CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención pertenece al campo de la nutrición y en el de las fórmulas infantiles. Más específicamente, la invención está relacionada con la obtención de una composición para su uso como fórmula de alimentación para niños nacidos a pretérmino.

ANTECENDENTES DE LA INVENCIÓN Los niños prematuros o niños nacidos a pretérmino (RNPT), son aquellos niños que nacen antes de la semana 37 de gestación. Los RNPT nacidos al comienzo del tercer trimestre del embarazo, a menudo presentan una restricción del crecimiento debido a la disminución en el aporte intrauterino de nutrientes. Las condiciones médicas de los prematuros tales como hipotensión, hipoxia, displasia broncopulmonar, infección y cirugía, incrementan sus requerimientos energéticos metabólicos y por lo tanto sus necesidades de nutrientes. Además, la inmadurez fisiológica del tracto gastrointestinal, dificultan su crecimiento.

El niño pretérmino se caracteriza por tener una reserva muy escasa de nutrientes y al mismo tiempo tiene requerimientos elevados de energía, agua y otros nutrimentos para recuperar el retraso en el desarrollo; en ocasiones se presentan también serias alteraciones por inmadurez, y a veces enfermedad grave generalmente relacionados con la digestión, absorción, metabolismos y excreción de nutrientes.

En 1977 la Academia Americana de Pediatría (AAP) señaló que la dieta óptima para un niño pretérmino de bajo peso sería aquella capaz de hacerle crecer como crece el feto en el tercer trimestre de gestación, sin causarle un estrés metabolico o excretor excesivo.

La mayoría de los infantes prematuros tolera de buena manera la leche materna, sin embargo, la leche materna carece de las cantidades adecuadas de algunos nutrimentos que requiere el niño prematuro. En 1987 la ESPGHAN (Sociedad Europea de Gastroenterología, Hepatología y Nutrición Pediátrica) publicó las recomendaciones sobre los requerimientos nutricionales de los niños de bajo peso al nacer; estas recomendaciones incluyen a los niños recién nacidos prematuros que presentan un peso inferior a 2500 gramos. Para los RNPT con nutrición enteral, las necesidades de energía son de entre 10-135 kcal/kg/día, sin exceder las 150 kcal/kg/día que pueden llegar a precisar los neonatos con displasia broncopulmonar (ESPGHAN COMMITTE ON NUTRITION; J Pediatr Gastroenterol Nutr 2010; 50:85-91).

La cantidad y la calidad de la ingesta de proteínas influye en el metabolismo y en el ritmo de crecimiento de los neonatos; aunque existen controversias respecto al límite superior para la ingesta proteica, hay ahora suficientes evidencias para considerar como beneficioso una aporte de proteínas/energía de 3.2 a 3.6 g/100 kcal para la alimentación del RNPT de 1 a 1.8 kg, pero para los RNPT <1 kg se recomienda una ingesta de 3.6 a 4.1 g/100 kcal (ESPGHAN COMMITTE ON NUTRITION; J Pediatr Gastroenterol Nutr 2010; 50:85-91). La proporción de seroproteínas/caseína debe ser de al menos 60/40.

Los RNPT tienen una pobre capacidad relativa para absorber grasa por vía enteral, sobre todo la saturada. Esta limitación se encuentra asociada a la inmadurez hepática y a la disminución en la síntesis de ácidos biliares durante las primeras semanas de vida. Las recomendaciones de grasa para el RNPT están entre 4.6-6 g/kg/día o de al menos el 40-55% del aporte calórico. Se ha demostrado que la inclusión de triglicéridos de cadena media (TCM 6-12 carbonos) como parte del contenido de la grasa de leches artificiales mejora la absorción de las grasas, pero se requiere carnitina para metabolizar los TCM (Rebuche et al., 1990; Am J Clin Nutr, 52:820-824). Se recomienda la adición de DHA y ARA en cantidad y relación adecuada, ya que de no ser así se afectaría el crecimiento de los niños (Clandinin et al., J Pediatr; 2005, 146:461-468).

En cuanto a los requerimientos de carbohidratos, estos no están bien definidos, pero se menciona que estos deben proporcionar entre el 40-50 % de la energía. Aunque la lactasa intestinal no alcanza valores normales, hasta llegar al término de la gestación, predomina la ¡dea de que no debe utilizarse sacarosa, sino que el carbohidrato principal siga siendo la lactosa. Los carbohidratos pueden complementarse con polímeros de glucosa que ayudan a mantener una baja osmolaridad (Wirth et al., J Pediatr 1990; 117:283-287). Los monosacáridos los utiliza el RNPT como fuente energética y para la síntesis de moléculas complejas, mientras que los oligosacáridos tienen un efecto estimulante sobre el crecimiento de las bifidobacterias intestinales y ocasiona una mayor frecuencia de deposiciones de consistencia más blanda, lo que puede ayudar a mejorar la tolerancia intestinal a la alimentación.

Por otro lado, los nucleótidos pueden influenciar de manera positiva la madurez del tracto gastrointestinal y de la respuesta inmune en los prematuros.

Se han desarrollado un número importante de fórmulas para la alimentación de bebés prematuros; este tipo de formulas deben promover un crecimiento similar al intrauterino, teniendo en cuenta el alto grado de inmadurez que tienen algunas funciones fisiológicas, por ello deben reunir algunas características que las diferencian de las fórmulas que están destinadas para recién nacidos que cumplieron con el período normal de gestación. Nestle comercializa la fórmula PreNan®, que es una fórmula especial destinada a la alimentación de lactantes nacidos con bajo peso incluyendo a recién nacidos prematuros y nacidos a término con peso insuficiente. La fórmula no contiene oligosacáridos prebioticos, los cuales constituyen el tercer componente de la leche humana. Otra fórmula ampliamente comercializada e indicada para su uso en infantes prematuros o de bajo peso al nacer es Blemil Plus® Prematuros, de Laboratorios Ordesa (Barcelona España). La formula está indicada para su uso en infantes prematuros de bajo peso al nacer, ya sea prematuros o no. Respecto al aporte de proteína, dicha fórmula aporta 2.3 g/100 mi, un poco debajo de las recomendaciones en cuanto a este nutrimento, sin embargo no contiene oligosacáridos prebíóticos. Una formula más que comparte estas características es SMA prematuros®.

Las formulas descritas anteriormente presentan limitaciones comunes, tales como: a) La no suplementación con alfalactoalbúmina, una proteína de suero con excelente calidad nutricional, que forma entre un 20-30% del total de la proteína de la leche humana lo que le confiere una mayor tolerabilidad y menor alergenicidad a la leche materna. Además de ser una buena fuente de aminoácidos esenciales, la alfalactoalbúmina tiene varios efectos fisiológicos positivos tales como, actividad antimicrobiana, incrementa la función inmune, funciona como prebiótico, e incrementa la absorción de minerales.

b) No se considera la sustitución de beta caseína A1 por beta caseína A2, lo que pondría al infante en un riesgo mayor de padecer alteraciones metabólicas por la liberación del péptido betacasomorfina (BCM 7) que se obtiene por la hidrólisis de la beta caseína A1. c) En cuanto a la fracción de carbohidratos, las formulas descritas no contienen oligosacáridos prebíóticos, los cuales constituyen el tercer componente de la leche humana. Los oligosacáridos que no se digieren en el tracto gastrointestinal del recién nacido constituyen la "fibra soluble" de la leche materna, de tal forma que provee de sustrato para las bacterias del colon del lactante. La ingestión de cantidades suficientes de fibra soluble favorece el crecimiento de bacterias benéficas en el colon de infantes recién nacidos. d) La fracción lipídica de dichas formulas se aporta como una combinación de aceite de coco, aceite de soya, oleína de palma, triglicéridos de cadena intermedia, ácidos grasos poliinsaturados de cadena larga, lecitina de soya; sin embargo no considera la adición de ácido palmítico en posición beta. En infantes prematuros alimentados con fórmula, se ha observado que las sales del ácido palmítico en posición alfa son el principal precursor de la aparición de eventos de constipación. e) Carecen de nucleótidos. Los nucleótidos de la dieta forman parte de la fracción nitrogenada no protéica de la leche materna y son indispensables para la formación de tejidos en rápido desarrollo como el epitelio intestinal o las células linfoides

Por otra parte, la solicitud US 2010/0234286 A1 , describe una composición y un método para la alimentación de infantes con bajo, muy bajo y extremadamente bajo peso al nacer, argumentando además que dicha fórmula tiene una mejor tolerancia, sin embargo, dicha invención no considera la adición de una fuente de ácido palmítico unido al carbono beta del ácido graso (beta-palmitato), esta sustancia aumenta la concentración de ácido palmítico para lograr la cantidad recomendada que debe ser del 25% del total de ácidos grasos. No considera la suplementación con alfalactoalbúmina ni la sustitución de caseína A1 por caseína A2. Tampoco considera la adición de nucleótidos, y debido a la inmadurez de los diferentes tejidos y el papel que juegan los nucleótidos en el desarrollo y la maduración de los mismos esta sería una clara desventaja.

La solicitud US 2004/0143013 A1 , describe un método para incrementar el crecimiento de infantes pretermino, el cual involucra la administración de una fórmula que contiene una combinación de ácidos grasos poliinsaturados de cadena larga, principalmente ácido docosahexaenoico (DHA) y ácido araquidónico (ARA). Aunque el contenido de estos ácidos grasos esenciales es adecuado para los recién nacidos prematuros, el documento no específica ni cuantitativa ni cualitativamente la presencia de otros componentes que como se ha descrito serían muy benéficos para estos niños tales como el tipo de proteína, los prebióticos y los nucleótidos, entre otros.

En la patente US 6,162,472 se describe una formula a base de leche para la alimentación de infantes prematuros. Dicha fórmula tiene un contenido reducido de lactosa (menor al 20%) para mejorar la tolerabilidad. En dicha fórmula, la fuente de proteína tiene una proporción de 40:60 caseina.seroproteínas, pero no se describe la adición de otros compuestos como alfalactoalbúmina, ni la sustitución de la fracción de beta caseína A1 por beta caseína A2. No se menciona el uso de oligosacáridos prebióticos; tampoco se menciona la incorporación de nucleótidos importantes para el desarrollo de algunos tejidos ni la incorporación de una fuente de ácido palmítico en posición beta, por lo que el riesgo de la formación de jabones cálcicos es relativamente alto. En la publicación US 2005/0058690 A1 , se describe el uso de una fórmula infantil que contiene nucleótidos, para su uso en infantes nacidos a pretermino, para promover su crecimiento. La composición es deficitaria en algunos componentes; por ejemplo no se menciona la inclusión de alfalactoalbúmina, ni la sustitución de betacaseina A1 por betacaseína A2. La composición de dicha invención tampoco considera la adición de oligosacáridos probióticos ni la adición de una fuente de ácido palmítico en posición beta.

En la publicación US 2004/0214791 A1 , se describen varias formulas que contienen proteínas, lípidos y carbohidratos, para su uso en la alimentación de infantes nacidos a pretermino. Las composiciones descritas tienen un alto contenido de lactosa, que puede formar hasta un 67% del total de carbohidratos. Los autores argumentan que aunque los bebés prematuros presentan intolerancia a la lactosa, esta desaparece cuando los bebés son dados de alta. Sin embargo, la fórmula pierde relevancia, ya que las preparaciones pretermino se utilizan durante el periodo de hospitalización, en el cual el prematuro se encuentra en recuperación, una vez que sale del hospital es porque ha alcanzado la madurez de sus sistemas y puede entonces consumir otras preparaciones. Además, no menciona que maneje una combinación de seroproteínasxaseína suficiente para alcanzar un adecuado perfil de aminoácidos esenciales, tampoco consideran la adición de alfalactoalbúmina, ni la sustitución de betacaseína A1 por betacaseína A2. En cuanto a otros nutrimentos, no considera la adición de prebióticos ni nucleótidos, por lo que en general es una fórmula con bastantes deficiencias. DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN

La composición objeto de la presente invención proporciona la cantidad de proteína la cual aporta entre 5 a 20 kcal, más preferentemente entre 10.4 y 14.4 kcal; todavía más preferentemente 12.4 kcal; los carbohidratos que aportan entre 20 y 50 kcal, más preferentemente 38 kcal; y la grasa que aporta entre 39.6 y 55 kcal, más preferentemente 49 kcal por cada 100 kcal totales de la formula.

La composición de la presente invención comprende proteína de suero:caseína entre 80:20 y 20:80; más preferentemente de 65:35; Alfalactoalbúmina en cantidades, respecto a la proteína total, entre el 20 y 30%, más preferentemente 26%; un contenido de proteína beta caseína, cuya relación entre el tipo A1 y A2 se encuentra entre 3:97 y 70:30, más preferentemente en una relación 40:60, donde la fuente principal de proteína proviene de leche de ganado Jersey o Guernesey con la finalidad de aumentar el contenido de Caseína A2. La fuente de carbohidratos consiste de una mezcla de lactosa, maltodextrina y almidón; el contenido de lactosa se encuentra entre el 10 y el 70% del total de carbohidratos, más preferentemente 50%; el contenido de ácido palmítico se encuentra formando de entre el 10 y el 50% del total de ácidos grasos, más preferentemente el 25%, donde del total del ácido palmítico, de entre el 25 y el 70% del mismo está esterificado en la posición 2 del glicerol (beta palmitato), más preferentemente el 45%. Adicionalmente, la formulación es enriquecida con: a) ácido docosahexaenoico (DHA) y ácido araquidónico (ARA); donde él DHA se encuentra en una cantidad que representa del 1 al 5% del total de ácidos grasos, mientras que el ácido araquidónico (ARA) se encuentra en proporciones que van entre 1-10 % del total de ácidos grasos, más adecuadamente, ambos ácidos grasos se encuentran en una relación ARArDHA 1:2 a 5:1, más preferiblemente de 1 :1 a 3:1 , todavía más adecuadamente 2:1; b) oligosacáridos; donde los oligosacáridos prebióticos son fructooligosacáridos y galactoollgosacáridos; y en donde los fructooligosacáridos se encuentran en una concentración de entre 0.05 y 0.2 gramos por cada 100 gr de fórmula; más preferentemente 0.533 gr/100 gr de fórmula; los galactooligosacáridos se encuentran a una concentración entre 0.1 y 10 gramos por cada 100 gr de fórmula; más preferentemente 4.79 gramos por cada 100 gr de fórmula; c) con una mezcla de nucleótidos en una proporción de entre 1 y 15 mg por cada 100 kcal, más preferentemente 3.8 mg/100 kcal; la mezcla de nucleótidos se encuentra formada de la siguiente manera:

Monofosfato de adenosina (AMP) entre 0.1 mg y 3.5 mg/ 100 kcal, más preferentemente 0.56 mg/100 kcal.

Monofosfato de citidina (CMP) entre 0.5 y 5 mg/100 kcal, preferentemente 1.9 mg/100 kcal.

Monofosfato de guanosina (GMP) entre 0.1 y 5 mg cada 100 kcal, preferentemente 0.39 mg por cada 100 kcal.

Monofosfato de inosina entre 0.01 mg y 5 mg por cada 100 kcal, más preferentemente 0.23 mg por cada 100 kcal.

Monofosfato de uridina entre 0.1 mg y 7 mg por cada 100 kcal, más preferentemente 0.76 mg por cada 100 kcal. Además, la formulación comprende vitaminas y los minerales seleccionados entre otros de sodio, potasio, calcio, fósforo, cloro, magnesio, manganeso, hierro, cobre, zinc, selenio, yodo, vitamina A, C, D, E, K, todas las vitaminas del complejo B (B1 , B2, B6 y B12), niacina, ácido pantoténico y mezclas de ellos. Igualmente comprende inositol en concentraciones entre 2 y 54 mg por cada 100 kcal, más preferentemente 44 mg por cada 100 kcal; colina a concentraciones entre 5 y 30 mg por cada 100 kcal, más preferentemente 16 mg por cada 100 kcal; taurina a concentraciones entre 5 y 12 mg por cada 100 kcal, más preferentemente 6.9 mg por cada 100 kcal; y carnitina a concentraciones_entre 1 y 15 mg por cada 100 kcal, más preferentemente 3.0 mg por cada 100 kcal.

El contenido de proteína de la composición objeto de la presente innovación es de 3.1 g/100 kcal, que aporta la cantidad de proteína adecuada para impulsar el desarrollo de infantes prematuros. La formulación no solo aporta la cantidad de proteína suficiente, sino también la calidad de proteína, ya que esta fracción está formada por una combinación de 65:35 seroproteína aseína, con lo que se logra un adecuado balance de aminoácidos esenciales, además, a diferencia de otras composiciones en que se ha incrementado de manera indiscriminada la proteína de suero, también se ha enriquecido la formulación con alfalacto albúmina, la cual forma un 26% del total de la proteína, con esto se reduce de manera directa la concentración de betalactoglobulina, que es la principal proteína del suero pero que es altamente alergénica. Con esta composición se reduce de manera significativa la intolerancia a la leche, la posibilidad de alergias y se reducen también los efectos adversos tales como cólico, estreñimiento y reflujo que se presentan con las fórmulas existentes, debido principalmente a la inmadurez del sistema digestivo de los infantes prematuros.

En otra modalidad de la invención, la proteína se aporta como hidrolizados extensos o parciales de proteínas de suero y caseína, con el afán de incrementar la digestibilidad de la misma.

La composición de la invención se caracteriza también por tener un mayor porcentaje de beta caseína A2 que las fórmulas lácteas normales. En las leches normales del total de betacaseina, no más del 30% se encuentra como A2; mientras que en nuestra fórmula más del 60% de la betacaseina se encuentra como beta caseína A2. Cuando en la leche existe de manera más abundante la estructura A1 se produce el péptido bioactivo beta casomorfina, el cual está implicado en la tendencia a fomentar la oxidación del LDL, a aumentar el riesgo de enfermedad cardíaca, a afectar la regulación de la formación de insulina, a tener mayor alergenicidad y a afectar negativamente el proceso digestivo. Otra de las alteraciones que están relacionadas con el incremento del péptido activo betacasomorfina es la propensión a padecer autismos debido al efecto sobre los receptores opioides que tiene dicho péptido.

La composición de nuestra invención se encuentra enriquecida con oligosacáridos prebióticos, en la misma cantidad y proporción que se encuentra en la leche humana. Los oligosacáridos proveen de sustrato para las bacterias del colon del lactante, contribuyendo así al crecimiento de bacterias benéficas en infantes recién nacidos. Esto es de particular importancia en infantes prematuros, ya que la colonización del intestino por flora benéfica se retrasa por 3-4 semanas, mientras que la colonización con patógenos ocurre mucho más temprano y a un nivel más alto, y se asocia con un riesgo importante de salud, ya que se incrementa el riesgo de enterocolitis necrotizante. En la composición de la invención los oligosacaridos probioticos se encuentra entre 0.3 y 0.8 g/100 mi de fórmula reconstituida, en una combinación de 10% de fructooligosacaridos (FOS) y 90% de glucooligosacaridos (GOS).

Las grasas en la presente invención proporcionan entre el 30 y el 55% del total de la energía. En la fórmula de la invención se utiliza una combinación de grasas de entre las que se incluyen aceite de coco, aceite de maíz, aceite de oliva, aceite de girasol con alto contenido de ácido oleíco, aceite de palma, aceite de cañóla, entre otros. Con esta combinación de grasas se alcanza un contenido de ácidos grasos de cadena media entre el 40 y el 50% del total de ácidos grasos, con lo que se favorece la absorción de la misma sin forzar a un inmaduro aparato digestivo.

La fórmula de la presente invención contiene ácido docosahexaenoico (DHA) en una cantidad que representa del 1 al 5% del total de ácidos grasos, mientras que el ácido araquidónico se encuentra en proporcionaes además del ácido araquidónico (ARA) en proporciones que van entre 1-10 % del total de ácidos grasos, más adecuadamente, ambos ácidos grasos se encuentran en una relación ARA: DHA 1:2 a 5:1, más preferiblemente de 1 :1 a 3:1, todavía más adecuadamente 2:1. Estas cantidades han mostrado ser suficientes para obtener una adecuada agudeza visual representativa del efecto beneficioso sobre el desarrollo y la maduración del sistema nervioso central. En nuestra formulación no menos del 45% del ácido palmítico se encuentra como beta palmitato, lo que disminuye de manera importante el riesgo de sufrir estreñimiento.

La composición de nucleótidos de la presente invención es la siguiente:

Monofosfato de adenosina (AMP) 0.56 mg/100 kcal Monofosfato de citidina (CMP) 1.9 mg /100 kcal Monofosfato de guanosina (GMP) 0.39 mg/100 kcal

Monofosfato de inosina (IMP) 0.23 mg/100 kcal

Monofosfato de uridina (UMP)0.76 mg/ 100 kcal

La formula de la presente invención también contiene todas las vitaminas y minerales en las cantidades requeridas para garantizar una adecuado desarrollo del infante. La composición objeto de la presente invención también comprende vitaminas, minerales y otros nutrientes que incluyen, pero no se limita a vitamina A, vitamina B1 , vitamina B6, vitamina B12, vitamina E, vitamina K, vitamina C, vitamina D, ácido fólico, inositol, niacina, biotina, ácido pantoténico, hierro, magnesio, cobre, zinc, manganeso, cloro, potasio, sodio, selenio, cromo, molibdeno, taurina, L-carnitina. Los minerales son adicionados en su forma de sal más estable y de mayor biodisponibilidad. No obstante, comparado con las fórmulas para infantes nacidos a término, la fórmula de la invención contiene 1.5 veces más calcio y fósforo, así como 2.5 veces más concentración de vitamina A y vitamina D. EJEMPLO

Un ejemplo de la formulación motivo de la invención se presenta en la siguiente tabla únicamente con motivos de ilustración. Como se apreciará por los expertos en la técnica, además de los ingredientes especificados a continuación, la fórmula infantil ejemplificada puede también contener otros ingredientes que normalmente se encuentran en tales productos en particular, incluyendo vitaminas y minerales. La preparación final adecuada se obtiene mezclando 17 gr de polvo con agua suficiente para lograr un volumen final de 100 mL. Con esto se obtiene una densidad energética de 85 kcal/100 mL y una concentración de proteína de aproximadamente 2.6 g de proteína/100 mL. Las fuentes de proteína utilizadas son concentrado de proteínas aislada de suero, alfalactoalbúmina, lactoferrina y caseína, con lo que se obtiene una relación de caseínarproteínas de suero de leche de 35:65, y una proporción de betacaseína A2 de más del 60% del total de las betacaseínas. Las fuentes de proteína utilizadas aportan aproximadamente un 26% del total de la proteína como alfalactoalbúmina y menos del 7% como betalactoglobulina.

Los carbohidratos de la fórmula aportan el 37.8 % de la energía total y por lo menos el 50% de la lactosa se sustituye por polímeros de glucosa.

Las grasas de la fórmula aportan el 49% de la energía total. Las fuentes de grasa utilizadas en la composición de la invención son el aceite de maíz y aceite de soya, entre otros. En la composición se usa como fuente de beta palmitato una mezcla de triglicéridos de origen vegetal y animal, con el cual se obtiene una concentración de ácido palmítico esterificado en la posición beta del lípido que alcanza el 45% del total de ácido palmítico en la composición.

TABLA:

El invento ha sido descrito suficientemente como para que una persona con conocimientos medios en la materia pueda reproducir y obtener los resultados que mencionamos en la presente invención. Sin embargo, cualquier persona hábil en el campo de la técnica que compete al presente invento puede ser capaz de hacer modificaciones no descritas en la presente solicitud. No obstante, si para la aplicación de estas modificaciones en una estructura determinada o en el proceso de manufactura del mismo, se requiere de la materia reclamada en las siguientes reivindicaciones, dichas estructuras deberán ser comprendidas dentro del alcance de la invención.