragen. Die Phenoleinheiten der Calixaren- Einheit können jedoch auch unterschiedliche Substituenten R ² tragen, wobei auch mehrere Phenoleinheiten der Calixaren-Einheit den gleichen Substituenten R ² tragen können.

[0011] Bei der reaktiven funktionellen Gruppe X kann es sich beispielsweise um eine Carbonsäure, ein Carbonsäurehalogenid, ein Carbonsäureanhydrid, einen Aktivester, ein Amin, ein Azid oder ein Maleimid handeln. Die reaktive funktionelle Gruppe kann insbesondere die Anbindung einer pharmakologisch wirksamen Einheit an die erfindungsgemäße Verbindung ermöglichen. Unter dem Begriff „pharmakologisch wirksame Einheit“ wird insbesondere ein biologisches Targetmolekül verstanden, das hochspezifisch Tumore aufspüren kann. Beispielsweise kann die reaktive funktionelle Gruppe die Anbindung eines Peptids, eines Proteins, eines Antikörpers oder einer an deren pharmakologisch wirksamen Einheit an die erfmdungsgemäße Verbindung er möglichen. Bei der pharmakologisch wirksamen Einheit kann es sich um eine immu nologisch aktive Einheit handeln.

[0012] Der Linker kann eine Kohlenwasserstoffkette sein, die z Methyleneinheiten aufweist, wobei zumindest eine der Methyleneinheiten die reaktive funktionelle Gruppe X trägt und z eine Ganzzahl von 1 bis 6 ist.

[0013] Vorzugsweise weist die Calixaren-Einheit der erfindungsgemäßen Verbindung eine cone-Konformation auf. Bei einer cone-Konformation sind die Phenoleinheiten der Calixaren-Einheit kelchartig angeordnet. Der Kelch weist einen ersten Rand und einen zweiten Rand auf, wobei der erste Rand einen geringeren Durchmesser als der zweite Rand aufweist. In WO 99/24081 wird der erste Rand als unterer Rand, der zweite Rand als oberer Rand bezeichnet. In der vorliegenden Erfindung kann vorge sehen sein, dass die Ethereinheit und die beiden Sulfonsäureamid-Einheiten am ersten Rand der Calixaren-Einheit angeordnet sind, während die Reste R ² am zweiten Rand der Calixaren-Einheit angeordnet sind. Die Calixaren-Einheit kann 4, 5, 6 oder 8 Phe noleinheiten aufweisen. Vorzugsweise ist n 4. In diesem Fall weist die Calixaren- Einheit vier Phenoleinheiten auf.

[0014] Die erfindungsgemäße Verbindung weist eine Ethereinheit auf, die unter Ausbildung eines Kronenethers an die Calixaren-Einheit gebunden ist. Der Kro nenether kann m Sauer stoffatome aufweisen, wobei m eine Ganzzahl von 4 bis 8 ist. Vorzugsweise ist m 6. Die Ethereinheit ist über Sauerstoffatome an die Calixaren- Einheit gebunden. Die Zahl m umfasst diese beiden Sauerstoffatome.

[0015] Die erfindungsgemäße Verbindung weist zumindest eine, vorzugsweise zwei oder mehr Sulfonsäureamid-Einheiten der Formel -0-(CH) _p -C(0)-NH-S(0) ₂ -R ¹ auf, wobei die Sulfonsäureamid-Einheiten jeweils an die Calixaren-Einheit gebunden sind und R ¹ jeweils eine perfluorierte C2-C8- Alkylgruppe, eine perfluorierte Arylgruppe oder eine Gruppe Ar ist und p eine Ganzzahl von 1 bis 4 ist. Vorzugsweise ist p 1. Der Ausdruck„jeweils“ bedeutet hier, dass ein Substituent R ¹ bei jedem Auftreten die für R ¹ angegebene Bedeutung aufweisen kann, und zwar unabhängig von jedem anderen Auftreten. Es kann jedoch vorgesehen sein, dass R ¹ bei jedem Auftreten die gleiche Bedeutung hat. Vorzugsweise sind genau zwei Sulfonsäureamid-Einheiten vorgese hen.

[0016] Die Gruppe Ar ist eine Phenylgruppe, die mit einer oder mehreren perfluorier ten verzweigten oder unverzweigten Ci-Cx-Alkylgruppen substituiert ist. Vorzugswei se ist die Gruppe Ar eine Phenylgruppe, die mit einer oder zwei Trifluormethylgrup- pen substituiert ist. Ist die Ar eine Phenylgruppe, die mit einer Trifluormethylgruppe substituiert ist, so kann sich die Trifluormethylgruppe in ortho-, meta- oder para- Position befinden, d.h. die Gruppe Ar kann eine 2-(Trifluormethyl)phenyl-Gruppe, eine 3-(Trifluormethyl)phenyl-Gruppe oder eine 4-(Trifluormethyl)phenyl-Gruppe sein. Ist die Ar eine Phenylgruppe, die mit zwei Trifluormethylgruppen substituiert ist, so kann es sich um eine 2,3-Bis(trifluormethyl)phenyl-Gruppe, eine 2,4- Bis(trifluormethyl)phenyl-Gruppe, eine 2,5-Bis(trifluormethyl)phenyl-Gruppe, eine 2,6-Bis(trifluormethyl)phenyl-Gruppe, eine 3,4-Bis(trifluormethyl)phenyl-Gruppe oder eine 3,5-Bis(trifluoromethyl)phenyl-Gruppe handeln. Besonders bevorzugt ist die Gruppe Ar eine 2,4-Bis(trifluormethyl)phenyl-Gruppe.

[0017] R ¹ ist vorzugsweise aus einer Gruppe ausgewählt, die aus einer perfluorierten Ethylgruppe, einer perfluorierten «-Propylgruppe, einer perfluorierten iso-

Propylgruppe, einer perfluorierten //-Butylgruppe, einer perfluorierten iso-

Butylgruppe, einer perfluorierten .vcc-Butylgruppe, einer perfluorierten tert-

Butylgruppe und einer Perfluorphenyl-Gruppe besteht . R ¹ ist nicht -CF ₃ .

[0018] In einer bevorzugten Ausführungsform ist die erfindungsgemäße Verbindung eine Verbindung der allgemeine Formel I: wobei R ¹ und R ² wie oben definiert sind. Bei der Verbindung der allgemeinen Formel I ist n 4 und p 1. R ¹ ist vorzugsweise aus einer Gruppe ausgewählt, die aus einer per fluorierten Ethylgruppe, einer perfluorierten «-Propylgruppe, einer perfluorierten iso- Propylgruppe, einer perfluorierten //-Butylgruppe, einer perfluorierten iso- Butylgruppe, einer perfluorierten .sfc-Butylgruppe, einer perfluorierten tert- Butylgruppe und einer Perfluorphenyl-Gruppe besteht. R ² ist vorzugsweise Wasser- Stoff oder eine tert- Butyl-Gruppe.

[0019] Nach Maßgabe der Erfindung ist ferner die Verwendung einer erfmdungsge mäßen Verbindung zur Bildung eines Komplexes mit einem Erdalkalimetallkation vorgesehen. Bei dem Erdalkalimetallkation handelt es sich vorzugsweise um Ba ²⁺ o- der Ra ²⁺ . Es kann vorgesehen sein, dass das Erdalkalimetallkation ein radioaktives Erdalkalimetallkation ist. Beispiele eines radioaktiven Erdalkalimetallkation sind ¹³¹ Ba ²⁺ , ¹³³ Ba ²⁺ , ^135m Ba ²⁺ , ¹³⁷ Ba ²⁺ , ^137m Ba ²⁺ , ¹⁴⁰ Ba ²⁺ oder ²²⁶ Ra ²⁺ , wobei die Aufzählung nicht abschließend ist. Vorzugsweise handelt es sich bei dem Erdalkalimetallkation um nicht-radioaktives Ba ²⁺ oder um die radioaktiven Isotope ¹³¹ Ba ²⁺ , ²²³ Ra ²⁺ oder um ²²⁴ Ra ²⁺ .

[0020] Handelt es sich bei der erfmdungsgemäßen Verbindung um eine Verbindung der Formel I, so wird der in der allgemeinen Formel II gezeigte Komplex erhalten: wobei R ¹ und R ² die im Zusammenhang mit Formel I angegebenen Bedeutungen ha- ben und M ²⁺ ein Erdalkalimetallkation, beispielsweise Ba ²⁺ oder Ra ²⁺ , ist.

[0021] Der Ausdruck„Ci-C _ö -Alkyl“ bezieht sich, sofern nichts anderes angegeben ist, insbesondere auf eine gesättigte aliphatische Kohlenwasserstoff-Gruppe mit einer verzweigten oder unverzweigten Kohlenstoffkette mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Beispiele von C _I -C _Ö - Alkylgruppen umfassen, sind aber nicht beschränkt auf Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Isobutyl, .sfc-Butyl, tert- Butyl, Pentyl, //-Hexyl und derglei chen. Die Alkylgruppe kann gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sein, wobei jeder Substituent unabhängig Hydroxy, Alkyl, Alkoxy, Halo gen, Halogenalkyl, Amino, Monoalkylamino oder Dialkylamino ist, wenn nicht spezi- eil anders angegeben.

[0022] Der Ausdruck„perfluoriertes Ci-Cs- Alkyl“ bezieht sich, sofern nichts anderes angegeben ist, insbesondere auf eine gesättigte aliphatische Kohlenwasserstoff- Gruppe mit einer verzweigten oder unverzweigten Kohlenstoffkette mit 1 bis 8 Koh- lenstoffatomen, bei der jedes Wasserstoffatom durch ein Fluoratom ersetzt ist. Bei spiele von perfluorierten Ci -Cs- Alkylgruppen umfassen, sind aber nicht beschränkt auf Perfluormethyl, Perfluorethyl, Perfluorpropyl, Iso-Perfluorpropyl, Iso- Perfluorbutyl, .svc-Perfluorbutyl, /t77-Perfl uorbuty 1 , Perfluorpentyl, //-Perfluorhexyl, Perfluoroctyl und dergleichen. [0023] Der Ausdruck„perfluoriertes C2-Cs-Alkyl“ bezieht sich, sofern nichts anderes angegeben ist, insbesondere auf eine gesättigte aliphatische Kohlenwasserstoff- Gruppe mit einer verzweigten oder unverzweigten Kohlenstoffkette mit 2 bis 8 Koh lenstoffatomen, bei der jedes Wasserstoffatom durch ein Fluoratom ersetzt ist. Bei spiele von perfluorierten C2-C8-Alkylgruppen umfassen, sind aber nicht beschränkt auf Perfluorethyl, Perfluorpropyl, Iso-Perfluorpropyl, Iso-Perfluorbutyl, sec- Perfluorbutyl, /tvV-Perfl uorbutyl , Perfluorpentyl, //-Perfluorhexyl, Perfluoroctyl und dergleichen.

[0024] Der Ausdruck„perfluoriertes Aryl“ bezieht sich, sofern nichts anderes ange geben ist, auf eine cyclische, aromatische Kohlenwasserstoffgruppe, die aus einem mono-, bi- oder tri cyclischen aromatischen Ringsystem mit 5 bis 10 Ringatomen, be vorzugt 5 oder 6 Ringatomen, besteht, wobei jedes Wasserstoffatom der Kohlenwas serstoffgruppe durch ein Fluoratom ersetzt ist. Beispiele von Arylgruppen umfassen, sind aber nicht beschränkt auf Perfluorphenyl und Perfluornaphthyl, wobei Perfluor- phenyl besonders bevorzugt ist. Die Arylgruppe kann, sofern nichts anderes angege ben ist, einwertig sein.

[0025] Die Ausdrücke„Perfluormethyl“ und„Trifluormethyl“ werden in der vorlie genden Erfindung synonym verwendet.

[0026] Bevorzugte Beispiele von Verbindungen der allgemeinen Formel I sind in Ta belle 1 gezeigt:

Tabelle 1 [0027] Weitere bevorzugte Beispiele von Verbindungen der allgemeinen Formel I sind in Tabelle 1 A gezeigt:

Tabelle 1A

[0028] Nach Maßgabe der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung eines Komplexes aus einer erfindungsgemäßen Verbindung und einem Erdalkalimetallkati- on vorgesehen. Das Verfahren umfasst die Schritte:

(a) Bereitstellung einer Lösung, die das Erdalkalimetallkation enthält; und

(b) In-Kontakt-bringen der Lösung mit einer erfindungsgemäßen Verbindung.

[0029] Bei der in Schritt (a) des erfindungsgemäßen Verfahrens bereitgestellten Lö sung kann es sich um eine organische oder eine wässerige Lösung handeln, in der das Erdalkalimetallkation gemeinsam mit einem Gegenion vorliegt. Beispielsweise kann das Erdalkalimetallkation als Perchloratsalz vorliegen, so dass das Gegenion ein Perchlorat-Ion ist. Liegt das Erdalkalimetallkation als Perchloratsalz vor, so handelt es sich bei dem Lösungsmittel vorzugsweise um Acetonitril. In einem anderen Beispiel liegt das Erdalkalimetallkation als Chlorid-Salz vor, so dass das Gegenion ein Chlori on ist. Insbesondere können radioaktive Erdalkalikationen, wie Ba ²⁺ oder Ra ²⁺ , als Chlorid-Salze oder Nitrat-Salze vorliegen, sie können aber auch als Salze mit anderen Anionen vorliegen. Im Falle radioaktiver Erdalkalimetallkationen ist das Lösungsmit tel vorzugsweise Wasser. Liegen die Erdalkalimetallkationen als Chlorid-Salze in wässeriger Lösung vor, so kann die Komplexierung und damit die Herstellung der Komplexe durch Ausschütteln aus der wässerigen Phase mit einem organischen Lö- sungsmittel, das nicht mit Wasser mischbar ist, beispielsweise Chloroform, hergestellt werden.

[0030] Das erfindungsgemäße Verfahren kann bei pH-Werten, die dem physiologi schen pH-Wert entsprechen oder niedriger als der physiologische pH-Wert sind, durchgeführt werden. Es ist möglich, das erfindungsgemäße Verfahren bei pH-Werten kleiner 7 durchzuführen. Es ist sogar möglich, das erfindungsgemäße Verfahren bei pH-Werten kleiner 4 durchzuführen. Die erfmdungsgemäßen Verbindungen sind des halb für radiochemische, umweltchemische und insbesondere radiopharmazeutische Anwendungen geeignet.

[0031] Nach Maßgabe der Erfindung ist ferner ein Komplex vorgesehen, der aus einer erfmdungsgemäßen Verbindung und einem Erdalkalimetallkation besteht. Bei dem Erdalkalimetallkation kann es sich beispielsweise um Ba ²⁺ oder Ra ²⁺ handeln. Bei spiele erfmdungsgemäßer Komplexe sind in der allgemeinen Formel B gezeigt. Die erfmdungsgemäßen Komplexe können mittels des erfmdungsgemäßen Verfahrens hergestellt werden. Bevorzugte erfindungsgemäße Komplexe sind Komplexe der all gemeinen Formel P.

[0032] Tabelle 2 zeigt bevorzugte Beispiele von Komplexen der allgemeinen Formel II, in denen M ²⁺ jeweils Ba ²⁺ ist. Komplexe der allgemeinen Formel II, in denen M ²⁺ jeweils Ba ²⁺ ist, werden im Folgenden auch als Bariumkomplexe oder Ba ²⁺ -Komplexe bezeichnet.

Tabelle 2

[0033] Tabelle 2A zeigt bevorzugte Beispiele von Komplexen der allgemeinen For mel II, in denen M ²⁺ jeweils Ra ²⁺ ist. Komplexe der allgemeinen Formel II, in denen M ²⁺ jeweils Ra ²⁺ ist, werden im Folgenden auch als Radiumkomplexe oder Ra ²⁺ - Komplexe bezeichnet.

[0034] Tabelle 2B zeigt weitere bevorzugte Beispiele von Komplexen der allgemei nen Formel II, in denen M ²⁺ jeweils Ba ²⁺ ist. Tabelle 2B

[0035] Tabelle 2C zeigt weitere bevorzugte Beispiele von Komplexen der allgemei nen Formel II, in denen M ²⁺ jeweils Ra ²⁺ ist. Tabelle 2C

[0036] Die Erfindung beruht auf folgenden Erwägungen. Zur Komplexierung der Io nen Ba ²⁺ und Ra ²⁺ sind deprotonierbare Gruppen notwendig. Carbonsäuregruppen sind prinzipiell deprotoni erb ar Jedoch liegt das Protonierungsgleichgewicht ganz oder teilweise auf der Seite der Säure. Daher bedarf es funktioneller Gruppen, die bei neut ralem pH-Wert oder darunter möglichst vollständig zu deprotonieren sind. Diese Gruppen fungieren als negativ geladenes Gegenion für Ba ²⁺ bzw. Ra ²⁺ im gebildeten Komplex. Die erfmdungsgemäßen Verbindungen weisen zumindest zwei Sulfonsäu- reamid-Einheiten auf, die jeweils eine perfluorierte Gruppe tragen. Die Variation der Sulfonamidfunktion durch die stärker elektronenziehenden und perfluorierten Grup pen wie R ² = C2F5, C3F7, C4F9 oder Cr.Fs gelingt die Deprotonierung bereits bei nied rigen pH-Werten (pH < 4). Somit kommt es zu einer vollständigen Deprotonierung und Komplexierung mit dem entsprechenden Erdalkalimetallkation. Außerdem bieten die großen perfluorierten Seitenketten, die von den beiden Substituenten R ¹ gebildet sind, einen sterischen Schutz gegenüber einer Dissoziation des erfmdungsgemäßen Komplexes und gegenüber einem Austausch mit anderen Kationen. Die Selektivität der erfmdungsgemäßen Verbindungen gegenüber anderen Erdalkalimetallkationen ist gegeben. [0037] Die Einführung der perfluorierten Substituenten R ¹ an der Sulfonamidfunktion der erfmdungsgemäßen Verbindungen erlaubt eine bessere Deprotonierung der zwei Sulfonamid-Stickstoffatome als Donoren für die Erdalkalimetallkationen. Außerdem bedingen längere und/oder verzweigte Perfluoralkyleinheiten einen höheren sterischen Schutz vor einer Dissoziation des erfindungsgemäßen Komplexes und einem Aus tausch mit Fremdkationen. Insbesondere die schweren Erdalkalimetallkationen Ba ²⁺ und Ra ²⁺ werden mittels der erfmdungsgemäßen Verbindungen hoch effizient und stabil komplexiert, ohne Dissoziation des Komplexes und/oder Austausch mit Kon kurrenzkationen. Diese Wirkungen stehen im Gegensatz zu den aus dem Stand der Technik bekannten Verbindungen, die lediglich Perfluormethylgruppen aufweisen. Die Verbindungen sind insbesondere für die Komplexierung von Radiumionen unge eignet. Die erfmdungsgemäßen Komplexe sind hingegen thermodynamisch und kine tisch stabil.

[0038] Die erfmdungsgemäßen Verbindungen können als Komplexbildner eingesetzt werden. Sie stellen somit Chelatoren dar. Die erfmdungsgemäßen Verbindungen er möglichen insbesondere die stabile Komplexierung von Ba ²⁺ -Ionen, einschließlich radioaktiver Barium-Isotope, und Ra ²⁺ -Ionen an ein und demselben Chelator. Die er fmdungsgemäßen Verbindungen ermöglichen eine effektive Extraktion und stabile Bindung sowohl zu Ba ²⁺ als auch zu Ra ²⁺ auch bei niedrigen pH-Werten < 7. Außer dem weisen die erfmdungsgemäßen Verbindungen bei der Komplexbildung eine hohe Selektivität von Ba ²⁺ und Ra ²⁺ gegenüber den anderen Erdalkalimetallkationen, wie beispielsweise Be ²⁺ , Mg ²⁺ , Ca ²⁺ und Sr ²⁺ auf.

[0039] Die erfmdungsgemäßen Verbindungen sind insbesondere zur Radiomarkie rung von pharmakologisch aktiven Trägermolekülen, wie beispielsweise Antikörpern oder Peptiden, geeignet. Sie können somit in der Diagnostik, der Therapie und der Theranostik von Tumorerkrankungen eingesetzt werden. Sie können jedoch auch in anderen Bereichen der Radiochemie eingesetzt werden, beispielsweise bei der Ab trennung von Radiumisotopen oder radioaktiven Bariumisotopen aus kontaminierten Wässern oder anderen Medien.

[0040] Die Erfindung wird nachstehend anhand von Ausführungsbeispielen, die die Erfindung nicht einschränken sollen, näher erläutert.

Allgemeine Synthesevorschrift S1 für die Verbindungen LI bis L8 sowie L9 und L10 [0041] 25,27-Bis(carboxymethoxy)-26,28-dihydroxycalix[4]aren-krone- 6 (1) oder 5,1 l,17,23-Tetra-/er/-butyl-25,27-Bis(carboxymethoxy)-26,28-dih ydroxy- calix[4]aren-krone-6 (2) (1 Äquiv.) wurde in wasserfreiem Kohlenstofftetrachlorid (5 mL) suspendiert. Oxalylchlorid wurde hinzugegeben und die Mischung bei 65 °C für 5 h gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Lösungsmittel und über schüssiges Oxalylchlorid entfernt. Danach wurde der Rückstand in wasserfreiem Dichlormethan (5 mL) gelöst und eine Mischung aus perfluoriertem Sulfonamid (2.2- 2.5 Äquiv.) und NaH (60% in Mineralöl, 10 Äquiv.) gelöst in 5 mL wasserfreiem Dichlormethan hinzugegeben. Nach Rühren der Reaktionsmischung über Nacht wird abfiltriert und das Filtrat mit wässriger HCl (10%, 15 mL) gewaschen. Nach Trennen der beiden Phasen wird die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet, das Lö sungsmittel entfernt und das Rohprodukt mittels Säulenchromatographie (Laufmittel: Dichlormethan zu Dichlormethan/Methanol 5: 1) gereinigt. Die Produkte LI bis L8 wurden als farblose Feststoffe isoliert. Zur Herstellung der Verbindungen L9 bis L10 wird anstelle eines perfluorierten Sulfonamids Bis(trifluormethyl)benzensulfonamid verwendet.

[0042] Schema 1 veranschaulicht die Herstellung der Verbindungen LI bis L8 gemäß der allgemeinen Synthesevorschrift S 1.

Schema 1

R ² hat in der allgemeinen Formel III die Bedeutungen, die im Zusammenhang mit der allgemeinen Formel I oben angegeben sind. Ist R ² H, so ist die Verbindung der allge meinen Formel III 25,27-Bis(carboxymethoxy)-26,28-dihydroxycalix[4]aren-krone- 6 (1). Ist R ² /er/-Butyl, so ist die Verbindung der allgemeinen Formel III 5,11, 17,23- Tetra-/er/-butyl-25,27-Bis(carboxymethoxy)-26,28-dihydroxy-c alix[4]aren-krone-6

(2). R ¹ hat in der allgemeinen Formel IV die Bedeutungen, die im Zusammenhang mit der allgemeinen Formel I oben angegeben sind. In den beispielhaften Verbindungen LI bis L8 haben R ¹ und R ² die in Tabelle 1 angegebenen Bedeutungen. Schema 1 veranschaulicht gleichermaßen die Herstellung der Verbindungen L9 und L10 gemäß der allgemeinen Synthesevorschrift Sl . In den beispielhaften Verbindungen L9 und L10 haben R ¹ und R ² die in Tabelle 1 A angegebenen Bedeutungen.

Beispiel 1 : Verbindung LI

[0043] Nach der allgemeinen Synthesevorschrift Sl wurden H-calix[4]-krone-6 (1, 300 mg, 0.40 mmol), Oxalylchlorid (1.5 mL), NaH (162 mg, 4.03 mmol) und Perfluo rethansulfonamid (201 mg, 1.00 mmol) zur Reaktion gebracht und ergaben 213 mg (47%) der Verbindung H-C ₂ F ₅ -calix[4]-krone-6 (LI).

[0044] *H NMR (600 MHz, CDCh): d = 3.45 (d, ² J = 12.5 Hz, 4H, ArCH ₂ ), 3.75 (br. s, 4H, OCH ₂ ), 3.84-3.95 (m, 12 H, 3 x OCH ₂ ), 4.14 (br. s, 4H, OCH ₂ ), 4.22 (d, ² J = 12.5 Hz, 4H, ArCH ₂ ), 4.65 (s, 4H, CH ₂ C=0), 6.82-6.92 (m, 4H, /?-H _Ar ), 7.09-7.16 (m, 8H, w-H _Ar ). ¹³ C NMR (151 MHz, CDCh): d = 29.9 (ArCH ₂ ), 69.4, 69.5, 72.1, 72.2, (4 x OCH ₂ ), 77.2 (CH ₂ C=0), 78.9 (OCH ₂ ), 126.1, 126.5 (2 x p- C _Ar ), 129.3, 129.7 (2 x m- CA _T ), 134.7, 135.0 (2 x O-CA _T ), 150.9, 154.0 (2 x i- C _Ar ), 176.0 (C=0). ¹⁹ F NMR (565 MHz, CDCh): d = -117.9 (4F), -78.9 (4F).

Beispiel 2: Verbindung L2

[0045] Nach der allgemeinen Synthesevorschrift Sl wurden /er/-Butyl-calix[4]- krone-6 (2, 300 mg, 0.31 mmol), Oxalylchlorid (1.5 mL), NaH (124 mg, 3.1 mmol) und Perfluorethansulfonamid (154 mg, 0.77 mmol) zur Reaktion gebracht und erga ben 207 mg (50%) der Verbindung ^f Bu-C ₂ F ₅ -calix[4]-krone-6 (L2).

[0046] 'H NMR (600 MHz, CDCh): d = 1.11 (s, 18H, CH ₃ ), 1.15 (s, 18H, CH ₃ ), 3.38 (d, ² J = 12.2 Hz, 4H, ArCH ₂ ), 3.73 (br. s, 4H, OCH ₂ ), 3.87 (s, 8H, OCH ₂ ), 3.92 (s, 4H, OCH ₂ ), 4.08-4.19 (m, 8H, OCH ₂ +ArCH ₂ ), 4.63 (s, 4H, CH ₂ C=0), 7.08 (s, 4H, m- HA _T ), 7.11 (s, 4H, m- HA _T ). ¹³ C NMR (151 MHz, CDCh): d = 30.1 (ArCH ₂ ), 31.3, 31.5 (2 x CH ), 34.2, 34.4 (Cq), 69.3, 69,4, 72.0, 72.1, (4 x OCH ₂ ), 77.0 (CH ₂ C=0), 79.3 (OCH ₂ ), 125.8, 126.3 (2 x m- CA _T ), 134.1, 134.4 (2 x O-CA _T ), 147.8, 148.5 (2 x p- CA _T ),

148.4, 151.4 (2 x i- CA _T ), 176.2 (C=0). ¹⁹ F NMR (565 MHz, CDCh): d = -117.9 (4F), - 78.9 (4F).

Beispiel 3: Verbindung L3

[0047] Nach der allgemeinen Synthesevorschrift S1 wurden H-calix[4]krone-6 (1, 300 mg, 0.40 mmol), Oxalylchlorid (1.5 mL), NaH (162 mg, 4.03 mmol) und Per fluorisopropylsulfonamid (252 mg, 1.00 mmol) zur Reaktion gebracht und ergaben 195 mg (40%) der Verbindung H-C ₃ F ₇ -calix[4]-krone-6 (L3).

[0048] Ή NMR (600 MHz, CDCh): d = 3.45 (d, ² J = 12.4 Hz, 4H, ArCH ₂ ), 3.74 (br. s, 4H, OCH ₂ ), 3.85 (br. s, 4H, OCH ₂ ), 3.88-3.93 (m, 8 H, 2 x OCH ₂ ), 4.14 (br. s, 4H, OCH ₂ ), 4.21 (d, ² J= 12.4 Hz, 4H, ArCH ₂ ), 4.64 (s, 4H, CH ₂ C=0), 6.83-6.92 (m, 4H, p- HAT), 7.10-7.16 (m, m- HAT). ¹³ C NMR (151 MHz, CDCh): d = 29.8 (ArCH ₂ ), 69.4,

69.4, 72.1, 72.2, (4 x OCH ₂ ), 77.2 (CH ₂ C=0), 79.3 (OCH ₂ ), 126.1, 126.6 (2 x p- CAT), 129.3, 129.7 (2 x m- CAT), 134.8, 135.0 (2 x O-CAT), 150.9, 154.0 (2 x i- CAT), 176.0 (C=0). ¹⁹ F NMR (565 MHz, CDCh): d = -169.3 (2F), -71.7 (12F).

Beispiel 4: Verbindung L4

[0049] Nach der allgemeinen Synthesevorschrift S1 wurden /er/-Butyl-calix[4]- krone-6 (2, 300 mg, 0.31 mmol), Oxalylchlorid (1.5 mL), NaH (124 mg, 3.1 mmol) und Perfluorisopropylsulfonamid (193 mg, 0.77 mmol) zur Reaktion gebracht und ergaben 254 mg (57%) der Verbindung ^f Bu-C ₃ F ₇ -calix[4]-krone-6 (L4).

[0050]‘H NMR (600 MHz, CDCh): d = 1.11 (s, 18H, CH ₃ ), 1.15 (s, 18H, CH ₃ ), 3.38 (d, ² J = 12.3 Hz, 4H, ArCH ₂ ), 3.71-3.74 (m, 4H, OCH ₂ ), 3.82-3.86 (m, 4H, OCH ₂ ), 3.86-3.92 (s, 8H, OCH ₂ ), 4.10-4.18 (m, 8H, OCH ₂ +ArCH ₂ ), 4.63 (s, 4H, CH ₂ C=0), 7.08 (s, 4H, m- HA _T ), 7.11 (s, 4H, m- HA _T ). ¹³ C NMR (151 MHz, CDCh): d = 30.1 (ArCH ₂ ), 31.3, 31.4 (2 x CH ₃ ), 34.1, 34.3 (C _q ), 69.3, 69,4, 72.1, 72.2, (4 x OCH ₂ ), 77.0 (CH ₂ C=0), 78.8 (OCH ₂ ), 125.8, 126.3 (2 x m- CA _T ), 134.1, 134.4 (2 x O-CA _T ), 147.8, 148.4 (2 x p- CAT), 148.3, 151.5 (2 x /- CAT), 176.2 (C=0). ¹⁹ F NMR (565 MHz, CDCh): d = -169.3 (2F), -71.7 (12F).

Beispiel 5: Verbindung L5

[0051] Nach der allgemeinen Synthesevorschrift S1 wurden H-calix[4]-krone-6 (1, 314 mg, 0.42 mmol), Oxalylchlorid (1.5 mL), NaH (169 mg, 4.23 mmol) und Perflu- orbutylsulfonamid (316 mg, 1.06 mmol) zur Reaktion gebracht und ergaben 148 mg (26%) der Verbindung H-C ₄ F ₉ -calix[4]-krone-6 (L5).

[0052] Ή NMR (600 MHz, CDCb): d = 3.45 (d, ² J = 12.4 Hz, 4H, ArCH ₂ ), 3.74 (br. s, 4H, OCH ₂ ), 3.83-3.94 (m, 12 H, 3 x OCH ₂ ), 4.14 (br. s, 4H, OCH ₂ ), 4.22 (d, ² J = 12.4 Hz, 4H, ArCH ₂ ), 4.66 (s, 4H, CH ₂ C=0), 6.83-6.92 (m, 4H, ^-H _Ar ), 7.10-7.17 (m, m- H _Ar ). ¹³ C NMR (151 MHz, CDC1 ₃ ): d = 29.9 (ArCH ₂ ), 69.3, 69.4, 71.8, 71.9, (4 x OCH ₂ ), 77.2 (CH ₂ C=0), 79.2 (OCH ₂ ), 126.0, 126.4 (2 x p- CAT), 129.2, 129.6 (2 x m- CAT), 134.8, 135.1 (2 x O-CAT), 151.1, 154.0 (2 x i- CAT), 174.1 (C=0). ¹⁹ F NMR (565 MHz, CDCb): d = -161.0 (4F), -150.8 (2F), -137.9 (4F).

Beispiel 6: Verbindung L6

[0053] Nach der allgemeinen Synthesevorschrift S1 wurden /er/-Butyl-calix[4]- krone-6 (2, 317 mg, 0.33 mmol), Oxalylchlorid (1.5 mL), NaH (131 mg, 3.3 mmol) und Perfluorbutylsulfonamid (216 mg, 0.72 mmol) zur Reaktion gebracht und ergeben 346 mg (69%) der Verbindung ^f Bu-C ₃ F ₇ -calix[4]-krone-6 (L6).

[0054] 'H NMR (600 MHz, CDCh): d = 1.10 (s, 18H, CH ₃ ), 1.14 (s, 18H, CH ₃ ), 3.37 (d, ² J= 12.3 Hz, 4H, ArCH ₂ ), 3.71 (br. s, 4H, OCH ₂ ), 3.85 (br. s, 8H, OCH2), 3.90 (s, 4H, OCH ₂ ), 4.07-4.17 (m, 8H, OCH ₂ +ArCH ₂ ), 4.62 (s, 4H, CH ₂ C=0), 7.07 (s, 4H, m- HAT), 7.10 (s, 4H, m-H _Ar ). ¹³ C NMR (151 MHz, CDC1 ₃ ): d = 30.0 (ArCH ₂ ), 31.3, 31.4 (2 x CH ₃ ), 34.1, 34.3 (C _q ), 69.3, 69.4, 72.0, 72.1, (4 x OCH ₂ ), 77.0 (CH ₂ C=0), 78.8 (OCH ₂ ), 125.8, 126.2 (2 x m- CAT), 134.1, 134.3 (2 x O-CAT), 147.8, 148.3 (2 x p- CAT), 148.4, 151.4 (2 x i- CAT), 162.7 (C=0). ¹⁹ F NMR (565 MHz, CDC1 ₃ ): d = -126.0 (4F), - 121.1 (4F), -113.8 (4F), -80.8 (6F). Beispiel 7: Verbindung L7

[0055] Nach der allgemeinen Synthesevorschrift S1 wurden H-calix[4]-krone-6 (1, 300 mg, 0.40 mmol), Oxalylchlorid (1.5 mL), NaH (162 mg, 4.03 mmol) und Perflu orphenylsulfonamid (250 mg, 1.00 mmol) zur Reaktion gebracht und ergaben 171 mg (35%) der Verbindung H-C ₆ F ₅ -calix[4]-krone-6 (L7).

[0056] ³ H NMR (600 MHz, CDCh): d = 3.44 (d, ² J = 12.5 Hz, 4H, ArCH ₂ ), 3.68 (br. s, 4H, OCH ₂ ), 3.73-3.82 (m, 8 H, 2 x OCH ₂ ), 3.85 (br. s, 4H, OCH ₂ ), 3.90 (br. s, 4H, OCH ₂ ), 4.19 (br. s, 4H, OCH ₂ ), 4.26 (d, ² J = 12.5 Hz, 4H, ArCH ₂ ), 4.65 (s, 4H, CH ₂ C=0), 6.82-6.90 (m, 4H, /?-H _Ar ), 7.09-7.16 (m, m- H _Ar ). ¹³ C NMR (151 MHz, CDCh): d = 29.8 (ArCH ₂ ), 69.3, 69.4, 72.0, 72.1 (4 x OCH ₂ ), 77.2 (CH ₂ C=0), 79.3 (OCH ₂ ), 126.1, 126.6 (2 x p- C _Ar ), 129.3, 129.7 (2 x m- C _Ar ), 134.7, 135.0 (2 x O-CA _T ), 150.9, 154.0 (2 x i- C _Ar ), 176.0 (C=0). ¹⁹ F NMR (565 MHz, CDCh): d = -161.0 (4F), - 150.8 (2F), -137.9 (4F).

Beispiel 8: Verbindung L8

[0057] Nach der allgemeinen Synthesevorschrift S1 wurden /er/-Butyl-calix[4]- krone-6 (2, 300 mg, 0.31 mmol), Oxalylchlorid (1.5 mL), NaH (124 mg, 3.1 mmol) und Perfluorphenylsulfonamid (168 mg, 0.68 mmol) zur Reaktion gebracht und erga ben 146 mg (33%) der Verbindung ^f Bu-C ₆ F ₅ -calix[4]-krone-6 (L8).

[0058] 'H NMR (400 MHz, CDCh): d = 1.10 (s, 18H, CH ₃ ), 1.16 (s, 18H, CH ₃ ), 3.37 (d, ² J = 12.3 Hz, 4H, ArCH ₂ ), 3.63-3.68 (m, 4H, OCH ₂ ), 3.74-3.80 (m, 4H, OCH ₂ ), 3.84-3.91 (m, 4H, OCH ₂ ), 4.10-4.22 (m, 4H, OCH ₂ +ArCH ₂ ), 4.63 (s, 4H, CH ₂ C=0), 7.07 (s, 4H, m- H _AT ), 7.11 (s, 4H, m- H _AT ). ¹³ C NMR (101 MHz, CDC1 ₃ ): d = 30.1 (ArCH ₂ ), 31.2, 31.5 (2 x CH ₃ ), 34.2, 34.4 (C _q ), 69.3, 69.5, 71.8, 72.2, (4 x OCH ₂ ), 77.0 (CH ₂ C=0), 78.6 (OCH ₂ ), 125.8, 126.3 (2 x m- C _Ar ), 134.1, 134.4 (2 x O-CA _T ), 147.8, 148.4 (2 x p- C _Ar ), 148.6, 151.3 (2 x i- C _Ar ), 174.9 (C=0). ¹⁹ F NMR (376 MHz, CDC1 ₃ ): d = -160.7 (4F), -150.3 (2F), -138.1 (4F).

Beispiel 8A: Verbindung L9 [0059] Nach der allgemeinen Synthesevorschrift S1 wurden H-calix[4]-krone-6 (2, 230 mg, 0.31 mmol), Oxalylchlorid (1.5 mL), NaH (124 mg, 3.1 mmol) und 3,5- Bis(trifluormethyl)benzensulfonamid (168 mg, 0.68 mmol) zur Reaktion gebracht und ergaben 216 mg (54%) der Verbindung ^f Bu-C ₆ H ₃ (CF ₃ ) ₂ -calix[4]-krone-6 (L9).

[0060] ³ H NMR (600 MHz, CDC1 ₃ ): d = 3.42 (d, ² J = 12.5 Hz, 4H, ArCH ₂ ), 3.68-3.73 (m, 8 H, 2 x OCH ₂ ), 3.81 (br. s, 4H, OCH ₂ ), 3.90 (br. s, 4H, OCH ₂ ), 4.16 (br. s, 4H, OCH ₂ ), 4.24 (d, ² J= 12.5 Hz, 4H, ArCH ₂ ), 4.67 (s, 4H, CH ₂ C=0), 6.81-6.91 (m, 4H, p- H _Ar ), 7.09-7.15 (m, m- H _Ar ), 7.97 (s, 2H, R _F Ar), 8.52 (s, 4H, R _F Ar). ¹³ C NMR (151 MHz, CDCI3): d = 29.9 (ArCH ₂ ), 69.3, 69.6, 71.9 (3 x OCH ₂ ), 77.2 (CH ₂ C=0), 79.0 (OCH ₂ ), 126.0, 126.4 (2 x p- CA _T ), 129.2, 129.6 (2 x m- CA _T ), 134.8, 135.0 (2 x O-CA _T ), 151.2, 154.0 (2 X 7-CA _T ), 174.0 (C=0). ¹⁹ F NMR (565 MHZ, CDCI3): d = -62.8 (12F).

Beispiel 9B: Verbindung L10

[0061] Nach der allgemeinen Synthesevorschrift S1 wurden /c/7-Butyl-calix[4]- krone-6 (2, 200 mg, 0.21 mmol), Oxalylchlorid (1.5 mL), NaH (83 mg, 2.07 mmol) und 3,5-Bis(trifluormethyl)benzensulfonamid (112 mg, 0.45 mmol) zur Reaktion ge bracht und ergaben 123 mg (39%) der Verbindung ^f Bu-C ₆ H ₃ (CF ₃ ) ₂ -calix[4]-krone-6 (L10).

[0062] 'H NMR (400 MHz, CDCL): d = 1.09 (s, 18H, CH ₃ ), 1.16 (s, 18H, CH ₃ ), 3.34 (d, ² J = 12.3 Hz, 4H, ArCH ₂ ), 3.65-3.72 (m, 8H, 2 x OCH ₂ ), 3.77-3.82 (m, 4H, OCH ₂ ), 3.83-3.88 (m, 4H, OCH ₂ ), 4.11-4.20 (m, 4H, OCH ₂ +ArCH ₂ ), 4.64 (s, 4H, CH ₂ C=0), 7.05 (s, 4H, m- H _Ar ), 7.10 (s, 4H, m- H _Ar ), 7.95 (s, 2H, R _F Ar), 8.50 (s, 4H, R _F Ar). ¹³ C NMR (101 MHz, CDCI3): d = 30.2 (ArCH ₂ ), 31.3, 31.5 (2 x CH ), 34.1, 34.3 (Cq), 69.3, 69.6, 71.9, 72.1, (4 x OCH ₂ ), 77.1 (CH ₂ C=0), 78.6 (OCH ₂ ), 125.8, 126.2 (2 x m- CA _T ), 134.1, 134.4 (2 x O-CA _T ), 147.7, 148.4 (2 x p- CA _T ), 148.7, 151.3 (2 x 7-CA _T ), 174.4 (C=0). ¹⁹ F NMR (376 MHz, CDCL): d = -62.8 (12F).

Allgemeine Svnthesevorschrift S2 für die Komplexe Kl bis K8

[0063] Es wurden Bariumkomplexe, die eine der Verbindungen LI bis L8 als Ligan den aufwiesen, hergestellt. Zur Herstellung der Bariumkomplexe Kl bis K8 wurde der entsprechende Calixarenligand LI bis L8 (1 Äquiv.) in Acetonitril gelöst und Ba(C10 ₄ ) ₂ (10 Äquiv.) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde für 5 min bei Raumtemperatur im Ultraschallbad gerührt. Danach wurde das Lösungsmittel im Va kuum entfernt und Dichlormethan zugegeben. Der Niederschlag wurde abfiltriert und mit wenig Dichlormethan gewaschen. Das Filtrat wurde mit entionisiertem Wasser gewaschen und die Phasen getrennt. Das Dichlormethan wurde entfernt und der Rückstand im Hochvakuum getrocknet, um dann die Komplexe Kl bis K8 als farblo se Feststoffe in quantitativen Ausbeuten zu erhalten. Die allgemeine Synthesevor schrift S2 ist gleichfalls für die Herstellung der Komplexe K9 bis K10 geeignet.

[0064] Schema 2 veranschaulicht die Herstellung der Komplexe Kl bis K8 gemäß der allgemeinen Synthesevorschrift S2.

Schema 2

Die Verbindungen der allgemeinen Formel II- 1 sind Verbindungen der allgemeinen Formel II, wobei Me ²⁺ Ba ²⁺ ist. Schema 2 veranschaulicht ferner die Herstellung der Komplexe K9 bis K10 gemäß der allgemeinen Synthesevorschrift S2.

Beispiel 9: Komplex Kl

[0065] Komplex Kl wurde gemäß der allgemeinen Synthesevorschrift S2 unter Ver wendung von Verbindung LI hergestellt.

[0066] Ή NMR (600 MHz, CDCh): d = 3.29 (d, ² J = 13.5 Hz, 4H, ArCH ₂ ), 3.80 (br. s, 4H, OCH ₂ ), 3.86 (br. s, 8H, 2 x OCH ₂ ), 3.93 (br. s, 4H, OCH ₂ ), 3.96-4.00 (m, 4H, OCH ₂ ), 4.56 (d, ² J = 13.5 Hz, 4H, ArCH ₂ ), 5.20 (s, 4H, CH ₂ C=0), 6.25-6.37 (m, 4H, / -HAr+w-HAr), 6.98 (t, = 7.4 Hz, 2H, / H _Al ), 7.14 (d, V = 7.4 Hz, 4H, m- HA _T ). ¹³ C NMR (151 MHz, CDCh): 5 = 31.7 (ArCH ₂ ), 68.7, 70.0, 70.1, 70.3 (4 x OCH ₂ ), 70.4 (CH ₂ C=0), 72.8 (OCH ₂ ), 123.2, 123.6 (2 x p- CA _T ), 128.0, 129.3 (2 x m- CA _T ), 132.8,

136.4 (2 x O-CA _T ), 154.4, 154.8 (2 x i- CA _T ), 176.5 (C=0).

¹⁹ F NMR (565 MHz, CDC1 ₃ ): 5 = -115.1 (4F), -78.9 (6F).

Beispiel 10: Komplex K2

[0067] Komplex K2 wurde gemäß der allgemeinen Synthesevorschrift S2 unter Ver wendung von Verbindung L2 hergestellt.

[0068]‘H NMR (600 MHz, CDCh): d = 0.92 (s, 18H, CH ₃ ), 1.28 (s, 18H, CH ₃ ), 3.32 (d, ² J = 12.6 Hz, 4H, ArCH ₂ ), 3.78-3.82 (m, 4H, OCH ₂ ), 3.85.3.89 (m, 4H, OCH ₂ ), 4.01-4.05 (m, 4H, OCH ₂ ), 4.13 (s, 4H, OCH ₂ ), 4.31 (d, = Hz, 4H, ArCH ₂ ), 4.33- 4.37 (m, 4H, OCH ₂ ), 4.47 (s, 4H, CH ₂ C=0), 6.85 (s, 4H, m- HA _T ), 7.21 (s, 4H, m- HA _T ). ¹³ C NMR (151 MHz, CDC1 ₃ ): 5 = 29.8 (ArCH ₂ ), 31.1, 31.6 (2 x CH ₃ ), 34.1, 34.4 (C _q ),

66.5, 68.9, 70.8, 71.4, (4 x OCH ₂ ), 77.0 (CH ₂ C=0), 78.8 (OCH ₂ ), ... , 126.0, 126.3 (2 x m- CAT), 133.2, 134.8 (2 x O-CAT), 147.7, 148.2 (2 x p- C _Ar ), 148.3, 152.3 (2 x i- CAT), 176.0 (C=0). ¹⁹ F NMR (565 MHz, CDC1 ₃ ): 5 = -117.8 (4F), -79.0 (6F).

Beispiel 11 : Komplex K3

[0069] Komplex K3 wurde gemäß der allgemeinen Synthesevorschrift S2 unter Ver wendung von Verbindung L3 hergestellt.

[0070] *H NMR (600 MHz, CDC1 ₃ ): 5 = 3.29 (d, ² J = 13.4 Hz, 4H, ArCH ₂ ), 3.80-3.88 (m, 12H, 3 x OCH ₂ ), 3.93 (br. s, 4H, OCH ₂ ), 3.98 (br. s, 4H, OCH ₂ ), 4.60 (d, ² J =

13.4 Hz, 4H, ArCH ₂ ), 5.23 (s, 4H, CH ₂ C=0), 6.25-6.37 (m, 4H, / H _Ar +/n-H _Ar ), 6.97 (t, = 7.2 Hz, 2H, p- HA _T ), 7.12 (d, = 7.2 Hz, 4H, m- HA _T ). ¹³ C NMR (151 MHz, CDC1 ₃ ): 5 = 31.7 (ArCH ₂ ), 68.3, 69.9, 70.1, 70.4 (4 x OCH ₂ ), 70.4 (CH ₂ C=0), 72.4 (OCH ₂ ), 123.1, 123.5 (2 x p- CA _T ), 128.0, 129.2 (2 x m- CA _T ), 132.8, 136.3 (2 x O-CA _T ),

154.5, 154.8 (2 x i- CA _T ), 176.2 (C=0). ¹⁹ F NMR (565 MHz, CDC1 ₃ ): 5 = -167.8 (2F), - 72.1 (12F). Beispiel 12: Komplex K4

[0071] Komplex K4 wurde gemäß der allgemeinen Synthesevorschrift S2 unter Ver wendung von Verbindung L4 hergestellt.

[0072]‘H NMR (600 MHz, CDCh): d = 0.93 (s, 18H, CH ₃ ), 1.28 (s, 18H, CH ₃ ), 3.32 (d, ² J = 12.6 Hz, 4H, ArCH ₂ ), 3.77-3.82 (m, 4H, OCH ₂ ), 3.84-3.89 (m, 4H, OCH ₂ ), 4.00-4.05 (m, 4H, OCH ₂ ), 4.13 (s, 4H, OCH ₂ ), 4.28-4.37 (m, 8H, OCH ₂ +ArCH ₂ ), 4.45 (s, 4H, CH ₂ C=0), 6.85 (s, 4H, m- H _Ar ), 7.21 (s, 4H, m- HA _T ). ¹³ C NMR (151 MHz, CDC1 ₃ ): d = 29.7 (ArCH ₂ ), 31.1, 31.7 (2 x CH ₃ ), 34.1, 34.4 (C _q ), 66.5, 69.0, 70.9, 71.5, 77.0 (5 x OCH ₂ ), 77.4 (CH ₂ C=0), 78.8 (OCH ₂ ), 126.0, 126.3 (2 x m- CA _T ), 133.2, 134.9 (2 x O-CA _T ), 147.7, 148.3 (2 x p- CA _T ), 148.4, 152.2 (2 x i- CA _T ), 175.7 (C=0). ¹⁹ F NMR (565 MHz, CDC1 ₃ ): d = -171.1 (2F), -71.7 (12F).

Beispiel 13: Komplex K5

[0073] Komplex K5 wurde gemäß der allgemeinen Synthesevorschrift S2 unter Ver wendung von Verbindung L5 hergestellt.

[0074] Ή NMR (600 MHz, CDC1 ₃ ): d = 3.43 (d, ² J = 12.5 Hz, 4H, ArCH ₂ ), 3.83-3.90 (m, 8H, 3 x OCH ₂ ), 4.02-4.08 (m, 4H, OCH ₂ ), 4.14 (s, 4H, OCH ₂ ), 4.37-4.47 (m, 12H, 0CH ₂ +ArCH ₂ +CH ₂ C=0), 6.82 (t, V = 7.7 Hz, 2H, / H _Al ), 6.94 (t, 1/ = 7.6 Hz, 2H, p- HA _T ), 7.05 (d, V = 7.7 Hz, 4H, m- HA _T ), 7.20 (d, V = 7.6 Hz, 4H, m- HA _T ). ¹³ C NMR (151 MHz, CDC1 ₃ ): d = 29.5 (ArCH ₂ ), 67.0, 69.1, 71.1, 71.5 (4 x OCH ₂ ), 77.3 (CH ₂ C=0), 79.7 (OCH ₂ ), 126.3, 126.5 (2 x p- CA _T ), 129.4, 129.7 (2 x m- CA _T ), 134.4, 135.4 (2 x O-CA _T ), 152.1, 154.3 (2 x i- CA _T ), 175.6 (C=0). ¹⁹ F NMR (565 MHz, CDC1 ₃ ): d = -125.9 (4F), -121.1 (4F), 113.8 (4F), -80.8 (6F).

Beispiel 14: Komplex K6

[0075] Komplex K6 wurde gemäß der allgemeinen Synthesevorschrift S2 unter Ver wendung von Verbindung L6 hergestellt. [0076]‘H NMR (600 MHz, CDCh): d = 0.93 (s, 18H, CH ₃ ), 1.28 (s, 18H, CH ₃ ), 3.32 (d, ² J = 12.6 Hz, 4H, ArCH ₂ ), 3.77-3.81 (m, 4H, OCH ₂ ), 3.84-3.88 (m, 4H, OCH ₂ ), 4.01-4.05 (m, 4H, OCH ₂ ), 4.12 (s, 4H, OCH ₂ ), 4.28-4.37 (m, 8H, OCH ₂ +ArCH ₂ ), 4.47 (s, 4H, CH ₂ C=0), 6.85 (s, 4H, m-H _Ar ), 7.21 (s, 4H, m-H _Ar ). ¹³ C NMR (151 MHz, CDC1 ₃ ): d = 29.8 (ArCH ₂ ), 31.1, 31.7 (2 x CH ₃ ), 34.1, 34.4 (C _q ), 66.5, 68.9, 70.8, 71.4, 78.8 (5 x OCH ₂ ), 126.0, 126.3 (2 x m- C _Ar ), 133.2, 134.8 (2 x o- C _Ar ), 147.7, 148.3 (2 x p- C _Ar ), 148.4, 152.3 (2 x i- C _Ar ), 176.1 (C=0). ¹⁹ F NMR (565 MHz, CDC1 ₃ ): d = -125.9 (4F), -121.1 (4F), -113.7 (4F), -80.8 (6F).

Beispiel 15: Komplex K7

[0077] Komplex K7 wurde gemäß der allgemeinen Synthesevorschrift S2 unter Ver wendung von Verbindung L7 hergestellt.

[0078] ³ H NMR (600 MHz, CDC1 ₃ ): d = 3.21 (d, ² J = 13.5 Hz, 4H, ArCH ₂ ), 3.87 (br. s, 4H, OCH ₂ ), 3.91-4.01 (m, 16 H, 4 x OCH ₂ ), 4.51 (d, ² J = 13.5 Hz, 4H, ArCH ₂ ), 5.12 (s, 4H, CH ₂ C=0), 6.22 (d, V = 7.5 Hz, 4H, m- H _Ar ), 6.28 (t, V = 7.5 Hz, 2H, o- H _Ar ), 6.86 (t, ³ J = 7.5 Hz, 2H, o-H _Ar ), 7.03 (d,V = 7.5 Hz, 4H, m- H _Ar ). ¹³ C NMR (151 MHz, CDC1 ₃ ): d = 31.6 (ArCH ₂ ), 69.0, 69.9, 70.2, 70.3 (4 x OCH ₂ ), 70.3 (CH ₂ C=0), 73.0 (OCH ₂ ), 123.0, 123.1 (2 x p-C _Ar \ 127.9, 128.8 (2 x m- C _M ), 132.7, 136.8 (2 x o- C _AT ), 154.9 (/-C _Ar ), 168.9 (C=0). ¹⁹ F NMR (565 MHz, CDC1 ₃ ): d = -158.5 (4F), - 144.9 (2F), -134.8 (4F).

Beispiel 16: Komplex K8

[0079] Komplex K8 wurde gemäß der allgemeinen Synthesevorschrift S2 unter Ver wendung von Verbindung L8 hergestellt.

[0080] 'H NMR (600 MHz, CDC1 ₃ ): d = 0.92 (s, 18H, CH ₃ ), 1.27 (s, 18H, CH ₃ ), 3.32 (d, ² J = 12.5 Hz, 4H, ArCH ₂ ), 3.72-3.77 (m, 8H, OCH ₂ ), 3.96-4.00 (m, 4H, OCH ₂ ), 4.03 (s, 4H, OCH ₂ ), 4.17 (br. s, 4H, OCH ₂ ), 4.24 (d, ² J = 12.5 Hz, 4H, ArCH ₂ ), 4.53 (s, 4H, CH ₂ C=0), 6.84 (s, 4H, m-H _Ar ), 7.19 (s, 4H, m-H _Ar ). ¹³ C NMR (151 MHz, CDC1 ₃ ): d = 29.8 (ArCH ₂ ), 31.1, 31.6 (2 x CH ₃ ), 34.1, 34.4 (C _q ), 67.1, 68.6, 70.6, 71.0, 78.6 (5 x OCH ₂ ), 76.6 (CH ₂ C=0), 126.0, 126.2 (2 x m- C _Ar ), 133.2, 134.7 (2 x o- CA _T ), 147.7, 148.3 (2 x p- CA _T ), 148.9, 152.5 (2 x /- CA _T ), 175.8 (C=0). ¹⁹ F NMR (565 MHz, CDCh): d = -158.5 (4F), -144.9 (2F), -134.8 (4F).

Beispiel 17: Nachweis der Bildung von Radiumkomplexen

[0081] Zum Nachweis der Komplexbildung zwischen den Liganden LI bis L8 und

Radiumionen wurden Zweiphasen-Extraktionsstudien durchgeführt. Die gewünschte Konzentration des Liganden LI bis L8 wurde in 600 pL Chloroform eingestellt. Mit dieser Lösung wurden 600 pL einer wässrigen Radiumstammlösung für eine Stunde bei Raumtemperatur in einem Überkopf schüttler extrahiert. Anschließend wurde ein Aliquot von 200 pL aus jeder Phase entnommen und nach 4 Tagen Abklingzeit (vor allem Blei-212, aber auch weitere Tochternuklide) in einem Natriumiodid-Detektor gemessen. Die Messungen wurden unabhängig und dreifach durchgeführt. Die statis tische Unsicherheit des Natriumiodid-Detektors war kleiner als 3%. [0082] Schema 3 veranschaulicht die Herstellung der Komplexe K1A bis K8A.

Schema 3

Die Verbindungen der allgemeinen Formel II-2 sind Verbindungen der allgemeinen Formel II, wobei Me ²⁺ Ra ²⁺ ist. Schema 3 veranschaulicht gleichermaßen die Herstel lung der Komplexe K9A bis K10A.

Beispiel 18: Berechnung der Komplexstabilitätskonstanten logV der ¹³³ Ba- und ²²⁴ Ra-

Komplexe [0083] Die Berechnung der Stabilitätskonstanten K bzw. deren log/ erfolgt anhand folgender Formeln entsprechend der von S. Haupt, R. Schnorr, M. Poetsch, A. Man- sel, M. Handke, B. Kersting in J. Radioanal. Nucl. Chem. 2014, 300 , 779-786, be schriebenen Methode.

ci Konzentration des Liganden

cp s ₀ Zählrate entsprechend der Radioaktivität nach der Extraktion in der organischen Phase

cp s _w Zählrate entsprechend der Radioaktivität nach der Extraktion in der wässrigen Phase

[0084] Tabelle 3 zeigt als Beispiel die Berechnung von log/ - Werten für Verbindung L5 und [ ²²⁴ Ra]Ra ²⁺ . In Tabelle 4 sind die Komplexstabilitätskonstanten log K von 1 ³³ Ba- und ²²⁴ Ra-Komplexen, die jeweils eine der Verbindung LI bis L8 als Liganden aufweisen, gezeigt.

Tabelle 3 : Berechnung von Werten für Verbindung L5 und T ²²⁴ Ra1Ra ²⁺

Tabelle 4: Werte von ¹³³ Ba- und ²²⁴ Ra-Komplexen

Beispiel 19: Stabilität von Radiumkomplexen

[0085] Weiterhin wurden die Radiumkomplexe K1A bis K8A, die eine der Verbin dungen LI bis L8 als Liganden aufwiesen, auf die Stabilität gegenüber Calciumionen getestet, um ihre Selektivität nachzuweisen. Dazu wurden 400 pL der Chloroformlö sung, welche den Calix[4]aren-Radium-Komplex beinhaltet, mit einer wässrigen Cal ciumchloridlösung (isotonisch, 40-facher Überschuss Calciumionen/Ligand, 400- facher Überschuss Calciumionen/Radiumionen) für eine Stunde bei Raumtemperatur in einem Überkopfschüttler extrahiert. Anschließend wird ein Aliquot aus jeder Phase entnommen und die Radioaktivität nach 4 Tagen Abklingzeit (wie in Beispiel 17, oben, erläutert) in einem Natriumiodid-Detektor gemessen. Beispielhaft sind in Tabel le 5 die Daten für den bereits in Tabelle 3, oben, gezeigten Liganden dargestellt.

Tabelle 5: Bestimmung der Stabilität des L5-Ra ²⁺ -Komplexes gegenüber Ca ²⁺ -Ionen