La présente invention se rapporte à une composition pour application topique sur la peau et/ou ses phanères comprenant, dans un milieu cosmétiquement et/ou dermatologiquement acceptable, au moins un composé comportant un fragment iminophénol et à l'utilisation dudit composé comme agent dépigmentant ou blanchissant dans une composition cosmétique et/ou dermatologique.

La couleur de la peau humaine est fonction de différents facteurs et notamment des saisons de l'année, de la race et du sexe, et elle est principalement déterminée par la nature et la concentration de mélanine produite par les mélanocytes. Les mélanocytes sont les cellules spécialisées qui par l'intermédiaire d'organelles particuliers, les mélanosomes, synthétisent la mélanine. En outre, à différentes périodes de leur vie, certaines personnes voient apparaître sur la peau et plus spécialement sur les mains, des taches plus foncées et/ou plus colorées, conférant à la peau une hétérogénéité. Ces taches sont dues aussi à une concentration importante de mélanine dans les keratinocytes situes a la surface de la peau.

De la même manière, la couleur des poils et des cheveux est due à la mélanine, lorsque les poils ou les cheveux sont foncés, certaines personnes désirent voir ceux-ci plus clairs.

Ceci est particulièrement intéressant pour les poils qui sont moins visibles lorsqu'ils sont clairs que lorsqu'ils sont foncés.

Le mécanisme de formation de la pigmentation de la peau, des poils et des cheveux, c'est- à-dire de la formation de la mélanine est particulièrement complexe et fait intervenir schématiquement les principales étapes suivantes : Tyrosine---> Dopa---> Dopaquinone---> Dopachrome---> Mélanine La tyrosinase (monophénol dihydroxyl phénylalanine : oxygen oxydo-reductase EC 1.14.18.1) est 1'enzyme essentielle intervenant dans cette suite de réactions. Llle catalyse notamment la réaction de transformation de la tyrosine en Dopa (dihydroxyphénylalanine)

grâce à son activité hydroxylase et la réaction de transformation de la Dopa en dopaquinone grâce à son activité oxydase. Cette tyrosinase n'agit que lorsqu'elle est à l'état de maturation sous l'action de certains facteurs biologiques.

Une substance est reconnue comme dépigmentante si elle agit directement sur la vitalité des mélanocytes épidermiques où se déroule la melanoenese et/ou si elle interfère avec une des étapes de la biosynthèse de la mélanine soit en inhibant une des enzymes impliquées dans la mélanogénèse soit en s'intercalant comme analogue structural d'un des composés chimiques de la chaîne de synthèse de la mélanine, chaîne qui peut alors être bloquée et ainsi assurer la dépigmentation.

Les substances les plus utilisées en tant que depigmentants sont plus particulièrement l'hydroquinone et ses dérivés, en particulier ses éthers tels que le monométhyléther et le monoéthyléther d'hydroquinone. Ces composés, bien qu'ils présentent une efficacité certaine, ne sont malheureusement pas exempts d'effets secondaires du fait de leur toxicité, ce qui peut rendre leur emploi délicat, voire dangereux. Cette toxicité provint de ce qu'ils interviennent sur des mécanismes fondamentaux de la mélanogénèse en tuant des cellules qui risquent alors de perturber leur environnement biologique et qui par conséquent obligent la peau à les évacuer en produisant des toxines.

Ainsi, 1'hydroquinone est un composé particulièrement irritant et cytotoxique pour le mélanocyte, dont le remplacement, total ou partiel a été envisagé par de nombreux auteurs.

On a ainsi cherché des substances qui n'interviennent pas dans le mécanisme de la melanogenese mais qui agissent en amont sur la tyrosinase en empêchant son activation et sont de ce fait beaucoup moins toxiques. On utilise couramment comme inhibiteur de l'activation de la tyrosinase l'acide kojique qui complexe le cuivre présent dans le site actif de cette enzyme. Malheureusement, ce composé peut provoquer des réactions d'allergie ("Contact allergy to kojic acid in skin care products", Nakagawa M. et al., in Contact Dermatitis, Jan. 95, Vol 42 (1), pp. 9-13). Ce composé est également instable en solution, ce qui complique quelque peu la fabrication de la composition.

L'utilisation de substances dépigmentantes topiques inoffensives présentant une bonne efficacité est tout particulièrement recherchée en vue de traiter les hyperpipmentations régionales par hyperactivité mélanocytaire telles que les mélasmas idiopathiques, survenant lors de la grossesse ("masque de grossesse" ou chloasma) ou d'une contraception oestro-progestative, les hyperpigmentations localisees par hyperactivité et prolifération mélanocytaire bénigne, telles que les taches pigmentaires séniles dites lentigo actiniques, les hyperpigmentations ou dépigmentations accidentelles, éventuellement dues à la photosensibilisation ou à la cicatrisation post-lesionnelle, ainsi que certaines leucodermies, telles que le vitiligo. Pour ces dernières (les cicatrisations pouvant aboutir à une cicatrice donnant à la peau un aspect plus blanc et les leucodermies), a defaut de pouvoir repigmenter la peau lésée, on achève de dépigmenter les zones de peau normale résiduelle pour donner à l'ensemble de la peau une teinte blanche homogène.

Aussi, il subsiste le besoin d'un nouvel agent blanchissant de la peau humaine, des poils et/ou des cheveux à action aussi efficace que ceux connus, mais n'ayant pas leurs inconvénients, c'est-à-dire qui soit non irritant, non toxique et/ou non allergisant pour la peau et stable dans une composition.

La demanderesse a trouvé de manière inattendue que des composés comportant un fragment iminophénol présentent une activite depigmentante, meme a faibles concentrations, sans faire preuve de cytotoxicite.

On connaît de US-A-3 182 053 des composés à fragment iminophénol utilisables comme anti-pathogènes, anti-viraux ou anti-bacteriens, qui sont destinés à être administrés par voie orale ou parentérale. On connaît en outre de US-A-2 220 065 certains composés à fragment iminophénol utilisables comme anti-oxydants pour 1'essence, le caoutchouc et d'autres matériaux auto-oxydables.

Toutefois, à la connaissance de la Demanderesse, 11 n'a encore jamais été proposé d'administrer des composés à fragment iminophénol par voie topique, en particulier en

vue de blanchir ou depigmenter la peau ou ses phanères. La présente invention a donc pour objet une composition pour application topique sur la peau et/ou ses phanères comprenant, dans un milieu cosmétiquement et/ou dermatologiquement acceptable, au moins un composé de formule (I) suivante : dans laquelle : # R représente un groupement choisi parmi : d'hydrogène;-l'atome -un groupement alkyle en Cl-C24 linéaire ramifié ou cyclique, saturé ou insaturé, éventuellement hydroxylé par une ou plusieurs fonctions hydroxyles ; -un groupement aryle, substitué ou non par une ou plusieurs fonctions choisies parmi :-OH ; NH2 ;-COOH ; -NO2; -OR5 avec R5 = alkyle en C,-C24 ;-COOR6 avec R6 = alkyle en C,-C,-4 ;-NR7R, avec R7 = H ou alkyle en C1-C24, R8 = H ou allyle en C,-C24 ; -un groupement-COR,, R, representant un groupement alkyle en C,-C, 4 lineaire, ramifié ou cyclique, saturé ou insaturé, éventuellement hydroxylé par une ou plusieurs fonctions hydroxyles, un groupement aryle substitué ou non par une ou plusieurs fonctions choisies parmi -OH, -NH2, -COOH, -NO2, -OR5, -COOR6, -NR7R8dans lesquelles R5, R6, R7 et R8 ont la même définition que ci-dessus.

# R1, R2, R3, R4, identiques ou différents représentent un groupement choisi parmi :

d'hydrogène;-l'atome -un groupement alkyle en C1-C24, linéaire, ramifié ou cyclique, saturé ou insaturé, éventuellement hydroxylé par une ou plusieurs fonctions hydroxyles ; -un groupement aryle, substitué ou non par une ou plusieurs fonctions choisies -NH2,-COOH,-NO2,-OR5,-COOR6,-NR7R8danslesquellesR5,R6,R7etR8 parmi-OH, ont la même définition que ci-dessus ; -un groupement choisi parmi :-OH ;-OQ, ;-COQ2 ;-COOQ3 ; -NQ4Q5 ; - CONQ6Q7 ;-SQg ;-CH, OQ9 ; Q1, Q2, Q3, Q4, Qs, Q6, Q7, Qs et Q9 étant choisis parmi l'atome dthydrogène, les groupements alkyles en C,-C, 4, lineaires, ramifies ou cycliques, saturés ou insaturés, éventuellement substitués par un ou plusieurs groupements hydroxyles, les aryles substitués ou non par une ou plusieurs fonctions choisies parmi :- OH,-NH,,-COOH,-NO,,-OR5,-COOR6,-NR7R, dans lesquelles R5, R6, R7 et R8 ont la même définition que ci-dessus ; -les résidus d'acides aminés et de carbohydrates cycliques ou non cycliques.

Ces composés présentent l'avantage d'être faciles à obtenir. Ils peuvent être notamment obtenus en faisant réagir un aminophénol avec un compose carbonyle : cétone ou aldéhyde. Le réactif carbonylé peut éventuellement être utilisé sous forme d'acétal.

Selon la présente invention, parmi les radicaux alkyles linéaires ou ramifiés ayant de 1 à 24 atomes de carbone, on peut citer avantageusement les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, tertiobutyle, hexyle, octyle, nonyle, 2-éthyl-hexyle et dodécyle.

Parmi les radicaux alkyles linéaires ayant de l à 24 atomes de carbone, on peut citer notamment les radicaux méthyle, éthyle, propyle, octyle, dodecyle, hexadecyle, behenyle et octadécyle.

Parmi les radicaux alkyles ramifies ayant de 1 à 24 atomes de carbone, on peut citer notamment les radicaux 2-hexyl-décyle.2-butyl-octyle,

Parmi les radicaux alkyles insaturés, on peut citer plus particulièrement le radical allyle.

Lorsque le radical alkyle est cyclique, on peut notamment citer le radical cyclohexyle, terbutylcyclohexyle.cholestéryleou De préférence, les composés de formule (I) de la présente invention sont ceux pour lesquels l'une au moins et de préférence toutes les conditions ci-dessous sont respectées : -R représente un atome d'hydrogène, -OR est en position ortho ou para par rapport à la fonction imine, =H,-R3 -R represente un groupement -NQ4Q5 tel que défini ci-dessus.

Le composé de préféréestleN'-(4-hydroxyphényl)-N,N-diméthyl(I) formamidine.

Par rapport aux composés de l'art antérieur connus comme dépigmentants, les composés de formule (I) présentent l'avantage d'être plus stables et plus efficaces, comme il sera montré dans les tests ci-dessous.

La composition cosmétique ou dermatologique selon l'invention est avantageusement destinée à dépigmenter et/ou blanchir la peau humaine et/ou enlever les taches pigmentaires de la peau et/ou dépigmenter les poils et/ou les cheveux.

La présente invention a aussi pour objet l'utilisation des composés de formule (I) précités dans une composition cosmétique, comme inhibiteur de la tyrosinase et/ou de la synthèse de la mélanine.

Elle a également pour objet l'utilisation de ces composés de formule (I) pour la fabrication d'une composition dermatolo-lque destin6e A d6piormenter et/ou blanchir la peau humaine et/ou enlever les taches pigmentaires de la peau et/ou dépigmenter les poils et/ou les cheveux.

La présente invention a aussi pour objet l'utilisation de ces composés de formule (I) dans une composition cosmétique dépigmentante et/ou blanchissante de la peau humaine, des poils ou des cheveux.

La présente invention se rapporte également à un procédé cosmétique de dépigmentation et/ou de blanchiment de la peau humaine, des poils ou des cheveux consistant à appliquer sur la peau, les poils ou les cheveux une composition cosmétique selon l'invention.

La composition selon l'invention est appropriée pour une utilisation topique et contient donc un milieu cosmétiquement ou dermatologiquement acceptable, c'est-à-dire compatible avec la peau, les poils ou les cheveux.

Les dérivés de formule (I) peuvent être notamment présents dans la composition en une quantité allant de 0,001 à 10 % et de préférence de 0,005 à 5 % du poids total de la composition.

La composition de l'invention peut se présenter sous toutes les formes galéniques normalement utilisées pour une application topique, notamment sous forme d'une solution aqueuse, hydroalcoolique ou huileuse, d'une émulsion huile-dans-eau ou eau-dans-huile ou multiple, d'un gel aqueux ou huileux, d'un produit anhydre liquide, pâteux ou solide, d'une dispersion d'huile dans une phase aqueuse à l'aide de sphérules, ces sphérules pouvant être des nanoparticules polymériques telles que les nanosphères et les nanocapsules ou mieux des vésicules lipidiques de type ionique et/ou non-ionique.

Cette composition peut être plus ou moins fluide et avoir l'aspect d'une crème blanche ou colorée, d'une pommade, d'un lait, d'une lotion, d'un sérum, d'une pâte, d'une mousse. Elle peut éventuellement être appliquée sur la peau ou sur les cheveux sous forme d'aérosol.

Elle peut également se présenter sous forme solide, et par exemple sous forme de stick.

Elle peut être utilisée comme produit de soin et/ou comme produit de maquillage. Elle peut également être sous une forme de shampooings ou après-shampooings.

De façon connue, la composition de l'invention peut contenir également les adjuvants habituels dans les domaines cosmétique et dermatologique, tels que les gélifiants hydrophiles ou lipophiles, les actifs hydrophiles ou lipophiles, les conservateurs, les antioxydants, les solvants, les parfums, les charges, les filtres, les pigments, les absorbeurs d'odeur et les matières colorantes. Les quantités de ces différents adjuvants sont celles classiquement utilisées dans les domaines considérés, et par exemple de 0,01 a 20 % du poids total de la composition. Ces adjuvants, selon leur nature, peuvent être introduits dans la phase grasse, dans la phase aqueuse, dans les vésicules lipidiques et/ou dans les nanoparticules.

Lorsque la composition de l'invention est une émulsion, la proportion de la phase grasse peut aller de 5 à X0 % en poids, et de préférence de 5 à 50 % en poids par rapport au poids total de la composition. Les huiles, les émulsionnants et les coémulsionnants utilisés dans la composition sous forme d'émulsion sont choisis parmi ceux classiquement utilisés dans le domaine considéré. L'émulsionnant et le coémulsionnant sont présents, dans la <BR> <BR> <BR> <BR> composition, en une proportion alliant de 0,3 à 30 % en poids, et de préférence de 0,5 à 20 % en poids par rapport au poids total de la composition.

Comme huiles utilisables dans l'invention, on peut citer les huiles minérales (huile de vaseline), les huiles d'origine végétale (huile d'avocat, huile de soja), les huiles d'origine animale (lanoline), les huiles de synthèse (perhydrosqualène), les huiles siliconées (cyclométhicone) et les huiles fluorees (perfluoropolyethers). On peut aussi utiliser comme matières grasses des alcools gras (alcool cétylique), des acides gras, des cires (cire de carnauba, ozokerite).

Comme émulsionnants et coémulsionnants utilisables dans l'invention, on peut citer par exemple les esters d'acide gras et de polyéthylène glycol tels que le stéarate de PEG-20, et les esters d'acide gras et de glycérine tels que le stéarate de glycéryle.

Comme gélifiants hydrophiles, on peut citer en particulier les polymères carboxyvinyliques (carbomer), les copolymères acryliques tels que les copolymères d'acrylates/alkylacrylates, les polyacrylamides, les polysaccharides, les gommes naturelles

et les argiles, et, comme gélifiants lipophiles, on peut citer les argiles modifiées comme les bentones, les sels métalliques d'acides gras, la silice hydrophobe et les polyéthylènes.

Comme actifs, on peut utiliser notamment les polyols (glycérine, propylène glycol), les vitamines, les agents keratolytiques et/ou desquamants (acide salicylique et ses dérivés, alpha-hydroxyacides, acide ascorbique et ses dérivés), les agents anti-inflammatoires, les agents apaisants et leurs mélanges. On peut également associer les composés de formule (I) a d'autres agents depigmentants, tels que l'acide kojique ou 1'hydroquinone et ses dérivés, ce qui permet d'utiliser ces derniers à des doses moins toxiques pour la peau. En cas d'incompatibilité, ces actifs et/ou les composés de formule (I) peuvent etre incorpores dans des spherules, notamment des vésicules ioniques ou non-ioniques et/ou des nanoparticules (nanocapsules et/ou nanospheres), de manière à les isoler les uns des autres dans la composition.

L'invention va maintenant être illustrée à l'aide des exemples qui suivent. Les concentrations sont données en pourcentage en poids.

Exemple de composé N'-(4-hydroxyphényl)-N,N-diméthylformamidine:Préparationd u On introduit l0 g de para aminophénol et 13,4 ml de N, N-diméthyl formamide diméthyl acétal dans 100 ml de méthanol et on porte le mélange au reflux pendant 30 minutes.

Après refroidissement, le précipite.Ilformamidine est recristallisé dans 1'ethanol. La température de fusion du produit obtenu est de 218°C.

L'analyse élémentaire est conforme à la structure attendue.

Tests : Un test biologique a mis en evidence 1'activite depigmentante des composés de formule (I) Ce test correspond à celui décrit dans le brevet FR 2734825 déposé par la Demanderesse, ainsi que dans l'article de R. Schmidt, P. Krien et M. Régnier, Anal. Biochem., 235(2), 113-18, (1996). Ce test est ainsi réalisé sur coculture de kératinocytes et de mélanocytes.

Pour chaque composé testé, il est déterminé la valeur de IC50 qui correspond à la concentration micromolaire (µM) pour laquelle est observée 50% d'inhibition de la melanogenese.

Par ailleurs, une classe est donnée à chacun de ces composés pour leur activité :dépigmentantemaximale classe 1 : 10 à 30% d'inhibition de la mélanogénèse par rapport au témoin (même expérience sans composé à tester) ; classe 2 : 30 à 60% dinhibition de la mélanogénèse par rapport au témoin (même expérience sans composé à tester) ; classe 3 : 60 à 100% d'inhibition de la melanogenese par rapport au témoin (même expérience sans composé à tester).

Les résultats sont rassemblés dans le tableau suivant :

IC 50 Classe (, uM) Acide kojique à500µM2 N'-(4-hydroxyphényl)-N,N 2àµM µM dim6thyl formamidine Ces composés de formule (I) présentent donc une plus grande efficacité dépigmentante que l'acide kojique. En outre, ils ont l'avantage de ne pas présenter de cytotoxicité à 1'égard des kératinocytes et des mélanocytes, défaut majeur des depigmentants deja connus.

Exemples de compositions Exemple 1 : Crème traitante -Alcool cétylique 1,05 % -Stéarate de PEG-20 (Myrj 49 vendu par la société ICI) 2 % -Cyclomethicone 6 %

-N'- (4-hydroxyph6nyl)-N, N diméthyl formamidine 0,5 % -Carbomer 0,6 % 3%-Glycérine 1%-Triéthanolamine -Conservateurs 0,5 % -Eau déminéralisée qsp 100 % La crème obtenue utilisée en application quotidienne, permet d'obtenir un blanchiment de lapeau.

Exemple 2 : Gel traitant -Propylène glycol 10 % -Alcool éthylique 40 % %Glycérine3 diméthylformamidine0,5%-N'-(4-hydroxyphényl)-N,N -Conservateurs 0,15 % -Parfum 0, 15 % -Eau déminéralisée qsp 100 % Le gel obtenu peut être utilisé quotidiennement et est apte à dépigmenter la peau.

Exemple 3 : Stick traitant -Cire de Carnauba 5 % -Ozokerite 7 % -Lanoline 6 % -Dioxyde de titane (pigments) 20 % -Amidon de riz (charge) 7 % -EDTA 0,1 %

- N'-(4-hydroxyphényl)-N, N dim6thyl formamidine 2 % - Perhydrosqualène qsp 100 % Le stick obtenu, utilisé sur les taches pigmentaires, permet de les atténuer voire de les faire disparaître.