La présente invention a pour objet une composition permettant une libération sélective d'un principe actif au niveau d'un site donné, et en particulier une composition pharmaceutique permettant une libération sélective du principe actif au niveau d'un organe cible. La présente invention a plus particulièrement pour objet une composition pharmaceutique destinée à une administration par voie orale, permettant une libération sélective du principe actif au niveau du côlon.

De nombreuses compositions pharmaceutiques ont été mises au point dans le but de permettre une libération contrôlée du principe actif. Ces compositions sont pour la plupart basées sur le principe d'une libération retardée ou d'une libération prolongée du médicament au niveau ou non d'un organe cible.

EP-A-0 250 374 décrit des mini-unités de dosage revêtues. Le noyau de ces dernières est obtenu par compression d'un mélange du principe actif avec des polymères gonflant dans l'eau par un mécanisme d'osmose, le revêtement polymère entourant le noyau contrôlant la libération du médicament. EP-A-0 077 956 décrit des microcapsules entériques contenant un principe actif formant le noyau qui est entouré d'un revêtement constitué essentiellement d' éthylcellulose et d'un matériau polymère entérique, un matériau polymère gonflant dans l'eau étant éventuellement incorporé dans le noyau.

GB-A-2 202 143 décrit une composition pharmaceutique comprenant un médicament insoluble dans l'eau, dispersé dans une matrice constituée de cellulose microcristalline et d'au moins un dérivé de cellulose. Une telle composition

conduit à la libération prolongée du principe actif sur une période d'au moins 8 heures. Ces compositions peuvent être revêtues d'un revêtement entérique de façon à permettre la libération du médicament dans le tractus intestinal plutôt que dans l'estomac.

Les unités de dosage décrites dans ces documents ne permettent pas d'obtenir une libération immédiate du principe actif au niveau d'un organe précis; sa vitesse de libération est limitée par sa vitesse de diffusion à travers la matrice l'entourant ou le piégeant ce qui peut avoir pour conséquence que la totalité de la dose administrée n'est pas libérée au niveau de l'organe cible. En effet, dans le cas du tractus gastro-intestinal, le temps de transit varie d'un individu à l'autre dans de larges mesures, et les conditions régnant dans le système gastro-intestinal, notamment le pH, varient aussi dans de larges mesures.

Les recherches effectuées dans le but d'obtenir une composition permettant une libération sélective des principes actifs au niveau d'un organe cible (ex. le côlon) étaient axées jusqu'à présent soit sur l'utilisation de comprimés, administrables par voie orale, enrobés de polymères qui sont décomposés par les bactéries présentes au niveau du côlon, soit sur l'utilisation de comprimés, administrables par voie orale, enrobés d'un revêtement entérique.

Dans le premier type d'approche, on utilise le concept de prodrogue ou "pro-drug", à savoir précurseur du principe actif, selon lequel l'ingrédient actif est lié à un polymère glucosidique par exemple (Friend, Phillips et Torzen, F. Controlled Rel., 15, 47-54, (1991)). Le problème principal dans cette approche est que le médicament lui-même est modifié chimiquement et que la libération su principe actif est conditionnée par une hydrolyse bactérienne in situ.

Dans le second type d'approche, il est fait usage de revêtements constitués de polymères dont la solubilité dépend du pH, et qui se dissolvent à un pH supérieur à celui de l'estomac. Les produits ne peuvent se dissoudre que lorsque la valeur du pH du milieu environnant dépasse une certaine valeur.

L'utilisation de comprimés présentant ce type de revêtement ne conduit pas à des résultats satisfaisants et ne permet pas d'obtenir une libération ciblée des principes actifs. En effet, si on étudie le profil du pH du tractus gastro-intestinal, on observe que le pH dans la partie distale de l'intestin varie entre 6,8 et 7,2, puis chute à une valeur de 4,5 à 6 au niveau de la partie ascendante du côlon. Par conséquent, la composition pharmaceutique est conçue de sorte que le revêtement polymère se dissolve à un pH supérieur ou égal à 7 ; le polymère se dissout dans l'intestin et le principe actif est libéré à ce niveau. Or, le pH varie grandement d'un individu à l'autre. Ainsi, si le pH reste à des valeurs trop faibles, le revêtement entérique va rester intact et le principe actif ne va pas être libéré. II apparaît donc clairement qu'un contrôle de la libération du principe actif basé uniquement sur l'utilisation d'un revêtement se dégradant sélectivement au niveau ou avant d'atteindre l'organe cible ne permet pas une libération ciblée du médicament au niveau de ce dernier. II existe donc un besoin pour une composition permettant une libération sélective d'un principe actif au niveau d'un site donné, et en particulier pour une composition pharmaceutique permettant une libération sélective d'un principe actif au niveau d'un organe cible. La présente invention a pour objet d'éliminer les inconvénients des compositions pharmaceutiques existantes, à savoir une libération non sélective et prolongée, et de fournir une composition permettant une libération sélective d'un principe actif au niveau d'un site donné, et notamment une composition pharmaceutique permettant une libération sélective du principe actif au niveau d'un organe cible, en particulier le côlon.

La présente invention a pour objet une composition comprenant, successivement: (a) un noyau (1) constitué d'un matériau gonflant dans 1'eau;

(b) une couche (2) en un matériau élastique laissant passer l'eau et insoluble dans l'eau;

(c) une couche (3) contenant au moins un principe actif; et

(d) une couche (4) en un matériau devenant perméable à l'eau dans un milieu aqueux prédéterminé, cette couche étant susceptible de se rompre sous l'effet de l'expansion du noyau (1) .

Cette composition permet l'obtention d'une composition pharmaceutique, en particulier destinée à l'administration par voie orale, permettant une libération sélective d'un principe actif au niveau d'un organe cible.

En présence du milieu environnant aqueux approprié, le matériau de la couche (4) est ou devient perméable à l'eau; de l'eau pénètre dans la composition et atteint le noyau (1) . Le noyau (1) gonfle à une vitesse contrôlée par le matériau élastique (2), exerçant ainsi une certaine pression sur les couches externes. Après un certain temps, cette pression conduit à la rupture de la couche (4) et à la mise en contact de la couche de principe actif (3) avec le milieu environnant, ce qui entraîne la libération immédiate de la totalité du principe actif. Grâce à la couche (2) qui laisse passer l'eau mais qui est sensiblement insoluble dans l'eau, le principe actif ne peut pas migrer dans le noyau. On évite ainsi la formation in situ d'une forme de dosage à libération prolongée ou retard; les inconvénients de l'art antérieur sont donc évités.

Selon un mode de réalisation, dans la présente composition, le noyau (1) présente une expansion en volume, de 50 à 700 %, de préférence 100 à 500 % , plus préférentiellement de 150 à 300 %. Selon un autre mode de réalisation, dans la présente composition, les proportions relatives, en poids par rapport au poids total de la composition, des différents éléments constitutifs (1) à (4) sont les suivantes :

30 à 90 %, de préférence 50 à 70 %, plus préférentiellement environ 60 % en poids de (1);

1 à 6 %, de préférence 2 à 4 %, plus préférentiellement environ 3 % en poids de (2);

1 à 60 %, de préférence 10 à 50 %, plus préférentiellement environ 30 % en poids de (3);

3 à 15 %, de préférence 5 à 9 %, plus préférentiellement environ 7 % en poids de (4).

Selon un mode de réalisation, dans la présente composition, ledit matériau de la couche (4) étant ou devenant perméable à l'eau dans un milieu aqueux prédéterminé est un matériau polymère soluble dans l'eau dans ce milieu prédéterminé, dont la solubilité dépend du pH, ledit matériau présentant une solubilité à partir d'une valeur de pH comprise entre pH = 6,0 et pH = 8,0. Selon une variante de ce mode de réalisation, ledit matériau polymère de la couche (4) comprend un matériau polymère présentant une solubilité à partir d'une valeur de pH de 6,8.

Selon un mode de réalisation, dans la présente composition, le matériau de la couche (4) est un matériau gastro-résistant et entéro-soluble.

Selon un mode de réalisation, dans la présente composition, le principe actif est de la prednisolone ou un de ses dérivés pharmaceutiquement acceptables. Selon un mode de réalisation, dans la présente composition, la couche (3) comprend 1 à 500 mg de principe actif et de préférence de 5 à 100 mg de principe actif.

L'invention a encore pour objet ladite composition pour son utilisation en tant que médicament. Selon un mode de réalisation, l'utilisation est une utilisation en tant que médicament pour le traitement des maladies du côlon.

L'invention a encore pour objet un procédé de préparation d'une composition selon l'invention, comprenant les étapes suivantes :

(i) compression du noyau (1) à partir d'un mélange pulvérulent;

(ii) revêtement sur ledit noyau (1) de la couche (2);

(iii) revêtement sur ladite couche (2) de la couche (3) comprenant au moins un principe actif; et

(iv) revêtement sur ladite couche (3) de la couche (4).

Tout procédé connu dans l'art approprié pour les étapes de compression, de revêtement, et de préparation de gélule, comprimés, etc., peut être utilisé. Les ingrédients des

couches sont fournis de façon classique, par exemple sous forme pulvérulente, sous forme dissoute dans un solvant approprié, etc..

La composition selon l'invention se présente sous une forme classique, par exemple capsule, gélule, comprimé, etc. Cette composition est particulièrement appropriée pour une administration par voie orale. La dose de principe actif devant être administrée peut être formulée soit sous la forme de comprimé, capsule ou gélule unique soit sous la forme de mini-unités de dosage pouvant être administrées en une ou plusieurs fois, en fonction du principe actif. Ces mini-formes sont avantageuses pour la mise en oeuvre de 1 ' invention.

L'invention est maintenant décrite plus en détail dans ce qui suit, et en référence aux figures 1 et 2.

La figure 1 représente une vue en coupe d'une composition selon l'invention;

La figure 2 représente un graphe donnant le profil de libération pour une composition selon l'invention. En référence à la figure 1, le noyau et les couches sont indiqués respectivement (1) à (4) .

Le noyau (1) comprend un matériau qui gonfle en présence d'eau, mais qui est insoluble dans l'eau et de préférence est un matériau polymère neutre. Tout matériau polymère connu bio-compa ible et/ou biodégradable classiquement utilisé peut être incorporé dans la composition selon la présente invention. On peut citer à titre d'exemple : méthylcelluloses de différents poids moléculaires, alcools polyvinyliques , polymères acryliques, hydroxypropylméthylcelluloses, et de façon générale tout polymère naturel ou de synthèse ainsi que les copolymères en dérivant et les mélanges en dérivant capables de gonfler au contact de l'eau ou d'un fluide aqueux . Le noyau peut éventuellement comprendre tout excipient classiquement utilisé dans l'art.

La couche (2) déposée sur le noyau constitue une barrière qui empêche la migration du principe actif dans le noyau et qui contrôle le taux d'expansion du noyau. Cette couche est constituée d'un matériau, de préférence polymère,

qui laisse passer l'eau présente dans le milieu jusqu'au noyau, qui est élastique et sensiblement insoluble dans l'eau. Ce matériau peut être par exemple poreux. Tous les matériaux, polymères, copolymères et les mélanges en dérivant, présentant les caractéristiques susmentionnées peuvent être utilisés. Le polymère (2) présente une élasticité définit comme suit : capacité de doubler au moins de volume, au contact de l'eau à 37°C, sans rupture du film périphérique. Des exemples de composés sont : éthylcellulose plus hydroxypropylméthylcellulose, méthylcellulose plus hydroxypropylméthylcellulose, Eudragit® NE30D, etc.. Il a aussi été mis en évidence qu'une composition comprenant au moins un matériau polymère hydrophile et un agent plastifiant conduisait à une couche présentant une élasticité importante.

La couche (3) comprend au moins un principe actif, seul ou en mélange avec des excipients classiquement utilisés dans le domaine pharmaceutique ou tout autre domaine en fonction de l'utilisation finale du principe actif. Le principe actif peut être un biocide, un acaricide, un insecticide, un bactéricide, un fongicide, un médicament, etc., et de préférence un composé présentant une activité pharmaceutique. Tout composé présentant une activité, soluble ou insoluble dans l'eau, peut être utilisé. La couche (3) peut aussi être constituée de sous-couches, par exemple contenant des principes actifs différents, éventuellement séparées par des sous-couches en des matériaux appropriés. Dans ce qui suit, et dans un souci de commodité et de simplicité, il sera fait référence à une composition pharmaceutique obtenue à partir d'un principe phar aceutiquement actif.

La couche (4) est constituée en un matériau devenant perméable à l'eau, et susceptible de se rompre sous l'effet de l'expansion du noyau. Le terme "matériau devenant perméable à l'eau dans un milieu aqueux prédéterminé" signifie que le matériau laisse passer l'eau ou est susceptible de laisser passer l'eau après exposition à ce milieu donné. Le terme "milieu aqueux" est utilisé ici selon

l'acceptation classique du terme. Par exemple, ce matériau peut devenir poreux sous l'effet de sa solubilité dans ledit milieu ou de sa dégradation dans les conditions régnant dans ledit milieu. Ce matériau est susceptible de se rompre sous l'effet de l'expansion du noyau (1), une fois que l'eau, après avoir traversé les couches (4) , (3) et (2) , ait provoqué le gonflement du noyau (1) .

Cette couche (4) peut être constituée d'un matériau, de préférence polymère, susceptible d'être dégradé ou dissous par un élément présent spécifiquement immédiatement en amont de ou au niveau du site donné où la libération doit avoir lieu. Par exemple, ce matériau peut correspondre à un polymère entérique se dégradant ou se solubilisant sous l'effet d'un pH donné, ou peut correspondre à un polymère qui est spécifiquement dégradé par une enzyme donnée, par exemple une enzyme pancréatique ou intestinale telle qu'une esterase.

Tout revêtement, de préférence entérique, classiquement utilisé dans le domaine pharmaceutique peut être utilisé dans le cadre de l'invention Des exemples de composés sont : polymères acryliques tels que Eudragit® en combinaison avec un agent plastifiant, tel que dibutylphtalate ou triéthyl citrate, etc..

Le noyau (1) et les couches (2) à (4) peuvent contenir éventuellement des additifs appropriés connus dans l'art, tels que par exemple stabilisant, antioxydant, colorant, plastifiant, lubrifiant, conservateur, arôme, agents de compression, etc. Par ailleurs, des couches supplémentaires peuvent être prévues, comme par exemple une couche externe conférant un arôme et/ou une couleur et/ou améliorant l'acceptabilité du médicament et/ou permettant un marquage.

Comme il a été indiqué ci-dessus, le mécanisme est le suivant : en présence du milieu environnant aqueux approprié, le matériau de la couche (4) laisse passer l'eau. Le noyau (1) en présence d'eau gonfle à une vitesse contrôlée par le revêtement polymère (2) , exerçant une certaine pression sur les couches externes. Après un certain temps, cette pression conduit à la rupture de la couche (4) et à la mise en contact de la couche de principe actif (3) avec le milieu

environnant, ce qui entraîne la libération immédiate de la totalité du principe actif. Grâce à la couche (2) qui laisse passer l'eau, mais qui est sensiblement insoluble dans l'eau, le principe actif ne peut pas migrer dans le noyau contenant le principe actif.

La présente composition permet, par un double contrôle, à savoir un contrôle de l'expansion du noyau (1) réalisé par la couche (2) élastique et un contrôle du lieu de dégradation de la couche (4), d'obtenir une libération sélective et immédiate du principe actif (3) au niveau d'un site donné, tel que par exemple et de préférence un organe cible lorsque la composition est de préférence une composition pharmaceutique.

La composition des couches (1) , (2) et (4) va être modifiée en fonction de la vitesse d'expansion du noyau (1) qui est requise. On peut remarquer notamment que plus les matériaux, de préférence polymères, (2) et (4) sont hydrophiles, plus la vitesse de pénétration de l'eau est importante et plus la vitesse de gonflement du noyau est grande. Par ailleurs, la vitesse de libération du principe actif peut être contrôlée par la nature du constituant du noyau qui offre une expansion plus ou moins forte.

Si l'on souhaite par exemple que la composition pharmaceutique libère le principe actif au niveau du côlon, alors, la couche (4) peut être constituée d'un revêtement entérique (à savoir gastro-résistant et entéro-soluble) dont la solubilité dépend du pH. Dans un tel cas, lorsque le système pharmaceutique va être en présence d'un milieu environnant dont le pH est supérieur ou égal à la valeur à partir de laquelle le matériau (polymère) (4) se dissout, la couche (4) va commencer à se dissoudre, ce qui conduit à la formation de pores permettant la pénétration du fluide gastro-intestinal dans la composition. Le fluide gastro¬ intestinal va provoquer le gonflement du noyau, la vitesse d'expansion du noyau doit alors être contrôlée de sorte que la rupture du revêtement (4) n'apparaisse qu'au niveau du côlon.

Les exemples suivants illustrent 1 ' invention sans toutefois en limiter la portée.

F.ypmnl p 1 :

Par des procédés classiques, on prépare un comprimé présentant les caractéristiques suivantes :

- composition du noyau (1) : hydroxypropyl méthylcellulose 26,00 mg cellulose microcristalline 52,00 mg hydroxypropylcellulose 35,00 mg

(faible degré de substitution, L-HPC®) silice colloïdale 1,50 mg stéarate de magnésium 0,50 mg

- composition de la couche (2) : éthyl cellulose 3,00 mg hydroxypropyl méthylcellulose 2,50 mg dibutyl phtalate 1,50 mg - composition de la couche (3) : métasulfobenzoate de prednisolone 31,43 mg hydroxypropyl méthylcellulose 20,00 mg

- composition de la couche (4) :

Eudragit® S100 14,00 mg dibutyl phtalate 3,50 mg

Exemple 2 :

Par des procédés classiques, on prépare un comprimé présentant les caractéristiques suivantes :

- composition du noyau (1) : hydroxypropyl méthylcellulose 26,00 mg cellulose microcristalline 52,00 mg hydroxypropylcellulose 35,00 mg

(faible degré de substitution, L-HPC®) silice colloïdale 1,50 mg stéarate de magnésium 0,50 mg

- composition de la couche (2) : éthyl cellulose 3,00 mg hydroxypropyl méthylcellulose 2,50 mg triéthyl citrate 1,50 mg - composition de la couche (3) : métasulfobenzoate de prednisolone 31,43 mg hydroxypropyl méthylcellulose 20,00 mg

- composition de la couche ⁽ 4 ⁾ :

Eudragit® S100 10,00 mg hydroxypropyl méthylcellulose 4,00 mg triéthyl citrate 3,50 mg Exemple 3 :

Par des procédés classiques, on prépare un comprimé présentant les caractéristiques suivantes :

- composition du noyau (1) : hydroxypropyl méthylcellulose 26,00 mg cellulose microcristalline 52,00 mg hydroxypropylcellulose 35,00 mg

(faible degré de substitution, L-HPC®) silice colloïdale 1,50 mg stéarate de magnésium 0,50 mg - composition de la couche (2) :

Eudragit® NE30D 5,00 mg

- composition de la couche (3) : métasulfobenzoate de prednisolone 31,43 mg hydroxypropyl méthylcellulose 20,00 mg - composition de la couche (4) :

Eudragit® S100 10,00 mg hydroxypropyl méthylcellulose 4,00 mg triéthyl citrate 3,50 mg

Exemple 4 : Par des procédés classiques, on prépare un comprimé présentant les caractéristiques suivantes :

- composition du noyau (1) : hydroxypropyl méthylcellulose 26,00 mg cellulose microcristalline 52,00 mg hydroxypropylcellulose 35,00 mg

(faible degré de substitution, L-HPC®) silice colloïdale 1,50 mg stéarate de magnésium 0,50 mg

- composition de la couche (2) : Eudragit® NE30D 5,00 mg

- composition de la couche (3) : métasulfobenzoate de prednisolone 31,43 mg hydroxypropyl méthylcellulose 20,00 mg

- composition de la couche (4) : hydroxypropyl méthylcellulose 15,00 mg dibutyl phtalate 3,00 mg

Exemple 5 : On procède à une étude clinique in vivo sur six volontaires sains (3 hommes, 3 femmes) . On prépare des comprimés placebo contenant 2 mg d'oxyde de samarium enrichi en isotope Sm 153, à partir de la composition de l'exemple 1, dans laquelle le principe actif a été remplacé par un dérivé cellulosique. De tels comprimés sont administrés aux patients. A l'aide d'une technique classique de scintigraphie, on détermine la position anatomique et le temps de désintégration du comprimé.

Après un léger petit déjeuner, chaque sujet reçoit un comprimé avec 200 ml d'eau. Les résultats sont enregistrés périodiquement. Ensuite chaque sujet reçoit un léger déjeuner et l'enregistrement est poursuivi. Les résultats sont donnés à la figure 2. Cette figure, qui indique les temps d'arrivée dans le côlon et le moment de la désintégration initiale du comprimé, montre clairement que le placebo radiomarqué se désintègre au niveau du côlon, ce qui signifie qu'un principe actif serait libéré sélectivement et immédiatement aussi au niveau du côlon.