Technisches Gebiet

Die vorliegende Erfindung betrifft eine Kassettenvorrichtung zur Verwendung in einer Apparatur zur automatisierten Sterilitätsprüfung von Radiopharmaka mittels

Membranfiltration, ein System und eine Anordnung umfassend die erfindungsgemäße Kassettenvorrichtung, sowie die Verwendung der erfindungsgemäßen Kassettenvorrichtung oder des erfindungsgemäßen Systems zur automatisierten Sterilitätsprüfung von Radiopharmaka mittels

Membranfiltration, insbesondere in einer entsprechenden Apparatur .

Hintergrund und Stand der Technik

Einen wichtigen Teil der Qualitätskontrolle von unter aseptischen Bedingungen hergestellten Arzneimitteln und Medizinprodukten für die Anwendung an Mensch oder Tier stellt die Sterilitätsprüfung gemäß Europäischen Arzneibuch „European Pharmacopoeia" 11.0, 2.6.1 „Sterility" (Ph. Eur . 2.6.1 - Prüfung auf Sterilität) oder „U.S. Pharmacopeia" (USP <71>) dar. Arzneimittel und Medizinprodukte umfassen wässrige Lösungen, lösliche Pulver, Öle und ölige Lösungen, Salben und Cremes, Infusionsbeutel, Implantate, z.B. Herzklappen oder Stents; und chirurgisches Nahtmaterial. Entscheidend für die Sterilitätsprüfung von Arzneimitteln und Medizinprodukten ist die Einhaltung aseptischer Prüfbedingungen (Reinraumklasse A, siehe EU-GMP-Leit faden, Annex 1) , was häufig durch den Einsatz eines Isolators (Sterilbox) zur

Kontaminationsvermeidung gewährleistet wird. Die Sterilitätsprüfung erfolgt bevorzugt im Membranfiltrations-Verfahren . Das Membranfiltrations- Verfahren ist ein Verfahren zur mechanischen Anreicherung von Mikroorganismen aus einer beliebigen Menge eines filtrierbaren Untersuchungsmaterials . Selbst bei minimalem Keimgehalt ermöglicht dieses Verfahren exakte Keimzahlbestimmungen . Dabei wird ein bestimmtes Volumen einer Flüssigkeit durch einen Membranfilter mit definierter Porenweite filtriert , wobei die darin enthaltenen Keime auf der Filteroberf lache zurückgehalten werden . Der Filter wird anschließend auf einen Nährboden gebracht . Die Nährstof fe des Nährbodens ermöglichen das Heranwachsen der Einzelkeime zu diagnosti zierbaren Kolonien . Alternativ können die kontaminierten Filter in flüssige Nährmedien überführt werden . Eine Vermehrung von Mikroorganismen wird j e nach Medium entweder durch Trübung oder, falls Indikatorfarbstof fe im Medium enthalten sind, durch Farbumschläge angezeigt .

Im Falle von nicht filtrierbaren Lösungen wird das Arzneimittel oder Medi zinprodukt in wässrigen oder öligen Lösungsmitteln gelöst bzw . verdünnt und anschließend filtriert . Dabei darf das verwendete Lösungsmittel die Prüfung auf Sterilität nicht negativ beeinflussen, insbesondere keine antimikrobiellen Eigenschaften aufweisen . Im Falle von nicht löslichen Produkten ( z . B . Implantate , chirurgisches Nahtmaterial ) erfolgt die Prüfung im Direktbeschickungsverfahren, wobei das Produkt direkt in das Nährmedium eingebracht wird . Ein Problem stellt bisher die Sterilitätsprüfung von radioaktiven Arzneimitteln dar .

Um das Risiko einer Kontamination zu verringern, können viele Qualitätsaspekte bereits bei der Herstellung der Radiopharmaka umgesetzt werden (Klasse C, Klasse A, automatisierte Verfahren, sterile Verbrauchsmaterialien zum einmaligen Gebrauch, Vorstufen mit geringer Keimbelastung, periodisch durchgeführte „Media Fill Procedures" ) , doch selbst diese Maßnahmen entbinden nicht von der gesetzlichen geforderten Durchführung der Sterilitätsprüfung der

Endprodukte um Risiken für die Patienten aus zuschließen .

Im Bereich der Radiopharmazie müssen Sterilprüfungen bedingt durch die kurze Halbwerts zeit der Radionuklide und die Dauer der Bebrütung von mindestens 10 Tagen retrospektiv durchgeführt werden . Die Monographien des Europäischen Arzneibuches ( z . B . 68Ga-Edotreotid oder 18 F-PSMA) akzeptieren daher die Sterilitätsprüfung nach der Freigabe , obwohl in der Vergangenheit vorgestellte Studien darauf hinwiesen, dass mit der Prüfung ( z . B . Membranfiltration) so früh wie möglich begonnen werden sollte , um die Wahrscheinlichkeit falsch negativer Ergebnisse zu verringern . Bereits 2010 hat das EANM Radiopharmazie-Komitee empfohlen : "Die Sterilitätsprüfung sollte so bald wie möglich nach Abschluss der SSRP-Produktion beginnen . Wenn die Probe für die Sterilitätsprüfung länger gelagert wird, sollten kleine Radiopharmazien nachweisen, dass der längere Zeitraum die Testergebnisse nicht negativ beeinflusst . " Die „U . S . Pharmacopoeia" legt (mit einigen Ausnahmen) den Beginn der Inkubations zeit der Probe auf nicht später als 30 Stunden nach der Herstellung eines Radiopharmazeutikums fest .

Unabhängig davon erkennen einschlägige Richtlinien (EU, US , AUS ) die Notwendigkeit an, Radiopharmaka so bald wie möglich nach der Herstellung zu testen . Vergleicht man Literatur, Richtlinien und Leitfäden miteinander, scheint es schwierig, die gängige Praxis zu recht fertigen, bei der die Proben zur Sterilitätsprüfung an eine externe Firma geschickt werden, nachdem der Zerfall die zulässigen niedrigen Werte erreicht hat . Im Falle von 177Lu- oder 225Ac-Radiopharmaka mit einer Halbwerts zeit von 6 , 7 bzw . 10 Tagen bedeutet dies , dass zwischen der Herstellung und dem Beginn der Prüfung einige Monate liegen, was nicht der Forderung entspricht , so schnell wie möglich zu prüfen . Aufgrund der Herausforderungen bei Handhabung und Lagerung des radioaktiven Filtrats ist die Durchführung des Membranfiltrations-Verfahrens für Radiopharmaka bisher problematisch. Die radioaktiven Filtrate verbleiben oft in den Isolatoren und verbrauchen bis zum Abklingen unter die Freigrenze wertvollen Platz und stellen eine potentielle Kontaminationsgefahr und eine Gefahr für die Operatoren dar. Außerdem ist es schwierig, die gängigen Absauganlagen für die Membranfiltration in die Isolatoren einzubringen, da diese üblicherweise zur Herstellung von Radiopharmaka verwendet werden. Daher erfolgt die Sterilitätsprüfung von radioaktiven Stoffen, insbesondere radioaktiven Pharmazeutika und/oder Diagnostika, häufig mittels des Direktbeschickungsverfahrens. Nachtteilig ist dabei die Prüfung auf eine geringe Probenmenge begrenzt, da die Radioaktivität für die Keimprüfung problematisch ist. Weiterhin entspricht die Sterilitätsprüfung von radioaktiven Pharmazeutika mittels Direktbeschickungsverfahren nicht den rechtlichen Vorgaben gemäß Europäischen Arzneibuch (Ph. Eur . 2.6.1 - Prüfung auf Sterilität) , U.S. Pharmacopeia (USP <71>)und Ph . Eur . -Monographie 04/2022:0125, hier ist von einer klaren Bevorzugung der Membranfiltration auszugehen.

Alternativ kann die Prüfung der Sterilität von radioaktiven Stoffen nach dem Abklingen der Radioaktivität, insbesondere nach ca. drei Monaten, im Membranfilterverfahren erfolgen. Allerdings kann dieses Verfahren nur bei radioaktiven Stoffen mit kurzlebigen Nukliden durchgeführt werden. Langlebige Nuklide sind aufgrund des hohen zeitlichen Aufwands ausgeschlossen. Aktuelle Forschungsergebnisse (s. Posterbeitrag: „Time-dependent sterility testing to determine the viability of microorganisms and autosterilisation in radiopharmaceutical therapeutics", A. Gummesson et al., EANM'21 Virtual Congress, October 20 - 23, 2021.) legen nahe, dass darüber hinaus nicht sichergestellt ist, dass eventuell in dem Arzneimittel vorhandenen Präparat vorhandenen mikrobiologische Verunreinigungen, die lange Zeit bis zum Ansatz überleben . Weiterhin nachteilig ist die Sterilitätsprüfung mehrere Monate nach der Herstellung der radioaktiven Stof fe wenig aussagekräftig, insbesondere aufgrund des negativen Einflusses der Radioaktivität auf das Keimwachstum .

Die EP 3944867 Al of fenbart ferner eine Anlage und ein Verfahren zur Sterilitätsprüfung von radioaktiven Stof fen mit einem I solator und einem strahlungs-geschirmten Behälter für radioaktive Stof fe . Wenn in der vorliegenden Anmeldung von einem „I solator" bzw . einem „strahlungs-geschirmten Behälter" die Rede ist , ist damit insbesondere der aus der EP 3944867 Al bekannte I solator bzw . strahlungs-geschirmte Behälter, insbesondere Abfallbehälter, gemeint . Die entsprechenden Of fenbarungsstellen in der EP 3944867 Al sind daher in die Of fenbarung der vorliegenden Anmeldung einzubeziehen .

Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht unter anderem darin, eine Vorrichtung zur automatisierten Sterilitätsprüfung von Radiopharmaka mittels Membranfiltration bereitzustellen, die mit vorhandenen Apparaturen zur Herstellung von Radiopharmaka kompatibel ist , einen ausreichenden Strahlenschutz gewährleistet und es ermöglicht , die Sterilitätsprüfung unmittelbar nach der Herstellung der Radiopharmaka und nach den aktuell gültigen gesetzlichen Vorschri ften durchzuführen, um die Qualität und die Aussagekraft der Testergebnisse und damit letztlich den Patientenschutz zu verbessern . Die Vorrichtung soll zudem möglichst kostengünstig und einfach zu verwenden sein .

Darstellung der Erfindung

Die vorliegende Erfindung ist in den beigefügten Ansprüchen definiert , die eine erfindungsgemäße Kassettenvorrichtung, bevorzugte Aus führungs formen davon, ein erfindungsgemäßes System, eine erfindungsgemäße Anordnung und erfindungsgemäße Verwendungen of fenbaren . Die vorliegende Erfindung steht technologisch im engen Zusammenhang mit der in „European Pharmacopoeia" 11 . 0 , 2 . 6 . 1 „Sterility" normierten Sterilitätsprüfung mittels Membranfiltration und stellt zu deren ef fi zienten und sicheren Durchführung, insbesondere an Radiopharmaka, eine besonders geeignete und vorteilhafte Kassettenvorrichtung, optional als Verbrauchsmaterial dafür, bereit , ist aber nicht darauf beschränkt .

Einige der im Folgenden verwendeten Begri f fe sind insbesondere , aber nicht beschränkend wie folgt zu verstehen :

Unter „Radiopharmaka" werden Medikamente verstanden, die zu diagnostischen oder therapeutischen Zwecken eingesetzt werden und radioaktive Bestandteile enthalten, so dass sie radioaktive Strahlung emittieren . Mit umfasst sind dabei auch „Radiotherapeutika" .

Unter einer „Kassettenvorrichtung" wird vorliegend eine Vorrichtung verstanden, die dafür vorgesehen ist , mit einer Apparatur verbunden zu werden, um eine bestimmte Funktion zu erfüllen . Durch die Verwendung verschiedener Kassetten können somit mit derselben Apparatur verschiedene Funktionen erfüllt werden . Bevorzugt ist die erfindungsgemäße Kassettenvorrichtung wie oben schon erwähnt , dazu eingerichtet und ausgestaltet , Anwendung bei und in Systemen und Vorrichtungen zur Sterilitätsprüfung von Radiopharmaka mittels Membranfiltration gemäß „European Pharmacopoeia" 11 . 0 , 2 . 6 . 1 „Sterility" Verwendung zu finden . Davon abweichende Verwendungen sind j edoch nicht ausgeschlossen .

Unter einem „System" bzw . einer „Anordnung" wird die Kombination einer Vorrichtung mit weiteren Elementen verstanden, die für die Erfüllung der vorgesehenen Funktion dienlich sind . Vorliegend betref fen diese „Funktionen" bevorzugt die Sterilitätsprüfung mittels Membranfiltration . Unter einer „Apparatur" wird hier eine Maschine verstanden, die mit verschiedenen Kassetten bzw . anderen Komponenten verbindbar ist , um bestimmte Funktionen zu erfüllen . Die Apparatur kann dabei aus mehreren Modulen bestehen, die verschiedene Funktionen erfüllen . Anhand von Aktuatoren wie z . B . Stellgliedern kann die Apparatur mit entsprechenden Komponenten der Kassette automatisiert interagieren bzw . diese betätigen .

Unter einem „strahlungs-geschirmten Behälter" wird ein Behälter verstanden, der radioaktive Stof fe aufnehmen kann und weitestgehend verhindert , dass Strahlung durch den Behälter nach außen gelangen kann . Insbesondere wird darunter ein strahlungs-geschirmter Behälter gemäß der EP 3944867 Al verstanden . Unter einem „I solator" , auch bekannt als " Sterilbox" oder „Handschuhkasten" , wird eine Anlage verstanden, welche gegenüber dem umgebenden Arbeitsraum hermetisch und gasdicht abgeschlossen ist . Innerhalb des I solators kann eine definierte Atmosphäre zur Bearbeitung radioaktiver Stof fe erzeugt werden . Insbesondere wird darunter vorliegend ein I solator gemäß der EP 3944867 Al verstanden .

Unter „Probenmaterial" wird bevorzugt ein Radiopharmakon verstanden, an dem die Sterilitätsprüfung durchgeführt werden muss . Es kann z . B . in Form eines Feststof fs , eines Pulvers oder ähnlichem vorliegen . Unter „Puf ferlösung" wird eine Flüssigkeit verstanden, die mit dem Probenmaterial vermischt wird oder in der das Probenmaterial gelöst wird, um eine anschließende Membranfiltration durchführen zu können . Unter „Nährlösung" wird eine Flüssigkeit verstanden, die nach der Filtration der Puf ferlösung mit dem darin gelösten Probenmaterial auf den Membranfi lter gegeben wird, um das Keimwachstum zu begünstigen . Unter „Abfalllösung" wird die Flüssigkeit verstanden, die nach der Filtration übrigbleibt und entsorgt werden muss . Unter „Kommuni zieren" wird das Herstellen oder Bestehen einer Fluidverbindung verstanden, so dass Flüssigkeiten oder Gase ausgetauscht werden können . „Kommuni zieren" ist vorliegend bevorzugt als „funktional verbunden" zu verstehen und umfasst einerseits eine physische bzw . mechanische Verbindung ( z . B . Auf- oder Einstecken) von System-Komponenten, die zudem funktional ist und den ein- oder mehrwegigen Austausch insbesondere von Gasen und Flüssigkeiten gestattet . Wo nachfolgend entsprechend erwähnt , sind die entsprechenden Vorrichtungs- und Systemkomponenten dafür entsprechend angeordnet und eingerichtet .

Die erfindungsgemäße Kassettenvorrichtung ist vorgesehen, in einer Apparatur bzw . System zur automatisierten Sterilitätsprüfung von Radiopharmaka mittels Membranfiltration, optional der in „European Pharmacopoeia" 11 . 0 , 2 . 6 . 1 „Sterility" normierten Sterilitätsprüfung mittels Membranfiltration, verwendet zu werden . Sie umfasst eine Verteilereinheit mit einer Grundplatte , Ventilen, insbesondere Drei-Wege-Ventilen, Leitungen und Anschlüssen, eine erste Filtereinheit und zumindest fünf Schläuche . Optional und bevorzugt verbinden die Leitungen die diversen Anschlüsse mit und über die diversen Ventile , sind also das Verbindungsmittel zwischen diesen Komponenten . Die Anschlüsse können über die Ventile selektiv miteinander kommuni zieren, während die Schläuche mit den entsprechenden Anschlüssen der Verteilereinheit kommuni zieren . Bevorzugt ist hier „selektiv" als untereinander schaltbar und flexibel wählbar zu verstehen . Je nach Bedarf in der Anwendung können also die diversen Anschlüsse gezielt und bedarfsgerecht miteinander in Verbindung bzw . Kommunikation gebracht werden . Bevorzugt ist „entsprechend" als funktionale Zusammengehörigkeit zu verstehen, z . B . ist dabei einem Anschluss ein eigenen ( „entsprechender" ) Schlauch zugeordnet und einem Ventil ein eigener Anschluss zugeordnet und umgekehrt , sodass sich funktionale Komponentenpaarungen ergeben, die miteinander kommuni zieren bzw . kommuni zieren können . Bevorzugte Komponentenpaarungen und -Zuordnungen sind auch in den Zeichnungen beispielhaft gezeigt und entnehmbar . Ein Schlauch kommuni ziert ferner mit der ersten Filtereinheit und vier Schläuche sind ferner dazu eingerichtet , dass j eweils ein Schlauch davon mit einem ersten externen Behälter für/mit Puf ferlösung, einem externen Behälter für/mit Nährlösung, einem externen strahlungs-geschirmten Behälter für/mit Abfalllösung bzw . einem externen strahlungs-geschirmten Behälter für/mit Probenmaterial kommuni zieren kann .

Die erfindungsgemäße Kassettenvorrichtung, insbesondere deren entsprechenden Komponenten sind dazu angedacht , um mit externen Komponenten eines Gesamttestsystems verbunden zu sein bzw . mit diesen zu kommuni zieren, beispielsweise den diversen vorgenannten Behältern . Eine derartige tatsächliche Verbindung wird im Rahmen des ebenfalls erfindungsgemäßen „System zur automatisierten Sterilitätsprüfung" realisiert . In diesem System werden und sind dann die diversen Komponenten der Kassettenvorrichtung mit den entsprechenden Systemkomponenten (Behälter etc . ) tatsächlich funktional verbunden bzw . kommuni zieren damit . Der Begri f f „extern" bezieht sich bevorzugt auf Komponenten, die nicht Bestandteil der Kassettenvorrichtung selbst , sondern Komponenten sind, mit denen die Kassettenvorrichtung im Gebrauch funktional verbunden wird und damit ein Gesamtsystem u . a . zur Sterilitätsprüfung mittels Membranfiltration bildet .

Zur Herstellung von Pharmaka, insbesondere von Radiopharmaka, werden bereits Kassettenvorrichtungen in Verbindung mit entsprechenden Apparaturen (Modulen) verwendet , um die einzelnen Bestandteile der Pharmaka steril und automatisiert zu generieren, zu isolieren und/oder zu mischen . Da die erfindungsgemäße Kassettenvorrichtung in Verbindung mit denselben Apparaturen verwendet werden kann, können diese sowohl für die Herstellung als auch für die anschließende Sterilitätsprüfung der Pharmaka verwendet werden, wodurch Zeit und Kosten, z . B . für den Transport in ein externes Labor, eingespart werden können . Dank des geschlossenen Systems und der Automatisierung werden zudem die Qualität der Testergebnisse sowie der Personenschutz verbessert , da im Gegensatz zur manuellen Prüfung eventuelle Verunreinigungen des Probenmaterials und Unterschiede bei der Durchführung der Sterilitätsprüfung sowie eine eventuelle Kontamination oder Strahlenbelastung von Personen minimiert werden können . Die Membranfiltration ermöglicht ferner das Trennen der Keime vom radioaktiven Material , so dass die Keimbelastung der Pharmaka bereits unmittelbar nach deren Herstellung ermittelt werden kann und nicht erst nach dem Abklingen der Radioaktivität , wodurch die Qualität der Ergebnisse weiter verbessert wird . Um den Strahlenschutz weiter zu verbessern, kann die Durchführung der Sterilitätsprüfung mittels Membranfiltration in einem I solator erfolgen .

Bevorzugt umfasst die Kassettenvorrichtung ferner eine zweite Filtereinheit und einen weiteren Schlauch, der mit einem entsprechenden Anschluss der Verteilereinheit und der zweiten Filtereinheit kommuni ziert .

Die Bereitstellung von zwei Filtereinheiten hat den Vorteil , dass die in den j eweiligen Filtereinheiten zurückbleibenden Keime j eweils unterschiedlichen Inkubationsbedingungen wie z . B . unterschiedlichen Nährmedien, Inkubationstemperaturen oder Inkubations zeiten, ausgesetzt werden können, wodurch die Qualität der Testergebnisse , insbesondere bezüglich einer Keimbelastung durch unterschiedliche Arten von Keimen, weiter verbessert werden kann .

Bevorzugt umfasst die Kassettenvorrichtung ferner eine Spritze für eine Spritzenpumpe und einen weiteren Schlauch, der mit einem entsprechenden Anschluss der Verteilereinheit und der Spritze kommuni ziert . Als „Spritzenpumpe" ist vorliegend eine Anordnung aus Spritze und zusätzlicher Betätigungseinheit bzw . Spritzenpumpenmodul gemeint . Die Betätigungseinheit kann hier eine motorbetriebene Spannvorrichtung sein, in der die Spritze eingesetzt ist und der Spritzenkolben motorisch hin- und herbewegt werden kann .

Die Bereitstellung einer Spritze für eine Spritzenpumpe bewirkt , dass vorgegebene Flüssigkeitsmengen mit hoher Präzision angesaugt und abgegeben werden können . Dadurch kann sichergestellt werden, dass die vorgegebenen Mischungsverhältnisse der j eweiligen Flüssigkeiten präzise eingehalten werden, wodurch konstante Prüfungsbedingungen und somit eine hohe Qualität der Testergebnisse erreicht werden können . Optional kann die Kassettenvorrichtung auch eine Spritzenpumpe aufweisen .

Bevorzugt umfasst die Kassettenvorrichtung ferner einen weiteren Schlauch, der mit einem entsprechenden Anschluss der Verteilereinheit kommuni ziert und eingerichtet ist , um mit einem zweiten externen Behälter mit Nährlösung zu kommuni zieren bzw . kommuni zieren zu können .

Die Bereitstellung von zwei Nährlösungen, insbesondere von zwei unterschiedlichen und sortenreinen Nährlösungen ermöglicht es , dass die in der Filtereinheit oder in den Filtereinheiten zurückbleibenden Keime unterschiedlichen Nährlösungen ausgesetzt werden können, wodurch die Qualität der Testergebnisse , insbesondere bezüglich einer Keimbelastung durch unterschiedliche Arten von Keimen, weiter verbessert werden kann . Sind ferner zwei Filtereinheiten bereitgestellt , kann zudem die erste Filtereinheit mit der ersten Nährlösung und die zweite Filtereinheit mit der zweiten Nährlösung versorgt werden, so dass die j eweiligen Filtereinheiten z . B . zur Bestimmung der Keimbelastung durch unterschiedliche Arten von Keimen verwendet werden können .

Bevorzugt umfasst die Kassettenvorrichtung ferner zumindest vier oder zumindest/bevorzugt fünf Kanülen, angebracht am distalen Ende der entsprechenden Schläuche , d . h . bevorzugt von der Verteilereinheit entf ernt/abgewandt , wobei die Kanülen so eingerichtet und vorgesehen sind, um mit dem externen Behälter für/mit Puf ferlösung, dem ersten externen Behälter für/mit Nährlösung, dem zweiten externen Behälter für/mit Nährlösung, dem externen strahlungs-geschirmten Behälter für/mit Abfalllösung bzw . dem externen strahlungsgeschirmten Behälter für/mit Probenmaterial zu kommuni zieren bzw . kommuni zieren zu können .

Die Bereitstellung von Kanülen am distalen Ende der Schläuche erleichtert es , die Schläuche mit den j eweiligen Behältern zu verbinden, und stellt sicher, dass keine Flüssigkeit unbeabsichtigt nach außen gelangen kann, wodurch eine Kontamination von Personen, insbesondere durch radioaktives Material , weitestgehend verhindert werden kann .

Bevorzugt umfasst die Verteilereinheit zumindest sechs Ventile , bevorzugt alle in Form von Drei-Wege-Ventilen, und zumindest acht Anschlüsse , optional zehn Anschlüsse . Diese Ventile und Anschlüsse können optional , wie nachfolgend definiert , miteinander „verschaltet" sein bzw . kommuni zieren .

Apparaturen zur Herstellung von Pharmaka sind üblicherweise eingerichtet , Kassettenvorrichtungen mit sechs Ventilen und acht bzw . zehn Anschlüssen auf zunehmen, so dass die erfindungsgemäße Kassettenvorrichtung mit sechs Ventilen und acht bzw . zehn Anschlüssen damit ebenfalls verwendbar ist . Zudem ist die beanspruchte Zahl der Ventile und Anschlüsse für die automatisierte Sterilitätsprüfung von Radiopharmaka mittels Membranfiltration besonders geeignet .

Weiter bevorzugt umfasst die Verteilereinheit eine erste , zweite , dritte , vierte und fünfte Leitung, ein erstes Drei- Wege-Ventil , das eingerichtet ist eine selektive Kommunikation herzustellen zwischen einem Anschluss zur Zufuhr von Puf ferlösung, einem Anschluss zur Verbindung mit der Spritze für eine Spritzenpumpe und der ersten Leitung, ein zweites Drei-Wege-Ventil , das eingerichtet ist eine selektive Kommunikation herzustellen zwischen einem Anschluss zur Zufuhr einer ersten Nährlösung, der ersten Leitung und der zweiten Leitung, ein drittes Drei-Wege-Ventil , das eingerichtet ist eine selektive Kommunikation herzustellen zwischen einem Anschluss zur Zufuhr einer zweiten Nährlösung, der zweiten Leitung und der dritten Leitung, ein viertes Drei-Wege-Ventil , das eingerichtet ist eine selektive Kommunikation herzustellen zwischen einem Anschluss zur Verbindung mit der ersten Filtereinheit , der dritten Leitung und der vierten Leitung, ein fünftes Drei-Wege-Ventil , das eingerichtet ist eine selektive Kommunikation herzustellen zwischen einem Anschluss zur Verbindung mit der zweiten Filtereinheit , der vierten Leitung und der fünften Leitung, und ein sechstes Drei-Wege-Ventil , das eingerichtet ist eine selektive Kommunikation herzustellen zwischen einem Anschluss zur Abfuhr von Abfalllösung, einem Anschluss zur Zufuhr von Probenlösung und der fünften Leitung .

Die beanspruchte Anordnung der sechs Drei-Wege-Ventile , fünf Leitungen und der j eweiligen Anschlüsse zur Zufuhr der Puf ferlösung, der Probenlösung und der beiden Nährlösungen, zur Abfuhr von Abfalllösung und zur Verbindung mit der Spritze und den beiden Filtereinheiten ist für die Verwendung in einer vorhandenen Apparatur zur Herstellung von Pharmaka sowie für die automatisierte Sterilitätsprüfung von Radiopharmaka mittels Membranfiltration besonders geeignet .

Bevorzugt ist zumindest eine der ersten, zweiten, vierten und fünften Leitungen integraler Bestandteil der Verteilereinheit bzw . der Grundplatte und ist die dritte Leitung ein externer Schlauch oder ein integraler Bestandteil der Verteilereinheit bzw . der Grundplatte und/oder ist zumindest eines der ersten, zweiten, dritten, vierten, fünften und sechsten Drei-Wege- Ventile integraler Bestandteil der Verteilereinheit bzw . der Grundplatte . Integrale Aus führungs formen können beispielsweise durch additive Fertigung bzw . 3D-Druck erzeugt werden .

Die Aus führung der ersten, zweiten, vierten und fünften Leitungen als integraler Bestandteil der Verteilereinheit hat den Vorteil , dass externe Leitungen oder Verbindungsschläuche dafür vermieden werden können, wodurch die Kompaktheit und Robustheit der Kassettenvorrichtung verbessert werden . Die Aus führung der dritten Leitung als externer Schlauch ist konstruktiv einfacher und somit kostengünstiger herzustellen .

Bevorzugt umfasst die Verteilereinheit ferner zumindest einen Aufsatz , vorzugsweise zumindest zwei Aufsätze , wobei zumindest eine der Leitungen im Inneren des Aufsatzes bzw . eines der Aufsätze oder zwischen der Grundplatte und dem Aufsatz bzw . einem der Aufsätze angeordnet ist und/oder sich zumindest eines der Ventile durch die Grundplatte und/oder durch den Aufsatz bzw . einen der Aufsätze hindurch erstreckt . Als „Aufsatz" ist vorliegend eine zur Grundplatte verschiedene Komponente zu verstehen, die durch Verbindungsmittel , beispielsweise Vernietung, mit der Grundplatte verbunden ist und dabei bevorzugt die Leitungen und/oder die Ventile auf der Grundplatte befestigt bzw . klemmend fixiert .

Die Bereitstellung zumindest eines Aufsatzes stellt eine einfache und kostengünstige Möglichkeit dar, die Leitungen und Ventile als integrale Bestandteile der Verteilereinheit aus zubilden, indem sie darin oder zwischen der Grundplatte und dem Aufsatz angeordnet sind bzw . sich durch die Grundplatte und/oder durch den Aufsatz hindurch erstrecken . Zudem sind die Leitungen und Ventile dadurch besser geschützt , wodurch die Robustheit der Verteilereinheit verbessert wird . Die Bereitstellung von zwei Aufsätzen ist dabei konstruktiv besonders vorteilhaft . Bevorzugt umfasst die erste und/oder die zweite Filtereinheit Filterkartuschen mit j eweils einem Membranfilter, zumindest ein Einlassventil , zumindest ein Auslassventil und optional zumindest einen Ablassschlauch, wobei zumindest eines der j eweiligen Einlassventile über einen entsprechenden Schlauch mit einem entsprechenden Anschluss der Verteilereinheit kommuni ziert und/oder zumindest eines der j eweiligen Auslassventile eingerichtet ist über den Ablassschlauch mit dem externen strahlungs-geschirmten Behälter für Abfalllösung zu kommuni zieren . Die Kommunikation bzw . Verbindung erfolgt dabei bevorzugt durch eine einstückige Schlauchverbindung, aber auch mehrstückige Verbindungen mit zwischengeschalteten Zusatzkomponenten sind mit umfasst .

Der beanspruchte Aufbau der Filtereinheiten mit Einlassventilen, Auslassventilen und Membranfiltern ermöglicht es , dass Flüssigkeit kontrolliert eingelassen und ausgelassen werden kann, um die die Filtereinheiten nach der Filtration von der Kassettenvorrichtung trennen zu können, ohne dass dabei Flüssigkeit unbeabsichtigt nach außen gelangen kann, was ein Gesundheitsrisiko darstellen würde . Der Membranfilter kann anschließend entnommen und separat weiterbehandelt und untersucht werden, um die Keimbelastung zu bestimmen . Die Bereitstellung eines Ablassschlauchs hat ferner den Vorteil , dass Flüssigkeit aus den Filtereinheiten ohne Kontakt zur Umgebungsluft in einen geschirmten Behälter für Abfalllösung abgelassen werden kann .

Bevorzugt umfassen die Einlassventile und/oder die Auslassventile Steril filter, um eine sterile Belüftung und/oder Entlüftung der j eweiligen Filtereinheiten bzw . Filterkartuschen zu ermöglichen .

Uber die Steril filtern können die Ventile der Filtereinheiten mit der Umgebungsluft kommuni zieren, so dass eine sterile Belüftung bzw . Entlüftung der Filtereinheiten erfolgen kann, wodurch das Befüllen bzw . Ablassen der Filtereinheiten mit Flüssigkeit erleichtert wird . Aufgrund der Steril filter kann dabei keine Kontamination von außen in die Filtereinheiten gelangen, was die Ergebnisse verfälschen würde .

Bevorzugt ist die Verteilereinheit der Kassettenvorrichtung eingerichtet , von einem ersten externen Aktuatormodul aufgenommen zu werden, und sind die Ventile eingerichtet , vom ersten externen Aktuatormodul bzw . dessen Unterkomponenten automatisiert betätigt zu werden, und/oder sind die Einlassventile und/oder die Auslassventile der ersten und/oder zweiten Filtereinheit eingerichtet , von einem zweiten externen Aktuatormodul aufgenommen und automatisiert betätigt zu werden, und/oder ist die Spritze der Kassettenvorrichtung eingerichtet , von einem externen Spritzenpumpenmodul bzw . einer Betätigungseinheit aufgenommen und automatisiert betätigt zu werden, und/oder ist der Ablassschlauch der Kassettenvorrichtung eingerichtet , von einem externen Schlauchpumpenmodul auf genommen zu werden . Als „Modul" ist vorliegend bevorzugt eine apparative Einheit zu verstehen, der in einem Gesamtsystem, z . B . zur Sterilitätsprüfung mittels Membranfiltration, eine bestimmte Aufgabe z u kommt . Mehrere Module können dann zu einem Gesamtsystem, z . B . zur Sterilitätsprüfung mittels Membranfiltration, kombiniert und zusammengesetzt werden .

Die Kompatibilität der Verteilereinheit , der Ventile der Filtereinheiten, der Spritze und des Ablassschlauchs mit entsprechenden externen Aktuator- bzw . Pumpenmodulen stellt eine einfache und kostengünstige Möglichkeit dar, die Membranfiltration zur Sterilitätsprüfung zu automatisieren .

Bevorzugt sind alle Komponenten der Kassettenvorrichtung für die einmalige Verwendung ausgelegt oder sind alle Komponenten der Kassettenvorrichtung mit Ausnahme des Ablassschlauchs für die einmalige Verwendung ausgelegt und ist der Ablassschlauch als eine Permanentleitung und/oder spülbar ausgestaltet bzw . ausgeführt . Die Auslegung der Komponenten zur einmaligen Verwendung hat den Vorteil , dass Zeit und Kosten für eine Reinigung nach der Verwendung gespart werden können und Rückständen nach einer unzureichender Reinigung vermieden werden können, die das Testergebnis verfälschen würden . Da aus dem Ablassschlauch keine Flüssigkeit in den Rest der Kassettenvorrichtung gelangen kann, kann dieser auch ohne vorherige Reinigung wiederverwendet werden, wodurch Kosten gespart werden können .

Ein erfindungsgemäßes System zur automatisierten Sterilitätsprüfung von Radiopharmaka mittels Membranfiltration umfasst eine erfindungsgemäße Kassettenvorrichtung, einen Behälter für/mit Puf ferlösung, einen ersten Behälter für/mit Nährlösung und vorzugsweise einen zweiten Behälter für/mit Nährlösung, einen strahlungs- geschirmten Behälter für Abfalllösung und einen strahlungs- geschirmten Behälter für Probenmaterial , wobei die entsprechenden Schläuche der Kassettenvorrichtung mit dem Behälter für/mit Puf ferlösung, dem ersten Behälter für/mit Nährlösung, dem zweiten Behälter für/mit Nährlösung, dem strahlungs-geschirmten Behälter für Abfalllösung und dem strahlungs-geschirmten Behälter für Probenmaterial kommuni zieren, bevorzugt , um Flüssigkeiten über die Verteilereinheit der Kassettenvorrichtung aus den Behältern oder in die Behälter zu transportieren, optional automatisiert zu transportieren .

Die Bereitstellung von Behältern mit Puf ferlösung und Nährlösung sowie von strahlungs-geschirmten Behältern für Probenmaterial und Abfalllösung, die mit den entsprechenden Schläuchen der Kassettenvorrichtung kommuni zieren, ermöglicht insbesondere den automatisierten Transport von Flüssigkeiten zur Sterilitätsprüfung von Radiopharmaka mittels Membranfiltration . Die strahlungs-geschirmten Behälter haben den Vorteil , dass sie die darin enthaltenen radioaktiven Stof fe abschirmen, so dass im Wesentlichen keine Radioaktivität nach außen gelangen kann, wodurch der Personenschutz verbessert wird . Insbesondere können strahlungs-geschirmte Behälter gemäß der EP 3944867 Al verwendet werden, insbesondere al s und für den Abfallbehälter . Um den Strahlenschutz weiter zu verbessern, kann das System ferner in einem I solator untergebracht bevorzugt gemäß EP 3944867 Al sein .

Eine erfindungsgemäße Anordnung umfasst eine erfindungsgemäße Kassettenvorrichtung und eine Verpackung, in der die Kassettenvorrichtung steril eingeschlossen ist , wobei sich die Kassettenvorrichtung dabei in einem zerlegten, teilzerlegten oder zusammengebauten Zustand in der Verpackung befindet .

Die sterile Verpackung der Kassettenvorrichtung stellt sicher, dass die Kassettenvorrichtung vor externen Kontaminationen geschützt ist , die die Ergebnisse der Sterilitätsprüfung verfälschen würden . Die Bereitstellung der Kassettenvorrichtung im zerlegten oder teil- zerlegten Zustand kann aus Kostengründen vorteilhaft sein, bevorzugt ist j edoch die Bereitstellung im zusammengebauten Zustand, um eventuelle Kontaminationen durch den manuellen Zusammenbau zu vermeiden und eine „plug-and-play" Lösung bereitzustellen .

Eine erste erfindungsgemäße Verwendung bezieht sich auf die Verwendung der erfindungsgemäßen Kassettenvorrichtung oder des erfindungsgemäßen Systems zur automatisierten Sterilitätsprüfung von Radiopharmaka mittels Membranfiltration .

Eine zweite erfindungsgemäße Verwendung bezieht sich auf die Verwendung der erfindungsgemäßen Kassettenvorrichtung oder des erfindungsgemäßen Systems in einer Apparatur zur automatisierten Sterilitätsprüfung von Radiopharmaka mittels Membranfiltration . Die erfindungsgemäße Kassettenvorrichtung ist für die Verwendung zur automatisierten Sterilitätsprüfung von Radiopharmaka mittels Membranfiltration, insbesondere in einer entsprechenden Apparatur, besonders geeignet .

Kurze Beschreibung der Zeichnungen

Weitere Merkmale und Vorteile der vorliegenden Erfindung ergeben sich aus der nachfolgenden Beschreibung der Aus führungs formen unter Bezugnahme auf die beiliegenden Zeichnungen . Von diesen Zeichnungen zeigt :

Fig . 1 eine Aus führungs form einer Verteilereinheit einer erfindungsgemäßen Kassettenvorrichtung, wobei darin auch mögliche Verbindungen und Verschaltungen der Komponenten der

Verteilereinheit gemäß einer bevorzugten

Aus führungs form technisch klar und relevant herausgestellt sind;

Fig . 2 eine Aus führungs form einer erfindungsgemäßen

Kassettenvorrichtung wobei darin auch mögliche Verbindungen und Verschaltungen der Komponenten der Kassettenvorrichtung gemäß einer bevorzugten Aus führungs form technisch klar und relevant herausgestellt sind;

Fig . 3 eine Implementierung einer Aus führungs form der erfindungsgemäßen Kassettenvorrichtung in einer Apparatur zur automatisierten Sterilitätsprüfung von Radiopharmaka ;

Beschreibung bevorzugter Aus führungs formen

Die nachfolgend und in den Zeichnungen und Patentansprüchen verwendeten Bezugs zeichen sind grundsätzlich als informativ und nicht beschränkend anzusehen, insbesondere was deren Anzahl betrifft. Unbeschadet dessen indizieren zumindest teilweise gleiche Buchstabenkomponenten optional funktionale Gruppen der erfindungsgemäßen Kassettenvorrichtung. Zum Beispiel indizieren die Bezugszeichen 3a, 4a und 5a, dass das entsprechende Ventil 3a, der entsprechende Anschluss 4a und der entsprechende Schlauch 5a eine funktionale Untereinheit der Kassettenvorrichtung bilden und miteinander kommunizieren können. In ähnlicher Weise bezeichnet Bezugszeichen 5ab eine Leitung bzw. ein Leitungsstück zwischen den Ventil 3a und 3b.

Fig. 1 zeigt eine Aus führungs form einer Verteilereinheit (2) einer erfindungsgemäßen Kassettenvorrichtung (1) , das mit einem Aktuatormodul (101) einer Apparatur (100) zur automatisierten Herstellung und/oder Sterilitätsprüfung von radioaktiven Stoffen, insbesondere von Radiopharmaka, verbindbar ist.

Die Verteilereinheit (2) umfasst mehrere Ventile (3a-3f) , insbesondere Drei-Wege-Ventile, mehrere Leitungen (5ab-5ef) und mehrere Anschlüsse (4a-4i) , die über die Ventile (3a-3f) selektiv miteinander kommunizieren können. Die Ventile (3a- 3f) sind auf der Verteilereinheit (2) derart angeordnet, dass sie, wenn die Kassettenvorrichtung (1) mit einem Aktuatormodul (101) verbunden ist, von dessen Stellgliedern automatisiert betätigbar sind.

In der in Fig. 1 gezeigten beispielhaften Aus führungs form umfasst die im Wesentlichen rechteckige Verteilereinheit (2) sechs Drei-Wege-Ventile (3a-3f) , acht bzw. zehn Anschlüsse (4a-4i) und fünf interne bzw. externe Leitungen (5ab-5ef) , die die Ventile (3a-3f) untereinander verbinden, wobei vier Ventile (3a, 3c, 3d, 3f) jeweils in einer Ecke und zwei Ventile (3b, 3e) jeweils an einer Kante der Verteilereinheit (2) angeordnet sind. Die Ausgestaltung der Verteilereinheit (2) , insbesondere die Anordnung der Ventile (3a-3f) , ist mit einem Aktuatormodul des Typs „SLM2" der „Firma Eckert & Ziegler" kompatibel. Während die in Fig. 1 links gezeigten Ventile (3a, 3f) jeweils mit zwei Anschlüssen und einer Leitung verbunden sind, sind die übrigen Ventile (3b, 3c, 3d, 3e) jeweils mit einem Anschluss und zwei Leitungen verbunden. Die in Fig. 1 rechts gezeigten Anschlüsse (4i, 4 j ) sind dabei optional, da sie anstatt über eine externe Leitung (5cd) auch über eine interne Leitung (5cd) miteinander verbunden sein können.

Fig. 2 zeigt eine Aus führungs form einer erfindungsgemäßen Kassettenvorrichtung (1) , das mit einem Aktuatormodul (101) einer Apparatur (100) zur automatisierten Herstellung und/oder Sterilitätsprüfung von radioaktiven Stoffen, insbesondere von Radiopharmaka, verbindbar ist.

Fünf Anschlüsse (4a, 4b, 4c, 4f, 4g) der Verteilereinheit (2) sind über entsprechende Schläuche (5a, 5b, 5c, 5f, 5g) mit entsprechenden Kanülen (6a, 6b, 6c, 6f, 6g) verbunden, zwei Anschlüsse (4d, 4e) der Verteilereinheit (2) sind über entsprechende Schläuche (5d, 5e) mit entsprechenden Filtereinheiten (7d, 7e) verbunden, und ein Anschluss (4h) der Verteilereinheit (2) ist über einen entsprechenden Schlauch (5h) mit einer Spritze (8h) verbunden.

Die Kanülen (6a, 6b, 6c, 6f, 6g) sind eingerichtet, mit einem Behälter für Pufferlösung (16a) , einem ersten Behälter für Nährlösung (16b) , einem zweiten Behälter für Nährlösung (16c) , einem strahlungs-geschirmten Behälter für Abfalllösung (16f) bzw. einem strahlungs-geschirmten Behälter für Probenmaterial (16g) verbindbar zu sein. Die Nährlösungen im ersten und im zweiten Behälter (16b, 16c) können gleich oder unterschiedlich sein.

Die Filtereinheiten (7d, 7e) sind trennbar mit der Kassettenvorrichtung (1) verbunden und beinhalten jeweils eine Filterkartusche mit einem Membranfilter (8d, 8e) , zumindest ein Einlassventil (9d, 9e) und zumindest ein Auslassventil (10d, lOe) . In der gezeigten Aus führungs form weist jede der Filtereinheiten (7d, 7e) zwei Einlassventile (9d, 9e) in Form von Zwei-Wege-Ventilen sowie ein

Auslassventil (lOd, lOe) in Form eines Drei-Wege-Ventils auf.

Während das eine der jeweiligen zwei Einlassventile (9d, 9e) eingerichtet ist eine Fluidverbindung zwischen der Verteilereinheit (2) und der jeweiligen Filterkartusche zu öffnen oder zu schließen, ist das andere der jeweiligen zwei Einlassventile (9d, 9e) mit einem Sterilfilter ausgestattet und eingerichtet eine Fluidverbindung zwischen der Umgebungsluft und der jeweiligen Filterkartusche zu öffnen oder zu schließen, um das Ein- und Ablassen von Flüssigkeit aus der jeweiligen Filterkartusche zu erleichtern. Alternativ kann jeweils auch nur ein Einlassventil (9d, 9e) in Form eines Drei-Wege-Ventils vorgesehen sein, das den Einlass der Filterkartusche selektiv mit der Verteilereinheit (2) oder der Umgebungsluft verbindet. Die jeweiligen Auslassventile (lOd, lOe) sind ebenfalls mit Sterilfiltern ausgestattet und eingerichtet den Ablassschlauch (17) selektiv mit den Filterkartuschen oder der Umgebungsluft zu verbinden, um das Ein- und Ablassen von Flüssigkeit aus der jeweiligen

Filterkartusche zu erleichtern.

Fig. 3 zeigt eine Aus führungs form eines erfindungsgemäßen Systems in einer Apparatur (100) zur automatisierten Sterilitätsprüfung von radioaktiven Stoffen, insbesondere von Radiopharmaka. Das erfindungsgemäße System umfasst neben der Kassettenvorrichtung einen Behälter für Pufferlösung (16a) , einen ersten Behälter für Nährlösung (16b) , einen zweiten Behälter für Nährlösung (16c) , einen strahlungs-geschirmten Behälter für Abfalllösung (16f) und einen strahlungsgeschirmten Behälter für Probenmaterial (16g) . Die Apparatur (100) umfasst ein erstes Aktuatormodul (101) , ein zweites Aktuatormodul (102) , ein erstes Pumpenmodul (103) und ein zweites Pumpenmodul (104) . Die Verteilereinheit (2) der Kassettenvorrichtung (1) ist in das erstes Aktuatormodul (101) der Apparatur (100) eingesetzt, so dass die Ventile (3a-3f) der Kassettenvorrichtung (1) durch entsprechende Stellglieder des ersten Aktuatormoduls (101) automatisiert betätigbar sind.

Gemäß der Nomenklatur aus den Fig. 1 und 2 ist der erste Anschluss (4a) über den ersten Schlauch (5a) und die erste Kanüle (6a) mit dem Behälter für Pufferlösung (16a) , der zweite Anschluss (4b) über den zweiten Schlauch (5b) und die zweite Kanüle (6b) mit dem ersten Behälter für Nährlösung (16b) , der dritte Anschluss (4c) über den dritten Schlauch (5c) und die dritte Kanüle (6c) mit dem zweiten Behälter für Nährlösung (16c) , der sechste Anschluss (4f) über den sechsten Schlauch (5f) und die vierte Kanüle (6f) mit dem strahlungs-geschirmten Behälter für Abfalllösung (16f) , und der siebte Anschluss (4g) über den siebten Schlauch (5g) und die fünfte Kanüle (6g) mit dem strahlungs-geschirmten Behälter für Probenmaterial (16g) verbunden.

Die Filtereinheiten (7d, 7e) der Kassettenvorrichtung (1) sind in das zweite Aktuatormodul (102) der Apparatur (100) eingesetzt, so dass die Auslassventile (10d, lOe) der Filtereinheiten (7d, 7e) durch entsprechende Stellglieder des zweiten Aktuatormoduls (102) automatisiert betätigbar sind.

Die Auslassventile (lOd, lOe) sind über einen gemeinsamen Ablassschlauch (17) oder separate Ablassschläuche mit dem strahlungs-geschirmten Behälter für Abfalllösung (16f) verbunden. Der Ablassschlauch (17) oder die Ablassschläuche können Bestandteil der Kassettenvorrichtung (1) sein und eingerichtet sein, mit dem strahlungs-geschirmten Behälter für Abfalllösung (16f) zu kommunizieren.

Die Spritze (8h) der Kassettenvorrichtung (1) ist in das erste Pumpenmodul (103) der Apparatur (100) eingesetzt, so dass die Spritze (8h) durch ein entsprechendes Stellglied des ersten Pumpenmoduls (103) automatisiert betätigbar ist, wodurch Flüssigkeit aus dem System angesaugt bzw. an das System abgegeben werden kann. Das erste Pumpenmodul (103) kann somit ein Spritzenpumpenmodul sein.

Der Ablassschlauch (17) ist in das zweite Pumpenmodul (104) der Apparatur (100) eingesetzt, so dass ein entsprechendes Stellglied (nicht dargestellt) des zweiten Pumpenmoduls (104) mit dem Ablassschlauch (17) automatisiert interagieren kann, um darin einen Fluidstrom zu erzeugen, insbesondere um Flüssigkeit aus den Filtereinheiten (7d, 7e) abzupumpen.

Die Kassettenvorrichtung (1) ist für den einmaligen Gebrauch ausgelegt, könnte nach einer gründlichen Dekontamination jedoch auch wiederverwendet werden. Die Filtereinheiten (7d, 7e) sind mit der Kassettenvorrichtung (1) trennbar verbunden, so dass sie nach der Filtration zur weiteren Behandlung und Untersuchung abgetrennt werden können. Durch die Ein- und Auslassventile (9d, 9e, lOd, lOe) kann sichergestellt werden, dass dabei keine kontaminierte oder radioaktive Flüssigkeit aus den Filtereinheiten (7d, 7e) austreten kann.

Für die erfindungsgemäße Kassettenvorrichtung (1) sind die folgenden Komponenten im Rahmen einer konkreten Aus führungs form besonders geeignet und können für den Fachmann einschlägig wie folgt bezeichnet werden: Grundplatte (2) : „C2-Manifold" ,

Schlauch (5a) : „PE (Polyethylen) extension, M/M

(male /male) LL, 50cm", Schläuche (5b, 5c) : „PE extension, M/F (male/ female ) LL,

20 cm" , Schläuche (5d, 5e) : „PE extension, M/F LL, 30cm",

Schläuche (5f, 5g) : „PE extension, M/F LL, 20cm",

Schlauch (5h) : „PE extension, M/F LL, 15cm",

Leitung (5cd) : „PE extension, M/M LL, 10cm",

Kanüle (6a) : „Codan Mikrospike",

Kanülen (6b, 6c) : „Spikes Venting", Kanülen (6f, 6g) : „Needles Sterican 0.9x70mm 20Gxl 1/2" Spritze (8h) : „Syringe BD 10ml",

Sterilfilter: „Hydrophobie Filter 0,2pm PTFE 28213",

Verbindung zw. Filterkartuschen und Auslassventilen: 2 „Luer connectors male PP, 1/16" 1.6mm" und „Silikonschlauch 1x3mm" .

Die normierte Membranfiltration unter Verwendung der erfindungsgemäßen Kassettenvorrichtung bzw. Systems kann wie folgt ablaufen und durchgeführt werden. Die Ventile der Verteilereinheit (2) werden so eingestellt, dass eine Fluidverbindung zwischen der Spritze (8h) und dem Behälter mit Pufferlösung (16a) besteht und durch Betätigung der Spritze (8h) wird Pufferlösung aus dem entsprechenden Behälter (16a) angesaugt. Dann werden die Ventile der Verteilereinheit (2) so eingestellt, dass eine Fluidverbindung zwischen der Spritze (8h) und dem Behälter mit Probenmaterial (16g) besteht und die Pufferlösung wird durch Betätigung der Spritze (8h) in den entsprechenden Behälter (16g) geleitet, wo sich das Probenmaterial mit der Pufferlösung vermischt bzw. sich darin auf löst.

Als nächstes wird die Pufferlösung mit dem darin gelösten Probenmaterial wieder angesaugt, die Ventile der Verteilereinheit (2) werden so eingestellt, dass eine Fluidverbindung zwischen der Spritze (8h) und der ersten Filtereinheit (7d) besteht, und ein Teil der Pufferlösung wird in die erste Filtereinheit (7d) befördert. Dann werden die Ventile der Verteilereinheit (2) so eingestellt, dass eine Fluidverbindung zwischen der Spritze (8h) und der zweiten Filtereinheit (7e) besteht, und der Rest der Pufferlösung wird in die zweite Filtereinheit (7e) befördert. Durch den Ablassschlauch (17) wird das Filtrat aus beiden Filtereinheiten (7d, 7e) in den Behälter für Abfalllösung

(16f) geleitet.

Danach werden die Ventile der Verteilereinheit (2) so eingestellt, dass eine Fluidverbindung zwischen der Spritze (8h) und dem ersten Behälter mit Nährlösung (16b) besteht und die erste Nährlösung wird angesaugt. Dann werden die Ventile der Verteilereinheit (2) so eingestellt, dass eine Fluidverbindung zwischen der Spritze (8h) und der ersten Filtereinheit (7d) besteht und die Nährlösung wird in die erste Filtereinheit (7d) befördert. Ein entsprechendes Vorgehen wird für die zweite Nährlösung (16c) und die zweite Filtereinheit (7e) wiederholt.

Anschließend werden die Einlassventile (9d, 9e) der Filtereinheiten (7d, 7e) so eingestellt, dass die Filterkartuschen vom Rest des Systems getrennt und über Sterilfilter mit der Umgebungsluft verbunden sind. Die restliche Flüssigkeit aus den Filtereinheiten (7d, 7e) wird durch den Ablassschlauch (17) in den Behälter für Abfalllösung (16f) befördert, bevor die Auslassventile (lOd, lOe) geschlossen, die Filtereinheiten (7d, 7e) abgetrennt und die Membranfilter zur weiteren Behandlung und Untersuchung entnommen werden.

Bezugszeichenliste

1 Kassettenvorrichtung

2 Verteilereinheit

3a-3f Ventile, optional Drei-Wege-Ventile,

4a-4j Anschlüsse

5ab-5ef Leitungen

5a-5h Schläuche

6a-6c, 6f-6g Kanülen

7d, 7e Filtereinheiten

8d, 8e Membranfilter in Filterkartusche

9d, 9e Einlassventile lOd, lOe Auslassventile

12 Grundplatte

16a Behälter für Pufferlösung

16b erster Behälter für Nährlösung c zweiter Behälter für Nährlösungf Behälter für Abfalllösung g Behälter für Probenmaterial

Abi ass schlauch 0 Apparatur 1 erstes Aktuatormodul 2 zweites Aktuatormodul 3 erstes Pumpenmodul 4 zweites Pumpenmodul