Verfahren zur katalytischen Herstellung von N-Acylglycinderivaten

Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues, verbessertes Verfahren zur katalytischen Herstellung von N-Acylglycinderivaten durch Umsetzung eines Aldehyds mit einem Carbonsäureamid und Kohlenmonoxid in Gegenwart einer Palladiumverbindung, eines ionischen Halogenides und einer Säure als Katalysator.

Ein derartiges, als Amidocarbonylierung bezeichnetes Verfahren, welches der Reaktionsgleichung

(l) dl) (III)

folgt, wurde zuerst von Wakamatsu et al., Chemical Communications 1971 , Seite 1540 und in DE-A-2 115 985 beschrieben. Die Umsetzung wurde in Gegenwart von Wasserstoffgas mit einem Mol-Verhältnis CO : H ₂ = 3 : 1 durchgeführt. Als Katalysator wurde Cobaltcarbonyl Co ₂ (CO) ₈ in einer Konzentration von 30 mmol Co-Metall je Liter Reaktionsgemisch eingesetzt.

Dasselbe Verfahren, ebenfalls in Gegenwart von Wasserstoffgas und unter zusätzlicher Verwendung einer eine Sulfoxidgruppe enthaltenden Verbindung als Promotor, beschreibt die EP-A-0 170 830. Der Cobaltkatalysator wird dort in einer Konzentration von 100 mmol Co-Metall je Liter Reaktionsgemisch eingesetzt.

Die verhältnismäßig großen Katalysatormengen, die in diesen Verfahren eingesetzt werden, bereiten jedoch erhebliche Schwierigkeiten bei ihrer Abtrennung vom ausreagierten Reaktionsgemisch.

Die EP-B-0 338 330 beschreibt ein Verfahren zur Herstellung von N- Acylglycinderivaten der allgemeinen Formel (III), worin R" Wasserstoff bedeutet, unter Verwendung eines Gemisches aus einer Palladiumverbindung und einem ionischen Halogenid als Katalysator. In dem beschriebenen Verfahren wird die Palladiumverbindung, berechnet auf Palladiummetall, in einer Konzentration von 2 - 10 mmol je Liter Reaktionsgemisch und das ionische Halogenid mit 0,05 - 0,5 mol je Liter Reaktionsgemisch eingesetzt. Die Reaktion wird bei einem Druck von 120 bar und einer Temperatur von 120°C durchgeführt. Die danach erzielte maximale Ausbeute lag bei 89,9%.

In der DE-A-2 115 985 ist ebenfalls die Verwendung eines Palladium enthaltenden Katalysators für die Amidocarbonylierung vorgeschlagen. Danach wird Acetaldehyd und Acetamid in Gegenwart von Palladiumdichlorid und konz. Chlorwasserstoff unter CO/H ₂ bei einem Druck von 200 bar und einer Temperatur von 160°C umgesetzt, wobei jedoch die entsprechende N-Acylaminosäure lediglich in einer Ausbeute von etwa 25%, bezogen auf das Acetamid, erhalten wird.

Die hier verwendeten verhältnismäßig hohen Temperaturen und Drücke bereiten jedoch erhebliche Schwierigkeiten bei der Überführung dieser Verfahren in größere Anlagen. Gleichfalls sind sie ökologisch unattraktiv in Bezug auf den Energieverbrauch. Es bestand somit die Nachfrage nach einem wirtschaftlich verbesserten Verfahren, das auch bei geringen Katalysatormengen und relativ niedrigen Drücken und Temperaturen N-Acylglycinderivate in hohen Ausbeuten und Selektivität liefert.

Diese Aufgabe wird gelöst durch ein Verfahren zur Herstellung von N- Acylglycinderivaten der allgemeinen Formel (III)

(I I I)

worin

R Wasserstoff, eine Carboxylgruppe, ein gesättigter, geradkettiger, verzweigter oder zyklischer (C ₁ -C ₁₀ )Alkylrest, ein ein- oder mehrfach ungesättigter, geradkettiger, verzweigter oder zyklischer (C ₂ -C ₁₀ )Alkenylrest, ein (C ₆ -C ₁₈ )- Arylrest, ein (C ₆ -C ₁₈ )-Heteroarylrest, ein (C ₁ -C ₁₀ )Alkyl-(C ₆ -C ₁₈ )Arylrest, ein (C _r C ₁₀ )-Alky -(C ₆ -C ₁₈ )-Heteroarylrest, oder ein gegebenenfalls mehrfach ungesättigter (C ₂ -C ₁₀ )Alkenyl-(C ₆ -C ₁₈ )-Arylrest, wobei ein oder mehrere Reste -CH ₂ - durch C=O oder -O- ersetzt sein können,

R ^' Wasserstoff, ein gesättigter, geradkettiger, verzweigter oder zyklischer (C^ C ₂₆ )Alkylrest, ein ein- oder mehrfach ungesättigter, geradkettiger, verzweigter oder zyklischer (C ₂ -C ₂₄ )Alkenylrest, ein (C ₆ -C ₁₈ )Arylrest, ein (C^ C ₁₀ )Alkyl-(C ₆ -C ₁₈ )Arylrest oder ein gegebenenfalls mehrfach ungesättigter (C ₂ -C ₁₀ )Alkenyl-(C ₆ -C ₁₈ )Arylrest und

R ^" Wasserstoff, ein gesättigter, geradkettiger, verzweigter oder zyklischer (C C ₂₆ )Alkylrest, ein ein- oder mehrfach ungesättigter, geradkettiger, verzweigter oder zyklischer (C ₂ -C ₂₃ )Alkenylrest, ein (C ₆ -C ₁₈ )Arylrest, ein (C _r C ₁₀ )Alkyl-(C ₆ -C ₁₈ )-Arylrest oder ein gegebenenfalls mehrfach ungesättiger (C ₂ -C ₁₀ )Alkenyl-(C ₆ -C ₁₈ )Arylrest bedeuten, wobei man ein Carbonsäureamid der allgemeinen Formel (II)

R"

O

(II)

worin R' und R" die oben angegebene Bedeutung besitzen, mit einem Aldehyd der Formel RCHO, worin R die oben angegebene Bedeutung besitzt, in Gegenwart eines Lösungsmittels und eines Gemisches aus einer Palladiumverbindung, einem ionischen Halogenid und einer Säure als Katalysator bei einer Temperatur von 20- 200°C und einem CO-Druck von 1-150 bar carbonyliert.

Bevorzugt bedeuten:

R Wasserstoff, eine Carboxylgruppe, einen gesättigten, geradkettigen, verzweigten oder zyklischen oder einen ein- oder mehrfach ungesättigten, geradkettigen, verzweigten oder zyklischen (C ₂ - C ₆ )Alkenylrest, wobei ein oder mehrere Reste -CH ₂ - durch C=O oder -O- ersetzt sein können,

R ^' einen gesättigten, geradkettigen oder verzweigten (C ₈ -C ₂₄ )Alkylrest, insbesondere (C ₁₀ -C ₁₈ )Alkylrest, einen ein- oder mehrfach ungesättigten, geradkettigen oder verzweigten (C ₈ -C ₂₄ )Alkenylrest, insbesondere (C ₁₀ - C ₁₈ )Alkenylrest und

R Wasserstoff, einen gesättigten, geradkettigen oder verzweigten (C _r

C ₁₂ )Alkylrest, insbesondere (C ₁ -C ₄ )Alkylrest oder einen ein- oder mehrfach ungesättigten, geradkettigen oder verzweigten (C ₂ -C ₈ )Alkenylrest.

Die Reste R, R' und R" können gegebenenfalls substituiert sein. Beispiele für geeignete Substituenten sind die Hydroxylgruppe, (C C ₁₀ )-Alkoxyreste, (C C ₁₀ )- Thioalkoxyreste, Di^C^C^J-alkylaminogruppen, (C ₁ -C ₁₈ )-Alkylaminogruppen, Aminogruppen, geschützte Ami nogruppen (mit Boc, Z-, Fmoc etα), Nitrogruppen, (C^C^-Acyloxyreste, Chlorid, Bromid, Cyanid oder Fluor.

Erfindungsgemäß können als Ausgangsamide beliebige Säureamide verwendet werden. Beispiele für geeignete Amide sind Formamid, Acetamid, N- Methylacetamid, N-Isobutylacetamid, Benzamid, Phenylessigsäureamid, N- Butylacetamid, Propionamid, Butyramid, Acrylamid, N-Methylformamid, N- Methylbenzamid, Benzamid und Crotonamid.

Bevorzugte Ausgangsamide für das erfindungsgemäße Verfahren sind Amide und N-Alkylamide, insbesondere N-Methylamide, der geradkettigen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten Carbonsäuren mit 8 bis 24 C-Atomen, wie z.B Octansäureamid, 2-Ethylhexansäureamid, Decansäureamid, Laurinsäureamid, Palmitinsäureamid, Steahnsäureamid, Ölsäureamid, Linolsäureamid, Linolensäureamid, Gadoleinsäureamid und Nervonsäureamid.

Hiervon sind besonders bevorzugte Beispiele die N-Methylamide von natürlichen Fettsäuren, wie Laurinsäure, Palmitinsäure, Stearinsäure und Ölsäure.

Die Amide der Formel (II) können als Reinsubstanzen oder als Gemische eingesetzt werden. Geeignete Gemische stellen die natürlich vorkommenden Fette dar, z.B. Kokosnuß-, Babassu-, Palmkern-, Oliven-, Ricinus-, Erdnuß-, Raps-, Rinder-, Schweine-, Walfischfett bzw. -Öl (zur Zusammensetzung dieser Fette s. Fieser und Fieser, Organische Chemie, Verlag Chemie 1972, Seite 1208).

Für das erfindungsgemäße Verfahren können beliebige Aldehyde eingesetzt werden. Beispiele für geeignete Aldehyde RCHO, worin R die vorstehend angegebene Definition hat, sind Formaldehyd, Acetaldehyd, Propionaldehyd, Butyraldehyd, Isobutyraldehyd, Furfural, Crotonaldehyd, Acrolein, Benzaldehyd, Phenylacetaldehyd, 2,4-Dihydroxyphenylacetaldehyd, Glyoxalsäure und α- Acetoxypropionaldehyd. Es können auch Dialdehydverbindungen eingesetzt werden. Ebenfalls geeignet sind Substanzen, welche unter den genannten Reaktionsbedingungen einen Aldehyd bilden können, z.B. Aldehydoiigomere, wie Paraformaldehyd und Paraldehyd. Es hat sich in vielen Fällen bewährt, Formaldehyd in Form von Paraformaldehyd einzusetzen.

Der Aldehyd wird zweckmäßigerweise in einer Menge von 70 bis 200 mol%, bevorzugt 100 bis 150 mol%, bezogen auf das Carbonsäureamid, eingesetzt.

Das erfindungsgemäße Verfahren wird bevorzugt in einer Stufe ausgeführt. Das Carbonsäureamid und der Aldehyd werden dabei in Gegenwart des Katalysators mit Kohlenmonoxid zum Endprodukt umgesetzt. Überraschenderweise wurde gefunden, daß als Katalysator ein Gemisch aus einer Palladiumverbindung, einem ionischen Halogenid und einer Säure besonders wirksam ist, so daß für den Gesamtprozeß Umsätze von 100% des Carbonsäureamids bei Selektivitäten von 98% zum N- Acylaminosäurederivat erreicht werden, d.h. auch die Ausbeuten an Zielprodukt 98% betragen.

Falls erwünscht, kann das Verfahren auch in zwei Stufen durchgeführt werden. In

der ersten Stufe wird dabei zunächst aus dem Aldehyd und dem Carbonsäureamid das N-Acylaminomethylol der Formel (IV), gegebenenfalls unter Zusatz einer Säure als Katalysator, gebildet, welches im zweiten Schritt in Gegenwart eines

Katalysators mit Kohlenmonoxid zum Endprodukt umgesetzt wird, wobei in der zweiten Stufe das Gemisch aus einer Palladiumverbindung, einem ionischen

Halogenid und einer Säure eingesetzt wird. Die als Katalysator zugesetzte Säure der ersten Stufe ist dabei bevorzugt die als Katalysator zugesetzte Säure der zweiten Stufe.

R ^M I

(IV)

Als Palladiumverbindung können Palladium-ll-verbindungen, Palladium-O- verbindungen oder Palladiumphosphinkomplexe verwendet werden.

Beispiele für Palladium-ll-verbindungen sind Palladiumacβtate, -halogenide, -nitrite,

-nitrate, -carbonate, -ketonate, -acetylacetonate sowie Allylpalladiumverbindungen.

Besonders bevorzugte Vertreter sind PdBr ₂ , PdCI ₂ Li ₂ PdBr ₄ Li ₂ PdCI ₄ und

Pd(OAc) ₂ .

Beispiele für Palladium-O-verbindungen sind Palladiumphosphinkomplexe und

Palladiumolefinkomplexe. Besonders bevorzugte Vertreter sind

Palladiumbenzylidenkomplexe und Pd(PPh ₃ ) ₄ .

Beim Einsatz von Palladiumphosphinkomplexen haben sich zudem besonders Bisphosphin-Palladium(ll)-verbindungen bewährt. Die Komplexe können als solche eingesetzt werden oder in der Reaktionsmischung aus einer Palladium-Il- verbindung, wie z.B. PdBr ₂ , PdCI ₂ oder Palladium-ll-acetat unter Zusatz von Phosphinen, wie z.B. Triphenylphosphin, Tritolylphosphin, Bis-(diphenylphosphino)- ethan, 1 ,4- Bis-(diphenylphosphino)-butan oder 1 ,3- Bis-(diphenylphosphino)- propan, erzeugt werden.

Durch die Verwendung von Phosphinen mit einem oder mehreren Chiralitätszentren ist es möglich, in der Reaktion zu enantiomerenreinen oder mit einem Enantiomer angereicherten Produkten zu gelangen.

Von diesen Palladiumphosphinkomplexen sind Bis-triphenylphosphin-Palladium(ll)- bromid - PdBr ₂ [PPh ₃ ] ₂ - und das entsprechende Chlorid besonders bevorzugt. Diese Komplexe können als solche eingesetzt werden, oder in der Reaktionsmischung aus Palladium-ll-bromid bzw. -Chlorid und Triphenylphosphin erzeugt werden.

Die Menge an eingesetzter Palladiumverbindung ist nicht besonders kritisch. Aus ökologischen Gründen sollte sie jedoch so gering wie möglich gehalten werden. Für das erfindungsgemäße Verfahren hat sich gezeigt, daß eine Menge von 0,0001 bis 5 mol% Palladiumverbindung (berechnet auf Palladiummetall), insbesondere von 0,001 - 4 mol% und besonders von 0,05 - 2 mol%, bezogen auf das Carbonsäureamid, ausreichend ist.

Als ionisches Halogenid können z.B. Phosphoniumbromide und Phosphoniumiodide, z.B. Tetrabutylphosphoniumbromid bzw. Tetrabutylphosphoniumiodid, sowie Ammonium-, Lithium-, Natrium-, Kaliumbromid und -iodid verwendet werden. Bevorzugte Halogenide sind die Bromide. Vorzugsweise wird das ionische Halogenid in einer Menge von 1 bis 50 mol%, insbesondere von 2 - 40 mol% und ganz besonders von 5 - 30 mol%, bezogen auf das Carbonsäureamid, eingesetzt.

Als Säuren können organische und anorganische Verbindungen mit einem pK _j ,<5 (relativ zu Wasser) verwendet werden. So können neben organischen Säuren, wie p-Toluolsulfonsäure, Hexafluorpropansäure oder Trifluoressigsäure und anorganischen Säuren, wie Schwefelsäure oder Phosphorsäure, auch lonenaustauscherharze, wie Amberlyst oder Nafion, verwendet werden. Von diesen ist Schwefelsäure besonders bevorzugt. Zweckmäßigerweise wird die Säure in einer Menge von 0,1 bis 20 mol%, insbesondere von 0,2 - 10 mol% und ganz besonders von 0,5 - 5 mol%, bezogen

auf das Carbonsäureamid, eingesetzt.

Als Lösungsmittel sind dipolar aprotische Verbindungen bevorzugt einsetzbar. Beispiele dafür sind Dioxan, Tetrahydrofuran, N-Methylpyrrolidon, Ethylenglykoldimethylether, Essigsäureethylester, Essigsäure, Acetonitril, tert.Butyl- methylether, Dibutylether, Sulfolan oder N,N-Dimethylacetamid oder Gemische davon. Die Lösungsmittel können in reiner Form oder produktenthaltend bzw. mit Produkt gesättigt eingesetzt werden.

Die aus der Reaktion erhaltenden N-Acyl-α-aminosäuren können in die optisch reinen Aminosäuren überführt werden. Zur stereoselektiven enzymatischen Hydrolyse werden die erhaltenen, racemischen N-Acyl-α-Aminocarbonsäuren üblicherweise in einem wäßrigen Reaktionsmedium gelöst und mit Aminoacylasen, anderen Acylasen bzw. Amidasen oder Carboxypeptidasen versetzt (Lit.: Enzyme Catalysis in Organic Synthesis Ed.: K. Drauz, H. Waldmann, VCH, 1995, Vol. 1, S. 393 ff; J.P. Greenstein, M. Winitz, Chemistry of the Amino Acids; Willey, New York, 1961, Vol. 2, pp 1753). Je nach Spezifität des verwendeten Enzyms erhält man nach Ablauf der Reaktion entweder die ungeschützte (L)-Aminosäure und die (D)-N- Acyl-aminosäure oder man erhält die (D)-Aminosäure und die (L)-N-Acyl- aminosäure. Die optisch reinen N-Acyl-aminosäuren kann man nach bekannten Methoden entweder in die optisch reinen Aminosäuren überführen, z.B. durch Umsetzung mit Salzsäure, oder in die wiederverwendbaren racemischen N-Acyl-α- Aminocarbonsäuren zurückführen, z.B. mit Acetanhydrid/Eisessig oder durch Zugabe einer Racemase (Takeda Chemical Industries, EP- A-0304 021 ; 1989).

Die Reaktion wird im allgemeinen bei Drücken von 1 bis 150 bar, vorzugsweise von 20 bis 100 bar, und bei Temperaturen von 20 bis 200°C, vorzugsweise von 50 bis 150°C, durchgeführt.

Neben den bereits genannten Vorteilen, wie hohe Ausbeute und Selektivität und einfacher technischer Durchführbarkeit, hat das erfindungsgemäße Verfahren den weiteren Vorteil, daß kein Wasserstoffzusatz benötigt wird.

Die folgenden Beispiele sollen das Verfahren erläutern, ohne es darauf zu beschranken

Beispiele

Beispiel 1 (Vergleichsbeispiel)

2,2 g Isovaleraldehyd, 1 ,5 g Acetamid, 25 ml N-Methylpyrrolidon, 0,092 g Bιs(trιphenylphosphιn)-palladιum(ll)-chlorιd und 0,76 g Lithiumbromid werden in einem 300-ml-Autoklaven bei 120 bar und 120°C umgesetzt Nach einer Reaktionszeit von 60 Minuten wird das Gemisch mittels Hochdruckflussigkeitschromatographie (HPLC) analysiert Man findet 3,9 g N- Acetyl-Ieucin, dies entspricht einer Ausbeute von 89 %

Beispiel 2

2,2 g Isovaleraldehyd, 1,5 g Acetamid, 25 ml N-Methylpyrrolidon, 0,017 g Palladιum(ll)-bromιd, 0,033 g Tnphenylphosphan, 0,025 g Schwefelsaure und 0,76 g Lithiumbromid werden in einem 300-ml-Autoklaven bei 60 bar und 120°C umgesetzt Nach einer Reaktionszeit von 60 Minuten wird das Gemisch mittels Hochdruckflussigkeitschromatographie (HPLC) analysiert Man findet 4,1 g N- Acetyl-Ieucm, dies entspricht einer Ausbeute von 94 %

Beispiel 3. (Vergleichsbeispiel)

2,2 g Isovaleraldehyd, 1,5 g Acetamid, 25 ml N-Methylpyrrolidon, 0,017 g Palladιum(ll)-bromιd, 0,033 g Tnphenylphosphan und 0,76 g Lithiumbromid werden in einem 300-ml-Autoklaven bei 60 bar und 80 ^β C umgesetzt Nach einer Reaktionszeit von 12 Stunden wird das Gemisch mittels Hochdruckflussigkeitschromatographie (HPLC) analysiert Man findet 2,4 g N- Acetyl-Ieucin, dies entspricht einer Ausbeute von 55,4 %

Beispiel 4:

2,2 g Isovaleraldehyd, 1,5 g Acetamid, 25 ml N-Methylpyrrolidon, 0,017 g Palladium(ll)-bromid, 0,033 g Triphenylphosphan, 0,76 g Lithiumbromid und 0,025 g Schwefelsäure werden in einem 300-ml-Autoklaven bei 60 bar und 80°C umgesetzt. Nach einer Reaktionszeit von 12 Stunden wird das Gemisch mittels Hochdruckflüssigkeitschromatographie (HPLC) analysiert. Man findet 4,0 g N- Acetyl-Ieucin; dies entspricht einer Ausbeute von 92,4 %.

Beispiel 5:

2,2 g Isovaleraldehyd, 1 ,5 g Acetamid, 25 ml N-Methylpyrrolidon, 0,017 g Palladium(ll)-bromid, 0,76 g Lithiumbromid und 0,025 g Schwefelsäure werden in einem 300-ml-Autoklaven bei 60 bar und 80°C umgesetzt. Nach einer Reaktionszeit von 12 Stunden wird das Gemisch mittels Hochdruckflüssigkeitschromatographie (HPLC) analysiert. Man findet 3,9 g N-Acetyl-Ieucin; dies entspricht einer Ausbeute von 89 %.

Beispiel 6:

2,2 g Isovaleraldehyd, 1,5 g Acetamid, 25 ml N-Methylpyrrolidon, 0,007 g Palladium(ll)-bromid, 0,014 g Triphenylphosphan, 0,025 g Schwefelsäure und 0,76 g Lithiumbromid werden in einem 300-ml-Autoklaven bei 60 bar und 80°C umgesetzt. Nach einer Reaktionszeit von 12 Stunden wird das Gemisch mittels Hochdruckflüssigkeitschromatographie (HPLC) analysiert. Man findet 3,25 g N- Acetyl-Ieucin; dies entspricht einer Ausbeute von 75,0 %.

Beispiel 7:

2,2 g Isovaleraldehyd, 1 ,5 g Acetamid, 25 ml N-Methylpyrrolidon, 0,007 g Palladium(ll)-bromid, 0,011 g 1,4-Bis(diphenylphosphino)-butan, 0,025 g Schwefelsäure und 0,76 g Lithiumbromid werden in einem 300-ml-Autoklaven bei 60 bar und 80°C umgesetzt. Nach einer Reaktionszeit von 12 Stunden wird das

Gemisch mittels Hochdruckflussigkeitschromatographie (HPLC) analysiert Man findet 3,5 g N-Acetyl-Ieucin, dies entspricht einer Ausbeute von 80,8 %

Beispiel 8

2,2 g Isovaleraldehyd, 1,5 g Acetamid, 25 ml N-Methylpyrrolidon, 0,007 g Palladιum(ll)-bromιd, 0,011 g 1,4-Bιs(dιphenylphosphιno)-butan, 0,025 g Schwefelsaure und 1 ,31 g Natnumiodid werden in einem 300-ml-Autoklaven bei 60 bar und 80°C umgesetzt Nach einer Reaktionszeit von 12 Stunden wird das Gemisch mittels Hochdruckflussigkeitschromatographie (HPLC) analysiert Man findet 3,6 g N-Acetyl-Ieucin, dies entspricht einer Ausbeute von 83,1 %

Beispiel 9

2,2 g Isovaleraldehyd, 2,2 g Buttersaureamid, 25 ml N-Methylpyrrolidon, 0,007 g Palladιum(ll)-bromιd, 0,014 g Triphenylphosphan, 0,025 g Schwefelsaure und 0,76 g Lithiumbromid werden in einem 300-ml-Autoklaven bei 60 bar und 80°C umgesetzt Nach einer Reaktionszeit von 12 Stunden wird das Gemisch mittels Hochdruckflussigkeitschromatographie (HPLC) analysiert Man findet 2,7 g N- Butanoyl-Ieucin, dies entspricht einer Ausbeute von 53,7 %

Beispiel 10

2,7 g Benzaldehyd, 1 ,5 g Acetamid, 25 ml N-Methylpyrrolidon, 0,007 g Palladιum(ll)- bromid, 0,014 g Triphenylphosphan, 0,025 g Schwefelsaure und 0,76 g Lithiumbromid werden in einem 300-ml-Autoklaven bei 60 bar und 80°C umgesetzt Nach einer Reaktionszeit von 12 Stunden wird das Gemisch mittels Hochdruckflussigkeitschromatographie (HPLC) analysiert Man findet 3,2 g N- Acetyl-phenylglycin, dies entspricht einer Ausbeute von 66,2 %

Beispiel 11

2,2 g Isovaleraldehyd, 1 ,5 g Acetamid, 25 ml Dioxan, 0,007 g Palladιum(ll)-brom ^* d, 0,014 g Triphenylphosphan, 0,025 g Schwefelsaure und 2,9 g Tetrabutylphosphoniumbromid werden in einem 300-ml-Autoklaven bei 60 bar und 80°C umgesetzt Nach einer Reaktionszeit von 12 Stunden wird das Gemisch mittels Hochdruckflussigkeitschromatographie (HPLC) analysiert Man findet 1,4 g N-Acetyl-Ieucin, dies entspricht einer Ausbeute von 32,3 %

Beispiel 12

2,2 g Isovaleraldehyd, 1 ,5 g Benzamid, 25 ml N-Methylpyrrolidon, 0,007 g Palladιum(ll)-bromιd, 0,014 g Triphenylphosphan, 0,025 g Schwefelsaure und 0,76 g Lithiumbromid werden in einem 300-ml-Autoklaven bei 60 bar und 80°C umgesetzt Nach einer Reaktionszeit von 12 Stunden wird das Gemisch mittels Hochdruckflussigkeitschromatographie (HPLC) analysiert Man findet 3,3 g N- Benzoyl-Ieucin, dies entspricht einer Ausbeute von 56,2 %

Beispiel 13

2,2 g Isovaleraldehyd, 1 ,5 g Acetamid, 25 ml N-Methylpyrrolidon, 0,017 g Palladιum(ll)-bromιd, 0,033 g Triphenylphosphan, 0,029 g Tnfluoressigsaure und 0,76 g Lithiumbromid werden in einem 300-ml-Autoklaven bei 60 bar und 80°C umgesetzt Nach einer Reaktionszeit von 12 Stunden wird das Gemisch mittels Hochdruckflussigkeitschromatographie (HPLC) analysiert Man findet 3,1 g N- Acetyl-Ieuciπ, dies entspricht einer Ausbeute von 71 ,6 %

Beispiel 14

2,2 g Isovaleraldehyd, 1,5 g Acetamid, 25 ml N,N-Dιmethylformamιd, 0,007 g Palladιum(ll)-bromιd, 0,013 g Tnphenylphosphan, 0,025 g Schwefelsaure und 0,76 g Lithiumbromid werden in einem 300-ml-Autoklaven bei 60 bar und 80°C umgesetzt Nach einer Reaktionszeit von 12 Stunden wird das Gemisch mittels

Hochdruckflüssigkeitschromatographie (HPLC) analysiert. Man findet 1,75 g N- Acetyl-Ieucin; dies entspricht einer Ausbeute von 40,0 %.

Beispiel 15:

2,2 g Isovaleraldehyd, 1,5 g Acetamid, 25 ml N-Methylpyrrolidon, 0,029 g Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0), 0,033 g Triphenylphosphan, 0,025 g Schwefelsäure und 0,76 g Lithiumbromid werden in einem 300-ml-Autoklaven bei 60 bar und 80 °C umgesetzt. Nach einer Reaktionszeit von 12 Stunden wird das erhaltene Gemisch mittels Hochdruckflüssigkeitschromatographie (HPLC) analysiert. Man findet 2,62 g N-Acetyl-Leucin; dies entspricht einer Ausbeute von 60 %.

Allgemeine Arbeitsvorschrift I für die Beispiele 16-20:

Es werden 25,0 ml einer 1M N-Methylpyrrolidon-Lösung des Aldehyds und des Amids mit 16,6 mg Palladium(ll)bromid, 33,1 mg Triphenylphosphan, 0,76 g Lithiumbromid und 25 mg Schwefelsäure unter 60 bar Kohlenmonoxiddruck in einem 300-ml-Autoklaven bei 120°C für 12 Stunden umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde mittels Hochdruckflüssigkeitschromatographie (HPLC) analysiert.

Beispiel 16:

Nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift I wurden 3,1 g para-Fluorbenzaldehyd und 1 ,5 g Acetamid umgesetzt. Man findet 4,7 g N-Acetyl-para-methoxyphenylglycin; dies entspricht einer Ausbeute von 89 %. Ausgewählte NMR-Daten: ¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ , 25°C): δ = 8,6 (d, 1H, NH), 5,3 (d, 1H, α-CH), 1 ,9 (s, 3H, COCH ₃ ).

Beispiel 17:

Nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift I wurden 3,0 g Phenylacetaldehyd und 1 ,5 g Acetamid umgesetzt. Man findet 2,6 g N-Acetylphenylalanin; dies entspricht einer Ausbeute von 48,3 %. Ausgewählte NMR-Daten: ¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ,

25°C): δ = 8,2 (d, 1H, NH), 4,4 (dt, 1H, α-CH), 1,8 (s, 3H, COCH ₃ ).

Beispiel 18:

Nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift I wurden 2,6 g 3-Methylthiopropionaldehyd mit 1,5 g Acetamid umgesetzt. Man findet 3,6 g N-Acetylmethionin; dies entspricht einer Ausbeute von 75,3 %. Ausgewählte NMR-Daten: ¹ H-NMR( (400 MHz, DMSO- d ₆ , 25°C): δ = 8,2 (d, 1H, NH), 4,1 (dt, 1H, α-CH), 1,8 (s, 3H, COCH ₃ ).

Beispiel 19:

Nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift I wurden 3,5 g ortho-Chlorbenzaldehyd und 1 ,5 g Acetamid umgesetzt. Man findet 4,7 g N-Acetyl-ortho-chlorphenylglycin; dies entspricht einer Ausbeute von 82,6 %. Ausgewählte NMRDaten: ¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ , 25°C): δ = 8,7 (d, 1H, NH), 5,8 (d, 1H, α-CH), 1,9 (s, 3H, COCH ₃ ).

Beispiel 20:

Nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift I wurden 3,9 g 2-Naphthaldehyd und 1,5 g Acetamid umgesetzt. Man findet 4,6 g N-Acetyl-2-Naphthyl-glycin; dies entspricht einer Ausbeute von 75,7 %. Ausgewählte NMR-Daten: ¹ H-NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ , 25 ^β C): δ = 8,8 (d, 1H, NH), 5,6 (d, 1H, α-CH), 2,0 (s, 3H, COCH ₃ ).

Allgemeine Arbeitsvorschrift II für die Beispiele 21-28:

Es werden 25,0 ml einer 1 M N-Methylpyrrolidon-Lösung des Aldehyds und des Amids mit 16,6 mg Palladium(ll)bromid, 33,1 mg Triphenylphosphan, 0,76 g Lithiumbromid und 25 mg Schwefelsäure unter 60 bar Kohlenmonoxiddruck in einem 300-ml-Autoklaven bei 120°C für 12 Stunden umgesetzt. Anschließend werden die flüchtigen Bestandteile irπ Hochvakuum abgetrennt. Der Rückstand wird mit gesättigter wäßriger NaHCO ₃ -Lösung aufgenommen und mit Chloroform und Essigsäureethylester gewaschen. Die wäßrige Phase wird mit Phosphorsäure auf pH=2 eingestellt und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten

organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösemittel im Vakuum entfernt. Das Produkt wird aus einem geeigneten Lösemittelgemisch umkristallisiert.

Beispiel 21 :

Nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift II wurden 2,8 g Cyclohexancarbaldehyd und 1,5 g Acetamid umgesetzt. Man findet 4,9 g N-Acetyl-cyclohexylglycin; dies entspricht einer Ausbeute von 99%. Ausgewählte NMR-Daten: ¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ , 25°C): δ = 7,9 (d, 1 H, NH), 4,1 (dd, 1H, α-CH), 1 ,8 (s, 3H, COCH ₃ ).

Beispiel 22:

Nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift II wurden 2,2 g Pivalaldehyd und 1,5 g Acetamid umgesetzt. Man findet 4,0 g N-Acetyl-tert.-leucin; dies entspricht einer Ausbeute von 92 %. Ausgewählte NMR-Daten: ¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ , 25°C): δ = 7,7 (d, 1H, NH), 3,9 (d, 1H, α-CH), 1 ,8 (s, 3H, COCH ₃ ).

Beispiel 23:

Nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift II wurden 0,8 g Formaldehyd und 3,7 g Phthalimid umgesetzt. Man findet 3,1 g N-Phthaloylglycin; dies entspricht einer Ausbeute von 60 %. Ausgewählte NMR-Daten ¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ , 25°C): δ = 4,3 (s, 2H, α-CH ₂ ).

Beispiel 24:

Nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift II wurden 2,2 g Isovaleraldehyd und 2,2 g Methoxyacetamid umgesetzt. Man findet 3,0 g N-Methoxyacetyl-Ieucin; dies entspricht einer Ausbeute von 59%. Ausgewählte NMR-Daten: ¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ , 25°C): δ = 7,9 (d, 1H, NH), 4,3 (dt, 1H, α-CH), 3,8 (s, 2H, -COCH ₂ -), 3,3 (s, 3H, -OCH ₃ ).

Beispiel 25:

Nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift II wurden 2,8 g Cyclohexancarbaldehyd und 2,2 g Methoxyacetamid umgesetzt. Man findet 4,9 g N-Methoxyacetylcyclohexyl- glycin; dies entspricht einer Ausbeute von 85 %. Ausgewählte NMR-Daten: ¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ , 25°C): δ = 7,6 (d, 1H, NH), 4,2 (dd, 1H, α-CH), 3,9 (s, 2H, -COCH ₂ -), 3,2 (s, 3H, -OCH ₂ ).

Beispiel 26:

Nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift II wurden 2,2 g Isovaleraldehyd und 3,4 g Phenacetamid umgesetzt. Man findet 5,1 g N-Phenacetyl-Ieucin; dies entspricht einer Ausbeute von 82 %. Ausgewählte NMR-Daten: ¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ , 25°C): δ = 8,3 (d, 1H, NH), 4,2 (dt, 1H, α-CH), 3,5 (s, 2H, -COCH ₂ -).

Beispiel 27:

Nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift II wurden 2,7 g Benzaldehyd und 3,4 g Phenacetamid umgesetzt. Man findet 4,4 g N-Phenacetyl-phenylglycin; dies entspricht einer Ausbeute von 65 %. Ausgewählte NMR-Daten: ¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ , 25°C): δ = 8,8 (d, 1H, NH), 5,3 (d, 1H, α-CH), 3,6 (s, 2H, -COCH ₂ -).

Beispiel 28:

Nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift II wurden 2,8 g Cyclohexancarbaldehyd und 1 ,2 g Formamid umgesetzt. Man findet 1 ,1 g N-Formyl-cyclohexylglycin; dies entspricht einer Ausbeute von 25 %. Ausgewählte NMR-Daten: ¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ , 25°C): δ = 8,2 (d, 1H, NH), 7,8 (s, 1H, -CHO), 4,1 (dd, 1H, α-CH).