Stand der Technik Folsäure (N-Pteroyl-L-monoglutaminsäure) ist ein weit verbreite- ter Wachstumsfaktor mit Vitamincharakter. Folsäure selbst kommt in pflanzlichen und tierischen Lebensmitteln nicht vor.

Die in der Natur vorkommenden Formen der Folsäure sind reduzierte Folate in Form von Polyglutamaten. Die de-novo Synthese dieser Folate ist nur für Mikroorganismen und Pflanzen möglich. Vor der Resorption werden die Polyglutamate durch die Folatkonjugase der Bürstensaumzellen des Dünndarm zu Monoglutamaten abgebaut. Nur die Monoglutamate können in einem aktiven Transportprozess durch die Darmmukosa aufgenommen werden. Die biologisch inaktive Fol- säure wird mittels der Enzyme Folatreduktase zu 7,8-Dihydrofol- säure sowie mittels Dihydrofolatreduktase zu 5,6,7,8-Tetrahydro- folsäure (THF) reduziert. THF ist die eigentlich physiologisch wirksame Form der Folsäure : THF ist Transportmetabolit für Ein- Kohlenstoff-Körper, wobei deren Übertragung über 5-Methyl-tetra- hydrofolat, 5,10-Methylen-tetrahydrofolat, 5-Formyl-tetrahydro- folat (Folinsäure), 5-Formimino-tetrahydrofolat, 10-Formyl-tetra- hydrofolat bzw. 5,10-Methenyl-tetrahydrofolat verläuft. Die Cl-Bausteine werden u. a. für die Biosynthese der Purinnucleotide sowie von Desoxythymidin-5'-monophosphat, also als Vorstufen von Desoxyribonucleinsäuren (DNA), benötigt.

Folatdefizienz kann durch mangelnde Zufuhr über die Nahrung, erhöhten Bedarf (z. B. während Schwangerschaft und Stillzeit, Alkoholabusus), mangelnde Resorption aus der Nahrung (z. B. in Folge von Zöliakie oder Sprue), durch gleichzeitige Aufnahme von Antimetaboliten (z. B. Methotrexat oder Aminopterin, die im Rahmen einer Chemotheraphie als kompetitive Inhibitoren der Difolat- Reduktase eingesetzt werden, oder Sulfonamide, die als Antimeta- boliten von 4-Aminobenzoesäure die Folat-Biosynthese hemmen) oder durch genetisch bedingte Dysfunktion in einem der Enzyme des

Folatstoffwechsels, beispielsweise der Methylentetrahydrofola- treduktase, entstehen. Die Folgen einer Folatdefizienz sind Stö- rungen im Aminosäure-und Proteinstoffwechsel und in der Zelltei- lung (v. a. Nucleinsäurestoffwechsel). Dies äußert sich vor allem in schnell proliferierenden Geweben, wie beispielsweise Knochen- markzellen und kann zu megaloblastische Anämie und Thrombocyto- pänie mit Todesfolge führen. Folatdefizienz wird mit Störungen im Wachstum sowie in der geistigen Entwicklung von Neugeborenen in Verbindung gebracht. Epidemiologische Studien weisen darauf hin, das eine erhöhte Inzidenz von Neuralrohrdefekten (sog."neural tube defects"NTDs) bei Neugeborenen, einschließlich Spina bifida und Anzephalien, mit einem niedrigen Folatstatus der Mütter kor- reliert. Mit Supplementierungen von Schwangeren von 0,4 bis 4 mg Folsäure/Tag wurde die Häufigkeit von Fehlbildungen bei Neugebo- renen um 50-80% gesenkt (Hages et al., 1996, Geburtsh. Frauen- heilk., 56, M59-M65).

Die Bedeutung von Folsäure in der Tierernährung, insbesondere bei dem Austragen von Nachwuchs ist für Meerschweinchen beschrieben (Habibzadeh et al. 1986, Br. J. Nutr., Vol. 55, p. 23), ebenso für Zuchtschweine (Friendship et al., 1991, In. Can. Vet. J., Vol 32, p. 564).

US 4,753,926 beschreibt Nahrungsmittel für Säuglinge, insbeson- dere für Frühgeborene, die 40 bis 150 fig Folsäure/100 ml ent- halten. Klinische Studien belegen die Wirksamkeit der Folsäure- gabe bei Schwangeren zur Verhinderung von NTDs bei Neugeborenen.

Klinisch belegt ist auch die Wirkung von Folsäure zur Senkung des Homocysteinspiegels (Risikofaktors für kardiovaskuläre Erkran- kungen) im Blut (Hankey et al., 1999, Lancet, 354,407-413). Auf- nahme von mindestens 400 pg Folsäure/pro Tag sind notwendig, um den Homocysteinspiegel im Blut positiv zu beeinflussen. (Davis et al., 1994, Faseb J., 8, A248 abstract). Die in der Nahrung (v. a. in Blattgemüse und Getreide sowie in Leber) vorkommenden Folate sind gegenüber Hitze und Licht empfindlich, so daß auch bei Gesunden eine ausreichende Versorgung über die Nahrung nicht immer sichergestellt werden kann. Die Ursache für den niedrigen Folatstatus beim Menschen ist vor allem in der nicht ausreichen- den Aufnahme über die Nahrung zu sehen (Stampfer et al. 1995, N. Engl. J. Med., 322 ; 328-329).

Aus den genannten Gründen wird eine Erhöhung der Folatversorgung über die Nahrung mittels der Anreicherung von Lebensmittel mit Folsäure bzw. die orale Aufnahme von Folsäure z. B. von der Food and Drug Administration (FDA) der USA empfohlen. Die Deutsche Gesellschaft für Ernährung (DGE) empfiehlt für gesunde Erwachsene eine tägliche Aufnahme von 400 ug Folsaure/Tag. Für Schwangere

und Stillende (600 Ag/Tag) gelten entsprechend höhere Empfehlun- gen (Referenzwerte für die Nährstoffzufuhr, 1. Auflage, Umschau Braus Verlag, Frankfurt am Main, 2000, herausgegeben von der Deutschen Gesellschaft für Ernährung, S. 117). Bei Folsäure han- delt es sich hierbei um die oxidierte Form der Folate in Form des Monoglutamats (N-Pteroyl-L-glutaminsäure).

Für die Tierernährung wird eine Folsäuresupplementierung 0,2 bis 0,5 mg/kg Trockengewicht Futter für Geflügel und Schweine empfoh- len. Unter den Bedingungen der großtechnischen Tierhaltung wird allerdings eine Erhöhung der Folsäuresupplementation auf 0,5- 1,0 mg/kg Futter für Geflügel und 0,5-2,0 mg Futter für Schweine empfohlen (Arbeitsgemeinschaft für Wirkstoffe in der Tierernährung e. V. : Vitamine in der Tierernährung, Bonn, 1991).

Seitdem bekannt ist, daß eine erhöhte Aufnahme von Folsäure einen Vitamin B12 Mangel maskieren und somit zu irreversiblen Schäden des Nervensystems führen kann sowie zu einem Wiederauftreten von epileptischen Anfällen bei Epileptikern, die mit Antiofolaten be- handelt werden, wurden die zulässige Höchstmenge von Folsäure, z. B. durch den NRC (Nutritional Research Council der Academy of Sciences, USA) herabgesetzt. Empfohlen wird nun eine Höchstmenge von 3 Ag/kg Körpergewicht für gesunde Erwachsene, was einer Tagesdosis von ca. 200 pg entspricht (Recommended Dietary Allowance, loth edition, National Academy Press, 1998) und läßt für Schwangere bzw. Stillende Tagesdosen von 400 Rg/Tag bzw.

260-280 Rg/Tag zu. Mit diesen Mengen kann jedoch eine ausrei- chende Versorgung der gesamten Bevölkerung (die wünschenswerte Tagesaufnahme wird auf 400 Ag für gesunde Erwachsene geschätzt) nicht gewährleistet werden. Insbesondere Bevölkerungsgruppen, mit einem genetische Defekt im Folatmetabolismus und/oder Resorp- tionsstörungen können so nicht ausreichend versorgt werden. Eine weitere Einschränkung bei der Folsäure-Supplementierung ist die unbefriedigende chemische Stabilität der Folsäure in Abhängigkeit von der eingesetzten Formulierung. Eine ausreichende wirksame Menge kann bei Produkten, die eine längere Lagerung erfordern, wie dies insbesondere bei der Tierernährung vorkommt, oder bei speziellen Nahrungsmittel, wie beispielsweise Getränken, daher nur über eine unerwünschte Überdosierung sicher gestellt werden.

WO 97/27764 schlägt den Einsatz der natürlich vorkommenden Iso- mere der reduzierten Folaten für die Anreicherung von Lebensmit- tel und Nahrungsergänzungsmittel vor. US 5,624,686 schlägt redu- zierte Folate zur Erhöhung des Fettgehaltes von Zuchtschweinen vor. Die reduzierten Folate werden in Substanz oder in Form von Leberpulver oder mikrobiellen Zellaufschlüssen eingesetzt.

EP 646 322 Al beschreibt ein Tierernährungszusatz für Schweine,

der reduzierte Folate in Form von 7,8-Dihydrofolsäure, Leucovorin (5-Formyltetrahydrofolsäure) und/oder mikrobielle Zellaufschlüsse oder Zellextrakte enthält. WO 99/37155 schlägt therapeutische Zusammensetzungen vor, die mindestens 2 Substanzen enthalten, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Tyrosin, methylie- renden Agentien, Phospholipiden, Fettsäuren und St. John's Wort (Hypericum perforatum). Diese Zubereitungen werden zur Vorbeugung und/oder Behandlung von Depressionen sowie zur Regulierung von Neurotransmitter-Spiegel vorgeschlagen.

Bei diesen Zusammensetzungen ist jedoch nicht auszuschließen, daß bei Menschen mit einem Defekt in der Folatkonjugase der Abbau der reduzierten Folsäureisomere vom Polyglutamat zum Monoglutamat nicht stattfinden kann und somit eine Aufnahme von Folaten nicht sichergestellt werden kann. Darüber hinaus ist nicht sicher- gestellt, daß die Gabe von natürlich vorkommenden reduzierten Folaten tatsächlich z. B. die Entstehung von Neuralrohrdefekten verhindern kann bzw. die Senkung des Homocysteinspiegels bewirkt.

Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung hat somit darin bestanden, Zusammensetzungen zur Verfügung zu stellen, die eine ausreichende Folatversorgung bei Mensch und Tier gewährleisten. Diese Zusam- mensetzungen sollten eine Bioverfügbarkeit der Folate bei allen Teilen der Bevölkerung sowie der Tiere sicherstellen. Diese Zusammensetzungen sollten chemisch stabil und unabhängig von der Formulierung in Lebensmitteln, Tierernährung sowie Nahrungsergän- zungsmitteln für Mensch und Tier einsetzbar sein. Von besonderem Interesse war es, Zubereitungen zur Verfügung zu stellen, die bei Mensch und Tier mit den unterschiedlichsten Störungen des Folat- stoffwechsels (u. a. genetische Defekte oder Resorptionsstörun- gen), eine ausreichende Folatversorgung garantieren. Darüber hin- aus wäre es wünschenswert, Zusammensetzungen zu erhalten, die hinsichtlich ihrer Wirksamkeit (Erhöhung Folatstatus im Blut, Verhinderung von Folatmangelerscheinungen etc.) einen synergisti- schen Effekt im Vergleich zu den Zusammensetzungen des Standes der Technik aufweisen.

Überraschenderweise wurde gefunden, daß die erfindungsgemäßen Zubereitungen geeignet sind diese komplexe Aufgabe zu lösen. Es ist damit möglich die Folatversorgung für Mensch und Tier sicher- zustellen (über den Folsäurezusatz) und gleichzeitig die für die präventiven Effekte erforderlichen, durch die Folsäuregabe nicht zu erreichenden Mengen an Folaten in gesundheitlich unbedenk- licher Form zur Verfügung zu stellen (durch den Zusatz von 5-Methyltetrahydrofolsäure und/oder deren Polyglutamate). Über- raschenderweise wurde gefunden, daß durch die erfindungsgemäßen Zubereitungen eine synergistische Erhöhung des Folatstatus im

Blutplasma erreicht werden kann. Desweiteren wurde gefunden, daß die natürlich vorkommenden reduzierten Folate die Stabilität der Folsäure in unerwarteter Weise erhöhen. Dies ermöglicht ein Zusatz zu einer Vielzahl von Lebensmittel und Substanzen zur Nahrungsergänzung und garantiert dabei einen stabilen Gehalt auch bei längerer Lagerung. Überraschenderweise wurde gefunden, daß die Zubereitungen geeignet sind, bei Menschen und Tieren mit unterschiedlichsten Störungen im Folatstoffwechsel für eine zuverlässige (und von Defekt im Folatstoffwechsel weitgehend unabhängige) Versorgung mit Folaten zu sorgen. Insbesondere ist es möglich, die für die Verhinderung von Neutraldefekten und zur Prävention von kardiovaksulären Erkrankungen notwendigen Dosen zuzuführen und gleichzeitig ein gesundheitliches Risiko (Maskie- rung der perniziösen Anämie, irreversible Neuropathie) auszu- schließen.

Beschreibung der Erfindung Gegenstand der Erfindung sind Zusammensetzungen enthaltend - (a) Folsäure - (b) 5-Methyltetrahydrofolsäure und/oder 5-Methyltetrahydro- folsäurepolyglutamat - (c) eine Nahrungskomponente und/oder eine Nährstoffzuberei- tung -wobei, falls es sich bei (c) um eine Nahrungskomponente han- delt die Menge von (b) in der Zusammensetzung (= Z) größer ist als die Menge von (b) in der Nahrungskomponente (= N).

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Zusammensetzungen ent- haltend - (a) Folsäure - (b) 5-Methyltetrahydrofolsäure.

Folsäure (N- [4- (2-Amino-3, 4-dihydro-4-oxo-6-pteridinylmethylamino)- benzoyl]-L-glutaminsäure ; auch N-Pteroyl-L-glutaminsäure) ist über verschiedene Wege synthetisch zugänglich. Überblick hierüber gibt Ullmanns Encyclopedia of Industrial Chemistry, VCH-Wein- heim, Updated Sixth Edition, 1999 Electronic Release, Chapter 13.6. Folsäure kann als freie Säure sowie in Form der physiolo-

gisch verträglichen Salze, insbesondere als Alkali-und/oder Erd- alkalimetallsalz sowie als Ammoniumsalz vorliegen. Zu nennen sind beispielsweise das Natrium-, Kalium-, Magnesium-oder Kalziumsalz der Folsäure. Besonders bevorzugt ist die freie Folsäure.

5-MethyltetrahydrOfOlsäure sowie die Polyglutamate Unter dem Begriff 5-Methyltetrahydrofolsäure (5-MTHF) wird die Verbindung N- (5-Methyl)-5, 6,7,8-tetrahydropteroyl)-L-Glutamin- säure sowohl als Racemat (Diastereoisomeren Paar (6R, S) und (6S, S)) als auch in Form der einzelnen Isomere (im folgenden als (6R) bzw. (6S) Isomer bezeichnet) verstanden. Bei 5-MTHF handelt es sich um das Monogluamat. Abgeleitet von 5-MTHF sind die Poly- glutamate, bei ihnen sind 2 bis 8 Glutaminsäurereste in y-Position mit der Glutaminsäure von 5-MTHF verknüpft. Auch die Polygluta- mate können als Diastereoisomere wie auch in Form der einzelnen Isomere vorliegen.

5-Methyltetrahydrofolsäure kann synthetisch aus Folsäure durch Methylierung und Hydrierung hergestellt werden (wie beispiels- weise in DE 2807393 C2 beschrieben). Da die Folsäure die (S)-kon- figurierte Glutaminsäure enthält, weisen die beiden sich bilden- den Diastereomere der Tetrahydrofolsäure (6S, S) bzw. (6R, S) Kon- figuration auf. Die Trennung der Diastereomere kann beispiels- weise durch fraktionierte Kristallisation (EP 0 455 013 A1) oder unter Verwendung von N-Ethyl-2-aminomethylpyrrolidin (EP 0 612 322 B1) erfolgen. Weiterhin bekannt sind Verfahren zur enantioselektiven Synthese von (6R) oder (6S) 5-Methyltetrahydro- folsäure (US 5,350,8519) bzw. zur diastereoselektiven Hydrierung von Folsäure in Gegenwart eines chiralen, immobilisierten Rho- dium (I)/Diphosphin-Katalysators (EP 0 551 624 A1). 5-Methyltetra- hydrofolsäurepolyglutamate können durch Isolierung aus natürli- chen Quellen, wie beispielsweise Spinat, Brokkoli oder Schweine- leber gewonnen werden. 5-Methyltetrahydrofolsäure sowie die Poly- glutamate können als freie Säure oder in Form der physiologisch verträglichen Salze, insbesondere als Alkali-und/oder Erdalkali- metallsalz sowie als Ammoniumsalz vorliegen. Insbesondere sind hierbei Natrium-, Kalium-, Magnesium-oder Kalziumsalze zu nen- nen. In einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfin- dung wird 5-Methyltetrahydrofolsäure eingesetzt, insbesondere das Kalziumsalz 5-Methyltetrahydyrofolsäure Pentahydrat. 5-Methyl- tetrahydrofolsäure sowie die Polyglutamate können als Racemat (Diastereomere (6R, S) und (6S, S)) und/oder in Form der einzelnen Isomere [ (6S), (6R)] eingesetzt werden. In einer bevorzugten Aus- führungsform werden 5-Methyltetrahydrofolsäure sowie die Poly- glutamate überwiegend (> 50, insbesondere > 75 Gew %, besonders bevorzugt > 80 Gew.-) in Form des (6S) Isomers, insbesondere

ausschließlich als (6S)-Isomer eingesetzt. Besonders bevorzugt ist der Einsatz des (6S)-Isomers von 5-Methyltetrahydrofolsäure.

Die Menge an 5-Methyltetrahydrofolsäure und/oder 5-Methyltetra- hydrofolsäurepolyglutamat kann vom Fachmann frei gewählt werden in Abhängigkeit der Erfordernisse von Mensch und Tier. Beim Ein- satz von 5-Methyltetrahydrofolsäure-polyglutamaten erfolgt eine entsprechende Umrechnung auf 5-Methyltetrahydrofolsäure (Mono- glutamat).

Unter dem Begriff Folate werden im Sinne der vorliegenden Erfin- dung Folsäure, 5-Methyltetrahydrofolsäure als auch weitere redu- zierte Folate (Mono-als auch Polyglutamate) zusammengefaßt. In einer bevorzugten Ausführungsform enthalten die Zusammensetzungen mindestens ein weiteres reduziertes Folat. Als weitere reduzierte Folate seinen genannt 7,8-Dihydrofolat ; 5,6,7,8-Tetrahydrofolat ; 5,10-Methylen-tetrahydrofolat ; 5-Formyl-tetrahydrofolat ; 5-Formi- mino-tetrahydrofolat ; 10-Formyl-tetrahydrofolat sowie 5,10-Me- thenyl-tetrahydrofolat. Die reduzierten Folate können hierbei sowohl als Monoglutamate als auch als Polyglutamate (2 bis 8 Glutaminsäurereste) vorliegen. Die reduzierten Folaten könnten als Racemat (Diastereomere (6R, S) und (6S, S)) und/oder in Form der einzelnen Isomere [(6S), (6R)] eingesetzt werden. In einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung werden die reduzierten Folate überwiegend (> 50, insbesondere > 75 Gew %, besonders bevorzugt > 80 Gew.-%), insbesondere ausschließlich als (6S)-Isomer eingesetzt.

Nahrungskomponente Nahrungskomponente sind alle Stoffe, die eine oder mehrere Amino- säuren, Kohlenhydrate oder Fett enthalten, die für die mensch- liche und/oder tierische Ernährung geeignet sind und keine Nähr- stoffzubereitungen darstellen. Die Nahrungskomponente kann sich dabei aus einem oder mehreren Einzelkomponenten zusammensetzen.

Die Einzelkomponenten sind Komponenten, die im wesentlichen aus einer natürliche Quelle stammen. Typische Einzelkomponenten sind Zucker, Fruchtsaft, Nektar, Fruchtpulpe oder Püree von einer Pflanze, wie beispielsweise Apfelsaft, Grapefruitsaft, Orangen- saft, Apfelmus, Tomaten Sauce, Tomaten Saft, Tomaten Püree. Wei- tere typische Einzelkomponenten sind Getreideprodukte von einer Getreideart, wie beispielsweise Weizenmehl, Roggenmehl, Hafer- mehl, Maismehl, Gersten-sowie Dinkelmehl, Maissirup, sowie die Stärken der genannten Getreide. Typische Einzelkomponenten sind weiterhin Milchprodukte wie Milcheiweiß, Molke, Joghurt, Lecithin und Milchzucker.

In einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist die Nahrungskomponente aus 2 oder mehr Einzelkomponenten zusammengesetzt. Typische Beispiele für Nahrungskomponenten, die aus 2 oder mehr Einzelkomponenten zusammengesetzt sind, sind Kleinkindnahrung, Frühstückszubereitungen, vor allem in Form von Müslis oder Riegeln, Sportlerdrinks, Komplettmahlzeiten, ins- besondere im Rahmen von total bilanzierten Diäten, diätetische Zubereitungen, wie Diätdrinks, Diätmahlzeiten und Diätriegel.

Dabei kann die Nahrungskomponente (oder eine ihrer Einzelkompo- nenten) bereits Folate enthalten oder frei von Folaten sein. Ent- hält die Nahrungskomponente bereits Komponente (b) [5-Methylte- trahydrofolsäure und/oder 5-Methyltetrahydrofolsäure-poly- glutamat (e)], ist die Menge an (b) in der Zusammensetzung (Z) größer als die Menge an (b) in der Nahrungskomponente (N). Das Verhältnis Z/N liegt in der Regel > 1,05 insbesondere > 1,2, besonders bevorzugt > 2,0.

Nährstoffzubereitung Nährstoffzubereitungen bestehen aus einer oder mehreren essen- tiellen Nährstoffen. Essentielle Nährstoffe sind hierbei alle Stoffe, die für Mensch und Tier lebensnotwendig sind, die aber nicht (oder nicht in ausreichender Menge) selbst synthetisiert werden können. Hierzu zählen insbesondere Vitamine, Provitamine, Spurenelemente, Aminosäuren und Fettsäuren. Als essentielle Ami- nosäuren seien genannt Isoleucin, Leucin, Lysin, Methionin, Phenylalanin, Threonin, Tryptophan und Valin. Eingeschlossen sind auch semi-essentielle Aminosäuren, die beispielsweise in Wachs- tumsphasen oder Mangelzuständen zugeführt werden müssen, wie Arginin, Histidin, Cystein und Tyrosin. Als Spurenelemente seien genannt : essentielle Spurenelemente, deren Notwendigkeit für den Menschen erwiesen ist und deren Mangel zur Manifestation klini- scher Symptome führt : Eisen, Kupfer, Zink, Chrom, Selen, Calcium, Magnesium, Kalium, Lithium, Cobalt, Molybdän, Iod, Silicium, Fluor, Mangan. Ebenso Elemente, deren Funktion für den Menschen noch nicht genügend gesichert ist : Zinn, Nickel, Vanadium, Arsen, Mangan. Als für den Menschen essentielle Fettsäuren seien ge- nannt : Limolsäure und Linolensäure. Eine umfassende Aufzählung von Vitaminen findet sich in Referenzwerte für die Nährstoffzu- fuhr, 1. Auflage, Umschau Braus Verlag, Frankfurt am Main, 2000, herausgegeben von der Deutschen Gesellschaft für Ernährung. Typi- sche Nährstoffzubereitungen sind Vitaminpräparate, Multivitamin- präparate, Mineralstoffpräparate, Mulitmineralstoffpräparate so- wie Nahrungsergänzungsmittel.

Als Nährstoffzubereitungen im Sinne der vorliegenden Anmeldung gelten insbesondere solche, die mindestens einen Nährstoff in mindestens 15, bevorzugt 25 insbesondere 50 % des Tagesbedarfs enthalten.

Die Nährstoffzubereitungen lassen sich unter Zusatz der übliche Hilfsstoffe (Füllstoffe, Emulgatoren, Tablettierhilfsmittel etc.) nach bekannten Methoden beispielsweise in Form von Tabletten, Kapseln oder Pulvern herstellen. Als Hilfsstoffe seien beispiels- weise genannt lösliche bzw. unlösliche Polyvinylpyrrolidone sowie Vinylpyrrolidon-Vinylacetat-Copolymere, wie sie beispielsweise unter den Handelsnamen Kollidon erhältlich sind. Weiterhin seien Tablettierungsmittel auf Basis von Laktose-Monohydrat genannt so- wie Granulate aus Laktose-Monohydrat und löslichen bzw. unlösli- chen Polyvinylpyrrolidonen, wie sie beispielsweise unter dem Han- delsnamen Ludipress"erhältlich sind. Diese Zubereitungen können weiterhin Farbstoffe sowie Aromen enthalten.

In einer bevorzugten Ausführungsform enthalten die Zusammenset- zungen als weiteren Bestandteil Vitamine, insbesondere Vitamin B6 und/oder Vitamin B12. In der Regel enthalten die Zusammensetzun- gen die Vitamine in Mengen zwischen 50 und 200 % des Tagesbe- darfs, insbesondere in Mengen von 75 bis 150 % des Tagesbedarfs, insbesondere 100%.

In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung können die Zusam- mensetzungen als weiteren Bestandteil S-Adenosylmethionin enthal- ten. S-Adenosylmethionin [S- (5'-Desoxyadenosyl)-L-methionin] ist der bedeutendste Methylgruppendonator im Zellstoffwechsel. Diese Zusammensetzungen enthalten üblicherweise 20 bis 800 mg, ins- besondere 50 bis 200 mg S-Adenosylmethionin. Überraschenderweise wurde gefunden, daß diese Zusammensetzungen besonders geeignet sind zur Vorbeugung und/oder Behandlung von Herz-Kreislauf-Er- krankungen.

Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen enthalten üblicherweise (a) 0,2 bis 15 mg, insbesondere 0,4 bis 5, bevorzugt 2 bis 4 mg Folsäure (b) 0,4 bis 40 mg, insbesondere 0,8 bis 10, bevorzugt 4 bis 8 mg 5-Methyltetrahydrofolsäure und/oder 5-Methyltetrahydrofolsäu- repolyglutamat, besonders bevorzugt (6S)-5-Methyltetrahydro- folsäure.

Sie können weiterhin enthalten (c) 5 bis 50 mg, insbesondere 10 mg Vitamin B6 (d) 0,2 bis 1 mg, insbesondere 0,4 mg Vitamin B12 (e) 20 bis 800 mg, insbesondere 50 bis 400, bevorzugt 100 bis 250 mg S-Adenosylmethionin.

Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen eignen sich zur Ernährung und/oder Nahrungsergänzung von Mensch und Tier. Insbesondere eig- nen sie sich zur Ernährung und/oder Nahrungsergänzung von Men- schen mit einem erhöhten Bedarf an Folaten. Ein weiterer Gegen- stand der vorliegenden Erfindung ist daher die Verwendung der Zusammensetzungen nach Anspruch 1 und/oder 2 zur Ernährung und/ oder Nahrungsergänzung bei Mensch und/oder Tier.

In einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung enthalten die Zubereitungen, die für die menschliche Ernährung geeignet sind 5 bis 200 %, vorzugsweise 10 bis 200, insbesondere 50 bis 100 % des Tagesbedarfs (wie von der Deutschen Gesellschaft für Ernährung, DGE empfohlen) an Folaten in Form von Folsäure.

Bevorzugt ist der Einsatz von Folsäure kleiner gleich 100 %, ins- besondere kleiner gleich 50 % des Tagesbedarfs. Die Menge an Folaten wird in % Tagesbedarf ausgedrückt und umfaßt damit Ände- rungen in der Erkenntnis des menschlichen Bedarfs sowie die je nach Lebenssituation (Alter, Geschlecht, Gesundheitsstatus, Gewicht) unterschiedlichen Erfordernisse. Die von der DGE empfoh- lenen Tagesmenge an Folsäure betragen zur Zeit 60 u. g für Säug- linge 0-4 Monate, 80 Ag für Säuglinge 4-12 Monate, 200 Rg für Kleinkinder 1-4 Jahre, 300 Ag für Kinder 4 bis 10 Jahre, 400 Fg für Kinder ab 10 Jahren und gesunde Erwachsene sowie 600 gg für Schwangere und Stilende. (Referenzwerte für die Nährstoffzufuhr, 1. Auflage, Umschau Braus Verlag, Frankfurt am Main, 2000, her- ausgegeben von der Deutschen Gesellschaft für Ernährung, S. 117).

Demgemäß enthalten die Zubereitungen für Kinder ab 10 Jahren und gesunde Erwachsene in ihrer bevorzugten Ausführungsform zwischen 20 und 800 Rg, vorzugsweise zwischen 40 und 800 Rg Folsäure, ins- besondere zwischen 200 und 400 Ag Folsäure. Entsprechend enthal- tend die Zubereitungen für Kleinkinder im Alter von 1 bis 4 Jah- ren in ihrer bevorzugten Ausführungsform zwischen 10 und 400 Rg, insbesondere zwischen 20 und 400 ig, besonders bevorzugt zwischen 100 und 200 Ag Folsäure. In einer besonders bevorzugten Aus- führungsform der vorliegenden Erfindung enthalten die Zuberei- tungen zur menschlichen Ernährung maximal 100 % des Tagesbedarfs (beispielsweise für Kinder ab 10 Jahren und gesunde Erwachsene derzeit 400 flg Folsäure), insbesondere maximal 50 % des Tagesbe-

darfs (beispielsweise für Kinder ab 10 Jahren und gesunde Erwach- sene derzeit maximal 200 Ag Folsäure).

In einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung enthalten die Zubereitungen, die für die tierische Ernährung ge- eignet sind 5 bis 3000 %, vorzugsweise 10 bis 2000, insbesondere 50 bis 1000 % des Tagesbedarfs an Folaten in Form von Folsäure.

Die Menge an Folaten wird in % Tagesbedarf ausgedrückt und umfaßt damit Änderungen in der Erkenntnis des tierischen Bedarfs. Der Tagesbedarf für verschiedene Tiere wird üblicherweise in mg Fol- säure/kg Tierfutter angegeben und variiert je nach Tierart.

Üblicherweise liegen die Mengen zwischen 0,1 und 5,0, insbeson- dere zwischen 0,2 und 3,0, bevorzugt zwischen 0,5 und 1,5 mg Fol- säure/kg Tierfutter. In einer besonders bevorzugten Ausführungs- form der vorliegenden Erfindung enthalten die Zubereitungen zur tierischen Ernährung maximal 5 mg Folsäure/kg Tierfutter.

Diese Tagesdosis kann in Form einer Einzeldosis oder in Form mehrerer Teildosen erreicht werden. Die Zubereitungen können über Tage, Wochen, Monate oder Jahre hinweg eingesetzt werden.

Für die menschliche Ernährung und/oder Nahrungsergänzung beson- ders geeignet sind Zusammensetzungen, welche enthalten (a) 400, insbesondere 200 Rg Folsäure (b) 800, insbesondere 400 Rg 5-Methyltetrahydrofolsäure und/oder 5-Methyltetrahydrofolsäurepolyglutamate, bevorzugt (6S)-5- Methyltetrahydrofolsäure.

Der Folatstatus bei Mensch und Tier kann mit dem Fachmann bekann- ten Methoden beispielsweise über die Folatkonzentration im Serum bestimmt werden oder über die Folatkonzentration der roten Blut- körperchen. Ebenso ist es bekannt den Plasmahomocysteinspiegel als funktionellen Indikator für den Folatstatus zu messen.

Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen eignen sich weiterhin bei Frauen im gebärfähigen Alter sowie Schwangeren zur Vorbeugung von Neuralrohrdefekten bei Föten und/oder Neugeborenen. Ein weiterer Gegenstand der Erfindung betrifft daher die Verwendung der Zusam- mensetzungen nach Anspruch 1 und/oder 2 zur Herstellung von Arz- neimitteln für Frauen im gebärfähigen Alter und/oder Schwangeren zur Vorbeugung von Neuralrohrdefekten bei Föten und/oder Neugebo- renen. Hierfür hat es sich als vorteilhaft erwiesen Zusammenset- zungen einzusetzen, welche enthalten

(a) 400, insbesondere 200 fig Folsäure (b) 800, insbesondere 400 Ag 5-Methyltetrahydrofolsäure und/oder 5-Methyltetrahydrofolsäurepolyglutamate, bevorzugt (6S)-5-Me- thyltetrahydrofolsäure.

In einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung werden Zubereitungen, welche (a) 1 bis 4, insbesondere 2 mg Folsäure (b) 1 bis 8, insbesondere 4 mg 5-Methyltetrahydrofolsäure und/ oder 5-Methyltetrahydrofolsäure-polyglutamate, bevorzugt (6S)-5-Methyltetrahydrofolsäure enthalten, eingesetzt zur Herstellung von Arzneimitteln für Frauen im gebährfähigen Alter und/oder Schwangeren zur Vorbeugung von Neuralrohrdefekten bei Föten und/oder Neugeborenen, falls diese Frauen bereits ein Kind mit einem Neuralrohrdefekt zur Welt gebracht haben, bzw. eine Fehlgeburt aufgrund eines Neuralrohr- defektes hatten.

In einer besonders bevorzugten Ausführungsform enthalten diese Zubereitungen 2 mg Folsäure und 4 mg 5-Methyltetrahydrofolsäure, insbesondere 2 mg Folsäure und 4 mg (6S) 5-Methyltetrahydrofol- säure.

Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen eignen sich weiterhin zur Vorbeugung und/oder Behandlung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen.

Ein weitere Gegenstand der Erfindung betrifft daher die Verwen- dung der Zusammensetzungen nach Anspruch 1 und/oder 2 zur Her- stellung von Arzneimitteln zur Vorbeugung und/oder Behandlung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen. Hierfür hat es sich als vorteilhaft erwiesen Zusammensetzungen einzusetzen, welche enthalten (a) 1 bis 15, insbesondere 2 bis 4 mg Folsäure (b) 1 bis 40, insbesondere 4 bis 10 mg 5-Methyltetrahydrofolsäure und/oder 5-Methyltetrahydrofolsäurepolyglutamate, bevorzugt (6S)-5-Methyltetrahydrofolsäure.

Überraschenderweise wurde gefunden, daß diese Zusammensetzungen sich insbesondere zur Vorbeugung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen bei Patienten mit chronischem Nierenversagen eignen.

Beispiele Beispiel 1 : Mehlanreicherung mit 10 ppm MTHF (als Ca-Salz) und 5 ppm Folsäure : 13,75 mg MTHF Ca-Salz (entspricht 10 mg Wirkstoff) und 5,5 mg Folsäure (Wasser-Gehalt 8%) werden in einer Reibeschale mit 2 g Weizenmehl Type 405 homogen verrieben. Zu dieser Verreibung wer- den weitere 18 g Weizenmehl gegeben und erneut vermischt. Die Mischung wird anschließend mit einem Stephan-Mischer (Typ UMC 5 electronic) in 200 g Weizenmehl eingearbeitet. Nach Zugabe weite- rer 780 g Weizenmehl wird ca. 20 Minuten bei 800 U/Min gemischt.

100g dieses Mehles enthalten 1000 gg 5-Methyltetrahydrofolsäure und 500 Ag Folsäure Beispiel 2 : Soft-Drink mit 4 ppm MTHF (als Ca-Salz) und 2 ppm Folsäure : Zucker (Saccharose) 10,50% Citronensäure 0,75% Orangenaroma (Firmenich Prod.-Nr. 503.986) 0,15% Ascorbinsäure 0,04% S-Carotin (als Lucarotin 10 CWD) 5 ppm MTHF-Ca (Calciumsalz-pentahydrat) 5,5 ppm (entspricht 4 ppm Wirkstoff) Folsäure (Wasser-Gehalt 8%) 2,2 ppm Wasser ad 100 % Alle Angaben in Gew.-%.

Zucker, Citronensäure, Ascorbinsäure und Orangenaroma werden in 10 kg Wasser eingerührt und dabei gelöst beziehungsweise homogen gemischt. S-Carotin-Pulver, MTHF-Ca und Folsäure werden in 200 ml Wasser gelöst bzw. dispergiert und zur obigen Mischung gegeben.

Anschließend wird mit Wasser auf 20 kg aufgefüllt. Der Ansatz wird in einer Kurzzeit-Erhitzungsanlage für 30 sec. auf 90°C er- hitzt und dann in 200 ml Glasflaschen abgefüllt.

100 g dieses Soft-Drinks enthalten 400 Ag 5-Methyltetrahydrofol- säure und 200 p. g Folsäure.

Beispiel 3 : Tabletten mit 400fig MTHF (als Ca-Salz) und 200 Ag Folsäure.

Rezeptur (Gewichtsangaben pro Tablette) : MTHF-Ca 550 pg mg (~ 400 Ag MTHF) Folsäure 220 Fg (~ 200Rg Folsäure) Kollidon # CLM 5 mg Ludipresss LCE 2) 93,23 mg Mg-Stearat 1 mg Tabl.-Gewicht 100 mg.

Alle Einsatzstoffe werden in einem Taumel-Mischer (Tubula) für 10 Min. gemischt und anschließend zweimal durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 800 Am gegeben. Die Mischung wird auf einer Tabletten-Presse Korsch PH 106 bei einem Pressdruck von ca.

25 kN zu Tabletten mit einem Durchmesser von 6mm verpresst.

Beispiel 4 : Tabletten mit 400 Ag 6S-Isomer des MTHF (als Ca-Salz) und 200 fig Folsäure Rezeptur (Gewichtsangaben pro Tablette) : (6S)-Isomer MTHF-Ca 550 Fg mg (= 400 Fg MTHF) Folsäure 220 Ag (~ 200Fg Folsäure) Kollidon CLM 5 mg Ludipresse LCE 2) 93,23 mg Mg-Stearat 1 mg Tabl.-Gewicht : 100 mg.

Alle Einsatzstoffe werden in einem Taumel-Mischer (Tubula) für 10 Min. gemischt und anschließend zweimal durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 800 Fm gegeben. Die Mischung wird auf einer Tabletten-Presse Korsch PH 106 bei einem Pressdruck von ca.

25 kN zu Tabletten mit einem Durchmesser von 6mm verpresst.

1) Hilfsmittel auf Polyvinylpyrrolidonbasis 2) Direkttablettierungshiflsmittel auf Basis von Laktose-Mono- hydrat und Polyvinylpyrrolidon

Beispiel 5a : Multivitamin/Multimineralsstofftablette mit 400 Fg MTHF und 200 pg Folsäure Rezeptur (Gewichtsangaben/100 g) Calciumhydrogen-52, 1 g Mangan-II-sulfat 231 mg phosphat Magnesiumoxid 12,42 g Vitamin B6 150 mg Kaliumchlorid 5, 71 g Vitamin B2 120 mg Vitamin C 4,49 g Vitamin B1 105 mg Nicotinsäureamid 1,35 g Kupferoxid 93,71 mg Vitamin E 749 mg-Carotin 89, 89 mg Zinkoxid 466 mg Vitamin A 44,94 mg Calcium-D-Panto-449 mg Kaliumiodid 29,36 mg thenat Biotin 11, 24 mg Chrom-III-chlorid 10,56 mg Eisen-II-fumarat 912 mg Natriummolybdat 5,17 mg Natriumselenat 4,94 mg Vitamin Kl 2,25 mg Natriummetalsili-1,65 mg Vitamin B 12 0,07 mg cat Vitamin D3 0,37 mg Folsäure 14,98 mg MTHF-Ca Salz 33,3 mg Stearinsäure, Magnesiumstearat, Siliciumdioxid, Emulgator<BR> E433, Füllstoffe E460, E464, Polyvinylpyrrolidon Diese Mischung wird in Tablette ä 1,335 g gepresst. Pro Tablette enthält sie 400 Ag Folsäure und 400 Rg MTHF.

Beispiel 5b : Multivitamin/Multimineralsstofftablette mit 400 Rg (6S) MTHF und 200 Ag Folsäure Es wurde eine Mischung wie in Beispiel 5a hergestellt, jedoch wurde anstatt von 5-MTHF Ca-Salz 33,3 mg (6S)-MTHF zugegeben.

Beispiel 6 : Frühstückszubereitung (Müsli) Getreideflocken, Zucker, Salz und Malzsirup werden gemischt, so daß eine Portion (30g) 2g Protein und 26 g Kohlenhydrate enthält.

Zu dieser Mischung werden hinzugefügt

Vitamin A 750 I. U. ; Vitamin C 15 mg ; Vitamin D : 40 I. U., Vitamin B1 (Thiamin) 1,5 mg ; Vitamin B2 (Riboflavin) 1,7 mg ; Niacin 5 mg ; Vitamin B6 0,5 mg ; Folsäure 220 gg (entspricht 200 fig), MTHF Ca-Salz 440 ßg (entspricht 400 Ag MTHF).

Beispiel 7 : Frühstückszubereitung (Müsli) Es wurde eine Mischung wie in Beispiel 6 hergestellt, jedoch wurde anstatt von 5-MTHF Ca-Salz 440 pg (6S)-MTHF zugegeben.

Beispiel 8 : Zubereitung für Schwangere, die bereits ein Kind mit NTD geboren haben (6S)-Isomer MTHF-Ca 5,5 mg (= 4, 0 mg MTHF) Folsäure 2,2 mg (= 2, 0 mg Folsäure) Kollidon # CLM 5 mg Ludipresse LCE 2) 86, 3 mg Mg-Stearat 1 mg Tabl.-Gewicht : 100 mg Beispiel 9 : Zubereitung zur Vorbeugung von Herz-Kreislauf Erkrankungen (6S)-Isomer MTHF-Ca 13,75 mg (= 10,0 mg MTHF) Folsäure 5,5 mg (= 5,0 mg Folsäure) Kollidon # CLM 1) 5 mg Ludipress# LCE 2) 74,75 mg Mg-Stearat 1 mg Tabl.-Gewicht : 100 mg