本发明涉及肿瘤的组织间近距离治疗 （ interstitial brachytherapy )， 主 要涉及用于治疗肿瘤的复合型放射性同位素密 封籽源。 背景技术

放射治疗（radiotherapy )是利用放射线杀灭肿瘤细胞，从而根治肿瘤� � 按照治疗的模式可分为近距离治疗 （ brachytherapy ) 和远距离治疗 (teletherapy：)。 近距离治疗是指应用放射性同位素技术在距离 肿瘤组织 5cm 的范围内甚至在肿瘸组织内进行的治疗。 近距离治疗包含后装治疗 （暂时 性放射源组织间植入治疗）和永久性植入组织 间近距离治疗。 永久性植入 组织间近距离治疗所使用的放射源为放射性同 位素密封籽源， 由于密封源 成籽粒状， 又称放射性粒子。 所以， 放射性同位素密封籽源永久性植入组 织间近距离治疗又简称为放射性粒子植入治疗 。 近来， 由于释放低能光子 的放射性同位素的研制成功， 计算机三维治疗计算系统和 B超 /CT等影像 引导下精确定位系统的出现， 使放射性粒子植入治疗技术得到快速发展。

放射性粒子植入治疗通常是利用影像引导下的 经皮穿刺技术或术中插 植技术， 将放射性粒子植入肿瘤靶体积内， 借助放射性同位素衰变所产生 的光子射线（例如 γ射线）照射肿瘤组织， 持续杀伤肿瘤细胞， 使肿瘤细 胞失去繁殖能力， 达到治愈恶性肿瘤的目的。 为了方便组织间植入， 放射 性粒子通常加工成细长的棒状。 图 1为现有技术的放射性粒子的剖面图。 如图 1所示，放射性粒子 100由外壳 101、放射性同位素层 102和内核 103 组成。 102是起主要治疗作用的放射性同位素层， 其附着在 103表面上。 内核 103可作为 X射线标识体， 将放射性粒子 100植入到人体后， 在 X射 线照射下可显示放射性粒子 100在人体内的位置。

放射性粒子植入治疗在放射物理学和放射生物 学上具有明显特点： 剂 量学高度 "适形"， 可以让肿瘤耙区得到相当高的根治剂量照射， 而周围正 常组织接收的剂量陡降， 从而得到很好的保护， 提高治疗增益比； 持续低 剂量率照射， 使氧增强比减少， 减少了肿瘤乏氧细胞的放射抗拒性， 提高 局部控制率； 永久性组织间植入治疗还具有 L创、 简便快捷、 痛苦小和容 易防护等特点。

放射治疗对肿瘤的控制率 取决于肿瘤的病理类型、 分化程度和临床 分期等因素。 上述因素均与肿瘤的生物学行为密切相关, 而月中瘤的生长发 育倍增时间决定了肿瘤的生物学行为。 因此， 在放射性粒子植入治疗恶性 肿瘤时， 结合肿瘤不同的生长速度， 选择不同半衰期的放射性同位素， 可 达到更好的控制肿瘤、 提高治愈率的目的。

用于永久性植入组织间近距离治疗的放射性粒 子主要有钯（ ^1G3 Pd )粒 子、碘（ ¹²⁵ 1 )粒子和金（ ¹⁹⁸ Au )粒子。 放射性同位素 ¹⁹⁸ Au的半衰期为 2.7 天， 放射性同位素 ^1G3 Pd的半衰期为 17天， 放射性同位素 ¹²⁵ 1的半衰期为 60 天。 半衰期为放射性同位素原子核数目衰变到原来 的一半所需要的时 间。 ¹⁹⁸ Au的半衰期较短， 运输和贮存很不方便。 另外， ¹⁹⁸ Au发射的主要 光子的能量较高 （780 KeV ), 难于防护， 容易对正常组织产生损伤。 ^1G3 Pd 和 ¹²⁵ 1的半衰期较长， 光子平均能量分别为 21 KeV和 28 KeV, 易于防护， 应用方便， 植入后不易产生剂量学热点而损伤正常组织。 由于 ¹²⁵ 1的半衰 期相对较长， 剂量累积较慢， 常用于生长速度较慢、 分化较好的肿瘤。 而 ^1Q3 Pd的半衰期较短， 使肿瘤细胞亚致死性损伤修复减少， 常用于生长速率 较快、 分化差、 恶性程度较高的肿瘤。 然而， 发明人在临床治疗中发现， ^1Q3 Pd放射性粒子剂量累积较快， 2个月时已释放约 90%的处方剂量， 此时 若仍有部分肿瘤克隆源细胞存活， 可通过再群体化导致肿瘤复发。 而 ¹²⁵ 1 的半衰期较长， 剂量累积较慢， 因早期释放的剂量不足以控制增殖较快的 肿瘤， 易导致治疗失败。 通常解决上述情况的方式有两种： 一是再次植入 放射性粒子； 二是增大首次治疗的处方剂量。 对于二次植入， 除增加病人 的痛苦和提高治疗费用之外， 由于两次植入的放射性粒子无法完全重合， 剂量分布无法评估， 难以评估疗效。 对于增大首次治疗的处方剂量， 由于 正常组织存在耐受剂量限值， 因此提高剂量会加重正常组织损伤。

因此， 目前急需一种放射性粒子， 对不同增殖速度的肿瘤进行更恰当 的治疗， 以便更有效地控制肿瘤， 提高治愈率。 发明内容

在发明内容部分中引入了一系列简化形式的概 念， 这将在具体实施方 式部分中进一步详细说明。 本发明的发明内容部分并不意味着要试图限定 出所要求保护的技术方案的关键特征和必要技 术特征， 更不意味着试图确 定所要求保护的技术方案的保护范围。

本发明提供一种复合型放射性同位素密封籽源 ， 包括： 内核； 射性 同位素层， 所述放射性同位素层位于所述内核的表面上， 并包含放射性同 位素 ¹²⁵ 1和放射性、同位素 ^1G3 Pd; 以及外壳， 用于容纳所述内核和所述放射 性同位素层。

优选地， 所述外壳的材料为医用高密度钛合金或金属钛 。

优选地， 所述内核的材料为银丝。

优选地， 所述放射性同位素层包含第一放射性同位素层 和第二放射性 同位素层， 所述第一放射性同位素层形成在所述内核的表 面上, 所述第二 放射性同位素层形成在所述第一放射性同位素 层的表面上， 其中， 所述第 一放射性同位素层所含的放射性同位素为所述 放射性同位素 ^1G3 Pd，且所述 第二放射性同位素层所含的放射性同位素为所 述放射性同位素 ¹²⁵ ι; 或者 所述第一放射性同位素层所含的放射性同位素 为所述放射性同位素 ¹²⁵ ι, 且所述第二放射性同位素层所含的放射性同位 素为所述放射性同位素

¹⁰³ Pd。

优选地， 所述内核包含至少一个第一内核和至少一个第 二内核， 所述 至少一个第一内核表面上形成有第一放射性同 位素层， 所述至少一个第二 内核表面上形成有第二放射性同位素层， 其中， 所述第一放射性同位素层 所含的放射性同位素为所述放射性同位素 ^1Q3 Pd，且所述第二放射性同位素. 层所含的放射性同位素为所述放射性同位素 ¹²⁵ 1； 或者所述第一放射性同 位素层所含的放射性同位素为所述放射性同位 素 ¹²⁵ 1, 且所述第二放射性 同位素层所含的放射性同位素为所述放射性同 位素 ^1G3 Pd。

优选地， 所述至少一个第一内核和所述至少一个第二内 核交替排列。 优选地， 所述放射性同位素层为一层， 且所述放射性同位素 ^1Q3 Pd和 所述放射性同位素 ' ¹²⁵ 1均匀分布在所述内核的表面上。

优选地， 所述放射性同位素 ¹²⁵ 1的活度为 0.20 ~ 0.60 mCi, 所述放射 性同位素 ¹⁰³ Pd 的活度为 0.50 - 1.10 mCi„

优选地， 所述放射性同位素 ¹²⁵ 1的活度为 0.30 - 0.50 mCi, 所述放射 性同位素 ¹⁽⁾³ Pd 的活度为 0.50 ~ 0.70 mCi。

优选地， 所述放射性同位素 ¹²⁵ 1的活度为 0.2'0 ~ 0.35 mCi, 所述放射 性同位素 ¹⁰³ Pd 的活度为 0.70 ~ 1.10 mCi。 优选地，所述放射性同位素 ¹²⁵ 1的活度为 0.20 ~ 0.40 mCi， 所述放射性 同位素 ¹⁽⁾³ Pd 的活度为 0.55 ~ 0.85 mCi。

根据本发明的复合型放射性同位素密封籽源用 于治疗恶性实体肿瘤的 用途。

优选地， 所述恶性实体肿瘤是直径 7 cm以下的恶性实体肿瘤。

优选地， 所述恶性实体肿瘤是选自舌癌、 腺样嚢性癌、 鼻咽癌、 上颌 窦癌、 腮腺癌、 口咽癌、 扁桃体癌、 喉癌、 肝癌、 胰腺癌、 直肠癌、 胆管 癌、 肺癌、 乳腺癌、 食管癌、 前列腺癌、 子宫颈癌、 子宫内膜癌、 阴道癌、 胶质细胞癌、 骨和软组织肿瘤以及盆腔复发肿瘤中的至少一 种。

优选地， 所述恶性实体肿瘤是腺样嚢性癌或舌癌。

根据本发明的复合型放射性同位素密封籽源用 于治疗恶性实体肿瘤的 方法， 其中， 将所述复合型放射性同位素密封籽源植入肿瘤 靶体积内, 以 持续照射肿瘤。

优选地， 所述恶性实体肿瘤是直径 7 cm以下的恶性实体肿瘤。

优选地， 所述恶性实体肿瘤是选自舌癌、 腺样嚢性癌、 鼻咽癌、 上颌 窦癌、 腮、腺癌、 口咽癌、 扁 4兆体癌、 喉癌、 肝癌、 胰腺癌、 直肠癌、 胆管 癌、 肺癌、 乳腺癌、 食管癌、 前列腺癌、 子宫颈癌、 子宫内膜癌、 阴道癌、 胶质细胞癌、 骨和软组织肿瘤以及盆腔复发肿瘤中的至少一 种。

优选地， 所述恶性实体肿瘤是腺样嚢性癌或舌癌。

本发明提供的复合型放射性粒子， 由于同时含有放射性同位素 ^1Q3 Pd 和 ¹²⁵ 1, 因此可以使剂量率和作用时间都满足要求， 从而可以减少病人的 痛苦和降低治疗费用，还可以较准确地评估疗 效， 减少对正常组织的损伤； 第二， 在优选的情况下， 放射性同位素层中的放射性同位素 ^1Q3 Pd和 ¹²⁵ 1均 匀混合， 这样， 较容易计算多颗粒子的总剂量场分布， 容易在肿瘤耙体积 内形成关于肿瘤中心呈中心对称的剂量场， 从而在治疗过程中能更有效地 发挥多个粒子之间的协同作用； 第三， 放射性同位素 ^1G3 Pd和 ¹²⁵ 1可以具有 不同的活度配比， 因此临床放射肿瘤学医师在制定患者的治疗计 划时， 可 才艮据患者肿瘤的病理类型、 分化程度、 生物学特性、 肿瘤大小和所在位置， 选择不同活度配比的复合型放射性粒子。 附图说明

本发明的下列附图在此作为本发明的一部分用 于理解本发明。 附图中 示出了本发明的实施方式及其描述， 用来解释本发明的原理。 在附图中， 图 1为现有技术的放射性粒子的剖面图；

图 2为根据本发明一个实施方式的复合型放射性� �子的剖面图； 图 3为根据本发明另一个实施方式的复合型放射� �粒子的剖面图； 图 4为根据本发明再一个实施方式的复合型放射� �粒子的剖面图。 具体实施方式

在下文的描述中， 给出了大量具体的细节以有助于对本发明更为 彻底 的理解。 然而， 对于本领域技术人员来说显而易见的是， 本发明可以无需 一个或多个这些细节而得以实施。 在其他的例子中， 为了避免与本发明发 生混淆， 对于本领域公知的一些技术特征未进行描述。

为了彻底了解本发明， 将在下列的描述中提出详细的步骤， 以便说明 本发明的复合型放射性同位素密封籽源 （以下简称复合型放射性粒子）的 结构及其制作方法。 显然， 本发明的施行并不限定于近距离放射治疗领域 的技术人员所熟习的特殊细节。 本发明的较佳实施方式详细描述如下， 然 而除了这些详细描述外， 本发明还可以具有其他实施方式。

肿瘤体积倍增时间 （Td )是描述肿瘤生长速度的重要参数， 受细胞周 期时间、 生长比和细胞丢失率的影响。 如果细胞周期短， 生长比高， 细胞 丟失少， 肿瘤生长就较快， Td时间短。 潜在倍增时间 （Tpot )是专门描述 肿瘤生长速度的理论参数， 是假设在没有细胞丟失的情况下， .肿瘤细胞群 体增加 1倍所需要的时间。 根据实验数据拟合的数学模型， 普遍认为放射 性同位素 ¹²⁵ 1适用于 Tpot大于 10天， 分化较好的肿瘤， 而放射性同位素 ¹⁰³ Pd适用于 Tpot小于 10天，分化较差的肿瘤。

然而， 如上所述， 发明人发现上述两种放射性同位素单独施用时 存在 一些问题， 例如， ^1G3 Pd的处方剂量释放较快， 可能导致无法抑制某些肿瘤 的复发； ¹²⁵ 1 的处方剂量释放较慢， 不足以控制增殖较快的肿瘤， 易导致 治疗失败。 由此，发明人提出将放射性同位素 ^1G3 Pd和放射性同位素 ¹²⁵ 1联 合应用， 可以获得剂量率和作用时间都满足要求的复合 型放射性粒子。 初 步临床应用结果显示， 其对生长快的以及潜在倍增时间短、 再增殖快的恶 性肿瘤有较好的控制作用。 植入本发明的复合型放射性粒子的治疗方案， 除了可以减少病人的痛苦和降低治疗费用之外 ，还可以较准确地评估疗效， 减少对正常组织的损伤。 图 2为根据本发明一个实施方式的复合型放射性 粒子的剖视图。 如图 2所示， 复合型放射性粒子 200由外壳 201、 第一放 射性同位素层 202A、 第二放射性同位素层 202B和内核 203组成。

外壳 201可以是用于容纳第一放射性同位素层 202A、第二放射性同位 素层 202B和内核 203的任何形状， 例如是针形、 胶嚢型或颗粒形等等。 由于金属钛与人体组织的生物相容性好， 为了便于组织间永久性植入， 外 壳 201 的实例性优选材料可以为医用高密度钛合金或 金属钛， 例 ， GB-13810-1997 ( eqvIS05832-2 ) "外科植入物用钛及钛合金加工材，， 规定 的牌号 TA1。在一个实施方式中，外壳 201的外径为 0.8 mm,长度 4.5 mm， 壁厚 0.05 mm。在一个实施方式中，内核 203的材料为银丝，直径为 0.5 mm, 长度为 3 mm。 在内核 203表面上形成有第一放射性同位素层 202A, 以及 形成在第一放射性同位素层 202A表面上的第二放射性同位素层 202B。 第 一放射性同位素层 202A和第二放射性同位素层 202B所含的放射性同位素 不同， 分别包含放射性同位素 ^{1 G3} Pd和 ¹²⁵ 1之一。 在一个实施方式中， 第一 放射性同位素层 202A所含的放射性同位素为放射性同位素 ¹²⁵ 1，第二放射 性同位素层 202B所含的放射性同位素为放射性同位素 ^1G3 Pd; 在另一个实 施方式中， 第一放射性同位素层 202A所含的放射性同位素为放射性同位 素 ^1Q3 Pd, 第二放射性同位素层 202B所含的放射性同位素为放射性同位素 位素 ¹²⁵ 1和 ^1Q3 Pd作为第二放射 '^同位素层 202A或第 放射性同位素 202B吸附和沉积在内核 203上， 而后将内核 203装入外壳 201中， 两端焊 接密封形成复合型放射性粒子 200。

图 3示出了根据本发明的一个实施方式的复合型� �射性粒子 300。 外 壳 301内包含第一内核 302A、 形成在第一内核 302A表面上的第一放射性 同位素层 303A、 第二内核 302B和形成在第二内核 302B表面上的第二放 射性同位素层 303B。 在一个实施方式中， 第一放射性同位素层 303 A所含 的放射性同位素为放射性同位素 ^1Q3 Pd， 且第二放射性同位素层 303B所含 的放射性同位素为放射性同位素 ¹²⁵ 1； 在另一个实施方式中， 第一放射性 同位素层 303A所含的放射性同位素为放射性同位素 ¹²⁵ 1，且第二放射性同 位素层 303B所含的放射性同位素为放射性同位素 ^1Q3 Pd。 在一个实施方式 中，通过吸附和沉积等方式分别在第一内核 302A和第二内核 302B上形成 第一放射性同位素层 303A和第二放射性同位素层 303B。 第一内核 302A 和第二内核 302B可以通过焊接或粘合等方式连接在一起。

根据本发明上述实施方式的复合型放射性粒子 300不限于包括两个部 分， 依据肿瘤的形状、 大小和分化程度等情况， 复合型放射性粒子 300可 以包含至少一个第一内核 302A和至少一个第二内核 302B。 其中， 第一内 核 302A表面上形成有第一放射性同位素层 303A, 第二内核 302B表面上 形成有第二放射性同位素层 303B。 优选地， 至少一个第一内核 302A和至 少一个第二内核 302B交替排列。

图 4示出了根据本发明的一个优选实施方式的复� �型放射性粒子 400。 如图 4所示， 复合型放射性粒子 400包括外壳 401、 放射性同位素层 402 和内核 403。 外壳 401和内核 403的结构、 形状和材料与上述实施方式相 同， 这里不再赘述。 放射性同位素层 402为一层结构， 且所含的放射性同 位素 ^1G3 Pd和 ¹²⁵ 1均匀混合并分布在放射性同位素层 402中，通过吸附和沉 积的方法形成在内核 403的表面上。 复合型放射性粒子 400的放射性同位 素层' 402所包含的放射性同位素 ¹⁽⁾³ Pd和 ¹²⁵ 1均匀混合，使得单一粒子的剂 量场分布均匀， 因此当治疗方案采用多颗粒子时， 较容易计算多颗粒子的 总剂量场分布， 容易在肿瘤耙体积内形成关于肿瘤中心呈中心 对称的剂量 场， 从而在治疗过程中能更有效地发挥多个粒子之 间的协同作用。

放射性同位素层中包含的放射性同位素 ¹⁽⁾³ Pd和 ¹²⁵ 1可以具有不同的活 度配比， 这样， 可根据肿瘤的种类、 增殖速度， 分化程度和生物学特性等， 选择不同的治疗方案进行恰当治疗，从而更有 效地控制肿瘤，提高抑瘤率。

复合型放射性粒子的放射性同位素的配比有两 种设计方式： 一是剂量 配比； 二是活度配比。 因剂量还受多颗粒子的剂量场分布、 不同组织等因 素影响， 不容易用单源进行刻度， 所以可用活度对复合型放射性粒子进行 刻度。活度即放射性粒子的放射强度。不同活 度的放射性同位素衰变完后， 可在不同的组织内沉积不同的剂量， 通过相应软件可进行剂量计算。 每一 个复合型放射性粒子的活度（A )用 和 来表示， 其中 ^代表 ¹²⁵ 1的活 度， 代表 ^{1 Q3} Pd的活度。 在本发明的一个实施方式中，每个复合型放射 性 粒子中含有的 ¹²⁵ 1 的活度为 0.20 ~ 0.60 mCi, ¹⁰³ Pd 的活度为 0.50 ~ 1.10 mCi, 其中， 1 mCi等于 3.7χ 10 ⁷ 贝克勒尔 （Bq )， l Bq表示放射性同位素 的原子核发生了 1次衰变。临床放射肿瘤学医师在制定患者的� �疗计划时， 可根据患者肿瘤的病理类型、 分化程度、 生物学特性、 肿瘤大小和所在位 置， 选择不同活度配比， 并利用本发明所提供的复合粒子模型， 获得所需 的复合型放射性粒子。

根据肿瘤细胞的增殖速度和潜在倍增时间， 本发明的复合型放射性粒 子中所包含的放射性同位素 ¹²⁵ 1和 ^1G3 Pd的活度可分为三个等级： 1、 对于增殖较慢， Tpot > 10 天的肿瘤 （如腮腺腺样嚢性癌）， 期望 —些， 一般在 0.30— 0.50 mCi, 而 a ₂ 应在 0.50 ~ 0.70 mCi。 例如， 可 选取以下数值点：

a _{ = 0.35 mCi, a ₂ = 0.70 mCi;

ai = 0.40 mCi, a ₂ = 0.65 mCi;

ai = 0.45 mCi, a ₂ = 0.60 mCi。

2、 对于增殖较快， Tpot < 4 天的肿瘤 （如舌鳞状细胞癌）， 期望 a ₂ 大一些， 一般在 0.70 ~ 1.10 mCi, 而 a!应在 0.20 ~ 0.35 mCi。 例如， 可选 取以下数值点：

a! = 0.20 mCi, a ₂ = 1.00 mCi;

ai = 0.30 mCi, a ₂ = 0.95 mCi;

ai = 0.30 mCi, a ₂ = 0.90 mCi„

3、 对于增殖速度适中， 4天≤丁 (^≤ 10天的肿瘤， 可平均分配 &!和 a ₂ , 一般 3 ₁ 在 0.20 ~ 0.40 mCi， a ₂ 在 0.55 ~ 0.85 mCi。 例如， 可选取以下数 值点：

a! = 0.20 mCi, a ₂ = 0.80 mCi;

ai = 0.30 mCi, a ₂ = 0.70 mCi;

ai = 0.30 mCi, a ₂ = 0.60 mCi。

根据本发明， 按照放射性粒子组织间近距离治疗计划， 为了合理分配 不同时间段内的累积剂量， 将复合型放射性粒子植入肿瘤靶体积内， 利用 两种不同剂量率的放射性同位素所释放的光子 射线， 持续照射肿瘤， 以期 达到更好地控制肿瘤的目的。举例来说，两种 粒子在 60天时， ^1G3 Pd i 90% 的处方剂量释放， 而 ¹²⁵ 1刚有 50 %的处方剂量释放。 ¹²⁵ 1剩余的 50%剂量 将在今后的 140天内释放。通过调整 和& ₂ 可以调控剂量在不同时间段内 的累积速度。 若肿瘤增殖快， 需要早期阶段累积剂量较快， 可以通过调高 a ₂ 实现， 而 a保证在肿瘤治疗的后程仍有足够剂量。 反之亦然。 实施例

实施例 1

所要制造的复合型放射性粒子如图 2所示。 复合型放射性粒子包括外 壳、 第一放射性同位素层、 第二放射性同位素层和内核。 先提供外壳， 其 外径为 0.8 mm, 长度 4.5 mm, 壁厚 0.05 mm。 内核的材料为银丝， 直径为 0.5 mm, 长度为 3 mm。 第一放射性同位素层所含的放射性同位素为放 射 性同位素 ^1Q3 Pd,第二放射性同位素层所含的放射性同位 素为放射性同位素 ¹²⁵ 1。 通过物理方法将放射性同位素 ¹²⁵ 1和 ¹ ° ³ Pd吸附和沉积在内核上， 而 后将内核装入外壳中， 两端焊接密封形成复合型放射性粒子。

实施例 2 ,

所要制造的复合型放射性粒子如图 3所示。 复合型放射性粒子包括外 壳、 第一内核、 第一放射性同位素层、 第二内核和第二放射性同位素层。 先提供外壳， 其外径为 0.8 mm, 长度 4.5 mm, 壁厚 0.05 mm。 第一内核和 第二内核的材料为银丝， 直径为 0.5 mm, 长度为 3 mm。 通过物理方法在 第一内核和第二内核上形成第一放射性同位素 层和第二放射性同位素层， 其中第一放射性同位素层所含的放射性同位素 为放射性同位素 ¹²⁵ 1, 且第 二放射性同位素层所含的放射性同位素为放射 性同位素 ^1G3 Pd。 而后将内核 装入外壳中， 两端焊接密封形成复合型放射性粒子。

实施例 3

所要制造的复合型放射性粒子如图 4所示。 复合型放射性粒子包括外 壳、放射性同位素层和内核。先提供外壳，其 外径为 0.8 mm,长度 4.5 mm, 壁厚 0.05 mm。 内核的材料为银丝， 直径为 0.5 mm, 长度为 3 mm。 通过 吸附和沉积的方法将按一定活度配比均匀混合 的放射性同位素 ¹²⁵ 1和 ^1Q3 Pd 形成在内核.上， 而后将内核装入外壳中， 两端焊接密封形成复合型放射性 粒子。 实施例 4

方法： 对人舌癌细胞（Tca8113 )进行体外细胞培养、 传代、 收集后， 调整细胞悬液密度至 Ιχ ίΟ ⁷ 个 /mL,取 0.2 mL接种于 Balb/c瘤源棵鼠皮下， 待瘤体生长至（5±l ) mm时，取出肿瘤，将肿瘤组织剪成大小均匀的 1 mm 小块， 植入健康棵鼠一侧背部皮下， 成功建立棵鼠皮下人舌癌移植瘤模型 20只。 按随机数字表法将荷瘤鼠分为实验组和对照组 ， 每组 10只。 根据 计算机三维治疗计划系统， 实验组棵鼠移植瘤内植入根据本发明的优选实 施方式的复合型放射性粒子， 周缘匹配剂量为 120Gy， 其中 ¹²⁵ 1的活度 a, = 0.20 mCi; ^1Q3 Pd的活度 a ₂ = 1.00 mCi。 对照组植入空源粒子。 粒子植入 后每 4 天用游标卡尺测量棵鼠肿瘤长径 （L )和短径 （W )， 根据公式 V=LxW ² /2计算肿瘤体积， 以此绘制肿瘤的生长曲线， 连续观察 60天。 按 下列公式计算出肿瘤体积控制率（IR ): IR= (对照组平均肿瘤体积 -实验 组平均肿瘤体积） /对照组平均肿瘤体积 χ100%， 并分析各组差异有无统计 学意义。

结果： 对照组移植瘤体积生长曲线呈大幅上升趋势， 实验组移植瘤体 积生长曲线随时间延长而下降， 实险组的平均抑瘤率为 90.7%， 各组差异 有统计学意义。

对比例 1

方法： 建立与实施例 4相同的棵鼠皮下人舌癌移植瘤模型 10只，植入 与实施例 4中的复合型放射性粒子相同形状的敢射性粒� �， 该放射性粒子 中仅含有放射性同位素 ¹²⁵ 1, 其活度为 1.00 mCi。 周缘匹配剂量为 120Gy。 检测方式同于实施例 2, 平均抑瘤率为 76.8%。

对比例 2

方法： 建立与实施例 4相同的棵鼠皮下人舌癌移植瘤模型 10只，植入 与实施例 4中的复合型放射性粒子相同形状的放射性粒� �， 该放射性粒子 中仅含有放射性同位素 ^1G3 Pd,其活度为 0.70 mCi。周缘匹配剂量为 120Gy。 检测方式同于实施例 2， 平均抑瘤率为 86.8%。

结论： ¹²⁵ 1放射性粒子、 ^1Q3 Pd放射性粒子和复合型 （ ¹²⁵ 1和 ^{1 G3} Pd )放 射性粒子对棵鼠皮下人舌癌移植瘤均有显著抑 瘤效果，其 ^ ¹²⁵ 1和 ^1Q3 Pd的 复合型放射性粒子的抑瘤率较高。 说明复合型粒子对棵鼠 下人舌癌移植 瘤的抑瘤作用较 ¹²⁵ 1粒子和 ^1G3 Pd粒子强。 实施例 5

目的： 观察不同活度配比的复合型反射性粒子对棵鼠 皮下人舌癌移植 瘤的杀伤作用。

方法： 对人舌癌细胞（Tca8113 )进行体外'细胞培养、 传代、 收集后， 调整细胞悬液密度至 ΙχΙΟ ⁷ 个 /mL,取 0.2 mL接种于 Balb/c瘤源棵鼠皮下， 待瘤体生长至（5±1 ) mm时，取出肿瘤，将肿瘤组织剪成大小均匀的 1 mm 小块， 植入健康棵鼠一侧背部皮下， 成功建立棵鼠皮下人舌癌移植瘤模型 40只。 按随机数字表法将荷瘤鼠分为实验组和对照组 。 根据计算机三维治 疗计划系统， 实验组棵鼠移植瘤内植入根据本发明的复合型 放射性粒子 , 周缘匹配剂量为 120 Gy。 按照 ¹²⁵ I ( aj )和 ^1G3 Pd ( a ₂ ) 的不同活度配比， 分为 At组（ ^ = 0.45 mCi; a ₂ = 0.60 mCi )、 A ₂ 组（ a! = 0.30 mCi; a ₂ = 0.60 mCi )和 A ₃ 组（a^ O.20 mCi; a ₂ = 1.00 mCi ), 对照组植入空源粒子， 每 组 10只。采用与实施例 4相同的方式绘制肿瘤的生长曲线，计算肿瘤� �积 控制率， 并分析各组差异有无统计学意义。

结果： 对照组移植瘤体积生长曲线呈大幅上升趋势， 组、 A ₂ 组和 A ₃ 移植瘤体积生长曲线随时间延长而下降， A ₃ 组的抑瘤作用最强。 组、 A ₂ 组和 A ₃ 组的平均抑瘤率分别为 78.2%、 84.3%和 91.4%, 各组差异有统 计学意义。

结论： 复合型放射性粒子对棵鼠皮下人舌癌移植瘤有 显著抑瘤效果， 其中、 ¹²⁵ 1和 ^1G3 Pd的活度配比分为 0.20 mCi和 1.00 mCi时平均抑瘤率较高。 说明 ^1G3 Pd的活度较大时对棵鼠皮下人舌癌移植瘤� ��抑瘤作用强。 实施例 6

目的： 观察不同活度配比的复合型放射性粒子对棵鼠 皮下人腺样嚢性 癌移植瘤的杀伤作用。

方法： 对人腺样嚢性癌细胞（ACC-2 )进行体外细胞培养、 传代、 收 集后， 调整细胞悬液密度至 IxlO ⁷ 个 /mL， 取 0.2 mL接种于 Balb/c瘤源棵 鼠皮下， 待瘤体生长至（5±1 ) mm时， 取出肿瘤， 将肿瘤组织剪成大小均 匀的 1 mm小块， 植入健康棵鼠一侧背部皮下， 成功建立裸鼠皮下人腺样 嚢性癌移植瘤模型 40只。 按随机数字表法将荷瘤鼠分为实验组和对照组 。 根据计算机三维治疗计划系统， 实验组棵鼠移植瘤内植入复合型放射性粒 子， 周缘匹配剂量为 120Gy。 按照 ¹²⁵ I ( _ai )和 ^1Q3 Pd ( a ₂ )的不同活度配比， 分为 Ai组（a! = 0.45 mCi; a ₂ = 0.6 mCi )、 A ₂ 组（ = 0.3 mCi; a ₂ = 0.6 mCi ) 和 A ₃ 组（ = 0.2 mCi; a ₂ = 1.0 mCi )， 对照组植入空源粒子， 每组 10只。 采用与实施例 4相同的方式绘制肿瘤的生长曲线， 计算肿瘤体积控制率， 并分析各组差异有无统计学意义。

结果： 对照组移植瘤体积生长曲线呈大幅上升趋势， 组、 A ₂ 组和 A ₃ 移植瘤体积生长曲线随时间延长而下降， At组的抑瘤作用最强。 组、 A ₂ 组和 A ₃ 组的平均抑瘤率分别为 90.2%、 81.3%和 75.4%， 各组差异有统 计学意义。

结论： 复合型放射性粒子对棵鼠皮下人腺样嚢性癌移 植瘤有显著抑瘤 效果，其中 ¹²⁵ 1和 ^1Q3 Pd的活度配比分为 0.45 mCi和 0.6 mCi时平均抑瘤率 较高。 说明 ¹²⁵ 1的活度较大时对棵鼠皮下人腺样嚢性癌� �植瘤的抑瘤作用 强。 对比例 3

目的： 观察低活度的复合型放射性粒子对棵鼠皮下人 舌癌移植瘤的杀 伤作用。

方法: 对人舌癌细胞（Tca8113)进行体外细胞培养、 传代、 收集后， 调整细胞悬液密度至 ΙχΙΟ ⁷ 个 /mL，取 0.2 mL接种于 Balb/c瘤源棵鼠皮下， 待瘤体生长至（5士 1) mm时，取出肿瘤，将肿瘤组织剪成大小均 的 1mm 小块， 植入健康棵鼠一侧背部皮下， 成功建立棵鼠皮下人舌癌移植瘤模型 40只。 按随机数字表法将荷瘤鼠分为实验组和对照组 。 根据计算机三维治 疗计划系统， 实验组棵鼠移植瘤内植入复合型放射性粒子， 周缘匹配剂量 为 120Gy。 按照复合型放射性粒子中 ¹²⁵ I ( _ai )和 ^1G3 Pd ( a ₂ )的不同活度， 分为入！组 ^O.lOmCi; a ₂ = 0.30mCi)、 A ₂ 组（ a! = 0.10 mCi; a ₂ = 0.50 mCi)和 A ₃ 组 i-OJO mCi; a ₂ = 0.60 mCi), 对照组植入空源粒子， 每 组 10只。采用与实施例 4相同的方式绘制肿瘤的生长曲线，计算肿瘤� �积 控制率， 并分析各组差异有无统计学意义。

结果： 对照组移植瘤体积生长曲线呈大幅上升趋势， 组和 A ₂ 组移 植瘤体积生长曲线亦呈上升趋势， 但较对照组较緩， A ₃ 移植瘤体积生长曲 线随时间延长而下降。 ^组、 A ₂ 组和 A ₃ 组的平均抑瘤率分别为 39.2%、 53.5%和 85.7%, 各组差异有统计学意义。

结论： 复合型放射性粒子对棵鼠皮下人舌癌移植瘤有 抑瘤效果， ¹²⁵ 1 和 ^1G3 Pd的活度分别高于 0.1 mCi和 0.5 mCi时平均抑瘤率较高。 对比例 4

目的： 观察高活度的复合型放射性粒子对棵鼠皮下人 舌癌移植瘤的杀 伤作用和急性放射性损伤的发生情况。

方法： 对人舌癌细胞（Tca8113)进行体外细胞培养、 传代、 收集后， 调整细胞悬液密度至 1<10 ⁷ 个/!111^取 0.2 mL接种于 Balb/c瘤源裸鼠皮下， 待瘤体生长至（5±l)mm时，取出肿瘤，将肿瘤� �织剪成大小均匀的 1mm 小块， 植入健康棵鼠一侧背部皮下， 成功建立棵鼠皮下人舌癌移植瘤模型 40只。 按随机数字表法将荷瘤鼠分为实验组和对照组 。 根据计算机三维治 疗计划系统， 实验组棵鼠移植瘤内植入复合型放射性粒子， 周缘匹配剂量 为 120Gy。 按照复合型放射性粒子中 ¹²⁵ I ( _ai )和 ^1G3 Pd (a ₂ )的不同活度分 为 组（ a, = 0.20 mCi; a ₂ = 1.00 mCi )、 A ₂ 组（ = 0.50 mCi; a ₂ = 1.20 mCi ) 和 A ₃ 组（a^O.70 mCi; a ₂ = 1.50 mCi), 对照组植入空源粒子， 每组 10 只。 采用与实施例 4相同的方式绘制肿瘤的生长曲线， 计算肿瘤体积控制 率，并分析各组差异有无统计学意义。参照 1995年 RTOG( Radiation Therapy Oncology Group ) 的急性放射性损伤评级标准， 评价各组荷瘤鼠移植瘤局 部皮肤反应。

结果： 对照组移植瘤体积生长曲线呈大幅上升趋势， 组、 A ₂ 组和 A ₃ 移植瘤体积生长曲线随时间延长而下降， A ₃ 组的抑瘤作用最强。 组、 A ₂ 组和 A ₃ 组的平均抑瘤率分别为 90.4%、 93.5%和 97.1%, 各组差异有统 计学意义。 各组棵鼠荷瘤部位皮肤观察结果： 对照组未出现皮肤损伤。 组 6只出现 1级皮肤损伤； A ₂ 组 10只均出现皮肤损伤， 其中 1级皮肤损 伤 1只， 2级皮肤损伤 7只和 3级皮肤损伤 2只； A ₃ 组 10只均出现皮肤损 伤， 其中 2级皮肤损伤 1只和 3级皮肤损伤 5只， 4级皮肤损伤 4只。

结论： 高活度的复合型放射性粒子对棵鼠皮下人舌癌 移植瘤的抑瘤效 果显著， 活度越高抑瘤率较高， 但皮肤损伤也越高， 且皮肤损伤的增长速 度远比抑瘤率的增长为快。 说明在正常组织耐受剂量的限制下， 一味增大 复合粒子的活度会明显降低治疗增益比。 综上所述， 本发明提供的复合型放射性粒子， 由于同时含有放射性同 位素 ^{1 Q3} Pd和 ¹²⁵ 1， 因此可以使剂量率和作用时间都满足要求， 从而可以减 少病人的痛苦和降低治疗费用， 还可以较准确地评估疗效， 减少对正常组 织的损伤；第二，在优选的情况下，放射性同 位素层中的放射性同位素 ^1G3 Pd 和 ¹²⁵ 1均勾混合， 较容易计算多颗粒子的总剂量场分布， 容易在肿瘤靶体 积内形成关于肿瘤中心呈中心对称的剂量场， 从而在治疗过程中能更有效 地发挥多个粒子之间的协同作用； 第三， 放射性同位素 ^1Q3 Pd和 ¹²⁵ 1可以具 有不同的活度配比， 因此临床放射肿瘤学医师在制定患者的治疗计 划时， 可根据患者肿瘤的病理类型、 分化程度、 生物学特性、 肿瘤大小和所在位 置， 选择不同活度配比的复合型放射性粒子。

根据本发明的实施方式，将 ¹²⁵ 1与 ^1G3 Pd两种放射性同位素按照需要的 活度配比， 制作成复合型放射性粒子， 用于永久性植入组织间近距离治疗 肿瘤。 其优点是可以一次将粒子按照设计植入靶区， 简化了操作， 同时对 于所设计的治疗计划可以更为准确实施。

根据本发明实施方式的复合型放射性粒子适用 于下述情况： （1 )经病 理诊断的恶性实体肿瘤， 具体的肿瘤类型有头颈部肿瘤 （例如舌癌、 鼻咽 癌、 上颌窦癌、 腮腺癌、 口咽癌、 扁桃体癌和喉癌等）， 消化道肿瘤（例如 肝癌、 胰腺癌、 直肠癌和胆管癌等）， 胸部肿瘤（例如肺癌、 乳腺癌和食管 癌等）， 泌尿生殖系统肿瘤（例如前列腺癌、 子宫颈癌、 子宫内膜癌和阴道 癌等）， 神经系统肿瘤 （例如胶质细胞癌等）， 骨和软组织肿瘤， 盆腔复发 肿瘤； （2 )直径 7cm以下的实体病灶； （3 )局部进展期肿瘤用粒子植入需 结合外照射等综合治疗措施； （4 )局部进展难以用局部治疗方法控制， 或 有远位转移晚期肿瘤， 但因局部病灶引起严重症状者， 为达到姑息治疗目 的， 也可行粒子植入治疗； （5 )术中肉眼或镜下有肿瘤残留； （6 )病人生 存期大于 3个月， 一般情况较好， 无严重器官功能衰竭。

本发明已经通过上述实施方式进行了说明， 但应当理解的是， 上述实 施方式只是用于举例和说明的目的， 而非意在将本发明限制于所描述的实 施方式范围内。 此外本领域技术人员可以理解的是， 本发明并不局限于上 述实施方式， 根据本发明的教导还可以做出更多种的变型和 修改， 这些变 型和修改均落在本发明所要求保护的范围以内 。 本发明的保护范围由附属 的权利要求书及其等效范围所界定。