Die vorliegende Erfindung betrifft eine Zusammensetzung mit hepatoprotektiver Wirkung umfassend Petasin und Isopetasin, deren Verwendung als diätetisches Lebensmittel, Nahrungsergänzungsmittel, Medizinprodukt, pharmazeutische Zusammensetzung oder Arzneimittel, und deren Verwendung zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung von Krankheitszuständen, insbesondere zur Behandlung der Migräne.

Die Pflanze Petasites wird auch als Pestwurz bezeichnet. Petasitesextrakte bzw. Pestwurzextrakte können aus der Pflanze und/oder Pflanzenteilen gewonnen werden, wobei Blätter und/oder Wurzeln bevorzugt werden.

Petasitesextrakte werden üblicherweise aus den Wurzeln der Pestwurz isoliert und haben eine krampflösende und analgetische Wirkung. Diese Wirkung der Pestwurz war bereits Hippokrates, Galen und Paracelsus bekannt.

In der DE-Al 198 38 848 wird offenbart, dass Petasitesextrakte zur Behandlung von gastrointestinalen Erkrankungen, von Asthma, von Pollinosis, von Dysmenorrhoe, von Ekzemen, von Migräne, von Psoriasis, von Bluthochdruck und/oder zur Verwendung als Spasmolytikum geeignet sind.

Die europäische Patentanmeldung EP 281 656 offenbart die Verwendung von Petasitesextrakten zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von gastrointestinalen Erkrankungen, insbesondere von Schädigungen der Magenmukosa durch endogene und exogene Noxen, von gastrointestinalen Ulzerationen, von Gastritiden jedweder Genese sowie von Colitis ulcerosa und Morbus Crohn. Die Herstellung der Extrakte und der zur Behandlung der gastrointestinalen Erkrankungen geeigneten Arzneimittel geschieht nach üblichen Methoden der Naturstoffchemie und Galenik.

Die EP 1107775 Al betrifft eine pharmazeutische Zusammensetzung basierend auf Petasitesextrakt, ohne hepatotoxi scher, carcinogener, zytostatischer und/oder mutagener Wirkung, deren Verwendung sowie Verfahren zu ihrer Herstellung.

Bei den derzeit verwendeten Petasitesextrakt handelt es sich um Extrakte die keine hepatoprotektive Wirkung aufweisen.

Die Pestwurz enthält neben Sesquiterpenen, Eremophilane auch Pyrrolizidinalkaloide. Den Pyrrolizidinalkaloiden ist das Pyrrolizidin-Grundgerüst gemeinsam. Sie sind weltweit in höheren Pflanzen verbreitet. So findet man Pyrrolizidinalkaloide und ihre N-Oxide unter anderem in den Gattungen der Petasites. Die in den Pflanzenteilen der Gattung Petasites enthaltenen Pyrrolizidinalkaloide zeichnen sich durch erhebliche hepatotoxi sehe, carcinogene und mutagene, aber auch zytostatische Eigenschaften aus. Die Toxizität der Pyrrolizidinalkaloide ist an bestimmte Strukturgruppen gebunden, die folgende Strukturmerkmale aufweisen:

Doppelbindungen in der 1,2-Stellung des Pyrrolizidin-Ringes;

Veresterungen mindestens der primären Hydroxymethylgruppe mit einer C5 oder Ce - Carbonsäure;

Verzweigung der Alkyl sei ten-Kette mit mindestens einer der Necinsäuren.

Die höchste Toxizität und Cancerogenität besitzen die cyclischen Diester. Die Pyrrolizidinalkaloide werden nach peroraler Aufnahme rasch resorbiert, ihre N-Oxide erst nach Reduktion durch die Darmflora. Bei der Metabolisierung in der Leber werden die Pyrrolizidinalkaloide durch mischfunktionelle Oxidasen in sehr toxische Pyrrol-Derivate umgewandelt. Diese sind sehr reaktiv und alkylieren unter physiologischen Bedingungen nukleophile Gruppen der DNA, wie Amino-, Thiol- und Hydroxy-Gruppen. In der Phytotherapie wurden pyrrolizidinalkaloidhaltige Arzneimittelpflanzen seit langem als Naturheilmittel verwendet. Da das Bundesgesundheitsamt (BGA) alle Arzneipflanzen und ihre Präparate, die toxische Pyrrolizidinalkaloide enthalten, als gesundheitlich bedenklich und potentiell krebsauslösend eingestuft hat, wurde in Folge dessen intensiv daran gearbeitet, pharmakologisch aktive Petasitesextrakte zur Verfügung zu stellen, die einen deutlich verringerten Gehalt an Pyrrolizidinalkaloiden aufweisen.

Verfahren zur Herstellung von Petasitesextrakten sind im Stand der Technik gut bekannt.

Es wurde überraschend gefunden, dass eine Zusammensetzung umfassend Petasin und Isopetasin, wobei der Gewichtsgehalt an Isopetasin höher ist als der Gewichtsgehalt an Petasin, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung nicht nur keine hepatotoxische, carcinogene und/oder mutagene Wirkung aufweist, sondern im Vergleich zu petasinhaltigen Petasitesextrakten oder nicht abgereicherten petasinhaltigen Petasitesextraktfraktionen des Standes der Technik, zusätzlich eine hepatoprotektive Wirkung aufweist.

Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es eine Zusammensetzung mit hepatoprotektiver Wirkung umfassend Petasin und Isopetasin zur Verfügung zu stellen, die außerdem keine hepatotoxische, carcinogene, zytostatische und/oder mutagene Wirkung aufweist.

Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung wird mittels einer Zusammensetzung gelöst, wobei die Zusammensetzung Petasin und Isopetasin umfasst, wobei der Gewichtsgehalt an Isopetasin höher ist als der Gewichtsgehalt an Petasin, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, wobei diese Zusammensetzung eine hepatoprotektive Wirkung aufweist.

Erfindungsgemäß bevorzugt ist eine Zusammensetzung, wobei das Gewichtsverhältnis Petasin zu Isopetasin 1 : 1,1 bis 1 : 20, vorzugsweise 1 : 1,1 bis 1 : 10, bevorzugt 1 : 2 bis 1 : 9, weiter bevorzugt 1 : 3 bis 1 : 8, noch weiter bevorzugt 1 : 4 bis 1 : 7 und besonders bevorzugt 1 : 5 bis 1 : 6 ausmacht.

Gemäß einer Ausführungsform weist die Zusammensetzung S-Isopetasin auf.

Gemäß einer Ausführungsform weist die Zusammensetzung S-Isopetasin auf, wobei der Gewichtsgehalt an S-Isopetasin höher ist als der Gewichtsgehalt an Petasin, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung.

Gemäß einer Ausführungsform weist die Zusammensetzung Petasin und S-Isopetasin auf, wobei das Gewichtsverhältnis Petasin zu S-Isopetasin 1 : 1,5 bis 1 : 8, vorzugsweise 1 : 2 bis 1 : 7, weiter bevorzugt 1 : 2,5 bis 1 : 6, noch weiter bevorzugt 1 : 3 bis 1 : 5 und besonders bevorzugt 1 : 3,5 bis 1 : 4 ausmacht.

Gemäß einer Ausführungsform weist die Zusammensetzung S-Petasin auf. Gemäß einer Ausführungsform weist die Zusammensetzung zusätzlich S-Petasin und S-Isopetasin auf. Gemäß einer Ausführungsform weist die Zusammensetzung Petasin und Isopetasin und zusätzlich S-Petasin auf. Gemäß einer Ausführungsform weist die Zusammensetzung Petasin und Isopetasin und zusätzlich S-Isopetasin auf. Gemäß einer Ausführungsform weist die Zusammensetzung Petasin und Isopetasin sowie zusätzlich S-Petasin und S-Isopetasin auf.

Gemäß einer Ausführungsform ist der Gewichtsgehalt an Petasin höher als der Gewichtsgehalt an S-Petasin, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung.

Gemäß einer Ausführungsform weist die Zusammensetzung S-Petasin auf, wobei der Gewichtsgehalt an Petasin höher ist als der Gewichtsgehalt an S-Petasin, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung. Gemäß einer Ausführungsform weist die Zusammensetzung zusätzlich S-Petasin und S-Isopetasin auf, wobei der Gewichtsgehalt an Petasin höher ist als der Gewichtsgehalt an S-Petasin, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung. Gemäß einer Ausführungsform weist die Zusammensetzung Petasin und Isopetasin und zusätzlich S-Petasin auf, wobei der Gewichtsgehalt an Petasin höher ist als der Gewichtsgehalt an S-Petasin, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung. Gemäß einer Ausführungsform weist die Zusammensetzung Petasin und Isopetasin und zusätzlich S- Isopetasin auf, wobei der Gewichtsgehalt an Petasin höher ist als der Gewichtsgehalt an S- Petasin, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung. Gemäß einer Ausführungsform weist die Zusammensetzung Petasin und Isopetasin sowie zusätzlich S-Petasin und S-Isopetasin auf, wobei der Gewichtsgehalt an Petasin höher ist als der Gewichtsgehalt an S-Petasin, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung.

Gemäß einer Ausführungsform macht das Gewichtsverhältnis S-Petasin zu Petasin 1 : 4 bis 1 : 10, vorzugsweise 1 : 4,5 bis 1 : 9, weiter bevorzugt 1 : 5 bis 1 : 8, noch weiter bevorzugt 1 : 3 bis 1 : 5 und besonders bevorzugt 1 : 6 bis 1 : 7 aus.

Gemäß einer Ausführungsform weist die Zusammensetzung S-Petasin auf, wobei das Gewichtsverhältnis S-Petasin zu Petasin 1 : 4 bis 1 : 10, vorzugsweise 1 : 4,5 bis 1 : 9, weiter bevorzugt 1 : 5 bis 1 : 8, noch weiter bevorzugt 1 : 3 bis 1 : 5 und besonders bevorzugt 1 : 6 bis 1 : 7 ausmacht. Gemäß einer Ausführungsform weist die Zusammensetzung zusätzlich S- Petasin und S-Isopetasin auf, wobei das Gewichtsverhältnis S-Petasin zu Petasin 1 : 4 bis 1 : 10, vorzugsweise 1 : 4,5 bis 1 : 9, weiter bevorzugt 1 : 5 bis 1 : 8, noch weiter bevorzugt 1 : 3 bis 1 : 5 und besonders bevorzugt 1 : 6 bis 1 : 7 ausmacht. Gemäß einer Ausführungsform weist die Zusammensetzung Petasin und Isopetasin und zusätzlich S-Petasin auf, wobei das Gewichtsverhältnis S-Petasinzu Petasin 1 : 4 bis 1 : 10, vorzugsweise 1 : 4,5 bis 1 : 9, weiter bevorzugt 1 : 5 bis 1 : 8, noch weiter bevorzugt 1 : 3 bis 1 : 5 und besonders bevorzugt 1 : 6 bis 1 : 7 ausmacht. Gemäß einer Ausführungsform weist die Zusammensetzung Petasin und Isopetasin und zusätzlich S-Isopetasin auf, wobei das Gewichtsverhältnis S-Petasinzu Petasin 1 : 4 bis 1 : 10, vorzugsweise 1 : 4,5 bis 1 : 9, weiter bevorzugt 1 : 5 bis 1 : 8, noch weiter bevorzugt 1 : 3 bis 1 : 5 und besonders bevorzugt 1 : 6 bis 1 : 7 ausmacht. Gemäß einer Ausführungsform weist die Zusammensetzung Petasin und Isopetasin sowie zusätzlich S-Petasin und S-Isopetasin auf, wobei das Gewichtsverhältnis S-Petasin zu Petasin 1 : 4 bis 1 : 10, vorzugsweise 1 : 4,5 bis 1 : 9, weiter bevorzugt 1 : 5 bis 1 : 8, noch weiter bevorzugt 1 : 3 bis 1 : 5 und besonders bevorzugt 1 : 6 bis 1 : 7 ausmacht.

Gemäß einer Ausführungsform macht der Anteil an 8-a-H- und 8-ß-H-Eremophilanoliden > 0 Gew.-% und < 30 Gew.-%, bevorzug > 5 Gew.-% und < 29 Gew.-%, weiter bevorzugt > 10 Gew.-% und < 28 Gew.-%, noch weiter bevorzugt > 15 Gew.-% und < 27 Gew.-%, außerdem bevorzugt > 20 Gew.-% und < 25 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht an Petasine in der Zusammensetzung, aus.

Gemäß einer Ausführungsform weist die Zusammensetzung 8-a-H- und/oder 8-ß-H- Eremophilanolide auf. Gemäß einer Ausführungsform weist die Zusammensetzung 8-a-H- und/oder 8-ß-H-Eremophilanolide sowie S-Petasin auf. Gemäß einer Ausführungsform weist die Zusammensetzung 8-a-H- und/oder 8-ß-H-Eremophilanolide sowie zusätzlich S-Petasin und S- Isopetasin auf, wobei der Gewichtsgehalt an Petasin höher ist als der Gewichtsgehalt an S- Petasin, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung. Gemäß einer Ausführungsform weist die Zusammensetzung 8-a-H- und/oder 8-ß-H-Eremophilanolide sowie Petasin und Isopetasin und S-Petasin auf, wobei der Gewichtsgehalt an Petasin höher ist als der Gewichtsgehalt an S-Petasin, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung. Gemäß einer Ausführungsform weist die Zusammensetzung 8-a-H- und/oder 8-ß-H-Eremophilanolide sowie Petasin und Isopetasin und zusätzlich S-Isopetasin auf, wobei der Gewichtsgehalt an Petasin höher ist als der Gewichtsgehalt an S-Petasin, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung. Gemäß einer Ausführungsform weist die Zusammensetzung 8-a-H- und/oder 8-ß-H-Eremophilanolide, Petasin und Isopetasin sowie zusätzlich S-Petasin und S-Isopetasin auf, wobei der Gewichtsgehalt an Petasin höher ist als der Gewichtsgehalt an S-Petasin, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung.

Gemäß einer Ausführungsform weist die Zusammensetzung > 0 ppb und < 10 ppb Pyrrolizidinalkaloide auf, vorzugsweise > 0 ppb und < 5 ppb Pyrrolizidinalkaloide auf, und vorzugsweise ist die Zusammensetzung frei von Pyrrolizidinalkaloiden.

Gemäß einer Ausführungsform weist die Zusammensetzung 8-a-H- und/oder 8-ß-H- Eremophilanolide auf, wobei die Zusammensetzung > 0 ppb und < 10 ppb Pyrrolizidinalkaloide aufweist, vorzugsweise > 0 ppb und < 5 ppb Pyrrolizidinalkaloide aufweist, und vorzugsweise ist die Zusammensetzung frei von Pyrrolizidinalkaloiden. Gemäß einer Ausführungsform weist die Zusammensetzung 8-a-H- und/oder 8-ß-H-Eremophilanolide sowie S-Petasin auf, wobei die Zusammensetzung > 0 ppb und < 10 ppb Pyrrolizidinalkaloide aufweist, vorzugsweise > 0 ppb und < 5 ppb Pyrrolizidinalkaloide aufweist, und vorzugsweise ist die Zusammensetzung frei von Pyrrolizidinalkaloiden. Gemäß einer Ausführungsform weist die Zusammensetzung 8-a-H- und/oder 8-ß-H-Eremophilanolide sowie zusätzlich S-Petasin und S-Isopetasin auf, wobei die Zusammensetzung > 0 ppb und < 10 ppb Pyrrolizidinalkaloide aufweist, vorzugsweise > 0 ppb und < 5 ppb Pyrrolizidinalkaloide aufweist, und vorzugsweise ist die Zusammensetzung frei von Pyrrolizidinalkaloiden. Gemäß einer Ausfuhrungsform weist die Zusammensetzung 8-a-H- und/oder 8-ß-H-Eremophilanolide sowie Petasin und Isopetasin und S-Petasin auf, wobei die Zusammensetzung > 0 ppb und < 10 ppb Pyrrolizidinalkaloide aufweist, vorzugsweise > 0 ppb und < 5 ppb Pyrrolizidinalkaloide aufweist, und vorzugsweise ist die Zusammensetzung frei von Pyrrolizidinalkaloiden. Gemäß einer Ausfuhrungsform weist die Zusammensetzung 8-a-H- und/oder 8-ß-H-Eremophilanolide sowie Petasin und Isopetasin und zusätzlich S-Isopetasin auf, wobei die Zusammensetzung > 0 ppb und < 10 ppb Pyrrolizidinalkaloide aufweist, vorzugsweise > 0 ppb und < 5 ppb Pyrrolizidinalkaloide aufweist, und vorzugsweise ist die Zusammensetzung frei von Pyrrolizidinalkaloiden. Gemäß einer Ausführungsform weist die Zusammensetzung 8-a-H- und/oder 8-ß-H-Eremophilanolide, Petasin und Isopetasin sowie zusätzlich S-Petasin und S-Isopetasin auf, wobei die Zusammensetzung > 0 ppb und < 10 ppb Pyrrolizidinalkaloide aufweist, vorzugsweise > 0 ppb und < 5 ppb Pyrrolizidinalkaloide aufweist, und vorzugsweise ist die Zusammensetzung frei von Pyrrolizidinalkaloiden.

Gemäß einer Ausführungsform weist die Zusammensetzung 8-a-H- und/oder 8-ß-H- Eremophilanolide auf, wobei der Gewichtsgehalt an Petasin höher ist als der Gewichtsgehalt an S-Petasin, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, und wobei die Zusammensetzung > 0 ppb und < 10 ppb Pyrrolizidinalkaloide aufweist, vorzugsweise > 0 ppb und < 5 ppb Pyrrolizidinalkaloide aufweist, und vorzugsweise ist die Zusammensetzung frei von Pyrrolizidinalkaloiden. Gemäß einer Ausführungsform weist die Zusammensetzung 8-a- H- und/oder 8-ß-H-Eremophilanolide sowie S-Petasin auf, wobei der Gewichtsgehalt an Petasin höher ist als der Gewichtsgehalt an S-Petasin, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, und wobei die Zusammensetzung > 0 ppb und < 10 ppb Pyrrolizidinalkaloide aufweist, vorzugsweise > 0 ppb und < 5 ppb Pyrrolizidinalkaloide aufweist, und vorzugsweise ist die Zusammensetzung frei von Pyrrolizidinalkaloiden. Gemäß einer Ausführungsform weist die Zusammensetzung 8-a-H- und/oder 8-ß-H-Eremophilanolide sowie zusätzlich S-Petasin und S-Isopetasin auf, wobei der Gewichtsgehalt an Petasin höher ist als der Gewichtsgehalt an S-Petasin, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, und wobei die Zusammensetzung > 0 ppb und < 10 ppb Pyrrolizidinalkaloide aufweist, vorzugsweise > 0 ppb und < 5 ppb Pyrrolizidinalkaloide aufweist, und vorzugsweise ist die Zusammensetzung frei von Pyrrolizidinalkaloiden. Gemäß einer Ausführungsform weist die Zusammensetzung 8-a-H- und/oder 8-ß-H-Eremophilanolide sowie Petasin und Isopetasin und S-Petasin auf, wobei der Gewichtsgehalt an Petasin höher ist als der Gewichtsgehalt an S- Petasin, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, und wobei die Zusammensetzung > 0 ppb und < 10 ppb Pyrrolizidinalkaloide aufweist, vorzugsweise > 0 ppb und < 5 ppb Pyrrolizidinalkaloide aufweist, und vorzugsweise ist die Zusammensetzung frei von Pyrrolizidinalkaloiden. Gemäß einer Ausführungsform weist die Zusammensetzung 8-a- H- und/oder 8-ß-H-Eremophilanolide sowie Petasin und Isopetasin und zusätzlich S-Isopetasin auf, wobei der Gewichtsgehalt an Petasin höher ist als der Gewichtsgehalt an S-Petasin, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, und wobei die Zusammensetzung > 0 ppb und < 10 ppb Pyrrolizidinalkaloide aufweist, vorzugsweise > 0 ppb und < 5 ppb Pyrrolizidinalkaloide aufweist, und vorzugsweise ist die Zusammensetzung frei von Pyrrolizidinalkaloiden. Gemäß einer Ausführungsform weist die Zusammensetzung 8-a-H- und/oder 8-ß-H-Eremophilanolide, Petasin und Isopetasin sowie zusätzlich S-Petasin und S- Isopetasin auf, wobei der Gewichtsgehalt an Petasin höher ist als der Gewichtsgehalt an S- Petasin, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, und wobei die Zusammensetzung > 0 ppb und < 10 ppb Pyrrolizidinalkaloide aufweist, vorzugsweise > 0 ppb und < 5 ppb Pyrrolizidinalkaloide aufweist, und vorzugsweise ist die Zusammensetzung frei von Pyrrolizidinalkaloiden. Am meisten bevorzugt ist ein Extrakt umfassend Petasin und Isopetasinfraktion(en), der weniger als 5 ppb Pyrrolizidinalkaloide aufweist.

Eine erfindungsgemäße Zusammensetzung kann man beispielsweise erhalten, indem man Extrakt(e) umfassend Petasin und Isopetasin, die sich voneinander unterscheiden, die insbesondere unterschiedliche Komponenten und/oder die unterschiedliche Gewichtsanteile enthalten, vereinigt.

Üblicherweise unterscheidet man die Petasitesextraktfraktion(en) in polare und nicht polare Petasitesextraktfraktion(en). Nicht polare Petasitesextraktfraktion(en) weisen einen hohen Anteil an lipophilen Stoffen, wie beispielsweise Petasine, auf. Hingegen sind polare Petasitesextraktfraktion(en) vorzugsweise petasinfrei oder weisen allenfalls einen geringen Anteil an Petasinen auf.

Besonders bevorzugt ist eine Petasitesextraktfraktion(en), wobei die Petasitesextrakt- fraktion(en) ein nicht polarer Extrakt ist.

Eine polare Petasitesextraktfraktion(en) zeichnen sich durch einen verminderten Gehalt an Petasin bzw. Petasinen aus.

Die erfindungsgemäße Zusammensetzung kann in einer flüssigen, festen oder liposomalen Darreichungsform vorliegen. Erfindungsgemäß vorteilhaft ist es, wenn die Darreichungsform ein Spray, ein Aerosol, ein Schaum, ein Inhalat, ein Pulver, eine Tablette, eine Kapsel, eine Weichgelatinekapsel, eine Kautablette, eine Salbe, eine Creme, ein Gel, ein Suppositorium oder eine Injektionslösung ist. Besonders bevorzugt ist es, wenn die erfindungsgemäße Zusammensetzung als Tablette, Kapsel oder Kautablette, die den Wirkstoff in Form von Mikrokapseln umfasst, ausgebildet ist.

Erfindungsgemäß liegt die Zusammensetzung als eine Flüssigkeit, ein Spray, ein Aerosol, ein Schaum, ein Inhalat, ein Pulver, eine Tablette, eine Kapsel, eine Weichgelatinekapsel, eine Kautablette, eine Salbe, eine Creme, ein Gel, ein Suppositorium, ein Pflaster oder als eine Injektionslösung vor. Die Zusammensetzung kann erfindungsgemäß enthaltend sein als Bestandteil oder Hauptbestandteil einer Flüssigkeit, eines Sprays, eines Aerosols, eines Schaums, eines Inhalats, eines Pulvers, einer Tablette, einer Kapsel, einer Weichgelatinekapsel, einer Kautablette, einer Salbe, einer Creme, eines Gels, eines Suppositoriums, eines Pflasters oder einer Injektionslösung.

Die Zusammensetzung kann in Form eines diätetisches Lebensmittels, Nahrungsergänzungsmittels, Medizinprodukts, einer pharmazeutische Zusammensetzung oder als Arzneimittel, vorliegen.

Die Zusammensetzung kann zur Behandlung von und/oder zur Prophylaxe vor Erkrankungen verabreicht werden.

Die Zusammensetzung kann zur Behandlung von Krankheitszuständen, zur Behandlung von Mangelzuständen und/oder zur Prophylaxe vor Krankheitszuständen verabreicht werden, umfassend:

Schmerzen, WS-Syndrom, Rückenschmerzen, Kopfschmerzen, Migräne, Schmerzen nach Zahnbehandlung, Schmerzen bei Krebskranken, Tumoranalgetikum, krampfartige Schmerzen im Magen-Darm-Trakt, krampfartige Schmerzen im Urogenitalberich, und/oder schmerzhafte Regelstörungen (Dysmenorrhoe).

Die Zusammensetzung kann insbesondere zur Behandlung von Krankheitszuständen, zur Behandlung von Mangelzuständen und/oder zur Prophylaxe vor Krankheitszuständen verabreicht werden, umfassend:

Schmerzzustände, Krampfzustände, Spannungskopfschmerz, Migräne, Asthma, Colitis, Allergien, Psoriasis, Magen-Darm-Krämpfe, Gallenkoliken, psychovegetative Unruhezustände, Spannungszustände, Angstzustände, Depressionen, und/oder cholestatische Leberschäden und vorzugsweise zur Behandlung der Migräne. Ferner ist der pharmazeutisch bzw. pharmakologisch wirksame Extrakt umfassend Petasin und Isopetasin und/oder die wenigstens eine Extraktfraktion umfassend Petasin und Isopetasin enthaltende Zusammensetzung erfindungsgemäß als Spasmolytikum und/oder Analgetikum, insbesondere Spasmoanalgetikum, geeignet.

Besonders bevorzugte Zusammensetzungen sind ausgewählt aus der Gruppe Arzneimittel, Lebensmittel, Nahrungsergänzungsmittel zu medizinischen und nichtmedizinischen Zwecken.

Zusammensetzungen werden in dieser Erfindung auch als Mittel bezeichnet.

Gewichtsangaben beziehen sich, wenn nicht anders angegeben, auf das Gesamtgewicht der Extraktfraktion(en) frei von zugesetzten Lösemitteln oder Extraktionsmitteln. Frei von zugesetzten Lösemitteln oder Extraktionsmitteln bedeutet, dass ein möglicher verbleibender Restgehalt an zugesetztem Lösemittel in der Petasitesextraktfraktion > 0 Gew.-% bis < 1 Gew.-%, vorzugsweise > 0 Gew.-% und weniger als 0,1 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht des Extraktes oder der Extraktfraktion, ausmacht.

Die Petasitesextraktfraktion weist Petasine Auf. Von Petasites gibt es 2 Chemovarietäten, die sich in der Art und Zusammensetzung der Petasine unterscheiden: a) Furanopetasin-Chemovarietät mit Furanoeremophilanen, wie Furanoeremophilane, 9-Hydroxy-furanoeremophilane, Furanopetasin, 2-Senecioyl-furanopetasol, 2-Tigloyl- furanopetasol, 2-Methlythioacryloyl-furanopetasol und/oder Eremophilanlactonen. b) Petasin-Chemovarietät mit verschiedenen Petasinen, die aus Estern unterschiedlicher Säuren, wie veresterte Säuren: u.a. Angelicasäure, cis-3-methylthioacryloylsäure, Methacryl säure, 3-Methylcrotonsäure, Isobuttersäure mit den 3 isomeren Verbindungen Petasol, Isopetasol und/oder Neopetasol bestehen. Der erfindungsgemäßen Zusammensetzung bzw. Mittel können weitere pharmazeutisch und/oder physiologisch wirksame Stoffe, wie Spurenelemente, zugesetzt werden.

Weitere erfindungsgemäß vorteilhafte Ausführungsformen sind in den Unteransprüchen und in den Beispielen angegeben.

Geeignete Verfahren zur Herstellung von Petasitesextrakt sind in der DE 39 10 831, DE 41 11 141, DE 41 41 749 und WO 00/12107 beschrieben.

Es gibt verschiedene Verfahren zur Herstellung von Petasitesextraktfraktionen.

Beispielsweise kann man einen Petasitesextrakt präparativ mittels bekannter Trennverfahren, wie Chromatographieverfahren, auftrennen: a) über die Molekülgröße b) über die Polarität mittels Adsorptionschromatographie, wie DC oder HPLC

Chromatographische Trennverfahren lassen sich anhand der chemisch-physikalischen Eigenschaften der zu trennenden Stoffe und der technischen Umsetzung des Trennprozesses unterscheiden. Bis auf die Gelfiltration, die auf unterschiedlichen Transportwiderständen der Komponenten aufgrund der Molekülmassen und Molekülgrößen beruht, nutzen chromatographische Verfahren die Adsorptionseigenschaften der Stoffkombination aus Trenngemisch, mobiler Phase und Adsorbens zur Trennung.

Das flüssige Stoffgemisch wird aufgrund der unterschiedlich intensiven Wechselwirkung seiner Komponenten mit einem Adsorbens, dem chromatographischem Material, in einer Trägerphase fraktioniert. Die mobile Phase durchströmt dabei das Adsorbens (inerte od. stationäre Phase). Zur Stofftrennung wird eine Probe des Gemisches in die mobile Phase eingebracht und durch das Adsorbens transportiert. Dabei wird die Stoffkomponente mit der größeren Affinität zum chromatographischen Material stärker zurückgehalten. Die mobile Phase wird so gewählt, dass sie zum einen die Durchströmung des Adsorbens und zum anderen das Herauslösen der adsorbierten Komponenten aus dem chromatographischen Material gewährleistet.

Je nach Beschaffenheit der zu trennenden Komponenten werden Gase, überkritische Fluide oder Flüssigkeiten als mobile Phasen eingesetzt. Mit der Flüssigchromatographie werden hochmolekulare Verbindungen sowie chemisch und physikalisch labile, polare, lipophile und nicht flüchtige Stoffe voneinander getrennt.

Im Stand der Technik wurde bisher der Petasitesextrakt aus dem Wurzel stock der Pestwurz (= Petasites) gewonnen. Nach der WO 00/12107 kann der Petasitesextrakt aus Pflanzen und/oder Pflanzenteilen, beispielsweise der Petasitesextrakt kann aus der Pflanze und/oder Pflanzenteilen der Gattung Petasites gewonnen werden.

Der Petasitesextraktfraktion(en) können vorzugsweise aus Pflanzen und/oder Pflanzenteilen von Petasites hybridus, Petasites albus, Petasites japonicus, Petasites paradoxus, Petasites formosanus, Petasites kablikianus, Petasites tricholobus, Petasites niveus, Petasites amplus, Petasites georgicus, Petasites fragrans und/oder Petasites spurius gewonnen werden, wobei vorzugsweise die unterirdischen Pflanzenteile zur Herstellung des Extrakts verwendet werden.

Die Verwendung nicht nur der unterirdischen Pflanzenteile zur Herstellung des Petasitesextraktfraktion(en), sondern auch anderer Pflanzenteile hat den Vorteil, dass man eine wesentlich höhere Ausbeute an Petasitesextraktfraktion(en) bezogen auf die gesamte Pflanze erhält.

Der Petasitesextrakt oder Fraktion(en) davon sollten vorzugsweise frei von Pyrrolizidinalka- loiden sein.

Der Petasitesextrakt oder Fraktionen davon können auch aus einer transformierten Pflanze, Pflanzenteilen, und/oder pflanzlichen Zellen, vorzugsweise mit Agrobacterium rhizogen transformierten Kulturen, insbesondere transformierten Wurzelhaarkulturen, gewonnen werden.

Bevorzugt ist die Gewinnung einer nicht-polaren Petasitesextraktfraktion(en).

Furanopetasin kann mindestens eine der nachstehenden Komponenten umfassen:

- Furanoeremophilane, wie 9-Hydroxy-furanoeremophilane, Furanopetasin, 2-Senecioyl- furanopetasol, 2-Tigloyl - furanopetasol, 2-Methlythioacryloyl-furanopetasol und/oder Eremophilanlactone.

Petasin kann mindestens eine der nachstehenden Komponenten umfassen:

- Petasinester, zusammengesetzt aus den Säurekomponenten, wie Angelicasäure, cis-3- methylthioacryloyl säure, Methacryl säure, 3-Methylcrotonsäure,

- Isobuttersäure mit den Alkoholkomponenten, wie Petasol, Isopetasol und/oder Neopetasol.

Die pharmazeutische Wirkung der erfindungsgemäßen Zusammensetzung kann auch durch Zusatz wenigstens eines pharmazeutisch und/oder physiologisch wirksamen Stoffs, umfassend wenigstens ein Antiphlogistikum bzw. Analgetikum, vorzugsweise Extrakte der Chamomilla recutita, Rhizoma Curcumae longae, Rhizoma Curcumae xanthorrhizae, Curcumae xanthorrhiza, Cortex Salicis, Salicis purpurea, Salicis daphenoides und/oder Tanacetum parthenium; wenigstens ein Spurenelement, vorzugsweise Salze von Eisen, Kobalt, Chrom, lod, Kupfer, Mangan, Magnesium, Zink und/oder Selen; wenigstens ein Sekretolytikum bzw. Sekretomotorikum, vorzugsweise Extrakte der Süßholzwurzel, Thymiankraut und/oder Pfefferminzöl; wenigstens ein Bronchospasmolytikum, vorzugsweise Extrakte von Efeublättern; und/oder Vitamin, vorzugsweise Vitamin A, B, C, D und/oder E, gesteigert werden.

Ferner ist auch der Zusatz anderer Migränemittel, wie Chrysanthemum/Tanacetum Parthenium geeignet. Die Resorption der erfindungsgemäßen Zusammensetzung kann im Magen-Darmtrakt erhöht werden, wenn man dieser Zusammensetzung wenigstens einen Emulgator, wie Natriumalkylsulfat, Alkyl sulfonat, Alkylcarboxylat, Alkylalkoholat, bevorzugt mit einer Alkylkettenlänge von C12-C18; Polyethylenglykolfettalkoholether, wenigstens einen Ester sowie Ether von Polyethylenglykol mit höheren Fettsäuren bzw. Fettalkoholen und/oder Polyethylenglykolstearat, besonders bevorzugt Cetylstearylalkohol und/oder Glycerin- polyethylenglycolricinoleat zusetzt.

Eine weitere erfindungsgemäß vorteilhafte Ausführungsform umfasst eine Zusammensetzung, die die Resorption im Magen-Darmtrakt verzögert.

Eine solche Zusammensetzung hat den Vorteil, dass man eine größere Menge an der erfmdungsgemäßen Zusammensetzung verabreichen kann, die dann über einen verlängerten Zeitraum resorbiert wird. Hierdurch wird es möglich, einen praktisch konstanten Wirkstoff- Blutplasmaspiegel der pharmazeutisch aktiven Hauptwirkstoffe der erfmdungsgemäßen Petasin und Isopetasin enthaltenden Zusammensetzung über einen Zeitraum von wenigsten 12 - 48 Stunden, vorzugsweise 24 Stunden zu erreichen, der eine zweimalige, vorzugsweise einmalige Verabreichung der Zusammensetzung bzw. Dosiseinheit am Tag erlaubt.

Geeignete Substanzen hierfür umfassen insbesondere die allgemein bekannten die Resorption im Magen-Darmtrakt für die Freisetzung von lipophilen Wirkstoffen verzögernden Stoffe. Vorzugsweise ist der die Resorption verzögernde Stoff, ausgewählt aus der Gruppe der Paraffine, vorzugsweise ein bei Raumtemperatur festes Paraffin, besonders bevorzugt ein Hartparaffin.

Außerdem kann eine oral verabreichbare erfindungsgemäße Zusammensetzung enthaltende Darreichungsform mit einer Magensaft resistenten und/oder einer die Resorption verzögernden Schicht überzogen werden. Die erfindungsgemäße Zusammensetzung kann einen bitteren Geschmack aufweisen, welcher durch den Zusatz wenigstens eines geschmacksmaskierenden Stoffes wirksam maskiert werden kann, wobei der geschmacksmaskierende Stoff vorzugsweise ätherische Öle, Essenzen, Aromatische Wässer, Ölzucker, Fruchtaromen, wie Erdbeeraromen, Zitrone, Vanille, und dergleichen, aromatische Drogenextrakte, künstliche Aromastoffe, Zucker, Polyole mit Süßkraft, neutral schmeckende Verdickungsmittel, Cyclodextrine und/oder Mischungen davon, umfasst.

Als mögliche weitere pflanzliche Substanzen für eine erfindungsgemäße Zusammensetzung in Form einer Creme sind insbesondere Calendula (tinctura/extraction), Viola (tinctura/extraction) und/oder Vitamine, vorzugsweise Vitamin E geeignet.

Erfindungsgemäß weist die Zusammensetzung und/oder der Extrakt Petasin und Isopetasin, und bevorzugt Petasin, Isopetasin, S-Isopetasin und S-Petasin auf.

Erfindungsgemäß weist die Zusammensetzung, bezogen auf eine Tagesdosis, 5 mg bis 1000 mg der Bestanteile ausgewählt aus der Gruppe umfassend Petasin, Isopetasin, S-Isopetasin und S-Petasin aufweist, vorzugsweise, bezogen auf eine Tagesdosis, 25 mg bis 600 mg der Bestanteile ausgewählt aus der Gruppe umfassend Petasin, Isopetasin, S-Isopetasin und S- Petasin aufweist, weiter bevorzugt, bezogen auf eine Tagesdosis, 50 mg bis 250 mg der Bestanteile ausgewählt aus der Gruppe umfassend umfassend Petasin, Isopetasin und bevorzugt Petasin, Isopetasin, S-Isopetasin und S-Petasin und besonders bevorzugt, bezogen auf eine Tagesdosis, 100 mg bis 150 mg der Bestanteile ausgewählt aus der Gruppe umfassend Petasin, Isopetasin, S-Isopetasin und S-Petasin auf.

Erfindungsgemäß vorteilhaft ist es, wenn die jeweilige Einzeldosis der vorgenannten Darreichungsformen umfassend Petasin, Isopetasin und bevorzugt Petasin, Isopetasin, S- Isopetasin und S-Petasin von 50 bis 300 mg der Zusammensetzung, vorzugsweise von 75 mg bis 200 mg der Zusammensetzung, weiter bevorzugt von 100 mg bis 150 mg der Zusammensetzung, bezogen auf die Lösemittel freie Petasitesextraktfraktion(en), ausmacht, wobei die Petasitesextraktfraktion(en) Petasin und Isopetasin aufweisen, wobei der Gewichtsgehalt an Isopetasin höher ist als der Gewichtsgehalt an Petasin, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung.

Lösemittel im Sinne dieser Erfindung sind insbesondere Extraktionsmittel.

Besonders bevorzugt weist die Tagesdosis 5 - 600 mg Petasitesextraktfraktion(en) umfassend umfassend Petasin, Isopetasin und bevorzugt Petasin, Isopetasin, S-Isopetasin und S-Petasin, weiter bevorzugt im Bereich von 10 - 500 mg Petasitesextraktfraktion(en) umfassend Petasin, Isopetasin und bevorzugt Petasin, Isopetasin, S-Isopetasin und S-Petasin und am meisten bevorzugt 100 mg bis 150 mg Petasitesextraktfraktion(en) umfassend Petasin, Isopetasin und bevorzugt Petasin, Isopetasin, S-Isopetasin und S-Petasin, bezogen auf die Lösemittel freie Petasitesextraktfraktion(en), wobei die Petasitesextraktfraktion(en) Petasin und Isopetasin aufweisen, wobei der Gewichtsgehalt an Isopetasin höher ist als der Gewichtsgehalt an Petasin, bezogen auf das Gesamtgewicht der erfindungsgemäßen Zusammensetzung.

Außerdem ist die erfindungsgemäße Zusammensetzung zur Herstellung eines Arzneimittels zur Langzeitbehandlung bzw. Dauertherapie von Patienten, insbesondere Neugeborenen, Säuglingen und Kleinkindern geeignet. Es ist aber auch eine Akutbehandlung möglich, d.h. keine kurmäßige Anwendung, sondern unmittelbar bei oder nach Auftreten des Krankheitszustandes .

Die nachstehenden Beispiele 1 bis 6 beziehen auf eine Tagesdosis von 150 mg Petasitesextrakt umfassend Petasin, Isopetasin und bevorzugt Petasin, Isopetasin, S-Isopetasin und S-Petasin.

Beispiel 1

*! Wobei das Gewichtsverhältnis Petasin zu Isopetasin 1 : 1,1 bis 1 : 20 gewählt wird.

Beispiel 2

*! Wobei das Gewichtsverhältnis Petasin zu Isopetasin 1 : 1,1 bis 1 : 20 gewählt wird.

* ² Wobei das Gewichtsverhältnis Petasin zu S-Isopetasin 1 : 1,5 bis 1 : 8 gewählt wird.

*! Wobei das Gewichtsverhältnis Petasin zu Isopetasin 1 : 1,1 bis 1 : 20 gewählt wird.

* ² Wobei das Gewichtsverhältnis Petasin zu S-Isopetasin 1 : 1,5 bis 1 : 8 gewählt wird.

Beispiel 4

*! Wobei das Gewichtsverhältnis Petasin zu Isopetasin 1 : 1,1 bis 1 : 20 gewählt wird.

* ² Wobei das Gewichtsverhältnis Petasin zu S-Isopetasin 1 : 1,5 bis 1 : 8 gewählt wird.

Beispiel 5

*! Wobei das Gewichtsverhältnis Petasin zu Isopetasin 1 : 1,1 bis 1 : 20 gewählt wird.

* ² Wobei das Gewichtsverhältnis Petasin zu S-Isopetasin 1 : 1,5 bis 1 : 8 gewählt wird.

Beispiel 6

*! Wobei das Gewichtsverhältnis Petasin zu Isopetasin 1 : 1,1 bis 1 : 20 gewählt wird.

* ² Wobei das Gewichtsverhältnis Petasin zu S-Isopetasin 1 : 1,5 bis 1 : 8 gewählt wird. Ohne auf eine bestimmte Theorie festgelegt zu sein, führt vermutlich der erhöhte Petasingehalt der erfindungsgemäßen Zusammensetzung zu einer gesteigerten CGRP Gen Expression, was zu der hepatoprotektiven Wirkung der erfindungsgemäßen Zusammensetzung führt.

Fig. 1 zeigt die CGRP -Expression in Abhängigkeit des Petasingehalts Fig. 2 zeigt die CGRP -Expression in Abhängigkeit des Petasingehalts

Die Fig. 1 zeigt, dass die Höhe der CGRP Gen Expression im Zusammenhang mit dem Petasitis-Gehalt an der Zusammensetzung steht.

Die Fig. 2 zeigt, dass die Höhe der CGRP Gen Expression im Zusammenhang mit dem Petasitis-Gehalt an der Zusammensetzung steht.

Die erfindungsgemäße Zusammensetzung weist eine signifikante hepatoprotektive Wirkung auf, so dass die erfindungsgemäße Zusammensetzung schädigende Prozesse der Leber hemmt und/oder heilt und/oder wesentlich mindert, insbesondere aufgrund einer parakrinen Wirkung.. Die erfindungsgemäße Zusammensetzung weist folglich eine antiinflammatorische bzw. entzündungshemmende Wirkung auf.