La presente solicitud de Patente de Invención se refiere a una Composición de Ácido Hipocioroso y sus diferentes aplicaciones especialmente en el campo de la medicina, tales como tratamiento profiláctico y terapéutico para el control de infecciones.

TÉCNICA ANTERIOR.

Desde 1915, a raíz de la primera guerra mundial, fueron estudiados más de 200 compuestos para acción bacteriana, dentro de los cuales se encontraba el ácido hipocloroso.

Inicialmente se detectó como agente oxidante generado por los neutrófilos. Se obtenía para su uso a partir del agua del mar.

Aparecen referencias de estudios de Dakin en 1917, con hipoclorito de sodio diluido al 0,50% como líquido de irrigación, para la limpieza y desinfección de heridas contaminadas.

Después en 1958 Agnes investiga el ácido hipocloroso como una sustancia inmunológica y los mecanismos defensivos de los granulositos.

En 1989 Stephan J. Weiss en The New England Journal of Medicine, realizó estudios de sensibilidad bacteriana de E. Coli y toxicidad a los tejidos en cobayos.

Actualmente existen varias patentes de invención relacionadas con la producción de ácido hipocloroso, tal como se menciona a. continuación : Patente US No. 4.190. 638, titulada"Producción de ácido hipocloroso", propietario PPG Industries, Inc, del 26 de febrero de 1980, en el cual se produce el ácido acuoso a partir de precipitar el ácido a través de la carbonación en una celda electrolítica, donde el cátodo es líquido el cual se pone en contacto con un lecho fluidizado con una mezcla de cloro gaseoso y vapor de agua, donde el gas que se forma del lecho hipocloroso es absorbido por el agua.

Patente US No. 4.908. 215 titulada"Composiciones de hipoclorito conteniendo tiosulfato y su uso"del 13 de marzo de 1990, donde se tiene un proceso para la desinfección, esterilización, blanqueamiento y la limpieza de un líquido o una superficie, que comprende : a) producir una solución acuosa de hipoclorito, tiosulfato de metal alcalino. terreo y un prebuffer

donde el hipoclorito tiene una concentración inicial de alrededor 5 a 5000 ppm de cloro y una relación molar de tiosulfato a hipoclorito entre 0,25 a 1 y 0,75 a 1; b) ajustando el pH inicial de la solución entre 9,0 y 11,0 en contacto con la superficie o el líquido con la solución hasta que el hipoclorito sea consumido, y el pH de la solución prebuffer decrece mientras el hipoclorito es consumido por el tiosulfato, al mismo tiempo que el hipoclorito empieza a depender del pH inicial de la solución.

Patente US No. 5.037. 627, titulada"Producción de ácido hipocloroso"publicada el 6 de agosto de 1991, donde se obtiene el ácido hipocloroso por reacción de una solución acuosa de un hidróxido de metal alcalino, formando gotas con el cloro gaseoso para producir el ácido hipocloroso en vapor y partículas de metal alcalino sólido ; proceso donde se mantienen las relaciones molares de cloro gaseoso a hidróxido de metal alcalino de por lo menos 22 : 1. El proceso incluye la formación de clorato impuro en partículas de metal alcalino clorinado. El ácido hipocloroso producido contiene alrededor de 35% a 60% en peso disuelto en cloro concentrado de por lo menos alrededor del 2% en peso y es sustancialmente libre de iones de metal alcalino y de cloro.

Patente US No. 5.322. 677 titulada"Proceso para la producción de solución concentrada de ácido hipocloroso", propietario OLIN CORPORATION, publicada el 21 de junio de 1994,

proceso que consiste en la obtención de una solución de ácido hipocloroso acuoso teniendo una concentración de HOCI de 50% a 60% en peso, el cual comprende hacer reaccionar una solución acuosa de un hidróxido de metal alcalino con un 50% en peso con exceso de gas cloro, haciéndolos reaccionar a una temperatura de 80°C a 120°C, para producir una mezcla de monóxido, cloro, vapor de ácido hipocloroso y vapor de agua, partículas sólidas de metal alcalino clorado con una concentración de metal alcalino clorado de 10% por lo menos.

Solicitud WO No. 9514636, titulada"Manufactura de ácido hipocloroso", cuyos propietarios son JOSEPH REPMAN, THE DOW CHEMICAL COMPANYTRENT y DAVID, L., publicada el 1 de junio de 1995, proceso que consiste en poner en contacto gotas de una solución acuosa de metal hipoclorito teniendo un volumen mediano, un diámetro de 500 mpt con gas cloro para producir ácido hipocloroso, vaporización de un 30% m de ácido hipocloroso producido de la etapa anterior, conteniendo cloro, vapor de agua, ácido hipocloroso y monóxido de dicloruro, dentro de una fase acuosa de ácido.

VENTAJAS DE LA INVENCIÓN.

La Patente de Invención Composición de Ácido Hipocloroso y sus diferentes aplicaciones, presenta las siguientes ventajas

con relación a las que se encuentran en el estado de la técnica como son : > La composición de ácido hipocloroso no es tóxica, no ataca la piel.

> La composición es totalmente biodegradable.

> La desinfección ocurre en segundos, debido a su mayor espectro desinfectante.

> Como desodorizante destruye residuos de partículas orgánicas, puesto que ataca gases mercaptanos, metanos y sulfhídricos.

> El poder bacteriostático es hasta por 24 hr.

> El proceso de obtención de la composición es económico debido a su amplia dilución.

DIVULGACIÓN DE LA INVENCIÓN.

La preocupación por encontrar sustancias que no ocasionen reacciones en el organismo y sean de gran efectividad para combatir microorganismos resistentes a los agentes antimicrobianos y fármacos empleados, han llevado al estudio del ácido hipocloroso, sustancia que cuenta con las características de minimizar la morbilidad y la mortalidad producidas por diferentes infecciones bacterianas, en

comparación con la solución salina normal, sustancia más utilizada para ei lavado de la cavidad abdominal y tejidos.

El ácido hipocloroso (HOCI) es un oxidante bactericida conocido sobre todo en solución acuosa que ataca a microorganismos en el sitio de su producción, dependiente del 02. Reacciona en particular modificando variadas proteínas de alta densidad (aminoácidos, lípidos) que encuentre primero en et plasma o las proteínas de la membrana plasmática inhibiendo su síntesis.

El ácido hipocloroso es un compuesto instable, altamente reactivo, es el más fuerte de los ácidos hipo halogenados, y uno de los más poderosos oxidantes entre los oxácidos clorados. Es un ácido débil, con una constante de disociación de 2.9 + 10-8 a 25 °C, es estable en soluciones frías, diluidas y puras. Este ácido reacciona con peróxido y desprende oxígeno.

La mitad de la proteína es sumamente tóxica a las células, él inactiva o inhibe varios sistemas del transportador del retículo endoplasmático (transporte de glucosa, varios transportadores del aminoácido, Na+/K+-ATPase) y, generalmente causa un mal a las moléculas pequeñas, ocasionando que la célula se infle y eventualmente en el futuro la muerte celular.

Puede ocasionar la muerte de esporas bacterianas muy resistentes, todos los tipos de virus, el microbacterium con cápsula serosa (TB), todas las otras bacterias vegetativas, y hongos, en una concentración del 0,2% comparado con otras sustancias microbicidas de alto nivel como el glutaraldehido alcalino al 2% o el peróxido de hidrógeno. El HOCI puede dañar el ADN aislado, la muerte de la célula precede de la oxidación del ADN en células enteras, y la suma de la mieloperoxida inhibe el peróxido de oxigeno H202 inducido y rompe la estructura de ADN.

Las concentraciones de cloro de 0,25 que son eficaces bactericidas para muchos microorganismos, excepto las micro bacterias, que son 500 veces más resistentes. La materia orgánica reduce en gran parte la actividad antimicrobiana del cloro.

Es un agente bactericida que ataca a microorganismos en el sitio de su proliferación, elaborado en el sistema inmunitario por los neutrófilos polimorfo nucleares que migran y se adhieren a las células endoteliales para ser mediador en la inflamación, incrementar la permeabilidad en el endotelio vascular, para la participación celular y dar. muerte a los antígenos. Esta sustancia se produce por peróxido de hidrógeno (H202), un ión de cloro, en reacción con la enzima mieloperoxidasa.

La mieloperoxidasa convierte en un agente microbicial razonable al H202 y a uno excelente al HOCI y al mismo tiempo desvía el genotóxico H202 en HOCI que es sumamente tóxico para el tejido, en un sistema de proteína libre, pero que es considerablemente menos tóxico in vivo.

La composición del ácido hipocloroso objeto de la presente Patente de Invención es una solución de ácido hipocloroso con un contenido de 17g/l de cloro disponible. Sus propiedades físicas, son las siguientes : Fórmula HOCI Apariencia Cristalina Olor Característico a cloro Cloro (g/l) Máximo entre 16 y 18 PH entre 5 y 6 Densidad (g/ml) 0,9 y 1,05 Sólidos Ninguno ORP entre 1250 mv y 1450 mv La composición química es la siguiente : Ácido hipocloroso 6, 5% - 7,3% Ácido clorhídrico 27, 6%-28, 5% Cloruro de sodio 13, 6%-14, 2% Hipoclorito de sodio 34, 8 % - 35, 4 % Cloro en solución 7 %-6, 5%

Oxígeno disuelto 10, 5%-8, 1% La estabilidad de la solución depende de : > Concentración en cloro > pH de la solución > temperatura de la solución > Exposición a la luz.

El espectro que muestra la composición de ácido hipocloroso es el siguiente : > V. I. H.

> Estaphilococo dorado > Estreptococo gama hemolítico > Estaphilococo coagulazo (-Y+) > Enterobacter aerogenes > Salmonella > Clostridium > Aspergillus flavus > Bacillus S. P. P.

> Peudomonas > Klebsiella pneumonal > Escherichia coli.

La acción tisular de la composición de ácido hipocloroso, esta dada especialmente por tres grandes puntos : 1. Antiséptico : acción germicida directa como cualquier otro clorado. Esta acción es la clásicamente conocida.

2. Granulant : por un aumento local de células de reparación, ya que estudios han mostrado un aumento local de fibroblastos.

3. Aumento local de la actividad inmunológica : al disparar localmente la acción de los granulositos. Es bien conocido que los dos principales mecanismos de defensa de los neutrófilos y otras células defensivas son la producción de oxidantes que se le disparan al germen agresor : peróxidos y ácido hipocloroso.

APLICACIONES DE LA COMPOSICIÓN.

La composición del ácido hipocloroso, objeto de la presente solicitud de Patente de Invención, en la rama de la medicina, tiene su aplicación principalmente en : 1. PARTE MÉDICA : 1.2 TERAPÉUTICA : 1.1. 1 Para antisepsia y granulación de tejidos infectados, abscesos, celulitis, etc. Con excelentes resultados para la curación de eventos infecciosos de tejido celular

subcutáneo, ya sea con tejido abierto, cerrado o sin herida.

1.2. 1 Ulceras de miembros inferiores. Se debe mantener la superficie en contacto con el producto.

1.3. 1 Muñones y superficies expuestas. En cavidades infectadas tales como peritonitis y empiemas.

1.4. 1 En sinusitis y rinitis infecciosas.

1.5. 1 Intra-articular para tratamiento de artritis séptica. Su uso en eventos infecciosos ortopédicos-óseos.

1.2 PROFILACTICA. a) Lavado de heridas quirúrgicas limpias y contaminadas. b) En la limpieza local en la cavidad peritoneal para apendicitis y colecistitis, en forma rudimentaria. c) Antisepsia de superficies y elementos.

2. NO MEDICA.

1. Antisepsia y esterilización de alimentos.

2. Tratamiento de aguas y acueductos.

EJEMPLOS DE APLICACIÓN.

CIRUGÍA ABDOMINAL : Se han realizado 300 ensayos de la Composición de Acido Hipocloroso a 5000 ppm en el lavado sistemático de la herida quirúrgica y de la cavidad peritoneal ya sea local o generalizada.

Se evaluaron las heridas y la evolución por la tabla de Swan de clasificación de infección en la herida quirúrgica.

Los resultados fueron : Se requirieron 4 lavados en promedio, con solo la composición del ácido hipocloroso, se obtuvo un cierre de la laparotomía entre 5 y 15 lavados promedio.

Los cultivos se negativizaron con el tercer lavado y se obtuvieron : E. Coli 4; Pseudomona 2.

No se requirió de la relaparatomia ni abscesos.

El índice de infección de la herida quirúrgica bajo a 1,0 % (10% - 25% en diferentes series) para apendicetomía en diferentes estudios.

Los resultados se muestran en el siguiente cuadro : Sin peritonitis Peritonitis Peritonitis Laparostomia Localizada Generalizada Apendicitis Edematosa 60 Apendicitis Supurativa 92 58 Apendicitis Perforada 38 22 4 Colon Divertículos 3 perforado Laparotomía por Heridas 10 10 Múltiples Perforación Uterina 1 séptica

PATOLOGIA VASCULAR DE MIEMBROS INFERIORES.

Se manejaron más de 200 casos, se utilizo la composición del ácido hipocloroso al 5% en lesiones ulcerosas de origen arterial y venoso, heridas quirúrgicas, amputaciones tanto profiláctica como terapéuticamente, recomendando mantener las zonas afectadas húmedas de líquido y su uso único local.

Se realizaron estudios específicos en los pacientes de uso más prolongado para función renal, hepático y modular, sin encontrar ninguna alteración en estos órganos.

Además de estudios de toxicología, sin detectar niveles de ácido hipocloroso ni en sangre ni en orina.

Se evaluaron biopsias por patología comprobando el efecto descrito previamente por otros autores, de aumento local de fibroblastos en contraposición a pacientes que no usaban el producto.

Los resultados que se obtuvieron fueron : Al igual que en la patología abdominal es difícil estandarizarlos con base al tamaño, profundidad, origen y estado de las ulceraciones. Se consideraron : Excelentes o muy buenos : 88%, cuando hubo curación total de las úlceras incluyendo lesions refractarias a todo tratamiento previo, heridas infectadas, necrosis traumáticas e isquemias.

Regular : 12%, dado por la aparición de tejido de granulación y disminución del área ulcerada, sin cierre o curación total.

Se presentaron reacciones consideradas adversas por eritema de piel o bronco espasmo en 1,5% que cedieron al suspender el uso en el primer caso.

Se realizaron cultivos y pruebas de inhibición para Estafilococo aureus, E. Coli y pseudomona, encontrándose inhibición total en el crecimiento de las tres bacterias al agregar ácido hipocloroso en el agar de cultivo y en caja de petri, halos de inhibición.