LOIRA-PASTORIZA CRISTINA (BE)
PRIEM FABIAN (BE)
DIERCKXSENS YVAN (BE)
ELEONOR SPRL (BE)
| US5525359A | 1996-06-11 | |||
| CN1939356A | 2007-04-04 | |||
| CN102552171B | 2016-03-09 | |||
| CN105362556A | 2016-03-02 | |||
| CN104352427A | 2015-02-18 | |||
| FR2705677A1 | 1994-12-02 | |||
| EP0689833A2 | 1996-01-03 |
| 54 REVENDICATIONS 1. Composition sous forme d’un extrudat thermoformé comprenant au moins un diterpène labdanique et au moins un polymère naturel ou synthétique choisi dans le groupe constitué des acides aminés, des peptides et des polypeptides naturels ou synthétiques, des protéines naturelles ou synthétiques, des oligosaccharides naturels ou synthétiques, des polysaccharides non cellulosiques naturels ou synthétiques, de leurs dérivés et leurs mélanges. 2. Composition selon la revendication 1 , caractérisée en ce que ledit extrudat thermoformé consiste en une dispersion solide. 3. Composition selon la revendication 2, caractérisée en ce que ladite dispersion solide consiste en une structure vitreuse comprenant un mélange moléculaire dudit au moins un diterpène labdanique et dudit au moins un polymère. 4. Composition selon l’une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que ledit au moins un diterpène labdanique comprend majoritairement au moins une première phase amorphe. 5. Composition selon la revendication 4, caractérisée en ce que ledit au moins un diterpène labdanique comprend entre 51 et 100% en masse d’une phase amorphe et entre 0 et 49% d’une phase cristalline. 6. Composition selon l’une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que ledit diterpène labdanique est choisi dans le groupe constitué de l’andrographolide, du néoandrographolide, du déoxyandrographolide, du déhydroandrographolide, de l’isoandrographolide, de la forskoline, de la marrubiine, du solicanolide, du sclaréol, du marrubenol, de la galanolactone, de la médigénine, des coronarines, de l’andalusol, de l’hispanolone, de l’acide copalique, de l’hédychenone, des lagopsines, 55 du macranthine A, du labdanediol, des serralabdanes, de la leopersine, de l’acide cis-communique, de leurs dérivés et leurs mélanges. 7. Composition selon l’une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que lesdits acides aminés naturels ou synthétiques sont choisis dans le groupe constitué de l’asparagine, l’aspartate ou l’acide aspartique, la cystéine, le glutamate ou l’acide glutamique, la glycine, l’histidine, l’isoleucine, la leucine, la lysine, la méthionine, la phénylalanine, la proline, la sérine, la thréonine, le tryptophane, la tyrosine, la valine, l’arginine, leurs dérivés et leurs mélanges. 8. Composition selon l’une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que lesdits peptides et lesdits polypeptides sont choisis dans le groupe constitué de l’aspartame, la carnosine, leurs dérivés et leurs mélanges. 9. Composition selon l’une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que lesdites protéines naturelles ou synthétiques sont choisies dans le groupe constitué des glycoprotéines, des collagènes et/ou des hydrolysats de collagène, des protéines végétales, des protéines animales, de leurs dérivés et leurs mélanges. 10. Composition selon la revendication 9, caractérisée en ce que lesdits collagènes et/ou lesdits hydrolysats de collagène présentent un poids moléculaire compris entre 50 et 300000 Da, de préférence entre 100 et 275000 Da, de préférence entre 150 et 250000 Da, de préférence entre 200 et 225000 Da, de préférence entre 250 et 200000 Da, de préférence entre 300 et 175000 Da, de préférence entre 350 et 150000 Da, de préférence entre 400 et 125000 Da, de préférence entre 450 et 100000 Da, de préférence entre 500 et 75000 Da, de préférence entre 550 et 50000 Da, de préférence entre 600 et 40000 Da, de préférence entre 650 et 30000 Da, de préférence entre 700 et 20000 Da, de préférence entre 750 et 10000 Da, de préférence entre 800 et 9000 Da, de préférence entre 850 et 8000 Da, de préférence entre 900 et 56 7000 Da, de préférence entre 950 et 6000 Da, de préférence entre 1000 et 5000 Da, de préférence entre 1050 et 4000 Da, de préférence entre 1100 et 3000 Da, de préférence entre 1150 et 2000 Da, de préférence entre 1200 et 1000 Da. 1 1 . Composition selon l’une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que lesdits oligosaccharides naturels ou synthétiques sont choisis dans le groupe constitué des cyclodextrines, du raffinose, du rhamminose, du rhamnose, du stachyose, du verbascose, du tréhalose, du lactose, du lactulose, du maltose, de leurs dérivés et leurs mélanges. 12. Composition selon l’une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que lesdits polysaccharides non cellulosiques naturels ou synthétiques sont choisis dans le groupe constitué des dextrines, des alginates, des hyaluronates, des carraghénanes, des amidons, de leurs dérivés et leurs mélanges. 13. Composition selon l’une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce qu’elle comprend en outre au moins un agent plastifiant. 14. Composition selon la revendication 13, caractérisée en ce que ledit au moins un agent plastifiant est choisi dans le groupe constitué des polyols, des lipides, des lécithines, des esters de sucrose, de l’eau, du citrate de triéthyle, du polyéthylène glycol, du glycérol, du sébate de dibutyle, du stéarate de butyle, du monostéarate de glycérol, du phtalate diéthyle, de leurs dérivés et leurs mélanges. 15. Composition selon l’une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce qu’elle comprend en outre au moins un additif choisi dans le groupe constitué des agents lubrifiants, des agents surfactants, des agents antioxydants, des agents chélatants, de leurs dérivés et leurs mélanges. 16. Composition selon l’une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce qu’elle comprend en outre au moins un 57 premier composé additionnel de type polyphénol choisi dans le groupe constitué des acides phénoliques, des stilbènes, des alcools phénoliques, des lignanes, des flavonoïdes, de leurs dérivés et leurs mélanges. 17. Composition selon l’une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce qu’elle est conditionnée sous forme de pellets, de flakes, de granulés, de poudres, de comprimés effervescents ou non, de solutions injectables ou non, de suspensions, de gels, de pommades ou encore sous toute autre forme adéquate permettant une administration à un animal ou à un être humain. 18. Procédé de fabrication, en particulier procédé de fabrication par thermoformage, d’une composition sous forme d’un extrudat thermoformé selon l’une quelconque des revendications 1 à 17, caractérisé en ce qu’il comprend les étapes suivantes : a) une étape d’amenée simultanée ou différée dans le temps d’au moins un diterpène labdanique et d’au moins un polymère naturel ou synthétique choisi dans le groupe constitué des acides aminés, des peptides et des polypeptides naturels ou synthétiques, des protéines naturelles ou synthétiques, des oligosaccharides naturels ou synthétiques, des polysaccharides non cellulosiques naturels ou synthétiques, de leurs dérivés et leurs mélanges, pour alimenter un extrudeur, b) une étape de mélange, dans ledit extrudeur, dudit au moins un diterpène labdanique et dudit au moins un polymère naturel ou synthétique choisi dans le groupe constitué des acides aminés, des peptides et des polypeptides naturels ou synthétiques, des protéines naturelles ou synthétiques, des oligosaccharides naturels ou synthétiques, des polysaccharides non cellulosiques naturels ou synthétiques, de leurs dérivés et leurs mélanges, pour former un mélange, et c) une étape d’extrusion à chaud dudit mélange obtenu à l’étape b) dans ledit extrudeur pour obtenir un extrudat thermoformé, en particulier pour obtenir un extrudat thermoformé consistant en une dispersion solide, plus particulièrement pour obtenir un extrudat thermoformé consistant en une dispersion solide consistant en une structure vitreuse comprenant un mélange moléculaire dudit au moins un diterpène labdanique et dudit au moins un polymère. 19. Procédé selon la revendication 18, caractérisé en ce qu’il comprend une étape préalable de pré-mélange dudit au moins un diterpène labdanique et dudit au moins un polymère naturel ou synthétique choisi dans le groupe constitué des acides aminés, des peptides et des polypeptides naturels ou synthétiques, des protéines naturelles ou synthétiques, des oligosaccharides naturels ou synthétiques, des polysaccharides non cellulosiques naturels ou synthétiques, de leurs dérivés et leurs mélanges de telle sorte à former un pré-mélange destiné à alimenter l’extrudeur. 20. Procédé selon la revendication 18 ou 19, caractérisé en ce que ladite étape d’extrusion à chaud est réalisée à une température d’extrusion comprise entre 20 et 180°C, de préférence à une température comprise entre 40 et 1 15°C, préférentiellement à une température comprise entre 80 et 90°C, de préférence à une température égale à 115°C, de préférence à une température égale à 110°C, de préférence à une température égale à 100°C. 21. Procédé selon l’une quelconque des revendications 18 à 20, caractérisé en ce que ladite étape d’extrusion à chaud est réalisée à une vitesse de rotation d’une vis d’extrusion comprise entre 20 et 900 tours/min, de préférence comprise entre 50 et 300 tours/min, de préférence comprise entre 100 et 250 tours/min, préférentiellement égale à 250 tours/min, préférentiellement égale à 200 tours/min. 22. Procédé selon l’une quelconque des revendications 18 à 21 , caractérisé en ce qu’il comprend une étape additionnelle de refroidissement en sortie de l’extrudeur. 23. Procédé selon l’une quelconque des revendications 18 à 22, caractérisé en ce qu’il comprend une étape additionnelle de traitement de l’extrudat thermoformé en sortie de l’extrudeur, par exemple une découpe au niveau d’un pelletiseur et/ou un broyage dudit extrudat thermoformé. 24. Composition sous forme d’un extrudat thermoformé selon l’une quelconque des revendications 1 à 17 pour utilisation dans le traitement préventif et/ou curatif, chez l’être humain et/ou chez l’animal, de pathologies en lien avec le système respiratoire (rhume, grippe, infections respiratoires...), de pathologies en lien avec le système immunitaire, le système cardiovasculaire (hypotension, vasoconstriction, hypertrophie ventriculaire, arrythmie...), de pathologies en lien avec le système sanguin (cholestérolémie, aggrégation plaquettaire, ...), de pathologies en lien avec le vieillissement prématuré des cellules, de pathologies en lien avec le système endocrinien (hyperglycémie, hypercholestérolémie ...), de pathologies en lien avec le système nerveux central, de maladies de la peau, de maladies dues à la présence de microorganismes et des cancers (anti-tumoral, ...) et dans le traitement préventif et/ou curatif, chez l’être humain et/ou chez l’animal, de la douleur et de la fièvre. 25. Composition sous forme d’un extrudat thermoformé obtenu suivant le procédé selon l’une quelconque des revendications 18 à 23, ladite composition comprenant au moins une lactone diterpénique et au moins un polymère naturel ou synthétique choisi dans le groupe constitué des protéines naturelles ou synthétiques, des oligosaccharides naturels ou synthétiques, des polysaccharides non cellulosiques naturels ou synthétiques, de leurs dérivés et leurs mélanges. |
La présente invention se rapporte à une composition comprenant au moins un diterpène labdanique (également dénommé labdane diterpène ou labdane), à son procédé de fabrication et à son utilisation.
Au sens de la présente invention, les termes « diterpène labdanique >> ou « labdane diterpène >> ou encore « labdane >> désignent les mêmes composés/molécules, à savoir tant les diterpènes labdaniques ou les labdanes diterpènes ou les labdanes d’origine naturelle (par exemple issus de végétaux, d’algues, d’éponges ou d’insectes), que les diterpènes labdaniques ou les labdanes diterpènes ou les labdanes de synthèse mais aussi tous les dérivés de diterpènes labdaniques ou de labdanes diterpènes ou de labdanes comme par exemple les sels de diterpènes labdaniques ou de labdanes diterpènes ou de labdanes ou encore les formes glycosylées de diterpènes labdaniques ou de labdanes diterpènes ou de labdanes.
Les diterpènes labdaniques (ou les labdanes diterpènes ou les labdanes) sont des dérivés des diterpènes (en C20), en particulier des diterpènes bicycliques avec ou sans fonction(s) lactone(s) et sont des substances organiques d'origine essentiellement végétale présentant des propriétés thérapeutiques bien connues et largement exploitées (propriétés anti-inflammatoires, antibactériennes, antivirales, ...).
Parmi les diterpènes labdaniques (ou labdanes diterpènes ou labdanes) se retrouvent par exemple l’andrographolide, le néoandrographolide, le déoxyandrographolide, le déhydroandrographolide, l’isoandrographolide, la marrubiine, le marrubenol, le solicanolide, la forskoline, la galanolactone, la médigénine, les coronarines, l’andalusol, l’hispanolone, l’acide copalique, l’hédychenone, les lagopsines, le macranthine A, le labdanediol, les serralabdanes, la léopersine, l’acide cis- communique ou encore le sclaréol.
Notons que l’andrographolide présente un intérêt particulier pour le traitement des infections respiratoires (rhumes, laryngites, ...) et de la fièvre.
Les diterpènes labdaniques ou les labdanes diterpènes ou les labdanes sont des composés très peu voire totalement insolubles dans l’eau, ces composés présentant dès lors de très faibles biodisponibilités. Pourtant, malgré leur faible biodisponibilité/bioaccessibilité (c’est-à-dire malgré la faible fraction de la dose administrée qui atteint effectivement la circulation sanguine sous forme inchangée) mais aussi malgré leur faible solubilité notamment dans le milieu intestinal, les effets positifs des diterpènes labdaniques (ou des labdanes diterpènes ou des labdanes) sur diverses pathologies en font des molécules d’intérêt en vue d’une administration à l’être humain et/ou pour un usage vétérinaire.
C’est pourquoi, de nombreuses méthodologies et de nombreux procédés ont été développés afin de formuler ces composés sous forme de particules sphériques, de flakes, de pellets ou encore de granulés. En particulier, des techniques d’extrusion sont actuellement employées comme par exemple la technique d’extrusion-sphéronisation ou la technique de granulation par extrusion (TSG ou Tween Screw Granulation).
La technique d’extrusion-sphéronisation permet de produire des particules rondes de taille homogène au départ d’une masse humide (contenant une substance active et au moins un excipient) qui est passée au travers d’une grille présentant un maillage prédéterminé avant séchage des particules ainsi obtenues. Plus particulièrement, ce procédé de mise en forme de poudre repose sur les étapes suivantes : mélange d’une substance active et d’au moins un excipient, granulation (compaction) humide du mélange précédemment obtenu, extrusion du mélange compacté pour obtenir un extrudat, sphéronisation de l’extrudat pour former des particules/granulés sphériques et séchage des particules/granulés sphériques obtenus.
La technique de granulation par extrusion permet quant à elle d’obtenir des produits intermédiaires pour la préparation de comprimés et de gélules. Cette technique repose sur une granulation (compaction) de substances sous forme de poudres dans une extrudeuse pour donner lieu à la formation de granulés en sortie de ce dernier.
Malheureusement, il apparait que les formulations actuelles comprenant des diterpènes labdaniques (ou des labdanes diterpènes ou des labdanes), par exemple de l’andrographolide, sont peu appropriées en raison de leur trop faible voire de leur non solubilité en phase aqueuse et/ou en raison du faible relargage de ces composés au départ de ces formulations, ce qui se traduit finalement par une faible biodisponibilité/bioaccessibilité de ces molécules d’intérêt.
Notons qu’il apparait aussi que les procédés actuels de fabrication de ces formulations sont contraignants et difficiles à mettre en oeuvre. En ce sens, des procédés dont la mise en oeuvre est contraignante existent pour former des complexes diterpène labdanique - cyclodextrine. Si le produit obtenu sous forme de complexe présente une solubilité et une biodisponibilité augmentées par rapport au diterpène labdanique non complexée, il n’en demeure pas moins que les procédés d’obtention de tels complexes sont particulièrement contraignants et qu’ils impliquent la mise en oeuvre de solvants organiques. En effet, pour obtenir un complexe diterpène labdanique - cyclodextrine, chacun de ces composés doit être préalablement solubilisé dans un solvant approprié et spécifique (solvant organique pour le diterpène labdanique ; eau et/ou tampon pour la cyclodextrine) avant élimination de ces derniers par évaporation et/ou filtration avant séchage du complexe pour obtenir un complexe sous forme d’une poudre. Par les termes « dispersion en phase aqueuse (en milieu aqueux) », il est entendu, au sens de la présente invention, un système composé de deux phases dans lequel l'une des deux phases, appelée phase dispersée, est finement divisée dans l'autre, appelée phase dispersante. Cette dispersion peut être moléculaire (solution), colloïdale (dispersion de particules submicroniques) ou plus grossière (dispersion de particules supérieures au pm). Plus particulièrement, selon l’invention, les termes « dispersion en phase aqueuse >> désigne les suspensions, constituées d'une phase solide dispersée dans une phase aqueuse (liquide).
Au sens de la présente invention, le terme « solubilité >>, désigne la capacité d'une substance, appelée soluté, à se dissoudre dans une autre substance, appelée solvant, pour former un mélange homogène appelé solution.
L’invention a pour but de pallier les inconvénients de l’état de la technique en procurant (1 ) une composition comprenant au moins un diterpène labdanique (ou labdane diterpène ou labdane), par exemple de l’andrographolide, dont la solubilité en phase aqueuse (milieu aqueux) est augmentée de telle sorte que la biodisponibilité de ce composé soit significativement augmentée et (2) un procédé de fabrication d’une telle composition qui soit facile à mettre en oeuvre, qui soit flexible, qui soit économiquement rentable et qui assure que ledit au un moins diterpène labdanique (ou labdane diterpène ou labdane), par exemple l’andrographolide, soit présent et réparti de façon homogène dans la composition finale obtenue.
Par ailleurs, l’invention entend procurer une composition qui est stable au cours du temps, c’est-à-dire qui conserve ses propriétés en termes de solubilité dudit au moins un diterpène labdanique (ou labdane diterpène ou labdane), par exemple de l’andrographolide, et qui conserve ses propriétés en termes de taux de relargage de ce composé au cours du temps au départ d’une composition (formulation) selon l’invention, ceci en particulier en phase aqueuse et plus particulièrement dans le milieu intestinal.
En outre et préférentiellement, l’invention entend procurer une composition dont les différents constituants/composés sont d’origine naturelle ou sont naturels, en particulier en ce qui concerne le polymère.
Préférentiellement, selon l’invention, ledit polymère est d’origine naturelle.
Plus préférentiellement encore, selon l’invention, ledit polymère est naturel.
Pour résoudre au moins partiellement ces problèmes, il est prévu suivant l’invention, une composition sous forme d’un extrudat thermoformé comprenant au moins un diterpène labdanique (ou labdane diterpène ou labdane) et au moins un polymère naturel ou synthétique choisi dans le groupe constitué des acides aminés, des peptides et des polypeptides naturels ou synthétiques, des protéines naturelles ou synthétiques, des oligosaccharides naturels ou synthétiques, des polysaccharides non cellulosiques naturels ou synthétiques, de leurs dérivés et leurs mélanges.
Il a été déterminé, dans le cadre de la présente invention, qu’une telle composition sous forme d’un extrudat thermoformé comprenant au moins un diterpène labdanique (ou labdane diterpène ou labdane) comme principe actif et au moins polymère choisi dans le groupe constitué des acides aminés, des peptides et des polypeptides naturels ou synthétiques, des protéines naturelles ou synthétiques, des oligosaccharides naturels ou synthétiques, des polysaccharides non cellulosiques naturels ou synthétiques, de leurs dérivés et leurs mélanges présente une solubilité en phase aqueuse (milieu aqueux) nettement supérieure dudit au moins un diterpène labdanique (ou labdane diterpène ou labdane).
Par ailleurs, il a été montré qu’une telle composition selon l’invention présente une biodisponibilité/bioaccessibilité significativement augmentée dudit au moins un diterpène labdanique (ou labdane diterpène ou labdane) par rapport aux biodisponibilités/bioaccessibilités observées pour les compositions actuelles comprenant ce composé.
En outre, une composition selon l’invention peut être conservée plusieurs mois sans que ses propriétés ne soient altérées. En particulier, il a été mis en évidence qu’une composition selon l’invention conserve ses propriétés en termes de solubilité en phase aqueuse (milieu aqueux) dudit au moins un diterpène labdanique (ou labdane diterpène ou labdane) et en termes de taux de relargage de ce composé au cours du temps au départ d’une composition/formulation selon l’invention, ceci en particulier en phase aqueuse.
Selon l’invention, le principe actif, c’est-à-dire ledit au moins un diterpène labdanique (ou labdane diterpène ou labdane) est dispersé/réparti/distribué de manière homogène au sein d’au moins un polymère choisi dans le groupe constitué des acides aminés, des peptides et des polypeptides naturels ou synthétiques, des protéines naturelles ou synthétiques, des oligosaccharides naturels ou synthétiques, des polysaccharides non cellulosiques naturels ou synthétiques, de leurs dérivés et de leurs mélanges, le principe actif et/ou ledit au moins un polymère étant fondu(s) lors du procédé de fabrication par thermoformage mis en oeuvre selon l’invention et décrit plus loin.
En particulier, selon un mode de réalisation suivant l’invention, il est prévu une composition sous forme d’un extrudat thermoformé comprenant au moins un diterpène labdanique (ou labdane diterpène ou labdane) et au moins un polymère naturel ou synthétique choisi dans le groupe constitué des acides aminés, des peptides et des polypeptides naturels ou synthétiques, des protéines naturelles ou synthétiques, des oligosaccharides naturels ou synthétiques, des polysaccharides non cellulosiques naturels ou synthétiques, de leurs dérivés et leurs mélanges. En particulier, selon un autre mode de réalisation suivant l’invention, il est prévu une composition sous forme d’un extrudat thermoformé comprenant de l’andrographolide et au moins un polymère naturel ou synthétique choisi dans le groupe constitué des acides aminés, des peptides et des polypeptides naturels ou synthétiques, des protéines naturelles ou synthétiques, des oligosaccharides naturels ou synthétiques, des polysaccharides non cellulosiques naturels ou synthétiques, de leurs dérivés et leurs mélanges.
En particulier, selon un autre mode de réalisation suivant l’invention, il est prévu une composition sous forme d’un extrudat thermoformé comprenant de la forskoline et au moins un polymère naturel ou synthétique choisi dans le groupe constitué des acides aminés, des peptides et des polypeptides naturels ou synthétiques, des protéines naturelles ou synthétiques, des oligosaccharides naturels ou synthétiques, des polysaccharides non cellulosiques naturels ou synthétiques, de leurs dérivés et leurs mélanges.
En particulier, selon l’invention, ledit au moins un polymère est un polymère thermoplastique, c’est-à-dire un polymère ayant la propriété de se ramollir/de fondre lorsqu'il est chauffé suffisamment, mais qui, se refroidissant, redevient dur.
Par le terme « extrudat >>, il est entendu, au sens de la présente invention, une matière qui sort d’une extrudeuse, en particulier de la filière d’une extrudeuse.
Par les termes « extrudat thermoformé », il est entendu, au sens de la présente invention, une matière qui sort d’un appareillage, en particulier qui sort d’une extrudeuse, dans lequel elle a subi une transformation par l'effet de la chaleur, éventuellement par l’effet combiné de la chaleur et de forces de cisaillement d'une vis sans fin. Une telle transformation par l'effet de la chaleur, éventuellement par l’effet combiné de la chaleur et de forces de cisaillement d'une vis sans fin, peut être obtenue avec la technique de l’extrusion à chaud (HME ou Hot Melt Extrusion).
Selon l’invention, l’extrusion à chaud fait que l’actif (le diterpène labdanique) et le support (le polymère) sont (de préférence simultanément) mélangés, chauffés, fondus, homogénéisés et extrudés. Un mélange intense et une agitation forcée notamment par les vis sans fin pendant le procédé d’extrusion à chaud cause la désagrégation des particules d’actif dans le polymère fondu donnant lieu à une dispersion solide. Par définition, l’extrusion à chaud transforme une masse solide en un liquide visqueux ou en une masse semi-solide par l’action de la chaleur et du mélange. La matière (actif + polymère) se trouve dans un « glassy state >> ou « glassy structure >> ou état vitreux et se comporte comme un solide friable, mais sans une structure cristalline et ayant un faible arrangement.
Avantageusement, selon l’invention, ledit au moins un diterpène labdanique (ou labdane diterpène ou labdane) est présent à raison de 10% à 60% en poids par rapport au poids total de la composition, de préférence à raison de 15% à 50% en poids par rapport au poids total de la composition, préférentiellement à raison de 20% à 40% en poids par rapport au poids total de la composition.
Préférentiellement, selon l’invention, ledit au moins un diterpène labdanique (ou labdane diterpène ou labdane) est présent à raison de 20% en poids par rapport au poids total de la composition, ou à raison de 30% en poids par rapport au poids total de la composition, ou à raison de 35% en poids par rapport au poids total de la composition, ou à raison de 40% en poids par rapport au poids total de la composition, ou à raison de 50% en poids par rapport au poids total de la composition, ou à raison de 60% en poids par rapport au poids total de la composition.
De préférence, selon l’invention, ledit au moins un polymère naturel ou synthétique choisi dans le groupe constitué des acides aminés, des peptides et des polypeptides naturels ou synthétiques, des protéines naturelles ou synthétiques, des oligosaccharides naturels ou synthétiques, des polysaccharides non cellulosiques naturels ou synthétiques, de leurs dérivés et leurs mélanges, est présent à raison de 20% à 80% en poids par rapport au poids total de la composition, de préférence à raison de 25% à 65% en poids par rapport au poids total de la composition, préférentiellement à raison de 30% à 60% en poids par rapport au poids total de la composition, plus préférentiellement à raison de 40% à 55% en poids par rapport au poids total de la composition.
Avantageusement, selon l’invention, ledit au moins un polymère naturel ou synthétique choisi dans le groupe constitué des acides aminés, des peptides et des polypeptides naturels ou synthétiques, des protéines naturelles ou synthétiques, des oligosaccharides naturels ou synthétiques, des polysaccharides non cellulosiques naturels ou synthétiques, de leurs dérivés et leurs mélanges, est présent à raison de 20% en poids par rapport au poids total de la composition, ou à raison de 25% en poids par rapport au poids total de la composition, ou à raison de 30% en poids par rapport au poids total de la composition, ou à raison de 35% en poids par rapport au poids total de la composition, ou à raison de 40% en poids par rapport au poids total de la composition, ou à raison de 45% en poids par rapport au poids total de la composition, ou à raison de 50% en poids par rapport au poids total de la composition, ou à raison de 55% en poids par rapport au poids total de la composition, ou à raison de 60% en poids par rapport au poids total de la composition, ou à raison de 65% en poids par rapport au poids total de la composition.
Lorsqu’il s’agit d’un mélange de deux polymères selon l’invention, le ratio entre ces deux polymères est préférentiellement de l’ordre de 10:90 ou de l’ordre de 20:80 ou de l’ordre de 30:70 ou de l’ordre de 40:60 ou de l’ordre de 50:50.
De préférence, selon l’invention, ledit extrudat thermoformé consiste en une dispersion solide. Avantageusement, selon l’invention, ladite dispersion solide consiste en une structure vitreuse comprenant un mélange moléculaire dudit au moins un diterpène labdanique (ou labdane diterpène ou labdane) et dudit au moins un polymère.
En particulier, un extrudat thermoformé selon l’invention est un extrudat dans lequel ledit au moins un diterpène labdanique (ou labdane diterpène ou labdane) et/ou ledit au moins un polymère a/ont été fondu(s) pour donner lieu à une dispersion solide consistant en une structure vitreuse comprenant un mélange moléculaire dudit au moins un diterpène labdanique (ou labdane diterpène ou labdane) et dudit au moins un polymère de telle sorte que ledit au moins un diterpène labdanique (ou labdane diterpène ou labdane) est dispersé au sein dudit au moins un polymère.
En particulier, un extrudat thermoformé selon l’invention est un extrudat dans lequel ledit au moins un au moins un diterpène labdanique (ou labdane diterpène ou labdane) et/ou ledit au moins un polymère a/ont été fondu(s) pour donner lieu à une dispersion solide consistant en une structure vitreuse comprenant un mélange moléculaire dudit au moins un diterpène labdanique (ou labdane diterpène ou labdane) et dudit au moins un polymère de telle sorte que ledit au moins un diterpène labdanique (ou labdane diterpène ou labdane) est dispersé au sein dudit au moins un polymère.
En particulier, un extrudat thermoformé selon l’invention est un extrudat dans lequel de l’andrographolide et/ou ledit au moins un polymère a/ont été fondu(s) pour donner lieu à une dispersion solide consistant en une structure vitreuse comprenant un mélange moléculaire dudit andrographolide et dudit au moins un polymère de telle sorte que ledit andrographolide est dispersé au sein dudit au moins un polymère.
En particulier, un extrudat thermoformé selon l’invention est un extrudat dans lequel de la forskoline et/ou ledit au moins un polymère a/ont été fondu(s) pour donner lieu à une dispersion solide consistant en une structure vitreuse comprenant un mélange moléculaire de ladite forskoline et dudit au moins un polymère de telle sorte que ladite forskoline est dispersée au sein dudit au moins un polymère.
Par les termes « structure vitreuse », il est entendu, au sens de la présente invention, une structure comprenant/ étant formée par un mélange moléculaire d’au moins deux composés/molécules, au moins l’un de ces deux composés/molécules se présentant au moins partiellement sous une forme non cristalline, en particulier se présentant au moins partiellement sous forme amorphe. En particulier, dans le cadre de la présente invention, une telle structure vitreuse est obtenue par un changement d’état de la matière comprenant le principe actif (le diterpène labdanique) et/ou le polymère mis en oeuvre, lequel changement d’état de la matière est obtenu par extrusion à chaud, la matière étant soumise à un chauffage et subissant une fonte.
Par les termes « dispersion solide >>, il est entendu, au sens de la présente invention, un mélange/un système d’au moins deux composés/molécules, au moins l’un de ces deux composés/molécules se présentant au moins partiellement sous une forme non cristalline, en particulier se présentant au moins partiellement sous forme amorphe.
En particulier, une « dispersion solide >> consiste en une dispersion moléculaire d’un principe actif/d’une substance active au moins partiellement sous forme amorphe au sein d’une matrice polymérique.
En particulier, la composition selon l’invention, plus particulièrement la composition sous forme d’un extrudat thermoformé selon l’invention, est une dispersion solide, en particulier une dispersion solide consistant en une structure vitreuse, dans laquelle ledit au moins un diterpène labdanique (ou labdane diterpène ou labdane) est dispersé dans ledit au moins un polymère choisi dans le groupe constitué des acides aminés, des peptides et des polypeptides naturels ou synthétiques, des protéines naturelles ou synthétiques, des oligosaccharides naturels ou synthétiques, des polysaccharides non cellulosiques naturels ou synthétiques, de leurs dérivés et leurs mélanges.
Selon un mode de réalisation, il est prévu suivant l’invention, une composition sous forme d’un extrudat thermoformé comprenant au moins un diterpène labdanique (ou labdane diterpène ou labdane) et au moins un acide aminé, un peptide ou un polypeptide naturel ou synthétique en tant que polymère, ladite composition étant une dispersion solide, en particulier une dispersion solide consistant en une structure vitreuse, dans laquelle ledit au moins un diterpène labdanique (ou labdane diterpène ou labdane) est dispersé dans ledit au moins un acide aminé, un peptide ou un polypeptide naturel ou synthétique en tant que polymère, lequel est/a été fondu.
Selon un mode de réalisation, il est prévu suivant l’invention, une composition sous forme d’un extrudat thermoformé comprenant au moins un diterpène labdanique (ou labdane diterpène ou labdane) et au moins une protéine naturelle ou synthétique en tant que polymère, ladite composition étant une dispersion solide, en particulier une dispersion solide consistant en une structure vitreuse, dans laquelle ledit au moins un diterpène labdanique (ou labdane diterpène ou labdane) est dispersé dans ladite au moins une protéine naturelle ou synthétique en tant que polymère, lequel est/a été fondu.
Selon un autre mode de réalisation, il est prévu suivant l’invention, une composition sous forme d’un extrudat thermoformé comprenant au moins un diterpène labdanique (ou labdane diterpène ou labdane) et au moins un oligosaccharide naturel ou synthétique, ladite composition étant une dispersion solide, en particulier une dispersion solide consistant en une structure vitreuse, dans laquelle ledit au moins un diterpène labdanique (ou labdane diterpène ou labdane) est dispersé dans ledit au moins un oligosaccharide naturel ou synthétique en tant que polymère, lequel est/a été fondu. Selon encore un autre mode de réalisation, il est prévu suivant l’invention, une composition sous forme d’un extrudat thermoformé comprenant au moins un diterpène labdanique (ou labdane diterpène ou labdane) et au moins un polysaccharide naturel ou synthétique, ladite composition étant une dispersion solide, en particulier une dispersion solide consistant en une structure vitreuse, dans laquelle ledit au moins un diterpène labdanique (ou labdane diterpène ou labdane) est dispersé dans ledit au moins un polysaccharide naturel ou synthétique en tant que polymère, lequel est/a été fondu.
Un extrudat thermoformé selon l’invention est obtenu par thermoformage à chaud, en particulier par thermoformage à chaud par la technique d’extrusion à chaud. Selon l’invention, le thermoformage à chaud concerne donc plus particulièrement la technique de l'extrusion à chaud.
Il est donc prévu selon l’invention une composition obtenue par thermoformage à chaud sous forme d’un extrudat thermoformé obtenu par thermoformage à chaud, en particulier obtenu par extrusion à chaud, ladite composition comprenant au moins un diterpène labdanique (ou labdane diterpène ou labdane) et au moins un polymère naturel ou synthétique choisi dans le groupe constitué des acides aminés, des peptides et des polypeptides naturels ou synthétiques, des protéines naturelles ou synthétiques, des oligosaccharides naturels ou synthétiques, des polysaccharides non cellulosiques naturels ou synthétiques, de leurs dérivés et leurs mélanges.
En particulier, il est prévu selon l’invention une composition obtenue par thermoformage à chaud sous forme d’un extrudat thermoformé obtenu par thermoformage à chaud, en particulier obtenu par extrusion à chaud, ladite composition comprenant de l’andrographolide et au moins un polymère naturel ou synthétique choisi dans le groupe constitué des acides aminés, des peptides et des polypeptides naturels ou synthétiques, des protéines naturelles ou synthétiques, des oligosaccharides naturels ou synthétiques, des polysaccharides non cellulosiques naturels ou synthétiques, de leurs dérivés et leurs mélanges.
En particulier, il est prévu selon l’invention une composition obtenue par thermoformage à chaud sous forme d’un extrudat thermoformé obtenu par thermoformage à chaud, en particulier obtenu par extrusion à chaud, ladite composition comprenant de la forskoline et au moins un polymère naturel ou synthétique choisi dans le groupe constitué des acides aminés, des peptides et des polypeptides naturels ou synthétiques, des protéines naturelles ou synthétiques, des oligosaccharides naturels ou synthétiques, des polysaccharides non cellulosiques naturels ou synthétiques, de leurs dérivés et leurs mélanges.
Un extrudat thermoformé selon l’invention peut donc être obtenu selon la technique d’extrusion à chaud qui permet de réaliser la dispersion moléculaire d’un actif (substance active) au sein d’une matrice polymérique (au sein d’un polymère) pour former des dispersions solides, l’actif et/ou le polymère mis en oeuvre subissant un changement d’état de la matière. L’actif et/ou le polymère passe donc d’un premier état de la matière à un second état de la matière, lequel second état de la matière impliquant que ledit actif et/ou ledit polymère se présente au moins partiellement sous forme amorphe. Cette dispersion solide et ce changement d’état de la matière sont possible grâce à un apport de chaleur et éventuellement grâce à la contrainte appliquée par le mouvement des vis sans fin sur la matière dans un extrudeur. En final, l’extrusion à chaud donne lieu, en sortie, à la formation d’un extrudat thermoformé sous forme d’un jonc qui peut alors notamment être pelletisé ou broyé.
Si la technique d’extrusion-sphéronisation et la technique de granulation par extrusion telles que décrites plus haut sont réalisées sans apport de chaleur (chauffage) et qu’elles requièrent typiquement une phase liquide (généralement de l’eau) pour obtenir des particules sphériques et/ou des granulés sans modifier la structure des composés/molécules mis en oeuvre, la technique d’extrusion à chaud peut être réalisée sans apport de cette phase liquide mais repose sur un apport de chaleur (chauffage) pour assurer une transformation de la matière (changement d’état de la matière) par thermoformage, c’est-à- dire une modification de la structure d’au moins un des composés/molécules mis en oeuvre, en particulier une transformation au moins partielle de l’état cristallin à l’état amorphe.
Par ailleurs, si la technique d’extrusion-sphéronisation et la technique de granulation par extrusion consistent en une agglomération en granules de poudres en essayant autant que possible de conserver les propriétés initiales des constituants de ces poudres, la technique d’extrusion à chaud donne lieu au contraire à une transformation de la matière, en particulier à une structure vitreuse (« glassy structure ») obtenue sous l’action de la chaleur (chauffage), les particules constituant les poudres n’étant plus toutes présentes sous leur forme initiale (native) cristalline en fin de procédé d’extrusion à chaud mais ayant subis une transformation par thermoformage et étant au moins partiellement sous forme amorphe.
Préférentiellement, selon l’invention, ledit diterpène labdanique (ou labdane diterpène ou labdane) est choisi dans le groupe constitué de l’andrographolide, du néoandrographolide, du déoxyandrographolide, du déhydroandrographolide, de l’isoandrographolide, de la forskoline, de la marrubiine, du solicanolide, du sclaréol, du marrubenol, de la galanolactone, de la médigénine, des coronarines, de l’andalusol, de l’hispanolone, de l’acide copalique, de l’hédychenone, des lagopsines, du macranthine A, du labdanediol, des serralabdanes, de la léopersine, de l’acide cis-communique, de leurs dérivés et leurs mélanges.
De préférence, selon l’invention, lesdites protéines naturelles ou synthétiques sont choisies dans le groupe constitué des glycoprotéines, des collagènes et/ou des hydrolysats de collagène, des protéines végétales, des protéines animales, de leurs dérivés et leurs mélanges.
A titre d’exemple, parmi les protéines, peuvent donc être mentionnés les glycoprotéines, les collagènes, les hydrolysats de collagènes, les gélatines, les protéines de pois, les protéines de soja, les protéines de blé, les protéines de citrouille, les protéines de noix, les protéines de riz, leurs dérivés et leurs mélanges.
Par les termes « hydrolysat de collagène >>, il est entendu, au sens de la présente invention, les gélatines et les collagènes hydrolysés ou peptides de collagène. Les termes « hydrolysat de collagène >> englobent donc les gélatines ayant la capacité de gélifier mais aussi les collagènes hydrolysés ou peptides de collagène qui présentent ou non la capacité de gélifier.
A titre d’exemple, lorsque ladite au moins une protéine naturelle ou synthétique est du collagène ou de la gélatine, il peut s’agir de collagène ou de gélatine d’origine animale (poisson, porc, bœuf, ...).
A titre d’exemple, lorsque ladite au moins une protéine naturelle ou synthétique est une protéine végétale, il peut s’agir d’une protéine de soja, de citrouille, de riz, de blé, de petit pois ou de noix. Cette liste est non exhaustive.
Préférentiellement, selon l’invention, lesdits collagènes et/ou lesdits hydrolysats de collagène présentent un poids moléculaire compris entre 50 et 300000 Da, de préférence entre 100 et 275000 Da, de préférence entre 150 et 250000 Da, de préférence entre 200 et 225000 Da, de préférence entre 250 et 200000 Da, de préférence entre 300 et 175000 Da, de préférence entre 350 et 150000 Da, de préférence entre 400 et 125000 Da, de préférence entre 450 et 100000 Da, de préférence entre 500 et 75000 Da, de préférence entre 550 et 50000 Da, de préférence entre 600 et 40000 Da, de préférence entre 650 et 30000 Da, de préférence entre 700 et 20000 Da, de préférence entre 750 et 10000 Da, de préférence entre 800 et 9000 Da, de préférence entre 850 et 8000 Da, de préférence entre 900 et 7000 Da, de préférence entre 950 et 6000 Da, de préférence entre 1000 et 5000 Da, de préférence entre 1050 et 4000 Da, de préférence entre 1100 et 3000 Da, de préférence entre 1150 et 2000 Da, de préférence entre 1200 et 1000 Da.
Avantageusement, selon l’invention, lesdits collagènes et/ou lesdits hydrolysats de collagène présentent un poids moléculaire compris entre 1000 et 300000 Da, de préférence entre 1500 et 150000 Da, de préférence entre 2000 et 60000 Da.
De préférence, selon l’invention, lesdits collagènes et/ou lesdits hydrolysats de collagène présentent un poids moléculaire égal à 50 Da ou égal à 100 Da ou égal à 150 Da ou égal à 200 Da ou égal à 250 Da ou égal à 300 Da ou égal à 350 Da ou égal à 400 Da ou égal à 450 Da ou égal à 500 Da ou égal à 550 Da ou égal à 600 Da ou égal à 650 Da ou égal à 700 Da ou égal à 750 Da ou égal à 800 Da ou égal à 850 Da ou égal à 900 ou égal à 950 Da ou égal à 1000 Da ou égal à 1100 Da ou égal à 1200 ou égal à 1300 Da ou égal à 1400 Da ou égal à 1500 Da ou égal à 1600 Da ou égal à 1700 Da ou égal à 1800 Da ou égal à 1900 Da ou égal à 2000 Da ou égal à 2500 Da ou égal à 3000 Da ou égal à 3500 Da ou égal à 4000 Da ou égal à 4500 Da ou égal à 5000 Da ou égal à 5500 Da ou égal à 6000 Da ou égal à 6500 Da ou égal à 7000 Da ou égal à 7500 Da ou égal à 8000 Da ou égal à 8500 Da ou égal à 9000 Da ou égal à 9500 Da ou égal à 10000 Da ou égal à 12500 Da ou égal à 15000 Da ou égal à 17500 Da ou égal à 20000 Da ou égal à 22500 Da ou égal à 25000 Da ou égal à 27500 Da ou égal à 30000 Da ou égal à 32500 Da ou égal à 35000 Da ou égal à 37500 Da ou égal à 40000 Da ou égal à 42500 Da ou égal à 45000 Da ou égal à 47500 Da ou égal à 50000 Da ou égal à 55000 Da ou égal à 60000 Da ou égal à 65000 Da ou égal à 70000 Da ou égal à 75000 Da ou égal à 80000 Da ou égal à 85000 Da ou égal à 90000 Da ou égal à 100000 Da ou égal à 110000 Da ou égal à 120000 Da ou égal à 130000 Da ou égal à 140000 Da ou égal à 150000 Da ou égal à 160000 Da ou égal à 170000 Da ou égal à 180000 Da ou égal à 190000 da ou égal à 200000 Da ou égal à 210000 Da ou égal à 220000 Da ou égal à 230000 Da ou égal à 240000 Da ou égal à 250000 Da ou égal à 260000 Da ou égal à 270000 Da ou égal à 280000 Da ou égal à 290000 Da ou égal à 300000 Da.
Suivant un mode de réalisation selon l’invention, lorsque ladite au moins une protéine naturelle ou synthétique est du collagène, ce dernier présente un poids moléculaire compris entre 900 et 7000 Da, de préférence un poids moléculaire compris entre 950 et 5000 Da, préférentiellement un poids moléculaire compris entre 1000 et 3000 Da.
Suivant un mode de réalisation selon l’invention, lorsque ladite au moins une protéine naturelle ou synthétique est du collagène, ce dernier présente un poids moléculaire égal à 2000 Da ou égal à 3000 Da ou égal à 5000 Da ou égal à 50000 Da.
Suivant un mode de réalisation selon l’invention, lorsque ladite au moins une protéine naturelle ou synthétique est de la gélatine, cette dernière présente un poids moléculaire compris entre 900 et 6000 Da, de préférence un poids moléculaire compris entre 950 et 5000 Da, préférentiellement un poids moléculaire compris entre 1000 et 3000 Da.
Suivant un mode de réalisation selon l’invention, lorsque ladite au moins une protéine naturelle ou synthétique est de la gélatine, cette dernière présente un poids moléculaire égal à 2000 Da ou égal à 3000 Da ou égal à 5000 Da ou égal à 50000 Da.
Suivant un mode de réalisation selon l’invention, lorsque ladite au moins une protéine naturelle ou synthétique est un collagène hydrolysé ou un peptide de collagène, ce dernier présente un poids moléculaire compris entre 900 et 6000 Da, de préférence un poids moléculaire compris entre 950 et 5000 Da, préférentiellement un poids moléculaire compris entre 1000 et 3000 Da.
Suivant un mode de réalisation selon l’invention, lorsque ladite au moins une protéine naturelle ou synthétique est un collagène hydrolysé ou un peptide de collagène, ce dernier présente un poids moléculaire égal à 2000 Da ou égal à 3000 Da ou égal à 5000 Da ou égal à 50000 Da.
Selon un mode de réalisation, il est donc prévu suivant l’invention, une composition sous forme d’un extrudat thermoformé comprenant au moins un diterpène labdanique (ou labdane diterpène ou labdane) et au moins un acide aminé naturel ou synthétique en tant que polymère.
A titre d’exemple, parmi les acides aminés naturels ou synthétiques, peuvent être mentionnés la glycine, la lysine, la proline, la tyrosine, l’arginine, leurs dérivés et leurs mélanges.
Avantageusement, la composition selon l’invention sous forme d’un extrudat thermoformé comprend au moins un diterpène labdanique (ou labdane diterpène ou labdane) et au moins un acide aminé naturel ou synthétique en tant que polymère, en particulier un acide aminé protéinogène naturel ou synthétique en tant que polymère, par exemple, l’asparagine, l’aspartate ou l’acide aspartique, la cystéine, le glutamate ou l’acide glutamique, la glycine, l’histidine, l’isoleucine, la leucine, la lysine, la méthionine, la phénylalanine, la proline, la sérine, la thréonine, le tryptophane, la tyrosine ou la valine.
D’autres acides aminés naturels ou synthétiques ou dérivés d’acides aminés naturels ou synthétiques peuvent être mentionnés comme par exemple l’hydroxyproline, la citrulline, l’ornithine ou encore la taurine.
Selon un mode de réalisation, il est donc prévu suivant l’invention, une composition sous forme d’un extrudat thermoformé comprenant au moins un diterpène labdanique (ou labdane diterpène ou labdane) et au moins un peptide ou un polypeptide naturel ou synthétique en tant que polymère.
A titre d’exemple, parmi les peptides et les polypeptides naturels ou synthétiques, peuvent être mentionnés l’aspartame, la carnosine, l’insuline, le gluthation, leurs dérivés et leurs mélanges. Selon un mode de réalisation, il est donc prévu suivant l’invention, une composition sous forme d’un extrudat thermoformé comprenant au moins un diterpène labdanique (ou labdane diterpène ou labdane) et au moins un oligosaccharide naturel ou synthétique en tant que polymère.
A titre d’exemple, parmi les oligosaccharides, peuvent être mentionnés les cyclodextrines, le raffinose, le rhamminose, le rhamnose, le saccharose, le stachyose, le verbascose, le tréhalose, le lactose, le lactulose, le maltose, leurs dérivés et leurs mélanges.
Selon un mode de réalisation, il est également prévu suivant l’invention, une composition sous forme d’un extrudat thermoformé comprenant au moins un diterpène labdanique (ou labdane diterpène ou labdane) et au moins une cyclodextrine naturelle ou synthétique en tant que polymère.
A titre d’exemple, parmi les cyclodextrines, peuvent être mentionnés l’a-cyclodextrine, la [3-cyclodextrine, la y-cyclodextrine, leurs dérivés et leurs mélanges.
Avantageusement, selon l’invention, lesdits polysaccharides non cellulosiques naturels ou synthétiques sont choisis dans le groupe constitué des dextrines, des alginates, des hyaluronates, des carraghénanes, des amidons, de leurs dérivés et leurs mélanges.
Selon un mode de réalisation, il est donc prévu suivant l’invention, une composition sous forme d’un extrudat thermoformé comprenant au moins un diterpène labdanique (ou labdane diterpène ou labdane) et au moins un polysaccharide naturel ou synthétique non cellulosique en tant que polymère.
Selon un mode de réalisation, il est prévu suivant l’invention, une composition sous forme d’un extrudat thermoformé comprenant au moins un diterpène labdanique (ou labdane diterpène ou labdane) et au moins une dextrine naturelle ou synthétique en tant que polymère. Selon un mode de réalisation, il est prévu suivant l’invention, une composition sous forme d’un extrudat thermoformé comprenant au moins un diterpène labdanique (ou labdane diterpène ou labdane) et au moins un alginate naturel ou synthétique en tant que polymère.
A titre d’exemple, parmi les alginates, peuvent être mentionnés l’acide alginique, l’alginate de sodium, l’alginate de calcium, leurs dérivés et leurs mélanges.
Selon un mode de réalisation, il est également prévu suivant l’invention, une composition sous forme d’un extrudat thermoformé comprenant au moins un diterpène labdanique (ou labdane diterpène ou labdane) et au moins un hyaluronate naturel ou synthétique en tant que polymère.
A titre d’exemple, parmi les hyaluronates, peuvent être mentionnés l’acide hyaluronique, l’hyaluronate de sodium, leurs dérivés et leurs mélanges.
Selon un mode de réalisation, il est également prévu suivant l’invention, une composition sous forme d’un extrudat thermoformé comprenant au moins un diterpène labdanique (ou labdane diterpène ou labdane) et au moins une carraghénane naturelle ou synthétique en tant que polymère.
A titre d’exemple, parmi les carraghénanes, peuvent être mentionnés la K-carraghénane, la i-carraghénane, la À-carraghénane, leurs dérivés et leurs mélanges.
Par les termes « acide aminé naturel >>, il est entendu au sens de la présente invention tout acide aminé naturellement présent dans le monde du vivant, en particulier un acide aminé végétal ou animal.
Par les termes « acide aminé synthétique >>, il est entendu au sens de la présente invention tout acide aminé faisant l’objet d’une intervention humaine, en particulier un acide aminé obtenu au départ d’un procédé chimique ou biochimique ou biotechnologique. Par les termes « peptide ou polypeptide naturel », il est entendu au sens de la présente invention tout peptide ou polypeptide naturellement présent dans le monde du vivant, en particulier un peptide ou un polypeptide végétal ou animal.
Par les termes « peptide ou polypeptide synthétique >>, il est entendu au sens de la présente invention tout peptide ou polypeptide faisant l’objet d’une intervention humaine, en particulier un peptide ou un polypeptide obtenu au départ d’un procédé chimique ou biochimique ou biotechnologique.
Par les termes « protéine naturelle >>, il est entendu au sens de la présente invention toute protéine naturellement présente dans le monde du vivant, en particulier une protéine végétale ou animale.
Par les termes « protéine synthétique >>, il est entendu au sens de la présente invention toute protéine faisant l’objet d’une intervention humaine, en particulier une protéine obtenue au départ d’un procédé chimique ou biochimique ou biotechnologique.
Par les termes « oligosaccharide naturel >>, il est entendu au sens de la présente invention tout oligosaccharide naturellement présent dans le monde du vivant, en particulier un oligosaccharide végétal ou animal.
Par les termes « oligosaccharide synthétique >>, il est entendu au sens de la présente invention tout oligosaccharide faisant l’objet d’une intervention humaine, en particulier tout oligosaccharide obtenu au départ d’un procédé chimique ou biochimique ou biotechnologique.
Par les termes « polysaccharide naturel non cellulosique >>, il est entendu au sens de la présente invention tout polysaccharide non cellulosique naturellement présent dans le monde du vivant, en particulier un polysaccharide non cellulosique végétal ou animal.
Par les termes « polysaccharide synthétique non cellulosique >>, il est entendu au sens de la présente invention tout polysaccharide non cellulosique faisant l’objet d’une intervention humaine, en particulier tout polysaccharide non cellulosique obtenu au départ d’un procédé chimique ou biochimique ou biotechnologique.
Avantageusement, selon l’invention, ledit extrudat thermoformé comprend un mélange thermoformé d’au moins un diterpène labdanique (ou labdane diterpène ou labdane) et d’au moins un polymère naturel ou synthétique choisi dans le groupe constitué des acides aminés, des peptides et des polypeptides naturels ou synthétiques, des protéines naturelles ou synthétiques, des oligosaccharides naturels ou synthétiques, des polysaccharides non cellulosiques naturels ou synthétiques, de leurs dérivés et leurs mélanges.
Alternativement, selon l’invention, ledit extrudat thermoformé est constitué d’un mélange thermoformé d’au moins un diterpène labdanique (ou labdane diterpène ou labdane) et d’au moins un polymère choisi dans le groupe constitué des acides aminés, des peptides et des polypeptides naturels ou synthétiques, des protéines naturelles ou synthétiques, des oligosaccharides naturels ou synthétiques, des polysaccharides non cellulosiques naturels ou synthétiques, de leurs dérivés et leurs mélanges.
Il est donc prévu selon l’invention un extrudat thermoformé obtenu par thermoformage à chaud, en particulier obtenu par extrusion à chaud, ledit extrudat thermoformé comprenant un mélange thermoformé d’au moins un diterpène labdanique (ou labdane diterpène ou labdane) et d’au moins un polymère choisi dans le groupe constitué des acides aminés, des peptides et des polypeptides naturels ou synthétiques, des protéines naturelles ou synthétiques, des oligosaccharides naturels ou synthétiques, des polysaccharides non cellulosiques naturels ou synthétiques, de leurs dérivés et leurs mélanges.
Par les termes « mélange thermoformé », il est entendu, au sens de la présente invention, un mélange qui sort d’un appareillage, en particulier qui sort d’une extrudeuse, dans lequel il a subi une transformation (changement d’état de la matière) par l'effet de la chaleur, éventuellement par l’effet combiné de la chaleur et de forces de cisaillement d'une vis sans fin. Une telle transformation par l'effet de la chaleur, éventuellement par l’effet combiné de la chaleur et de forces de cisaillement d'une vis sans fin, peut être obtenue avec la technique de l’extrusion à chaud (HME).
Un mélange thermoformé selon l’invention peut donc être obtenu selon la technique d’extrusion à chaud qui permet de réaliser la dispersion moléculaire d’un actif (substance active) au sein d’une matrice polymérique (au sein d’un polymère) pour former des dispersions solides, l’actif et/ou le polymère mis en oeuvre subissant un changement d’état de la matière. L’actif et/ou le polymère passe donc d’un premier état de la matière à un second état de la matière, lequel second état de la matière impliquant que ledit actif et/ou ledit polymère se présente au moins partiellement sous forme amorphe.
En particulier, un mélange thermoformé selon l’invention est un mélange dans lequel ledit au moins un diterpène labdanique (ou labdane diterpène ou labdane) et/ou ledit au moins un polymère a/ont été fondu(s) pour donner lieu à une dispersion solide consistant en une structure vitreuse comprenant un mélange moléculaire dudit au moins un diterpène labdanique (ou labdane diterpène ou labdane) et dudit au moins un polymère de telle sorte que ledit au moins un diterpène labdanique (ou labdane diterpène ou labdane) est dispersée au sein dudit au moins un polymère.
Selon l’invention, ledit au moins un diterpène labdanique (ou labdane diterpène ou labdane) comprend une première phase amorphe. Plus particulièrement, selon l’invention, ledit au moins un diterpène labdanique (ou labdane diterpène ou labdane), par exemple l’andrographolide, comprend au moins une première phase amorphe.
Avantageusement, selon l’invention, ledit au moins un diterpène labdanique (ou labdane diterpène ou labdane) comprend majoritairement au moins une première phase amorphe. Plus particulièrement, selon l’invention, ledit au moins un diterpène labdanique (ou labdane diterpène ou labdane), par exemple l’andrographolide, comprend majoritairement au moins une première phase amorphe.
Par les termes « majoritairement au moins une première phase amorphe >>, il est entendu, au sens de la présente invention, que ledit au moins un diterpène labdanique (ou labdane diterpène ou labdane) comprend entre 51 et 100% en masse d’une phase amorphe et entre 0 et 49% d’une phase cristalline.
De préférence, selon l’invention, ledit au moins un diterpène labdanique (ou labdane diterpène ou labdane) comprend entre 51 et 100% en masse d’une phase amorphe et entre 0 et 49% d’une phase cristalline. Plus particulièrement, selon l’invention, ledit au moins un diterpène labdanique (ou labdane diterpène ou labdane), par exemple l’andrographolide, comprend entre 51 et 100% en masse d’une phase amorphe et entre 0 et 49% d’une phase cristalline.
Selon l’invention, de préférence, ledit au moins un diterpène labdanique (ou labdane diterpène ou labdane), par exemple l’andrographolide, comprend au moins une première phase amorphe et éventuellement une deuxième phase cristalline.
Par les termes « comprend au moins une première phase amorphe et éventuellement une deuxième phase cristalline », il est entendu, au sens de la présente invention, que ledit au moins un diterpène labdanique (ou labdane diterpène ou labdane), par exemple l’andrographolide, peut soit comprendre 100% en masse d’une phase amorphe, soit qu’elle peut comprendre simultanément une première phase amorphe et une deuxième phase cristalline, la somme des pourcentages en masse des première et deuxième phases étant dans ce cas égale à 100. En d’autres termes, la composition selon l’invention peut comprendre ledit au moins un diterpène labdanique (ou labdane diterpène ou labdane), par exemple l’andrographolide, (1 ) totalement sous forme amorphe ou (2) partiellement sous forme (phase) amorphe et partiellement sous forme (phase) cristalline.
Notons qu’une phase est dite amorphe lorsque les atomes la constituant ne respectent aucun ordre à moyenne et grande distance, ce qui la distingue d’une phase dite cristalline.
La composition selon l’invention se présente donc de préférence sous forme d’un extrudat thermoformé dans lequel ledit au moins un diterpène labdanique (ou labdane diterpène ou labdane) (principe actif), par exemple l’andrographolide, comprend au moins une première phase amorphe et éventuellement une deuxième phase cristalline, laquelle ou lesquelles phases(s) est/sont dispersée(s) au sein d’au moins un polymère choisi dans le groupe constitué des acides aminés, des peptides et des polypeptides naturels ou synthétiques, des protéines naturelles ou synthétiques, des oligosaccharides naturels ou synthétiques, des polysaccharides non cellulosiques naturels ou synthétiques, de leurs dérivés et leurs mélanges.
Avantageusement, la composition selon l’invention comprend en outre au moins un agent plastifiant. L’addition d’un agent plastifiant dans une composition selon l’invention permet d’obtenir une composition selon l’invention au travers d’un procédé de fabrication où des températures inférieures aux points de fusion dudit au moins un diterpène labdanique (ou labdane diterpène ou labdane) (principe actif), par exemple de l’andrographolide, et du polymère peuvent être utilisées afin de garantir tout de même une fonte de ces deux composés et la dispersion/répartition/distribution dudit au moins un diterpène labdanique (ou labdane diterpène ou labdane) (principe actif), par exemple de l’andrographolide, au sein du polymère.
De préférence, ledit au moins un agent plastifiant est choisi dans le groupe constitué des polyols, des lipides, des lécithines, des esters de sucrose, de l’eau, du citrate de triéthyle, du polyéthylène glycol, du glycérol, du sébate de dibutyle, du stéarate de butyle, du monostéarate de glycérol, du phtalate diéthyle de leurs dérivés et leurs mélanges.
Selon l’invention, les agents plastifiants préférés sont le glycérol, l’eau, le polyéthylène glycol et le citrate de triéthyle.
Avantageusement, selon l’invention, ledit au moins un agent plastifiant est présent à raison de 5% à 30% en poids par rapport au poids total de la composition, de préférence à raison de 10% à 25% en poids par rapport au poids total de la composition, préférentiellement à raison de 15% à 20% en poids par rapport au poids total de la composition.
Avantageusement, selon I invention, ledit au moins un agent plastifiant est présent à raison de 5% en poids par rapport au poids total de la composition, ou à raison de 10% en poids par rapport au poids total de la composition, a raison de 15% en poids par rapport au poids total de la composition, à raison de 20% en poids par rapport au poids total de la composition, à raison de 25% en poids par rapport au poids total de la composition, à raison de 30% en poids par rapport au poids total de la composition.
De préférence, la composition selon l’invention comprend en outre au moins un additif choisi dans le groupe constitué des agents lubrifiants, des agents surfactants, des agents antioxydants, des agents chélatants, de leurs dérivés et leurs mélanges.
A titre d’exemple, peuvent être utilisés, seuls ou en mélange, en tant qu’agents lubrifiants dans une composition selon l’invention les composés suivants : le dibéhénate de glycérol, le talc, la silice, l’acide stéarique, l’acide borique, les cires, l’oléate de sodium, l’acétate de sodium, le stéarate de magnésium, le stéarate de calcium, le stéarate de sodium, le benzoate de sodium, le laurylsulfate de sodium, le distéarate de glycérol, le palmitostéarate de glycérol, la cellulose microcristalline ou encore les polyoxyl-8-glycérides. A titre d’exemple, peuvent être utilisés, seuls ou en mélange, en tant qu’agents surfactants dans une composition selon l’invention les composés suivants : le Pluronic®, le Span®, le Cremophor®, les polysorbates (Tween®, la vitamine E TPGS et le ducosate de sodium.
A titre d’exemple, peuvent être utilisés, seuls ou en mélange, en tant qu’agents antioxydants et/ou agents chélatants dans une composition selon l’invention les composés suivants : l’hydroxytoluène butylé, l’hydroxyanisiole butylé, l’EDTA, l’acide citrique et la vitamine E.
Avantageusement, la composition selon l’invention comprend en outre au moins un composé additionnel de type polyphénol choisi dans le groupe constitué des acides phénoliques, des stilbènes, des alcools phénoliques, des lignanes, des flavonoïdes, des alcaloïdes de protoberbérine (berbérine) de leurs dérivés et de leurs mélanges. En particulier, les formes glycosylée et aglycone des polyphénols sont envisagées en tant que principe actif additionnel selon la présente invention. Plus particulièrement, au sens de la présente invention, le terme « polyphénol >> désigne tant les polyphénols d’origine naturelle que les polyphénols de synthèse mais aussi tous les dérivés de polyphénols.
A titre d’exemple, au sens de la présente invention, peuvent être cités en tant qu’acides phénoliques, les dérivés de l’acide hydroxybenzoïque (acide gallique, acide tannique, ...) et les dérivés de l’acide hydroxycinamique (curcumine, acide coumarique, acide caféique, acide férulique, ...).
A titre d’exemple, au sens de la présente invention, peuvent être cités en tant que stilbènes, le resvératrol, le sirtinol, le picéatannol ou encore la polydatine.
A titre d’exemple, au sens de la présente invention, peuvent être cités en tant que flavonoïdes, les flavanoles (quercétine, myricétine, kaempférol, isorhamnétine, morine, rutine, tiliroside, trihydroxyéthylrutine, fisétine, ...), les flavones (apigénine, lutéoline, baicaléine, chrysine, diosmine, nobilétine, tangérétine, wogonine, aminogénistéine, ...), les flavanones (bavachine, 8-isopenténylnaringénine, isoxanthohumole, naringénine, eriodictyole, hespérétine, silybine, taxifoline, les isoflavones (génistéine, daidzéine, daidzine, formonétine, génistine, néobavaisoflavone, puéranine, les antocianidines (cianidine, pelargonidine, delphinidine, pétunidine, malvidine, ...) et les flavanols (cathéchines, gallocatéchine, épigallocatéchinegallate,
Selon l’invention, ledit au moins un principe actif additionnel de type polyphénol constitue un inhibiteur/modulateur des pompes à efflux dont la P-gp.
Préférentiellement, la composition selon l’invention comprend en outre au moins un inhibiteur et/ou un modulateur de l’activité de la P-gp.
De préférence, la composition selon l’invention est conditionnée sous forme de pellets, de flakes, de granulés, de poudres, de comprimés effervescents ou non, de solutions injectables ou non, de suspensions, de gels, de pommades ou encore sous toute autre forme adéquate permettant une administration à un animal ou à un être humain.
Selon un mode de réalisation, la composition suivant l’invention comprend en outre au moins un polymère naturel ou synthétique additionnel, par exemple de l’acétate de polyvinyle, du polyvinylpyrrolidone (PVP), de l’acétate de polyvinylpyrrolidone-co-vinyle, de l’acétate de polyethylène-co-vinyle, de l’acétate co-méthacrylique d'acide polyvinyle, du polyéthylène oxide, du polylactide-co-glycolide, de l’alcool polyvinylique, du polycarbophile, de la polycaprolactone, de la cire de carnauba, du copolymère d'éthylène-vinyle, de la lécithine, de l’huile de ricin, de l’huile de soja hydrogénée, des cires, de l’isomalt, leurs dérivés et leurs mélanges.
D’autres formes de réalisation d’une composition suivant l’invention sont indiquées dans les revendications annexées.
L’invention a aussi pour objet un procédé de fabrication, en particulier un procédé de fabrication par thermoformage, d’une composition sous forme d’un extrudat thermoformé selon l’invention, caractérisé en ce qu’il comprend les étapes suivantes : a) une étape d’amenée simultanée ou différée dans le temps d’au moins un diterpène labdanique (ou labdane diterpène ou labdane) et d’au moins un polymère naturel ou synthétique choisi dans le groupe constitué des acides aminés, des peptides et des polypeptides naturels ou synthétiques, des protéines naturelles ou synthétiques, des oligosaccharides naturels ou synthétiques, des polysaccharides non cellulosiques naturels ou synthétiques, de leurs dérivés et leurs mélanges, pour alimenter un extrudeur, b) une étape de mélange, dans ledit extrudeur, dudit au moins un diterpène labdanique (ou labdane diterpène ou labdane) et dudit au moins un polymère naturel ou synthétique choisi dans le groupe constitué des acides aminés, des peptides et des polypeptides naturels ou synthétiques, des protéines naturelles ou synthétiques, des oligosaccharides naturels ou synthétiques, des polysaccharides non cellulosiques naturels ou synthétiques, de leurs dérivés et leurs mélanges, pour former un mélange, et c) une étape d’extrusion à chaud dudit mélange obtenu à l’étape b) dans ledit extrudeur pour obtenir un extrudat thermoformé, en particulier pour obtenir un extrudat thermoformé consistant en une dispersion solide, plus particulièrement pour obtenir un extrudat thermoformé consistant en une dispersion solide consistant en une structure vitreuse comprenant un mélange moléculaire dudit au moins un diterpène labdanique (ou labdane diterpène ou labdane) et dudit au moins un polymère.
Il a été montré, dans le cadre de la présente invention, que ledit au moins un diterpène labdanique (ou labdane diterpène ou labdane), par exemple l’andrographolide, n’est pas dégradé même lors du procédé de fabrication par thermoformage de la composition sous forme d’un extrudat thermoformé qui implique pourtant la soumission dudit au moins un diterpène labdanique (ou labdane diterpène ou labdane), par exemple l’andrographolide, à de hautes températures (HME). Par ailleurs, il a également été mis en avant que ledit au moins un diterpène labdanique (ou labdane diterpène ou labdane), par exemple l’andrographolide, dans une composition sous forme d’un extrudat thermoformé suivant l’invention y est réparti (distribué) de façon homogène.
Plus particulièrement, l’extrusion à chaud (Hot Melt Extrusion - HME) réalisée selon le procédé de fabrication par thermoformage suivant l’invention donne lieu à une fonte du principe actif (ledit au moins un diterpène labdanique) et/ou dudit au moins un polymère à une température supérieure ou égale à leur point de fusion.
Toutefois, selon certains modes de réalisation d’une composition selon l’invention, cette fonte du principe actif et du polymère peut avoir lieu à une température inférieure à leur point de fusion. Ceci est par exemple le cas si la composition selon l’invention comprend un agent plastifiant ou si le principe actif lui-même présente des propriétés plastifiantes. Une telle fonte du principe actif et/ou du polymère donne lieu à une dispersion solide dans laquelle le principe actif (ladite lactone diterpénique) comprenant préférentiellement au moins une première phase amorphe et éventuellement une deuxième phase cristalline est dispersé/réparti/distribué de façon homogène au sein dudit au moins un polymère choisi dans le groupe constitué des acides aminés, des peptides et des polypeptides naturels ou synthétiques, des protéines naturelles ou synthétiques, des oligosaccharides naturels ou synthétiques, des polysaccharides non cellulosiques naturels ou synthétiques, de leurs dérivés et leurs mélanges, pour former un mélange.
Avantageusement, selon le procédé suivant l’invention, l’étape c) d’extrusion à chaud est une étape selon laquelle ledit au moins un diterpène labdanique (ou labdane diterpène ou labdane) et/ou ledit au moins un polymère subisse/subissent un changement d’état de la matière, ledit au moins un diterpène labdanique (ou labdane diterpène ou labdane) et/ou ledit au moins un polymère passant d’un premier état de la matière à un second état de la matière, lequel second état de la matière impliquant en particulier que ledit au moins un diterpène labdanique (ou labdane diterpène ou labdane) et/ou ledit au moins un polymère se présente/présentent au moins partiellement sous forme amorphe.
Avantageusement, le procédé suivant l’invention comprend une étape préalable de pré-mélange dudit au moins un diterpène labdanique (ou labdane diterpène ou labdane) et dudit au moins un polymère naturel ou synthétique choisi dans le groupe constitué des acides aminés, des peptides et des polypeptides naturels ou synthétiques, des protéines naturelles ou synthétiques, des oligosaccharides naturels ou synthétiques, des polysaccharides non cellulosiques naturels ou synthétiques, de leurs dérivés et leurs mélanges de telle sorte à former un pré-mélange destiné à alimenter l’extrudeur.
De façon préférée, selon le procédé suivant l’invention, ladite étape d’extrusion à chaud est réalisée à une température d’extrusion ou température de thermoformage comprise entre 20 et 180°C, de préférence à une température comprise entre 40 et 115°C, préférentiellement à une température comprise entre 80 et 90°C, de préférence à une température égale à 1 15°C, de préférence à une température égale à 110°C, de préférence à une température égale à 100°C.
Avantageusement, selon le procédé suivant l’invention, ladite étape d’extrusion à chaud est réalisée à une vitesse de rotation d’une vis d’extrusion comprise entre 20 et 900 tours/min, de préférence comprise entre 50 et 300 tours/min, de préférence comprise entre 100 et 250 tours/min, préférentiellement égale à 250 tours/min, préférentiellement égale à 200 tours/min.
De préférence, selon le procédé suivant l’invention, ladite étape d’extrusion à chaud est réalisée à une vitesse de rotation d’une vis d’extrusion comprise entre 400 et 600 tours/min. Préférentiellement, le procédé selon l’invention comprend une étape additionnelle de refroidissement en sortie de l’extrudeur.
Avantageusement, le procédé selon l’invention comprend une étape additionnelle de traitement de l’extrudat thermoformé en sortie de l’extrudeur, par exemple une découpe au niveau d’un pelletiseur et/ou un broyage dudit extrudat thermoformé.
D’autres formes de réalisation du procédé suivant l’invention sont indiquées dans les revendications annexées.
La présente invention porte également sur une composition sous forme d’un extrudat thermoformé obtenu suivant le procédé selon l’invention, ladite composition comprenant au moins un diterpène labdanique (ou labdane diterpène ou labdane), par exemple l’andrographolide, comme principe actif et au moins un polymère choisi dans le groupe des acides aminés, des peptides et des polypeptides naturels ou synthétiques, des protéines naturelles ou synthétiques, des oligosaccharides naturels ou synthétiques, des polysaccharides non cellulosiques naturels ou synthétiques, de leurs dérivés et leurs mélanges, ledit au moins un diterpène labdanique (ou labdane diterpène ou labdane), par exemple l’andrographolide, comprenant préférentiellement au moins une première phase amorphe et éventuellement une deuxième phase cristalline.
En d’autres termes, la présente invention porte également sur une composition sous forme d’un extrudat thermoformé obtenu par extrusion à chaud (HME - Hot Melt Extrusion), ladite composition comprenant au moins un diterpène labdanique (ou labdane diterpène ou labdane), par exemple l’andrographolide, comme principe actif et au moins un polymère choisi dans le groupe des acides aminés, des peptides et des polypeptides naturels ou synthétiques, des protéines naturelles ou synthétiques, des oligosaccharides naturels ou synthétiques, des polysaccharides non cellulosiques naturels ou synthétiques, de leurs dérivés et leurs mélanges, ledit au moins un diterpène labdanique (ou labdane diterpène ou labdane), par exemple l’andrographolide, comprenant préférentiellement au moins une première phase amorphe et éventuellement une deuxième phase cristalline.
La présente invention porte également sur une utilisation d’une composition suivant l’invention en tant que complément alimentaire et/ou en tant que produit cosmétique et/ou en tant que médicament à usage humain ou vétérinaire.
En particulier, la présente invention porte sur une composition pour utilisation dans le traitement préventif et/ou curatif, chez l’être humain et/ou chez l’animal, de pathologies en lien avec le système respiratoire (rhume, grippe, infections respiratoires...), de pathologies en lien avec le système immunitaire, le système cardiovasculaire (hypotension, vasoconstriction, hypertrophie ventriculaire, arrythmie...), de pathologies en lien avec le système sanguin (cholestérolémie, aggrégation plaquettaire, ...), de pathologies en lien avec le vieillissement prématuré des cellules, de pathologies en lien avec le système endocrinien (hyperglycémie, hypercholestérolémie ...), , de pathologies en lien avec le système nerveux central, de maladies de la peau, de maladies dues à la présence de microorganismes et des cancers (anti-tumoral, ...) et dans le traitement préventif et/ou curatif, chez l’être humain et/ou chez l’animal, de la douleur et de la fièvre.
Plus particulièrement, la présente invention porte sur une composition pour utilisation dans le traitement préventif et/ou curatif, chez l’être humain et/ou chez l’animal, des maladies liées aux infections respiratoires, au vieillissement prématuré des cellules, de l’obésité, du diabète, de l’hypercholestérolémie.
D’autres formes d’utilisation d’une composition suivant l’invention sont indiquées dans les revendications annexées.
Une composition selon l’invention présente préférentiellement des propriétés anti-inflammatoires, antimicrobiennes, antivirales, inmunomodulateurs, antipyrétiques, analgésiques, hypolipémiantes, antioxydantes, antithrombotiques, antitumorales, antidiabétiques, hepatoprotectrices, nefroprotectrices, ainsi que des propriétés neuroprotectrices.
En particulier, une composition selon l’invention présente des propriétés antivirales, notamment des propriétés antivirales contre les infections virales du tractus respiratoire observées par exemple en cas de rhume ou de grippe.
En outre, avantageusement, une composition selon l’invention présente des propriétés permettant de diminuer la fièvre, l’inflammation, la douleur et/ou l’inconfort chez un patient ou chez un animal.
D’autres caractéristiques, détails et avantages de l’invention ressortiront des exemples donnés ci-après, à titre non limitatif et en faisant référence aux figures annexées.
La figure 1 est un graphique illustrant le taux de solubilisation d’un diterpène labdanique (ou labdane diterpène ou labdane), en l’occurrence le taux de solubilisation de l’andrographolide au cours du temps, au départ d’exemples de compositions selon l’invention.
La figure 2 est un graphique illustrant le taux de solubilisation d’un diterpène labdanique (ou labdane diterpène ou labdane), en l’occurrence le taux de solubilisation de l’andrographolide au cours du temps, au départ d’un autre exemple d’une composition selon l’invention.
Les figures 3 à 10 sont des graphiques illustrant le taux de solubilisation d’un diterpène labdanique (ou labdane diterpène ou labdane), en l’occurrence le taux de solubilisation de l’andrographolide au cours du temps, au départ d’autres exemples de compositions selon l’invention.
La figure 11 est un graphique illustrant le taux de solubilisation d’un diterpène labdanique (ou labdane diterpène ou labdane), en l’occurrence le taux de solubilisation de la forskoline au cours du temps, au départ d’autres exemples de compositions selon l’invention. Exemples
Exemple 1 : procédé de fabrication par thermoformaqe d’une composition selon l’invention sous forme d’un extrudat thermoformé
Une composition thermoformée selon l’invention comprenant au moins un diterpène labdanique (ou labdane diterpène ou labdane), telle que celle faisant l’objet de l’exemple 2 ci-dessous, a été obtenue selon le procédé suivant faisant également l’objet de la présente invention : a) une étape de pré-mélange d’au moins un diterpène labdanique (ou labdane diterpène ou labdane) à l’état cristallin sous forme de poudre et d’au moins un polymère choisi dans le groupe constitué des des acides aminés, des peptides et des polypeptides naturels ou synthétiques, protéines naturelles ou synthétiques, des oligosaccharides naturels ou synthétiques, des polysaccharides non cellulosiques naturels ou synthétiques, de leurs dérivés et leurs mélanges ; b) une étape d’amenée dudit pré-mélange formé à l’étape a) pour alimenter un extrudeur de type Process 11 Hygienic TSE ThermoFisher®; c) une étape de mélange, dans ledit extrudeur, dudit pré-mélange pour obtenir un mélange ; d) une étape de thermoformage par extrusion à chaud dudit mélange obtenu à l’étape c) dans ledit extrudeur pour obtenir un extrudat thermoformé, l’étape d’extrusion à chaud étant réalisée à une vitesse de rotation d’une vis d’extrusion de 200 tours/minute et à une température comprise entre 20 et 100°C ; e) une étape de refroidissement en sortie de l’extrudeur dudit extrudat thermoformé obtenu à l’étape d) ; et f) une étape de découpe/broyage, au niveau d’un broyeur, de l’extrudat thermoformé refroidi obtenu à l’étape e) de telle sorte à obtenir une poudre homogène.
La température de thermoformage à laquelle est réalisée l’étape d’extrusion à chaud est déterminée par le type de constituants mis en oeuvre, en particulier selon le type de polymère et/ou d’agent plastifiant mis en oeuvre, ce que l’homme de métier est à même de déterminer. Par ailleurs, un homme de métier, notamment selon le type d’extrudeur employé et conformément au principe général de l’extrusion à chaud (HME), est à même de définir d’éventuels paliers de températures en différentes zones le long de la ou des vis d’extrusion de telle sorte qu’ait lieu une augmentation progressive de la température au sein de la matière transportée par la ou des vis d’extrusion, ceci dans un sens d’avancement de la matière au sein de l’extrudeur. Typiquement, entre zones définies le long de la ou des vis d’extrusion, des différences de températures de l’ordre de 0 à 40°C sont observées. Par exemple, dans le cadre de la présente invention, les compositions testées ci-après ont été obtenues dans un extrudeur de type Process 11 Hygienic TSE Thermo-Fisher® présentant 8 zones de températures qui sont les suivantes dans un sens d’avancée de la matière évoluant à une vitesse de 100 tours/minute : 20°C - 20°C - 20°C - 60°C - 80°C - 80°C - 90°C et 100°C.
Exemple 2 : test de solubilité de compositions thermoformées selon l’invention
Des compositions thermoformées, obtenues selon le procédé de fabrication décrit à l’exemple 1 , ont été testées en termes de solubilité des andrographolides présents dans un extrait d’Andrographis paniculata standardisé à 20% d’andrographolides. Cette solubilité a été mesurée au cours du temps au départ d’extrudats thermoformés obtenus selon l’invention. Les extrudats thermoformés consistent en des dispersions solides se présentant sous la forme d’une poudre homogène (broyât).
Le test de solubilité a été réalisé avec un appareil à dissolution à palettes au départ d’environ 1 ,5 g d’extrudat thermoformé, à une température de 37°C sous agitation à 50 tours/minute dans 900 ml d’un milieu de dissolution HCl 0,1 N. Ce test de solubilité a été mené selon les recommandations de la pharmacopée Ph.Eur.9.0 (Recommendations on Dissolution Testing). A des temps déterminés, un échantillon de 1 ml de mélange a été prélevé pour réaliser un test de solubilité.
Afin de réaliser les tests de solubilité, l’échantillon testé a été centrifugé à une vitesse de 10000 tours/minute durant 10 minutes puis dilué dans le phase mobile HPLC avant analyse HPLC (colonne Nucleodur 100-5 EC C18 125/4 (Macherey-Nagel) ; phase mobile : 40% - A (acétonitrile) et 60% B (Eau - 0,1% H3PO4) ; débit : 0,8 ml/min ; loop : 20 pi, t° = 40°C).
Les compositions thermoformées selon l’invention reprises au Tableau 1 ont été formulées suivant le procédé de l’invention et testées en termes de solubilité au cours du temps selon le principe indiqué ci-dessus. Un extrait d’Andrographis paniculata standardisé à 20% d’andrographolides sous forme native cristalline et sous forme de poudre (AND natif) a été utilisé en tant que contrôle. Les quantités mentionnées au Tableau 1 sont des pourcentages en poids des composés mis en oeuvre (soumis au procédé selon l’invention) par rapport au poids total de la composition. Tableau 1
(1) Extrait d’Andrographis paniculata (20% d’andrographolides) (Konark Herbals) (2) Glycérol (Sigma-Aldrich)
(3) p-cyclodextrine (Roquette)
(4) y-cyclodextrine (Ashland)
(5) Collagène bovin présentant un poids moléculaire de 5000 Da (Ingrizo)
(6) Dextrine (Tackidex C760)
Les résultats obtenus sont présentés à la figure 1 . Comme on peut le constater, les solubilités mesurées pour les andrographolides au départ des différentes compositions sous forme d’extrudats thermoformés suivant l’invention (Compo 1 , Compo 2, Compo 3 et Compo 4) sont nettement supérieures par rapport au contrôle (AND natif).
Exemple 3 : test de solubilité d’une autre composition thermoformée selon l’invention
Une autre composition thermoformée, obtenue selon le procédé de fabrication décrit à l’exemple 1 , a été testée en termes de solubilité des andrographolides présents dans un extrait d’Andrographis paniculata standardisé à 40% d’andrographolides. Le même protocole expérimental que celui décrit à l’exemple 2 a été mis en oeuvre.
La composition thermoformée selon l’invention reprise au Tableau 2 a été formulée suivant le procédé de l’invention et testée en termes de solubilité au cours du temps selon le principe indiqué ci-dessus. Un extrait d’Andrographis paniculata standardisé à 40% d’andrographolides sous forme native cristalline et sous forme de poudre (AND natif) a été utilisé en tant que contrôle. Les quantités mentionnées au Tableau 2 sont des pourcentages en poids des composés mis en oeuvre (soumis au procédé selon l’invention) par rapport au poids total de la composition.
Tableau 2
(1) Extrait d’Andrographis paniculata (40% d’andrographolides) (Konark Herbals)
(2) Glycérol (Sigma-Aldrich)
(3) p-cyclodextrine (Roquette)
Les résultats obtenus sont présentés à la figure 2. Comme on peut le constater, la solubilité mesurée pour les andrographolides au départ de la composition sous forme d’un extrudat thermoformé suivant l’invention (Compo 1 ) est nettement supérieure par rapport au contrôle (AND natif). Exemple 4 : test de solubilité d’autres compositions thermoformées selon l’invention
D’autres compositions thermoformées, obtenues selon le procédé de fabrication décrit à l’exemple 1 , ont été testées en termes de solubilité des andrographolides présents dans un extrait d’Andrographis paniculata standardisé à 40% d’andrographolides. Le même protocole expérimental que celui décrit à l’exemple 2 a été mis en oeuvre.
Les compositions thermoformées selon l’invention reprises au Tableau 3 ont été formulées suivant le procédé de l’invention et testées en termes de solubilité au cours du temps selon le principe indiqué ci-dessus. Un extrait d’Andrographis paniculata standardisé à 40% d’andrographolides sous forme native cristalline et sous forme de poudre (AND natif) a été utilisé en tant que contrôle. Les quantités mentionnées au Tableau 3 sont des pourcentages en poids des composés mis en oeuvre (soumis au procédé selon l’invention) par rapport au poids total de la composition.
Tableau 3
(1) Extrait d’Andrographis paniculata (40% d’andrographolides) (Konark Herbals)
(2) Glycérol (Sigma-Aldrich)
(3) Amidon modifié Cleargum CO01 (Roquette)
(4) Amidon modifié Cleargum CB95 (Roquette)
(5) Amidon modifié Cleargum MG85 (Roquette)
(6) Amidon de maïs non modifié (Maïzena®) Les résultats obtenus sont présentés à la figure 3. Comme on peut le constater, la solubilité mesurée pour les andrographolides au départ des compositions sous forme d’extrudats thermoformés suivant l’invention (Compo 1 , Compo 2, Compo 3 et Compo 4) sont supérieures par rapport au contrôle (AND natif).
Exemple 5 : test de solubilité d’autres compositions thermoformées selon l’invention D’autres compositions thermoformées, obtenues selon le procédé de fabrication décrit à l’exemple 1 , ont été testées en termes de solubilité des andrographolides présents dans un extrait d’Andrographis paniculata standardisé à 40% d’andrographolides. Le même protocole expérimental que celui décrit à l’exemple 2 a été mis en oeuvre. Les compositions thermoformées selon l’invention reprises au
Tableau 4 ont été formulées suivant le procédé de l’invention et testées en termes de solubilité au cours du temps selon le principe indiqué ci-dessus. Un extrait d’Andrographis paniculata standardisé à 40% d’andrographolides sous forme native cristalline et sous forme de poudre (AND natif) a été utilisé en tant que contrôle. Les quantités mentionnées au Tableau 4 sont des pourcentages en poids des composés mis en oeuvre (soumis au procédé selon l’invention) par rapport au poids total de la composition.
Tableau 4 (1) Extrait d’Andrographis paniculata (40% d’andrographolides) (Konark Herbals)
(2) Glycérol (Sigma-Aldrich)
(3) Amidon modifié Cleargum CO01 (Roquette)
(4) p-cyclodextrine (Roquette)
(5) y-cyclodextrine (Ashland)
Les résultats obtenus sont présentés à la figure 4. Comme on peut le constater, la solubilité mesurée pour les andrographolides au départ des compositions sous forme d’extrudats thermoformés suivant l’invention (Compo 1 , Compo 2, Compo 3, Compo 4 et Compo 5) sont supérieures par rapport au contrôle (AND natif).
Exemple 6 : test de solubilité d’autres compositions thermoformées selon l’invention
D’autres compositions thermoformées, obtenues selon le procédé de fabrication décrit à l’exemple 1 , ont été testées en termes de solubilité des andrographolides présents dans un extrait d’Andrographis paniculata standardisé à 40% d’andrographolides. Le même protocole expérimental que celui décrit à l’exemple 2 a été mis en oeuvre.
Les compositions thermoformées selon l’invention reprises au Tableau 5 ont été formulées suivant le procédé de l’invention et testées en termes de solubilité au cours du temps selon le principe indiqué ci-dessus. Un extrait d’Andrographis paniculata standardisé à 40% d’andrographolides sous forme native cristalline et sous forme de poudre (AND natif) a été utilisé en tant que contrôle. Les quantités mentionnées au Tableau 5 sont des pourcentages en poids des composés mis en oeuvre (soumis au procédé selon l’invention) par rapport au poids total de la composition. Tableau 5
(1) Extrait d’Andrographis paniculata (40% d’andrographolides) (Konark Herbals)
(2) Glycérol (Sigma-Aldrich) (3) Amidon modifié Cleargum CB95 (Roquette)
(4) p-cyclodextrine (Roquette)
(5) y-cyclodextrine (Ashland)
Les résultats obtenus sont présentés à la figure 5. Comme on peut le constater, la solubilité mesurée pour les andrographolides au départ des compositions sous forme d’extrudats thermoformés suivant l’invention (Compo 1 , Compo 2, Compo 3, Compo 4 et Compo 5) sont supérieures par rapport au contrôle (AND natif). Exemple 7 : test de solubilité d’autres compositions thermoformées selon l’invention
D’autres compositions thermoformées, obtenues selon le procédé de fabrication décrit à l’exemple 1 , ont été testées en termes de solubilité des andrographolides présents dans un extrait d’Andrographis paniculata standardisé à 40% d’andrographolides. Le même protocole expérimental que celui décrit à l’exemple 2 a été mis en oeuvre.
Les compositions thermoformées selon l’invention reprises au Tableau 6 ont été formulées suivant le procédé de l’invention et testées en termes de solubilité au cours du temps selon le principe indiqué ci-dessus. Un extrait d’Andrographis paniculata standardisé à 40% d’andrographolides sous forme native cristalline et sous forme de poudre (AND natif) a été utilisé en tant que contrôle. Les quantités mentionnées au Tableau 6 sont des pourcentages en poids des composés mis en oeuvre (soumis au procédé selon l’invention) par rapport au poids total de la composition.
Tableau 6
(1) Extrait d’Andrographis paniculata (40% d’andrographolides) (Konark Herbals) (2) Glycérol (Sigma-Aldrich)
(3) Amidon modifié Cleargum MG85 (Roquette)
(4) p-cyclodextrine (Roquette)
(5) y-cyclodextrine (Ashland) Les résultats obtenus sont présentés à la figure 6. Comme on peut le constater, la solubilité mesurée pour les andrographolides au départ des compositions sous forme d’extrudats thermoformés suivant l’invention (Compo 1 , Compo 2, Compo 3, Compo 4 et Compo 5) sont supérieures par rapport au contrôle (AND natif). Exemple 8 : test de solubilité d’autres compositions thermoformées selon l’invention
D’autres compositions thermoformées, obtenues selon le procédé de fabrication décrit à l’exemple 1 , ont été testées en termes de solubilité des andrographolides présents dans un extrait d’Andrographis paniculata standardisé à 40% d’andrographolides. Le même protocole expérimental que celui décrit à l’exemple 2 a été mis en oeuvre.
Les compositions thermoformées selon l’invention reprises au Tableau 7 ont été formulées suivant le procédé de l’invention et testées en termes de solubilité au cours du temps selon le principe indiqué ci-dessus. Un extrait d’Andrographis paniculata standardisé à 40% d’andrographolides sous forme native cristalline et sous forme de poudre (AND natif) a été utilisé en tant que contrôle. Les quantités mentionnées au Tableau 7 sont des pourcentages en poids des composés mis en oeuvre (soumis au procédé selon l’invention) par rapport au poids total de la composition.
Tableau 7 (1) Extrait d’Andrographis paniculata (40% d’andrographolides) (Konark Herbals)
(2) Glycérol (Sigma-Aldrich)
(3) Amidon de maïs non modifié (Maïzena®)
(4) p-cyclodextrine (Roquette)
(5) y-cyclodextrine (Ashland) Les résultats obtenus sont présentés à la figure 7. Comme on peut le constater, la solubilité mesurée pour les andrographolides au départ des compositions sous forme d’extrudats thermoformés suivant l’invention (Compo 1 , Compo 2, Compo 3, Compo 4 et Compo 5) sont supérieures par rapport au contrôle (AND natif).
Exemple 9 : test de solubilité d’autres compositions thermoformées selon l’invention
D’autres compositions thermoformées, obtenues selon le procédé de fabrication décrit à l’exemple 1 , ont été testées en termes de solubilité des andrographolides présents dans un extrait d’Andrographis paniculata standardisé à 40% d’andrographolides. Le même protocole expérimental que celui décrit à l’exemple 2 a été mis en oeuvre.
Les compositions thermoformées selon l’invention reprises au Tableau 8 ont été formulées suivant le procédé de l’invention et testées en termes de solubilité au cours du temps selon le principe indiqué ci-dessus. Un extrait d’Andrographis paniculata standardisé à 40% d’andrographolides sous forme native cristalline et sous forme de poudre (AND natif) a été utilisé en tant que contrôle. Les quantités mentionnées au Tableau 8 sont des pourcentages en poids des composés mis en oeuvre (soumis au procédé selon l’invention) par rapport au poids total de la composition.
Tableau 8 (1) Extrait d’Andrographis paniculata (40% d’andrographolides) (Konark Herbals)
(2) Collagène bovin présentant un poids moléculaire de 5000 Da (Ingrizo)
(3) Glycérol (Sigma-Aldrich)
(4) 75% de glycérol (Sigma-Aldrich) + 25% d’eau
(5) 50% de glycérol (Sigma-Aldrich) + 50% d’eau
(6) 25% de glycérol (Sigma-Aldrich) + 75% d’eau
(7) Eau
Les résultats obtenus sont présentés à la figure 8. Comme on peut le constater, la solubilité mesurée pour les andrographolides au départ des compositions sous forme d’extrudats thermoformés suivant l’invention (Compo 1 , Compo 2, Compo 3, Compo 4 et Compo 5) sont supérieures par rapport au contrôle (AND natif).
Exemple 10 : test de solubilité d’autres compositions thermoformées selon l’invention
D’autres compositions thermoformées, obtenues selon le procédé de fabrication décrit à l’exemple 1 , ont été testées en termes de solubilité des andrographolides présents dans un extrait d’Andrographis paniculata standardisé à 40% d’andrographolides. Le même protocole expérimental que celui décrit à l’exemple 2 a été mis en oeuvre.
Les compositions thermoformées selon l’invention reprises au Tableau 9 ont été formulées suivant le procédé de l’invention et testées en termes de solubilité au cours du temps selon le principe indiqué ci-dessus. Un extrait d’Andrographis paniculata standardisé à 40% d’andrographolides sous forme native cristalline et sous forme de poudre (AND natif) a été utilisé en tant que contrôle. Les quantités mentionnées au Tableau 9 sont des pourcentages en poids des composés mis en oeuvre (soumis au procédé selon l’invention) par rapport au poids total de la composition. Tableau 9
(1) Extrait d’Andrographis paniculata (40% d’andrographolides) (Konark Herbals)
(2) Glycérol (Sigma-Aldrich)
(3) Collagène de poisson présentant un poids moléculaire de 2000 Da (Ingrizo)
Les résultats obtenus sont présentés à la figure 9. Comme on peut le constater, la solubilité mesurée pour les andrographolides au départ des compositions sous forme d’extrudats thermoformés suivant l’invention (Compo 1 , Compo 2 et Compo 3) sont supérieures par rapport au contrôle (AND natif).
Exemple 11 : test de solubilité d’autres compositions thermoformées selon l’invention
D’autres compositions thermoformées, obtenues selon le procédé de fabrication décrit à l’exemple 1 , ont été testées en termes de solubilité des andrographolides présents dans un extrait d’Andrographis paniculata standardisé à 40% d’andrographolides. Le même protocole expérimental que celui décrit à l’exemple 2 a été mis en oeuvre.
Les compositions thermoformées selon l’invention reprises au Tableau 10 ont été formulées suivant le procédé de l’invention et testées en termes de solubilité au cours du temps selon le principe indiqué ci-dessus. Un extrait d’Andrographis paniculata standardisé à 40% d’andrographolides sous forme native cristalline et sous forme de poudre (AND natif) a été utilisé en tant que contrôle. Les quantités mentionnées au Tableau 10 sont des pourcentages en poids des composés mis en oeuvre (soumis au procédé selon l’invention) par rapport au poids total de la composition. Tableau 10
(1) Extrait d’Andrographis paniculata (40% d’andrographolides) (Konark Herbals)
5 (2) Glycérol (Sigma-Aldrich)
(3) Polyéthylène glycol 400 (ChemLab )
(4) y-cyclodextrine (Ashland)
(5) Saccharose (Comptoir sucrier)
(6) p-cyclodextrine (Roquette)
10 (7) Glycine (Freemen)
(8) Collagène bovin présentant un poids moléculaire de 5000 Da (Ingrizo)
(9) Amidon modifié Cleargum CO03 (Roquette)
Les résultats obtenus sont présentés à la figure 10. Comme
15 on peut le constater, la solubilité mesurée pour les andrographolides au départ des compositions sous forme d’extrudats thermoformés suivant l’invention (Compo 1 , Compo 2, Compo 3, Compo 4, Compo 5 et Compo 6) sont supérieures par rapport au contrôle (AND natif). 0 Exemple 12 : test de solubilité d’autres compositions thermoformées selon l’invention
Des compositions thermoformées, obtenues selon le procédé de fabrication décrit à l’exemple 1 , ont été testées en termes de solubilité de la forskoline présente dans un extrait de Coleus forskoholii standardisé à 20% de forskoline. Cette solubilité a été mesurée au cours du temps au départ des extrudats thermoformés obtenus selon l’invention. Les extrudats thermoformés consistent en des dispersions solides se présentant sous la forme d’une poudre homogène (broyât).
Le test de solubilité a été réalisé avec un appareil à dissolution à palettes au départ d’environ 1 ,5 g d’extrudat thermoformé, à une température de 37°C sous agitation à 50 tours/minute dans 900 ml d’un milieu de dissolution HCl 0,1 N. Ce test de solubilité a été mené selon les recommandations de la pharmacopée Ph.Eur.9.0 (Recommendations on Dissolution Testing). A des temps déterminés, un échantillon de 1 ml de mélange a été prélevé pour réaliser un test de solubilité.
Afin de réaliser les tests de solubilité, l’échantillon testé a été filtré avant analyse HPLC : Colonne (Pursuit 5-C18- 4.6*250 mm, 5 pm, Agilent technologies) ; Phase mobile : 60%- (Acétonitrile) et 40%-B (Eau) ; débit : 1 ml/min ; À=210 nm ; loop 10 pl ; T°=30°C
Les compositions thermoformées selon l’invention reprises au Tableau 11 ont été formulées suivant le procédé de l’invention et testées en termes de solubilité au cours du temps selon le principe indiqué ci-dessus. Un extrait de Coleus forskohlii standardisé à 20% de forskoline sous forme native cristalline et sous forme de poudre (FOR natif) a été utilisé en tant que contrôle. Les quantités mentionnées au Tableau 11 sont des pourcentages en poids des composés mis en oeuvre (soumis au procédé selon l’invention) par rapport au poids total de la composition. Tableau 11
(1) Extrait de Coleus forskohlii (20% forskoline) (Vidya Herbs)
5 (2) Glycérol (Sigma-Aldrich)
(3)Collagène bovin présentant un poids moléculaire de 5000 Da (Ingrizo)
(4) p-cyclodextrine (Roquette)
(5) Amidon modifié Cleargum CO03 (Roquette)
(6) Glycine (Freemen)
10 (7) Proline (Freemen)
(8) Arginine (Freemen)
Les résultats obtenus sont présentés à la figure 1 1 . Comme on peut le constater, la solubilité mesurée pour la forskoline au départ des 15 compositions sous forme d’extrudats thermoformés suivant l’invention (Compo 1 , Compo 2, Compo 3, Compo 4, Compo 5 et Compo 6) sont supérieures par rapport au contrôle (FOR natif).
La présente invention a été décrite en relation avec des 20 modes de réalisations spécifiques, qui ont une valeur purement illustrative et ne doivent pas être considérés comme limitatifs. D’une manière générale, il apparaîtra évident pour l’homme du métier que la présente invention n’est pas limitée aux exemples illustrés et/ou décrits ci-dessus. L’usage des verbes « comprendre », « inclure >>,
« comporter >>, ou toute autre variante, ainsi que leurs conjugaisons, ne peut en aucune façon exclure la présence d’éléments autres que ceux mentionnés. L’usage de l’article indéfini « un >>, « une >>, ou de l’article défini « le >>, « la >> ou « I’ >>, pour introduire un élément n’exclut pas la présence d’une pluralité de ces éléments.