COMPOSITION POUR SON UTILISATION DANS LA PRÉVENTION ET/OU LE TRAITEMENT DE LA DYSBIOSE

DOMAINE DE L’INVENTION La présente invention concerne une composition nutraceutique ou pharmaceutique comprenant une ou plusieurs sources de fibres, de la glutamine, un ou plusieurs probiotiques, une ou plusieurs sources d’Oméga-3, et un ou plusieurs antioxydants, pour son utilisation dans la prévention et/ou le traitement de la dysbiose du microbiote intestinal. La présente invention concerne également une méthode de prévention et/ou de traitement de la dysbiose comprenant une étape d’administration à un patient dans le besoin de la composition selon l’invention.

La présente invention concerne également un kit en trois parties pour son utilisation dans la prévention et/ou le traitement de la dysbiose du microbiote intestinal.

ÉTAT DE LA TECHNIQUE

Le microbiote intestinal est constitué de milliards de bactéries qui vivent en symbiose avec notre organisme. On estime que le microbiote est constitué d’environ 200 espèces de bactéries. Ce microbiote a plusieurs fonctions : - Il contribue à la dégradation de composés digestibles, fibres alimentaires et polyphénols notamment. Il contribue ainsi à un apport essentiel de vitamines des groupes B et K, participe à l’élimination des composés carcinogènes et apporte à l’organisme des acides gras à chaînes courtes (acétate, propionate et butyrate), produits issus de la fermentation, qui sont des sources d’énergie pour les tissus de l’organisme.

Il exerce également une fonction d’exclusion compétitive vis-à-vis des microorganismes de l’environnement dont il interdit l’implantation et la prolifération par l’occupation des niches métaboliques et écologiques et par l’action directe de molécules antimicrobiennes.

Il est aussi en interaction avec l’épithélium intestinal et au-delà avec l’immunité et tous les organes, modulant ainsi le développement trophique de la paroi intestinale et la production de mucus, le tonus du système immunitaire, le métabolisme hépatique, et le fonctionnement d’organes distaux comme le tissu adipeux, les muscles et le cerveau.

Pour un individu donné, le microbiote dérive normalement peu au cours du temps, hors changements alimentaires ou traitements. L’homéostasie de la symbiose est un garant de maintien de la santé et du bien-être.

De nombreuses maladies chroniques non-transmissibles dont l’incidence n’a cessé d’augmenter depuis la fin de la seconde guerre mondiale peuvent être associées à une altération du microbiote. On citera notamment la maladie de Crohn, l’obésité, le diabète de type 1 et 2, l’asthme ou encore la sclérose en plaques. De même, le stress psychique ou psychologique peut influencer également la qualité du microbiote.

Les altérations du microbiote (dysbiose) peuvent être de différents types : diminution de la diversité bactérienne,

modification de la perméabilité intestinale,

- augmentation du stress oxydatif,

inflammation.

Les approches thérapeutiques actuelles visent à traiter les altérations du microbiote en agissant de manière ponctuelle et sur une seule des altérations indiquées ci-dessus.

Cependant, l’inconvénient de ces approches est qu’elles ne permettent pas un retour optimal à la symbiose du microbiote puisqu’elle est perturbée par plusieurs facteurs qui agissent, de manière néfaste, en parallèle. Il existe donc un besoin de développer des approches innovantes qui, en actionnant plusieurs leviers en parallèle, assureraient la préservation et/ou la restauration de la symbiose du microbiote.

La Demanderesse a développé une approche originale consistant à associer dans une même composition au moins une source de fibres alimentaires, de la glutamine, au moins un probiotique, au moins une source d’Oméga-3, et au moins un antioxydant. Cette approche globale permet d’agir sur les différents leviers de la dysbiose et donc de manière progressive de restaurer la symbiose.

De plus, l’approche originale développée par la Demanderesse devrait permettre de limiter l’aggravation des maladies chroniques, et donc devrait permettre la diminution ou la non-augmentation de la prise de produits pharmaceutiques et les effets secondaires associés.

La composition selon l’invention permet notamment de prévenir et/ou de traiter la dysbiose du microbiote intestinal, et ainsi de préserver et/ou restaurer la symbiose du microbiote intestinal.

RÉSUMÉ

L’invention concerne donc une composition nutraceutique ou pharmaceutique comprenant : a. une ou plusieurs sources de fibres alimentaires,

b. de la glutamine,

c. un ou plusieurs probiotiques,

d. une ou plusieurs sources d’oméga-3, et

e. un ou plusieurs antioxydants,

pour son utilisation dans la prévention et/ou le traitement de la dysbiose du microbiote intestinal.

Dans un mode de réalisation, la ou les sources de fibres alimentaires de la composition selon l’invention sont choisies parmi les sources de fibres végétales. Dans un mode de réalisation, la ou les sources de fibres alimentaires de la composition selon l’invention sont choisies parmi les sources de celluloses, d’hémicellulose, de pectines, d’amidon, de bêta-glucanes, et un mélange de ces composés.

Dans un mode de réalisation, le ou les probiotiques de la composition selon l’invention sont choisis parmi les bactéries lactiques. Dans un mode de réalisation, le ou les probiotiques de la composition selon l’invention sont choisis parmi la famille des Lactobacillaceae, des Bifidobacteriaceae, et un mélange de ceux-ci. Dans un mode de réalisation, le ou les probiotiques de la composition selon l’invention sont choisis parmi Lactobacillus rhamnosus, Lactobacillus plantarum, Bifidobacterium breve, et un mélange de ceux-ci.

Dans un mode de réalisation, la ou les sources d’oméga-3 de la composition selon l’invention sont choisies parmi l’acide docosahexaénoique, l’acide eicosatétraénoique, l’acide hexadécatriénoique, l’acide a-linolénique, l’acide stéaridonique, l’acide eicosatriénoïque, l’acide eicosapentaénoïque, l’acide heneicosapentaénoique, l’acide docosapentaénoïque, l’acide tétracosapentaénoique, l’acide tétracosahexaénoique, et les mélanges de ces composés. Dans un mode de réalisation, la ou les sources d’oméga-3 de la composition selon l’invention sont choisies parmi l’acide docosahexaénoique, l’acide eicosatétraénoique, l’acide a-linolénique, et les mélanges de ces composés.

Dans un mode de réalisation, le ou les antioxydants de la composition selon l’invention sont choisis parmi les curcuminoïdes, la quercétine, la rutine, les catéchines, l’acide boswellique, le resvératrol, la berbérine, la silybine et un mélange de ces composés. Dans un mode de réalisation, le ou les antioxydants de la composition selon l’invention sont choisis parmi la curcumine, la quercétine, le resvératrol, la berbérine, la silybine, les catéchines, l’acide boswellique et un mélange de ces composés. Dans un mode de réalisation, la composition selon l’invention est en trois parties, une première partie comprenant la ou les sources de fibres alimentaires et la glutamine, une deuxième partie comprenant le ou les probiotiques, une troisième comprenant la ou les sources d’oméga-3, le ou les antioxydants étant compris dans la première partie de la composition et/ou dans la troisième partie de la composition Dans un mode de réalisation, le ou les antioxydants sont compris dans la première partie et dans la troisième partie de la composition.

Dans un mode de réalisation, la première partie de la composition selon l’invention a une teneur totale en sources de fibres allant de 30 à 70 % en poids, par rapport au poids total de la première partie de la composition. Dans un mode de réalisation, la première partie de la composition selon l’invention a une teneur totale en sources de fibres allant de 40 à 60 % en poids, par rapport au poids total de la première partie de la composition.

Dans un mode de réalisation, la première partie de la composition selon l’invention a une teneur totale en glutamine allant de 30 à 70 % en poids, par rapport au poids total de la première partie de la composition. Dans un mode de réalisation, la première partie de la composition selon l’invention a une teneur totale en glutamine allant de 40 à 60 % en poids, par rapport au poids total de la première partie de la composition.

Dans un mode de réalisation, la troisième partie de la composition selon l’invention a une teneur totale en sources d’oméga-3 allant de 10 à 50 % en poids, par rapport au poids total de la troisième partie de la composition. Dans un mode de réalisation, la troisième partie de la composition selon l’invention a une teneur totale en sources d’oméga-3 allant de 20 à 40 % en poids, par rapport au poids total de la troisième partie de la composition.

Dans un mode de réalisation, la composition selon l’invention est utilisée dans la prévention et/ou le traitement de la dysbiose du microbiote intestinal associée au Syndrome de l’Intestin Irritable (SU), au diabète de type I, au diabète de type II, à l’obésité, à la stéatose hépatique non-alcoolique (NASH) et à la maladie de Crohn. Dans un mode de réalisation, la composition selon l’invention est utilisée dans la prévention et/ou le traitement de la dysbiose du microbiote intestinal associée au Syndrome de l’Intestin Irritable (SU), au diabète de type I, au diabète de type II, à l’obésité et à la stéatose hépatique non-alcoolique (NASH). Dans un mode de réalisation, la composition selon l’invention est utilisée dans la prévention et/ou le traitement de la dysbiose du microbiote intestinal associée au Syndrome de l’Intestin Irritable (SU). DÉFINITIONS

Dans la présente invention, les termes ci-dessous sont définis de la manière suivante :

“Capacité antioxydante” désigne un paramètre biologique qui fait état du système de protection antioxydant et constitue une méthode de détection du stress oxydant. La capacité antioxydante est d’autant plus faible que la production de radicaux libres est importante.

“Environ” lorsqu’il précède un nombre, désigne plus ou moins 10 % de la valeur dudit nombre.

“Dysbiose du microbiote intestinal” désigne un déséquilibre ou une mauvaise adaptation microbienne du microbiote intestinal. Elle peut notamment se manifester par une ou plusieurs des événements suivants : diminution de la diversité bactérienne, modification de la perméabilité intestinale, augmentation du stress oxydatif et inflammation. Dans un mode de réalisation, la dysbiose se manifeste par au moins deux des événements suivants : diminution de la diversité bactérienne, modification de la perméabilité intestinale, augmentation du stress oxydatif et inflammation de bas grade (à différencier d’une inflammation aiguë). Dans un mode de réalisation, la dysbiose se manifeste par au moins trois des événements suivants : diminution de la diversité bactérienne, modification de la perméabilité intestinale, augmentation du stress oxydatif et inflammation de bas grade. Dans un mode de réalisation, la dysbiose se manifeste par l’ensemble des événements suivants : diminution de la diversité bactérienne, modification de la perméabilité intestinale, augmentation du stress oxydatif et inflammation de bas grade.

“Composition nutraceutique” ou“Alicament” ou « Denrées alimentaires à visées nutritionnelles » ou « Compléments alimentaires » sont des termes interchangeables et désignent toute substance contenant des nutriments, qu'elle soit destinée à la consommation humaine ou animale, qu'elle soit composée d'un seul ingrédient ou d'un mélange d'ingrédients, qu'elle soit liquide, semi-liquide ou solide, qu'elle comprennent principalement des hydrates de carbone, des graisses, des protéines ou tout mélange de ceux-ci, qu'elle soit comestible en soi ou nécessitant un traitement comme la cuisson, le mélange, le refroidissement, le traitement mécanique, etc...

“Composition pharmaceutique” désigne une composition comprenant un principe actif en association avec un véhicule ou excipient pharmaceutiquement acceptable. Une composition pharmaceutique est à usage thérapeutique et concerne la santé. En particulier, une composition pharmaceutique peut être indiquée pour traiter ou prévenir une maladie. Selon l'invention, le terme « traitement d'une maladie » désigne la réduction ou l'atténuation d'au moins un effet indésirable ou un symptôme d'une maladie, d'un trouble ou d’une affection associée à une déficience de la fonction d'un organe, d'un tissu ou d'une cellule. L’expression « prévenir une maladie » ou « inhiber le développement d’une maladie » désigne la prévention ou l’évitement de l’apparition d’un symptôme.

“Effet indésirable” signifie toute réaction nocive survenant chez un patient, un donneur vivant ou un receveur, liée ou susceptible d'être liée à un médicament. - “Effet indésirable grave” signifie tout effet indésirable létal, ou susceptible de mettre la vie en danger, ou entraînant une invalidité ou une incapacité importantes ou durables, ou provoquant ou prolongeant une hospitalisation, ou se manifestant par une anomalie ou une malformation congénitale.

“Evènement indésirable” signifie toute manifestation nocive survenant chez une personne qui se prête à une recherche biomédicale, que cette manifestation soit liée ou non à la recherche ou au produit sur lequel porte cette recherche.

“Evènement indésirable grave” signifie tout événement indésirable qui : entraîne la mort ; met en danger la vie de la personne qui se prête à la recherche ; nécessite une hospitalisation ou la prolongation de l'hospitalisation ; provoque une incapacité ou un handicap important(e) ou durable ; se traduit par une anomalie ou une malformation congénitale ; ou tout événement considéré médicalement grave, et s'agissant du médicament, quelle que soit la dose administrée.

“Fibres alimentaires” désignent les parties d’un élément d’origine végétale constituées de mélanges complexes de glucides provenant de la paroi cellulaire ou du cytoplasme des cellules végétales, et qui ne peuvent pas être complètement décomposées par les enzymes digestives humaines. Dans un mode de réalisation, les fibres alimentaires, solubles ou insolubles, sont choisies parmi les pectines, les celluloses, les hémicelluloses, les amidons, en particulier les amidons résistants, les bêta-glucanes et un mélange de ces composés.“Sources de fibres alimentaires” désignent les aliments ou des nutriments comprenant des fibres alimentaires. Il s’agit notamment des aliments végétaux tels que les fruits, les légumes, les légumineuses et les céréales. A titre de fruits comme sources de fibres alimentaires, on pourra notamment citer les amandes, les groseille, les pruneaux, les noix et les bananes. A titre de légumes comme sources de fibres alimentaires, on pourra notamment citer les artichauts, les carottes, les pommes de terre, les choux verts et les choux fleurs. A titre de légumineuses comme source de fibres alimentaires, on pourra notamment citer les haricots blancs, les pois cassés, les pois chiches, les lentilles et les petits pois. A titre de céréales comme sources de fibres alimentaires, on pourra notamment citer le son de blé, le son d’avoine, les flocons d’avoine et le riz. Dans un mode de réalisation, on désignera par sources de fibres alimentaires, les aliments ou nutriments comprenant au moins 3 g de fibres pour 100 g d’aliment ou de nutriment, de préférence comprenant au moins 6 g de fibres pour 100 g d’aliment ou de nutriment.

“Inflammation” désigne une réponse des tissus vivants à une agression dont l’étiologie peut par exemple être infectieuse, physique, chimique, vasculaire, dysimmunitaire. Elle fait intervenir des cellules, des vaisseaux, des modifications de la matrice extra-cellulaire et de nombreux médiateurs chimiques de l’inflammation. “Inflammation aiguë” désigne la réponse immédiate à un agent agresseur, de courte durée (quelques jours ou semaines), d’installation souvent brutale et caractérisée par des phénomènes vasculo-exsudatifs intenses.“Inflammation de bas grade” ou “inflammation chronique” désigne une inflammation qui s’oppose à l’inflammation aiguë en ce que son installation est plus lente, en ce que les signes biologiques et cliniques sont moins intenses et en ce qu’elle évolue en persistant ou en s’aggravant pendant plusieurs mois ou plusieurs années.

“Probiotique”, désigne des micro-organismes vivants (bactéries ou levures) ajoutés de manière exogène à un organisme par exemple via l’alimentation qui exercent un effet bénéfique sur l’organisme qui les ingère. “Oméga-3”, désigne les acides gras oméga-3 qui sont des acides gras polyinsaturés qui comprennent au moins une double liaison carbone-carbone entre le 3 ^eme et le 4 ^eme carbone de la chaîne carbonée de l’acide en commençant par le dernier carbone de la chaîne carbonée (carbone oméga).

- “Antioxydant” désigne une molécule qui ralentit ou empêche le processus d’oxydation, c’est-à-dire l’oxydation d’autres substances chimiques en particulier due à la présence de radicaux libres en les neutralisant. Au sens de la présente invention, le terme « antioxydant » vise en particulier une molécule qui ralentit ou empêche le processus d’oxydation des cellules humaines.

- “Glutamine”, désigne l’acide aminé de formule :

[Chem 1]

“Score FIB4” ou“score Fibrosis-4” désigne un score utilisé pour évaluer une fibrose, intégrant les paramètres suivants : âge du patient, concentrations sériques en AS AT et AL AT, concentration sanguine veineuse en plaquettes.

“Score NAFLD” ou“Non-Alcoholic Fatty Liver Disease Fibrosis Score” ou“score

NFS” désigne un score utilisé pour évaluer une fibrose, intégrant les paramètres suivants : âge du patient, hyperglycémie/diabète, indice de masse corporelle (IMC), concentrations sériques en ASAT, ALAT et albumine, concentration sanguine veineuse en plaquettes.

“Score SAF” (Steatosis Activity Fibrosis) désigne un score histologique composite tenant compte de la stéatose, de l’activité histologique et de la fibrose hépatique, tel que défini dans Bedossa P. et al., « Histopathological algorithm and scoring System for évaluation of liver lésions in morbidly obese patients », Hepatology, 2012 Nov;56(5): 1751-9.

“Stress oxydant” ou“stress oxydatif’ désigne une agression des cellules par des radicaux libres, aussi appelés « espèces réactives de l'oxygène » (ERO), par du monoxyde d’azote NO, par du peroxyde d’hydrogène H2O2 ou par le radical hydroxyle HO". Ces composés agressant les cellules conduisent à une peroxydation des protéines et des lipides, voire à une altération des acides nucléiques (cassures de l’ADN etc.). Au sens de la présente invention, les cellules agressées lors de stress oxydant sont notamment des cellules humaines.

“Sujet” désigne un animal, y compris un être humain. Au sens de la présente invention, un sujet peut être un patient, à savoir une personne recevant des soins médicaux, subissant ou ayant subi un traitement médical, ou surveillée dans le cadre du développement d'une maladie. Ladite maladie peut par exemple être une stéatose hépatique non-alcoolique (NASH), un Syndrome de l’Intestin Irritable (SU), un diabète de type I, un diabète de type II, une obésité, une maladie de Crohn, de préférence une stéatose hépatique non-alcoolique (NASH).

“Symbiose du microbiote intestinal” désigne, à l’inverse de la dysbiose, un équilibre entre le microbiote intestinal et l’organisme.

DESCRIPTION DÉTAILLÉE

La présente invention concerne une composition nutraceutique ou pharmaceutique comprenant : a. une ou plusieurs sources de fibres alimentaires,

b. de la glutamine,

c. un ou plusieurs probiotiques,

d. une ou plusieurs sources d’Oméga-3, et

e. un ou plusieurs antioxydants,

pour son utilisation dans la prévention et/ou le traitement de la dysbiose du microbiote intestinal.

La Demanderesse a constaté que la composition selon l’invention permettait de prévenir et/ou de traiter la dysbiose du microbiote intestinal. En agissant sur les quatre axes identifiés en parallèle : augmentation de la diversité bactérienne,

diminution de la perméabilité intestinale,

diminution du stress oxydatif, et

- diminution de l’inflammation bas grade,

la composition selon l’invention permet de rétablir la symbiose du microbiote intestinal et de l’organisme.

Sources de fibres alimentaires

La composition selon l’invention comprend une ou plusieurs sources de fibres alimentaires. Dans un mode de réalisation selon l’invention, les fibres alimentaires servent de substrat primaire de la chaîne trophique microbienne. Elles constituent ainsi un ingrédient de choix pour ouvrir des niches écologiques et permettre de faire passer en dominance une grande diversité de microorganismes équipés pour hydrolyser diverses structures polysaccharidiques complexes. Dans un mode de réalisation, les sources de fibres alimentaires sont choisies parmi les sources de fibres végétales.

Dans un mode de réalisation, les sources de fibres alimentaires sont choisies parmi les sources de fibres alimentaires solubles.

Dans un mode de réalisation, les sources de fibres alimentaires sont choisies parmi les sources de fibres alimentaires insolubles.

Dans un mode de réalisation, les sources de fibres alimentaires sont choisies parmi les sources de celluloses, d’hémicelluloses, d’amidons, de pectines, de bêta-glucanes, et un mélange de ces composés.

Dans un mode de réalisation, les sources de fibres peuvent être choisies parmi les fruits, les légumes, les légumineuses, les céréales ou un mélange de ces sources. Dans un mode de réalisation, les fruits sont choisis parmi les amandes, les groseilles, les pruneaux, les noix, les bananes et un mélange de ces sources.

Dans un mode de réalisation, les légumes sont choisis parmi les artichauts, les carottes, les pommes de terre, les choux verts, les choux fleurs, et un mélange de ces sources. Dans un mode de réalisation, les légumineuses sont choisies parmi les haricots blancs, les pois cassés, les pois chiches, les lentilles, les petits pois, et un mélange de ces sources.

Dans un mode de réalisation, les céréales sont choisies parmi le son de blé, le son d’avoine, les flocons d’avoine, le riz, et un mélange de ces sources.

Dans un mode de réalisation, les sources de fibres alimentaires utilisables selon l’invention sont directement les fibres alimentaires telles que définies ci-dessus.

Ainsi, dans un mode de réalisation, les sources de fibres alimentaires sont choisies parmi les celluloses, les hémicelluloses, les amidons, les pectines, les bêta-glucanes, et un mélange de ces composés.

Dans un mode de réalisation, les sources de fibres alimentaires sont les celluloses. Dans un mode de réalisation, les sources de fibres alimentaires sont les hémicelluloses.

Dans un mode de réalisation, les sources de fibres alimentaires sont les amidons. Dans un mode de réalisation, les sources de fibres alimentaires sont les amidons résistants.

Dans un mode de réalisation, les sources de fibres alimentaires sont les pectines.

Dans un mode de réalisation, les sources de fibres alimentaires sont les bêta-glucanes. Dans un mode de réalisation, les sources de fibres alimentaires sont un mélange de celluloses, de pectines et de bêta-glucanes.

Dans un mode de réalisation, les sources de fibres alimentaires comprennent au moins 3 g de fibres pour 100 g de sources de fibres alimentaires. Dans un mode de réalisation, les sources de fibres alimentaires comprennent au moins 6 g de fibres pour 100 g de sources de fibres alimentaires.

Dans un mode de réalisation, les sources de fibres alimentaires sont les fibres alimentaires directement et comprennent 100 g de fibres pour 100 g de sources de fibres alimentaires. Glutamine

La composition selon l’invention comprend de la glutamine. Dans un mode de réalisation, on désigne par glutamine, l’acide aminé de formule :

[Chem 2]

Dans un mode de réalisation, la glutamine permet de maintenir et/ou de restaurer la barrière intestinale. En effet, la dysbiose peut se traduire par une hyperperméabilité de la paroi intestinale.

Dans un mode de réalisation, la glutamine est une source d’énergie pour les cellules épithéliales intestinales.

La glutamine est disponible commercialement en différents conditionnements et en différentes quantités.

Probiotiques

La composition selon l’invention comprend un ou plusieurs probiotiques. Dans un mode de réalisation, les probiotiques contribuent à une diminution de l’inflammation. Dans un mode de réalisation, les probiotiques participent à la restauration de la perméabilité intestinale. Dans un mode de réalisation, les probiotiques ont une action sur la composition du microbiote. Dans un mode de réalisation, les probiotiques permettent d’augmenter la diversité de la composition du microbiote.

Dans un mode de réalisation, le ou les probiotiques sont choisis parmi les bactéries lactiques. Dans un mode de réalisation, le ou les probiotiques sont choisis parmi la famille des Lactobacillaceae, des Bifidobacteriaceae, et un mélange de ceux-ci.

Dans un mode de réalisation, le ou les probiotiques de la composition selon l’invention sont choisis parmi Lactobacillus rhamnosus, de préférence Lactobacillus rhamnosus GG, Lactobacillus plantarum, de préférence Lactobacillus plantarum LP01, Bifidobacterium breve, de préférence Bifidobacterium breve BR03, et un mélange de ces probiotiques.

Dans un mode de réalisation, le ou les probiotiques de la composition selon l’invention sont le mélange constitué de Lactobacillus rhamnosus GG, Lactobacillus plantarum LP01 et Bifidobacterium breve BR03. Avantageusement, ce mélange de probiotiques est présent dans la composition selon l’invention en une quantité de 5 milliards d’UFC (quantité journalière), toutes souches de probiotiques comprises. Par exemple, si chaque souche est dosée à 100 milliards d’UFC par gramme, la composition comprend 50 mg de probiotiques comprenant les trois souches de probiotiques.

Dans un mode de réalisation, le probiotique de la composition selon l’invention est Lactobacillus rhamnosus, de préférence Lactobacillus rhamnosus GG. Dans un mode de réalisation, le nombre d’unité formant colonie (ou UFC ou CFU pour « Colony-forming unit » en anglais) de probiotiques est supérieur ou égale à 10 ⁶ cellules par gramme de probiotiques. Dans un mode de réalisation, le nombre d’unité formant colonie de probiotiques est supérieur ou égale à 5.10 ⁶ cellules par gramme de probiotiques. Dans un mode de réalisation, le nombre d’unité formant colonie de probiotiques est supérieur ou égale à 10 ⁷ cellules par gramme de probiotiques. Dans un mode de réalisation, le nombre d’unité formant colonie de probiotiques est supérieur ou égale à 5.10 ⁷ cellules par gramme de probiotiques. Dans un mode de réalisation, le nombre d’unité formant colonie de probiotiques est supérieur ou égale à 10 ⁸ cellules par gramme de probiotiques. Dans un mode de réalisation, le nombre d’unité formant colonie de probiotiques est supérieur ou égale à 5.10 ⁸ cellules par gramme de probiotiques. Dans un mode de réalisation, le nombre d’unité formant colonie de probiotiques est supérieur ou égale à 10 ⁹ cellules par gramme de probiotiques. Dans un mode de réalisation, le nombre d’unité formant colonie de probiotiques est compris entre 10 ⁶ et 10 ¹⁰ cellules par gramme de probiotiques.

Sources d’oméga- 3

La composition selon l’invention comprend une ou plusieurs sources d’oméga-3. Dans un mode de réalisation, les oméga-3 contribuent à une diminution de l’inflammation. Dans un mode de réalisation, les oméga-3 participent à la restauration de la perméabilité intestinale. Dans un mode de réalisation, les oméga-3 ont une action sur la composition du microbiote. Dans un mode de réalisation, les oméga-3 permettent d’augmenter la diversité de la composition du microbiote.

Dans un mode de réalisation, la ou les sources d’oméga-3 sont choisies parmi les huiles de poissons tels que le saumon, le flétan, le hareng, les anchois et les sardines.

Dans un mode de réalisation, la ou les sources d’oméga-3 sont choisies parmi les huiles végétales telles que les huiles végétales issues des graines de lin, de chia, et chanvre, l’huile de colza et l’huile de noix.

Dans un mode de réalisation, la ou les sources d’oméga-3 sont choisies parmi les algues. Dans un mode de réalisation, la ou les sources d’oméga-3 sont directement des oméga-3.

Dans un mode de réalisation, la ou les sources d’oméga-3 sont choisies parmi les acides gras polyinsaturés oméga-3 comprenant 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24 ou 25 atomes de carbone, de préférence 21, 22 ou 23 atomes de carbone.

Dans un mode de réalisation, le ou les sources d’oméga-3 sont choisies parmi l’acide docosahexaénoique, l’acide eicosatétraénoique, l’acide hexadécatriénoique, l’acide a- linolénique, l’acide stéaridonique, l’acide eicosatriénoïque, l’acide eicosapentaénoïque, l’acide heneicosapentaénoique, l’acide docosapentaénoïque, l’acide tétracosapentaénoique, l’acide tétracosahexaénoique, et les mélanges de ces composés.

Dans un mode de réalisation, la ou les sources d’oméga-3 sont choisies parmi l’acide docosahexaénoique, l’acide eicosatétraénoique, l’acide a-linolénique, et les mélanges de ces composés.

Antioxydants

La composition selon l’invention comprend également un ou plusieurs antioxydants. Dans un mode de réalisation, le ou les antioxydants permettent de diminuer l’inflammation. Dans un mode de réalisation, le ou les antioxydants permettent de diminuer le stress oxydatif. Dans un mode de réalisation, le ou les antioxydants permettent de diminuer l’inflammation et le stress oxydatif. Dans un mode de réalisation, le ou les antioxydants participent à la restauration de la perméabilité intestinale. Dans un mode de réalisation, le ou les antioxydants ont une action sur la composition du microbiote. Dans un mode de réalisation, le ou les antioxydants permettent d’augmenter la diversité de la composition du microbiote.

Dans un mode de réalisation, le ou les antioxydants sont choisis parmi les curcuminoïdes tels que la curcumine, la quercétine, la rutine, les catéchines, l’acide boswellique, le resvératrol, la berbérine, , la silybine et un mélange de ces composés.

Dans un mode de réalisation, le ou les antioxydants sont choisis parmi la curcumine, la quercétine, le resvératrol, la berbérine, la silybine, les catéchines, l’acide boswellique et un mélange de ces composés.

Dans un mode de réalisation, le boswellia est utilisé comme source de l’acide boswellique.

Dans un mode de réalisation, le thé vert est utilisé comme source de catéchines. Dans un mode de réalisation, le chardon marie est utilisé comme source de silybine.

Dans un mode de réalisation, le curcuma est utilisé comme source de curcumine. Dans un mode de réalisation, le sophorajaponica est utilisé comme source de quercétine.

Selon un mode de réalisation, le ou les antioxydants est un mélange, administré au sujet en ayant besoin via une seule forme galénique ou administré en répartissant les antioxydants dans au moins deux formes galéniques, comprenant au moins deux composés choisis parmi : silybine, ou extrait sec de parties aériennes de chardon marie ( Silybum marianum ) de préférence titré à 80% en poids en silybine,

quercétine,

curcumine, ou extrait de rhizome de curcuma de préférence titré de 80% à 95% en poids en curcumine, et/ou

vitamine E.

Selon un mode de réalisation préféré, le ou les antioxydants est un mélange, administré au sujet en ayant besoin via une seule forme galénique ou administré en répartissant les antioxydants dans au moins deux formes galéniques, constitué d’au moins deux composés choisis parmi : silybine, ou extrait sec de parties aériennes de chardon marie ( Silybum marianum ) de préférence titré à 80% en poids en silybine,

quercétine,

curcumine, ou extrait de rhizome de curcuma de préférence titré de 80% à 95% en poids en curcumine, et/ou

vitamine E.

Dans l’art antérieur, certains antioxydants ont été testés individuellement et à haute dose dans le traitement de la NASH ; l’intérêt du mélange spécifique constitué d’au moins deux composés parmi silybine, ou extrait sec de parties aériennes de chardon marie (, Silybum marianum ) de préférence titré à 80% en poids en silybine ; quercétine ; curcumine, ou extrait de rhizome de curcuma de préférence titré de 80% à 95% en poids en curcumine ; et/ou vitamine E, est qu’il permet une action synergique desdits antioxydants dans l’amélioration de la NASH. En effet, les antioxydants sont utilisés individuellement à des doses inférieures aux doses individuelles utilisées dans l’art antérieur, et la combinaison de ce mélange particulier d’antioxydants au sein d’une composition selon la présente invention conduit à un effet supérieur dans le traitement de la NASH que l’effet de chaque antioxydant individuel testé à haute dose dans l’art antérieur.

Dans un mode de réalisation, le ou les antioxydants est un mélange administré sous une ou plusieurs formes pharmaceutiques, par exemple pour utilisation au sein de la composition selon l’invention dans la prévention et/ou le traitement de la stéatose hépatique non-alcoolique, et est composé d’une dose journalière totale de : - moins de 1000 mg, préférentiellement moins de 500 mg, plus préférentiellement moins de 300 mg d’extrait sec de parties aériennes de chardon marie titré à 80% en poids en silybine ( Silybum marianum ),

moins de 1000 mg, préférentiellement moins de 500 mg, plus préférentiellement moins de 300 mg de quercétine,

- moins de 1,75 g, préférentiellement moins de 1,5 g, plus préférentiellement moins de 1,35 g d’extrait de rhizome de curcuma titré de 80% à 95% en poids en curcumine, et de

moins de 600 UI, préférentiellement moins de 100 UI, plus préférentiellement moins de 20 UI de vitamine E. Dans un mode de réalisation, le ou les antioxydants est un mélange administré sous une ou plusieurs formes pharmaceutiques, par exemple pour utilisation au sein de la composition selon l’invention dans la prévention et/ou le traitement de la stéatose hépatique non-alcoolique, et est composé d’une dose journalière totale de:

200 mg d’extrait sec de parties aériennes de chardon marie titré à 80% en poids en silybine ( Silybum marianum ),

100 mg de quercétine,

1 g d’extrait de rhizome de curcuma titré à 80% au minimum en poids en curcumine, de préférence titré de 80% à 95% en poids en curcumine, et de 12 mg (18UI) de vitamine E. Alternativement, le ou les antioxydants est un mélange administré sous une ou plusieurs formes pharmaceutiques, par exemple pour utilisation au sein de la composition selon l’invention dans la prévention et/ou le traitement du diabète du type II, et est composé d’une dose journalière totale de : moins de 5000 mg, préférentiellement moins de 1000 mg, plus préférentiellement moins de 500 mg, encore plus préférentiellement environ 200 mg de berbérine, moins de 1000 mg, préférentiellement moins de 500 mg, plus préférentiellement moins de 300 mg, encore plus préférentiellement environ 100 mg de quercétine, moins de 1,75 g, préférentiellement moins de 1,5 g, plus préférentiellement moins de 1,35 g, encore plus préférentiellement environ 1 g d’extrait de rhizome de curcuma titré à au moins 80%, de préférence de 80% à 95% en poids en curcumine,

moins de 600 UI, préférentiellement moins de 100 UI, plus préférentiellement moins de 20 UI, encore plus préférentiellement environ 12 mg (18UI) de vitamine E.

Alternativement, le ou les antioxydants est un mélange administré sous une ou plusieurs formes pharmaceutiques, pour utilisation au sein de la composition selon l’invention dans la prévention et/ou le traitement du diabète du type II, et est composé d’une dose journalière totale de : moins de 1000 mg, préférentiellement moins de 500 mg, plus préférentiellement moins de 300 mg, encore plus préférentiellement environ 200 mg d’extrait sec de parties aériennes de chardon marie titré à 80% en poids en silybine ( Silybum marianum ),

moins de 1000 mg, préférentiellement moins de 500 mg, plus préférentiellement moins de 300 mg, encore plus préférentiellement environ 100 mg de quercétine, moins de 1,75 g, préférentiellement moins de 1,5 g, plus préférentiellement moins de 1,35 g, encore plus préférentiellement environ 1 g d’extrait de rhizome de curcuma titré de 80% à 95% en poids en curcumine, et de

moins de 600 UI, préférentiellement moins de 100 UI, plus préférentiellement moins de 20 UI, encore plus préférentiellement environ 18 UI de vitamine E. Formulation

Dans un mode de réalisation, la composition selon l’invention comprend ou consiste en : de la glutamine ;

de la silybine ou un extrait sec de parties aériennes de chardon marie (Silybum marianum) de préférence titré à 80% en poids en silybine ;

des beta-glucanes, par exemple des beta-glucanes d’avoine;

des pectines ;

de la cellulose ;

un mélange de trois probiotiques : Lactobacillus rhamnosus GG, Bifidobacterium breve BR03 (DSM 16604), Lactobacillus plantarum LP01 (LMG P-21021) ; de l’huile de poisson, de préférence titrée à au moins 60% en poids en oméga-3, par exemple lesdits oméga-3 peuvent comprendre l’acide docosahexaénoïque (DHA) et l’acide eicosapentaénoïque (EPA) ;

curcuma ou un extrait de rhizome de curcuma titré de 80% à 95% en poids en curcumine ; et

de la quercétine.

Selon un mode de réalisation, la composition selon l’invention comprend également de la vitamine E, de préférence naturelle et/ou des fibres d’acacia.

Dans un mode de réalisation, la composition selon l’invention comprend ou consiste en : - de la glutamine ;

de la vitamine E, de préférence naturelle ;

de la silybine ou un extrait sec de parties aériennes de chardon marie (Silybum marianum) de préférence titré à 80% en poids en silybine ;

des beta-glucanes, par exemple des beta-glucanes d’avoine ;

- des pectines ;

de la cellulose ;

un mélange de trois probiotiques : Lactobacillus rhamnosus GG, Bifidobacterium breve BR03 (DSM 16604), Lactobacillus plantarum LP01 (LMG P-21021) ; des fibres d’acacia ; de l’huile de poisson, de préférence titrée à au moins 60% en poids en oméga-3, par exemple lesdits oméga-3 peuvent comprendre l’acide docosahexaénoïque (DHA) et l’acide eicosapentaénoïque (EPA) ;

curcuma ou un extrait de rhizome de curcuma titré de 80% à 95% en poids en curcumine ;

de la quercétine.

Dans un mode de réalisation, la composition selon l’invention comprend ou consiste en : moins de 30 g, préférentiellement moins de 15 g, plus préférentiellement moins de 8 g, encore plus préférentiellement environ 5 g de glutamine ;

- moins de 1000 mg, préférentiellement moins de 500 mg, plus préférentiellement moins de 300 mg, encore plus préférentiellement environ 200 mg d’extrait sec de parties aériennes de chardon marie ( Silybum marianum ) titré à 80% en poids en silybine ;

moins de 10 g, préférentiellement moins de 10 g, plus préférentiellement moins de 2,5 g, encore plus préférentiellement environ 1,666 g de beta-glucanes d’avoine ;

moins de 10 g, préférentiellement moins de 5 g, plus préférentiellement moins de 2,5 g, encore plus préférentiellement environ 1,666 g de pectines ;

moins de 10 g, préférentiellement moins de 5 g, plus préférentiellement moins de 2,5 g, encore plus préférentiellement environ 1,666 g de cellulose ;

moins de 100 g, préférentiellement moins de 75 g, plus préférentiellement moins de 55 g, encore plus préférentiellement environ 50 mg (soit environ 5 milliards d’UFC) d’un mélange de trois probiotiques : Lactobacillus rhamnosus GG, Bifidobacterium breve BR03 (DSM 16604), Lactobacillus plantarum LP01 (LMG P-21021) ;

moins de 2000 mg, préférentiellement moins de 1500 mg, plus préférentiellement moins de 1250 mg, encore plus préférentiellement environ 1000 mg d’huile de poisson, de préférence titrée à au moins 60% en poids en oméga-3, par exemple lesdits oméga-3 peuvent comprendre l’acide docosahexaénoïque (DHA) et l’acide eicosapentaénoïque (EPA) ; moins de 1,75 g, préférentiellement moins de 1,5 g, plus préférentiellement moins de 1,35 g, encore plus préférentiellement environ 1 g d’extrait de rhizome de curcuma ( Curcuma longa ) titré à 80% en poids en curcumine ; et

moins de 1000 mg, préférentiellement moins de 500 mg, plus préférentiellement moins de 300 mg, encore plus préférentiellement environ 100 mg de quercétine.

Selon un mode de réalisation, la composition selon l’invention comprend également : moins de 600 UI, préférentiellement moins de 100 UI, plus préférentiellement moins de 20 UI, encore plus préférentiellement environ 18UI (12 mg) de vitamine E, de préférence de la vitamine E naturelle ; et/ou

- moins de 500 mg, préférentiellement moins de 400 mg, plus préférentiellement moins de 300 mg, encore plus préférentiellement environ 200 mg de fibres d’acacia.

Avantageusement, l’huile de poisson de la composition selon l’invention comprend 60% en poids d’oméga-3, notamment environ 30% en poids d’acide docosahexaénoïque (DHA) par rapport au poids de l’huile de poisson, environ 20% en poids d’acide eicosapentaénoïque (EPA) par rapport au poids de l’huile de poisson et environ 10% en poids d’oméga-3 autres que le DHA et GERA par rapport au poids de l’huile de poisson.

La composition selon l’invention peut notamment être administrée une fois par jour à un sujet en ayant besoin. Les différents composés de la composition selon l’invention peuvent être conditionnés en au moins une partie. De préférence, chaque partie correspond à une forme galénique pouvant être administrée en une ou plusieurs unités galéniques en particulier pour une administration une fois par jour de chaque partie à un sujet en ayant besoin. Par exemple, la composition selon l’invention peut être conditionnée en trois parties, une partie étant conditionnée dans un sachet, une partie étant conditionnée dans une gélule et une partie étant conditionnée dans deux capsules molles.

Dans un mode de réalisation, la composition selon l’invention est en trois parties. Dans un mode de réalisation, la composition selon l’invention est en trois parties : une première partie comprenant une ou des sources de fibres alimentaires, de préférence telles que définies ci-dessus, de la glutamine, de préférence telle que définie ci-dessus,

- une deuxième partie comprenant un ou des probiotiques, de préférence tels que définis ci-dessus,

une troisième partie comprenant une ou des sources d’oméga-3, de préférence telles que définies ci-dessus,

un ou des antioxydants, de préférence tels que définis ci-dessus, le ou les antioxydants étant compris dans la première partie de la composition et/ou dans la deuxième partie de la composition.

Dans un mode de réalisation, la première et la troisième partie de la composition selon l’invention comprennent un ou des antioxydants.

Dans un mode de réalisation, seule la première partie de la composition selon l’invention comprend un ou des antioxydants.

Dans un mode de réalisation, seule la troisième partie de la composition selon l’invention comprend un ou des antioxydants.

Dans un mode de réalisation, la deuxième partie de la composition selon l’invention ne comprend pas d’antioxydants. Dans un mode de réalisation, la première partie de la composition selon l’invention a une teneur totale en sources de fibres allant de 30 à 70 % en poids, par rapport au poids total de la première partie de la composition selon l’invention.

Dans un mode de réalisation, la première partie de la composition selon l’invention a une teneur totale en sources de fibres allant de 40 à 60 % en poids, par rapport au poids total de la première partie de la composition selon l’invention. Dans un mode de réalisation, la première partie de la composition selon l’invention a une teneur totale en glutamine allant de 30 à 70 % en poids, par rapport au poids total de la première partie de la composition selon l’invention.

Dans un mode de réalisation, la première partie de la composition selon l’invention a une teneur totale en glutamine allant de 40 à 60 % en poids, par rapport au poids total de la première partie de la composition selon l’invention.

Dans un mode de réalisation, la première partie de la composition selon l’invention a une teneur totale en antioxydants allant de 0 à 40 % en poids, par rapport au poids total de la première partie de la composition selon l’invention. Dans un mode de réalisation, la première partie de la composition selon l’invention a une teneur totale en antioxydants allant de 0 à 20 % en poids, par rapport au poids total de la première partie de la composition selon l’invention.

Dans un mode de réalisation, la première partie de la composition selon l’invention a une teneur totale en antioxydants allant de 0 à 10 % en poids, par rapport au poids total de la première partie de la composition selon l’invention.

Dans un mode de réalisation, la première partie de la composition selon l’invention a une teneur totale en antioxydants allant de 1 à 5 % en poids, par rapport au poids total de la première partie de la composition selon l’invention.

Dans un mode de réalisation, la deuxième partie de la composition selon l’invention a une teneur totale en probiotiques allant de 80 à 100 % en poids, par rapport au poids total de la deuxième partie de la composition selon l’invention.

Dans un mode de réalisation, la deuxième partie de la composition selon l’invention a une teneur totale en probiotiques allant de 90 à 100 % en poids, par rapport au poids total de la deuxième partie de la composition selon l’invention. Dans un mode de réalisation, la deuxième partie de la composition selon l’invention a une teneur totale en probiotiques de 100 % en poids, par rapport au poids total de la deuxième partie de la composition selon l’invention. Dans un mode de réalisation, la troisième partie de la composition selon l’invention a une teneur totale en sources d’oméga-3 allant de 10 à 50 % en poids, par rapport au poids total de la troisième partie de la composition selon l’invention.

Dans un mode de réalisation, la troisième partie de la composition selon l’invention a une teneur totale en sources d’oméga-3 allant de 20 à 40 % en poids, par rapport au poids total de la troisième partie de la composition selon l’invention.

Dans un mode de réalisation, la troisième partie de la composition selon l’invention a une teneur totale en antioxydants allant de 50 à 90 % en poids, par rapport au poids total de la troisième partie de la composition selon l’invention. Dans un mode de réalisation, la troisième partie de la composition selon l’invention a une teneur totale en antioxydants allant de 60 à 80 % en poids, par rapport au poids total de la troisième partie de la composition selon l’invention.

Dans un mode de réalisation, la composition selon l’invention comprend : une première partie comprenant 30 à 70 % en poids, de préférence de 40 à 60 % en poids de sources de fibres, de 30 à 70 % en poids, de préférence de 40 à 60 % en poids de glutamine, et de 0 à 40 % en poids, de préférence de 0 à 20 % en poids, plus préférentiellement de 0 à 10 % en poids, encore plus préférentiellement de 1 à 5 % en poids d’antioxydants, par rapport au poids total de la première partie, une deuxième partie comprenant de 80 à 100 % en poids, de préférence de 90 à 100 % en poids, plus préférentiellement 100 % en poids de probiotiques, par rapport au poids total de la deuxième partie et

une troisième partie comprenant de 10 à 50 % en poids, de préférence de 20 à 40 % en poids d’oméga-3, de 50 à 90 % en poids, de préférence de 60 à 80 % en poids d’antioxydants par rapport au poids total de la troisième partie. Dans un mode de réalisation, la première partie de la composition représente de 70 à 90 % en poids de la composition par rapport au poids total de la composition.

Dans un mode de réalisation, la première partie de la composition représente de 80 à 90 % en poids de la composition par rapport au poids total de la composition. Dans un mode de réalisation, la deuxième partie de la composition représente de 10 à 19,999 % en poids de la composition par rapport au poids total de la composition.

Dans un mode de réalisation, la deuxième partie de la composition représente de 12 à 18 % en poids de la composition par rapport au poids total de la composition. Dans un mode de réalisation, la troisième partie de la composition représente de 0,001 à 1 % en poids de la composition par rapport au poids total de la composition.

Dans un mode de réalisation, la troisième partie de la composition représente de 0,01 à 1 % en poids de la composition par rapport au poids total de la composition.

Dans un mode de réalisation, la troisième partie de la composition représente de 0, 1 à 1 % en poids de la composition par rapport au poids total de la composition.

Dans un mode de réalisation, le rapport pondéral première partie/deuxième partie varie de 1 à 10.

Dans un mode de réalisation, le rapport pondéral première partie/deuxième partie varie de 3 à 8. Dans un mode de réalisation, le rapport pondéral première parti e/deuxième partie varie de 5 à 8.

Dans un mode de réalisation, le rapport pondéral deuxième partie/troisième partie varie de 10 à 50.

Dans un mode de réalisation, le rapport pondéral deuxième partie/troisième partie varie de 20 à 40.

Dans un mode de réalisation, le rapport pondéral deuxième partie/troisième partie varie de 30 à 40.

Dans un mode de réalisation, le rapport pondéral première partie/troisième partie varie de 100 à 300. Dans un mode de réalisation, le rapport pondéral première partie/troisième partie varie de 150 à 250.

Dans un mode de réalisation, le rapport pondéral première partie/troisième partie varie de 180 à 220. Selon un mode de réalisation, la première partie comprend : de la glutamine,

de la vitamine E, de préférence naturelle,

de la silybine ou un extrait sec de parties aériennes de chardon marie ( Silybum marianum ) de préférence titré à 80% en poids en silybine,

- des beta-glucanes, de préférence des beta-glucanes d’avoine,

des pectines, et

de la cellulose.

Optionnellement, la première partie peut comprendre également du curcuma ou un extrait de rhizome de curcuma titré de 80% à 95% en poids en curcumine et de la quercétine. Selon un mode de réalisation préféré, la première partie comprend : moins de 30 g, préférentiellement moins de 15 g, plus préférentiellement moins de 8 g de glutamine,

moins de 600 UI, préférentiellement moins de 100 UI, plus préférentiellement moins de 20 UI de vitamine E, de préférence de la vitamine E naturelle,

- moins de 1000 mg, préférentiellement moins de 500 mg, plus préférentiellement moins de 300 mg d’extrait sec de parties aériennes de chardon marie ( Silybum marianum ) titré à 80% en poids en silybine,

moins de 10 g, préférentiellement moins de 10 g, plus préférentiellement moins de 2,5 g de beta-glucanes, de préférence des beta-glucanes d’avoine,

- moins de 10 g, préférentiellement moins de 5 g, plus préférentiellement moins de

2,5 g de pectines, et

moins de 10 g, préférentiellement moins de 5 g, plus préférentiellement moins de 2,5 g de cellulose. Optionnellement, la première partie peut comprendre également : moins de 1,75 g, préférentiellement moins de 1,5 g, plus préférentiellement moins de 1,35 g d’extrait de rhizome de curcuma ( Curcuma longa ) titré à 80% en poids en curcumine, et

- moins de 1000 mg, préférentiellement moins de 500 mg, plus préférentiellement moins de 300 mg de quercétine.

Selon un mode de réalisation plus préféré, la première partie comprend : environ 5 g de glutamine,

environ 18UI (12 mg) de vitamine E, de préférence de la vitamine E naturelle, - environ 200 mg d’extrait sec de parties aériennes de chardon marie ( Silybum marianum ) titré à 80% en poids en silybine,

environ 1,666 g de beta-glucanes d’avoine,

environ 1,666 g de pectines, et

environ 1,666 g de cellulose. Optionnellement, la première partie peut comprendre également : environ 1 g d’ extrait de rhizome de curcuma ( Curcuma longa ) titré à 80% en poids en curcumine, et

environ 100 mg de quercétine.

Avantageusement, la première partie se présente sous la forme d’un sachet. Selon un mode de réalisation, la deuxième partie comprend : un mélange de trois probiotiques : Lactobacillus rhamnosus GG, Bifidobacterium breve BR03 (DSM 16604), Lactobacillus plantarum LP01 (LMG P-21021), et des fibres d’acacia.

Selon un mode de réalisation préféré, la deuxième partie comprend : - moins de 100 g, préférentiellement moins de 75 g, plus préférentiellement moins de 55 g d’un mélange de trois probiotiques : Lactobacillus rhamnosus GG, Bifidobacterium breve BR03 (DSM 16604), Lactobacillus plantarum LP01 (LMG P-21021), et

moins de 500 mg, préférentiellement moins de 400 mg, plus préférentiellement moins de 300 mg des fibres d’acacia. Selon un mode de réalisation plus préféré, la deuxième partie comprend : environ 50 mg (soit environ 5 milliards d’UFC) d’un mélange de trois probiotiques : Lactobacillus rhamnosus GG, Bifidobacterium breve BR03 (DSM 16604), Lactobacillus plantarum LP01 (LMG P-21021), et

environ 200 mg de fibres d’acacia. Avantageusement, la deuxième partie se présente sous la forme d’une gélule, préférentiellement une gélule constituée d’hydroxypropylméthylcellulose, plus préférentiellement une gélule constituée de 75 mg d’hydroxypropylméthylcellulose.

Selon un mode de réalisation, la troisième partie comprend de l’huile de poisson, de préférence titrée à au moins 60% en poids d’oméga-3, par exemple lesdits oméga-3 peuvent comprendre l’acide docosahexaénoïque (DHA) et l’acide eicosapentaénoïque (EPA).

Avantageusement, la troisième partie comprend également du curcuma ou un extrait de rhizome de curcuma titré de 80% à 95% en poids en curcumine et de la quercétine.

Ainsi, la troisième partie peut par exemple comprendre : - de l’huile de poisson, de préférence titrée à au moins 60% en poids d’oméga-3, par exemple lesdits oméga-3 peuvent comprendre l’acide docosahexaénoïque (DHA) et l’acide eicosapentaénoïque (EPA) ;

du curcuma ou un extrait de rhizome de curcuma titré de 80% à 95% en poids en curcumine ; et

- de la quercétine.

Selon un mode de réalisation préféré, la troisième partie comprend moins de 2000 mg, préférentiellement moins de 1500 mg, plus préférentiellement moins de 1250 mg d’huile de poisson, de préférence titrée à au moins 60% en poids d’oméga-3, par exemple lesdits oméga-3 peuvent comprendre l’acide docosahexaénoïque (DHA) et l’acide eicosapentaénoïque (EPA).

Avantageusement, la troisième partie comprend également : - moins de 1,75 g, préférentiellement moins de 1,5 g, plus préférentiellement moins de 1,35 g d’extrait de rhizome de curcuma ( Curcuma longa ) titré à 80% en poids en curcumine, et

moins de 1000 mg, préférentiellement moins de 500 mg, plus préférentiellement moins de 300 mg de quercétine. Ainsi, la troisième partie peut comprendre : moins de 2000 mg, préférentiellement moins de 1500 mg, plus préférentiellement moins de 1250 mg d’huile de poisson, de préférence titrée à au moins 60% en poids d’oméga-3, par exemple lesdits oméga-3 peuvent comprendre l’acide docosahexaénoïque (DHA) et l’acide eicosapentaénoïque (EPA) ;

- moins de 1,75 g, préférentiellement moins de 1,5 g, plus préférentiellement moins de 1,35 g d’extrait de rhizome de curcuma ( Curcuma longa ) titré à 80% en poids en curcumine ; et

moins de 1000 mg, préférentiellement moins de 500 mg, plus préférentiellement moins de 300 mg de quercétine. Selon un mode de réalisation plus préféré, la troisième partie comprend environ 1000 mg d’huile de poisson, de préférence titrée à au moins 60% en poids d’oméga-3, par exemple lesdits oméga-3 peuvent comprendre l’acide docosahexaénoïque (DHA) et l’acide eicosapentaénoïque (EPA).

Avantageusement, la troisième partie comprend également : - environ 1 g d’ extrait de rhizome de curcuma ( Curcuma longa ) titré à 80% en poids en curcumine, et

environ 100 mg de quercétine. Selon un mode de réalisation encore plus préféré, la troisième partie comprend : environ 1000 mg d’huile de poisson, de préférence titrée à au moins 60% en poids d’oméga-3, par exemple lesdits oméga-3 peuvent comprendre l’acide docosahexaénoïque (DHA) et l’acide eicosapentaénoïque (EPA) ;

- environ 1 g d’ extrait de rhizome de curcuma ( Curcuma longa ) titré à 80% en poids en curcumine ; et

environ 100 mg de quercétine.

Avantageusement, l’huile de poisson de la composition selon l’invention comprend 60% en poids d’oméga-3, notamment environ 30% en poids d’acide docosahexaénoïque (DHA) par rapport au poids de l’huile de poisson, environ 20% en poids d’acide eicosapentaénoïque (EPA) par rapport au poids de l’huile de poisson et environ 10% en poids d’oméga-3 autres que le DHA et GERA par rapport au poids de l’huile de poisson.

Avantageusement, la troisième partie comprend en outre du glycérol, de préférence environ 182 mg de glycérol. Le glycérol est un excipient utilisé en tant qu’humectant. Optionnellement, la troisième partie comprend également au moins un additif visant à éviter l’altération de l’huile de poisson par exemple choisi parmi : un extrait de romarin et un mélange de tocophérols ; cet au moins un additif visant à éviter l’altération de l’huile de poisson est présent en une faible quantité (inférieure à 5%, préférentiellement inférieure à 3%, plus préférentiellement inférieure ou égale à 1% en poids par rapport au poids de la troisième partie) et n’est pas destiné à avoir un effet antioxydant chez le sujet chez lequel la troisième partie de la composition selon l’invention est administrée.

Avantageusement, la troisième partie se présente sous la forme d’au moins une capsule molle, préférentiellement au moins une capsule molle constituée de gélatine de poisson, plus préférentiellement au moins une capsule molle dont la structure est constituée de 182 mg de gélatine de poisson. La troisième partie peut par exemple également se présenter sous la forme de 2 capsules molles.

Selon une caractéristique avantageuse, lorsque la première partie de la composition comprend du curcuma ou un extrait de rhizome de curcuma titré de 80% à 95% en poids en curcumine et de la quercétine, la troisième partie de la composition n’en comprend pas ; et inversement, lorsque la troisième partie de la composition comprend du curcuma ou un extrait de rhizome de curcuma titré de 80% à 95% en poids en curcumine et de la quercétine, la première partie de la composition n’en comprend pas.

L’invention porte notamment sur lesdites première, deuxième et troisième parties de la composition selon l’invention telles que décrites ci-avant, pour leur utilisation dans le traitement de la stéatose hépatique non-alcoolique (NASH). Avantageusement, ces trois parties de la composition selon l’invention sont administrées quotidiennement à raison d’une première, une deuxième et deux troisièmes parties par jour.

Excipient Dans un mode de réalisation, la composition nutraceutique ou pharmaceutique de l'invention comprend, dans un ou plusieurs de ses parties le cas échéant, en outre au moins un excipient pharmaceutiquement ou nutraceutiquement acceptable.

La composition pharmaceutique ou nutraceutique peut comprendre typiquement des supports ou des véhicules. Le terme "supports" ou "véhicules" désigne des matériaux appropriés pour l'administration et comprend tout matériau de ce type connu dans la technique, tel que, par exemple, tout liquide, gel, solvant, diluant liquide, agent solubilisant ou analogue, non toxique et qui n'interagit avec aucun composant de la composition de manière néfaste. Des exemples de supports pharmaceutiquement ou nutraceutiquement acceptables comprennent, par exemple, l'eau, les solutions salines, l'alcool, le silicone, les cires, la vaseline, les huiles végétales, les polyéthylène glycols, le propylène glycol, les liposomes, les sucres, la gélatine, le lactose, l'amylose, le stéarate de magnésium, le talc, les tensioactifs, l'acide silicique, la paraffine visqueuse, l'huile de parfum, les monoglycérides et diglycérides d'acide gras, les esters d'acides gras, l'hydroxyméthylcellulose, l'hydroxypropylméthylcellulose polyvinylpyrrolidone, etc. Ainsi, la composition nutraceutique ou pharmaceutique peut en outre comprendre un agent texturant, de préférence un gélifiant, encore plus préférentiellement un amidon modifié. La composition nutraceutique ou pharmaceutique peut en outre comprendre un agent anti adhérent afin d'améliorer les propriétés rhéologiques de la composition pharmaceutique ou nutraceutique.

Dans un mode de réalisation, l'agent anti-adhérent est le stéarate de magnésium. Dans un mode de réalisation, la composition nutraceutique ou pharmaceutique comprend en outre des minéraux et des micronutriments tels que des oligo-éléments et des vitamines conformément aux recommandations d'organes gouvernementaux tels que l'USRDA. Par exemple, la composition peut contenir par dose quotidienne un ou plusieurs des micronutriments suivants : zinc, chrome, calcium, magnésium, phosphore, fer, cuivre, iodine sélénium, bêta-carotène, vitamine C, vitamine Bl, vitamine B6, vitamine B2, niacine, Vitamine B 12, acide folique, biotine, vitamine D ou vitamine E.

Dans un mode de réalisation, la composition nutraceutique ou pharmaceutique comprend : a. une ou plusieurs sources de fibres alimentaires choisies parmi les sources de fibres végétales, de préférence sont choisies parmi les sources de celluloses, d’hémicellulose, de pectines, d’amidon, de bêta-glucanes, et un mélange de ces composés,

b. de la glutamine,

c. un ou plusieurs probiotiques,

d. une ou plusieurs sources d’oméga-3, et

e. un ou plusieurs antioxydants,

pour son utilisation dans la prévention et/ou le traitement de la dysbiose du microbiote intestinal.

Dans un mode de réalisation, la composition nutraceutique ou pharmaceutique comprend : a. une ou plusieurs sources de fibres alimentaires,

b. de la glutamine, c. un ou plusieurs probiotiques choisis parmi les bactéries lactiques, de préférence choisis parmi la famille des Lactobacillaceae, des Bifidobacteriaceae, et un mélange de ceux-ci, plus préférentiellement sont choisis parmi Lactobacillus rhamnosus, Lactobacillus plantarum, Bifidobacterium breve, et un mélange de ceux-ci,

d. une ou plusieurs sources d’oméga-3, et

e. un ou plusieurs antioxydants,

pour son utilisation dans la prévention et/ou le traitement de la dysbiose du microbiote intestinal.

Dans un mode de réalisation, la composition nutraceutique ou pharmaceutique comprend : a. une ou plusieurs sources de fibres alimentaires,

b. de la glutamine,

c. un ou plusieurs probiotiques,

d. une ou plusieurs sources d’oméga-3 choisies parmi l’acide docosahexaénoique, l’acide eicosatétraénoique, l’acide hexadécatriénoique, l’acide a-linolénique, l’acide stéaridonique, l’acide eicosatriénoïque, l’acide eicosapentaénoïque, l’acide heneicosapentaénoique, l’acide docosapentaénoïque, l’acide tétracosapentaénoique, l’acide tétracosahexaénoique, et les mélanges de ces composés, et de préférence choisies parmi l’acide docosahexaénoique, l’acide eicosatétraénoique, l’acide a-linolénique, et les mélanges de ces composés, et e. un ou plusieurs antioxydants,

pour son utilisation dans la prévention et/ou le traitement de la dysbiose du microbiote intestinal. Dans un mode de réalisation, la composition nutraceutique ou pharmaceutique comprend : a. une ou plusieurs sources de fibres alimentaires,

b. de la glutamine,

c. un ou plusieurs probiotiques, d. une ou plusieurs sources d’oméga-3, et

e. un ou plusieurs antioxydants choisis parmi les curcuminoïdes, la quercétine, la rutine, les catéchines, l’acide boswellique, le resvératrol, la berbérine, la silybine et un mélange de ces composés, et de préférence choisis parmi la curcumine, la quercétine, le resvératrol, la berbérine, la silybine, les catéchines, l’acide boswellique et un mélange de ces composés,

pour son utilisation dans la prévention et/ou le traitement de la dysbiose du microbiote intestinal.

Dans un mode de réalisation, la composition nutraceutique ou pharmaceutique comprend : a. une ou plusieurs sources de fibres alimentaires choisies parmi les sources de fibres végétales, de préférence sont choisies parmi les sources de celluloses d’hémicelluloses, de pectines, d’amidon, de bêta-glucanes, et un mélange de ces composés,

b. de la glutamine,

c. un ou plusieurs probiotiques choisis parmi les bactéries lactiques, de préférence choisis parmi la famille des Lactobacillaceae, des Bifidobacteriaceae, et un mélange de ceux-ci, plus préférentiellement sont choisis parmi Lactobacillus rhamnosus, Lactobacillus plantarum, Bifidobacterium breve, et un mélange de ceux-ci,

d. une ou plusieurs sources d’oméga-3, et

e. un ou plusieurs antioxydants,

pour son utilisation dans la prévention et/ou le traitement de la dysbiose du microbiote intestinal. Dans un mode de réalisation, la composition nutraceutique ou pharmaceutique comprend : a. une ou plusieurs sources de fibres alimentaires,

b. de la glutamine,

c. un ou plusieurs probiotiques, d. une ou plusieurs sources d’oméga-3 choisies parmi l’acide docosahexaénoique, l’acide eicosatétraénoique, l’acide hexadécatriénoique, l’acide a-linolénique, l’acide stéaridonique, l’acide eicosatriénoïque, l’acide eicosapentaénoïque, l’acide heneicosapentaénoique, l’acide docosapentaénoïque, l’acide tétracosapentaénoique, l’acide tétracosahexaénoique, et les mélanges de ces composés, et de préférence choisies parmi l’acide docosahexaénoique, l’acide eicosatétraénoique, l’acide a-linolénique, et les mélanges de ces composés, et e. un ou plusieurs antioxydants choisis parmi les curcuminoïdes, la quercétine, la rutine, les catéchines, l’acide boswellique, le resvératrol, la berbérine, la silybine et un mélange de ces composés, et de préférence choisis parmi la curcumine, la quercétine, le resvératrol, la berbérine, la silybine, les catéchines, l’acide boswellique et un mélange de ces composés,

pour son utilisation dans la prévention et/ou le traitement de la dysbiose du microbiote intestinal.

Dans un mode de réalisation, la composition nutraceutique ou pharmaceutique comprend : a. une ou plusieurs sources de fibres alimentaires choisies parmi les sources de fibres végétales, de préférence sont choisies parmi les sources de celluloses, d’hémicellulose, de pectines, d’amidon, de bêta-glucanes, et un mélange de ces composés,

b. de la glutamine,

c. un ou plusieurs probiotiques choisis parmi les bactéries lactiques, de préférence choisis parmi la famille des Lactobacillaceae, des Bifidobacteriaceae, et un mélange de ceux-ci, plus préférentiellement sont choisis parmi Lactobacillus rhamnosus, Lactobacillus plantarum, Bifidobacterium breve, et un mélange de ceux-ci,

d. une ou plusieurs sources d’oméga-3 choisies parmi l’acide docosahexaénoique, l’acide eicosatétraénoique, l’acide hexadécatriénoique, l’acide a-linolénique, l’acide stéaridonique, l’acide eicosatriénoïque, l’acide eicosapentaénoïque, l’acide heneicosapentaénoique, l’acide docosapentaénoïque, l’acide tétracosapentaénoique, l’acide tétracosahexaénoique, et les mélanges de ces composés, et de préférence choisies parmi l’acide docosahexaénoique, l’acide eicosatétraénoique, l’acide a-linolénique, et les mélanges de ces composés, et e. un ou plusieurs antioxydants choisis parmi les curcuminoïdes, la quercétine, la rutine, les catéchines, l’acide boswellique, le resvératrol, la berbérine, la silybine et un mélange de ces composés, et de préférence choisis parmi la curcumine, la quercétine, le resvératrol, la berbérine, la silybine, les catéchines, l’acide boswellique et un mélange de ces composés,

pour son utilisation dans la prévention et/ou le traitement de la dysbiose du mi crobiote intestinal.

Mode d’administration

Dans un mode de réalisation, la composition selon l’invention est administrée oralement.

Dans un mode de réalisation, la composition selon l’invention se présente sous une ou plusieurs des formes suivantes : gélules, capsules molles, comprimés, solutions buvables, poudres à solubiliser et/ou à disperser, solutions concentrées à diluer, sachets.

Dans un mode de réalisation, la composition selon l’invention se présente sous la forme de gélules.

Dans un mode de réalisation, la composition selon l’invention se présente sous la forme de capsules molles. Dans un mode de réalisation, la composition selon l’invention se présente sous la forme d’un sachet.

Dans un mode de réalisation, la première partie de la composition selon l’invention telle que définie précédemment se présente sous la forme d’un sachet.

Dans un mode de réalisation, la deuxième partie de la composition selon l’invention telle que définie précédemment se présente sous la forme d’une capsule molle. Dans un autre mode de réalisation, la deuxième partie de la composition selon l’invention telle que définie précédemment se présente sous la forme d’une gélule. Dans un mode de réalisation, la troisième partie de la composition selon l’invention telle que définie précédemment se présente sous la forme d’une gélule. Dans un autre mode de réalisation, la troisième partie de la composition selon l’invention telle que définie précédemment se présente sous la forme d’une capsule molle. Utilisation de la composition

Les caractéristiques de la composition selon l’invention telles que décrites ci-dessus s’appliquent pour les utilisations de la composition, la composition pour ses utilisations et pour les méthodes de prévention et/ou de traitement comprenant une étape d’administration à un patient dans le besoin de la composition selon l’invention. La composition selon l’invention est utilisée dans la prévention et/ou le traitement de la dysbiose du microbiote intestinal. Un objet de la présente invention est donc la composition selon l’invention, pour son utilisation dans la prévention et/ou le traitement de la dysbiose du microbiote intestinal. Comme mentionné ci-dessus, la dysbiose comprend une modification de la flore intestinale (microbiote intestinal), une augmentation de la perméabilité intestinale, un stress oxydatif et une inflammation de bas grade. La composition selon l’invention présente l’avantage d’agir sur ces quatre axes de la dysbiose. Ainsi, la présente invention porte aussi sur la composition selon l’invention pour son utilisation pour améliorer le microbiote intestinal notamment en augmentant la diversité bactérienne intestinale, pour diminuer la perméabilité intestinale, pour diminuer le stress oxydatif et pour diminuer l’inflammation de bas grade.

La composition selon l’invention est ainsi aussi utilisée dans la préservation et/ou la restauration de la symbiose du microbiote intestinal. Un objet de la présente invention est donc la composition selon l’invention, pour son utilisation dans la préservation et/ou la restauration de la symbiose du microbiote intestinal. En effet, la composition selon l’invention permet la préservation et/ou la restauration de la symbiose grâce à la prévention et/ou au traitement de la dysbiose du microbiote intestinal.

Dans un mode de réalisation, la dysbiose du microbiote intestinal est associé au Syndrome de l’Intestin Irritable (SU). Dans un mode de réalisation, la dysbiose du microbiote intestinal est associé au diabète de type I.

Dans un mode de réalisation, la dysbiose du microbiote intestinal est associé au diabète de type II. Dans un mode de réalisation, la dysbiose du microbiote intestinal est associé à l’obésité.

Dans un mode de réalisation, la dysbiose du microbiote intestinal est associé à la stéatose hépatique non-alcoolique (NASH).

Dans un mode de réalisation, la dysbiose du microbiote intestinal est associé à la maladie de Crohn. Dans un mode de réalisation, la dysbiose du microbiote intestinal est associé au Syndrome de l’Intestin Irritable, au diabète de type I, au diabète de type II, à l’obésité, à la stéatose hépatique non-alcoolique, et à la maladie de Crohn.

Dans un mode de réalisation, la dysbiose du microbiote intestinal est associé au Syndrome de l’Intestin Irritable, au diabète de type I, au diabète de type II, à l’obésité, à la stéatose hépatique non-alcoolique.

Dans un mode de réalisation, la dysbiose du microbiote intestinal est associé au Syndrome de l’Intestin Irritable (SU).

Dans un mode de réalisation, la dysbiose du microbiote intestinal est associé aux allergies.

Dans un mode de réalisation, la dysbiose du microbiote intestinal est associé aux allergies de type alimentaire.

Dans un mode de réalisation, la composition selon l’invention est utilisée dans la prévention et/ou le traitement du Syndrome de l’Intestin Irritable (SU). Un objet de la présente invention est ainsi la composition selon l’invention dans la prévention et/ou le traitement du Syndrome de l’Intestin Irritable (SU). Dans un mode de réalisation, la composition selon l’invention est utilisée dans la prévention et/ou le traitement du diabète de type I. Un objet de la présente invention est ainsi la composition selon l’invention dans la prévention et/ou le traitement du diabète de type I. Dans un mode de réalisation, la composition selon l’invention est utilisée dans la prévention et/ou le traitement du diabète de type II. Un objet de la présente invention est ainsi la composition selon l’invention dans la prévention et/ou le traitement du diabète de type II.

Dans un mode de réalisation, la composition selon l’invention est utilisée dans la prévention et/ou le traitement de l’obésité. Un objet de la présente invention est ainsi la composition selon l’invention dans la prévention et/ou le traitement de l’obésité.

Dans un mode de réalisation, la composition selon l’invention est utilisée dans la prévention et/ou le traitement de la stéatose hépatique non-alcoolique (NASH). Un objet de la présente invention est ainsi la composition selon l’invention dans la prévention et/ou le traitement de la stéatose hépatique non-alcoolique (NASH). En effet, actuellement, le seul traitement efficace de la NASH est une réduction du poids du patient d’au moins 10%. Cependant, cet objectif pondéral est difficile à maintenir sur le long terme et d’autres actions sont à envisager. Une dysbiose ainsi que l’insulinorésistance sont impliquées dans la physiopathologie de la NASH. Ainsi, la présente invention porte également sur la composition selon l’invention pour son utilisation dans la prévention et/ou le traitement de la NASH.

Dans un mode de réalisation, la composition selon l’invention est utilisée dans la prévention et/ou le traitement de la maladie de Crohn. Un objet de la présente invention est ainsi la composition selon l’invention dans la prévention et/ou le traitement de la maladie de Crohn.

L’invention concerne également une méthode de prévention et/ou de traitement de la dysbiose comprenant une étape d’administration à un patient dans le besoin de la composition selon l’invention. Dans un mode de réalisation, l’invention concerne également une méthode de prévention et/ou de traitement du Syndrome de l’Intestin Irritable (SU) comprenant une étape d’administration à un patient dans le besoin de la composition selon l’invention.

Dans un mode de réalisation, l’invention concerne également une méthode de prévention et/ou de traitement du diabète de type I comprenant une étape d’administration à un patient dans le besoin de la composition selon l’invention.

Dans un mode de réalisation, l’invention concerne également une méthode de prévention et/ou de traitement du diabète de type II comprenant une étape d’administration à un patient dans le besoin de la composition selon l’invention. Dans un mode de réalisation, l’invention concerne également une méthode de prévention et/ou de traitement de l’obésité comprenant une étape d’administration à un patient dans le besoin de la composition selon l’invention.

Dans un mode de réalisation, l’invention concerne également une méthode de prévention et/ou de traitement de la stéatose hépatique non-alcoolique comprenant une étape d’administration à un patient dans le besoin de la composition selon l’invention.

Dans un mode de réalisation, l’invention concerne également une méthode de prévention et/ou de traitement de la maladie de Crohn comprenant une étape d’administration à un patient dans le besoin de la composition selon l’invention.

Dans un mode de réalisation, la composition selon l’invention est administrée à raison d’une prise quotidienne.

Dans un mode de réalisation, la composition selon l’invention est administrée à raison de deux prises quotidiennes.

Dans un mode de réalisation, la composition selon l’invention est administrée quotidiennement sur une période comprise entre 1 et 3 mois. Dans un mode de réalisation, la composition selon l’invention est administrée quotidiennement sur une période de plus de 3 mois, en particulier sur une période d’au moins 12 mois.

Kit La présente invention concerne également un kit en trois parties : une première partie comprenant une ou des sources de fibres alimentaires, de préférence telles que définies ci-dessus, de la glutamine, de préférence telle que définie ci-dessus,

une deuxième partie comprenant un ou des probiotiques, de préférence tels que définis ci-dessus,

une troisième partie comprenant une ou des sources d’oméga-3, de préférence telles que définies ci-dessus,

un ou des antioxydants, de préférence tels que définis ci-dessus, le ou les antioxydants étant compris dans la première partie du kit et/ou dans la deuxième partie du kit. Les différentes parties du kit peuvent avoir des modes de réalisation correspondants aux différents modes de réalisation définis pour les première, deuxième et troisième parties de la composition selon l’invention, telles que définies précédemment.

EXEMPLES La présente invention se comprendra mieux à la lecture des exemples suivants qui illustrent non-limitativement l’invention.

Des exemples de composition selon l’invention ont été préparés selon les tableaux 1 à 4 ci-après. Exemple 1 : composition pour son utilisation dans la prévention et/ou le traitement du Syndrome de l’Intestin Irritable (SU)

[Tableau 1]

* par rapport à l’ingrédient pur

EPA : Acide eicosapentaénoïque

DHA : Acide docosahexaénoïque

La composition en trois parties selon le tableau 1 ci-dessus peut être utilisée dans le traitement et/ou la prévention du Syndrome de l’Intestin Irritable (SU). La composition est administrée par voie orale en une seule prise, de manière journalière, pendant une période comprise entre 1 et 3 mois, à des patients présentant un SU.

Il est attendu que la composition en trois parties selon le tableau 1 traite le SU. Exemple 2 : composition pour son utilisation dans la prévention et/ou le traitement de l’obésité

[Tableau 2]

* par rapport à l’ingrédient pur

EPA : Acide eicosapentaénoïque

DHA : Acide docosahexaénoïque

La composition en trois parties selon le tableau 2 ci-dessus peut être utilisée dans le traitement et/ou la prévention de l’obésité. La composition est administrée par voie orale en une seule prise, de manière journalière, pendant une période comprise entre 1 et 3 mois, à des patients obèses.

Il est attendu que la composition en trois parties selon le tableau 2 traite l’obésité. Exemple 3 : composition pour son utilisation dans la prévention et/ou le traitement du diabète (de type I ou II)

[Tableau 3]

* par rapport à l’ingrédient pur

EPA : Acide eicosapentaénoïque

DHA : Acide docosahexaénoïque

La composition en trois parties selon le tableau 3 ci-dessus peut être utilisée dans le traitement et/ou la prévention du diabète de type I ou IL La composition est administrée par voie orale en une seule prise, de manière journalière, pendant une période comprise entre 1 et 3 mois, à des patients présentant un diabète.

Il est attendu que la composition en trois parties selon le tableau 3 traite le diabète de type I ou II. Exemple 4 : composition pour son utilisation dans la prévention et/ou le traitement de la stéatose hépatique non alcoolique - NASH

[Tableau 4]

* par rapport à l’ingrédient pur

EPA : Acide eicosapentaénoïque

DHA : Acide docosahexaénoïque

La composition en trois parties selon le tableau 4 ci-dessus peut être utilisée dans le traitement et/ou la prévention de la stéatose hépatique non alcoolique (NASH). La composition est administrée par voie orale en une seule prise, de manière journalière, pendant une période comprise entre 1 et 3 mois, à des patients présentant une NASH.

Il est attendu que la composition en trois parties selon le tableau 4 traite la NASH. Ainsi, à travers ses quatre exemples, il est attendu que les compositions selon les exemples ci-dessus permettent de restaurer la dysbiose par l’action combinée des constituants sur différentes manifestations de la dysbiose (diminution de la diversité bactérienne, modification de la perméabilité intestinale, augmentation du stress oxydatif, inflammation). L’action sur ces différents leviers permet de traiter la dysbiose et de restaurer la symbiose du microbiote et de l’organisme.

Exemple 5 : Etude observationnelle de l’efficacité d’une composition selon l’invention dans l’amélioration de la stéatose hépatique non alcoolique (NASH) modérée à sévère La gravité de la NASH est liée à l’importance de la fibrose hépatique ; elle peut évoluer vers la cirrhose (fibrose de stade F4 selon le score METAVIR), la cirrhose pouvant elle- même évoluer vers l’hépatocarcinome (cancer primitif du foie). Actuellement, le seul traitement efficace de la NASH est une réduction du poids du patient d’au moins 10%. Cependant, cet objectif pondéral est difficile à maintenir sur le long terme et d’autres actions sont à envisager. Une étude observationnelle en double aveugle est ainsi réalisée afin de comparer l’efficacité d’une composition selon l’invention, appelée ci-après « Combo », avec un placebo, dans l’amélioration de la NASH modérée à sévère.

Matériel et méthode

Matériel Composition de la gélule Combo et de la gélule du placebo :

Composition de la capsule molle Combo et de la capsule molle du placebo :

Les additifs visant à éviter l’altération de l’huile de poisson (mélange de tocophérols (E306) et extrait de romarin (E392)) sont présents uniquement en tant qu’ excipients et visent uniquement à éviter l’oxydation de l’huile de poisson. Composition du sachet Combo et du sachet du placebo :

Le placebo est identique en forme, en couleur, en présentation et en goût par rapport au Combo. Le Combo et le placebo sont délivrés aux patients dans des boîtes d’un mois contenant 30 sachets blancs et 60 capsules molles et 30 gélules sous blisters.

60 patients sont inclus dans l’étude. Ces patients ont une NASH diagnostiquée modérée à sévère et une fibrose modérée à sévère (stade F2 ou F3 selon le score METAVIR) et ont un âge supérieur ou égal à 18 ans. Leur inclusion dans l’étude leur est proposée au moment de l’annonce de leur résultat de biopsie hépatique. Les critères de non-inclusion des personnes qui se prêtent à la recherche sont les suivants : cirrhose (stade F4 selon le score METAVIR) ; carcinome hépato-cellulaire ; traitement en cours stéatogène (corticoïdes, méthotrexate, amiodarone, tamoxifène) ou hépatotoxique (amitriptyline, imipramine, clozapine, diclofénac) ; atteinte hépatique virale ; atteinte hépatique auto immune ; traitement par anticoagulant ; traitement par antibiotique dans les deux mois précédents l’inclusion ; allergie au soja, à l’aspirine, au poisson, à la maltodextrine ou au colorant El 10 ; diabète mal équilibré (HbAlc>8%) ; femme enceinte ; prise excessive d’alcool (>100 g / semaine) .

Méthode

Une randomisation est réalisée électroniquement via un site web dédié. Ainsi, de manière indépendante des médecins et des patients, chaque patient est inclus soit dans le groupe de patient recevant le Combo soit dans le groupe de patients recevant le placebo. 30 patients reçoivent le Combo et 30 patients reçoivent le placebo, durant 48 semaines pour chaque patient. Chaque patient récupère trimestriellement la quantité nécessaire pour trois mois de Combo ou de placebo à la pharmacie d’un des deux centres participant à la recherche.

Modalités d’administration : chaque patient s’administre chaque jour, 1 fois par jour, le matin : 2 capsules molles, 1 gélule et 1 sachet dilué dans un verre de 100 mL d’eau ou de jus de fruit ou dans un produit alimentaire, qu’il s’agisse du Combo ou du placebo. Cette administration est réalisée tous les jours pendant 48 semaines pour chaque patient. De plus, des conseils d’activité physique et des conseils hygiéno-diététiques sont délivrés à chaque patient inclus.

Modalités de suivi des patients :

Visites médicales : 6 visites médicales pour examen clinique sont réalisées : le jour de l’inclusion (S0), 4 semaines après l’inclusion (S4), 12 semaines après l’inclusion

(S 12), 24 semaines après l’inclusion (S24), 36 semaines après l’inclusion (S36) et à la fin de l’étude (à la fin de la 48 ^eme semaine : S48). Les paramètres cliniques contrôlés au cours de chacune des 6 visites sont les suivants : poids, pression artérielle, périmètre abdominal, calcul de l’IMC. De plus, une mesure élastométrique par FibroScan® est réalisée à S0, S24 et S48.

Contrôles biologiques : des prélèvements sanguins et des prélèvements de selles sont réalisés afin de vérifier l’innocuité et l’efficacité du Combo : à l’inclusion dans l’étude (S0), 24 semaines après l’inclusion (S24) et à la fin de l’étude (S48).

o Prélèvements sanguins : les paramètres biologiques vérifiés sont les suivants : AS AT, ALAT, phosphatases alcalines, gamma-GT, bilirubine totale, triglycérides, HDL-cholestérol, LDL-cholestérol, apolipoprotéine Al, ferritinémie, glycémie, hémoglobine glyquée (HbAlc), insulinémie, calcul de l’index HOMA (Homeostasis Model Accessment of insuline résistance), plaquettes, protéine C-réactive (CRP), ionogramme (natrémie, kaliémie), créatininémie, albuminémie, alpha2macroglobulinémie, haptoglobulinémie, calcul du score Fibrosis 4 (FIB4), calcul du score NAFLD, stress oxydatif mesuré par la méthode d’analyse de l’entreprise « Laboratoires réunis » (qui implique la mesure de la capacité antioxydante), lipopolysaccharides (LPS), protéine C-réactive (CRP), IL6 (interleukine-6), TNF (tumor necrosis factor);

o Prélèvements de selles : le paramètre analysé est le suivant : analyse du microbiote fécal par séquençage des ARN 16S des bactéries (méthode « Phase IV » Luxia) ; Anatomopathologie : une ponction biopsie hépatique est réalisée à la fin de l’étude (S48) avec calcul du score SAF, en plus de la ponction biopsie hépatique réalisée avant l’inclusion des patients dans l’étude ;

Bilan diététique et questionnaire IPAQ : un bilan diététique et une réponse à un questionnaire IPAQ par chaque patient sont programmés trois fois au cours de l’étude : le jour de l’inclusion (S0), 24 semaines après l’inclusion (S24) et à la fin de l’étude (S48).

Dans certains cas, le traitement doit être interrompu : effet indésirable grave, aggravation de la maladie hépatique justifiant l’arrêt du traitement, antibiothérapie de plus d’un mois, décision du patient.

Les causes de sortie de l’étude des patients sont les suivantes : retrait du consentement du patient (possible à tout moment de l’étude, sans justification nécessaire), perte de vue de patients, décès, antibiothérapie supérieure à un mois.

Les objectifs de la prise du Combo sont les suivants : - objectif principal : réduction de la NASH à S48 avec diminution ou stabilisation des signes histologiques, diminution des scores d’élastométrie et des scores biologiques NAFLD et FIB4 ; et

objectifs secondaires : amélioration de la symbiose et amélioration de la qualité de vie (état physique et nutritionnel) à S48. Les critères de jugement de l’étude sont les suivants : les critères de jugement de l’objectif principal sont :

o une amélioration histologique de la NASH après 48 semaines de prise du Combo : une ponction biopsie hépatique permettant d’évaluer l’évolution histologique de la NASH est réalisée à S48. Il est attendu une amélioration histologique de la NASH avec un arrêt de l’évolution de la NASH, au moins une stabilisation voire une diminution de la fibrose et une diminution de la fibrinogenèse. Le score SAF est calculé (Steatosis Activity Fibrosis) ; il est estimé à 4,5 au jour de l’inclusion (S0) et il est attendu qu’il soit de 3,5 à la fin de l’étude (S48), soit une amélioration du score de 30% et une diminution de la médiane du score de 1,0 ; o une diminution des paramètres d’élastométrie : un examen par FibroScan® est réalisé à S48 : évaluation de la fibrose par mesure de l’élasticité et évaluation de la stéatose par mesure du CAP (Controlled

Atténuation Parameter). Il est attendu une diminution de l’élasticité de 2,5 kPa (élasticité estimée avant traitement : 9,5 kPa ; élasticité attendue après traitement : 7,0 kPa, soit une amélioration de 26% de l’élasticité). Il est attendu une diminution du CAP de 330 dB/m à 247 dB/m, soit une amélioration de 25% ; et

o une diminution des scores biologiques FIB4 (score Fibrosis-4) et NAFLD ;

les critères de jugement secondaires sont :

o évaluation de la symbiose à S48 : on attend une amélioration concomitante du microbiote (promotion de sa richesse et de son potentiel anti inflammatoire par augmentation de l’abondance relative de bactéries productrices de butyrate) et/ou de la perméabilité intestinale et/ou de la réduction de l’inflammation de bas grade et/ou de la réduction du stress oxydant. Les paramètres évalués sont: analyse du microbiote dans les selles (séquençage des ARN 16S des bactéries), mesure de la perméabilité intestinale (dosage des lipopolysaccharides LPS à partir d’un prélèvement sanguin), mesure de l’inflammation de bas grade (dosage de médiateurs de l’inflammation : CRP, IL6 et TNF à partir d’un prélèvement sanguin), mesure du stress oxydatif (capacité antioxydante à partir d’un prélèvement sanguin). Il est attendu une amélioration concomitante des paramètres du microbiote (abondance relative des bactéries productrices de butyrate) et/ou de la perméabilité intestinale (diminution de la concentration en LPS) et/ou de l’inflammation de bas grade (diminution des concentrations en CRP, IL6 et/ou TNF) et/ou du stress oxydant (augmentation de la capacité antioxydante) ; et

o évaluation du style de vie à S48 : activité physique (questionnaire IPAQ), état nutritionnel (bilan récapitulatif sur 3 jours). Plan d’analyse statistique : l'analyse statistique est effectuée à la fin du suivi de tous les patients, après un examen en aveugle des problèmes de qualité des données et un gel des bases de données. L'analyse comparative est menée à l'aveugle, c'est-à-dire que ni le statisticien ni l'investigateur coordonnateur ne connaît l'identification des groupes placebo et Combo. Une fois l'analyse finalisée et présentée au comité de pilotage, l'identification des groupes est fournie. L'analyse statistique est effectuée avec un risque alpha de 5% bilatéral.

Les données quantitatives sont décrites par les moyennes et écart-type et médianes et intervalles interquartiles. Elles sont comparées à l'aide de tests non paramétriques (Wilcoxon Mann-Withney, Kruskal -Wallis). Des tests appariés sont utilisés lors de la comparaison des mesures répétées des mêmes patients (évolution des données biologiques, élastométrie, IPAQ).

Les données qualitatives sont exprimées en nombre et pourcentages. Les proportions de données manquantes sont calculées. Elles sont comparées au moyen de tests du Chi-2 ou de tests de Fisher lorsque les groupes sont indépendants et de tests de McNemar lorsque les groupes sont appariés (mesures répétées).

Dans un premier temps, les données sont analysées en intention de traiter afin de répondre aux critères d’évaluation principal et secondaires.

Tous les patients ayant reçus au moins une administration du produit à l’étude sont inclus dans l’analyse pour le critère d’évaluation principal (normes ICH). Le nombre de sujets à inclure tient compte d’éventuels patients perdus de vue. Pour les autres analyses et en cas de données manquantes, sont utilisées dans l’analyse en intention de traiter les valeurs de la dernière observation connue (méthode LOCF, last observation carried forward).