Reaktionen polymer-gebundener organischer Substrate gewinnen in den letzten Jahren zunehmend an Bedeutung. Das Arbeiten in der festen Phase ermöglicht die kombinatorische Verbindungssynthese, automatisierte Synthesen und vereinfacht die Handhabung von Synthese und anschließender Reinigung der Produkte.

Trotz dieses Aufschwungs der Umsetzung festphasengebundener Edukte in den letzten Jahren, sind bislang nur sehr wenige Verfahren zur Reduktion in der festen Phase bekannt. Üblich ist die Umsetzung in homogener Lösung mit Hilfe heterogener Übergangsmetallkatalysatoren und einer Wasserstoffquelle. Die Übertragung diese Prinzips auf immobilisierte Edukte führt zu der ungünstigen Situation, dass hier zwei feste Komponenten an der Reaktion beteiligt sind.

Daher gab es Versuche zur Reduktion immobilisierter Edukte lösliche Katalysatoren, wie beispielsweise Zinndichlorid oder Chromdichlorid einzusetzen (z. B. J. P. Mayer, J. Zhang, K. Bjergarde, D. M. Lenz, J. J. Gaudino, Tetrahedron Lett. 37 (1996) 8081-8084 ; A. Hari, B. L. Miller, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 38 (1999) 2777-2779). Derartige Verfahren zeigen jedoch eine starke Abhängigkeit von speziellen Substraten und erfordern den Einsatz äquimolarer Mengen der toxischen Metalle. Darüber hinaus lassen sich diese Verfahren nur schwer auf automatisierte Verfahrenabläufe übertragen.

Daher bestand weiterhin Bedarf nach Reagentien, die die Reduktion immobilisierter Edukte auch in automatisierten Synthesen erlauben.

Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß gelöst, durch einen katalytisch aktiven Träger der dadurch gekennzeichnet ist, dass ein katalytisch aktives Übergangsmetall auf dem polymeren Träger immobilisiert ist und der Träger funktionelle Gruppen aufweist, die eine Bindung des Eduktes ermöglichen.

Als Träger können dabei funktionalisierte Träger verwendet werden wie sie in der Peptidsynthese oder der organischen Festphasensynthese üblich sind. Es handelt sich dabei um organische oder anorganische polymere Materialien, beispielsweise auf Basis von Polyolefinen, Poly (meth) acrylaten, Polyvinylalkohol, Polystyrol, anorganischen Verbindungen wie Silicium-bzw. Aluminiumoxiden oder Schichtsilicaten, Zeolithen oder Polysiloxan-Derivaten. Insbesondere bevorzugt ist der Einsatz von Trägermaterialen auf Polystyrol-Basis.

Dabei ist es wesentlich, dass der Träger funktionelle Gruppen aufweist, die eine reversible Bindung des Eduktes erlauben. Prinzipiell sind hier alle Gruppen möglich, die eine chemische Bindung erlauben, den Metallkatalysator jedoch nicht vergiften. Beispielsweise Thiolfunktionen sind aus diesem Grunde auszuschließen. Bei diesen funktionellen Gruppen handelt es sich üblicherweise um eine oder mehrere der folgenden Gruppen :-OH,-Br,-Cl,-CH2-Br,-CH2-CI, -CHO,-COOH,-COCI,-CONH2,-NH2,-NHNH2,-N2., wobei-COOH,-CH2-CI und - NH2 besonders bevorzugt sind.

Bei dem katalytisch aktiven Übergangsmetall handelt es sich vorzugsweise um ein Metall aus der 3. bis 8. Gruppe des Periodensystems. Vorzugsweise werden die Metalle Titan, Zirconium, Hafnium, Vanadium, Palladium, Platin, Nickel, Cobalt, Eisen und Chrom eingesetzt, wobei Nickel, Palladium und Platin besonders bevorzugt sind.

Die Herstellung des erfindungsgemäßen katalytisch aktiven Trägers ist ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung.

Es handelt sich dabei um ein Verfahren zur Herstellung eines katalytisch aktiven Trägers geeignet zur Umsetzung festphasengebundener Edukte, das dadurch

gekennzeichnet ist, dass ein katalytisch aktives Übergangsmetall auf einem polymeren Träger mit freien Bindungsstellen abgeschieden wird.

Die Abscheidung des Metalles kann dabei in üblicher Weise, beispielsweise durch Reduktion von Metallsalz-Lösungen erfolgen. Zur Herstellung optimaler erfindungsgemäßer Träger ist es wesentlich ist, dass das Metall auf dem Träger fein und gleichmäßig verteilt vorliegt, um schnelle Umsetzungen mit hoher Ausbeute zu gewährleisten. Fein und gleichmäßig verteilt bedeutet dabei, dass auf rasterelektronenmikroskopischen Aufnahmen auch bei hoher Vergrößerung (z. B. 5000fach) keine oder nur geringe Veränderungen der Oberfläche durch die Belegung bemerkt werden können. Aus diesem Grund ist es bevorzugt, wenn das Trägerpolymer während der Abscheidung in gequollener Form vorliegt.

Daher erfolgt die Abscheidung vorzugsweise in Lösungsmitteln, die das Trägerpolymer quellen lassen. Abhängig vom Polymertyp können das verschiedene Lösungsmittel sein, die Auswahl eines geeigneten Lösungsmittels bereitet dem Fachmann dabei allerdings keinerlei Schwierigkeiten. Für Polystyrolträger eignet sich z. B. insbesondere Dimethylformamid (DMF) gut.

In einer erfindungsgemäß bevorzugten Variante wird der katalytisch aktive Träger durch Abscheidung von Palladium aus einer Palladiumacetat-Lösung auf funktionalisiertem Polystyrol, das in DMF gequollen ist, hergestellt.

Die erfindungsgemäßen katalytisch aktiven Träger eignen sich insbesondere zur Durchführung von Redoxreaktionen, insbesondere von Reduktionen, an festphasengebundenen organischen Verbindungen.

Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist daher die Verwendung von erfindungsgemäßen Trägern bzw. erfindungsgemäß hergestellten Trägern zur Redoxumsetzung, insbesondere Reduktion von organischen Verbindungen.

Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Umsetzung festphasengebundener organischer Verbindungen, das folgende Schritte enthält :

a1) ein Edukt, welches mindestens eine redoxaktive Gruppe und mindestens eine funktionelle Gruppe aufweist, die eine reversible Bindung an den Träger ermöglicht, wird auf dem Träger immobilisiert, a2) ein katalytisch aktives Übergangsmetall wird auf dem funktionaliserten Träger immobilisiert, b) ein Redoxreagenz wird zugegeben und c) das Produkt wird vom Träger abgespalten oder direkt weiter umgesetzt.

Als Edukte eignen sich dabei beliebige organische Verbindungen, die mindestens eine redoxaktive Gruppe und mindestens eine funktionelle Gruppe aufweisen, die eine reversible Bindung an den Träger ermöglicht. Die funktionelle Gruppe muss dabei zwingend auf die Trägerfunktionalisierung abgestimmt sein bzw. die Trägerfunktionalisierung muss entsprechend der Funktion des Eduktes ausgewählt werden. Bespielsweise korrespondieren Säurefunktionen allen Funktionen, die die Bildung von Säurederivaten zulassen, wie beispielsweise Hydroxyl-, Amino-oder auch Säurechloridfunktionen. Daneben enthalten die Edukte üblicherweise ein Kohlenwasserstoffgrundgerüst, das gesättigt oder ungesättigt, (hetero) aliphatisch oder (hetero) aromatisch sein kann und weitere funktionelle Gruppen tragen kann, die allerdings bezüglich der Rektionsbedingungen chemisch inert sein müssen und insbesondere keine Reaktion mit dem Katalysatormetall eingehen dürfen.

Eine erfindungsgemäß besonders bevorzugte Reaktion ist die Reduktion von Aromaten gemäß Formel 1, wobei X eine reduzierbare Gruppe ausgewählt aus-N02,-COOH,-CHO, (CH2) n-OH, wobei n = 0 oder 1, ist und Y eine Gruppe ist, die an den Träger bindet, und

R für 1 bis 4 gleiche oder verschiedene Reste steht, die unter den Reduktionsbedingungen chemisch inert sind, m steht für eine Zahl aus 1,2,3,4 oder 5.

Bevorzugt wird dabei wiederum die Reduktion von Nitroaromaten, insbesondere 3-Nitrobenzoesäure und 4-Nitrobenzoesäure durchgeführt.

Die Bindung des Eduktes an den Träger erfolgt dabei in an sich bekannter Weise, wobei die Bedingungen abhängig von der zu knüpfenden Bindung gewählt werden.

Die Reaktionsschritte a1) und a2) können erfindungsgemäß in beliebiger Reihenfolge durchgeführt werden. Insbesondere kann der Schritt a2) auch dadurch ersetzt werden, dass in a1) direkt ein vorgefertigter erfindungsgemäßer katalytisch aktiver Träger eingesetzt wird, der nach dem oben beschriebenen Verfahren erhalten werden kann.

Als Redoxreagenz für Schritt b) eignen sich je nach gewünschter Umsetzung Reduktions-oder Oxidationsmittel, die vorzugsweise in gelöster Form zugegeben werden. Geeignete Reduktionsmittel sind insbesondere Hydrierungsreagenzien, wie Wasserstoff, Hydrazin, Cyclohexadien, Natriumboranat oder Lithiumaluminiumhydrid. Als Oxidationsmittel eignen sich ebenfalls übliche Oxidantien, wie beispielsweise Sauerstoff oder Ozon.

In einer ebenfalls bevorzugten Variante der vorliegenden Erfindung werden die Verfahrensschritte a2) und b) gleichzeitig durchgeführt. D. h. das Redoxreagenz und die lösliche Katalysatorvorstufe werden gleichzeitig zugegeben.

Die optionale Abspaltung des Produktes vom Träger in Schritt c) erfolgt wiederum abhängig vom Typ der vorliegenden Produkt-Träger-Bindung durch eine geeignete Reaktion, deren Auswahl dem Fachmann keine Probleme bereitet.

Alternativ kann das Produkt an die feste Phase gebunden bleiben und weiter umgesetzt werden. Beipielsweise kann der Aufbau oligomerer

Carbonsäureamide mit definierter Kettenlänge in einem Reaktionszyklus erfolgen, in dem sich an eine Reduktion einer Nitrogruppe zur Aminofunktion die Bildung des Säureamids einer Nitrocarbonsäure an der Aminofunktion anschließt.

Durch mehrmalige (abhängig von der gewünschten Kettenlänge) Durchführung dieses Ablaufes werden genau definierte Oligomere rein zugänglich, in denen auch die Position der einzelnen Oligomere gesteuert werden kann.

Die folgenden Beispiele sollen die vorliegende Erfindung näher Erläutern, wirken aber in keiner Weise einschränkend auf die Erfindung.

Beispiel1 : Herstellung des Katalysator-Edukt-Träger (Merrifield)-Komplexes : An Merrifield's Polymer Harz (Chlormethyliertes Styrol/Divinylbenzol mit 1-2% Copolymer) wurde 4-Nitrobenzoesäure mit Hilfe von CS2C03 und KI in Dimethylformamid (DMF) unter üblichen Bedingungen gebunden. Anschließend wurde das Harz eine Stunde in einer Lösung von Palladiumactetat in DMF auf 80°C erhitzt. Schon an der Schwarzfärbung war die Abscheidung des fein verteilten Palladium erkennbar.

Charakterisierung : Mittels Massenspektroskopie (High Resolution Inductively Coupled Plasma Mass Spectrometry (HR-ICP-MS)) wurde ein Palladium-Gehalt von 9,5 mg pro Gramm Harz bestimmt.

Die Analyse einer DMF-Lösung in der der beladene Träger 24 h gelagert wurde ergab lediglich einen Palladium-Gehalt von 2-3 ig Pd/mL.

Hochauflösende rasterelektronenmikroskopische Aufnahmen zeigen, dass das Palladium auf der Trägeroberfläche gleichmäßig und fein verteilt ist.

Durch Spaltung des Benzoesäureesters von dem beladenen Träger mit Hilfe von Natriummethanolat in Methanol bei Raumtemperatur wurde die Beladungskapazität des Trägers für Edukt bestimmt. Aus der Ausbeute an 4-Nitrobenzoesäuremethylester wurde eine Kapazität von 0,6 mmol/g Polymer bestimmt.

Beispiel 2 : Reduktion der immobilisierten 4-Nitrobenzoesäure Der beladene Träger aus Beispiel 1 wurde mit einer Lösung von Hydrazinhydrat in DMF (20 Vol-% Hydrazinhydrat) bei Raumtemperatur versetzt. Sofort einsetzende Gasentwicklung zeigte die spontane Reaktion an. Nach 12 h bei Raumtemperatur wurden die Trägerbeads abgetrennt und mehrfach mit DMF gewaschen.

Die Abspaltung des Produktes erfolgte durch Umsetzung des Produkt-Träger- Komplexes mit Natriummethanolat in Methanol. Die 4-Aminobenzoesäure wurde nach der Esterspaltung in einer Ausbeute von 60 % erhalten.

Beispiel 3 : Herstellung des Katalysator-Edukt-Träger (Tentagel)-Komplexes : An ein Harz TentaGels S RAM (Fa. Novabiochem) wurde 4-Nitrobenzoesäure nach Abspaltung der Fmoc Schutzgruppe des Harzes mit 20% Piperidin in DMF mit Hilfe von Diisopropylcarbodiimid und Dimethylaminopyridin in Dichlormethan unter üblichen Bedingungen gebunden. (Alternativ kann das entschützte Harz mit dem Säurechlorid der 4-Nitrobenzoesäure in DMF unter Zusatz von Pyridin umgesetzt werden.) Anschließend wurden 500 mg beladenes Harz eine Stunde in einer Lösung von 5 mg Palladiumactetat in 5 mL DMF auf 80°C erhitzt. Das Produkt wurde abfiltriert, gewaschen und getrocknet.

Charakterisierung : Durch Spaltung des Benzoesäureamids von dem beladenen Träger mit Hilfe von Trifluoressigsäure wurde die Beladungskapazität des Trägers für Edukt bestimmt.

Es wurden 99% des Eduktes zurückerhalten.

Beispiel 4 : Reduktion der immobilisierten 4-Nitrobenzoesäure Der beladene Träger aus Beispiel 4 wurde mit 5 mL einer Lösung von Hydrazinhydrat in DMF (20 Vol-% Hydrazinhydrat) bei Raumtemperatur versetzt.

Sofort einsetzende Gasentwicklung zeigte die spontane Reaktion an. Nach 12 h bei Raumtemperatur wurden die Trägerbeads abgetrennt, mit DMF und Methanol gewaschen und anschließend getrocknet.

Die Abspaltung des Produktes erfolgte durch Umsetzung des Produkt-Träger- Komplexes mit Trifluoressigsäure (5% ige Lösung in Dichlormethan) bei Raumtemperatur). Das 4-Aminobenzoesäureamid wurde in einer Ausbeute von 94 % erhalten.

Beispiel 5 : Mehrstufenreaktion am Träger

Der Katalysator-Produkt-Träger-Komplex aus Beispiel 2 bzw. Beispiel 4 wurde mit einem Überschuß von 4-Nitro-benzoesäurechlorid behandelt und anschließend wiederum in der in Bsp. 2 beschriebenen Weise mit Hydrazinhydrat umgesetzt.

Nach Abspaltung des Produktes vom Produkt-Träger-Komplex wurde das oligomere Amid von zwei 4-Amino-benzoesäure-Einheiten erhalten.

Beispiel 6 : insitu-Bildung des Katalysator-Träger-Komplexes An Merrifield's Polymer Harz (Chlormethyliertes Styrol/Divinylbenzol mit 1-2% Copolymer) wurde 4-Nitrobenzoesäure mit Hilfe von CS2C03 und KI in Dimethylformamid (DMF) unter üblichen Bedingungen gebunden. Anschließend wurde das Harz 12 Stunden in einer Lösung von Palladiumactetat und Hydrazinhydrat in DMF bei Raumtemperatur gehalten. Der Katalysator-Produkt- Träger-Komplex bildete sich direkt. Die Isolierung des Produktes erfolgte wie unter Bsp. 2 beschrieben.