Les sphingolipides sont des substances comprenant essen- tiellement un acide gras, un groupe polaire et une structure chimique dénommée base sphingoide, constituée d'une longue chaîne hydrocarbonée dérivée de 2-amino-1, 3-diol. On sait que certaines bases sphingoides, en particulier la sphingosine et la phytosphingosine, précurseurs de céramides, sont présentes dans la peau humaine, et des études ont montré que ces molécules ont des propriétés inhibitrices de la protéine kinase C, et semblent impliquées dans la différenciation des kératinocytes de l'épiderme. On a également observé que des sphingosines présentes dans le stratum corneum et d'autres couches de l'épiderme, inhibent la croissance de certains micro-organismes indésirables.

La sphingosine, ou 2-amino-4-octadécène-1, 3-diol, est la base la plus importante des sphingolipides animaux. La phyto- sphingosine, ou 2-amino-1, 3, 4-octadécanetriol, se trouve à l'état naturel dans les lipides des plantes, où l'on trouve également certains analogues à 16, 19 et 20 atomes de carbone.

Suivant la présente invention, les dénominations s sphingosine et phytosphingosine utilisées ici englobent également ces analogues.

Les céramides, amides d'acides gras et de bases sphin- goides, sont des constituants naturels des couches super- ficielles de la peau, et notamment le stratum corneum, et jouent un rôle essentiel dans la structure de la barrière lipidique cutanée, mais leur teneur tend à diminuer avec l'âge

dans des proportions importantes. C'est pourquoi de nombreuses recherches ont été faites pour pouvoir disposer de céramides synthétiques susceptibles d'tre utilisés dans des compo- sitions utilisables en cosmétologie, en particulier pour lutter contre le dessèchement de la peau, ou dans des compositions pour traitement capillaire. Par exemple, les demandes de brevet FR-A-2. 673. 179 et FR-A-2. 714. 829 décrivent des céramides utilisables dans des compositions cosmétiques ou dermatologiques. La demande de brevet FR-A-2. 773. 074 décrit des compositions à base de céramides associés à des alpha- hydroxy-acides, utilisables en dermatologie.

L'acide salicylique est connu comme l'un des principaux bta-hydroxy-acides. Il possède des propriétés kératolytiques, anti-inflammatoires et antibactériennes. Cependant, en fonc- tion de la concentration, il exerce un effet irritant sur la peau qui limite ses utilisations à quelques traitements externes.

Des esters d'acide salicylique ont été proposés à faibles doses, c'est-à-dire généralement mois de 1 %, dans des compositions cosmétiques, et par exemple le salicylate de phytosphingosine obtenu par action de salicylate de méthyle sur la phytosphingosine en milieu basique à chaud comme dans le brevet EP-A-919. 226 ou des salicylates de bases. sphingoides obtenus par voie enzymatique ou chimique au moyen d'un agent de couplage tel que l'hydroxybenzotriazole en présence d'un carbodiimide comme dans la demande WO. 98. 40350.

L'utilisation de divers alpha-hydroxy-acides, y compris leurs sels et esters, est bien connue dans des compositions utiles en thérapeutique ou en cosmétologie. Ainsi, le brevet EP 273. 202 décrit l'utilisation d'alpha-hydroxy-acides comme additifs dans des compositions contenant un ou plusieurs prin- cipes actifs de médicament, afin d'en améliorer l'activité par voie topique. Le brevet EP 504. 862 montre que certains dérivés d'alpha-hydroxy-acides peuvent tre utilisés pour le traite-

ment de l'atrophie de la peau induite par l'application topique de corticoides tels que le propionate de clobetasol.

Le brevet EP 413. 528 décrit des compositions utilisables pour le traitement de diverses affections dermatologiques telles que l'acné, l'eczéma ou le psoriasis, contenant des alpha-hydroxy-acides en combinaison avec un agent amphotère ayant pour effet d'augmenter le pH de la composition.

Ainsi, les propriétés connues des alpha-hydroxy-acides permettent d'envisager leur utilisation en dermatologie pour le traitement de certaines affections de la peau. Cependant, ils doivent tre utilisés à des concentrations relativement faibles, n'excédant pas 10% sous forme libre, en raison des effets secondaires qu'ils peuvent entraîner, par exemple une plus grande sensibilité et une irritation de la peau.

Les diverses compositions connues décrites ci-dessus utilisables pour des traitements dermatologiques ne sont pas toujours adaptées à des traitements spécifiques tels que celui de l'acné. L'acné est une condition pathologique résultant de l'occlusion de l'extrémité supérieure ainsi que de la partie interne du canal pilo-sébacé par la multiplication anormale des kératinocytes. De plus, l'hyperactivité hormonale androgé- nique apparaissant généralement lors de la puberté provoque une importante augmentation de la séborrhée au niveau des glandes sébacés, et l'obstruction du canal pilo-sébacé provoque la formation de lésions rétentionnelles sous forme de comédons ou microkystes. Il en résulte une prolifération de bactéries Propionibacterium acnes dans les follicules pilo- sébacés obstrués, d'autant plus importante qu'elle est anaé- robie et lipophile, et la présence de graisse, comme le sébum, favorise sa croissance.

Ce phénomène déclenche une réaction inflammatoire de la peau, pouvant se présenter sous forme de papules ou pustules (acné papulo-pustuleuse), particulièrement fréquente chez les adolescents. Ces lésions sont généralement localisées au niveau du derme superficiel. Dans certains cas on observe une

réaction inflammatoire intense accompagnant des lésions profondes atteignant le derme profond, formant des nodules et macrokystes (acné nodulo-kystique) exigeant un traitement adapté.

Les traitements classiques utilisent le peroxyde de benzoyle et/ou l'érythromycine, et l'isotrétinoine pour les acnés nodulo-kystiques. Cependant, l'utilisation de l'érythro- mycine sous forme topique depuis de nombreuses années a entraîné l'apparition de souches résistantes à cet anti- biotique.

Les travaux entrepris par la demanderesse ont permis de montrer que l'utilisation combinée de certains bta-hydroxy- acides avec certains sphingolipides ou précurseurs de sphingo- lipide, tels que la sphingosine et la phytosphingosine, permet de restaurer les défenses naturelles de la peau, et de lutter efficacement contre certaines affections de la peau, plus particulièrement dans le cas de l'acné, offrant ainsi une alternative au traitement par les antibiotiques tels que l'érythromycine.

La présente invention a pour objet une composition à base de bta-hydroxy-acide et sphingolipide ou de précurseur de sphingolipide, tel que la sphingosine, la sphinganine et la phytosphingosine, utilisable en thérapeutique et en cosmétique par application topique.

L'invention a encore pour objet une composition compre- nant au moins un bta-hydroxy-acide en combinaison avec un sphingolipide ou un précurseur de sphingolipide, tel que la sphingosine, la sphinganine et la phytosphingosine, ainsi que des excipients adaptés à l'application par voie topique, pour le traitement de diverses affections dermatologiques, et plus particulièrement pour le traitement de l'acné.

La composition suivant la présente invent on comprend, en combinaison, au moins un bta-hydroxy-acide, ou un de ses sels et esters, et au moins un sphingolipide.

Le sphingolipide ou précurseur de sphingolipide. utilisé dans les compositions suivant la présente invention peut tre choisi plus particulièrement parmi la sphingosine, l'hydroxy- sphingosine, la sphinganine, la N, N-diméthylsphingosine, 1'oléoyl-sphingosine et la phytosphingosine.

Le bta-hydroxy-acide de l'invention ainsi que ses sels et esters peuvent tre représentés par les formules générales (I) ou (I') ci-après : dans laquelle R1 et R2, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle linéaire ou ramifié comprenant 1 à 5 atomes de carbone, ou un groupe phényle, ou R1 et R2 forment ensemble un cycle à 5 ou 6 chaînons, et R est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle de 1 à 12 atomes de carbone, un groupe alkyl-silyle, un groupe ammonium ou un métal alcalin ou alcalino-terreux.

Le bta-hydroxy-acide utilisé dans l'invention possède des propriétés kératolytiques et antiseptiques. Suivant une forme préférentielle de l'invention, le bta-hydroxy-acide est l'acide salicylique, ou un salicylate d'alkyle ou de métal alcalin, par exemple le salicylate d'isodécyle ou le sali- cylate de triméthylsilyle, ou encore l'acide bta-hydroxy- butyrique.

Les compositions suivant la présente invention peuvent encore contenir un ou plusieurs alpha-hydroxy-acide ainsi que leurs sels et esters, représentés par la formule générale (II) suivante :

dans laquelle R3 et R4, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un groupe alkyle linéaire ou ramifié comprenant 1 à 5 atomes de carbone éventuellement substitué par un groupe carboxyle, ou un groupe phényle, et Rs est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, un groupe ammonium ou un métal alcalin ou alcalino-terreux.

Dans la formule (II) ci-dessus, R3 est de préférence un groupe méthyle ou éthyle et R4 est un atome d'hydrogène, ou R3 et R4 représentent tous deux un groupe-CH2COOH. Rs est de préférence un atome d'hydrogène, un groupe ammonium ou un ion sodium, magnésium, potassium ou calcium.

Lorsque Rs est un groupe alkyle dans la formule (II), ce groupe peut comporter 1 à 15 atomes de carbone, et tre par exemple un groupe octyle, décyle ou dodécyle. Quand Rs est un atome d'hydrogène, la formule (II) représente un alpha- hydroxy-acide qui peut tre de préférence l'acide glycolique, l'acide lactique, l'acide malique, l'acide ascorbique, l'acide mandélique, l'acide citrique ou l'acide 2-hydroxybutanoique.

Les sels et esters représentés par la formule générale (II) où Rs est un groupe ammonium ou un atome de métal alcalin ou alcalino-terreux, peuvent tre obtenus par une simple réac- tion acido-basique, en faisant réagir l'acide représenté par la mme formule (II) où Rs est un atome d'hydrogène, avec une base constituée par exemple par un hydroxyde, tel que 1'hydroxyde de magnésium ou de calcium, ou un hydroxyde de métal alcalin ou alcalino-terreux.

Suivant une forme préférentielle de réalisation de l'invention, on utilise un ester d'alpha-hydroxy-acide repré- senté par la formule générale (II) où Rs est un groupe alkyle tel qu'un groupe éthyle, propyle, butyle, octyle, décyle ou dodécyle, et plus préférentiellement le lactate d'éthyle, le citrate de tri-C12Cl3-alkyle, lactate d'alkyle en Cl. -Cl3, e glycolate de bis (triméthylsilyle).

Cet ester d'alpha-hydroxy-acide est utilisé en combi- naison avec le bta-hydroxy-acide et le sphingolipide ou

précurseur de shingolipide, ces trois composants pouvant tre eux-mmes complétés par des excipients et supports habituel- lement utilisés dans les compositions cosmétiques et pharma- ceutiques. Par exemple, il peut tre avantageux d'utiliser une composition comprenant un lactate ou un glycolate d'éthyle, un sphingolipide, un bta-hydroxy-acide et un ou deux alpha- hydroxy-acides choisis parmi l'acide glycolique, l'acide mandélique et l'acide malique. Les essais effectués ont montré que la présence combinée d'un sel d'ammonium et d'un ou plusieurs hydroxy-acides potentialise les effets du sel d'ammonium en améliorant l'absorption et la rémanence.

Les compositions suivant l'invention peuvent aussi contenir un acide alpha-acétoxylé tel que l'acide alpha- acétylmandélique, l'acide alpha-acétylbenzylique, l'acide alpha-acétylglycolique et l'acide alpha-acétyl-lactique, ou encore un alpha-acéto-acide tel que l'acide pyruvique ou la gluconolactone.

Les compositions suivant l'invention comprennent de préférence entre 0, 1 % et 15 % en poids de bta-hydroxy-acide et entre 0, 01 % et 6 % en poids de sphingolipide ou de précurseur de shingolipide par rapport au poids total de la composition. Suivant une forme préférentielle de réalisation, les compositions comprennent un ou plusieurs bta-hydroxy- acides à raison de 0, 2 % à 10 %, un ou plusieurs alpha- hydroxy-acides à raison de 0, 5 % à 30 % au total, et un sphingolipide à raison de 0, 01 % à 5 % en poids. Une composition préférée, suivant l'invention, comprend entre 0, 1 % et 6 % en poids de bta-hydroxy-acide, entre 0, 5 % et 15 % d'alpha-hydroxy-acide, entre 5 et 20 % d'ester d'alpha- hydroxy-acide et entre 0, 01 % et 1 % de sphingolipide, par rapport au poids total de la composition.

Les compositions conformes à la présente invention sont destinées à tre administrées par voie topique et comprennent donc, outre les composants essentiels indiqués ci-dessus, des excipients, additifs et supports usuels acceptables sur le

plan pharmaceutique et cosmétique. Ainsi, on peut utiliser des émulsifiants, des conservateurs, des épaississants, des colo- rants, des antioxydants, des agents hydratants, des parfums et divers additifs destinés à améliorer les propriétés de la composition. Il est également possible d'utiliser des systèmes connus d'encapsulation, par exemple au moyen de liposomes ou microcapsules constituées par exemple de gélatine et de polyélectrolyte anionique. Pour améliorer la stabilité de la composition, il peut tre avantageux d'encapsuler certains sphingolipides ou précurseurs de sphingolipides utilisés dans l'invention, par exemple la phytosphingosine.

Les compositions peuvent se présenter sous forme de crèmes, laits, gels, lotions, masques ou pommades, et de préférence sous une forme anhydre, par exemple un gel alcoolique.

Elles peuvent tre utilisées en particulier pour le traitement d'affections dermatologiques telles que l'acné, mais aussi certains troubles de la kératinisation comme des dermites atopiques, xéroses, psoriasis, et pityriasis du cuir chevelu.

C'est pourquoi la présente invention a également pour objet une méthode de traitement cosmétique de la peau, consistant à appliquer sur la peau au moins un bta-hydroxy- acide, ou un de ses sels et esters acceptables, et au moins un sphingolipide ou un précurseur de sphingolipide, ainsi que l'utilisation d'un bta-hydroxy-acide, ou un de ses sels et esters pharmaceutiquement acceptables, en combinaison avec un sphingolipide ou un précurseur de sphingolipide, pour la préparation d'une composition dermatologique pour le traitement de l'acné.

Les études ont montré que les sphingolipides, et en particulier les bases sphingoldes, utilisés dans les compositions de l'invention ont une activité antimicrobienne importante sur différents types de bactéries, et en parti- culier sur Propionibacterium acnes), et de levures (Candida

albicans), et ont une part importante dans le rôle de barrière joué par le stratum corneum vis-à-vis des micro-organismes.

Les travaux réalisés ont montré que dans le cas de la phytosphingosine, l'activité antibactérienne vis-à-vis de P. acnes est très importante, avec une activité bactériostatique dès la concentration de 200 mg/1 et une activité bactéricide au-delà de cette concentration. Ces travaux montrent qu'une régulation de la prolifération de P. acnes peut tre obtenue avec une concentration de 0, 2 % en phytosphingosine.

Une étude clinique monocentrique sur 60 sujets âgés de plus de 14 ans a permis d'évaluer l'efficacité des composi- tions conformes à la présente invention sur les lésions inflammatoires de l'acné et de mettre en évidence sa bonne tolérance pour l'épiderme. L'étude a été réalisée pendant deux mois à raison de deux applications par jour, un groupe de 30 personnes recevant la composition de l'invention tandis qu'un deuxième groupe de 30 personnes reçoit un excipient.

Au terme de l'étude, on constate une diminution significative des lésions inflammatoires superficielles (papu- les et pustules) dans le groupe ayant reçu la composition de l'invention par comparaison avec le groupe excipient. De plus, la tolérance a été jugée globalement bonne.

Les exemples suivants illustrent l'invention plus en détail sans en limiter la portée. Sauf indication contraire, toutes les parties et pourcentages sont exprimés en poids.

Exemple 1 On prépare un gel (lotion) ayant la composition pondérale suivante : Phytosphingosine 0, 20 Acide salicylique 2, 00 Acide mandelique 5, 00 Acide citrique 2, 00 Lactate d'éthyle 10, 00 Cyclopentasiloxane 20, 00

Oléate d'éthoxydiglycol 3, 00 Hydroxy-propylcellulose 0, 90 Transcutol 6, 00 Ethanol, q. s. p. 100, 00 Le gel dont la composition est donnée ci-dessus peut tre appliqué sur les zones à traiter une ou deux fois par jour.

Il peut tre préparé par les techniques classiques. Par exemple, on peut obtenir un gel ayant la composition ci-dessus en opérant suivant la méthode indiquée ci-après, sans que celle-ci soit limitative : on solubilise tout d'abord la phytosphingosine l'acide salicylique et les alpha-hydroxy- acides dans l'éthanol, puis on y ajoute le lactate d'éthyle, le cyclopentasiloxane et le transcutol, et enfin l'hydroxy- propylcellulose, en opérant température ambiante.

Exemple 2 Par une méthode classique analogue à celle de 1'Exemple 1, et au moyen d'un appareillage usuel, on prépare un gel ayant la composition suivante : Sphingosine 0, 40 Acide salicylique 2, 00 Lactate d'alkyle 15, 00 Isononaoate d'isononyle 15, 00 Acide mandélique 5, 00 Acide tartrique 4, 00 Ethanol, q. s. p. 100, 00 Exemple 3 On prépare, par une méthode usuelle, un lait ayant la composition pondérale indiquée ci-après : Phytosphingosine (encapsulée) 0, 10 Acide salicylique 2, 50 Acide malique 1, 00 Acide glycolique 0, 90

Huile d'amandes douces 1, 00 Lactate d'ammonium (sol. aqueuse à 65%) 12, 00 Lactate de cétyle 0, 50 Alcool cétylique 0, 50 Benzoate de C12-C15 2, 00 Glyceryl stéarate (and) PEG-100 stéarate 5, 00 Cyclopentasiloxane 4, 00 Parfum 0,20 Eau, q.s.p. 100,00 Ce lait est utilisé en application sur les parties du corps à traiter une ou deux fois par jour.

Exemple 4 On prépare une crème ayant la composition pondérale indi- quée ci-après : Phytosphingosine encapsulée0, 20 Acide salicylique 2, 50 Acide mandélique 5, 00 Lactate d'ammonium 5, 00 Cyclométhicone 6, 00 Cyclométhicone (and) dimethicone copolyol 10, 00 Propylène glycol 2, 00 Nylon-12 3, 00 Oléate de décyle 4, 00 Chlorure de sodium 2, 00 Parfum 0, 30 Eau q. s. p. 100, 00 Exemple 5 On prépare une crème ayant la composition suivante Sphingosine 0, 20 Acide salicylique 3, 00 Acide linoléique 5, 00 Acide mandélique 5, 00 Lactate d'ammonium 5, 00

Stéarate de glycuéryle (and) PEG-100 stéarate. 1, 20 Méthacrylate de polyméthyle 2, 50 Alcool arachidylique (and) alcool béhénylique (and) arachidyl glucoside 3, 00 Cyclométhicone 3, 00 Benzoate de C12C1s-alkyle 7, 00 Parfum 0, 30 Eau q. s. p. 100, 00