Titre de l'invention :Produit de combinaison pour la prévention et le traitement de la constipation ou des

troubles du transit

[0001] DOMAINE TECHNIQUE

[0002] La présente invention a pour objet un produit de combinaison comprenant à titre de substances actives, au moins du pruneau, du fenouil et de l’inuline ou un composé bioéquivalent de ces derniers pour la prévention et/ou le traitement de la constipation ou des troubles du transit.

[0003] ARRIERE PLAN

[0004] La constipation consiste en un retard ou une difficulté à évacuer les selles.

Elle peut être occasionnelle (voyage, grossesse, etc.) ou chronique. On parle de constipation chronique lorsque le problème dure depuis au moins 6 à 12 mois, avec des symptômes plus ou moins marqués.

[0005] La fréquence d’évacuation des selles varie d’une personne à l’autre, allant de 3 fois par jour à 3 fois par semaine. On peut parler de constipation lorsque les selles sont dures, sèches et difficiles à évacuer. En général, cela survient s’il y a moins de 3 selles par semaine.

[0006] La constipation peut être soit de transit (ou de progression), c'est-à-dire que les selles stagnent trop longtemps dans le côlon, soit terminale (ou d'évacuation), c'est-à-dire qu'elles s'accumulent dans le rectum. Les 2 problèmes peuvent coexister chez une même personne.

[0007] Dans les pays occidentaux, le nombre de personnes souffrant de constipation chronique est estimé entre 3% et 5% de la population adulte.

[0008] Si l’on étend cette statistique à l’ensemble des personnes constipées (tous type de constipation confondus : constipation occasionnelle et constipation chronique), ce chiffre s’établit entre 10% et 30% de la population adulte.

[0009] La prévalence de la constipation chez l’enfant dans la population générale varie de 0,7 à 29,6%. La constipation constitue 3 à 5% des motifs de consultations de pédiatrie générale et 10 à 25% des consultations spécialisées de gastro-entérologie pédiatrique.

[0010] Lors de la digestion, les intestins se contractent pour faire avancer les

aliments dans le tube digestif. Ce phénomène de contractions est appelé le péristaltisme. En cas de constipation, le péristaltisme est ralenti et les selles restent trop longtemps dans le côlon. Dans la grande majorité des cas, aucune cause organique n’est retrouvée et la constipation est dite « fonctionnelle ».

[0011] La plupart du temps, la constipation fonctionnelle est causée par de

mauvaises habitudes alimentaires, l'inactivité physique, le stress, l'anxiété ou la présence d'hémorroïdes ou de fissures anales qui font que la personne se retient d'aller à la selle.

[0012] La constipation peut résulter d'allergies ou d'intolérances alimentaires,

notamment au lactose du lait de vache, situation qui est moins rare qu'on ne le croit chez les jeunes enfants constipés de façon chronique.

[0013] Retarder l’évacuation des selles lorsque l’envie se fait sentir est une autre cause fréquente de constipation. Plus elles séjournent longtemps dans le côlon, plus les selles deviennent dures comme des cailloux et difficiles à évacuer. Ceci est attribuable au fait que le corps, par le côlon, réabsorbe beaucoup d’eau présente dans les selles. Retenir leur évacuation peut aussi provoquer des douleurs et des fissures anales.

[0014] Chez certaines personnes, au moment de la défécation, le muscle de l’anus (le sphincter anal) se contracte au lieu de se détendre, ce qui bloque le passage des selles. Pour expliquer cette mauvaise synchronisation des réflexes, les hypothèses pointent souvent vers des facteurs psychologiques16. Dans de nombreux cas, on ne retrouve toutefois ni cause ni élément déclencheur.

[0015] La constipation peut aussi résulter d'une maladie plus complexe ou

l'accompagner (le syndrome de l’intestin irritable, notamment). Il peut aussi s'agir de diverticulite, d'une lésion organique du côlon (cancer colorectal, par exemple), d'une anomalie du métabolisme (hypercalcémie, hypokaliémie), ou d'un problème endocrinien (hypothyroïdie) ou neurologique (neuropathie diabétique, maladie de Parkinson, affection médullaire). [0016] L'occlusion intestinale

[0017] Dans de rares cas, la constipation est causée par une occlusion (ou

obstruction) intestinale, qui correspond à un blocage total du transit intestinal. La constipation survient alors de façon soudaine et s’accompagne de vomissements. Elle nécessite une consultation d’urgence.

[0018] De nombreux médicaments peuvent également causer une constipation, dont, paradoxalement, certains laxatifs lorsqu'on les prend pendant de longues périodes, les anxiolytiques, les antidépresseurs, la morphine, la codéine et les autres opiacés, certains antispasmodiques (anticholinergiques), les anti- inflammatoires, les relaxants musculaires, certains antihypertenseurs (surtout les inhibiteurs des canaux calciques comme le diltiazem), les diurétiques, les antiacides contenant de l’aluminium, etc. Certains suppléments de fer peuvent également causer la constipation, mais ils ne produisent pas tous cet effet.

[0019] En général, la constipation est bénigne et disparaît d’elle-même en quelques jours, grâce à un régime alimentaire adapté. Cependant, si elle persiste, certaines complications peuvent parfois survenir :

^» hémorroïdes ou fissures anales;

^» occlusion intestinale;

^» incontinence fécale;

• fécalome, c’est-à-dire une accumulation et une compaction de selles sèches dans le rectum, qui survient surtout chez les personnes âgées ou alitées;

[0020] Il existe donc un besoin de trouver de nouveaux actifs naturels dans le

domaine des compléments alimentaires qui permettent de prévenir, voire d'atténuer ou de faire disparaître les désagréments provoqués par la constipation, en amont du développement d'une pathologie ou en complément d'un traitement thérapeutique.

[0021] De manière inattendue, la Demanderesse a constaté que l'utilisation d’un

produit de combinaison comprenant à titre de substances actives, au moins au moins du pruneau, du fenouil et de l’inuline ou un composé bioéquivalent de ces derniers pour la prévention et/ou le traitement de la constipation s'avérait tout particulièrement efficace, en particulier chez l'enfant, pour traiter la constipation ou les troubles du transit.

[0022] Il existe sur le marché un certain nombre de produits pour pallier aux

problèmes de constipation. Parmi ces produits, on peut citer à titre d’exemple les produits commercialisés par Laboratoire Johnson & Johnson Santé Beauté France sous la dénomination commerciale Microlax® qui contient du sorbitol, du citrate de sodium et du laurylsulfoacétate de sodium ou le produit Importai® commercialisé par le Laboratoire SERB qui contient du lactitol. On peut également citer les suppositoires à la glycérine ou le produit Normacol

Lavement® du Laboratoire Norgine, qui sont eux à utiliser par voie rectale. On peut également citer le produit « Kidz drink with prune » qui contient 1500 mg de lactulose, 750 mg d’inuline, 125 mg d’extrait de fenouil, 125 mg de pruneaux, de la silice amorphe et du sucre en poudre, cette composition contenant du lactulose n’est pas recommandée pour les enfants de moins de 7 ans. Par ailleurs, la quantité de fibres qu’elle contient est faible en comparaison du produit selon l’invention.

[0023] Ces produits peuvent présenter une efficacité immédiate, mais présentent l’inconvénient d’être irritant et sont susceptibles de créer une dépendance.

[0024] D’autre produits, telles que par exemple le produit Pediakid® Transit doux des Laboratoires Ineldea comprennent des extraits de figue, pruneau, artichaut, tamarin, rhubarbe ou Calmosine ® Digestion comprenant du fenouil, du tilleul et de la fleur d’oranger et fructose. De tels produits, bien qu’étant moins agressifs que ceux cités plus haut, contiennent des plantes qui peuvent entraîner des irritations (telles que par exemple la rhubarbe et le tamarin). Ces produits ne contiennent pas de fibres et ne compensent donc pas un régime alimentaire à faible teneur en fibres qui peut être à l’origine de la constipation.

[0025] Aucun des produits proposés ne contient l’association objet de la présente invention.

[0026] Ces produits n’apportent pas entière satisfaction, notamment en termes de soulagement de la constipation ou de troubles du transit. Le produit de combinaison de la présente invention présente l’avantage d’être naturel, c’est-à- dire à base de plante, les plantes qu’il contient sont bien tolérées. Il ne contient ni sucres ajoutés, ni additifs. Le produit selon la présente invention est sans effet secondaire ni accoutumance.

[0027] Plus spécifiquement, l'invention se rapporte à un produit de combinaison

comprenant à titre de substances actives, au moins su pruneau, du fenouil et de l’inuline ou un composé bioéquivalent de ces derniers pour la prévention et/ou le traitement de la constipation ou des troubles du transit.

[0028] Le produit selon la présente invention présente également l’avantage de ne contenir, de préférence, aucun colorant artificiel, allergènes et d’être,

préférentiellement, sans lactose ou gluten.

[0029] Le produit de la présente invention présente une galénique adaptée à l’enfant, de préférence sous forme d’une poudre à diluer.

[0030] RESUME DE L’INVENTION

[0031] La présente invention se rapporte à un produit de combinaison, comprenant à titre de substances actives, au moins :

(i) du pruneau,

(ii) du fenouil,

(iii) de l’inuline

ou un composé bioéquivalent du pruneau, du fenouil et/ ou de l’inuline pour la prévention et/ou le traitement de la constipation ou des troubles du transit.

[0032] Dans certains modes de réalisation, le produit de combinaison selon

l'invention comprend, en plus du pruneau, du fenouil et/ou de l’inuline, à titre de substances actives :

Des plantes ou extraits de plantes, tels que par exemple l’artichaut, le tilleul, la fleur d’oranger

Des vitamines et minéraux, tels que par exemple la vitamine C, la vitamine D, les vitamines du groupe B, telles que la vitamine B6, le magnésium, le potassium et/ou le calcium [0033] Dans certains modes de réalisation, le produit de combinaison de l'invention comprend du pruneau sous forme de poudre et du fenouil sous forme d’extraits végétaux.

[0034] Dans ce cas, le produit de combinaison selon l’invention est caractérisé en ce qu’il comprend :

de 100 à 1200 mg de préférence 300 à 600 mg de poudre de pruneau

de 5 à 200 mg, de préférence 10 à 80 mg d’extrait de fenouil et

de 500 à 3500 mg de préférence 1000 à 2000 mg d’inuline.

[0035] On entend par extrait de fenouil une extraction permettant une concentration d’au moins cinq fois, de préférence au moins neuf fois l’équivalent plante. Ainsi, pour un extrait de fenouil de 50 mg, on a un équivalent plante d’au moins 250 mg, de préférence d’au moins 450 mg.

[0036] Dans certains modes de réalisation de l'invention, le produit de combinaison selon l'invention peut se présenter sous la forme d'une composition unique (ou combinée) contenant au moins à titre de substances actives :

(i) du pruneau,

(ii) du fenouil, et

(iii) de l’inuline

dans un milieu physiologiquement acceptable.

[0037] Selon un mode de réalisation particulier de l'invention, le produit de

combinaison est caractérisé en ce que les ingrédients actifs (i), (ii), (iii) ou un composé bioéquivalent de ces derniers sont dans un milieu adapté à

l'administration par voie orale. De préférence, le milieu adapté est un milieu solide. De manière préférentielle, le produit de combinaison se présente sous la forme de poudre.

[0038] Lorsqu'il est utilisé pour le traitement de la constipation ou les troubles du

transit, le produit de combinaison suivant la présente invention, est notamment destiné à des enfants. Par « troubles du transit », on entend, au sens de la présente invention, tout ralentissement du transit intestinal. [0039] Le pruneau et le fenouil pourront être présents en tant qu'ingrédients (i) ou (ii) dans un produit de combinaison de l'invention sous forme plus ou moins purifiée, notamment sous forme de poudre pour ce qui est du pruneau et d'extrait végétal pour le fenouil.

[0040] Les différents modes de réalisations de l'invention sont particulièrement

décrits dans la description détaillée ci-après. Ces modes de réalisation peuvent être pris séparément ou en combinaison les uns avec les autres.

[0041] DESCRIPTION DETAILLEE DE L'INVENTION :

[0042] Dans la présente invention, la demanderesse a mis en évidence que

l'association d'au moins (i) du pruneau, (ii) du fenouil, et (iii) de l’inuline,

présentait un effet synergique pour aider à soulager la constipation.

[0043] Par effet synergique, il est entendu selon la présente invention que

l'association d'au moins (i) le pruneau, (ii) le fenouil, et (iii) l’inuline présente un effet sur le traitement et la prévention de la constipation et/ ou des troubles du transit qui est supérieur aux effets cumulés d'un traitement (a) comprenant l'administration de pruneau, non associée au fenouil et à l’inuline, et inversement d'un traitement (b) comprenant l'administration du fenouil, non associé au pruneau et à l’inuline ou d’un traitement (c) comprenant l'administration de l’inuline, non associée au pruneau et au fenouil.

[0044] Le pruneau

[0045] Le pruneau est le fruit séché d'une variété de prunier cultivé, nommé prunier d'Ente.

[0046] Le pruneau a un poids moyen de 15 grammes. Il a un fort pouvoir antioxydant.

Il est riche en fer. Il contient une forte concentration de sucres (glucose, fructose et sorbitol principalement), ce qui lui permet une longue conservation naturelle.

[0047] Sa couleur noire est due à l'action d'enzymes. Il s'agit de polyphénol

oxydases comme ceux que l'on retrouve dans les raisins secs. D'ailleurs, les deux fruits, lorsqu'on les fait sécher, prennent la même couleur noire

caractéristique. [0048] Ce fruit contient un excellent apport en potassium (600-732mg/100 g), ce qui en fait donc un excellent fruit à consommer pour les gens souffrant d'une carence en potassium.

[0049] Le pruneau est un fruit riche en glucides et pauvre en lipides et protéines.

[0050] Le saccharose est peu abondant (1 ,6 % des glucides) car il est hydrolysé lors du séchage sous l'effet d'activation d'enzymes. Les pruneaux se singularisent dans le monde végétal par leur forte teneur en sorbitol (30 % des glucides), un polyol lentement métabolisé par l'organisme. L'abondance de ce composé expliquerait la faiblesse de l'indice glycémique (vitesse de digestion des glucides), tout comme la présence de bore, de fibres alimentaires et de polyphénols.

[0051] Les pruneaux contiennent de faibles quantité de fructanes (0,3 %), beaucoup moins que les raisins secs (7 %) mais beaucoup plus que les pommes, les poires et les bananes. Les fructanes sont des polymères de fructose, qui passent à travers l’intestin grêle sans être digérés et se retrouvent dans le côlon où ils subissent une fermentation par le microbiote et stimulent la flore intestinale.

[0052] Les glucides du pruneau sont digérés relativement lentement. La mesure

précise de cette vitesse de digestion se fait par l'indice glycémique. Plus ce paramètre est bas, plus le glucose met du temps pour passer dans le sang. Le pruneau a un indice glycémique moyen de 52, situé au-dessus de celui du pamplemousse (25) et en dessous de celui du miel (73).

[0053] Les pruneaux sont parmi les aliments les plus riches en fibres alimentaires (6- 7 % de la chair). Ces fibres se décomposent en fibres solubles (57 % des fibres totales), riches en pectines et en fibres insolubles (43 %), composées de cellulose et hémicellulose. Les fibres sont bien connues pour faciliter le transit intestinal mais elles contribuent aussi à diminuer l'indice glycémique et à baisser le LDL-cholestérol.

[0054] Les pruneaux font partie des aliments usuels les plus riches en potassium

(621 mg/100 g), un peu moins que les raisins secs, et environ autant que les châtaignes et les noix. Leur teneur en zinc et fer est aussi significative.

[0055] Les pruneaux sont riches en polyphénols, composés intéressants pour leur pouvoir antioxydant. [0056] Les pruneaux sont particulièrement riches en acides chlorogéniques, en particulier dans divers isomères d'acide caféylquinique. Mais ceux-ci ne peuvent expliquer que 28 % de l'activité antioxydante O RAC (oxygen radical absorbance capacity) du pruneau. L'activité antioxydante résiduelle dépend de composés inconnus ou en cours de détermination.

[0057] Il n'y a pas de mesure absolue de l'activité antioxydante des aliments mais diverses méthodes qui lorsqu'elles sont appliquées à des listes de produits permettent de faire des comparaisons.

[0058] Les pruneaux se classent parmi les fruits secs ayant la plus grande activité antioxydante. Le score O RAC remarquablement élevé des raisins dorés tient à l'utilisation de l'anhydride sulfureux S02 qui inactive les polyphénol oxydases mais qui n'est pas sans inconvénients sur le plan toxicologique.

[0059] Dans le cadre de la présente invention, le pruneau se présente sous la forme de poudre de fruit, en une quantité allant de de de 100 à 1200 mg de préférence 300 à 600 mg de poudre de pruneau.

[0060] Le fenouil

[0061] Le fenouil commun (Foeniculum vulgare, syn. Foeniculum officinale) est une variété de fenouil, généralement vivace parfois bisannuelle, cultivée pour le renflement bulbeux et charnu de ses feuilles imbriquées les unes dans les autres utilisée en alimentation. Ce n'est pas un bulbe comme l'oignon comme son nom le laisserait à penser. C'est une plante de la famille des apiacées (ombellifères), qui s'est naturalisée à travers le monde principalement dans les biomes au climat méditerranéen.

[0062] Le Fenouil est une plante très utilisée en phytothérapie. C'est une des quatre semences chaudes des anciens, répertoriée ainsi à cause de son importante action carminative et eupeptique.

[0063] Dans le cadre de la présente invention, le fenouil se présente sous la forme d’extrait sec, en une quantité de 5 à 200 mg, de préférence 10 à 80 mg de fenouil.

[0064] L’inuline [0065] Les inulines sont des polysaccharides (sucres simples de type fructose liés entre eux) produits naturellement par de nombreux types de plantes. Elles appartiennent à une classe de fibres alimentaires appelées fructanes.

[0066] L'inuline est utilisée par certaines plantes comme moyen de stockage de

l'énergie que l'on retrouve généralement dans les racines ou les rhizomes. La plupart des plantes synthétisant et stockant de l'inuline n'accumulent pas d'autres matériaux énergétiques tels que l'amidon.

[0067] Elle est particulièrement abondante dans la racine de chicorée dont elle est extraite industriellement. On la trouve aussi dans d'autres végétaux appartenant à la famille des Asteraceae tels que l'artichaut ou le pissenlit, les topinambours ou les bulbes de dahlias, la bardane, la grande aunée et l'échinacée. Dans le cadre de la présente invention, l’inuline est extraite de la chicorée.

[0068] À la différence de l'amidon, l'inuline n’est pas digestible par les enzymes de l'intestin humain (amylases) et est considérée comme une fibre alimentaire soluble. L'inuline atteint donc le côlon intacte où elle est utilisée par la flore intestinale qui la métabolise, avec libération de quantités importantes de dioxyde de carbone, d'hydrogène et/ou de méthane : elle est ainsi considérée comme un prébiotique, au sens qu'elle stimule le développement des bactéries de la flore intestinale.

[0069] La composition selon la présente invention comprend de de 500 à 3500 mg de préférence 1000 à 2000 mg d’inuline.

[0070] Milieu physiologiquement acceptable

[0071] Un milieu physiologiquement acceptable est un milieu n'ayant aucun effet toxique ou préjudiciable dans les conditions d'utilisation et inerte vis-à-vis des ingrédients actifs du produit de combinaison. Un tel milieu peut par exemple comprendre différents adjuvants selon sa finalité thérapeutique ou cosmétique, comme de façon non limitative, des arômes, des colorants, des charges, des conservateurs, des diluants, des agents mouillants ou de suspension, etc. De tels milieux peuvent également permettre une libération immédiate, modifiée ou retardée de l'un ou l'autre des ingrédients actifs. [0072]Actif(s) additionnel(s)

[0073] Tout actif additionnel présentant un intérêt nutritionnel et/ou aidant au

traitement et/ou à la prévention de la constipation peut également être ajouté aux produits de combinaison de l'invention. Le produit de combinaison pourra comprendre, à titre d'exemple, des vitamines, des sels minéraux, des acides aminés essentiels, des acides gras essentiels, des oligoéléments, divers extraits végétaux, des fibres, des antioxydants, des flavonoïdes.

[0074] Avantageusement, un tel actif additionnel peut être destiné à renforcer l'effet souhaité tel que décrit précédemment.

[0075] Bien entendu, l'homme du métier veillera à choisir les actifs additionnels ainsi que leur quantité de telle manière que les propriétés avantageuses de la composition conforme à l'invention ne soient pas, ou substantiellement pas, altérées par l'adjonction envisagée.

[0076] A titre d'actif additionnel utilisable, on peut citer :

- les vitamines hydrosolubles et les vitamines liposolubles. Des exemples de vitamines hydrosolubles présentes dans le produit préparé selon l’invention sont notamment : la vitamine C, la vitamine B1 (thiamine), la vitamine B2 (riboflavine), la vitamine B3 (acide nicotinique) appelée également vitamine PP (Pellagra Préventive), la vitamine B5 (acide pantothénique), la vitamine B6 (pyridoxine), la vitamine B8 ou H (biotine), la vitamine B9 (acide folique) et la vitamine B12 (cobalamine). Des exemples de vitamines liposolubles présentes dans le produit préparé selon l’invention sont notamment : la vitamine A (rétinol), la vitamine D3 (cholécalciférol), la vitamine E et la vitamine K (phylloquinone).

- les antioxydants, tels que les bioflavonoïdes, les curcuminoïdes ; les

caroténoïdes, notamment choisis parmi le beta. -carotène, l'astaxanthine, la zéaxanthine, la lutéine ou les composés en contenant comme les baies de goji ; des composés polyphénols, les flavonoïdes tels que les catéchines ; les proanthocyanidines, les anthocyanines, les OPC (oligomères procyanidoliques) ; les ubiquinones ; les extraits de café contenant des polyphénols et/ou des diterpènes ; les extraits de chicorés ; les extraits de ginkgo biloba ; les extraits de raisins riches en proanthocyanidines; les extraits de piment ; les extraits de soja ; le cacao ; la grenade ; l'Emblica ; le CoenzymeQI O ; le sélénium,

- les minéraux, tels que le potassium, le magnésium, le zinc, le calcium, le cuivre, le fer, l'iode, le manganèse, le sélénium, le chrome (III),

- les acides aminés, notamment les acides aminés soufrés, tels que des précurseurs de glutathion, les acides aminés du sélénium, la citrulline,

-les phytostérols, le resvératrol, l'hespéridine, la néohesperidine, l'acide orthosilicique, le monométhylsilanetriol, et leurs mélanges.

[0077] De façon préférée, un produit de combinaison selon l'invention est administré par voie orale. Les formes appropriées pour la voie orale sont par exemple les comprimés, les gélules, les pastilles, les poudres, les granulés, les lyophilisais, les solutés buvables et les sirops. Les comprimés, poudres, les granulés, les lyophilisais, les solutés buvables et les sirops constituent la forme

pharmaceutique adaptée à la voie orale actuellement préférée. Dans le cas de la préparation d'une composition solide sous forme de poudre, on pourra par exemple mélanger les ingrédients actifs principaux (i), (ii), ou (iii) avec un véhicule physiologiquement acceptable tel que le sorbitol, le stéarate de magnésium, le talc, la maltodextrine ou analogies.

[0078] Exemple de composition selon l’invention (Tableau 1)

[0079] Cette composition est obtenue en mélangeant les différents composés selon les procédés classiquement utilisés pour ce type de préparation. La composition est ensuite préférentiellement conditionnée sous forme de poudre dans des sachets individuels.