worin D ein-oder zweikerniger unsubstituierter oder ein-oder mehrfach durch Hal, A, OR, N (R2) 2, N02, CN, COOR2, CON (R2) 2 oder- C aCH substituierter aromatischer Carbo-oder Heterocyclus mit 0 bis 4 N-, O-und/oder S-Atomen, X NR3 oder O, Y O, S, NH, N-CN oder N-N02, Ri H, Ar, Het, Cycloalkyl oder A, das ein-, zwei-oder dreimal durch OR, SR2, S (O) mR2, S02N (R2) 2, SO3R2, S (=0) (=NR2) R2, NR2SO2R2, OSO2R2, OSO2N (R2) 2, N (R2) 2, CN, COOR2, CON (R2) 2, Ar, Het oder Cycloalkyl substituiert sein kann, E CH oder N, Z fehlt oder eine unsubstituierte oder einfach durch Carbonyl- sauerstoff (=O) substituierte (CH2)q- Gruppe, worin eine oder zwei CH2-Gruppen durch N-, O-und/oder S-Atome und/oder durch eine-CH=CH-Gruppe ersetzt sein können, Z'fehlt oder eine unsubstituierte oder einfach durch Carbonyl- sauerstoff (=O) substituierte (CH2)q'- Gruppe, worin eine oder zwei CH2-Gruppen durch N-, O-und/oder S-Atome und/oder durch eine-CH=CH-Gruppe ersetzt sein können, Q fehlt, O, NR2, C=O, S02 oder C (R2) n,

R2 H, A, -[C(R3)2]n-Ar', -[C(R3)2]n-Het', -[C(R3)2]n-Cycloalkyl, -[C(R3)2]n-N(R3) 2 oder -[C(R3)2]n-OR3, R3 H oder A, R4, R4 jeweils unabhängig voneinander fehit, A, OH oder OA, R4 und R4 zusammen auch Methylen oder Ethylen, T einen ein-oder zweikernigen gesättigten, ungesättigten oder a- romatischen Carbo-oder Heterocyclus mit 0 bis 4 N-, O-und/oder S-Atomen, der ein-, zwei-oder dreifach durch =0, =S, =NH, =NR3, =NOR3, =NCOR, =NCOOR3, =NoCoR3, R3, Hal, A, -[C(R3)2]n-Ar, -[C(R3)2]n-Het, -[C(R3)2]n-Cycloalkyl, OR3, N (R3) 2, N02, CN, COOR, CON (R3) 2, NR3COA, NR3CON(R3) 2, NR3SO2A, COR3, SO2NR2 und/oder S (O)nA substituiert sein kann, A unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1-10 C-Atomen, worin eine oder zwei CH2-Gruppen durch 0-oder S-Atome und/oder durch-CH=CH-Gruppen und/oder auch 1-7 H-Atome durch F ersetzt sein können, Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei-oder dreifach durch Hal, A, OR2, N (R2) 2, N02, CN, COOR2, CON (R2)2, NR2COA, NR2SO2A, COR2, S02N (R2) 2, -[C(R3)2]n-COOR2, -O-[C(R3) 2] 0-COOR2, SO3H oder S (O) nA substituiertes Phenyl, Naphthyl oder Biphenyl, Ar'unsubstituiertes oder ein-, zwei-oder dreifach durch Hal, A, OR3, N (R3) 2, N02, CN, COOR, CON (R3) 2, NR3COA, NR'CON (R3) 2, NR3SO2A, COR, S02N (R3) 2, S (O) nA, -[C(R3)2]n-COOR3 oder -O-[C(R3) 2] o-COOR3 substituiertes Phenyl, Het einen ein-oder zweikernigen gesättigten, ungesättigten oder a- romatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O-ünd/oder S- Atomen, der unsubstituiert oder ein-, zwei-oder dreifach durch Carbonylsauerstoff (=0), =S, =N (R2) 2, Hal, A,- [C (R3) 2] n-Ar, -[C(R3)2]n-Het', -[C(R3) 2] n-Cycloalkyl,

- [C 2 n-OR2,- [C (R3) 2] n-N (R3) 2, N02, CN, <BR> <BR> <BR> - [C (R3) 2] n-COOR2,- [C (R3) 2] n-CON (R2) 2,<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> - [C (R 3) 2] n-NR 2COA, NR 2CON (R 2) 2, - [C (R3) 2] n-NR2S02A, COR2, S02N (R2) 2 und/oder S (O) nA substi- tuiert sein kann, Het'einen ein-oder zweikernigen gesättigten, ungesättigten oder a- romatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O-und/oder S- Atomen, der unsubstituiert oder ein-oder zweifach durch Car- bonylsauerstoff, =S, =N (R3) 2, Hal, A, OR3, N (R3) 2, N02, CN, COOR3, CON (R3) 2, NR3COA, NR3CON (R3) 2, NR3S02A, COR3, S02N (R3) 2 und/oder S (O) nA substituiert sein kann, Hal F, Cl, Br oder I, m 1 oder 2, n 0,1 oder 2, o 1, 2 oder 3, p 1,2, 3,4 oder 5 bedeuten, q, q'jeweils unabhängig voneinander 0,1, 2,3 oder 4, wobei mindestens eine der Gruppen Z oder Z'anwesend ist, und O < q + q'c6 ist, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, Salze, und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.

Gegenstand der Erfindung sind auch die optisch aktiven Formen, die Racemate, die Diastereomeren sowie die Hydrate und Solvate, z. B.

Alkoholate, dieser Verbindungen.

Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen mit wertvol- len Eigenschaften aufzufinden, insbesondere solche, die zur Herstellung von Arzneimitteln verwendet werden können.

Es wurde gefunden, daß die Verbindungen der Formel I und ihre Salze bei guter Verträglichkeit sehr wertvolle pharmakologische Eigenschaften besit- zen. Insbesondere zeigen sie Faktor Xa inhibierende Eigenschaften und können daher zur Bekämpfung und Verhütung von thromboembolischen Erkrankungen wie Thrombose, myocardialem Infarkt, Arteriosklerose, Ent- zündungen, Apoplexie, Angina pectoris, Restenose nach Angioplastie und Claudicatio intermittens eingesetzt werden.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I sind weiterhin Inhibito- ren der Gerinnungsfaktoren Faktor Vlla, Faktor IXa und Thrombin der Blutgerinnungskaskade sein.

Andere Carbonsäureamide sind in der WO 02/48099 beschrieben ; aroma- tische Amide sind in der WO 99/00121 und in der WO 00/39118 beschrie- ben. Aromatische Amidinderivate mit antithrombotischer Wirkung sind z. B. aus der EP 0 540 051 B1 bekannt. Cyclische Guanidine zur Behandlung thromboembolischer Erkrankungen sind z. B. in der WO 97/08165 be- schrieben. Aromatische Heterocyclen mit Faktor Xa inhibitorischer Aktivität sind z. B. aus der WO 96/10022 bekannt. Substituierte N- [ (Aminoimino- methyl) phenylalkyl]-azaheterocyclylamide als Faktor Xa Inhibitoren sind in WO 96/40679 beschrieben.

Der antithrombotische und antikoagulierende Effekt der erfindungsgemä- ßen Verbindungen wird auf die inhibierende Wirkung gegenüber der akti- vierten Gerinnungsprotease, bekannt unter dem Namen Faktor Xa, oder auf die Hemmung anderer aktivierter Serinproteasen wie Faktor Vlla, Fak- tor IXa oder Thrombin zurückgeführt.

Faktor Xa ist eine der Proteasen, die in den komplexen Vorgang der Blut- gerinnung involviert ist. Faktor Xa katalysiert die Umwandlung von Pro- thrombin in Thrombin. Thrombin spaltet Fibrinogen in Fibrinmonomere, die

nach Quervernetzung elementar zur Thrombusbildung beitragen. Eine Ak- tivierung von Thrombin kann zum Auftreten von thromboembolischen Er- krankungen führen. Eine Hemmung von Thrombin kann jedoch die in die Thrombusbildung involvierte Fibrinbildung inhibieren.

Die Messung der Inhibierung von Thrombin kann z. B. nach der Methode von G. F. Cousins et al. in Circulation 1996,94, 1705-1712 erfolgen.

Eine Inhibierung des Faktors Xa kann somit verhindern, daß Thrombin ge- bildet wird.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I sowie ihre Salze grei- fen durch Inhibierung des Faktors Xa in den Blutgerinnungsprozeß ein und hemmen so die Entstehung von Thromben.

Die Inhibierung des Faktors Xa durch die erfindungsgemäßen Verbindun- gen und die Messung der antikoagulierenden und antithrombotischen Akti- vität kann nach üblichen in vitro-oder in vivo-Methoden ermittelt werden.

Ein geeignetes Verfahren wird z. B. von J. Hauptmann et al. in Thrombosis and Haemostasis 1990,63, 220-223 beschrieben.

Die Messung der Inhibierung von Faktor Xa kann z. B. nach der Methode von T. Hara et al. in Thromb. Haemostas. 1994, 71, 314-319 erfolgen.

Der Gerinnungsfaktor Vlla initiiert nach Bindung an Tissue Faktor den ex- trinsischen Teil der Gerinnungskaskade und trägt zur Aktivierung des Fak- tors X zu Faktor Xa bei. Eine Inhibierung von Faktor Vlla verhindert somit die Entstehung des Faktors Xa und damit eine nachfolgende Thrombinbil- dung.

Die Inhibierung des Faktors Vlla durch die erfindungsgemäßen Verbin- dungen und die Messung der antikoagulierenden und antithrombotischen Aktivität kann nach üblichen in vitro-oder in vivo-Methoden ermittelt wer- den. Ein übliches Verfahren zur Messung der Inhibierung von Faktor Vila

wird z. B. von H. F. Ronning et al. in Thrombosis Research 1996,84, 73-81 beschrieben.

Der Gerinnungsfaktor IXa wird in der intrinsischen Gerinnungskaskade ge- neriert und ist ebenfalls an der Aktivierung von Faktor X zu Faktor Xa be- teilig. Eine Inhibierung von Faktor IXa kann daher auf andere Weise ver- hindern, daß Faktor Xa gebildet wird.

Die Inhibierung von Faktor IXa durch die erfindungsgemäßen Verbindun- gen und die Messung der antikoagulierenden und antithrombotischen Akti- vität kann nach üblichen in vitro-oder in vivo-Methoden ermittelt werden.

Ein geeignetes Verfahren wird z. B. von J. Chang et al. in Journal of Biolo- gical Chemistry 1998, 273,12089-12094 beschrieben.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können weiterhin zur Behandlung von Tumoren, Tumorerkrankungen und/oder Tumormetastasen verwendet werden.

Ein Zusammenhang zwischen dem Tissuefaktor TF/Faktor Vlla und der Entwicklung verschiedener Krebsarten wurde von T. Taniguchi und N. R. Lemoine in Biomed. Health Res. (2000), 41 (Molecular Pathogenesis of Pancreatic Cancer), 57-59, aufgezeigt.

Die im nachfolgenden aufgeführten Publikationen beschreiben eine anti- tumorale Wirkung von TF-VII und Faktor Xa Inhibitoren bei verschiedenen Tumorarten : K. M. Donnelly et al. in Thromb. Haemost. 1998 ; 79 : 1041-1047 ; E. G. Fischer et al. in J. Clin. Invest. 104 : 1213-1221 (1999) ; B. M. Mueller et al. in J. Clin. Invest. 101 : 1372-1378 (1998) ; M. E. Bromberg et al. in Thromb. Haemost. 1999 ; 82 : 88-92 Die Verbindungen der Formel I können als Arzneimittelwirkstoffe in der Human-und Veterinärmedizin eingesetzt werden, insbesondere zur Be- handlung und Verhütung von thromboembolischen Erkrankungen wie

Thrombose, myocardialem Infarkt, Arteriosklerose, Entzündungen, A- poplexie, Angina pectoris, Restenose nach Angioplastie, Claudicatio in- termittens, venöse Thrombose, pulmonale Embolie, arterielle Thrombose, myocardiale Ischämie, instabile Angina und auf Thrombose basierender Schlaganfall.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden auch zur Behandlung oder Prophylaxe von atherosklerotischen Erkrankungen wie koronarer arterieller Erkrankung, cerebraler arterieller Erkrankung oder peripherer arterieller Erkrankung eingesetzt.

Die Verbindungen werden auch in Kombination mit anderen Thrombolytika bei myocardialem Infarkt eingesetzt, ferner zur Prophylaxe zur Reocclusi- on nach Thrombolyse, percutaner transluminaler Angioplastie (PTCA) und koronaren Bypass-Operationen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden ferner verwendet zur Prä- vention von Rethrombose in der Mikrochirurgie, ferner als Antikoagulantien im Zusammenhang mit künstlichen Organen oder in der Hämodialyse.

Die Verbindungen finden ferner Verwendung bei der Reinigung von Kathe- tern und medizinischen Hilfsmitteln bei Patienten in vivo, oder als Antikoa- gulantien zur Konservierung von Blut, Plasma und anderen Blutprodukten in vitro. Die erfindungsgemäßen Verbindungen finden weiterhin Verwen- dung bei solchen Erkrankungen, bei denen die Blutkoagulation entschei- dend zum Erkrankungsverlauf beiträgt oder eine Quelle der sekundären Pathologie darstellt, wie z. B. bei Krebs einschließlich Metastasis, entzünd- lichen Erkrankungen einschließlich Arthritis, sowie Diabetes.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen finden weiterhin Verwendung zur Behandlung von Migräne (F. Morales-Asin et al., Headache, 40,2000, 45- 47).

Bei der Behandlung der beschriebenen Erkrankungen werden die erfin- dungsgemäßen Verbindungen auch in Kombination mit anderen thrombo- lytisch wirksamen Verbindungen eingesetzt, wie z. B. mit dem"tissue

plasminogen activator"t-PA, modifiziertem t-PA, Streptokinase oder Uroki- nase. Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden mit den anderen ge- nannten Substanzen entweder gleichzeitig oder vorher oder nachher ge- geben.

Besonders bevorzugt ist die gleichzeitige Gabe mit Aspirin, um ein Neuauf- treten der Thrombenbildung zu verhindern.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden auch verwendet in Kombi- nation mit Blutplättchen-Glycoprotein-Rezeptor (Ilb/Illa)-Antagonisten, die die Blutplättchenaggregation inhibieren.

Gegenstand der Erfindung sind die Verbindungen der Formel I und ihre Salze sowie ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 sowie ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, daß man a) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin X NH und Y O bedeuten, eine Verbindung der Formel II worin R', R4, R4, E, Q, T, Z und Z'die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der Formel III D-N=C=O III

worin D die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, umsetzt, oder b) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin X und Y O bedeuten, eine Verbindung der Formel IV worin W, Y und T die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, mit einer Verbindung der Formel V worin XundY O, L Ci, Br, 1 oder eine freie oder reaktionsfähig funktionell abgewandelte OH-Gruppe bedeutet und R1 und D die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben,

umsetzt, und/oder eine Base oder Säure der Formel 1 in eines ihrer Salze umwan- delt.

Gegenstand der Erfindung sind auch die optisch aktiven Formen (Stereoi- someren), die Enantiomeren, die Racemate, die Diastereomeren sowie die Hydrate und Solvate dieser Verbindungen. Unter Solvate der Verbindun- gen werden Anlagerungen von inerten Lösungsmittelmolekülen an die Verbindungen verstanden, die sich aufgrund ihrer gegenseitigen Anzie- hungskraft ausbilden. Solvate sind z. B. Mono-oder Dihydrate oder Alkoho- late.

Unter pharmazeutisch verwendbaren Derivaten versteht man z. B. die Sal- ze der erfindungsgemäßen Verbindungen als auch sogenannte Prodrug- Verbindungen.

Unter Prodrug-Derivaten versteht man mit z. B. Alkyl-oder Acylgruppen, Zuckern oder Oligopeptiden abgewandelte Verbindungen der Formel I, die im Organismus rasch zu den wirksamen erfindungsgemäßen Verbindun- gen gespalten werden.

Hierzu gehören auch bioabbaubare Polymerderivate der erfindungs- gemäßen Verbindungen, wie dies z. B. in Int. J. Pharm. 115, 61-67 (1995) beschrieben ist.

Gegenstand der Erfindung sind auch Mischungen der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I, z. B. Gemische zweier Diastereomerer z. B. im Verhältnis 1 : 1, 1 : 2,1 : 3,1 : 4,1 : 5,1 : 10,1 : 100 oder 1 : 1000.

Besonders bevorzugt handelt es sich dabei um Mischungen stereo- isomerer Verbindungen.

Für alle Reste, die mehrfach auftreten, gilt, daß deren Bedeutungen unab- hängig voneinander sind.

Vor-und nachstehend haben die Reste bzw. Parameter D, E, Q, T, X, Y, Z, Z', R', R4, R4 die bei der Formel I angegebenen Bedeutungen, falls nicht ausdrücklich etwas anderes angegeben ist.

A bedeutet Alkyl, ist unverzweigt (linear) oder verzweigt, und hat 1,2, 3,4, 5,6, 7,8, 9 oder 10 C-Atome. A bedeutet vorzugsweise Methyl, weiterhin Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl oder tert.-Butyl, ferner auch Pentyl, 1-, 2-oder 3-Methylbutyl, 1,1-, 1, 2-oder 2, 2-Dimethylpropyl, 1-Ethylpropyl, Hexyl, 1-, 2-, 3-oder 4-Methylpentyl, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2- , 2, 3- oder 3, 3-Dimethylbutyl, 1-oder 2-Ethylbutyl, 1-Ethyl-1-methylpropyl, 1-Ethyl-2-methylpropyl, 1,1, 2- oder 1,2, 2-Trimethylpropyl, weiter bevorzugt z. B. Trifluormethyl.

A bedeutet ganz besonders bevorzugt Alkyl mit 1-6 C-Atomen, vorzugs- weise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, tert. - Butyl, Pentyl, Hexyl oder Trifluormethyl.

Cycloalkyl hat 3-7 C-Atome und bedeutet vorzugsweise Cyclopropyl, Cyc- lobutyl, Cylopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl.

Hal bedeutet vorzugsweise F, Cl oder Br, aber auch 1.

Ar bedeutet z. B. Phenyl, o-, m-oder p-Tolyl, o-, m-oder p-Ethylphenyl, o-, m-oder p-Propylphenyl, o-, m-oder p-Isopropylphenyl, o-, m-oder p-tert.- Butylphenyl, o-, m-oder p-Hydroxyphenyl, o-, m-oder p-Nitrophenyl, o-, m- oder p-Aminophenyl, o-, m-oder p- (N-Methylamino)-phenyl, o-, m-oder p- (N-Methylaminocarbonyl)-phenyl, o-, m-oder p-Acetamidophenyl, o-, m- oder p-Methoxyphenyl, o-, m-oder p-Ethoxyphenyl, o-, m-oder p-Ethoxy- carbonylphenyl, o-, m-oder p- (N, N-Dimethylamino)-phenyl, o-, m-oder p- (N, N-Dimethylaminocarbonyl)-phenyl, o-, m-oder p- (N-Ethylamino)-phenyl, o-, m-oder p- (N, N-Diethylamino)-phenyl, o-, m-oder p-Fluorphenyl, o-, m- oder p-Bromphenyl, o-, m-oder p-Chlorphenyl, o-, m-oder p- (Methyl- sulfonamido)-phenyl, o-, m-oder p- (Methylsulfonyl)-phenyl, weiter bevor- zugt 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2, 6-, 3, 4- oder 3, 5-Difluorphenyl, 2,3-, 2,4-, 2, 5-, 2,6-,

3, 4- oder 3, 5-Dichlorphenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3, 4- oder 3,5-Dibrom- phenyl, 2, 4- oder 2, 5-Dinitrophenyl, 2, 5- oder 3, 4-Dimethoxyphenyl, 3- Nitro-4-chlorphenyl, 3-Amino-4-chlor-, 2-Amino-3-chlor-, 2-Amino-4-chlor-, 2-Amino-5-chlor-oder 2-Amino-6-chlorphenyl, 2-Nitro-4-N, N-dimethyl- amino-oder 3-Nitro-4-N, N-dimethylaminophenyl, 2, 3-Diaminophenyl, 2,3, 4-, 2,3, 5-, 2,3, 6-, 2,4, 6-oder 3,4, 5-Trichlorphenyl, 2,4, 6-Trimethoxy- phenyl, 2-Hydroxy-3, 5-dichlorphenyl, p-lodphenyl, 3, 6-Dichlor-4-amino- phenyl, 4-Fluor-3-chlorphenyl, 2-Fluor-4-bromphenyl, 2, 5-Difluor-4-brom- phenyl, 3-Brom-6-methoxyphenyl, 3-Chlor-6-methoxyphenyl, 3-Chlor-4- acetamidophenyl, 3-Fluor-4-methoxyphenyl, 3-Amino-6-methylphenyl, 3- Chlor-4-acetamidophenyl oder 2, 5-Dimethyl-4-chlorphenyl.

Ar bedeutet vorzugsweise z. B. unsubstituiertes oder ein-, zwei-oder drei- fach durch Hal, A, OR2, NR2COA, SO2A, COOR2 oder CN substituiertes Phenyl.

Ar bedeutet insbesondere bevorzugt z. B. unsubstituiertes oder ein-, zwei oder dreifach durch Hal, A, OR oder NHCOA substituiertes Phenyl, wie z. B. Phenyl, o-, m-oder p-Methylphenyl, o-, m-oder p-Hydroxyphenyl, o-, m-oder p-Methoxyphenyl, 2-, 3-oder 4-Chlorphenyl, 4-Bromphenyl, 3- Fluor-4-Trifluormethoxyphenyl, 4-Ethoxyphenyl, 3-Cyanphenyl, o-, m-oder p-Acetamidophenyl oder 4-Ethoxycarbonylphenyl.

Ganz besonders bevorzugt bedeutet Ar unsubstituiertes Phenyl, 4- Chlorphenyl, 4-Fluorphenyl, 2, 3-Difluorphenyl, 2-Chlorphenyl, 4- Hydroxyphenyl, 2-oder 4-Methoxyphenyl oder 4-Acetamidophenyl.

Ar'hat vorzugsweise die bei Ar angegebenen bevorzugten Bedeutungen.

Het bedeutet z. B. 2-oder 3-Furyl, 2-oder 3-Thienyl, 1-, 2-oder 3-Pyrrolyl, 1-, 2,4-oder 5-Imidazolyl, 1-, 3-, 4-oder 5-Pyrazolyl, 2-, 4-oder 5- Oxazolyl, 3-, 4-oder 5-Isoxazolyl, 2-, 4-oder 5-Thiazolyl, 3-, 4-oder 5- Isothiazolyl, 2-, 3-oder 4-Pyridyl, 2-, 4-, 5-oder 6-Pyrimidinyl, weiterhin bevorzugt 1,2, 3-Triazol-1-,-4-oder-5-yl, 1,2, 4-Triazol-1-,-3-oder 5-yl, 1-

oder 5-Tetrazolyl, 1,2, 3-Oxadiazol-4- oder-5-yl, 1,2, 4-Oxadiazol-3- oder- 5-yl, 1,3, 4-Thiadiazol-2-oder-5-yl, 1,2, 4-Thiadiazol-3-oder-5-yl, 1,2, 3- Thiadiazol-4-oder-5-yl, 3-oder 4-Pyridazinyl, Pyrazinyl, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-Indolyl, 4-oder 5-Isoindolyl, 1-, 2-, 4-oder 5-Benzimidazolyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-oder 7-Benzopyrazolyl, 2-, 4-, 5-, 6-oder 7-Benzoxazolyl, 3-, 4-, 5-, 6-oder 7-Benzisoxazolyl, 2-, 4-, 5-, 6-oder 7-Benzothiazolyl, 2-, 4-, 5-, 6-oder 7-Benzisothiazolyl, 4-, 5-, 6-oder 7-Benz-2,1, 3-oxadiazolyl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-oder 8-Chinolyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-oder 8-Isochinolyl, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-oder 8-Cinnolinyl, 2-, 4-, 5-, 6-, 7-oder 8-Chinazolinyl, 5-oder 6- Chinoxalinyl, 2-, 3-, 5-, 6-, 7-oder 8-2H-Benzo [1, 4] oxazinyl, weiter bevor- zugt 1, 3-Benzodioxol-5-yl, 1, 4-Benzodioxan-6-yl, 2,1, 3-Benzothiadiazol-4- oder-5-yl oder 2,1, 3-Benzoxadiazol-5-yl.

Die heterocyclischen Reste können auch teilweise oder vollständig hydriert sein.

Het kann also z. B. auch bedeuten 2, 3-Dihydro-2-,-3-,-4-oder-5-furyl, 2,5-Dihydro-2-,-3-,-4-oder 5-fury, Tetrahydro-2-oder-3-furyl, 1,3-Dioxo- lan-4-yl, Tetrahydro-2-oder-3-thienyl, 2, 3-Dihydro-1-,-2-,-3-,-4-oder-5- pyrrolyl, 2, 5-Dihydro-1-,-2-,-3-,-4-oder-5-pyrrolyl, 1-, 2-oder 3-Pyrroli- dinyl, Tetrahydro-1-,-2-oder-4-imidazolyl, 2, 3-Dihydro-1-,-2-,-3-,-4-oder -5-pyrazolyl, Tetrahydro-1-, -3- oder -4-pyrazolyl, 1, 4-Dihydro-1-,-2-,-3- oder-4-pyridyl, 1,2, 3, 4-Tetrahydro-1-,-2-,-3-,-4-,-5-oder-6-pyridyl, 1-, 2-, 3-oder 4-Piperidinyl, 2-, 3-oder 4-Morpholinyl, Tetrahydro-2-, -3-oder -4-pyranyl, 1, 4-Dioxanyl, 1, 3-Dioxan-2-,-4-oder-5-yl, Hexahydro-1-, -3- oder-4-pyridazinyl, Hexahydro-1-,-2-,-4-oder-5-pyrimidinyl, 1-, 2-oder 3- Piperazinyl, 1,2, 3, 4-Tetrahydro-1-,-2-,-3-,-4-,-5-,-6-,-7-oder-8-chinolyl, 1,2, 3, 4-Tetrahydro-1-,-2-,-3-,-4-,-5-,-6-,-7-oder-8-isochinolyl, 2-, 3-, 5-, 6-, 7-oder 8-3,4-Dihydro-2H-benzo [1, 4] oxazinyl, weiter bevorzugt 2,3- Methylendioxyphenyl, 3, 4-Methylendioxyphenyl, 2, 3-Ethylendioxyphenyl, 3, 4-Ethylendioxyphenyl, 3, 4- (Difluormethylendioxy) phenyl, 2,3-Dihydro- benzofuran-5-oder 6-yl, 2, 3-(2-Oxo-methylendioxy)-phenyl oder auch 3,4- Dihydro-2H-1, 5-benzodioxepin-6- oder-7-yl, ferner bevorzugt 2,3-Dihydro- benzofuranyl oder 2, 3-Dihydro-2-oxo-furanyl.

Het bedeutet vorzugsweise einen ein-oder zweikernigen gesättigten, un- gesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 2 N-, O-und/oder S- Atomen, der unsubstituiert oder ein-oder zweifach durch Carbonylsau- erstoff, OH oder OA substituiert sein kann.

Het bedeutet bevorzugt z. B. Furyl, Thienyl, Thiazolyl, Imidazolyl, [2,1, 3] - Benzothiadiazolyl, Oxazolyl, Pyridyl, Indolyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Tetrahydropyranyl, Piperazinyl, Pyrazinyl, Piperidinyl oder Pyrrolidinyl, ge- gebenenfalls durch Carbonylsauerstoff substituiert, wie z. B. 3-Oxo- morpholin4-yl, 2-Oxo-piperidin-1-yl oder 2-Oxo-pyrrolidin-1-yl.

Het bedeutet ganz besonders bevorzugt Thienyl, Imidazolyl, Pyridyl, Indolyl, Piperidinyl, Piperazinyl, 2-Oxo-piperazinyl, Morpholinyl, Tetra- hydropyran-4-yl, 3-Oxo-morpholin-4-yl, 2-Oxo-2H-pyrazin-1-yl, 2-Oxo- pyrrolidin-1-yl oder 2-Oxo-piperidin-1-yl.

Het'hat vorzugsweise die bei Ar angegebenen bevorzugten Bedeutungen.

D bedeutet insbesondere z. B. unsubstituiertes oder ein-oder zweifach durch Hal, A, Hydroxy, Methoxy, Ethoxy, Hydroxycarbonyl, Methoxycarbo- nyl oder Ethoxycarbonyl substituiertes Phenyl, oder unsubstituiertes oder einfach durch Hal substituiertes Pyridyl oder Thienyl.

D bedeutet ganz besonders bevorzugt 4-Chlorphenyl.

R'bedeutet vorzugsweise Ar, wie z. B. Phenyl, o-, m-oder p-Fluorphenyl, o-, m-oder p-Chlorphenyl, o-, m-oder p-Hydroxyphenyl, o-, m-oder p- Methoxyphenyl oder Difluorphenyl ; Het, wie z. B. Thienyl oder Furyl ; Cycloalkyl wie z. B. Cyclohexyl ; oder A, das einmal durch OR2 substituiert sein kann, wie z. B. Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl,-CH (CH3) OH oder - CH (CH3) OCH3, R1 bedeutet besonders bevorzugt unsubstituiertes oder ein-, zwei-oder dreifach durch Hal, OH oder OA substituiertes Phenyl, wie z. B. Phenyl, o-,

m-oder p-Fluorphenyl, o-, m-oder p-Chlorphenyl, o-, m-oder p- Hydroxyphenyl, o-, m-oder p-Methoxyphenyl, Difluorphenyl oder Trifluorphenyl ; einen einkernigen aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 2 N-, 0-und/oder S-Atomen, wie z. B. Thienyl oder Furyl ; oder A, das ein- mal durch OR substituiert sein kann, wie z. B. Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, - CH (CH3) OH oder-CH (CH3) OCH3.

R2 bedeutet vorzugsweise z. B. H oder Alkyl mit 1,2, 3,4, 5 oder 6 C- Atomen, ganz besonders bevorzugt H.

R3 bedeutet vorzugsweise z. B. H oder Alkyl mit 1,2, 3,4, 5 oder 6 C- Atomen, ganz besonders bevorzugt H.

R4, R4 bedeuten vorzugsweise A, OH, OA oder fehlen ; zusammen auch Methylen oder Ethylen. R4, R4 bedeuten besonders bevorzugt"fehlt".

T bedeutet vorzugsweise einen ein-oder zweikernigen gesättigten, unge- sättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 2 N-, O-und/oder S- Atomen, der unsubstituiert oder ein-oder zweifach durch A oder Carbonyl- sauerstoff (=O) substituiert sein kann, unsubstituiertes oder ein-, zwei-oder dreifach durch Hal, oR2 oder NR2COA substituiertes Phenyl, oder einen einkernigen unsubstituierten, gesättigten Carbocyclus.

Der unsubstituierte gesättigte Carbocyclus bedeutet vorzugsweise Cylo- pentyl oder Cyclohexyl.

T bedeutet besonders bevorzugt einen einkernigen gesättigten oder aro- matischen Heterocyclus mit 1 bis 2 N-und/oder 0-Atomen, der unsubstitu- iert oder ein-oder zweifach durch A oder Carbonylsauerstoff (=O) substitu- iert sein kann, unsubstituiertes oder ein-, zwei-oder dreifach durch Hal, OH, OA oder NHCOA substituiertes Phenyl, oder einen einkernigen unsubstituierten, gesättigten Carbocyclus.

T bedeutet insbesondere Piperidin-yl, Piperazinyl, Pyridin, 2-Oxo- piperidin-1-yl, 2-Oxo-piperidin-4-yl, 2-Oxo-pyrrolidin-1-yl, Pyrrolidin-1-yl, 2- Oxo-1H-pyridin-1-yl, 3-Oxo-morpholin-4-yl, Morpholin-4-yl, 4-Oxo-1H- pyridin-1-yl, 2, 6-Dioxo-piperidin1-yl, 2-Oxo-piperazin-1-yl, 2,6-Dioxo- piperazin-1-yl, 2, 5-Dioxo-pyrrolidin-1-yl, 2-Oxo-1, 3-oxazolidin-3-yl, Pyrida- zinyl, 3-Oxo-2H-pyridazin-2-yl, 2-Caprolactam-1-yl (= 2-Oxo-azepan-1-yl), 6-oxo-Piperazin-1-yl, 2-Aza-bicyclo [2.2. 2]-octan-3-on-2-yl, 5, 6-Dihydro-1H- pyrimidin-2-oxo-1-yl, 2-Oxo- [1, 3] oxazinan-3-yl oder 4H- [1, 4] Oxazin-4-yl, wobei die Reste zusätzlich einfach durch A substituiert sein können, unsubstituiertes oder ein-, zwei-oder dreifach durch Hal, OH, OA oder NHCOA substituiertes Phenyl, oder einen einkernigen unsubstituierten, gesättigten Carbocyclus.

T unsubstituiertes oder einfach durch A und/oder Carbonyl- sauerstoff (=O) substituiertes Piperidin-1-oder 4-yl, Piperazinyl, Morpholin-4-yl oder unsubstituiertes Cyclohexyl, In einer besonders bevorzugten Ausführungsform bedeuten R4 R48 fehlt Z, Z'jeweils Ethylen, E CH oder N, T unsubstituiertes oder einfach durch A substituiertes Piperidin-1- oder 4-yl, Piperazinyl, 2-Oxo-piperazin-1-yl, Morpholin-4-yl oder unsubstituiertes Cyclohexyl.

Die Verbindungen der Formel I können ein oder mehrere chirale Zentren besitzen und daher in verschiedenen stereoisomeren Formen vorkommen.

Die Formel 1 umschließt alle diese Formen.

Dementsprechend sind Gegenstand der Erfindung insbesondere diejeni- gen Verbindungen der Formel I, in denen mindestens einer der genannten Reste eine der vorstehend angegebenen bevorzugten Bedeutungen hat.

Einige bevorzugte Gruppen von Verbindungen können durch die folgenden Teilformeln la bis Is ausgedrückt werden, die der Formel I entsprechen und worin die nicht näher bezeichneten Reste die bei der Formel I ange- gebene Bedeutung haben, worin jedoch in la D unsubstituiertes oder ein-oder zweifach durch Hal, A, OR2 oder COOR2 substituiertes Phenyl, oder unsubstituiertes oder einfach durch Hal substituiertes Pyridyl bedeutet ; in Ib D einfach durch Hal substituiertes Phenyl bedeutet ; in Ic R2 H oder A bedeutet ; in Id T einen ein-oder zweikernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 2 N-, O- und/oder S-Atomen, der unsubstituiert oder ein-oder zwei- fach durch A oder Carbonylsauerstoff (=O) substituiert sein kann, unsubstituiertes oder ein-, zwei-oder dreifach durch Hal, oR2 oder NR2COA substituiertes Phenyl, oder einen einkernigen unsubstituierten, gesättigten Carbocyclus, bedeutet ; in le Q fehlt, O oder CH2 bedeutet ; in If Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei-oder dreifach durch Hal, A, oR2, NR2COA, SO2A, S02NH2, COOR2 oder CN substi- tuiertes Phenyl bedeutet ; in Ig Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei-oder dreifach durch Hal, A, OR oder NHCOA substituiertes Phenyl bedeutet ; in Ih R'Ar, Het, Cycloalkyl oder A, das einmal durch OR2 substituiert sein kann,

bedeutet ; in li ruz unsubstituiertes oder ein-, zwei-oder dreifach durch Hal, OH oder OA substituiertes Phenyl, einen einkernigen aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 2 N-, O-und/oder S-Atomen, oder A, das einmal durch OR3 substituiert sein kann, bedeutet ; in Ij Het einen ein-oder zweikernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 2 N-, O- und/oder S-Atomen, der unsubstituiert oder ein-oder zwei- fach durch A oder Carbonylsauerstoff (=O) substituiert sein kann, bedeutet, in Ik Y O bedeutet ; in 11 X NR3 oderO, R3 H bedeuten ; in Im Z, Z'Ethylen bedeuten ; in In T einen einkernigen gesättigten oder aromatischen Hetero- cyclus mit 1 bis 2 N-und/oder 0-Atomen, der unsubstitu- iert oder ein-oder zweifach durch A oder Carbonylsau- erstoff (=O) substituiert sein kann, unsubstituiertes oder ein-, zwei-oder dreifach durch Hal, OH, OA oder NHCOA substituiertes Phenyl, oder einen einkernigen unsubstituierten, gesättigten Carbocyclus, bedeuten ;

in lo A unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1-10 C-Atomen, worin 1-7 H-Atome durch F ersetzt sein können, bedeutet ; in Ip D unsubstituiertes oder ein-oder zweifach durch Hal, A, OR2 oder COOR2 substituiertes Phenyl, oder unsubstituiertes oder einfach durch Hal substituiertes Pyridyl, <BR> <BR> <BR> X NR3 oder O,<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> Y 0, Rl Ar, Het, Cycloalkyl oder A, das einmal durch OR2 substituiert sein kann, E CH oder N, Z, Z'Ethylen, Q fehlt, O oder CH2, R2 H oder A, R3 H oder A, R4, R4 jeweils unabhängig voneinander fehlt, A, OH oder OA, R4 und R4 zusammen auch Methylen oder Ethylen, T einen einkernigen gesättigten oder aromatischen Hetero- cyclus mit 1 bis 2 N-und/oder 0-Atomen, der unsubstitu- iert oder ein-oder zweifach durch A oder Carbonylsau- erstoff (=O) substituiert sein kann, unsubstituiertes oder ein-, zwei-oder dreifach durch Hal, OH, OA oder NHCOA substituiertes Phenyl, oder einen einkernigen unsubstituierten, gesättigten Carbocyclus, A unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1-10 C-Atomen, worin 1-7 H-Atome durch F ersetzt sein können, Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei-oder dreifach durch Hal, A, OR NR2COA, S02A, S02NH2, COOR2 oder CN substi- tuiertes Phenyl,

Het einen ein-oder zweikernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 2 N-, O- und/oder S-Atomen, der unsubstituiert oder ein-oder zwei- fach durch A oder Carbonylsauerstoff (=O) substituiert sein kann, Hal F, Cl, Br oder 1, p 1,2, 3,4 oder 5, bedeuten ; in Iq D einfach durch Hal substituiertes Phenyl, X NR3' oder O, Y 0, R1 unsubstituiertes oder ein-, zwei-oder dreifach durch Hal, OH oder OA substituiertes Phenyl, einen einkernigen aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 2 N-, O-und/oder S-Atomen, oder A, das einmal durch OR substituiert sein kann, R3' H, E CH oder N, Z, Z'Ethylen, Q fehlt, O oder CH2, R2 H oder A, R3 H oder A, R4, R4 jeweils unabhängig voneinander fehlt, A, OH oder OA, R4 und R4' zusammen auch Methylen oder Ethylen, T einen einkernigen gesättigten oder aromatischen Hetero- cyclus mit 1 bis 2 N-und/oder 0-Atomen, der unsubstitu- iert oder ein-oder zweifach durch A oder Carbonylsau- erstoff (=O) substituiert sein kann, unsubstituiertes oder ein-, zwei-oder dreifach durch Hal, OH, OA oder NHCOA substituiertes Phenyl,

oder einen einkernigen unsubstituierten, gesättigten Carbocyclus, A unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1-10 C-Atomen, worin 1-7 H-Atome durch F ersetzt sein können, Hal F, Cl, Br oder 1, bedeuten ; in Ir D einfach durch Hal substituiertes Phenyl, X NR3' oder O, Y 0, Ri Thienyl, Furyl, unsubstituiertes oder ein-, zwei-oder drei- fach durch Hal, OH oder OA substituiertes Phenyl, oder A, das einmal durch OR3 substituiert sein kann, R3 H oder A, R3' H, E CH oder N, Z, Z'Ethylen, Q fehlt, O oder CH2, R2 H oder A, R3 H oder A, R4, R4 jeweils unabhängig voneinander fehlt, A, OH oder OA, R4 und R4 zusammen auch Methylen oder Ethylen, T Piperidinyl, Piperazinyl, Pyridinyl, 2-Oxo-piperidin-1-yl, 2- Oxo-piperidin-4-yl, 2-Oxo-pyrrolidin-1-yl, Pyrrolidin-1-yl, 2- Oxo-1H-pyridin-1-yl, 3-Oxo-morpholin-4-yl, Morpholin-4-yl, 4-Oxo-1H-pyridin-1-yl, 2, 6-Dioxo-piperidin1-yl, 2-Oxo- piperazin-1-yl, 2, 6-Dioxo-piperazin-1-yl, 2,5-Dioxo- pyrrolidin-1-yl, 2-Oxo-1, 3-oxazolidin-3-yl, Pyridazinyl, 3- Oxo-2H-pyridazin-2-yl, 2-Caprolactam-1-yl (= 2-Oxo- azepan-1-yl), 6-oxo-Piperazin-1-yl, 2-Aza-bicyclo [2.2. 2] -

octan-3-on-2-yl, 5, 6-Dihydro-1H-pyrimidin-2-oxo-1-yl, 2- Oxo- [1, 3] oxazinan-3-yl oder 4H- [1, 4] Oxazin-4-yl, wobei die Reste zusätzlich einfach durch A substituiert sein können, unsubstituiertes oder ein-, zwei-oder dreifach durch Hal, OH, OA oder NHCOA substituiertes Phenyl, oder einen einkernigen unsubstituierten, gesättigten Carbocyclus, A unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1-10 C-Atomen, worin 1-7 H-Atome durch F ersetzt sein können, Hal F, Cl, Br oder 1, bedeuten ; in Is D einfach durch Hal substituiertes Phenyl, X NR3' oder O, Y 0, R Thienyl, Furyl, unsubstituiertes oder ein-, zwei-oder drei- fach durch Hal, OH oder OA substituiertes Phenyl, oder A, das einmal durch OR3 substituiert sein kann, R3 H oder A, R3' H, E CH oder N, Z Ethylen, Z' Ethylen, Q fehlt, 0 oder CH2, R2 H oder A, R3 H oder A, R4, R4'fehlt, R4 und R4 zusammen auch Methylen oder Ethylen, T unsubstituiertes oder einfach durch A und/oder Carbonyl- sauerstoff (=O) substituiertes Piperidin-1-oder 4-yl, Piperazinyl oder Morpholin-4-yl

oder unsubstituiertes Cyclohexyl, A unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1-10 C-Atomen, worin 1-7 H-Atome durch F ersetzt sein können, Hal F, Cl, Br oder 1, bedeuten ; sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereo- isomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.

Die Verbindungen der Formel I und auch die Ausgangsstoffe zu ihrer Her- stellung werden im übrigen nach an sich bekannten Methoden hergestellt, wie sie in der Literatur (z. B. in den Standardwerken wie Houben-Weyl, Me- thoden der organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart) be- schrieben sind, und zwar unter Reaktionsbedingungen, die für die genan- nten Umsetzungen bekannt und geeignet sind. Dabei kann man auch von an sich bekannten, hier nicht näher erwähnten Varianten Gebrauch ma- chen.

Die Ausgangsstoffe können, falls erwünscht, auch in situ gebildet werden, so daß man sie aus dem Reaktionsgemisch nicht isoliert, sondern sofort weiter zu den Verbindungen der Formel I umsetzt.

Verbindungen der Formel I, worin X NH und Y O bedeuten, können vorzugsweise erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel II mit Verbindungen der Formel III umsetzt.

Die Umsetzung erfolgt in der Regel in einem inerten Lösungsmittel, gege- benenfalls in Gegenwart einer organischen Base wie Triethylamin, Dime- thylanilin, Pyridin oder Chinolin. Die Reaktionszeit liegt je nach den ange- wendeten Bedingungen zwischen einigen Minuten und 14 Tagen, vor- zugsweise zwischen einer und zehn Stunden, die Reaktionstemperatur

zwischen etwa 0° und 150°, normalerweise zwischen 10° und 130°. vor- zugsweise zwischen 10° und 90°, ganz besonders bevorzugt zwischen 20° und 80° C.

Als inerte Lösungsmittel eignen sich z. B. Wasser ; Kohlenwasserstoffe wie Hexan, Petrolether, Benzol, Toluol oder Xylol ; chlorierte Kohlenwasserstof- fe wie Trichlorethylen, 1, 2-Dichlorethan, Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform oder Dichlormethan ; Alkohole wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, n- Propanol, n-Butanol oder tert.-Butanol ; Ether wie Diethylether, Diisopropy- lether, Tetrahydrofuran (THF) oder Dioxan ; Glykolether wie Ethylenglykol- monomethyl-oder-monoethylether (Methylglykol oder Ethylglykol), Ethy- lenglykoldimethylether (Diglyme) ; Ketone wie Aceton oder Butanon ; Ami- de wie Acetamid, Dimethylacetamid oder Dimethylformamid (DMF) ; Nitrile wie Acetonitril ; Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid (DMSO) ; Schwefel- kohlenstoff ; Carbonsäuren wie Ameisensäure oder Essigsäure ; Nitrover- bindungen wie Nitromethan oder Nitrobenzol ; Ester wie Ethylacetat oder Gemische der genannten Lösungsmittel.

Die Ausgangsverbindungen der Formeln II und 111 sind in der Regel be- kannt. Sind sie neu, so können sie aber nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden.

Verbindungen der Formel I, worin X und Y O bedeuten, können auch erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel IV mit Verbindun- gen der Formel V umsetzt.

In den Verbindungen der Formel V bedeutet L vorzugsweise Cl, Br, I oder eine reaktionsfähig abgewandelte OH-Gruppe wie z. B. ein aktivierter Es- ter, ein Imidazolid oder Alkylsulfonyloxy mit 1-6 C-Atomen (bevorzugt Me- thylsulfonyloxy oder Trifluormethylsulfonyloxy) oder Arylsulfonyloxy mit 6- 10 C-Atomen (bevorzugt Phenyl-oder p-Tolylsulfonyloxy).

Derartige Reste zur Aktivierung der Carboxygruppe in typischen Acylie- rungsreaktionen sind in der Literatur (z. B. in den Standardwerken wie Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart ;) beschrieben.

Aktivierte Ester werden zweckmäßig in situ gebildet, z. B. durch Zusatz von HOBt oder N-Hydroxysuccinimid.

Die Umsetzung erfolgt in der Regel in einem inerten Lösungsmittel, in Ge- genwart eines säurebindenden Mittels vorzugsweise eines Alkali-oder Erdalkalimetall-hydroxids,-carbonats oder-bicarbonats oder eines ande- ren Salzes einer schwachen Säure der Alkali-oder Erdalkalimetalle, vor- zugsweise des Kaliums, Natriums, Calciums oder Cäsiums. Auch der Zu- satz einer organischen Base wie Triethylamin, Dimethylanilin, Pyridin oder Chinolin oder eines Überschusses der Aminkomponente der Formel IV kann günstig sein. Die Reaktionszeit liegt je nach den angewendeten Be- dingungen zwischen einigen Minuten und 14 Tagen, die Reaktions- temperatur zwischen etwa 0° und 150°, normalerweise zwischen 20° und 130°.

Als inerte Lösungsmittel eignen sich die oben erwähnten.

Pharmazeutische Salze und andere Formen Die genannten erfindungsgemäßen Verbindungen lassen sich in ihrer end- gültigen Nichtsalzform verwenden. Andererseits umfaßt die vorliegende Erfindung auch die Verwendung dieser Verbindungen in Form ihrer phar- mazeutisch unbedenklichen Salze, die von verschiedenen organischen und anorganischen Säuren und Basen nach fachbekannten Vor- gehensweisen abgeleitet werden können. Pharmazeutisch unbedenkliche Salzformen der Verbindungen der Formel I werden größtenteils konven- tionell hergestellt. Sofern die Verbindung der Formel I eine Carbonsäure- gruppe enthält, läßt sich eines ihrer geeigneten Salze dadurch bilden, daß man die Verbindung mit einer geeigneten Base zum entsprechenden Ba- senadditionssalz umsetzt. Solche Basen sind zum Beispiel Alkalimetall-

hydroxide, darunter Kaliumhydroxid, Natriumhydroxid und Lithiumhydroxid ; Erdalkalimetallhydroxide wie Bariumhydroxid und Calciumhydroxid ; Alkali- metallalkoholate, z. B. Kaliumethanolat und Natriumpropanolat ; sowie ver- schiedene organische Basen wie Piperidin, Diethanolamin und N-Methyl- glutamin. Die Aluminiumsalze der Verbindungen der Formel I zählen eben- falls dazu. Bei bestimmten Verbindungen der Formel I lassen sich Säure- additionssalze dadurch bilden, daß man diese Verbindungen mit pharma- zeutisch unbedenklichen organischen und anorganischen Säuren, z. B. Ha- logenwasserstoffen wie Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff oder Jodwas- serstoff, anderen Mineralsäuren und ihren entsprechenden Salzen wie Sulfat, Nitrat oder Phosphat und dergleichen sowie Alkyl-und Monoarylsul- fonaten wie Ethansulfonat, Toluolsulfonat und Benzolsulfonat, sowie ande- ren organischen Säuren und ihren entsprechenden Salzen wie Acetat, Tri- fluoracetat, Tartrat, Maleat, Succinat, Citrat, Benzoat, Salicylat, Ascorbat und dergleichen behandelt. Dementsprechend zählen zu pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalzen der Verbindungen der Formel I die folgenden : Acetat, Adipat, Alginat, Arginat, Aspartat, Benzoat, Benzolsul- fonat (Besylat), Bisulfat, Bisulfit, Bromid, Butyrat, Kampferat, Kampfersul- fonat, Caprylat, Chlorid, Chlorbenzoat, Citrat, Cyclopentanpropionat, Di- gluconat, Dihydrogenphosphat, Dinitrobenzoat, Dodecylsulfat, Ethansulfo- nat, Fumarat, Galacterat (aus Schleimsäure), Galacturonat, Glucohepta- noat, Gluconat, Glutamat, Glycerophosphat, Hemisuccinat, Hemisulfat, Heptanoat, Hexanoat, Hippurat, Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, 2- Hydroxyethansulfonat, lodid, Isethionat, Isobutyrat, Lactat, Lactobionat, Malat, Maleat, Malonat, Mandelat, Metaphosphat, Methansulfonat, Methyl- benzoat, Monohydrogenphosphat, 2-Naphthalinsulfonat, Nicotinat, Nitrat, Oxalat, Oleat, Pamoat, Pectinat, Persulfat, Phenylacetat, 3- Phenylpropionat, Phosphat, Phosphonat, Phthalat, was jedoch keine Ein- schränkung darstellt.

Weiterhin zählen zu den Basensalzen der erfindungsgemäßen Verbindun- gen Aluminium-, Ammonium-, Calcium-, Kupfer-, Eisen (lit)-, Eisen (il)-, Li-

thium-, Magnesium-, Mangan (iN)-, Mangan (il), Kalium-, Natrium-und Zink- salze, was jedoch keine Einschränkung darstellen soll. Bevorzugt unter den oben genannten Salzen sind Ammonium ; die Alkalimetallsalze Natri- um und Kalium, sowie die Erdalkalimetalsalze Calcium und Magnesium. Zu Salzen der Verbindungen der Formel I, die sich von pharmazeutisch unbe- denklichen organischen nicht-toxischen Basen ableiten, zählen Salze pri- märer, sekundärer und tertiärer Amine, substituierter Amine, darunter auch natürlich vorkommender substituierter Amine, cyclischer Amine sowie ba- sischer lonenaustauscherharze, z. B. Arginin, Betain, Koffein, Chlorprocain, Cholin, N, N'-Dibenzylethylendiamin (Benzathin), Dicyclohexylamin, Diethanolamin, Diethylamin, 2-Diethylaminoethanol, 2-Dimethylamino- ethanol, Ethanolamin, Ethylendiamin, N-Ethylmorpholin, N-Ethylpiperidin, Glucamin, Glucosamin, Histidin, Hydrabamin, Iso-propylamin, Lidocain, Lysin, Meglumin, N-Methyl-D-glucamin, Morpholin, Piperazin, Piperidin, Polyaminharze, Procain, Purine, Theobromin, Triethanolamin, Triethyl- min, Trimethylamin, Tripropylamin sowie Tris- (hydroxymethyl)-methylamin (Tromethamin), was jedoch keine Einschränkung darstellen soll.

Verbindungen der vorliegenden Erfindung, die basische stickstoffhaltige Gruppen enthalten, lassen sich mit Mitteln wie (Ci-C4) Alkylhalogeniden, z. B. Methyl-, Ethyl-, Isopropyl-und tert.-Butylchlorid,-bromid und-iodid ; Di (Ci-C4) Alkylsulfaten, z. B. Dimethyl-, Diethyl-und Diamylsulfat ; (Cio- Ci8) Alkylhalogeniden, z. B. Decyl-, Dodecyl-, Lauryl-, Myristyl-und Stea- rylchlorid,-bromid und-iodid ; sowie Aryl- (C1-C4) Alkylhalogeniden, z. B.

Benzylchlorid und Phenethylbromid, quarternisieren. Mit solchen Salzen können sowohl wasser-als auch öllösliche erfindungsgemäße Verbindun- gen hergestellt werden.

Zu den oben genannten pharmazeutischen Salzen, die bevorzugt sind, zählen Acetat, Trifluoracetat, Besylat, Citrat, Fumarat, Gluconat, Hemisuc- cinat, Hippurat, Hydrochlorid, Hydrobromid, Isethionat, Mandelat, Meglu- min, Nitrat, Oleat, Phosphonat, Pivalat, Natriumphosphat, Stearat, Sulfat,

Sulfosalicylat, Tartrat, Thiomalat, Tosylat und Tromethamin, was jedoch keine Einschränkung darstellen soll.

Die Säureadditionssalze basischer Verbindungen der Formel I werden da- durch hergestellt, daß man die freie Basenform mit einer ausreichenden Menge der gewünschten Säure in Kontakt bringt, wodurch man auf übliche Weise das Salz darstellt. Die freie Base läßt sich durch In-Kontakt-Bringen der Salzform mit einer Base und Isolieren der freien Base auf übliche Wei- se regenerieren. Die freien Basenformen unterscheiden sich in gewissem Sinn von ihren entsprechenden Salzformen in bezug auf bestimmte physi- kalische Eigenschaften wie Löslichkeit in polaren Lösungsmitteln ; im Rah- men der Erfindung entsprechen die Salze jedoch sonst ihren jeweiligen freien Basenformen.

Wie erwähnt werden die pharmazeutisch unbedenklichen Basenadditions- salze der Verbindungen der Formel I mit Metallen oder Aminen wie Alkali- metallen und Erdalkalimetallen oder organischen Aminen gebildet. Bevor- zugte Metalle sind Natrium, Kalium, Magnesium und Calcium. Bevorzugte organische Amine sind N, N'-Dibenzylethylendiamin, Chlorprocain, Cholin, Diethanolamin, Ethylendiamin, N-Methyl-D-glucamin und Procain.

Die Basenadditionssalze von erfindungsgemäßen sauren Verbindungen werden dadurch hergestellt, daß man die freie Säureform mit einer ausrei- chenden Menge der gewünschten Base in Kontakt bringt, wodurch man das Salz auf übliche Weise darstellt. Die freie Säure läßt sich durch In- Kontakt-Bringen der Salzform mit einer Säure und Isolieren der freien Säu- re auf übliche Weise regenerieren. Die freien Säureformen unterscheiden sich in gewissem Sinn von ihren entsprechenden Salzformen in bezug auf bestimmte physikalische Eigenschaften wie Löslichkeit in polaren Lö- sungsmitteln ; im Rahmen der Erfindung entsprechen die Salze jedoch sonst ihren jeweiligen freien Säureformen.

Enthält eine erfindungsgemäße Verbindung mehr als eine Gruppe, die sol- che pharmazeutisch unbedenklichen Salze bilden kann, so umfaßt die Er- findung auch mehrfache Salze. Zu typischen mehrfachen Salzformen zäh- len zum Beispiel Bitartrat, Diacetat, Difumarat, Dimeglumin, Diphosphat, Dinatrium und Trihydrochlorid, was jedoch keine Einschränkung darstellen soll.

Im Hinblick auf das oben Gesagte sieht man, daß unter dem Ausdruck "pharmazeutisch unbedenkliches Salz"im vorliegenden Zusammenhang ein Wirkstoff zu verstehen ist, der eine Verbindung der Formel I in der Form eines ihrer Salze enthält, insbesondere dann, wenn diese Salzform dem Wirkstoff im Vergleich zu der freien Form des Wirkstoffs oder irgend- einer anderen Salzform des Wirkstoffs, die früher verwendet wurde, ver- besserte pharmakokinetische Eigenschaften verleiht. Die pharmazeutisch unbedenkliche Salzform des Wirkstoffs kann auch diesem Wirkstoff erst eine gewünschte pharmakokinetische Eigenschaft verleihen, über die er früher nicht verfügt hat, und kann sogar die Pharmakodynamik dieses Wirkstoffs in bezug auf seine therapeutische Wirksamkeit im Körper positiv beeinflussen.

Erfindungsgemäße Verbindungen der Formel I können aufgrund ihrer Mo- lekülstruktur chiral sein und können dementsprechend in verschiedenen enantiomeren Formen auftreten. Sie können daher in racemischer oder in optisch aktiver Form vorliegen.

Da sich die pharmazeutische Wirksamkeit der Racemate bzw. der Stereo- isomeren der erfindungsgemäßen Verbindungen unterscheiden kann, kann es wünschenswert sein, die Enantiomere zu verwenden. In diesen Fällen kann das Endprodukt oder aber bereits die Zwischenprodukte in enantiomere Verbindungen, durch dem Fachmann bekannte chemische oder physikalische Maßnahmen, aufgetrennt oder bereits als solche bei der Synthese eingesetzt werden.

Im Falle racemischer Amine werden aus dem Gemisch durch Umsetzung mit einem optisch aktiven Trennmittel Diastereomere gebildet. Als Trenn- mittel eignen sich z. B. optisch aktive Säuren, wie die R-und S-Formen von Weinsäure, Diacetylweinsäure, Dibenzoylweinsäure, Mandelsäure, Äpfel- säure, Milchsäure, geeignet N-geschützte Aminosäuren (z. B. N-Ben- zoylprolin oder N-Benzolsulfonylprolin) oder die verschiedenen optisch ak- tiven Camphersulfonsäuren. Vorteilhaft ist auch eine chromatographische Enantiomerentrennung mit Hilfe eines optisch aktiven Trennmittels (z. B.

Dinitrobenzoylphenylglycin, Cellulosetriacetat oder andere Derivate von Kohlenhydraten oder auf Kieselgel fixierte chiral derivatisierte Methacrylat- polymere). Als Laufmittel eignen sich hierfür wäßrige oder alkoholische Lösungsmittelgemische wie z. B. Hexan/Isopropanol/Acetonitril z. B. im Verhältnis 82 : 15 : 3.

Gegenstand der Erfindung ist ferner die Verwendung der Verbindungen der Formel I und/oder ihrer physiologisch unbedenklichen Salze zur Her- stellung pharmazeutischer Zubereitungen, insbesondere auf nicht-chem- ischem Wege. Hierbei können sie zusammen mit mindestens einem fes- ten, flüssigen und/oder halbflüssigen Träger-oder Hilfsstoff und gege- benenfalls in Kombination mit einem oder mehreren weiteren Wirkstoffen in eine geeignete Dosierungsform gebracht werden.

Gegenstand der Erfindung sind ferner Arzneimittel, enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I und/oder ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, sowie gegebenenfalls Träger-und/oder Hilfsstoffe.

Pharmazeutische Formulierungen können in Form von Dosiseinheiten, die eine vorbestimmte Menge an Wirkstoff pro Dosiseinheit enthalten, darge- reicht werden. Eine solche Einheit kann beispielsweise 0,5 mg bis 1 g, vorzugsweise 1 mg bis 700 mg, besonders bevorzugt 5 mg bis 100 mg ei- ner erfindungsgemäßen Verbindung enthalten, je nach dem behandelten

Krankheitszustand, dem Verabreichungsweg und dem Alter, Gewicht und Zustand des Patienten, oder pharmazeutische Formulierungen können in Form von Dosiseinheiten, die eine vorbestimmte Menge an Wirkstoff pro Dosiseinheit enthalten, dargereicht werden. Bevorzugte Dosierungs- einheitsformulierungen sind solche, die eine Tagesdosis oder Teildosis, wie oben angegeben, oder einen entsprechenden Bruchteil davon eines Wirkstoffs enthalten. Weiterhin lassen sich solche pharmazeutischen For- mulierungen mit einem der im pharmazeutischen Fachgebiet allgemein bekannten Verfahren herstellen.

Pharmazeutische Formulierungen lassen sich zur Verabreichung über ei- nen beliebigen geeigneten Weg, beispielsweise auf oralem (einschließlich buccalem bzw. sublingualem), rektalem, nasalem, topischem (einschließ- lich buccalem, sublingualem oder transdermalem), vaginalem oder paren- teralem (einschließlich subkutanem, intramuskulärem, intravenösem oder intradermalem) Wege, anpassen. Solche Formulierungen können mit allen im pharmazeutischen Fachgebiet bekannten Verfahren hergestellt werden, indem beispielsweise der Wirkstoff mit dem bzw. den Trägerstoff (en) oder Hilfsstoff (en) zusammengebracht wird.

An die orale Verabreichung angepaßte pharmazeutische Formulierungen können als separate Einheiten, wie z. B. Kapseln oder Tabletten ; Pulver oder Granulate ; Lösungen oder Suspensionen in wäßrigen oder nicht- wäßrigen Flüssigkeiten ; eßbare Schäume oder Schaumspeisen ; oder Öl- in-Wasser-Flüssigemulsionen oder Wasser-in-ÖI-Flüssigemulsionen dar gereicht werden.

So läßt sich beispielsweise bei der oralen Verabreichung in Form einer Tablette oder Kapsel die Wirkstoffkomponente mit einem oralen, nicht- toxischen und pharmazeutisch unbedenklichen inerten Trägerstoff, wie z. B. Ethanol, Glyzerin, Wasser u. ä. kombinieren. Pulver werden herge- stellt, indem die Verbindung auf eine geeignete feine Größe zerkleinert

und mit einem in ähnlicher Weise zerkleinerten pharmazeutischen Träger- stoff, wie z. B. einem eßbaren Kohlenhydrat wie beispielsweise Stärke oder Mannit vermischt wird. Ein Geschmacksstoff, Konservierungsmittel, Dis- persionsmittel und Farbstoff können ebenfalls vorhanden sein.

Kapseln werden hergestellt, indem ein Pulvergemisch wie oben beschrie- ben hergestellt und geformte Gelatinehüllen damit gefüllt werden. Gleit- und Schmiermittel wie z. B. hochdisperse Kieselsäure, Talkum, Magnesi- umstearat, Kalziumstearat oder Polyethylenglykol in Festform können dem Pulvergemisch vor dem Füllvorgang zugesetzt werden. Ein Sprengmittel oder Lösungsvermittler, wie z. B. Agar-Agar, Kalziumcarbonat oder Natri- umcarbonat, kann ebenfalls zugesetzt werden, um die Verfügbarkeit des Medikaments nach Einnahme der Kapsel zu verbessern.

Außerdem können, falls gewünscht oder notwendig, geeignete Bindungs-, Schmier-und Sprengmittel sowie Farbstoffe ebenfalls in das Gemisch ein- gearbeitet werden. Zu den geeigneten Bindemitteln gehören Stärke, Gela- tine, natürliche Zucker, wie z. B. Glukose oder Beta-Lactose, Süßstoffe aus Mais, natürliche und synthetische Gummi, wie z. B. Akazia, Traganth oder Natriumalginat, Carboxymethylzellulose, Polyethylenglykol, Wachse, u. ä.

Zu den in diesen Dosierungsformen verwendeten Schmiermitteln gehören Natriumoleat, Natriumstearat, Magnesiumstearat, Natriumbenzoat, Natri- umacetat, Natriumchlorid u. ä. Zu den Sprengmitteln gehören, ohne darauf beschränkt zu sein, Stärke, Methylzellulose, Agar, Bentonit, Xanthangum- mi u. ä. Die Tabletten werden formuliert, indem beispielsweise ein Pulver- gemisch hergestellt, granuliert oder trockenverpreßt wird, ein Schmiermittel und ein Sprengmittel zugegeben werden und das Ganze zu Tabletten ver- preßt wird. Ein Pulvergemisch wird hergestellt, indem die in geeigneter Weise zerkleinerte Verbindung mit einem Verdünnungsmittel oder einer Base, wie oben beschrieben, und gegebenenfalls mit einem Bindemittel, wie z. B. Carboxymethylzellulose, einem Alginat, Gelatine oder Polyvinyl- pyrrolidon, einem Lösungsverlangsamer, wie z. B. Paraffin, einem Resorp-

tionsbeschleuniger, wie z. B. einem quaternären Salz und/oder einem Ab- sorptionsmittel, wie z. B. Bentonit, Kaolin oder Dikalziumphosphat, ver- mischt wird. Das Pulvergemisch läßt sich granulieren, indem es mit einem Bindemittel, wie z. B. Sirup, Stärkepaste, Acadia-Schleim oder Lösungen aus Zellulose-oder Polymermaterialen benetzt und durch ein Sieb gepreßt wird. Als Alternative zur Granulierung kann man das Pulvergemisch durch eine Tablettiermaschine laufen lassen, wobei ungleichmäßig geformte Klumpen entstehen, die in Granulate aufgebrochen werden. Die Granulate können mittels Zugabe von Stearinsäure, einem Stearatsalz, Talkum oder Mineralöl gefettet werden, um ein Kleben an den Tablettengußformen zu verhindern. Das gefettete Gemisch wird dann zu Tabletten verpreßt. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch mit einem freifließenden inerten Trägerstoff kombiniert und dann ohne Durchführung der Granulie- rungs-oder Trockenverpressungsschritte direkt zu Tabletten verpreßt wer- den. Eine durchsichtige oder undurchsichtige Schutzschicht, bestehend aus einer Versiegelung aus Schellack, einer Schicht aus Zucker oder Po- lymermaterial und einer Glanzschicht aus Wachs, kann vorhanden sein.

Diesen Beschichtungen können Farbstoffe zugesetzt werden, um zwi- schen unterschiedlichen Dosierungseinheiten unterscheiden zu können.

Orale Flüssigkeiten, wie z. B. Lösung, Sirupe und Elixiere, können in Form von Dosierungseinheiten hergestellt werden, so daß eine gegebene Quan- tität eine vorgegebene Menge der Verbindung enthält. Sirupe lassen sich herstellen, indem die Verbindung in einer wäßrigen Lösung mit geeigne- tem Geschmack gelöst wird, während Elixiere unter Verwendung eines nichttoxischen alkoholischen Vehikels hergestellt werden. Suspensionen können durch Dispersion der Verbindung in einem nichttoxischen Vehikel formuliert werden. Lösungsvermittler und Emulgiermittel, wie z. B. ethoxy- lierte Isostearylalkohole und Polyoxyethylensorbitolether, Konservierungs- mittel, Geschmackszusätze, wie z. B. Pfefferminzöl oder natürliche Süß- stoffe oder Saccharin oder andere künstliche Süßstoffe, u. ä. können eben- falls zugegeben werden.

Die Dosierungseinheitsformulierungen für die orale Verabreichung können gegebenenfalls in Mikrokapseln eingeschlossen werden. Die Formulierung läßt sich auch so herstellen, daß die Freisetzung verlängert oder retardiert wird, wie beispielsweise durch Beschichtung oder Einbettung von partiku- lärem Material in Polymere, Wachs u. ä.

Die Verbindungen der Formel I sowie Salze, Solvate und physiologisch funktionelle Derivate davon lassen sich auch in Form von Liposomen- zuführsystemen, wie z. B. kleinen unilamellaren Vesikeln, großen unilamel- laren Vesikeln und multilamellaren Vesikeln, verabreichen. Liposomen können aus verschiedenen Phospholipiden, wie z. B. Cholesterin, Steary- lamin oder Phosphatidylcholinen, gebildet werden.

Die Verbindungen der Formel I sowie die Salze, Solvate und physiologisch funktionellen Derivate davon können auch unter Verwendung mono- klonaler Antikörper als individuelle Träger, an die die Verbindungsmoleküle gekoppelt werden, zugeführt werden. Die Verbindungen können auch mit löslichen Polymeren als zielgerichtete Arzneistoffträger gekoppelt werden.

Solche Polymere können Polyvinylpyrrolidon, Pyran-Copolymer, Poly- hydroxypropylmethacrylamidphenol, Polyhydroxyethylaspartamidphenol oder Polyethylenoxidpolylysin, substituiert mit Palmitoylresten, umfassen.

Weiterhin können die Verbindungen an eine Klasse von biologisch abbau- baren Polymeren, die zur Erzielung einer kontrollierten Freisetzung eines Arzneistoffs geeignet sind, z. B. Polymilchsäure, Polyepsilon-Caprolacton, Polyhydroxybuttersäure, Polyorthoester, Polyacetale, Polydihydroxy- pyrane, Polycyanoacrylate und quervernetzte oder amphipatische Block- copolymere von Hydrogelen, gekoppelt sein.

An die transdermale Verabreichung angepaßte pharmazeutische Formule- rungen können als eigenständige Pflaster für längeren, engen Kontakt mit der Epidermis des Empfängers dargereicht werden. So kann beispielswei-

se der Wirkstoff aus dem Pflaster mittels lontophorese zugeführt werden, wie in Pharmaceutical Research, 3 (6), 318 (1986) allgemein beschrieben.

An die topische Verabreichung angepaßte pharmazeutische Verbindungen können als Salben, Cremes, Suspensionen, Lotionen, Pulver, Lösungen, Pasten, Gele, Sprays, Aerosole oder Öle formuliert sein.

Für Behandlungen des Auges oder anderer äußerer Gewebe, z. B. Mund und Haut, werden die Formulierungen vorzugsweise als topische Salbe oder Creme appliziert. Bei Formulierung zu einer Salbe kann der Wirkstoff entweder mit einer paraffinischen oder einer mit Wasser mischbaren Cre- mebasis eingesetzt werden. Alternativ kann der Wirkstoff zu einer Creme mit einer Öl-in-Wasser-Cremebasis oder einer Wasser-in-Öl-Basis formu- liert werden.

Zu den an die topische Applikation am Auge angepaßten pharma- zeutischen Formulierungen gehören Augentropfen, wobei der Wirkstoff in einem geeigneten Träger, insbesondere einem wäßrigen Lösungsmittel, gelöst oder suspendiert ist.

An die topische Applikation im Mund angepaßte pharmazeutische Formu- lierungen umfassen Lutschtabletten, Pastillen und Mundspülmittel.

An die rektale Verabreichung angepaßte pharmazeutische Formulierungen können in Form von Zäpfchen oder Einläufen dargereicht werden.

An die nasale Verabreichung angepaßte pharmazeutische Formulier- ungen, in denen die Trägersubstanz ein Feststoff ist, enthalten ein grobes Pulver mit einer Teilchengröße beispielsweise im Bereich von 20-500 Mik- rometern, das in der Art und Weise, wie Schnupftabak aufgenommen wird, verabreicht wird, d. h. durch Schnellinhalation über die Nasenwege aus ei-

nem dicht an die Nase gehaltenen Behälter mit dem Pulver. Geeignete Formulierungen zur Verabreichung als Nasenspray oder Nasentropfen mit einer Flüssigkeit als Trägersubstanz umfassen Wirkstofflösungen in Was- ser oder Öl.

An die Verabreichung durch Inhalation angepaßte pharmazeutische For- mulierungen umfassen feinpartikuläre Stäube oder Nebel, die mittels ver- schiedener Arten von unter Druck stehenden Dosierspendern mit Aeroso- len, Vernebler oder Insufflatoren erzeugt werden können.

An die vaginale Verabreichung angepaßte pharmazeutische Formulierun- gen können als Pessare, Tampons, Cremes, Gele, Pasten, Schäume oder Sprayformulierungen dargereicht werden.

Zu den an die parenterale Verabreichung angepaßten pharmazeutischen Formulierungen gehören wäßrige und nichtwäßrige sterile Injektions- lösungen, die Antioxidantien, Puffer, Bakteriostatika und Solute, durch die die Formulierung isotonisch mit dem Blut des zu behandelnden Empfän- gers gemacht wird, enthalten ; sowie wäßrige und nichtwäßrige sterile Sus- pensionen, die Suspensionsmittel und Verdicker enthalten können. Die Formulierungen können in Einzeldosis-oder Mehrfachdosisbehältern, z. B. versiegelten Ampullen und Fläschchen, dargereicht und in gefriergetrock- netem (lyophilisiertem) Zustand gelagert werden, so daß nur die Zugabe der sterilen Trägerflüssigkeit, z. B. Wasser für Injektionszwecke, unmittel- bar vor Gebrauch erforderlich ist. Rezepturmäßig hergestellte Injektionslö- sungen und Suspensionen können aus sterilen Pulvern, Granulaten und Tabletten hergestellt werden.

Es versteht sich, daß die Formulierungen neben den obigen besonders erwähnten Bestandteilen andere im Fachgebiet übliche Mittel mit Bezug auf die jeweilige Art der Formulierung enthalten können ; so können bei-

spielsweise für die orale Verabreichung geeignete Formulierungen Ge- schmacksstoffe enthalten.

Eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel I hängt von einer Reihe von Faktoren ab, einschließlich z. B. dem Alter und Ge- wicht des Tiers, dem exakten Krankheitszustand, der der Behandlung be- darf, sowie seines Schweregrads, der Beschaffenheit der Formulierung sowie dem Verabreichungsweg, und wird letztendlich von dem behandeln- den Arzt bzw. Tierarzt festgelegt. Jedoch liegt eine wirksame Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung im allgemeinen im Bereich von 0,1 bis 100 mg/kg Körpergewicht des Empfängers (Säugers) pro Tag und beson- ders typisch im Bereich von 1 bis 10 mg/kg Körpergewicht pro Tag. Somit läge für einen 70 kg schweren erwachsenen Säuger die tatsächliche Men- ge pro Tag für gewöhnlich zwischen 70 und 700 mg, wobei diese Menge als Einzeldosis pro Tag oder üblicher in einer Reihe von Teildosen (wie z. B. zwei, drei, vier, fünf oder sechs) pro Tag gegeben werden kann, so daß die Gesamttagesdosis die gleiche ist. Eine wirksame Menge eines Salzes oder Solvats oder eines physiologisch funktionellen Derivats davon kann als Anteil der wirksamen Menge der erfindungsgemäßen Verbindung perse bestimmt werden. Es läßt sich annehmen, daß ähnliche Dosierun- gen für die Behandlung geeignet sind.

Die Verbindungen der Formel I und ihre physiologisch unbedenklichen Salze können bei der Bekämpfung und Verhütung von thrombo- embolischen Erkrankungen wie Thrombose, myocardialem Infarkt, Arterio- sklerose, Entzündungen, Apoplexie, Angina pectoris, Restenose nach An- gioplastie, Claudicatio intermittens, Migräne, Tumoren, Tumorerkrankun- gen und/oder Tumormetastasen verwendet werden.

Gegenstand der Erfindung sind ferner Arzneimittel enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I und/oder ihre pharmazeutisch verwendbaren

Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, und mindestens einen weiteren Arzneimittelwirkstoff.

Gegenstand der Erfindung ist auch ein Set (Kit), bestehend aus getrennten Packungen von (a) einer wirksamen Menge an einer Verbindung der Formel I und/oder ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereo- isomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, und (b) einer wirksamen Menge eines weiteren Arzneimittelwirkstoffs.

Das Set enthält geeignete Behälter, wie Schachteln oder Kartons, indivi- duelle Flaschen, Beutel oder Ampullen. Das Set kann z. B. separate Am- pullen enthalten, in denen jeweils eine wirksame Menge an einer Verbin- dung der Formel I und/oder ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Ver- hältnissen, und einer wirksamen Menge eines weiteren Arzneimittelwirkstoffs gelöst oder in lyophylisierter Form vorliegt.

Gegenstand der Erfindung ist ferner die Verwendung von Verbindungen der Formel I und/oder ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Sol- vate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhält- nissen, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Thrombosen, my- ocardialem Infarkt, Arteriosklerose, Entzündungen, Apoplexie, Angina pec- toris, Restenose nach Angioplastie, Claudicatio intermittens, Migräne, Tu- moren, Tumorerkrankungen und/oder Tumormetastasen, in Kombination mit mindestens einem weiteren Arzneimittelwirkstoff.

Vor-und nachstehend sind alle Temperaturen in °C angegeben. In den nachfolgenden Beispielen bedeutet"übliche Aufarbeitung" : Man gibt, falls

erforderlich, Wasser hinzu, stellt, falls erforderlich, je nach Konstitution des Endprodukts auf pH-Werte zwischen 2 und 10 ein, extrahiert mit Ethyl- acetat oder Dichlormethan, trennt ab, trocknet die organische Phase über Natriumsulfat, dampft ein und reinigt durch Chromatographie an Kieselgel und/oder durch Kristallisation. Rf-Werte an Kieselgel ; Laufmittel : Ethylace- tat/Methanol 9 : 1.

Massenspektrometrie (MS) : EI (Elektronenstoß-lonisation) M+ ESI (Electrospray lonization) (M+H) + FAB (Fast Atom Bombardment) (M+H) + Beispiel 1 Die Herstellung von (R)-1- (4-Chlor-phenyl)-3- [2- (1'-methyl- [4, 4'] - bipiperidinyl-1-yl)-2-oxo-1-phenyl-ethyl]-harnstoff (1) erfolgt analog nach- stehendem Schema : 1.1 Herstellung von (R)- [2- (1'-Methyl- [4, 4'] bipiperidinyl-1-yl)-2-oxo-1- phenyl-ethyl]-carbaminsäure-tert-butyl ester 3.28 g (11.06 mmol) 1-Methyl- [4, 4'] bipiperidinyl werden zusammen mit 2.78 g (11.06 mmol) (R)-Boc-Phenylglycin, 2.33 g (12. 17 mmol) (N- (3- Dimethylaminpropyl)-N-ethylcarbodiimidhydrochlorid (DAPECI) und 1.86 g

(12.17 mmol) Hydroxybenzotriazolhydrat in 30 ml Dimethylformamid gelöst und mit 4 mi 4-Methylmorpholin versetzt. Nach 24 Stunden wird das Reak- tionsgemisch wie üblich aufgearbeitet. Man erhält 1.8 g (R)- [2- (1'-Methyl- [4,4'] bipiperidinyl-1-yl)-2-oxo-1-phenyl-ethyl]-carbaminsäure-ter t-butyl es- ter.

1.2 Herstellung von (R)-2-Amino-2-phenyl-essigsäure- (1'-methyl- [4,4'] bipiperidinyl-1-yl)-amid Trifluoracetat 1.8 g (4.33 mmol) (R)-[2-(1'-Methyl-[4,4']bipiperidinyl-1-yl)-2-oxo-1-phenyl- ethyl]-carbaminsäure-tert-butyl ester werden in 30 ml 20% iger Trifluores- sigsäure in Dichlormethan gelöst und 2 Stunden gerührt. Nach Aufarbei- tung erhält man quantitativ (R)-2-Amino-2-phenyl-essigsäure- (1'-methyl- [4, 4'] bipiperidinyl-1-yl)-amid trifluoroacetat.

1.3 0.93 g (1.02 mmol) (R)-2-Amino-2-phenyl-essigsäure- (1'-methyl- [4,4'] bipiperidinyl-1-yl)-amid Trifluoroacetat werden zusammen mit 165 mg (1.07 mmol) 4-Chlorphenylisocyanat unter Zugabe von 0.9 ml Triethylamin in 50 mi Dichlormethan gelöst und 24 h gerührt. Nach üblicher Aufarbei- tung und Chromatographie isoliert man 250 mg (R)-1- (4-Chlor-phenyl)-3- [2- (1'-methyl- [4, 4'] bipiperidinyl-1-yl)-2-oxo-1-phenyl-ethyl]-harnstoff (1), ESI 470.

Analog werden die nachstehenden Verbindungen erhalten (R)-1- (4-Chlor-phenyl)-3- {2- [4- (4-fluor-phenyl)-piperazin-1-yl]-2-oxo-1- phenyl-ethyl}-harnstoff (2), ESI 467 ; (R)-1- (4-Chlor-phenyl)-3- {2- [4- (4-fluor-phenoxy)-piperidin-1-yl]-2-oxo- 1-phenyl-ethyl}-harnstoff (3), ESI 482 ; (R)-1- (4-Chlor-phenyl)-3- [2-oxo-1-phenyl-2- (4-pyridin-4-yl-piperazin-1- yl)-ethyl]-harnstoff Bis-trifluoracetat (4), ESI 450 ;

(R)-1- (4-Chlor-phenyl)-3- {2- [4- (1-methyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1-yl]- 2-oxo-1-phenyl-ethyl}-harnstoff Bis-trifluoracetat (5), ESI471 ; (R)-1- (4-Chlor-phenyl)-3- {2- [4- (4-ethyl-piperazin-1-yl)-piperidin-1-yl]- 2-oxo-1-phenyl-ethyl}-harnstoff Bis-trifluoracetat (6), ESI 485 ; (R)-1- (4-Chlor-phenyl)-3- [2-oxo-1-phenyl-2- (4-pyridin-3-ylmethyl- piperazin-1-yl)-ethyl]-harnstoff Bis-trifluoracetat (7), ESI 464 ; (R, R)-1- (4-Chlor-phenyl)-3- {2-methoxy-1- [1- (4-pyridin-4-yl-piperazin- 1-yl)-methanoyl]-propyl}-harnstoff Bis-trifluoracetat (8), ESI 432 ; (R, R)-1- (4-Chlor-phenyl)-3- (2-methoxy-1- {1- [4- (1-methyl-piperidin-4- yl)-piperazin-1-yl]-methanoyl}-propyl)-harnstoff Bis-trifluoracetat (9), ESI 453 (R, R)-1- (4-Chlor-phenyl)-3- {2-methoxy-1- (1- (1'-methyl- [4,4'] bipiperidinyl-1-yl)-methanoyl]-propyl}-harnstoff Trifluoracetat (10), ESI 452 ; (R)-1- (4-Chlor-phenyl)-3- [2-oxo-1-phenyl-2- (4-pyridin-4-yl-piperazin-1- yl)-ethyl]-harnstoff (11), ESI 450 ; (R)-1- (4-Chlor-phenyl)-3- [1- (4-pyridin-4-yl-piperazin-1-carbonyl)- butyl]-harnstoff (12), ESI 416 ; (R)-1- (4-Chlor-phenyl)-3- {2- [4-hydroxy-4- (4-methoxy-phenyl)- piperidin-1-yl]-2-oxo-1-phenyl-ethyl}-harnstoff (13), ESI 477 ; (R)-1- (4-Chlor-phenyl)-3- {2- [4- (2-methoxy-phenyl)-piperazin-1-yl]-2- oxo-1-phenyl-ethyl}-harnstoff (14), ESI 479 ; (R)-N- [4- (1- {2- [3- (4-Chlor-phenyl)-ureido]-2-phenyl-ethanoyl}- piperidin-4-ylmethyl)-phenyl]-acetamid (15), ESI 510 ; (R)-1- (4-Chlor-phenyl)-3- {2-oxo-1-phenyl-2- [4- (1-phenyl-methanoyl)- piperidin-1-yl]-ethyl}-harnstoff (16) ; ESI 476 ;

(R)-1- (4-Chlor-phenyl)-3- [2-oxo-1-phenyl-2- (4-pyridin-2-yl-piperazin-1- yl)-ethyl]-harnstoff (17), ESI 450 ; (R)-1-[2-(4-Benzyl-piperazin-1-yl)-2-oxo-1-phenyl-ethyl]-3-( 4-chlor- phenyl)-harnstoff (18), ESI 463 ; (R)-1- (4-Chlor-phenyl)-3- {2- [5- (4-fluor-phenyl)-2, 5-diaza- bicyclo [2.2. 1] hept-2-yl]-2-oxo-1-phenyl-ethyl}-harnstoff (19), ESI 479 (R)-1- (4-Chlor-phenyl)-3- {2- [4- (4, 6-dimethyl-pyrimidin-2-yl)-piperazin- 1-yl]-2-oxo-1-phenyl-ethyl}-harnstoff (20), ESI 479 ; (R, S)-1- [2- (3-Benzyl-piperidin-1-yl)-2-oxo-1-phenyl-ethyl]-3- (4-chlor- phenyl)-harnstoff (21), ESI 463 ; (S, S)-1- (4-Chlor-phenyl)-3- {2-hydroxy-1- [1- (4-pyridin-4-yl-piperazin-1- yl)-methanoyl]-propyl}-harnstoff (22), ESI 418 ; (S, S)-1- (4-Chlor-phenyl)-3- (2-hydroxy-1- {1- [4- (1-methyl-piperidin-4- yl)-piperazin-1-yl]-methanoyl}-propyl)-harnstoff (23), ESI 438 ; (R, R)-1-(4-Chlor-phenyl)-3-{2-methoxy-1-[1-(4-pyridin-3-ylmethy l- piperazin-1-yl)-methanoyl]-propyl}-harnstoff Bis-trifluoracetat (24), ESI 446 ; (R)-1- (4-Chlor-phenyl)-3- [2-oxo-1-phenyl-2- (4-pyridin-4-yl-piperazin-1- yl)-ethyl]-harnstoff Bis-trifluoracetat (25), ESI 450 ; (R, R)-1- (4-Chlor-phenyl)-3- (1- {1- [4- (4-ethyl-piperazin-1-yl)-piperidin- 1-yl]-methanoyl}-2-methoxy-propyl)-harnstoff Bis-trifluoracetat (26), ESI 467 ; (R)-1- (4-Chlor-phenyl)-3- {2- [4- (1-methyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1-yl]- 2-oxo-1-phenyl-ethyl}-harnstoff Bis-trifluoracetat (27), ESI 471 ; (R)-1- (2- [4, 4'] Bipiperidinyl-1-yl-2-oxo-1-phenyl-ethyl)-3- (4-chlor- phenyl)-harnstoff Hydrochlorid (28), ESI 456 ;

(R)-1- [2- [4, 4'] Bipiperidinyl-1-yl-1- (4-hydroxy-phenyl)-2-oxo-ethyl]-3- (4- chloro-phenyl)-harnstoff Hydrochlorid (29), ESI 472 ; (R)-1- (2- [4, 4'] Bipiperidinyl-1-yl-2-oxo-1-thiophen-2-yl-ethyl)-3- (4-chlor- phenyl)-harnstoff Hydrochlorid (30), ESI 462 ; (R)-1- (4-Chlor-phenyl)-3- [1- (4-hydroxy-phenyl)-2- (1'-methyl- [4,4'] bipiperidinyl-1-yl)-2-oxo-ethyl]-harnstoff Trifluoracetat (31), ESI 486 ; (R)-1- (4-Chlor-phenyl)-3- [2- (1'-methyl- [4, 4] bipiperidinyl-1-yl)-2-oxo-1- thiophen-2-yl-ethyl]-harnstoff Trifluoracetat (32), ESI 476 ; (R)-1- (4-Chlor-phenyl)-3- [1- (4-hydroxy-phenyl)-2- (4-morpholin-4-yl- piperidin-1-yl)-2-oxo-ethyl]-harnstoff Trifluoracetat (33), ESI 473 ; 1- [2- [1, 4'] Bipiperidinyl-1'-yl-1- (4-hydroxy-phenyl)-2-oxo-ethyl]-3- (4- chlor-phenyl)-harnstoff, (R)-1- (4-Chlor-phenyl)-3- [2- (4-morpholin-4-yl-piperidin-1-yl)-2-oxo-1- phenyl-ethyl]-harnstoff Trifluoracetat (35), ESI 457 ; (R)-1- (2- [1, 4'] Bipiperidinyl-1'-yl-2-oxo-1-phenyl-ethyl)-3- (4-chlor- phenyl)-harnstoff Trifluoracetat (36), ESI 456 ; (R)-1- (4-Chlor-phenyl)-3- [2- (4-cyclohexyl-piperazin-1-yl)-1- (4-hydroxy- phenyl)-2-oxo-ethyl]-harnstoff Trifluoracetat (37), ESI 471 ; (R)-1- (4-Chlor-phenyl)-3- [2- (4-cyclohexyl-piperazin-1-yl)-2-oxo-1- phenyl-ethyl]-harnstoff Trifluoracetat (38), ESI 456 ; (R)-1- (4-Chlor-phenyl)-3- {1- (4-hydroxy-phenyl)-2- [4- (4-methyl- piperazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-2-oxo-ethyl}-harnstoff Bis-trifluoracetat (39), ESI 487 ; (R)-1- (4-Chlor-phenyl)-3- {2- [4- (4-methyl-piperazin-1-yl)-piperidin-1-yl]- 2-oxo-1-phenyl-ethyl}-harnstoff Bis-trifluoracetat (40), ESI 471 ; (R)-1- (4-Chlor-phenyl)-3- [2- (4-morpholin-4-yl-piperidin-1-yl)-2-oxo-1- thiophen-2-yl-ethyl]-harnstoff Trifluoracetat (41), ESI 464 ; (R)-1- (2- [1, 4'] Bipiperidinyl-1'-yl-2-oxo-1-thiophen-2-yl-ethyl)-3- (4- chlor-phenyl)-harnstoff Trifluoracetat (42), ESI 462 ; (R)-1- (4-Chlor-phenyl)-3- [2- (4-cyclohexyl-piperazin-1-yl)-2-oxo-1- thiophen-2-yl-ethyl]-harnstoff Trifluoracetat (43), ESI 462 ;

(R)-1- (4-Chlor-phenyl)-3- {2- [4- (4-methyl-piperazin-1-yl)-piperidin-1-yl]- 2-oxo-1-thiophen-2-yl-ethyl}-harnstoff Bis-trifluoracetat (44), ESI 477 ; (R)-1- (4-Chlor-phenyl)-3- [2- (1'-methyl- [4, 4'] bipiperidinyl-1-yl)-2-oxo-1- (2-chlorphenyl)-ethyl]-harnstoff (45), (R)-1- (4-Chlor-phenyl)-3- [2- ( [4, 4'] bipiperidinyl-1-yl)-2-oxo-1- (2- chlorphenyl)-ethyl]-harnstoff (46), (R)-1-(4-Chlor-phenyl)-3-[1-(2-chlor-phenyl)-2-(1'-methyl-2' -oxo- [4, 4'] bipiperidinyl-1-yl)-2-oxo-ethyl]-harnstoff (47) (R)-1- (4-Chlor-phenyl)-3- (1-phenyl-2- (1'-methyl-2'-oxo- [4,4'] bipiperidinyl-1-yl)-2-oxo-ethyl]-harnstoff (48).

Beispiel 2 Die Herstellung von (R)-4-Chlor-phenyl)-carbaminsäure-2- (1'-methyl- [4,4'] bipiperidinyl-1-yl)-2-oxo-1-phenyl-ethylester (49) erfolgt analog nach- stehendem Schema :

2.1 Herstellung von (R)- (2-Chloro-phenyl)- (4-chlor-phenylcarbamoyl- oxy)-essigsäure 1 g (5 mmol) (R)-(2-Chlor-phenyl)-hydroxy-essigsäure werden in 10 ml Dichlormethan gelöst und nacheinander mit 0.77 g (5 mmol) 4-Chlor- phenylisocyanat und 50 mg Dibutylzinndilaurat versetzt und 16 Stunden gerührt. Nach üblicher Aufarbeitung erhält man 1.5 g (R)- (2-Chlor-phenyl)- (4-chlor-phenylcarbamoyloxy)-essigsäure.

2.2 92 mg (0.5 mmol) 1-Methyl- [4, 4'] bipiperidinyl werden zusammen mit 170 mg (0.5 mmol) (R)- (2-Chlor-phenyl)- (4-chlor-phenylcarbamoyloxy)- essigsäure, 124 mg (0.65 mmol) (N- (3-Dimethylaminpropyl)-N'-ethylcarbo- diimidhydrochlorid (DAPECI) und 100 mg (0.65 mmol) Hydroxybenzotria- zolhydrat in 2 mi Dimethylformamid gelöst und mit 72 pl 4-Methylmorpholin versetzt. Nach 24 Stunden wird das Reaktionsgemisch wie üblichaufgear- beitet. Nach Chromatographie erhält man 15 mg (R)-4-Chlor-phenyl)- carbaminsäure-2- (1'-methyl- [4, 4'] bipiperidinyl-1-yl)-2-oxo-1-phenyl- ethylester Trifluoracetat (49), ESI 471.

Analog erhält man nachstehenden Verbindungen

(R)- (4-Chlor-phenyl)-carbaminsäure-2-oxo-1-phenyl-2- (4-pyridin-4-yl- piperazin-1-yl)-ethylester (50), ESI 451 ; (R)- (4-Chlor-phenyl)-carbaminsäure-2- [4, 4'] bipiperidinyl-1-yl-1- (2- chlor-phenyl)-2-oxo-ethylester Hydrochlorid (51), ESI 491 ; (R)- (4-Chlor-phenyl)-carbaminsäure-2- [4, 4'] bipiperidinyl-1-yl-2-oxo-1- phenyl-ethylester Hydrochlorid (52), ESI 456 ; (R)- (4-Chlor-phenyl)-carbaminsäure-1- (2-chlor-phenyl)-2- (1'-methyl- [4,4'] bipiperidinyl-1-yl)-2-oxo-ethylester Trifluoracetat (53), ESI 505 ; (R)- (4-Chlor-phenyl)-carbaminsäure-1- (2-chlor-phenyl)-2- (4- morpholin-4-yl-piperidin-1-yl)-2-oxo-ethylester Trifluoracetat (54), ESI 493 ; (R)- (4-Chlor-phenyl)-carbaminsäure-2- [1, 4'] bipiperidinyl-1'-yl-1-(2- chlor-phenyl)-2-oxo-ethyl ester Trifluoracetat (55), ESI 491 ; (R)- (4-Chlor-phenyl)-carbaminsäure-2- (4-morpholin-4-yl-piperidin-1- yl)-2-oxo-1-phenyl-ethyl ester Trifluoracetat (56), ESI 458 ; (R)- (4-Chlor-phenyl)-carbaminsäure-2- [1, 4'] bipiperidinyl-1'-yl-2-oxo-1- phenyl-ethyl ester Trifluoracetat (57), ESI 456 ; (R)- (4-Chlor-phenyl)-carbaminsäure-1- (2-chlor-phenyl)-2- (4- cyclohexyl-piperazin-1-yl)-2-oxo-ethyl ester Trifluoracetat (58), ESI 491 ; (R)- (4-Chlor-phenyl)-carbaminsäure-2- (4-cyclohexyl-piperazin-1-yl)-2- oxo-1-phenyl-ethyl ester Trifluoracetat (59), ESI 456 ; (R)- (4-Chlor-phenyl)-carbaminsäure-1- (2-chlor-phenyl)-2- [4- (4- methyl-piperazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-2-oxo-ethyl ester Bis-trifluoracetat (60), ESI 506 ; (R)- (4-Chlor-phenyl)-carbaminsäure-2- [4- (4-methyl-piperazin-1-yl)- piperidin-1-yl]-2-oxo-1-phenyl-ethylester Bis-trifluoracetat (61), ESI 472 ; (R)- (4-Chlor-phenyl)-carbaminsäure-1- (2, 3-difluor-phenyl)-2- (1'- methyl- [4, 4'] bipiperidinyl-1-yl)-2-oxo-ethyl ester (62), ESI 507 ; (R)- (4-Chlor-phenyl)-carbaminsäure-1- (2-fluor-phenyl)-2- (1'-methyl- [4,4'] bipiperidinyl-1-yl)-2-oxo-ethyl ester (63), ESI 489 : (R)- (4-Chlor-phenyl)-carbaminsäure-1- (2-methoxy-phenyl)-2- (1'- methyl- [4, 4'] bipiperidinyl-1-yl)-2-oxo-ethyl ester (64), ESI 501.

Pharmakologische Daten (Affinität zu Rezeptoren) Verbindung FXa-lC50 [M] TF/FVIIa-IC50 [M] Nr. 1 6 x 10-9 6.9 x 10-9 2 6.7 x 10-7 1.7 x 10-6 5 1.7 x 10-8 6.3 x 10-9 49 1.1 x 10-8 1.5 x 10-8

Die nachfolgenden Beispiele betreffen Arzneimittel : Beispiel A : Injektionsgläser Eine Lösung von 100 g eines Wirkstoffes der Formel I und 5 g Dinatrium- hydrogenphosphat wird in 3 I zweifach destilliertem Wasser mit 2 n Salz- säure auf pH 6,5 eingestellt, steril filtriert, in Injektionsgläser abgefüllt, un- ter sterilen Bedingungen lyophilisiert und steril verschlossen. Jedes Injek- tionsglas enthält 5 mg Wirkstoff.

Beispiel B : Suppositorien Man schmilzt ein Gemisch von 20 g eines Wirkstoffes der Formel I mit 100 g Sojalecithin und 1400 g Kakaobutter, gießt in Formen und läßt erkal- ten. Jedes Suppositorium enthält 20 mg Wirkstoff.

Beispiel C : Lösung Man bereitet eine Lösung aus 1 g eines Wirkstoffes der Formel I, 9,38 g NaH2PO4#2H2O, 28, 48 g Na2HPO4 12 H2O und 0,1 g Benzalkonium- chlorid in 940 ml zweifach destilliertem Wasser. Man stellt auf pH 6,8 ein, füllt auf 1 1 auf und sterilisiert durch Bestrahlung. Diese Lösung kann in Form von Augentropfen verwendet werden.

Beispiel D : Salbe Man mischt 500 mg eines Wirkstoffes der Formel I mit 99,5 g Vaseline un- ter aseptischen Bedingungen.

Beispiel E : Tabletten

Ein Gemisch von 1 kg Wirkstoff der Formel I, 4 kg Lactose, 1,2 kg Kar- toffelstärke, 0,2 kg Talk und 0,1 kg Magnesiumstearat wird in üblicher Weise zu Tabletten verpreßt, derart, daß jede Tablette 10 mg Wirkstoff enthält.

Beispiel F : Dragees Analog Beispiel E werden Tabletten gepreßt, die anschließend in üblicher Weise mit einem Überzug aus Saccharose, Kartoffelstärke, Talk, Tragant und Farbstoff überzogen werden.

Beispiel G : Kapseln 2 kg Wirkstoff der Formel I werden in üblicher Weise in Hartgelatine- kapseln gefüllt, so daß jede Kapsel 20 mg des Wirkstoffs enthält.

Beispiel H : Ampullen Eine Lösung von 1 kg Wirkstoff der Formel I in 60 I zweifach destilliertem Wasser wird steril filtriert, in Ampullen abgefüllt, unter sterilen Bedingun- gen lyophilisiert und steril verschlossen. Jede Ampulle enthält 10 mg Wirk- stoff.