Les alcools chiraux sont souvent utilisés dans l'industrie pharmaceutique comme produits intermédiaires de synthèse d'actifs pharmaceutiques. Ainsi, la réduction énantiosélective de cétones prochirales conduisant à des alcools secondaires optiquement actifs correspondant est un sujet de grand intérêt.

Généralement, le procédé comprend une étape de réduction faisant réagir une cétone prochirafe avec un agent de réduction à base de bore en présence d'un catalyseur de type oxazaborolidine. L'agent de réduction à base de bore peut être le complexe diméthylsulfure-borane ou le complexe tétrahydrofurane- borane ou encore le complexe N, N-diéthylaniline-borane ou le complexe 1,4- thioxane-borane. Cette réaction. est notamment représentée en figure 1. Selon une variante de ce procédé, l'oxazaborolidine est remplacée par son précurseur, un amino-alcool qui est transformé in situ, lors de la réduction, en oxazaborolidine.

La fixation de ces catalyseurs de type oxazaborolidine ou précurseurs à des polymères insolubles a déjà été décrite, cette fixation permettant au catalyseur d'être séparé de manière aisée du milieu réactionnel, et éventuellement d'être utilisé de nouveau. Différents amino-alcools chiraux ont été ainsi liés à des polystyrènes réticulés, puis transformés en des polystyrènes- oxazaborolidine (J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1,345-349 (1995) ; Tetrahedron : asymmetry Vol. 6, No 11, pp. 2755-2766 (1995), Elsevier Science Ltd ; J. Chem.

Soc. Perkin Trans. 1,2887-2893, (1984)).

Le procédé de fixation d'oxazaborolidine sur des polymères, tels que les polystyrènes, est compliqué à mettre en oeuvre puisqu'il consiste généralement à réaliser quatre étapes. La dernière étape conduit à la formation d'eau qu'il est nécessaire de bien éliminer. En outre, un polymère organique favorise généralement la rétention et l'emprisonnement des molécules de réactifs ou de produits, aussi est-il souvent nécessaire de procéder à plusieurs extractions ou

lavages dudit polymère. De plus, la réaction catalytique nécessite une agitation susceptible de dénaturer le polymère utilisé.

Les composés de type oxazaborolidine ont également été fixés sur des nanoparticules de nickel (Tetrahedron Letters 40 (1999) 8375-78). Le procédé de préparation de ces composés, qui aboutit à la formation de NiB2, consiste en la réaction d'iodure de nickel avec le borohydrure de lithium, puis ensuite en un mélange de la suspension de NiB2 dans un solvant avec la noréphédrine.

Cependant, la séparation de ces composés utilisés à titre de catalyseur dans une réaction n'est pas toujours aisée.

Le but de la présente invention est donc de proposer un nouveau type de catalyseur utilisable dans la préparation d'alcools chiraux par réduction de cétones prochirales présentant des rendements et des excès énantiomériques satisfaisants.

Un autre but de la présente invention est de pouvoir disposer d'un catalyseur se séparant facilement du solvant contenant le produit obtenu et donc de pouvoir le réutiliser sans une perte importante de ses performances.

Ces buts et d'autres sont atteints par la présente invention qui concerne un composé de type oxazaborolidine fixé sur un matériau choisi parmi le nickel, le cobalt et le fer de Raney.

Lesdits matériaux sont accessibles à l'homme du métier. Ils se trouvent généralement sous forme de grains de Raney de 1000 à 10 000 Â de diamètre qui correspondent à des agglomérats de cristallites de 70 à 80 À de diamètre.

De préférence, le matériau est le nickel de Raney.

Plus spécifiquement, ce composé de type oxazaborolidine présente la formule (I) suivante : NisB1 x (oxaza) x où x est un nombre réel compris exclusivement entre 0 et 0,5 et oxaza présente la formule suivante :

dans laquelle les atomes d'azote et d'oxygène sont reliés, d'une part, par un atome de bore et, d'autre part, par un groupement hydrocarboné, l'étoile correspond à la présence d'au moins un carbone asymétrique dans ledit groupement hydrocarboné, et R représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, éventuellement le radical représenté par R correspond à un cycle hydrocarboné attaché au groupement hydrocarboné reliant les atomes d'azote et d'oxygène.

Les radicaux hydrocarbonés les plus utilisés sont les radicaux alkyles, aryles, ou aralkyles.

Par radical alkyle, on entend un groupement hydrocarboné saturé, linéaire, ramifié ou cyclique contenant de 1 à 8 atomes de carbone. On peut notamment citer à titre de radicaux alkyles, les radicaux méthyle, éthyle, 2-propyl, 1-butyl, néopentyle (2,2-diméthyl-1-propyl), 1-héxyle, cyclohéxyle, cyclopentylméthyle, tert-octyle (1,1,3,3-tetraméthyl-1-butyl).

Par aryle, on entend notamment le radical phényle ou ß-naphtyle, éventuellement substitué par au moins un substituant choisi parmi un radical alkyle, alkyloxy et un atome d'halogène.

Par aralkyl, on entend selon l'invention notamment Q-aryle-alkyle, où le radical aryle et le radical alkyle sont tels que définis ci-dessus.

Le groupement hydrocarboné reliant les atomes d'azote et d'oxygène est de préférence un radical alkyle en C2 substitué par au moins un radical alkyle ou aryle.

Des groupements oxaza sont notamment décrits dans les publications citées antérieurement. Ils sont également décrits dans les brevets US 4 943 635, US 6 005 133, US 6 037 505,6 025 531.

De préférence, le groupement oxaza est choisi parmi les groupements de formules suivantes :

où Ph représente le radical phényl et tBu représente le radical tertiobutyle.

Avantageusement, le groupement oxaza est choisi parmi les groupements de formules (IV), (V), (VI) et (VII).

Le composé de type oxazaborolidine selon l'invention présente des caractéristiques ferro-magnétiques qui lui permettent d'être facilement séparé du milieu réactionnel lorsqu'il est utilisé notamment à titre de catalyseur dans une réaction de réduction de cétone prochirale.

A titre de comparaison, les nanoparticules de nickel ayant réagi avec le bore ne présentent pas de caractéristiques ferro-magnétiques. Ainsi, aucun effet n'est observé sur ces particules lors de l'application d'un champ magnétique.

Le composé de type oxazaborolidine peut être également séparé du milieu réactionnel dans lequel il se trouve par simple décantation.

La présente invention concerne en outre un procédé de préparation du composé selon l'invention qui comprend les étapes suivantes : - (1) le matériau choisi parmi le nickel de Raney, le cobalt de Raney et le fer de Raney est mis en contact avec BH3 en présence d'un solvant inerte, - (2) le produit ainsi obtenu est mis en contact avec au moins un amino-alcool.

De préférence, le matériau utilisé est le nickel de Raney.

La température des étapes (1) et (2) selon l'invention peut varier dans une large mesure. Elle est généralement comprise entre 0 et 60°C. De préférence, la

température mise en oeuvre correspond à la température ambiante (de 20 à 30 °C).

On opère de préférence pour les étapes (1) et (2) sous atmosphère inerte, telle que notamment l'azote ou l'argon.

Le solvant inerte de la première réaction est plus particulièrement choisi parmi le dioxane, le diéthyléther, le tétrahydrofurane, l'hexane, l'heptane, j'octane, le cyclohexane, le benzène, le xylène et le toluène. De préférence, on utilise le tétrahydrofurane ou le diéthyléther.

L'étape (2) est de préférence mise en oeuvre dans un solvant, tel que notamment un de ceux spécifiés ci-dessus.

Plus précisément, l'amino-alcool utilisé a pour formule générale (Vil 1) dans laquelie le groupement hydrocarboné reliant les atomes d'azote et d'oxygène et R sont tels que définis ci-dessus.

De préférence, ces amino-alcools sont choisis parmi les 0-amino-alcools tels que le a-diphényf-pyrofidineméthanof, la noréphédrine (+) ou (-), le 2-amino- 3-méthyl-1-butanol (S ou R) ; le 2-amino-1, 2-diphényléthanol (1 R, 2S) ou (1 S, 2R) ; le 2-amino-1, 1-diphényl-1-propanol (S ou R) et le 2-amino-3,3-diméthyl-1-butanol (S ou R).

De préférence, avant la réaction de BH3 avec le matériau, on réalise une réaction entre ledit matériau et un ion BH4-, notamment sous forme de borohydrure de lithium.

Les quantités des réactifs peuvent varier dans une large mesure.

De préférence, la quantité de BH3 utilisée est telle que le nombre d'atomes de nickel, de cobalt ou de fer à la surface accessible à un réactif du composé obtenu soit minimum. Cette quantité varie en fonction de la surface spécifique du matériau utilisé. Pour donner un ordre de grandeur,

avantageusement le rapport"molécule de BH3/atome de nickel, cobalt ou fer de surface"varie entre 0,5 et 5.

La présente invention a également trait à l'utilisation du composé selon l'invention en tant que catalyseur d'une réaction de réduction de cétone prochirale pour produire des alcools chiraux.

Ainsi, le procédé de réduction comprend un traitement d'une cétone prochirale, qui doit être réduite en un alcool optiquement actif, avec un agent de réduction à base de bore, en présence d'une quantité catalytiquement efficace d'un catalyseur correspondant au composé selon la présente invention.

Par quantité catalytiquement efficace d'un composé, on entend une quantité sous-stoechiométrique qui est suffisante pour faciliter la transformation d'un réactif désiré en un ou des produits.

Par excès énantiomérique (e. e.), on entend l'excès d'un des deux énantiomères sur l'autre habituellement exprimé en pourcentage. Ainsi, un excès énantiomérique de 90 % correspond à la présence de 95 % d'un énantiomère et de 5 % de l'autre dans le mélange en question.

Par cétone prochirale, notamment représenté par la formule RSRLCO, un composé présentant une fonction cétone dans lequel RS et RL ne sont pas identiques, de telle sorte que le produit de réduction, alcool secondaire, de formule RSRLCHOH présente un centre chiral sur le carbone portant la fonction alcool.

Ainsi, la présente invention a enfin pour objet un procédé de réduction énantiosélective d'au moins une cétone prochirale comprenant une réaction de la cétone prochirale avec un agent de réduction à base de bore, en présence d'un composé selon l'invention en quantité catalytiquement efficace.

Selon une variante de ce procédé, le composé selon l'invention est généré in situ.

La cétone prochirale ayant pour formule RSRLCO peut être n'importe quelle cétone prochirale dans laquelle RSRL sont inertes vis-à-vis du bore. RS et RL sont indépendamment l'un de l'autre un radical organique tel que alkyle, aryle ou aralkyl (le terme alkyle est utilisé ici dans son sens le plus large, c'est-à-dire sous forme d'un radical hydrocarboné non aromatique et inclut par conséquent le

radical alkényle et le terme aryle signifie un radical hydrocarboné aromatique et inclut par conséquent le radical phényle et naphtyl).

RS et RL peuvent être pris ensemble pour former un cycle avec le carbone de la fonction cétone, tel que notamment la tétralone.

Rg et RL peuvent être indépendamment substitués par n'importe quel substituant inerte vis-à-vis du bore tels que alkyle, alcoxy, halogène, etc.

Bien entendu, le caractère énantiosélectif du procédé de réduction de la présente invention dépend dans une certaine mesure de la taille relative de Rg et RL.

Les cétones prochirales, plus particulièrement, utilisées dans le procédé selon l'invention, inclut les cétones dialkyles, telles que t-butylméthyl cétone, 4- méthyl-2-pentanone, et méthylcyclohexylcétone, et cétonealkylaryle, tels que acétophénone éventuellement substituée, para-méthylacétophénone, parafluoroacétophénone, propiophénone, chloroacétophénone, et 2-acétyl-6- méthoxynapthalène, les cétones cycliques telles que l'a-tétralone et le 2-bromo 2-cyclo-héxène-1-one, etc. Les cétones prochirales qui sont déjà sous forme chiale, par exemple, les intermédiaires de prostaglandine peuvent également convenir.

Les alcools qui sont produits selon le procédé de l'invention peuvent être utilisés en tant que réactifs chiraux tels que 1-phényléthanol, ou en tant qu'intermédiaire d'une synthèse chimique ultérieure, tel que le 1- (6-méthoxy-2- naphtyl) éthanol optiquement actif, un intermédiaire de synthèse pour le naproxène.

Les agents de réduction à base de bore sont généralement choisis parmi les complexes diméthylsulfure-borane, tétrahydrofurane-borane (THF, BH3), N, N-diéthylaniline-borane (DENA, BH3) et 1,4 thioxane-borane. On préfère le DENA, BH3.

Le procédé de réduction selon l'invention est mis en oeuvre dans un solvant approprié, un solvant capable de diluer la cétone, mais inerte au bore. De tels solvants peuvent être notamment les solvants non basiques aprotiques, tels que les éthers (tétrahydofurane, tétrahydropyrane-diéthyléther) et les

hydrocarbures aromatiques, tels que le benzène ou le toluène. Les solvants préférés sont les éthers et plus particulièrement le tétrahydrofurane.

Les exemples qui suivent sont présentés à titre illustratif et ne sont pas limitatifs de la présente invention.

EXEMPLES 2 g de nickel de Raney préalablement lavés à l'eau distillé (50 ml x 5) et au THF (50 ml x 5) sont placés en suspension dans 5 ml de THF sous atmosphère d'azote ; ces conditions seront utilisées pour les différentes additions.

200 pI d'une solution de LiBH4 dans le THF (2M) sont additionnés, après 30 minutes le catalyseur est lavé au THF (10 mi x 2).

Au nickel de Raney anhydre dont la surface a été réduite sont additionnés en 1 heure, 7,4 mi d'une solution BH3, THF (1M), après 1 h à la température ambiante le catalyseur est lavé au THF (10 ml x 3), on dispose alors d'environ 2 g de NigB (analyse centésimale) L'amino-alcool (7, 3.10-4 mol) dans 5 m de THF est additionné, le THF se trouble rapidement, après une nuit à température ambiante, le surnageant est éliminé et le catalyseur est lavé au THF (10 mi x 4) ; on dispose alors d'environ 2 g de Ni5B (1-0, 125) Oxaza 0,125.

Réduction. Rapport molaire oxazaborolidine/cétone = 0,1 ; Rapport molaire BH3/cétone = 1 pour le complexe BH3, THF ; Rapport molaire BH3/cétone = 1, 3 pour le complexe BH3, DENA.

A Ni5B (1-0, 125) Oxaza 0, 125 (environ 2 g) sont additionnés 7,3 ml de BH3, THF, 1M ou 1,7 ml de DENA (9, 5. 10-3 mole). Après 20 minutes, 7,3.10-3 mole de cétone en solution dans le THF (3 ml) sont additionnés lentement à 30°C (1 h). Après 30 minutes supplémentaires, le catalyseur est séparé du surnageant qui est agité avec 20 ml de méthanol pendant 20 minutes, traité avec 8 ml d'HCI (1 N) et extrait à l'éther. La solution éthérée est lavée avec une solution d'HCI 1 N (uniquement avec la DENA) et avec une solution saturée de NaCI. Après

séchage et concentration, l'excès énantiomère est déterminé par chromatographie en phase gazeuse sur colonne capillaire chirale et/ou polarimétrie.

Le catalyseur séparé du surnageant peut être réutilisé directement ou après 1 lavage au THF, Pour la séparation du catalyseur solide, du mélange réactionnel ou du liquide de lavage, l'arrêt de l'agitateur entraîne la fixation du catalyseur sur l'aimant et le liquide peut facilement être prélevé notamment à la seringue.

En l'absence de barreau aimanté à l'intérieur du ballon, un aimant approché à l'extérieur remplit la même fonction. Cependant même sans aimant, la décantation est très bonne et la séparation solide-liquide est facile et rapide.

1) Catalyseur résultant de la fixation du (1 S, 2R) (+)-2-amino-1,2- diphényléthanol (Quallich). a) Réduction de l'acétophénone (entrées 1,2,3) le complexe avec le THF et le complexe avec la diéthylaniline (DENA) conduisent à des résultats similaires, nettement supérieurs, lors de la 52ème et 3eme utilisation, à ceux obtenus avec le diméthylsulfure borane. b) Réduction d'acétophénones substituées (entrées 6 et 7) le complexe DENA, BH3 se révèle un excellent agent de réduction. c) Réduction d'une cycloalcanone (a tétralone) (entrée 8), les propriétés énantiosélectives du catalyseur lors de sa 1ère utilisation sont très bonnes. d) Réduction d'une cétone aliphatique (4-méthyl-2-pentanone) (entrée 10), le DENA, BH3 a un effet indéniable.

2) Catalyseurs résultant de l'addition de la noréphédrine (+) et de la noréphédrine (-). Ces catalyseurs permettent la synthèse de chacun des isomères optiques d'un alcool. Par exemple, la noréphédrine (-) conduit majoritairement au R (+)-1-phényl éthanol, la noréphédrine (+) au S (-).-1-phényl éthanol. En réduisant l'acétophénone avec le DENA (entrée 5), les résultats sont aussi bons avec la noréphédrine qu'avec l'alcool de Quallich. Entrée Composé Amino-alcool Complexe, BH3 Excès énantiomère (%) 1 ère util. 2ème 3ème 1 Acétophénone Quallich THF, BH3 90 85 75 2 Acéthophénone Quallich DENA, BH3 89 86 77 3 Acétophénone Quallich Diméthylsulfure, 89 68 67 BH3 4 Acétophénone Noréphérdine (-) THF, BH3 85 75 63 5 Acétophénone Noréphédrine (+) DENA, BH3 90 83 77 6 p-Methyl-Acétophénone Quallich DENA, BH3 94 86 85 7 p-Fluoro-Acetophénone Quallich DENA BH3 98 91 90 8 α-tétralone Quallich DENA, BH3 90 58 59 9 α-tétralone Noréphédrine (+) DENA, BH3 81 85 70 10 4-méthyl-2-pentanone Quallich DENA, BH3 87 62 54

Quallich : (1S, 2R) (+)-2-amino-1, 2-diphénylethanol DENA, BH3 : complexe N, N-diéthylaniline, BH3 Noréphédrine : C6H5CH (OH) CH (CH3) NH2