本発明に用いられるコレスタノール誘導体( 1)は、いずれも公知化合物である。
 斯かるコレスタノール誘導体(1)のうち、Gが GlcNAc-Gal-であるものは、好ましくはGlcNAcβ1,3-G alβ-又はGlcNAcβ1,4-Galβ-であり、GlcNAc-Gal-Glc-で� ��るものは、好ましくはGlcNAcβ1,3-Galβ1,4-Glc-で あり、Fuc-Gal-であるものは、好ましくはFucα1, 3Gal-であり、Gal-Glc-であるものは、好ましく� �Galβ1,4Glcβ-であり、Gal-であるものは、好ま� �くはGalβ-であり、GlcNAc-であるものは、好ま� ��くはGlcNAcβ-である。
 このうち、GがGlcNAc-Gal-、GlcNAc-であるものが より好ましく、GlcNAcβ1,4-Galβ-、GlcNAcβ-である ものが更に好ましい。
 上記コレスタノール誘導体は、例えば、前� ��特許文献1-4に記載の方法又はこれに準じる� ��法により製造することができる。

 コレスタノール誘導体(1)は、シクロデキ� ��トリン類又はその誘導体により容易に包接� ��され、複合体を形成することから、本発明� ��おいては、コレスタノール誘導体として当� ��シクロデキストリン包接体を用いることが� ��きる。シクロデキストリンは、包接すべき� ��スト分子の径、又はゲスト分子とのVan der  Waals力やシクロデキストリン由来ヒドロキシ� ��基との水素結合が関与していると考えられ� ��いるため、不溶性化合物ならすべて適応で� ��るものではないが、本発明のコレスタノー� ��誘導体については、良好な包接複合体が形� ��される。

 本発明のシクロデキストリン包接体にお� ��るシクロデキストリンとしては、α-シクロ� ��キストリン、β-シクロデキストリン、γ-シ� ��ロデキストリン等のシクロデキストリン類� ��他、例えばメチル-β-シクロデキストリン、 2-ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン 、モノアセチル-β-シクロデキストリン、2-ヒ ドロキシプロピル-γ-シクロデキストリン等� �シクロデキストリン誘導体が包含される。� �のうち、溶解性向上の点から、2-ヒドロキシ プロピル-β-シクロデキストリンが好適であ� �。

 斯かるシクロデキストリン包接体は、例� ��ばシクロデキストリン類又はその誘導体の� ��当な水溶液(例えば20~40%)を調製し、これに� �発明のコレスタノール誘導体を添加し、攪� �することにより調製することができる。

 ここで用いるコレスタノール誘導体(1)の� ��度は、コレスタノール誘導体がシクロデキ� ��トリンと包接体を形成できる濃度であれば� ��く、通常1~50質量%、好適には10~30質量%程度� �ある。

 斯くして得られるシクロデキストリン包� ��体は、水に易溶性であることから生体内に� ��いて効率的に効果を発揮できる。また、イ� ��ビトロの試験系において安定した評価を行� ��ことができるという利点もある。

 また、コレスタノール誘導体(1)は、リポソ� ��ム製剤とすることにより、より効率的に作� ��発現部位に到達させることが可能となる。� ��た、インビトロの試験系において、安定し� ��評価を行うことも可能である。
 斯かるリポソーム製剤は、本発明のコレス� ��ノール誘導体、膜成分物質及び脂肪族又は� ��香族アミンを含有するリポソームであるの� ��好ましい。
 リポソーム製剤中のコレスタノール誘導体� ��含有量は、膜成分物質1モルに対して、0.3~2. 0モル、好ましくは0.8~1.5モルであるのが望ま� ��い。

 膜成分物質としては、リン脂質が挙げら� ��、例えばホスファチジルコリン、ホスファ� ��ジルエタノールアミン、ホスファチジルセ� ��ン、ホスファチジルイノシトール及びホス� ��ァチジン酸等の天然及び合成のリン脂質類� ��びにこれらの混合物の他、水性レシチン等� ��加工した天然リン脂質を好ましく用いるこ� ��ができる。より好適には、ホスファチジル� ��リン類の1αジパルミトイルフォスファチジ� ��コリン(DPPC)が挙げられる。

 脂肪族又は芳香族アミンは、主として脂質� ��の表面を正に荷電させるために添加される� ��質である。斯かるアミンとしては、例えば� ��テアリルアミン、オレイルアミン等の脂肪� ��アミン、フルオレンエチルアミン等の芳香� ��アミンが挙げられ、特にステアリルアミン� ��好適に用いることができる。
 当該アミンは、膜成分物質(リン脂質)1モル� ��対して、0.04~0.15モル、好ましくは0.1~0.15モ� �含有するのが好ましい。

 当該リポソームには、この他にも膜構造� ��安定剤としてコレステロール、脂肪酸、ジ� ��セチルホスフェート等を必要に応じて添加� ��てもよい。

 膜成分を分散させる水溶液としては、水� ��生理食塩水、各種緩衝液、糖類の水溶液及� ��これらの混合物が好ましく用いられる。緩� ��液としては、有機系、無機系問わず体液水� ��イオン濃度付近に緩衝作用を有する緩衝液� ��好適に用いられ、例えばリン酸緩衝液を挙� ��ることができる。

 リポソームの調製は、特に限定されるも� ��ではなく汎用の方法が使用できるが、例え� ��特開昭57-82310号公報、特開昭60-12127号公報、 特開昭60-58915号公報、特開平1-117824号公報、� �開平1-167218号公報、特開平4-29925号公報、特� �平9-87168号公報、Methods of Biochemical Analysis(19 88)33,p337 或いは「リポソーム」(南江堂)に記� ��の方法等に従うことができる。

 コレスタノール誘導体(1)又はそのシクロデ� ��ストリン包接体と組み合わせて用いられる� ��癌剤は、癌化学療法剤として知られている� ��種の抗癌剤を用いることができ、治療対象� ��ある癌において確立されている標準治療薬� ��好適に使用できる。
 具体的には、サイクロフォスファミド(Cyclop hosphamide)、イフォスファミド(Ifosfamide)、メル� ��ァラン(Melphalan, L-PAM)、ブスルファン(Busulfan )、カルボキノン(Carboquone)等のアルキル化剤;6 -メルカプトプリン(6-Mercaptopurine, 6-MP)、メト� ��レキサート(Methotrexate, MTX)、5-フルオロウラ シル(5-Fluorouracil, 5-FU)、テガファー(Tegafur)、� ��ノシタビン(Enocitabine, BHAC)、葉酸代謝拮抗� �(ペメトレキセド(Alimta, MTA)等)等の代謝拮抗� ��;アクチノマイシンD (Actinomycin D)、ダウノ� �ビシン(Daunorubicin)、ブレオマイシン(Bleomycin)� ��ペプレオマイシン(Peplomycin)、マイトマイシ� ��C(Mitomycin C)、アクラルビシン(Aclarubicin)、ネ オカルチノスタチン(Neocarzinostatin, NCS)等の抗 癌性抗生物質;ビンクリスチン(Vincristine)、ビ� ��デシン(Vindesine)、ビンブラスチン (Vinblastine )、タキサン系抗癌剤(タキソテール(Docetaxel,  ドセタキセル)、タキソール(Paclitaxel, TXL, パ クリタキセル)等)等の植物アルカロイド;シス プラチン(Cisplatin, CDDP)、カルボプラチン(Carbo platin)、オキサリプラチン(Oxaliplatin, L-OHP)等� �白金化合物等が挙げられ、これらを1種又は2 種以上組み合わせて用いることができる。

 コレスタノール誘導体(1)又はそのシクロデ� ��ストリン包接体と抗癌剤を併用すると、後� ��実施例に示すように、それぞれを単独で投� ��した場合に比べ、各種癌細胞の増殖が強力� ��抑制される。従って、これらを組み合わせ� ��化学療法は有効性及び副作用軽減を向上で� ��極めて有用であり、これらを含有する医薬� ��、癌化学療法剤として有用である。
 本発明の癌化学療法剤の適用により有効に� ��療可能な癌は、制限されるものではないが� ��特に胃癌、大腸癌、膵臓癌、子宮癌、卵巣� ��、肺臓癌、胆嚢癌、食道癌、肝臓癌、乳癌� ��中皮腫、前立腺癌などの悪性腫瘍が挙げら� ��る。

 本発明の癌化学療法剤は、配合剤として� ��上記各成分それぞれの有効量を適当な配合� ��において一の剤型に製剤化したもの(1剤型� �態)でも、上記各成分のそれぞれの有効量を� ��有する薬剤を単独に製剤化したものを同時� ��又は間隔を空けて別々に使用できるように� ��たキット(2剤型形態)であってもよい。

 上記製剤の剤形は、一般的医薬製剤と同様� ��特に限定されず、錠剤等の固形製剤や注射� ��等の液剤、乾燥粉末等の用時溶解剤のいず� ��であってもよい。
 斯かる製剤の投与形態も限定されるもので� ��なく、剤形に応じて適切な経路により投与� ��ればよく、例えば、注射剤は静脈内、筋肉� ��、皮下、皮内腹腔内投与され、固形製剤は� ��口、経腸投与され得る。

 各製剤の調製は常法に従って行うことがで� ��、その際用い得る製剤担体としても慣用さ� ��る充填剤、増量剤、結合剤等の賦形剤乃至� ��釈剤を全て利用できる。
 例えば、経口用固形製剤を調製する場合は� ��本発明の薬効成分に賦形剤、必要に応じて� ��合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味剤、� ��臭剤等を加えた後、常法により錠剤、被覆� ��剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤等を製造す� ��ことができる。そのような添加剤としては� ��当該分野で一般的に使用されるものでよく� ��例えば、賦形剤としては、乳糖、白糖、塩� ��ナトリウム、ブドウ糖、デンプン、炭酸カ� ��シウム、カオリン、微結晶セルロース、珪� ��等を、結合剤としては、水、エタノール、� ��ロパノール、単シロップ、ブドウ糖液、デ� ��プン液、ゼラチン液、カルボキシメチルセ� ��ロース、ヒドロキシプロピルセルロース、� ��ドロキシプロピルスターチ、メチルセルロ� ��ス、エチルセルロース、シェラック、リン� ��カルシウム、ポリビニルピロリドン等を、� ��壊剤としては、乾燥デンプン、アルギン酸� ��トリウム、カンテン末、炭酸水素ナトリウ� ��、炭酸カルシウム、ラウリル硫酸ナトリウ� ��、ステアリン酸モノグリセリド、乳糖等を� ��滑沢剤としては精製タルク、ステアリン酸� ��、ホウ砂、ポリエチレングリコール等を、� ��味剤としては白糖、橙皮、クエン酸、酒石� ��等を挙げることができる。

 経口用液体製剤を調製する場合は、本発� ��の薬効成分に、矯味剤、緩衝剤、安定化剤� ��矯臭剤等を加えて常法により内服液剤、シ� ��ップ剤、エリキシル剤等を製造することが� ��きる。この場合矯味剤としては、上記に挙� ��られたもので良く、緩衝剤としては、クエ� ��酸ナトリウム等が、安定化剤としては、ト� ��ガント、アラビアゴム、ゼラチン等が挙げ� ��れる。

 注射剤を調製する場合は、本発明の薬効� ��分にpH調節剤、緩衝剤、安定化剤、等調化� �、局所麻酔剤等を添加し、常法により、皮� �、筋肉内及び静脈内注射剤を製造すること� �できる。この場合のpH調節剤及び緩衝剤とし てはクエン酸ナトリウム、EDTA、チオグリコ� �ル酸、チオ乳酸等が挙げられる。局所麻酔� �としては、塩酸プロカイン、塩酸リドカイ� �等が挙げられる。等調化剤としては、塩化� �トリウム、ブドウ糖等が挙げられる。

 坐剤を調製する場合は、本発明の薬効成� ��に、公知の製剤用担体、例えば、ポリエチ� ��ングリコール、ラノリン、カカオ脂、脂肪� ��トリグリセライド等を、更に必要に応じて� ��イーン(登録商標)のような界面活性剤等を� �えた後、常法により製造することができる� �

 軟膏剤を調製する場合は、本発明の薬効� ��分に通常使用される基剤、安定剤、湿潤剤� ��保存剤等が必要に応じて配合され、常法に� ��り混合、製剤化される。基剤としては、流� ��パラフィン、白色ワセリン、サラシミツロ� ��、オクチルドデシルアルコール、パラフィ� ��等が挙げられる。保存剤としては、パラオ� ��シ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エ� ��ル、パラオキシ安息香酸プロピル等が挙げ� ��れる。

 貼付剤を製造する場合は、通常の支持体� ��前記軟膏、クリーム、ゲル、ペースト等を� ��法により塗布すれば良い。支持体としては� ��綿、スフ、化学繊維からなる織布、不織布� ��軟質塩化ビニル、ポリエチレン、ポリウレ� ��ン等のフィルム或いは発泡体シートが適当� ��ある。

 尚、上記製剤中におけるコレスタノール� ��導体及び抗癌剤の配合量は、一般には、製� ��中に有効成分量が0.0001~80重量%となる製剤形 態に調製されるのが好ましい。

 本発明の癌化学療法剤をキットとする場� ��、以上のごとく製剤化されたコレスタノー� ��誘導体(1)又はそのシクロデキストリン包接� ��と抗癌剤を含有してなる薬剤をそれぞれ別� ��にパッケージして、投与時にそれぞれのパ� ��ケージから各々の医薬品製剤を取り出して� ��用するように設計することができる。また� ��それぞれの医薬品製剤を、1回毎の併用投与 に適した形態でパッケージしておくこともで きる。

 本発明の癌化学療法剤の投与量は、患者の� ��重、年齢、性別、症状、投与形態及び投与� ��数等によって異なるが、通常は成人に対し� ��、コレスタノール誘導体(1)として、一日成� ��一人当り約0.1~30mg/kg、好適には3~10mg/kgの範� �が挙げられ、抗癌剤は、既に確立されてい� �それらの各投与量或いはそれらより低用量� �挙げられる。
 投与回数は、特に限定されず、一日1回或い は数回に分けて投与することができるが、一 日1回投与するのが好ましい。また、キット� �する場合は、それぞれ単独の製剤を同時に� �いは間隔を空けて投与してもよい。

 以下、本発明を更に詳しく説明するため� ��実施例を挙げるが、本発明はこれらに限定� ��れるものではない。