Die vorliegende Erfindung betrifft die Behandlung der Endometriose mit cMet- Inhibitoren und cMet-l nhibitoren enthaltende Arzneimittel zu r Behand lung der Endometriose.

Endometriose ist eine Krankheit bei der Endometrium außerhalb des Uterus auftritt. Von dieser Krankheit sind hauptsächlich Frauen im gebärfähigen Alter betroffen. Dieses ektopische (außerhalb der ursprünglichen Lokalisation) Endometrium unterliegt ebenso wie das eutopische (normale Lokalisation im Uterus) Endometrium dem Einfluss der Sexualsteroide und damit den zyklusbedingten Umbauvorgängen (Proliferation, sekretorische Aktivität). An Endometriose leiden 10 - 20 % der Frauen i m reprod u ktiven Alter. Kern sym ptome d er E n d ometriose si n d ch ron isch e Unterleibsschmerzen, Dysmenorrhoe, Dyspareunie, Dysurie, Blutungsstörungen und Unfruchtbarkeit. Die Symptome treten zumeist kombiniert auf. Es wird vermutet, dass die Läsionen durch retrograde Menstruation über den Eileiter in den Peritonealraum gelangen und sich dann dort einnisten. Medikamentöse Ansätze zur Behandlung der Endometriose u mfassen zu r Zeit d ie Gabe von GnRH-Agonisten, Androgenen, Aromataseinhibitoren, Antigestagenen oder oraler Kontrazeptiva.

Das ze l l u l ä re M et (c-Met, Mesenchymal-Epithelial Transition Factor) ist eine heterodimere Rezeptor-Tyrosin kinase welche als 1 90 kd großer monomerischer Vorläufer synthetisiert wird. Der Vorläufer wird intrazellulär zu einer 50 kd α-Kette und einer 145kd ß-Kette gespalten und mit einer Disulfidbrücke miteinander verbunden. Dieses Heterodimer ist in die extrazelluläre Membran integriert, wo es durch die Bindung des „Hepatocyte Growth Factor" (HGF: Hepatozyten Wachstumsfaktor) aktiviert wird . Die Aktivieru ng erfolgt d urch Dimerisierung zweier Heterodimere wodurch eine Autophosphorierungskaskade ausgelöst wird.

HGF ist vornehmlich in Mesenchymzellen expremiert und bindet c-Met welches hauptsächlich im Epithel in den verschiedensten Geweben vorhanden ist. U nter normalen Bedingungen ist c-Met und HGF essentiell an der Embryonalentwicklung insbesondere an der Entwicklung der Plazenta und fötalen Leber beteiligt. Die physiologische Funktion von c-Met/HGF im erwachsenen Organismus ist weniger gut untersucht. Es wird a ber angenom men , d ass c-Met/HGF in der Wundheilung, Gewebsregeneration, Hämatopoese und in der Gewebe-Homeostasis involviert sind. Verschiedene cMet-lnhibitoren wurden z.B. in WO 04/76412, WO 06/21881 und WO 08/71451 publiziert. Ein Übersichtsartikel hierzu ist ebenfalls erschienen [J .J . Cui, Expert Opin. Ther. Patents (2007) 17(9): 1035-1045]. Nunmehr konnte die Expression von c-Met und des durch Phosphorylierung aktivierten Rezeptors p-c-Met in hu manen Uteri von Frauen mit Endometriose, in humanen Endometrioseläsionen und in experimentell erzeugten Endometrioseläsionen in der Maus nachgewiesen werden.

I n vivo gelang daraufhi n der Nachweis, dass die Gabe von cMet-lnhibitoren im Vergleich zur Kontrollgruppe zu einer signifikanten Reduktion der durchschnittlichen Läsionsgrößen führt.

Für die Behandlung der Endometriose geeignete cMet-lnhibitoren sind z.B.:

2-Methyl-4-(3-methyl-1 H-indazol-5-yl)-6-(trifluoromethyl)- 1 ,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonitril

vergl. Beispiel 3

6-(Difluor-[6-(1 -methyl-1 H-pyrazol-4-yl)-[1 ,2,4]triazol[4,3- b]pyridazin-3-yl]methyl)-chinolin (JNJ-38877605)

vergl. WO 07/75567, Beispiel 61 , Stufe e (Seite 1 19);

ggf. auch in WO 07/75567 offenbarte Verbindungen

2-{4-[1 -(chinolin-6-ylmethyl)-1 H-[1 ,2,3]triazolo[4,5- b]pyrazin-6-yl]-1 H-pyrazol-1 -yl}ethanol (PF-04217903)

WO 07/132308 (Seite 60, Seite 74 Nr. 58); ggf. auch

weitere in WO 07/132308 offenbarte Verbindungen

und deren pharmazeutisch akzeptablen Salze, Solvate oder Solvate der Salze, einschließlich aller Kristallmodifikationen.

Weiterhin kommen zur Behandlung der Endometriose die in EP 1874759, EP 1773826 und WO 05/30140 beanspruchten Verbindungen, insbesondere der Wirkstoff XL-184, möglicherweise aber auch der Multikinaseinhibitor XL-880 in Betracht. Zur Behandlung der Endometriose kommt der Antikörper AMG 102 (Sequenz und Herstellung vergl.: T. Burgess, J. Sun, S. Meyer, J. Sun, G. Elliott, Q. Chen, S.Y. Ho, R. Jacobsen, H. Kim, R. Deshpande, F. Martin, T. Tsuruda, K. Zhang, M. Haniu, A. Coxon, and R. Kendall. Characterization of fully human monoclonal antibodies to human hepatocyte growth factor, presented as a BLate Breaking" Abstract #288 at the AACR Annual Meeting, Washington, DC, 2006) ebenfalls in Betracht.

Ebenfalls zur Behandlung der Endometriose geeignet sind die in WO 08/71451 Seite 2 (Zeile 13) - Seite 4 (Zeile 21 , vergl. Anspruch 1 ), Seite 17 (Zeile 1 ) - Seite 19 (Zeile 17, vergl. Ansprüche 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 1 1 , 12, 13, 14, 15, 16, 17 und 18) und Seite 19 (Zeile 20) - Seite 28 (Mitte, vergl. Ansprüche 19, 20 und 21 ) generisch oder spezifisch offenbarten bzw. beanspruchten Stoffe oder Stoffgruppen, insbesondere die unter die dort genannte Formel I (Definition der Reste, siehe dort):

bzw. Formel I-3 (Definition der Reste, siehe dort):

I-3

fallenden oder die in Anspruch 19 von WO 08/71451 genannten Stoffe:

1 ,4-dihydro-4-(1 H-indazol-5-yl)-2,6-dimethyl-3,5-pyridinedicarbonitrile;

1 ,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-methyl-1 H-indazol-5-yl)-3,5-pyridinedicarbonitrile;

4-(3-amino-1 H-indazol-5-yl)-1 ,4-dihydro-2,6-dimethyl-3,5-pyridinedicarbonitrile; 1 ,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-[3-(4-morpholinylmethyl)-1 H-indazol-5-yl]-3,5- pyridinedicarbonitrile;

1 ,4-dihydro-4-[3-(3-methoxyphenyl)-1 H-indazol-5-yl]-2,6-dimethyl-3,5-pyridine- dicarbonitrile;

5-(3,5-dicyano-1 ,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-pyridinyl)-1 H-indazole-3-c a r b o x y l i c a c i d methyl ester;

5-(3,5-dicyano-1 ,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-pyridinyl)-1 H-indazole-3-carboxylic acid; 1 ,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-[3-(3-pyridinyl)-1 H-indazol-5-yl]-3,5-pyridinedicarbonitrile 1 ,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-[3-(2-pyridinyl)-1 H-indazol-5-yl]-3,5-pyridinedicarbonitrile; N-[5-(3,5-dicyano-1 ,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-pyridinyl)-1 H-indazol-3-yl]-acetamide; 1 ,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-[3-[(3-pyridinylamino)methyl]-1 H-indazol-5-yl]-3,5- pyridinedicarbonitrile;

3- amino-5-(3,5-dicyano-1 ,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-pyridinyl)-1 H-indazole-1-carboxyli acid 1 ,1 -dimethylethyl ester;

1 ,4-dihydro-4-(3-iodo-1 H-indazol-5-yl)-2,6-dimethyl-3,5-pyridinedicarbonitrile;

1 ,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-[3-(4-pyridinyl)-1 H-indazol-5-yl]-3,5-pyridinedicarbonitrile,

4- (3-amino-1 -benzoyl-1 H-indazol-5-yl)-1 ,4-dihydro-2,6-dimethyl-3,5- pyridinedicarbonitrile

5- (3,5-dicyano-1 ,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-pyridinyl)-N-methyl-1 H-indazole-3- carboxamide;

5-(3,5-dicyano-1 ,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-pyridinyl)-N-[2-(dimethylamino)eth yl]-1 H- indazole-3-carboxamide;

1 .4- dihydro-2,6-dimethyl-4-[3-[(phenylmethyl)amino]-1 H-indazol-5-yl]-3,5-pyridine- dicarbonitrile;

5-(3,5-dicyano-2,6-dimethyl-1 ,4-dihydro-pyridin-4-yl)-1 H-indazole-3-carboxylic acid (3- dimethylamino-propyl)-amide;

4- [3-amino-1 -(methoxy-3-pyridinylmethyl)-1 H-indazol-5-yl]-1 ,4-dihydro-2,6-dimethyl-

3.5- pyridinedicarbonitrile;

1 ,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-[3-[4-(1 -piperazinyl)phenyl]-1 H-indazol-5-yl]-3,5- pyridinedicarbonitrile;

5- (3,5-dicyano-2,6-dimethyl-1 ,4-dihydro-pyridin-4-yl)-1 H-indazole-3-carboxylic acid dimethylamide;

1 ,4-dihydro-4-[3-[(2-hydroxyethyl)amino]-1 H-indazol-5-yl]-2,6-dimethyl-3,5- pyridinedicarbonitrile;

5-(3,5-dicyano-1 ,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-pyridinyl)-3-[(2-hydroxyethyl)amin o]-1 H- indazole-1 -carboxylic acid, 1 ,1 -dimethylethyl ester; 1 .4- dihydro-2,6-dimethyl-4-[3-[(3-pyridinylmethyl)amino]-1 H-indazol-5-yl]-3,5- pyridinedicarbonitrile;

4- [3-(ethylamino)-1 H-indazol-5-yl]-1 ,4-di ydro-2,6-dimethyl-3,5-pyridinedicarbonitrile;

[4-[5-(3,5-dicyano-1 ,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-pyridinyl)-1 H-indazol-3-yl]p enyl]- carbamic acid met yl ester;

5- (3,5-dicyano-1 ,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-pyridinyl)-N-[2-(1 -pyrrolidinyl)ethyl]-1 H- indazole-3-carboxamide;

5-(3,5-dicyano-1 ,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-pyridinyl)-N-[2-(1 -methyl-2-pyrrolidinyl)ethyl]- 1 H-indazole-3-carboxamide;

1 ,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-[3-[[(4-nitrophenyl)methyl]amino]- 1 H-indazol-5-yl]-3,5- pyridinedicarbonitrile;

4-[3-[[(4-aminophenyl)methyl]amino]-1 H-indazol-5-yl]-1 ,4-di ydro-2,6-dimethyl-3,5- pyridinedicarbonitrile;

N-[5-(3,5-dicyano-1 ,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-pyridinyl)-1 H-indazol-3-yl]-benzamide; 1 ,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-[3-[[4-(4-pyridinyl)-1 -piperazinyl]methyl]-1 H-indazol-5-yl]-

3.5- pyridinedicarbonitrile;

4-[[[5-(3,5-dicyano-1 ,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-pyridinyl)-1 H-indazol-3-yl]amino]methyl]- 1 -piperidinecarboxylic acid 1 ,1 -dimethylethyl ester;

1 .4- dihydro-2,6-dimethyl-4-[3-[(4-piperidinylmethyl)amino]-1 H-indazol-5-yl]-3,5- pyridinedicarbonitrile;

4-[[[5-(3,5-dicyano-1 ,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-pyridinyl)-1 H-indazol-3-yl]amino]methyl]- benzoic acid methyl ester;

4-[[[5-(3,5-dicyano-1 ,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-pyridinyl)-1 H-indazol-3-yl]amino]methyl]- benzoic acid;

1 ,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-[3-[6-(4-methyl-1 -piperazinyl)-3-pyridinyl]-1 H-indazol-5-yl]-

3.5- pyridinedicarbonitrile;

4-[3-[4-[(dimethylamino)methyl]phenyl]-1 H-indazol-5-yl]-1 ,4-dihydro-2,6-dimeth pyridinedicarbonitrile;

4-[3-[3-(dimethylamino)-1 -propynyl]-1 H-indazol-5-yl]-1 ,4-dihydro-2,6-dimethyl-3,5- pyridinedicarbonitrile;

1 ,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-[3-[4-(4-methyl-1 -piperazinyl)phenyl]-1 H-indazol-5-yl]-3,5- pyridinedicarbonitrile;

N-[5-(3,5-dicyano-1 ,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-pyridinyl)-1 H-indazol-3-yl]-2-(di- ethylamino)-acetamide;

4-[3-(1 H-benzimidazol-2-yl)-1 H-indazol-5-yl]-1 ,4-dihydro-2,6-dimethyl-3,5- pyridinedicarbonitrile; 5-(3,5-dicyano-1 ,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-pyndinyl)-N-methoxy-N-methyl-1 H-indazole-

3- carboxamide;

1 ,4-dihydro-4-[3-(hydroxymethyl)-1 H-indazol-5-yl]-2,6-dimethyl-3,5-pyridine- dicarbonitrile;

4-(3-formyl-1 H-indazol-5-yl)-1 ,4-dihydro-2,6-dimethyl-3,5-pyridinedicarbonitrile;

N-[5-(3,5-dicyano-1 ,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-pyridinyl)-1 H-indazol-3-yl]-N'-methyl-urea;

4- (3-chloro-1 H-indazol-5-yl)-1 ,4-dihydro-2,6-dimethyl-3,5-pyridinedicarbonitrile;

1 ,4-dihydro-4-[3-[(E)-(hydroxyimino)methyl]-1 H-indazol-5-yl]-2,6-dimethyl-3,5- pyridinedicarbonitrile;

1 ,4-dihydro-4-[3-[(1 H-imidazol-4-ylmethyl)amino]-1 H-indazol-5-yl]-2,6-dimethyl-3,5- pyridinedicarbonitrile;

4-(3-bromo-1 H-indazol-5-yl)-1 ,4-dihydro-2,6-dimethyl-3,5-pyridinedicarbonitrile;

1 ,4-dihydro-4-[3-[4-[4-(2-hydroxyethyl)-1 -piperazinyl]phenyl]-1 H-indazol-5-yl]-2,6- dimethyl-3,5-pyridinedicarbonitrile;

4-[3-amino-1 -[(4-aminophenyl)methyl]-1 H-indazol-5-yl]-1 ,4-dihydro-2,6-dimethyl-3,5- pyridinedicarbonitrile;

4-[4-[5-(3,5-dicyano-1 ,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-pyridinyl)-1 H-indazol-3-yl]phenyl]-1 - piperazinecarboxylic acid 1 ,1 -dimethylethyl ester;

1 ,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-[3-(4-morpholinyl)-1 H-indazol-5-yl]-3,5-pyridinedicarbo- nitrile;

1 ,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-[3-[1 -(4-piperidinyl)-1 H-pyrazol-4-yl]-1 H-indazol-5-yl]-3,5- pyridinedicarbonitrile;

4-(3-acetyl-1 H-indazol-5-yl)-1 ,4-dihydro-2,6-dimethyl-3,5-pyridinedicarbonitrile;

1 ,4-dihydro-4-[3-[(E)-(methoxyimino)methyl]-1 H-indazol-5-yl]-2,6-dimethyl-3 _^ pyridinedicarbonitrile;

1 ,4-dihydro-4-[3-[(1 E)-1 -(hydroxyimino)ethyl]-1 H-indazol-5-yl]-2,6-dimethyl-3,5- pyridinedicarbonitrile;

1 ,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-[3-[[[4-(4-morpholinyl)phenyl]meth yl]amino]-1 H-indazol-5- yl]-3,5-pyridinedicarbonitrile;

1 ,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-[3-(1 -piperazinyl)-1 H-indazol-5-yl]-3,5-pyridinedicarbonitrile; 2,6-dimethyl-4-[3-(4-propyl-piperazin-1 -yl)-1 H-indazol-5-yl]-1 ,4-dihydro-pyridine-3,5- dicarbonitrile;

1 ,4-dihydro-4-[3-[[4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinyl]methyl]-1 H-indazol-5-yl]-2,6- dimethyl-3,5-pyridinedicarbonitrile;

4-[5-(3,5-Dicyano-2,6-dimethyl-1 ,4-dihydro-pyridin-4-yl)-1 H-indazol-3-ylmethyl]- piperazine-1 -carboxylic acid ethyl ester; 1 ,4-dihydro-4-[3-[[[4-[(3-hydroxy-1 -pyrrolidinyl)carbonyl]phenyl]met yl]amino]-1 H- indazol-5-yl]-2,6-dimethyl-3,5-pyridinedicarbonitrile;

1 ,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-[3-(trifluoromethyl)-1 H-indazol-5-yl]-3,5-pyridine- dicarbonitrile;

1 ,4-dihydro-4-[3-(1 H-imidazol-2-yl)-1 H-indazol-5-yl]-2,6-dimethyl-3,5-pyridine- dicarbonitrile;

1 ,4-dihydro-4-[3-[[[4-[(2-hydroxyethyl)methylamino]phenyl]met hyl]amino]-1 H-indazol-5- yl]-2,6-dimethyl-3,5-pyridinedicarbonitrile;

1 ,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-[3-(1 H-pyrazol-4-yl)-1 H-indazol-5-yl]-3,5-pyridine- dicarbonitrile;

1 ,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-[3-(1 -methyl-1 H-pyrazol-4-yl)-1 H-indazol-5-yl]-3,5- pyridinedicarbonitrile;

1 ,4-dihydro-4-[3-(3-isoxazolyl)-1 H-indazol-5-yl]-2,6-dimethyl-3,5-pyridinedicarbonitrile;

1 ,4-dihydro-4-(3-hydroxy-1 H-indazol-5-yl)-2,6-dimethyl-3,5-pyridinedicarbonitrile;

1 ,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-[3-(5-oxazolyl)-1 H-indazol-5-yl]-3,5-pyridinedicarbonitrile;

1 ,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-[3-(2-thienyl)-1 H-indazol-5-yl]-3,5-pyridinedicarbonitrile;

1 ,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(1 H-pyrazolo[3,4-b]pyndin-5-yl)-3,5-pyridinedicarbonitrile;

1 ,4-dihydro-4-(1 H-indazol-5-yl)-2-methyl-6-phenyl-3,5-pyridinedicarbonitrile ;

1 ,4-dihydro-4-(1 H-indazol-5-yl)-2-methyl-6-(3-nitrophenyl)-3,5-pyridinedicar bonitrile; 3-[3,5-dicyano-1 ,4-dihydro-4-(1 H-indazol-5-yl)-6-methyl-2-pyridinyl]-1 -piperidine- carboxylic acid phenylmethyl ester;

2-(3-aminophenyl)-1 ,4-dihydro-4-(1 H-indazol-5-yl)-6-methyl-3,5-pyridinedicarbonitrile;

N-[3-[3,5-dicyano-1 ,4-dihydro-4-(1 H-indazol-5-yl)-6-methyl-2-pyridinyl]phenyl]- acetamide;

2-(2-aminoethyl)-1 ,4-dihydro-4-(1 H-indazol-5-yl)-6-methyl-3,5-pyridinedicarbonitrile; 4-[3,5-dicyano-1 ,4-dihydro-4-(1 H-indazol-5-yl)-6-methyl-2-pyridinyl]-N-[2-(4- morpholinyl)ethyl]-benzamide;

4-(3-amino-1 H-indazol-5-yl)-2-(4-chlorophenyl)-1 ,4-dihydro-6-methyl-3,5- pyridinedicarbonitrile;

1 ,4-dihydro-4-(1 H-indazol-5-yl)-6-methyl-[2,4'-bipyridine]-3,5-dicarbonitril e;

1 .4- dihydro-4-(1 H-indazol-5-yl)-6-methyl-[2,3'-bipyridine]-3,5-dicarbonitril e;

2-(2-furanyl)-1 ,4-dihydro-4-(1 H-indazol-5-yl)-6-methyl-3,5-pyridinedicarbonitrile;

3.5- dicyano-1 ,4-di ydro-4-(1 H-indazol-5-yl)-6-methyl-2-pyrid inecarboxylic acid ethyl ester;

2,6-diethyl-1 ,4-dihydro-4-(1 H-indazol-5-yl)-3,5-pyridinedicarbonitrile; 1 ,4-dihydro-2-(4-chloropyrid-3-yl)-6-methyl-4-(1 H-indazol-5-yl)-3,5- pyridinedicarbonitrile;

1 ,4-dihydro-4-(1 H-indazol-5-yl)-6-methyl-6 4-morpholinyl)-[2,3'-bipyridine]-3 dicarbonitrile;

2-[3-fluoro-4-(4-morpholinyl)phenyl]-1 ,4-dihydro-4-(1 H-indazol-5-yl)-6-methyl-3,5- pyridinedicarbonitrile;

1 ,4-dihydro-6'-[(2-hydroxyethyl)methylamino]-4-(1 H-indazol-5-yl)-6-methyl-[2,3'- bipyridine]-3,5-dicarbonitrile;

1 ,4-dihydro-4-(1 H-indazol-5-yl)-6-me ^^

bipyridine]-3,5-dicarbonitrile;

6 [2-(dimethylamino)ethyl]amino]-1 ,4-dihydro-4-(1 H-indazol-5-yl)-6-methyK^ bipyridine]-3,5-dicarbonitrile;

2'-chloro-1 ,4-dihydro-4-(1 H-indazol-5-yl)-6-methyl-[2,4'-bipyridine]-3,5-dicarbonitnle ; 1 ,4-dihydro-4-(1 H-indazol-5-yl)-6-methyl-24[2-(4-morpholinyl)ethyl]aminoH^ bipyridine]-3,5-dicarbonitrile;

1 ,4-dihydro-2'-[(2-hydroxyethyl)methylamino]-4-(1 H-indazol-5-yl)-6-methyl-[2,4'- bipyridine]-3,5-dicarbonitrile;

4-(3-amino-1 H-indazol-5-yl)-2-(2,5-dimethyl-3-furanyl)-1 ,4-dihydro-6-methyl-3,5- pyridinedicarbonitrile;

4-(3-amino-1 H-indazol-5-yl)-1 ,4-dihydro-2-methyl-6-(2-methyl-3-furanyl)-3,5- pyridinedicarbonitrile;

4-(3-amino-1 H-indazol-5-yl)-1 ,4-dihydro-1 ,2,6-trimethyl-3,5-pyridinedicarbonitrile;

1 .4- dihydro-4-(1 H-indazol-5-yl)-1 ,2,6-trimethyl-3,5-pyridinedicarbonitrile;

3.5- dicyano-4-(1 H-indazol-5-yl)-2,6-dimethyl-1 (4H)-pyridineacetic acid ethyl ester; 1 ,4-dihydro-1 -(2-hydroxyethyl)-4-(1 Hn^

carbonitrile;

4-(3-amino-1 H-indazol-5-yl)-1 ,4-dihydro-2,6-dimethyl-1 -(phenylmethyl)-3,5- pyridinedicarbonitrile;

1 -ethyl-4-(3-amino-1 H-indazol-5-yl)-1 ,4-dihydro-2,6-dimethyl-3,5-pyridinedicarbonitrile; 4-(3-chloro-1 H-indazol-5-yl)-1 ,4-dihydro-1 -(2-hydroxyethyl)-2,6-dimethyl-3,5- pyridinedicarbonitrile;

4-(3-chloro-1 H-indazol-5-yl)-1 ,4-dihydro-1 ,2,6-trimethyl-3,5-pyridinedicarbonitrile; 4-(3-amino-1 H-indazol-5-yl)-1 ,4-dihydro-1 -(2-hydroxyethyl)-2,6-dimethyl-3,5- pyridinedicarbonitrile;

1 -cyclopropyl-1 ,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-methyl-1 H-indazol-5-yl)-3,5- pyridinedicarbonitrile; 1 ,4-dihydro-4-(1 H-indazol-5-yl)-2,6-dimethyl-1 -(2-propynyl)-3,5-pyridinedicarbonitrile; 6,7,8,9-tetrahydro-2-(1 H-indazol-5-yl)-4-methyl-2H-quinolizine-1 ,3-dicarbonitrile.

Weiterhin zur Behandlung der Endometriose geeignet sind die EP 091 72304.9 (Anmeldetag: 6. Oktober 2009) genannten cMet-lnhibitoren der dort aufgeführten allgemeinen Formel I

worin R Wasserstoff, Fluor, Methyl oder Ethyl, R ² Methyl, Difluormethyl oder Trifluoromethyl, R ³ Wasserstoff oder Fluor, R ⁴ Wasserstoff, Methyl oder Ethyl und R ⁵ Wasserstoff oder Methyl bedeutet (dabei dient die in EP 09172304.9 nicht zu findende Indexierung der Reste R ¹ - R ⁵ lediglich der Abgrenzung zu den Resten R ¹ - R ⁵ in den Formeln I und I-3 aus WO 08/71451 ), insbesondere die Verbindungen:

2-Methyl-4-(3-methyl-1 /-/-indazol-5-yl)-6-(trifluormethyl)-1 ,4-dihydropyridin-3,5-dicarbo- nitril;

(4/?)-2-Methyl-4-(3-methyl-1 H-indazol-5-yl)-6-(trifluormethyl)-1 ,4-dihydropyridin-3,5- dicarbonitril;

(4S)-2-Methyl-4-(3-methyl-1 H-indazol-5-yl)-6-(trifluormethyl)-1 ,4-dihydropyridin-3,5- dicarbonitril;

2-(Difluormethyl)-4-(6-fluor-3-methyl-1 /-/-indazol-5-yl)-6-methyl-1 ,4-dihydropyridin-3,5- dicarbonitril;

(4f?)-2-(Difluormethyl)-4-(6-fluor-3-methyl-1 H-indazol-5-yl)-6-methyl-1 ,4-dihydropyridin- 3,5-dicarbonitril;

(4S)-2-(Difluormethyl)-4-(6-fluor-3-methyl-1 H-indazol-5-yl)-6-methyl-1 ,4-dihydropyridin-

3.5- dicarbonitril;

2.6- Bis(difluormethyl)-4-(3-methyl-1 /-/-indazol-5-yl)-1 ,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonitril; 2,6-Bis(difluormethyl)-4-(6-fluor-3-methyl-1 H-indazol-5-yl)-1 ,4-dihydropyridin-3,5- dicarbonitril and

4-(6-Fluor-1 /-/-indazol-5-yl)-2-methyl-6-(trifluormethyl)-1 ,4-dihydropyridin-3,5-dicarbo- nitril. Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist der Einsatz von cMet-lnhibitoren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von gynäkologischen Krankheiten, insbesondere der Endometriose. Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind cMet-lnhibitoren zur Verwendu ng in einem Verfah ren zur Behand lu ng u nd/oder Prophylaxe der Endometriose. Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist auch die Verwendung von cMet-lnhibitoren zur Herstellu ng eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen. Ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe der Endometriose. Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind weiterhin Arzneimittel, enthaltend mindestens einen cMet-lnhibitor in Kombination mit einen oder mehreren weiteren Wirkstoffen zur Behandlung und/oder Prophylaxe der zuvor genannten Erkrankungen.

Die folgenden Beispiele dienen der Erläuterung der Erfindung ohne diese in irgend einer Weise zu beschränken.

Beispiel 1: Gewebeverteilung in humanen und murinen eutopischen und ektopischen Endometrium mittels Immunohistochemie

Soweit nicht anders erwähnt, werden die Inkubations- und Waschschritte bei Raumtemperatur durchgeführt. Die Paraffinschnitte werden zweimal für 10 Minuten in Xylol entwachst, durch eine absteigende Reihe von Ethanol/PBS in reines PBS überführt und danach 5 min in entsalztem Wasser gespült. Die Antigendemaskierung erfolgt mittels Hitzebehandlung in der Mikrowelle (850 Watt, ca.2 min bis zum Sieden, gefolgt von 15 min bei 80 Watt) mit Zitratpuffer (pH = 6,0). Anschließend werden die Schnitte 30 min im Pufferbad auf Raumtemperatur abgekühlt und fünf Mal in entsalztem Wasser und abschließend in TBS gespült. Der Peroxidase-Block wird für 10 min liegend in feuchter Kammer durchgeführt, gefolgt von 5 min in TBS und einem Protein-Block für 30 min. Mit der jeweiligen Primär-Antikörper-Verdünnung (Anti- Phospho-c-Met-, Anti-Human-c-Met und Anti-Maus-c-Met-Antikörper) wird 60 min liegend in feuchter Kammer inkubiert. Danach wird dreimal für 2 min in TBS-Tween (0,05 % Tween-Anteil) gewaschen, für 30 min mit den jeweiligen Sekundär-Antikörper liegend in feuchter Kammer inkubiert und erneut dreimal in TBS-Tween (0,05 % Tween-Anteil) gewaschen. Danach werden die Schnitte in DAB-Substrat für 10 Minuten inkubiert. Nach dem die Schnitte in entsalztem Wasser gespült wurden, werden sie kurz mit Hämatoxylin gegengefärbt und für 10 min in Leitungswasser gebläut. Abschließend werden die Schnitte über die aufsteigende Alkoholreihe entwässert und eingedeckelt.

Abbildung 1 zeigt die Expression von c-Met und des durch Phosphorylierung aktivierten Rezeptors p-c-Met in humanen Uterus von Frauen mit Endometriose, in humanen Endometrioseläsionen und in experimentell erzeugten Endometrioseläsionen in der Maus. c-Met und p-c-Met sind verstärkt in dem Drüsenepithel expremiert (siehe Pfeile). Vereinzelt kann auch eine Expression in den Stromazellen nachgewiesen werden. Beispiel 2 : Die c-Met Inhibition verringert die Größe von endometriotischen Läsionen in vivo

Acht bis zehn Wochen alte C57BL/6J Weibchen wurden 3 Tage mit 3μg kg Östrogen behandelt um die Tiere in den Estrus zu bringen. Die Uteri von Spendertieren wurden entfernt und entlang der Tuben geöffnet. Aus dem geöffneten auf das Myometrium gelegten Uterus wurden 3,14 mm ² Stanzbiopsien gewonnen. Diese Stanzbiopsien wurden in gleich behandelte syngene Empfängermäuse transplantiert, wobei 4 Biopsien von innen an das Peritoneum und 2 Biopsien and das Mesenterium genäht wu rd en . N ach 1 4 Tag en wu rd en d ie E m pfä ng ertiere laparotomiert und die Läsionsgröße der insgesamt 6 Läsionen photografisch bestimmt. Die Tiere wurden einen Tag nach der Laparotomie und danach täglich für 28 Tage jeweils morgens und abends mit 12,5 mg/kg KW (4S)-2-Methyl-4-(3-methyl-1 H-indazol-5-yl)-6- (trifluoromethyl)-l ,4-dihydropyridine-3,5-dicarbonitrile (Testsubstanz, c M e t-lnhibitor) oder Vehikel (PEG400/H ₂ 0 50/50) behandelt. 28 Tage nach Behandlungsbeginn (42 Tage nach der Transplantation) wurden alle Tiere getötet, laparotomiert und die Läsionsgröße erneut photografisch vermessen. Während des gesamten Versuchs bekamen die Tiere Altromin-Trockenfutter und Wasser ad libitum. Die Auswertung der Versuchsergebnisse erfolgte durch Vergleich der durchschnittlichen Läsionsgröße pro Tier vor der Behandlung mit der durchschnittlichen Läsionsgröße pro Tier nach der Behandlung.

Die Bis In Die (BI D) Behandlung mit cM ET Inhibitor füh rt zu einem signifikant verringerten Wachstum der Läsionen verglichen mit der Vehikelbehandlung an Tag 42 (Abbildung 2). Dargestellt ist die durchschnittliche Läsionsgröße pro Tier vor und nach Behandlung (Tag 14 und Tag 42). Zusätzlich zu einem verringerten Wachstum verglichen mit Vehikelbehandlung führt die BI D Behandlung mit c-MET Inhibitor zu einer sig n ifikanten Abnah me der Läsionsg röße, wäh rend d ie Läsionen in der Vehikelbehandlungsgruppe weiter gewachsen sind (Abbildung 3). Dargestellt sind die Unterschiede zwischen den durchschnittlichen Läsionsgrößen am Tag 14 verglichen mit Tag 42 (Tag 42 minus Tag 14). Sterne ( ^* ) indizieren eine signifikante Reduktion der durchschnittlichen Läsionsgrößen einer Gruppe zwischen Tag 14 und Tag 42 des Versuchs bzw. zwischen verschiedenen Behandlungsgruppen (gepaarter bzw. ungepaarter T test). Beispiel 3

Beispiel 3 a)

-Methyl-1 H-indazol-5-carbaldehyd

Tetrahydrofuran (600 ml) wurde auf -78°C unter Argonatmosphäre gekühlt. Bei dieser Temperatur wurde eine 1 .7 M Lösung von iert-Butyllithium in n-Pentan (200 ml) zugetropft. Nach 15 min bei -78°C, wurde eine Lösung von 22.4 g (106.1 mmol) 5- Brom-3-methyl-1 /-/-indazol in THF (300 ml) so zugetropft, dass die Temperatur der Lösung nicht über -70°C stieg. Die Mischung wurde 30 min gerührt und anschließend A/JV-Dimethylformamid (24.5 ml) zugetropft. Nach 20 min wurde das Kühlbad entfernt und eine weiter Stu nde gerührt. Dann wurde vorsichtig Wasser (250 ml) hinzu gegeben. Die Mischung wurde mehrmals mit Essigester (500 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und bei reduziertem Druck eingeengt. Man erhielt 18.5 g rohes 3-Methyl-1 /-/-indazol-5-carbaldehyd, das im nächsten Reaktionsschritt ohne weitere Aufreinigung verwendet wurde.

1H-NMR (DMSO-d ₆ ): δ = 13.13 (br. s, 1 H), 10.01 (s, 1 H), 8.40 (s, 1 H), 7.81 (d, 1 H), 7.58 (d, 1 H), 2.56 (s, 3H) ppm.

Beispiel 3 b)

-2-[(3-Methyl-1 H-indazol-5-yl)methyliden]-3-oxobutanenitril

Eine Mischung aus 5.0 g (31 .2 mmol) 3-Methyl-1 /-/-indazol-5-carbaldehyd (Beispiel 3a), 3.61 g (34.3 m m ol ) N atri u m-(1 Z)-1 -cyanoprop-1 -en-2-olat, 2.23 ml (39 mmol) Essigsäure und 0.31 ml (3.12 mmol) Piperidin in trockenem Dichloromethan (250 ml) enthaltend 4A Molekularsieb wurde unter Rückfluss für 12 h gerührt. Beim Abkühlen bildete sich ein Niederschlag, der abfiltriert und mit gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen wurde. Der Feststoff wurde in Ethanol gelöst und das Molekularsieb abfiltriert. Das Filtrat wurde bei reduziertem Druck ei ng eengt u n d d er Rü ckstan d m it Essig ester u n d g esättigter wässrig er Natriumcarbonatlösung behandelt. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und bei reduziertem Druck eingeengt. Man erhält 3.5 g (50% d. Th.) der Titelverbindung als blass gelblichen Feststoff. Dieser wurde in der nächsten Reaktionsstufe ohne weitere Aufreinigung eingesetzt.

LC-MS (Instrument: Micromass ZQ mit HPLC Waters Alliance 2795; Säule: Phenomenex Synergi 2.5μ MAX-RP 1 00A Mercu ry, 20 m m x 4 mm; Eluent A: 1 L Wasser + 0.5 ml_ 50% Ameisensäure, Eluent B: 1 L Acetonitrile + 0.5 ml_ 50% Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A -> 0.1 min 90% A -> 3.0 min 5% A -> 4.0 min 5% A 4.01 min 90% A; Fließgeschwindigkeit: 2 mL/min; Ofen: 50°C; UV-Detektion: 210 nm.): t = 1 -32 min; MS (ESIpos): m/z = 226 (M+H) ⁺

¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 13.18 (br. s, 1 H), 8.52 (s, 1 H), 8.49 (s, 1 H), 8.19 (d, 1 H), 7.69 (d, 1 H), 2.55 (br. m, 6H) ppm.

Beispiel 3 c)

2-Methyl-4-(3-methyl-1 /-/-indazol-5-yl)-6-(trifluoromethyl)-1 ,4-dihydropyridin-3,5- dicarbonitril

Eine Suspension von 5.4 g (24.0 mmol) (2£)-2-[(3-Methyl-1 H-indazol-5-yl)methyliden]- 3-oxobutanenitril (Beispiel 3b) und 1 3.05 g (95.9 mmol) 3-Amino-4,4,4-trifluorobut-2- ennitril [Herstellung: A.W. Lutz, US Patent 3,635,977; CG. Krespan, J. Org. Chem. 34, 42 (1969)] in 2-Propanol (27 ml) und Triethylamin (0.33 ml) wurde 15 h unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen, wurde der Bodensatz abfiltriert, zweimal mit kaltem 2- Propanol gewaschen und unter Hochvakuum getrocknet. Man erhält 5.98 g (72 % d. Th.) der racemischen Titelverbindung als hellbraunen Feststoff. LC-MS (Instrument: Waters Acquity SQD UPLC System; Säule: Waters Acquity UPLC HSS T3 1 .8μ, 50 mm x 1 mm; Eluent A: 1 L Wasser + 0.25 mL 99% Ameisensäure, Eluent B: 1 L Acetonitrile + 0.25 mL 99% Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A ->· 1 .2 min 5% A ->· 2.0 min 5% A; Temperatur: 50°C; Fließgeschwindigkeit: 0.40 mL/min; UV-Detection: 210-400 nm): R _t = 0.87 min; MS (ESIpos): m/z = 344 (M+H) ⁺

¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 12.75 (s, 1 H), 10.27 (s, 1 H), 7.62 (s, 1 H), 7.54 (d, 1 H), 7.31 (d, 1 H), 4.79 (s, 1 H), 2.49 (s, 3H), 2.13 (s, 3H) ppm.

Beispiel 3 d)

2-Methyl-4-(3-methyl-1 /-/-indazol-5-yl)-6-(trifluoromethyl)-1 ,4-dihydropyridin-3,5- dicarbonitril (Enantiomer 1 und 2)

Die racemische Verbindung aus Beispiel 3c) wurde mittels HPLC-Chromatographie an einer chiralen Phase [Säule: chirale Silicagelphase mit dem Selector Poly(/V- methacryloyl-L-leucin-ferf-butylamid) (cf. EP 0 379 917, EP 0 780 408 ) , 1 0 m , 600 mm x 40 mm; 1 g Racemat in 40 ml Acetonitril mit 2.5 ml Diethylamin gelöst; Eluent: Essigester; Fließgeschwindigkeit: 90 ml/min; Temperatur: 20°C; UV-Detektion: 265 nm] in ihre beiden Enantiomere getrennt

Beispiel 3 d) aa) (Enantiomer 1):

>99% ee

R _t = 4.81 min [Säule: chirale Silicagelphase mit dem Selector Poly(/\/-methacryloyl-L- leucin-iert-butylamid) 10 [im, 250 mm x 4.6 mm; Eluent: Essigester; Fließgeschwindigkeit: 1 .5 ml/min; Temperatur: 25°C; UV-Detektion: 260 nm].

DSC: Schmelzpunkt 298°C, ΔΗ 4 3 J /g (gefolgt von einer breiten exothermen Zersetzung)

FT-IR (fest): 3306, 3105, 2210 (CN), 1669, 1547, 1364, 1328, 1285, 1203, 1 181 , 1 150, 1099, 992, 880, 786, 674 cm ^"1 . Beispiel 3 d) DP) (Enantiomer 2):

>99% ee

R _t = 7.57 min [Säule: chirale Silicagelphase mit dem Selector Poly(/V-methacryloyl-L- leucin-iert-b u ty I a m i d ) 10 μιη, 250 mm x 4.6 mm; Eluent: Essigester; Fließgeschwindigkeit: 1.5 ml/min; Temperatur: 25°C; UV-Detektion: 260 nm].

DSC: Schmelzpunkt 315°C, ΔΗ 130 J/g (gefolgt von einer breiten exothermen Zersetzung)

FT-IR(fest): 3304,3105, 2210 (CN), 1669, 1546, 1364, 1328, 1285, 1203, 1181, 1149, 1099, 992, 880, 786, 674 cm ^"1 .

Die Röntgenstrukturanalyse ergab eine S-Konfiguration am C ^* -Atom für dieses Enantiomer.