La synthèse sur support solide est devenue une méthode très efficace et très utilisée pour la fabrication de banques combinatoires de produits (Wilson et al., 1997 ; Charken et al., 1996 ; Sammelson et al., 2001 ; Gravet et al., 1997 ; Went Worth et al., 1999). Grâce au développement des tests à haut débit pour l'évaluation biologique et la découverte de nouveaux produits biologiquement actifs, les banques combinatoires sont devenues très importantes en chimie pharmaceutique et en agrochimie. L'utilisation de résines de Merrifield convenablement fonctionnalisées a permis la mise au point d'une multitude de méthodologies de synthèse sur support solide (Thompson et al., 1996 ; Dôrwald, 2000). Ces méthodologies sur support solide ont de nombreux avantages comme la purification aisée par simple lavage, la possibilité d'utiliser diverses techniques comme la synthèse parallèle ou celle de séparation-mélange ("split and mix") permettant de produire une grande-quantité de produits en même temps.

Cependant, de nombreux problèmes sont associés à ces méthodes, tels que le prix des résines fonctionnalisées et leur faible charge spécifique très souvent inférieure à 1 mmole/gr de résine et n'atteignant que très rarement 2 mmoles/gr de résine. Une autre difficulté est due au fait que les réactions se font en phase hétérogène, ce qui demande une mise au point particulière dans chaque cas, les conditions de réactions étant généralement différentes de celles utilisées en solution. De plus, les moyens d'analyse performants pour suivre les réactions sont peu nombreux. D'autres difficultés peuvent surgir en particulier lors du décrochage des produits recherchés et il est difficile d'utiliser des réactions à haute température, conditions qui détruisent les supports solides de même d'ailleurs qu'une agitation magnétique ou mécanique mal adaptée.

L'utilisation de polymères solubles (Sammelson et al., 2001 ; Gravet et al., 1997) s'avère une alternative intéressante. En effet, la substitution des résines insolubles par un polymère soluble tel que le poly (éthylène glycol) ou PEG, permet de retrouver les procédures expérimentales familières à la chimie en solution, tout en conservant une purification simple. En outre, il est possible d'utiliser les différentes méthodes d'analyse pour la caractérisation du produit obtenu, sans décrochage préalable du support.

Cependant, divers problèmes sont associés à cette méthodologie comme la grande masse des polymères comprise entre 2000 et 20 000 daltons. La conséquence directe est une faible charge spécifique puisqu'une solution décimolaire contient déjà 500 grammes de polymère par litre pour un PEG de masse 5000 qui conduirait au plus à une décimole de produit attendu pour un litre de solution. De telles concentrations ne sont que rarement utilisées car elles entraînent des problèmes de viscosité du milieu. Un autre problème est la purification des produits et le recyclage des PEG.

Ainsi, il existe un réel besoin de nouveaux supports pour la synthèse organique supportée.

Depuis quelques années, les liquides ioniques (Welton et al., 1999 ; Wasserscheid et al., 2000) sont de plus en plus utilisés en synthèse organique et en catalyse car ils présentent un certain nombre de propriétés physico-chimiques intéressantes et importantes telles que leur grande stabilité thermique, leurs faibles volatilités et leurs tensions de vapeur très faibles, leur faible inflammabilité, leur fort pouvoir de solubilisation aussi bien des sels que des molécules organiques neutres et des polymères et enfin la possibilité d'un recyclage aisé.

La présente invention a pour but de fournir une nouvelle utilisation des liquides ioniques en tant que nouvelles matrices pour la synthèse organique en phase homogène sur support (s) soluble (s).

La présente invention a pour but de fournir de nouvelles matrices pour la synthèse organique sur support (s) soluble (s), facilement recyclables, liquides dans une vaste gamme de températures, présentant une tension de vapeur très faible et possédant un très fort pouvoir de solubilisation.

Là présente invention a pour but de fournir de nouvelles matrices pour la synthèse organique sur support (s) soluble (s), le (s) dit (s) support (s) soluble (s) étant dissous dans lesdites matrices.

La présente invention a pour but de fournir de nouvelles matrices pour la synthèse organique sur support (s) soluble (s) en remplacement des résines mais sans avoir les inconvénients liés aux réactions en phase hétérogène sur support solide.

La présente invention a pour but de fournir une nouvelle utilisation des liquides ioniques, en conférant à ces liquides ioniques des propriétés de type résine.

La présente invention concerne l'utilisation d'un liquide ionique, comme matrice liquide pour la synthèse organique en phase homogène sur support soluble, sans solvant organique volatil, ledit liquide ionique se présentant sous forme liquide ou solide à

température ambiante, de formule Al+Xl-, Al+ représentant un cation, fonctionnel ou non, ou un mélange de cations dans lequel soit aucun des cations n'est fonctionnel soit l'un au moins des cations est fonctionnel, et Xi-un anion, fonctionnel ou non, ou un mélange d'anions dans lequel soit aucun des anions n'est fonctionnel soit l'un au moins des anions est fonctionnel.

L'expression"liquide ionique"désigne un sel ou un mélange de sels dont le point de fusion est compris entre-100°C et 250°C.

L'expression"matrice liquide"désigne un liquide ionique capable de solubiliser une ou plusieurs espèces chimiques telles que les sels minéraux ou organiques, les molécules organiques, les polymères d'origine naturelle ou synthétique. L'expression "matrice liquide"désigne donc un solvant constitué d'un liquide ionique. Ces nouveaux solvants sont non volatils et ont une très faible tension de vapeur. Ils sont également polaires et ont la capacité de dissoudre des sels d'onium fonctionnels pouvant alors servir de supports solubles.

L'expression"support soluble"désigne un sel dissous dans la matrice liquide ionique portant une ou plusieurs fonctions permettant l'accrochage de molécules et leur fonctionnalisation ultérieure ainsi que le décrochage en fin de séquence réactionnelle.

L'expression"synthèse organique en phase homogène sur support soluble" désigne la ou les transformation (s) de la ou des fonctions chimiques portée (s) par le support soluble sans modifier la matrice liquide, suivie d'une réaction de clivage libérant la ou les molécules recherchées.

L'expression"cation fonctionnel"désigne un groupe moléculaire qui possède au moins une fonction chimique, une partie de ce groupe portant une charge positive.

L'expression"anion fonctionnel"désigne un groupe moléculaire qui possède au moins une fonction chimique, une partie de ce groupe portant une charge négative.

L'expression"cation non fonctionnel"désigne un groupe moléculaire qui ne possède pas de fonction chimique, une partie de ce groupe portant une charge positive.

L'expression"anion non fonctionnel"désigne un groupe moléculaire qui ne possède pas de fonction chimique, une partie de ce groupe portant une charge négative.

Lorsque la matrice Ai+Xl-ne comporte aucun ion fonctionnel, elle sert de milieu réactionnel inerte vis-à-vis des réactifs mais est capable de les dissoudre.

Lorsque la matrice Al+Xl-comporte au moins un ion fonctionnel, elle peut servir pour une part de milieu réactionnel et pour une autre part de support soluble.

La matrice Al+Xl-peut contenir plusieurs cations et/ou anions non fonctionnels pour les raisons qui suivent :- D'une part, le mélange de cations peut provenir de l'industrie. En effet, de nombreux détergents à base de cations ammonium ou phosphonium sont des mélanges de sels produits en tant que tels par synthèse. Ils correspondent à des coupes. Des milliers de tonnes sont produits ainsi à bas prix. L'intérêt d'utiliser de tels mélanges dans le cadre de la présente invention est donc économique.

Le fait d'avoir des mélanges n'est pas gênant, si tous les constituants du mélange sont inertes chimiquement dans les conditions d'utilisation. Par exemple, un mélange de sels de tétralkyl ammonium ou de phosphonium non fonctionnels peut être utilisé.

D'autre part, le point de fusion d'un mélange est inférieur au point de fusion du constituant du mélange qui fond à la température la plus basse. Il peut donc être très important d'avoir recours à un mélange pour disposer d'un liquide ionique à température de fusion raisonnable.

Certains sels fonctionnalisés, en particulier ceux avec de gros anions tels que NTf2-, PF6-, BF4-ou CF3SO3-, peuvent être liquides à température ambiante ou fondre à basse température, par exemple , NTf2-est liquide à température ambiante. Ce liquide ionique est préparé par alkylation de Me3N selon la réaction suivante : Tf représentant CF3S02 La présente invention concerne l'utilisation telle que définie ci-dessus, caractérisée en ce que Al+ représente un cation non fonctionnel ou un mélange de cations non fonctionnels et Xl-un anion non fonctionnel ou un mélange d'anions non fonctionnels.

La présente invention concerne également l'utilisation telle que définie ci-dessus, caractérisée en ce que : AI+ représente un cation fonctionnel ou un mélange de cations dont l'un au moins est fonctionnel, et/ou XI-représente un anion fonctionnel ou un mélange d'anions dont l'un au moins est fonctionnel, lesdits cations fonctionnels et anions fonctionnels correspondant à une entité ionique, à savoir respectivement cationique ou anionique, liée à au moins une fonction Fi, Fi variant de Fo à Fn, n étant un nombre entier variant de 1 à 10.

L'expression"entité ionique"désigne la partie du cation ou de l'anion, qui porte la charge, respectivement positive ou négative.

La fonction F ; est notamment choisie parmi les fonctions suivantes : hydroxyle, carboxylique, amide, sulfone, amine primaire, amine secondaire, aldéhyde, cétone, éthényle, éthynyle, diényle, éther, époxyde, phosphine (primaire, secondaire ou tertiaire), azoture, imine, cétène, cumulène, hétérocumulène, thiol, thioéther, sulfoxyde, groupements phosphorés, hétérocycles, acide sulfonique, silane, stannane ou aryle fonctionnel, et toute fonction résultant d'une transformation chimique, thermique, photochimique ou par irradiation micro-onde des fonctions précédentes.

La présente invention concerne l'utilisation d'un liquide ionique tel que défini ci- dessus, pour la préparation d'une composition stable contenant en solution : - au moins ledit liquide ionique de formule Al+Xl-, jouant le rôle de matrice liquide et, - au moins un sel fonctionnalisé (sel à tâche dédiée), notamment sel d'onium fonctionnalisé, de formule A2+X2-, comme support de réaction, le sel fonctionnalisé, notamment le sel d'onium fonctionnalisé, étant dissous dans la matrice liquide, pour former une phase homogène, Al+ représentant un cation non fonctionnel ou un mélange de cations dans lequel aucun des cations n'est fonctionnel, et Xl-représentant un anion non fonctionnel ou un mélange d'anions dans lequel aucun des anions n'est fonctionnel, A2+ représentant un cation, fonctionnel ou non, ou un mélange de cations dans lequel aucun des cations n'est fonctionnel ou dans lequel l'un au moins des cations est

fonctionnel, et X2-représentant un anion, fonctionnel ou non, ou un mélange d'anions dans lequel aucun des anions n'est fonctionnel ou dans lequel l'un au moins des anions est fonctionnel, sous réserve que A2+ et/ou X2-représente (nt) ou comportent) respectivement un cation fonctionnel et un anion fonctionnel, lesdits cations fonctionnels et anions fonctionnels correspondant à une entité ionique Y-, à savoir respectivement cationique Y+- ou anionique <-, liée éventuellement par l'intermédiaire d'un bras L, notamment un groupe alkyle comprenant de 1 à 20 atomes de carbone, à au moins une fonction Fi, Fi variant de Fo à Fn, n étant un nombre entier variant de 1 à 10, le cation fonctionnel pouvant être représenté sous la forme Y+-L-Fi, et l'anion fonctionnel sous la forme Y= (L) k-F ;, k étant égal à 0 ou 1, et l'anion fonctionnel pouvant représenter, lorsque k est égal à 0, un anion simple, correspondant à Y-F ;, notamment choisi parmi : OHT, F-, CS, RO-ou RS-, R représentant un groupement alkyle comprenant de 1 à 20 atomes de carbone ou un groupement aryle comprenant de 6 à 30 atomes de carbone.

L'expression"composition stable"désigne le mélange homogène composé de la matrice liquide AI+Xl-et du ou des sel (s) fonctionnalisé (s) Aa+Xz. Cette composition est dite stable dans la mesure où elle ne subit pas de transformations spontanées au cours du temps.

On peut vérifier que cette composition est stable par analyse spectroscopique à l'aide de la RMN, de l'IR, de l'UV visible, de la spectrométrie de masse ou de méthodes de chromatographie.

L'expression"sel fonctionnalisé (sel à tâche dédiée)" ; désigne une entité de type A2+X2-dans laquelle le cation et/ou l'anion porte une fonction Fi telle que définie précédemment. Cette fonction confère audit sel fonctionnalisé et à la composition stable, dont il fait partie, des propriétés chimiques et/ou physico-chimiques.

L'expression"sel d'onium fonctionnalisé"désigne les sels d'ammonium, de phosphonium, de sulfonium, ainsi que tous les sels résultant de la quaternarisation d'une amine, d'une phosphine, d'un thioéther ou d'un hétérocycle contenant l'un ou plusieurs de ces hétéroatomes, et portant au moins une fonction Fi. Cette expression désigne aussi un sel d'onium dont le cation tel que défini ci-dessus n'est pas fonctionnalisé mais dont l'anion porte une fonction Fi. Cette expression peut également désigner un sel dont l'anion et le cation portent une fonction Fi.

Un sel d'onium fonctionnalisé préféré est notamment choisi parmi les suivants :

m étant un nombre entier compris de 0 à 20.

Un sel d'onium non fonctionnalisé préféré est notamment choisi parmi les suivants : cations imidazolium, pyridinium Me. N-Bu ou Bu3PMe, anions NTf2, PF6-ou BF4-.

L'expression"support de réaction"désigne tout sel de type A2+X2-fonctionnalisé par une fonction Fi transformable et clivable de façon à libérer la molécule recherchée en fin de séquence réactionnelle. Cette expression désigne notamment tout sel de type A2t2-fonctionnalisé par une fonction Fn (dernière fonction dans l'enchaînement réactionnel) clivable de façon à libérer la molécule recherchée en fin de séquence réactionnelle Dans le terme"Y-", le tiret"-"représente la liaison éventuelle entre l'entité ionique et le bras L.

Dans le terme"Y+-", le tiret"-"représente la liaison éventuelle entre l'entité cationique et le bras L.

Dans le terme"Y-", le tiret"-"représente la liaison éventuelle entre l'entité anionique et le bras L.

Le terme"bras L"désigne une chaîne alkyle ou aralkyle pouvant contenir un ou plusieurs hétéroatomes tels que l'azote, le phosphore, le soufre, l'oxygène, le silicium, l'étain, contenant entre 1 et 30 atomes de carbone, et ledit bras est notamment choisi parmi une chaîne alkyle contenant de 2 à 10 atomes de carbone et de 1 à 6 atomes d'oxygène ou d'azote.

Dans ce mode de réalisation de l'invention, la matrice ionique est non fonctionnelle et il est nécessaire que le sel d'onium A2+X2-soit fonctionnalisé, soit par

l'intermédiaire du cation A2+, soit par l'intermédiaire de l'anion X2-, soit par l'intermédiaire du cation A2+ et de l'anion Xs'.

La fonctionnalisation du cation seul implique que l'anion est simplement "spectateur"lors des modifications fonctionnelles et n'est là que pour assurer la neutralité électrique. Le fait de n'avoir une fonction que sur le cation avec un anion inerte entraîne une simplification de la maîtrise des réactions.

De même, si le cation est inerte chimiquement, il est possible de modifier l'anion sans se soucier du cation. L'utilisation d'un anion fonctionnel présente des intérêts supplémentaires : - une simplicité de synthèse du sel fonctionnalisé par simple neutralisation ou métathèse d'anion, par exemple : on peut utiliser la solution de carboxylate d'ammonium ainsi obtenue directement dans un couplage de Heck ou de Suzuki ; - en terme de clivage, il suffit de laver par une solution de HC1, notamment pour libérer, dans le cas de l'exemple susmentionné, un acide carboxylique : composé obtenu après un couplage de Heck cet exemple concerne un acide de Bronsted ; -l'anion peut également réagir par neutralisation d'un acide de Lewis par exemple : Bu4N OH + ArlB (OH) 2 > Bu4N ArlB (OH) 3

l'anion ainsi obtenu peut alors servir d'intermédiaire dans une réaction, notamment le couplage de Suzuki, selon la réaction suivante : on peut noter que ce couplage est"décrochant"dans la mesure où il n'y a pas besoin d'une réaction de clivage pour récupérer le produit final.

L'utilisation d'un sel fonctionnalisé mettant en jeu à la fois l'anion et le cation est intéressante dans des séquences plus compliquées. Il est possible de modifier le cation ou l'anion sélectivement et de provoquer la réaction de l'anion avec le cation dans une transformation ultime via les fonctions que portent le cation et l'anion. Il est également possible de partir d'un sel fonctionnalisé dont seul le cation est fonctionnalisé. On modifie la fonction Fo pour obtenir la fonction Fi et, par métathèse, on introduit un anion fonctionnel dont la fonction pourra réagir avec la fonction Fi portée par le cation fonctionnalisé.

La présente invention concerne l'utilisation telle que définie ci-dessus, pour la préparation d'une composition stable contenant en solution : - au moins une première partie dudit liquide ionique de formule Aval-, dont le cation et/ou l'anion correspond (ent) à une entité ionique liée à une ou des fonctions initiales Fo, jouant le rôle de matrice liquide, et - au moins une deuxième partie dudit liquide ionique de formule AI, dans laquelle ladite ou lesdites fonctions initiales Fo sont transformées en de premières nouvelles fonctions, conférant à ladite deuxième partie dudit liquide ionique le rôle de sel fonctionnalisé et de support de réaction, le sel fonctionnalisé et la matrice liquide formant une phase homogène, les susdites premières nouvelles fonctions de la deuxième partie dudit liquide ionique étant susceptibles d'être transformées ultérieurement en d'autres fonctions, sans qu'il y ait affectation de la ou des fonctions initiales Fo de la première partie dudit liquide ionique.

L'expression"sans qu'il y ait affectation de la ou des fonctions initiales Fo de la première partie dudit liquide ionique"signifie que les premières nouvelles fonctions de la deuxième partie dudit liquide ionique sont transformées ultérieurement en d'autres fonctions, par des transformations chimiosélectives.

Ce mode de réalisation particulier de l'invention correspond au cas où le liquide ionique A +XI-joue à la fois le rôle de matrice liquide et de sel fonctionnalisé.

Le cas où le liquide ionique Al+Xi joue à la fois le rôle de matrice liquide et de sel fonctionnalisé est intéressant dans la mesure où on part d'un seul produit initial. De plus, après réaction, lors du clivage par transestérification ou transamidation, par exemple, le sel de départ est régénéré et donc recyclé. Par ailleurs, la fonction Fo du sel de départ peut conférer au milieu des propriétés particulières d'activation de réaction, par exemple par liaison hydrogène ou par toute autre activation dépendant de la fonction Fo.

La présente invention concerne l'utilisation d'un liquide ionique tel que défini ci- dessus, caractérisé en ce que le cation A2+ et/ou l'anion X2-du ou des sels fonctionnalisés, correspondant à une entité ionique Y-liée à au moins une fonction F ;, sont immobilisés dans la matrice liquide et ne peuvent pas être extraits de la matrice liquide par des moyens conventionnels d'extraction, notamment par solvant, et dans laquelle la (les) fonction (s) Fi du ou des sels fonctionnalisés peuvent être transformée (s) à l'issue d'au moins une réaction résultant de l'addition d'au moins un réactif dans la susdite composition.

Le terme"immobilisés"signifie que le sel fonctionnalisé ne peut être extrait de la matrice par des moyens conventionnels tels que l'extraction ou la distillation.

L'expression"ne peuvent pas être extraits de la matrice liquide par des moyens conventionnels d'extraction"désigne le fait que le mélange formé par la matrice liquide et le sel fonctionnalisé peut être lavé à l'aide de solvants classiques ou chauffé sous vide sans perte dudit sel fonctionnalisé. Cela permet notamment l'utilisation d'excès de réactifs qui peuvent être éliminés lorsque la réaction est terminée comme dans le cas des résines.

La présente invention repose sur l'aspect inattendu selon lequel le mélange d'un sel fonctionnalisé dans une matrice liquide Al+Xi-aboutit à l'immobilisation dudit sel fonctionnalisé dans ladite matrice liquide.

La présente invention concerne l'utilisation d'un liquide ionique tel que défini ci- dessus, caractérisé en ce que plusieurs sels fonctionnalisés sont immobilisés.

Il est possible de conférer à une solution de plusieurs sels dans une matrice liquide ionique plusieurs propriétés que l'on pourra utiliser en cascade ou en multicomposant.

La présente invention concerne l'utilisation telle que définie ci-dessus, caractérisée en ce que le cation A2+ est fonctionnel.

Selon un mode de réalisation avantageux, la présente invention concerne l'utilisation telle que définie ci-dessus, caractérisée en ce que le cation A2+ est fonctionnel et l'anion X2- est non fonctionnel.

La présente invention concerne l'utilisation telle que définie ci-dessus, caractérisée en ce que l'anion X2-est fonctionnel.

Selon un mode de réalisation avantageux, la présente invention concerne l'utilisation telle que définie ci-dessus, caractérisée en ce que le cation X-est fonctionnel et l'anion A2+ est non fonctionnel.

La présente invention concerne l'utilisation telle que définie ci-dessus, caractérisée en ce que A2+ et X2-sont fonctionnels.

La présente invention concerne l'utilisation telle que définie ci-dessus, caractérisée en ce que : - soit le liquide ionique de formule Al+Xl-est solide à température ambiante et est liquéfiable dans une gamme de températures allant d'environ 25°C à environ 250°C, notamment d'environ 30°C à environ 150°C, et le sel fonctionnalisé A2+X2-est solide à température ambiante et est soluble dans le liquide ionique Al+Xl-liquéfié, pour former une phase homogène, - soit le liquide ionique de formule Al+Xl-est solide à température ambiante et est liquéfiable dans une gamme de températures allant d'environ 25°C à environ 250°C, notamment d'environ 30°C à environ 150°C, et le sel fonctionnalisé A2+X2-est liquide à température ambiante, et est miscible avec le liquide ionique Al+Xl-liquéfié pour former une phase homogène, - soit le liquide ionique Al+Xl-est liquide à température ambiante et le sel fonctionnalisé A2+X2-est liquide à température ambiante et miscible avec le liquide ionique Al+Xl-, pour former une phase homogène, - soit le liquide ionique AI+XL-est liquide à température ambiante et le sel fonctionnalisé A2+X2- est solide à température ambiante et est soluble ou partiellement soluble dans le liquide ionique Al+Xl-dans une gamme de températures allant

d'environ 25°C à environ 250°C, notamment d'environ 30°C à environ 150°C, pour former une phase homogène.

Lorsque le liquide ionique de formule Al+Xl-et le sel fonctionnalisé. A2+X2- sont solides à température ambiante, on obtient, après les transformations de la fonction initiale Fo en des fonctions F ; et le clivage, un mélange formé d'un solide et de la molécule recherchée d'où il est possible d'extraire cette molécule, par simple ajout d'un solvant solubilisant la molécule et non les sels fonctionnalisés, et par simple filtration.

Ce mode de réalisation permet donc d'ajouter quelques avantages propres à la technique sur supports solides, tout en conservant les avantages des réactions sur supports solubles.

Lorsque le liquide ionique de formule Al+Xl-est solide à température ambiante et le sel fonctionnalisé A2+X2-est liquide à température ambiante, on se trouve dans le cas où on ajoute un sel fonctionnalisé liquide à une matrice solide à température ambiante. Une phase homogène est obtenue à la fusion du mélange qui peut soit rester liquide, soit donner un solide, soit donner un mélange hétérogène solide/liquide.

Le cas où le liquide ionique Al+Xi-et le sel fonctionnalisé Au sont liquides à température ambiante correspond au cas standard permettant de faire des réactions à température ambiante ou sub-ambiante.

Lorsque le liquide ionique Al+Xl-est liquide à température ambiante et le sel fonctionnalisé A2+X2-est solide à température ambiante, on peut rencontrer plusieurs cas distincts, et notamment : - soit le solide A2+X2-est soluble dans Al+XI-et on travaille en solution comme dans le cas précédent ; ce cas est très fréquent en raison par exemple de l'utilisation de chlorures, de bromures ou d'iodures solides à température ambiante, peu coûteux et faciles à purifier par recristallisation ; - soit le solide A2+X2-est soluble dans Ai Xi"à une température supérieure à la température ambiante, ce qui oblige à travailler à cette température afin d'obtenir une phase homogène et d'éviter une reprécipitation ; sinon, une fois que le sel fonctionnalisé est dissous, on récupère une solution à température ambiante sans reprécipitation ; - soit il est nécessaire de dissoudre le sel fonctionnalisé A2+X27 dans un solvant traditionnel, de mélanger la solution à Al+Xl-liquide, puis d'éliminer le solvant sous vide pour obtenir une solution de A2+X2-.

La présente invention concerne l'utilisation telle que définie ci-dessus, caractérisée en ce que : - soit le liquide ionique de formule Al+Xl-est liquide à température ambiante, - soit le liquide ionique de formule Al+Xr-est solide à température ambiante et est liquéfiable dans une gamme de températures allant d'environ 25°C à environ 250°C, notamment d'environ 30°C à environ 150°C.

La présente invention concerne également l'utilisation telle que définie ci-dessus, caractérisée en ce que le liquide ionique de formule A1+A1-, jouant le rôle de matrice liquide, présente une viscosité inférieure ou égale à environ 1500 cp (15 N. s/m2), notamment inférieure à environ 500 cp (5 N. s/m2) et de préférence inférieure à environ 200 cp (2 N. s/m2).

Ainsi, le tableau ci-dessous correspond aux viscosités à 23°C des liquides ioniques préférés de l'invention. Liquide Ionique Viscosité en (cP) à 23°C [btma] [NTf2] 58 [htma] [NTf2] 64 [C30Htma] [NTf2] 94, 3 [C3CNtma] [NTf2] 62 [CsCNtma] [NTf2] 69 [btma] [NTf2] = [C4tma][NTf2] = [Me3N+-C4H9] [N-(SO2CF3)2] [htma] [NTf2] = [C6tma][NTf2] = [Me3N+-C6H11] [N-(SO2CF3)2] [C30Htma] [NTf2] = [Me3N+-(CH2)2CH2OH] [N-(SO2CF3)2] in [C3CNtma] [NTf2] = [Me3N+-(CH2)2CH2CN] [N-(SO2CF3)2] [C5CNtma] [NTf2] = [Me3N+-(CH2)4CH2CN] [N-(SO2CF3)2] Méthode et appareil de mesures de viscosité dynamique : Les mesures de viscosité dynamique ont été réalisées à 23°C sur un microviscosimètre de type Rheolyst AR 1000 (TA instruments) muni d'un cône plat en acier de diamètre P = 40 mm et d'angle t = 1 degré 1 minute. La procédure est appliquée de 0,06 à 200s-1 pendant 3 minutes avec 20 points par décade. L'appareil est piloté par ordinateur avec le logiciel Rheology Advantage Instrument Control AR.

La présente invention concerne une composition stable contenant en solution : - au moins ledit liquide ionique de formule Al+Xl-, jouant le rôle de matrice liquide et, - au moins un sel fonctionnalisé (sel à tâche dédiée), notamment sel d'onium fonctionnalisé, de formule A2+X2-, comme support de réaction, le sel fonctionnalisé, notamment le sel d'onium fonctionnalisé, étant dissous dans la matrice liquide, pour former une phase homogène, AI+ représentant un cation non fonctionnel ou un mélange de cations dans lequel aucun des cations n'est fonctionnel, et XI-représentant un anion non fonctionnel ou un mélange d'anions dans lequel aucun des anions n'est fonctionnel, A2+ représentant un cation, fonctionnel ou non, ou un mélange de cations dans lequel aucun des cations n'est fonctionnel ou dans lequel l'un au moins des cations est fonctionnel, et X2 représentant un anion, fonctionnel ou non, ou un mélange d'anions dans lequel aucun des anions n'est fonctionnel ou dans lequel l'un au moins des anions est fonctionnel, sous réserve que A2+ et/ou X2-représente (nt) où comporte (nt) respectivement un cation fonctionnel et un anion fonctionnel, lesdits cations fonctionnels et anions fonctionnels correspondant à une entité ionique Y-, à savoir respectivement cationique Y+-ou anionique Y=, liée éventuellement par l'intermédiaire d'un bras L, notamment un groupe alkyle comprenant de 1 à 20 atomes de carbone, à au moins une fonction Fi, Fi variant de Fo à Fn, n étant un nombre entier variant de 1 à 10, le cation fonctionnel pouvant être représenté sous la forme Y+-L-Fi, et l'anion fonctionnel sous la forme Y= (L) k-Fi, k étant égal à 0 ou 1, et l'anion fonctionnel pouvant représenter, lorsque k est égal à 0, un anion simple, correspondant à Y-Fi, notamment choisi parmi : OH-, F-, CN-, RO-ou RS-, R représentant un groupement alkyle comprenant de 1 à 20 atomes de carbone ou un groupement aryle comprenant de 6 à 30 atomes de carbone.

La présente invention concerne une composition stable contenant en solution : - au moins une première partie dudit liquide ionique de formule Ai+Xl-, dont le cation et/ou l'anion correspond (ent) à une entité ionique liée à une ou des fonctions initiales Fo, jouant le rôle de matrice liquide, et

- au moins une deuxième partie dudit liquide ionique de formule Al+XI-, dans laquelle ladite ou lesdites fonctions initiales Fo sont transformées en de premières nouvelles fonctions, conférant à ladite deuxième partie dudit liquide ionique le. rôle de sel fonctionnalisé et de support de réaction, le sel fonctionnalisé et la matrice liquide formant une phase homogène, les susdites premières nouvelles fonctions de la deuxième partie dudit liquide ionique étant susceptibles d'être transformées ultérieurement en d'autres fonctions, sans qu'il y ait affectation de la ou des fonctions initiales Fo de la première partie dudit liquide ionique.

Selon un mode de réalisation avantageux de la présente invention, une composition de l'invention est caractérisée en ce que le cation A2+ et/ou l'anion X2-du ou des sels fonctionnalisés, correspondant à une entité ionique Y-liée à au moins une fonction Fi, sont immobilisés dans la matrice liquide et ne peuvent pas être extraits de la matrice liquide par des moyens conventionnels d'extraction, notamment par solvant.

Une composition avantageuse de la présente invention est caractérisée en ce que la matrice liquide est non réactive vis-à-vis du sel fonctionnalisé.

La propriété de non-réactivité de la matrice vis-à-vis du sel est vérifiée par exemple à l'aide des techniques spectroscopiques habituelles telles que la RMN'H, 13C@ la spectrométrie de masse, ou par analyse HPLC.

Une autre composition avantageuse de la présente invention est caractérisée en ce que A2+ est un cation fonctionnel.

Une autre composition avantageuse de la présente invention est caractérisée en ce que les anions X1- et X2- sont identiques.

Ce cas particulier concerne notamment le cas des gros anions tels que NTf2-, BF4-, PF6-, CF3S03 couramment utilisés pour la préparation de liquides ioniques. Ce mode de réalisation particulier favorise également la solubilité d'un sel dans l'autre.

Une autre composition avantageuse de la présente invention est caractérisée en ce que les anions Xt-et X2-sont différents. Ce cas particulier concerne le cas général où un sel fonctionnalisé, par exemple un halogénure (CE, Br, r, F) est dissous dans une matrice liquide ionique. Ce mode de réalisation particulier présente l'avantage particulier de permettre la dissolution de sels peu coûteux.

Selon un mode de réalisation avantageux, une composition selon la présente invention est caractérisée en ce que :

- les anions X1- et X2- sont choisis parmi les deux familles suivantes : * les anions non complexes, choisis notamment parmi les anions BF4-, PF6-, CF3SO3-, CH3COO-, CF3CO2-, -N(SO2CF3) 2 (ou NTf2-), les halogénures, les anions BR4-, RCO2- ou RSO3-, R étant un groupe alkyle comprenant de 1 à 20 atomes de carbone ou un groupe aryle comprenant de 6 à 30 atomes de carbone, ledit groupe R pouvant également représenter un groupe perfluoré ou partiellement fluoré, ou les anions R'S04, R'étant un atome d'hydrogène, un groupe méthyle ou un groupe éthyle ; * les anions complexes, résultant de la combinaison d'un acide de Lewis et d'un halogénure, de préférence Cl- ou F-, de formule générale MXj, j étant un nombre entier compris entre 1 et 7, et M représentant un métal, notamment choisi parmi l'aluminium, l'étain, le zinc, le bismuth, le manganèse, le fer, le cuivre, le molybdène, l'antimoine, le gallium ou l'indium ; - les cations Al+ et A2+ sont choisis parmi les cations onium, tels que les cations pyridinium, imidazolium, ammonium, phosphonium ou sulfonium, substitués ou non, et de préférence ammonium ou phosphonium.

Une composition avantageuse de la présente invention est caractérisée en ce que le cation fonctionnel A2+ correspond à une entité cationique Y+-, liée, éventuellement par l'intermédiaire d'un bras L, notamment un groupe alkyle comprenant de 1 à 20 atomes de carbone, à une fonction Fo, ladite fonction Fo étant choisie parmi les fonctions classiques de la chimie organique, telles que les fonctions hydroxyle, carboxylique, amide, sulfone, amine primaire, amine secondaire, aldéhyde, cétone, éthényle, éthynyle, diényle, éther, époxyde, phosphine' (primaire, secondaire ou tertiaire), azoture, imine, cétène, cumulène, hétérocumulène, thiol, thioéther, sulfoxyde, groupements phosphores, hétérocycles, acide sulfonique, silane, stannane ou aryle fonctionnel.

Selon un mode de réalisation avantageux, une composition de l'invention est caractérisée en ce que le liquide ionique est choisi parmi les suivants : (Ra) N-Rb, Xi- (RP-Rb. Xi-

Ra et Rb représentant des groupes alkyle linéaires ou ramifiés, comprenant de 1 à 20 atomes de carbone, notamment un groupe éthyle, propyle, butyle, pentyle, hexyle, heptyle ou octyle, ou des groupes alkyle fonctionnels comprenant de 1 à 20 atomes de carbone, ou des groupes aryle fonctionnels ou non comprenant de 6 à 30 atomes de carbone, Bu3P+-Me, X1- #P(C6H13)3C14H29,X1 (C8H17) 3N+Me, XI- Xi-étant notamment choisi parmi : NTf2-, PF6-, BF4- ou CF3SO3-.

Une composition avantageuse de l'invention est caractérisée en ce que le sel fonctionnalisé est choisi parmi les suivants : X2-étant choisi parmi : NTf2, PF6, BF4-, Cl-, Br-, I-, CF3SO3-, MeSO4-, EtSO4-, MeSO3-, C6HsSO3, pMeC6H4S03, m étant un nombre entier compris de 0 à 20,

Rp représentant un groupe vinyle, substitué ou non, aryle fonctionnel comprenant de 1 à 20 atomes de carbone, ou alkyle fonctionnel comprenant de 6 à 30 atomes de carbone, et Ra représentant un groupe alkyle ramifié ou non comprenant de 1 à 20 atomes de carbone, notamment un groupe éthyle, propyle, butyle, pentyle, hexyle, heptyle ou octyle.

Selon un mode de réalisation avantageux, une composition de l'invention est caractérisée en ce que X2-est un anion fonctionnel, correspondant en particulier à un anion dont le pKA de l'acide conjugué est inférieur à 30, et est notamment choisi parmi les anions suivants : OHT, F-, RcBZ3, N3-, CN-, ou Z représentant un groupement-F,-OH,-OR, R représentant un groupe alkyle comprenant de 1 à 20 atomes de carbone, V et W représentant, indépendamment l'un de l'autre, un groupement électroattracteur, notamment un groupement cyano, alcoxycarbonyle comprenant de 2 à 20 atomes de carbone, acyle comprenant de 2 à 20 atomes de carbone, benzoyle, alkyle sulfonyl comprenant de 1 à 20 atomes de carbone, aryle sulfonyl comprenant de 6 à 30 atomes de carbone, dialcoxyphosphonyle comprenant de 2 à 20 atomes de carbone, Rc représentant un groupement alkyle, ramifié ou non, cyclique ou non, comprenant de 1 à 20 atomes de carbone, ou un groupement aryle comprenant de 6 à 30 atomes de carbone, et en ce que le cation A2+ est choisi parmi les cations ammonium et phosphonium, notamment parmi les cations suivants : Me3N#-Rd Et3#-Rd Bu4#-Rd Rd étant un groupe alkyle comprenant de 1 à 20 atomes de carbone.

La présente invention concerne également l'utilisation d'une composition telle que définie ci-dessus, pour la synthèse organique, en continu, en discontinu, combinatoire, ou parallèle, et/ou pour la préparation de banques de produits.

La présente invention concerne également l'utilisation d'une composition telle que définie ci-dessus, pour la mise en oeuvre d'un procédé de préparation d'une molécule G d'une fonction initiale Fo, liée, éventuellement par l'intermédiaire d'un bras L, notamment un groupe alkyle comprenant de 1 à 20 atomes de carbone, à une entité ionique Y+-, faisant partie du cation A2+ du sel fonctionnalisé A2+X2, et/ou Y=,

faisant partie de l'anion Xi du sel fonctionnalisé A2+X2-, le cation étant sous la forme Y+-L-F0 et/ou l'anion étant sous la forme Y= (L) rFo, k étant égal à 0 ou 1, lequel procédé comprend les étapes : - d'une première addition d'un réactif BI dans la composition susmentionnée et la réaction entre ladite fonction Fo, et le réactif Bl, conduisant à une fonction Fi, liée à l'entité ionique Y+-, faisant partie du cation A2+ du sel fonctionnalisé A2+ Z, et/ou à l'entité ionique Y=, faisant partie de l'anion X2- du sel fonctionnalisé A2+X2-, selon l'un des schémas réactionnels suivants : - de n-1 additions successives de réactifs Bi, 1 < i < n, n variant de 2 à 10, à la composition susmentionnée, permettant, à chaque addition, la réaction entre le réactif Bj et une fonction Fs l, conduisant à l'obtention d'une fonction Fi, la (n-1)ième addition du réactif Bu sur la fonction Fn-1 conduisant à l'obtention de la fonction Fn, les n-1 additions pouvant être représentées selon l'un des schémas réactionnels suivants :

- de clivage de la fonction Fn, liée à l'entité ionique Yt-ou Y-respectivement du cation A2+ et/ou de l'anion X2-, permettant de récupérer d'une part le sel fonctionnalisé A2+X2- sous la forme Y+-L-F0, X2- ou A2+, Y--(L)k-F0, en solution dans la matrice liquide ionique Al+Xi, ou sous la forme Y+-L-F'0, X2- ou A2+, Y-- (L) k-F'0, dans lesquelles F'o représente une fonction différente de Fo, et d'autre part la molécule G,

selon l'un des schémas réactionnels suivants : +-+ L-F. X ; clivage G + Y+ LF, X~ ou où y+ L-F,, X ; clivage G + Y+ LF' X2 où A,, Y- (L) --- G + A,, Y- (L) -F. où Y-L) k Fn clivag ; G + YL) k F'o L'utilisation des liquides ioniques dans un tel enchaînement de réactions présente les avantages suivants : - les réactions sont effectuées en solution, et donc toutes les techniques d'analyse, incluant la RMN lH, 13C, 19F, 31p, llB, I5N etc..., la HPLC, l'IRTF, l'UV, visible, fluorescence, les techniques électrochimiques, l'électrophorèse, la spectrométrie de masse etc..., peuvent être utilisées dans les conditions normales sans complications particulières ; - les réactions sont effectuées aux concentrations habituelles de 0,5 à 1 mole par litre (voir plus), ce qui représente un énorme avantage en terme de charge spécifique ; - le recyclage de la solution de sel fonctionnalisé est facile ; - les solutions sont facilement transférables à l'aide des techniques de seringues et (ou) de pompage ; - la synthèse des liquides ioniques et des sels fonctionnalisés est très simple et certains sont disponibles dans le commerce ; - une immense variété de liquides ioniques et de sels fonctionnalisés est facilement accessible ; il - les solutions se prêtent aisément aux techniques de partition et donc aux techniques de synthèse parallèle ou combinatoire, ce qui permet d'accéder à des bibliothèques de produits ; - des réactivités et des sélectivités nouvelles ont été observées dans ces milieux ; - la montée en échelle (scale up) ne pose pas de problèmes différents de ceux observés lors du travaux dans les solvants usuels ; - un parallèle est facilement établi entre cette nouvelle technologie et les techniques de synthèse sur support solide et synthèse sur polymères solubles. On en déduit immédiatement et évidemment que les sels fonctionnalisés à l'identique des résines de Wang, Rink, silylalkyle, carbonate, carboxyliques, formyle, hydroxy, amino, oxime etc... peuvent être utilisés de façon beaucoup plus aisée et avantageuse.

La présente invention concerne l'utilisation telle que définie ci-dessus, pour la mise en oeuvre de la réaction de Diels-Alder, selon l'un des schémas réactionnels

suivants- suivants : estérification + N ouamidation y+ LFl, X2 + \t) p a) liquide ionique A, +XI-\ liquide ionique cycloaddition 4+2 Al+l-de Diels-Alder clivage par trans estérification ou transamidation + Y L=Fo, X2 + G E-.-__-Y-L-F2, X2 liquide ionique AJ+XL- p étant un nombre entier variant de 0 à 2, Y-représentant un cation onium tel que défini ci-dessus, et étant de préférence un cation triméthylalkylammonium, triéthylalkylammonium ou tributylalkylphosphonium, L représentant un bras, notamment un groupe alkyle linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 20 atomes de carbone, ou un groupe aralkyle éventuellement fonctionnel, comprenant de 6 à 30 atomes de carbone, et étant de préférence un groupe alkyle linéaire de préférence un groupe alkyle linéaire de type (CH2) r, r variant de 1 à 20, et de préférence de 3 à 6, X2 étant tel que défini ci-dessus, et étant notamment NTf2-, BF4-, PF6-, Cl, Bu, CH3COO-, CF3CO2-, CF3SO3-, BR4-, R étant tel que défini ci-dessus, le liquide ionique Al étant notamment de la forme : (Ra)3#-Rb, X1- (Ra)3#-Rb, X1

Ra et Rb étant tels que définis ci-dessus, et représentant de préférence des groupes alkyle comprenant de 1 à 20 atomes de carbone, Xi-étant choisi parmi : BF4-, PF6-, NTf2, Cl', Br, CH3COO-, CF3CO2-, CF3SO3-, BR4, R étant tel que défini ci-dessus, les fonctions Fo, FI et F2 étant telles que définies ci-dessous : - Fo correspond à un groupe-X, H, dans lequel xi représente un atome d'oxygène ou un groupe-NRf, Rf correspondant à un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, comprenant de 1 à 20 atomes de carbone, ou un groupe aryle comprenant de 6 à 30 atomes de carbone, - Fi répond à la formule suivante : xi étant tel que défini ci-dessus, - ? 2 répond à la formule suivante : % 1 étant tel que défini ci-dessus, G répondant à la formule suivante : dans laquelle % 2 représente soit un groupe ORg, Rg représentant un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle comprenant de 1 à 20 atomes de carbone, soit un groupe-NRhRu, Rh et Ru représentant indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un groupe alkyle comprenant de 1 à 20 atomes de carbone ou un groupe aryle comprenant de 6 à 30 atomes de carbone, estérification b) Y+ L F X-ouamidation y+LF X-+ X liquide ionique Al+Xl- liquide ionique cycloaddition 4+2 Ai+Xl-de Diels-Alder y clivage par trans estérification ou transamidation + Y L-Fo, X2 + G Y-L-F2, X2 liquide ionique Al+Xl- Al . 1 t-, L, X2 et le liquide ionique Al+Xi étant tels que définis précédemment, les fonctions Fo, Fi et F2 étant telles que définies ci-dessous : - Fo représente toute fonction permettant d'agrafer un diène-1,3, et est notamment choisi parmi les fonctions carbonyles, amines, alcoxy, silanes, stannanes et boranes, comprenant de 1 à 20 atomes de carbone, - Fi répond à la formule suivante :

p étant un nombre entier variant de 0 à 2, F2 répond à la formule suivante : X3 représentant un groupement électroattracteur, notamment choisi parmi les groupes cyano, alkoxycarbonyle, comprenant de 1 à 20 atomes de carbone, acyle comprenant de 2 à 20 atomes de carbone, benzoyle, sulfonyle, dialkoxyphosphonyle comprenant de 1 à 10 atomes de carbone, G répondant à la formule suivante :

7, 3 étant tel que défini ci-dessus.

La présente invention concerne également l'utilisation telle que définie ci-dessus, pour la mise en oeuvre de la réaction de Heck, selon le schéma réactionnel suivant : Y-L-FO. X2 estérification ou amidation liquide ionique Al+Xl if Y L Fl' Y L-F i'X2 T5 Tl réaction de Heck x T4 tu T3 T3 <'tt Y+ L F'X2 Y L-F a'2 transestérification clivage ou transamidation clivage Y L-Fo' + G L-'o' + G Y+-représentant un cation onium tel que défini ci-dessus, et étant de préférence un cation triméthylalkylammonium, triéthylalkylammonium ou tributylalkylphosphonium, L représentant un bras, notamment un groupe alkyle linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 20 atomes de carbone, ou un groupe aralkyle éventuellement fonctionnel comprenant de 1 à 20 atomes de carbone, et étant de préférence un groupe alkyle linéaire de préférence un groupe alkyle linéaire de type (CH2) r, r variant de 1 à 20, et de préférence de 3 à 6, X2 étant tel que défini ci-dessus, et étant notamment BF4, PF6, NTf2-, CF3SO3-, Cl-, Br, ou I-, le liquide ionique A1+X1- étant notamment de la forme : (Ra) 3N-Rb, X1- (Ra)3P-Rb, X1-

Ra et Rb étant tels que définis ci-dessus, et représentant de préférence des groupes alkyle comprenant de 1 à 20 atomes de carbone, Xl-étant choisi parmi : BF4-, PF6-, NTf2-, Cl-, Br, CH3COO-, CF3CO2-, CF3S03-, BR4-, R étant tel que défini ci-dessus, les fonctions Fo, Fi, F'1, F2 et F'2 étant telles que définies ci-dessous : - Fo correspond à un groupe-xlH, dans lequel XI représente un atome d'oxygène ou un groupe-NRf, Rf correspondant à un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, comprenant de 1 à 20 atomes de carbone, ou un groupe aryle comprenant de 6 à 30 atomes de carbone, - Fi répond à la formule suivante : % l étant tel que défini ci-dessus, F2 répond à la formule suivante : 0 xi étant tel que défini ci-dessus, xi (tri Ta / Ts T3 T4 G répondant à la formule suivante :

dans laquelle % 2 représente soit un groupe-ORg, Rg représentant un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle comprenant de 1 à 20 atomes de carbone, soit un groupe-NRhRu, Rh et Ru représentant indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un groupe alkyle comprenant de 1 à 20 atomes de carbone ou un groupe aryle comprenant de 6 à 30 atomes de carbone, X3 représentant un groupement partant, notamment choisi parmi les halogénures I, Cl et Br, les groupes mésylate, tosylate, triflate, sulfonate, sulfate ou phosphate, Ti, T2, T3, T4 et T5 représentant indépendamment les uns des autres un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, comprenant de 1 à 20 atomes de carbone ou un groupe aryle comprenant de 6 à 30 atomes de carbone, ou un groupe fonctionnel notamment choisi parmi N02, CN, COOR, OR, COR, NHCOR, NRR", SONAR, I, Br, R et R"représentant indépendamment l'un de l'autre un groupe alkyle comprenant de 1 à 20 atomes de carbone ou un groupe aryle comprenant de 6 à 30 atomes de carbone, 3 s\As 1 l'entité j j représentant notamment les groupes suivants : / 4 1 2 3 T3 T T ii \CH3 1 I\ zu // il ér ! 3 CH3 F I OYE N02 Br OMe

- F', répond à la formule suivante : x1 et x3 étant tels que définis ci-dessus, - F'2 répond à la formule suivante : % l étant tel que défini ci-dessus, G'répondant à la formule suivante : x2 étant tel que défini ci-dessus.

La présente invention concerne l'utilisation telle que définie ci-dessus, pour la mise en oeuvre de la réaction de Baylis-Hilman, selon le schéma réactionnel suivant : estérification ou amidation Y-L-Fo, X------ Y-L-F, X- liquide ionique AI+XL- liquide ionique AI+XL- e X U vu o M A ArCHO ' clivage par transestérification + ou transamidation + Y-L-Fo, X2-+ G Y-L-Fa, X2- liquide ionique Al+Xí- Y+-représentant un cation onium tel que défini ci-dessus, et étant de préférence un cation triméthylalkylammonium, triéthylalkylammonium ou tributylalkylphosphonium, L représentant un bras, notamment un groupe alkyle linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 20 atomes de carbone, ou un groupe aralkyle éventuellement fonctionnel, comprenant de 6 à 30 atomes de carbone, et étant de préférence un groupe alkyle linéaire de préférence un groupe alkyle linéaire de type (CH2) r, r variant de 1 à 20, et de préférence de 3 à 6, étant tel que défini ci-dessus, et étant notamment BF4-, PF6-, NTf2, CF3SO3-, Cl-, Bu, r, CH3C02 ou CF3C02, le liquide ionique A, +Xl- étant notamment de la forme : + + (Ra)3N-Rb, X1- (Ra)3P-Rb, X1-

Ra et Rb étant tels que définis ci-dessus, et représentant de préférence des groupes alkyle comprenant de 1 à 20 atomes de carbone, XI-étant choisi parmi : BF4-, PF6-, NTf2-, Cl-, Br-, CH3COO-, CF3C02-, CF3SO3-, BR4-, R étant tel que défini ci-dessus, les fonctions Fo, Fi et F2 étant telles que définies ci-dessous : - F0 représente un groupe-OH, - Fi répond à la formule suivante : - F2 répond à la formule suivante : G répondant à la formule suivante : Xi représentant un groupe-OH, ou un groupe -ORg, Rg représentant un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, comprenant de 1 à 20 atomes de carbone, Ar représentant un groupe aromatique ou hétéroaromatique, substitué ou non, ArCHO étant notamment choisi parmi :

La présente invention concerne l'utilisation telle que définie ci-dessus, pour la mise en oeuvre du couplage de Suzuki, selon l'un des schémas réactionnels suivants : a) estérification ou amidation liquide ionique AI+XL- liquide ionique réaction de Suzuki Al+Xl-avec R3B (OR7) 2 ' clivage par transestérification ou transamidation + YLFo, X2 + G < YLF2, X2 liquide ionique Al+Xt- R3 étant choisi parmi les groupes aryle, hétéroaryle, éthényle, diényle, allyle, éthynyle, substitués ou non, comprenant de 2 à 30 atomes de carbone, R7 représentent un groupe alkyle, ramifié ou linéaire ou un groupe cycloalkyle comprenant de 1 à 12 atomes de carbone, Y+-représentant un cation onium tel que défini ci-dessus, et étant de préférence un cation triméthylalkylammonium, triéthylalkylammonium ou tributylalkylphosphonium, L représentant un bras, notamment un groupe alkyle linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 20 atomes de carbone ; ou un groupe aralkyle éventuellement fonctionnel comprenant de 6 à 30 atomes de carbone, et étant de préférence un groupe alkyle linéaire de préférence un groupe alkyle linéaire de type (CH2) r, r variant de 2 à 20, et de préférence de 3 à 6, X2-étant tel que défini ci-dessus, et étant notamment NTf2-, BF4-, PF6, Cl", Br, CH3COO-, CF3CO2-, CF3S03-, BR4-, R étant tel que défini ci-dessus, le liquide ionique Al+Xi-étant notamment de la forme : + + (Ra) 3N-Rb, X1- (Ra)3P-Rb, X1-

Ra et Rb étant tels que définis ci-dessus, et représentant de préférence des groupes alkyle comprenant de 1 à 20 atomes de carbone, X1- étant choisi parmi : BF4-, PF6-, NTf2-, Cl-, Bu, CH3COO-, CF3CO2-, CF3SO3-, BR4-, R étant tel que défini ci-dessus, les fonctions Fo, Fi et F2 étant telles que définies ci-dessous : - Fo est de la forme-XlH, CI représentant un atome d'oxygène ou un groupe -NRf, Rf correspondant à un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, comprenant de 1 à 20 atomes de carbone, ou un groupe aryle comprenant de 6 à 30 atomes de carbone, - F1 est de la forme-Re-X, Re représentant un groupe aromatique ou hétéroaromatique comprenant de 6 à 30 atomes de carbone, X représentant un groupe partant choisi de préférence parmi Cl, Br, I, OTf, O-CO2Rs ou OSO3-R5, Rs représentant un groupe alkyle comprenant de 1 à 10 atomes de carbone ou un groupe aralkyle comprenant de 6 à 30 atomes de carbone, Fi répondant de préférence à la formule suivante : - F2 est de la forme-Re-R2, Re étant tel que défini ci-dessus et R2 étant choisi parmi les groupes aryle, hétéroaryle, éthényle, diényle, allyle, éthynyle, substitués ou non, comprenant de 2 à 30 atomes de carbone, F2 répondant de préférence à la formule suivante : Arl représentant un groupe aromatique choisi de préférence parmi :

la molécule G étant de la forme R2-R3, R2 et R3 étant tels que définis ci-dessus, et répond notamment à la formule suivante : dans laquelle X2 représente soit un groupe-ORg, Rg représentant un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle comprenant de 1 à 20 atomes de carbone, soit un groupe-NRhRu Rh et Ru représentant indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un groupe alkyle comprenant de 1 à 20 atomes de carbone ou un groupe aryle comprenant de 6 à 30 atomes de carbone, Arl est tel que défini ci-dessus, estérification b) + ou amidation L-F y-L-Fo i liquide ionique ii liquide ionique réaction de Suzuki Al+Xl-avec Ruz clivage par transestérification ou transamidation + Y-L-Fo, X2 + G f Y-L-FZ, X2 liquide ionique Ål+XI-

Y+-, L, X2-, Aval-et R2 étant tels que définis ci-dessus, les fonctions Fo, Fi et F2 étant telles que définies ci-dessous : - Fo est de la forme-% lH, % l étant tel que défini ci-dessus, - Fi est de la forme-Rq-B (OR7) 2, R7 étant tel que défini ci-dessus, et Rq correspondant à un groupe aryle comprenant de 6 à 30 atomes de carbone, hétéroaryle comprenant de 4 à 20 atomes de carbone, éthényle comprenant de 2 à 20 atomes de carbone, diényle comprenant de 3 à 20 atomes de carbone, allyle comprenant de 3 à 20 atomes de carbone, éthynyle comprenant de 2 à 20 atomes de carbone, substitués ou non, Fi répondant de préférence à la formule suivante : Ar2 correspondant à un groupe aryle substitué ou non comprenant de 6 à 30 atomes de carbone, - ? 2 est de la forme-Rq-Re, Rq et Re étant tels que définis ci-dessus, F2 répondant de préférence à la formule suivante : Arl représentant un groupe aromatique choisi de préférence parmi : la molécule G étant de la forme R2-R3, Ra et R3 étant tels que définis ci-dessus, et répondant notamment à la formule suivante :

dans laquelle x2, Ari et Ar2 sont tels que définis ci-dessus, C C) estérification + ou amidation + , Y-L-N (CHCHOHa, X Y-L-'N BR3 liquide ionique// AI+XL- i i \ réaction de avec clivage par liquide ionique suzuki transestérification Rx ou transamidation Y'-L-N (CHCHOH) , X + R2-R3 Y+-, L, X2, Aval-, R2 et R3 étant tels que définis ci-dessus, R3 étant de préférence un groupe phényle, d) liquide ionique + Ai+Xj-+ r-,- y 3'7 6 KKKgB L J réaction de Suzuki avec R2x 'r A2) BR7R6X2 X + R2-R3

A2+ étant un cation ammonium (Ra) 3N+Rb ou phosphonium (Ra) 3P+Rb, de préférence tétrabutylammonium et tétraméthylammonium, Ra et Rb étant tels que définis ci-dessus, étant notamment choisi parmi OH-, F-, CN-, RsO--, RsS-, de préférence OF ou F-, Rs représentant un groupe alkyle comprenant de 1 à 20 atomes de carbone ou un groupe aryle comprenant de 6 à 30 atomes de carbone, R3 et R4 étant tels que définis ci-dessus, Rg et R7 représentant indépendamment l'un de l'autre un groupe alkyle comprenant de 1 à 20 atomes de carbone ou un groupe aryle comprenant de 6 à 30 atomes de carbone, la molécule borée de formule R3R7R6B étant un trialkyle ou aryle borane, le groupe alkyle comprenant de 1 à 20 atomes de carbone et le groupe aryle comprenant de 6 à 30 atomes de carbone, un acide ou ester borinique, de préférence un acide ou ester boronique choisi comme étant l'acide phényl boronique, R2 et X sont tels que définis précédemment, R2y, correspondant de préférence à un halogénure d'aryle choisi parmi : La présente invention concerne également l'utilisation telle que définie ci-dessus, pour la synthèse de banques de molécules selon la technique de synthèse parallèle, selon le schéma suivant : + lavage '2 a i liquide ionique > Y-L-F 2 > X2-- + L-Fo, X2-A1 Y L-FI z Y' L-F2 a clivag > G3 Bon j,-F n X _ clivag > G 2 Z °

caractérisée en ce que le sel fonctionnalisé Y+-L-Fl, X2-dans le liquide ionique Al+, Xi-est séparé en n parties sensiblement égales, n variant de 2 à 1024, et en ce que chacune de ces parties est ensuite transformée selon une réaction de synthèse organique, de préférence une réaction de couplage de Heck ou de Suzuki, à l'aide chacune d'un réactif différent Bi pour donner n solutions contenant chacune un composé défini Y4-L-F21, X2-, F2'représentant une fonction choisie parmi les fonctions telles que définies ci-dessus, i variant de 1 à n, chaque solution étant traitée pour libérer les molécules Gi, i variant de 1 à n, qui sont chacune isolées et purifiées, constituant une banque de molécules.

La technique de synthèse parallèle consiste à préparer en parallèle et simultanément des banques de produits uniques parfaitement identifiés à raison d'un produit par réacteur ou par puits, après une séquence de réactions effectuées avec des réactifs propres à chaque produit préparé.

L'expression"sensiblement égales"désigne une partition en volumes égaux, aux erreurs d'expérience près.

L'expression"banque de molécules"désigne un ensemble de produits tous identifiés, non mélangés, chacun d'entre eux étant disposé dans un contenant qui lui est propre. Ce type de banque de molécules résulte de la synthèse parallèle. Cette expression peut également désigner un mélange de produits identifiés par les techniques d'analyse à la disposition des chimistes et résultant de la réaction d'un mélange de réactifs avec un seul produit ou d'un mélange de produits avec un seul réactif selon la technique séparation/mélange.

La présente invention concerne également l'utilisation telle que définie ci-dessus, pour la mise en oeuvre de la synthèse de banques de molécules par la technique de séparation-mélange selon le schéma suivant :

Y-L-F2, X2- liquide ionique Ba y L-Fâ, Xi 2, X2 L-Fo, Xi Ai X Y L-Fi Xi B3 L-F2 Xi Y-L-F2 5 X2- Bno YLF2 nX2- mélange n i=n + i dz L-F X2-+ Y L-F X2 Y-L-F liquide ionique ii Al+Xl- l l clivage » [G, + G2 +---+ G,] + Y-L-Fo, X2- liquide ionique Axr AI+XL- séparation [G1 + G2 + + Gn] caractérisée en ce que : - n fractions de la solution Y+-L-F1, X2-, obtenue à partir du sel fonctionnalisé de départ Y+-L-Fo, X2", dans le liquide ionique Al+i-sont transformées en parallèle selon une réaction de la chimie organique, de préférence une réaction de couplage de Heck ou de Suzuki, chacune à l'aide d'un réactif différent Bi pour donner n solutions contenant chacune un composé défini Y+-L-F2i, X2", i variant de 1 à n, n variant de 2 à 1024, de préférence de 2 à 96, F2i représentant une fonction choisie parmi les fonctions telles que définies ci-dessus, - les n solutions obtenues à l'étape précédente sont mélangées pour donner une solution dans le liquide ionique Al+Xl-contenant les n produits Y+-L-F2i, X2-, i variant de 1 à n, notée , et cette solution est soumise à une étape de clivage, de préférence une transestérification ou une

transamidation, afin d'obtenir en solution dans le liquide ionique Al+Xl-, un mélange des n molécules Gi, i variant de 1 à n, et du sel fonctionnalisé de départ Y+-L-Fo, X2- - le mélange tel qu'obtenu à l'étape précédente est séparé du liquide ionique AI+Xi-et du sel fonctionnalisé de départ Y+-L-Fo, X2-, par les méthodes usuelles de séparation, de préférence par distillation sous vide, par extraction par un solvant classique tel que l'heptane ou le toluène suivie d'une évaporation de solvant, par chromatographie sur colonne, plaques ou sous pression, afin d'obtenir une banque contenant n molécules Gi, cet enchaînement d'étapes mentionné ci-dessus pouvant être répété j fois, j étant compris de 2 à 10, afin d'obtenir j banques différentes de n produits.

La technique de séparation-mélange (ou"split and mix") (O'Brecht et al., 1998) consiste à faire réagir n fractions d'une solution d'un produit, chacune avec un réactif différent conduisant à n nouveaux produits qui sont mélangés après identification. Ce nouveau mélange est séparé. en m fractions qui sont alors mises à réagir en parallèle chacune avec un réactif différent conduisant à m mélanges de n nouveaux produits, soit m x n produits. Ces opérations sont répétées autant de fois que nécessaire.

Selon un mode de réalisation avantageux, la solution dans le liquide ionique Al+Xl-contenant les n produits Y+-L-F2i, X2, i variant de 1 à n, telle qu'obtenue après l'étape de mélange, et notée est séparée en m parties, m varient de 2 à 1024. Chacune desdites parties est ensuite traitée respectivement par un réactif B'j, j variant de 2 à m, selon le schéma suivant :

i=n Y L-F2'x2 i=) séparation en m parties 1 2 m réactif réactif réactif B11 B, Blm i=n + i, i=n 2 i=n m E Y+-L-Y7--Fi'> 3 1 Y L F3'1i2 3 i=l i=l i=l clivage clivage clivage t Y Y i=n i=n i=n Gi i=l i=l i=l + + + Y-L-F ( X2 Y-L-FO séparation séparation séparation i=n 1 1 i=n i=n Ëo'i Ëo ! Ëo i=l i=l i=l Ainsi, on obtient m nouvelles banques Gui de n nouveaux produits.

DESCRIPTION DES FIGURES La Figure 1 représente des spectres de RMN du proton enregistrés à 200 MHz dans l'acétone D6, correspondant au suivi de la réaction de couplage de Heck entre l'acrylate supporté 6 et le 1-iodonaphtalène.

La Figure 2 représente un chromatogramme correspondant au mélange des neuf esters méthyliques 13a à 13i dont les spectres de masse sont décrits dans le tableau II.

La Figure 3 représente un chromatogramme correspondant au mélange des neuf esters éthyliques 14a à 14i dont les spectres de masse sont décrits dans le tableau III.

La Figure 4 représente un chromatogramme correspondant au mélange des neuf esters propyliques 15a à 15i dont les spectres de masse sont décrits dans le tableau IV.

La Figure 5 représente un chromatogramme correspondant au mélange des neuf esters butyliques 16a à 16i dont les spectres de masse sont décrits dans le tableau V.

La Figure 6 représente des spectres de RMN du proton enregistrés à 200 MHz dans l'acétone D6, correspondant au suivi de la réaction de couplage de Heck entre l'iodure d'aryle supporté 7 et l'acrylate de tertiobutyle.

Le spectre supérieur correspond au spectre de 7b en solution 0,85 M dans Me3N-(CH2) 2Me, NTf2~. Le spectre inférieur est celui du mélange réactionnel une fois le couplage de Heck terminé.

La Figure 7 représente un chromatogramme correspondant au mélange des esters propyliques biaryliques 23a à 23i dont les spectres de masse sont décrits dans le tableau XI.

La figure 8 représente un chromatogramme correspondant au mélange des esters méthyliques biaryliques du tableau XII.

La figure 9 représente un chromatogramme correspondant au mélange des esters éthyliques biaryliques du tableau XIII.

La figure 10 représente des spectres de RMN du proton enregistrés à 200 MHz dans l'acétone D6, correspondant au suivi de la réaction de Grieco avec l'aniline supportée 1 et de 4-nitrobenzaldéhyde.

La figure 11 représente des spectres de RMN du proton enregistrés à 200 MHz dans l'acétone D6, correspondant au suivi du couplage de Sonogashira avec R = phényle.

La figure 12 représente un chromatogramme correspondant au mélange des esters méthyliques dont les spectres de masse sont décrits dans le tableau XX.

La figure 13 représente un chromatogramme correspondant au mélange des esters éthyliques dont les spectres de masse sont décrits dans le tableau XXI.

PARTIE EXPÉRIMENTALE-PRÉPARATION DES COMPOSÉS I) SYNTHÈSE DES SELS FONCTIONNALISÉS : 1/Alcools 1 : la m=l ; X2=Cl lb m=3 ; X2=Cl le m=l ; X2=PF6 ld m=l ; X2=NTf2 le m ; 3 ; X2 = NTf2 If m=1 ; X2=BF4 * la : Dans un ballon de 250 ml on met 25 g (0,1 mol) de 3-chloropropanol, 30 ml d'une solution de triméthyle amine à 45% dans l'eau (0,2 mol) et 100 ml d'acétonitrile pour homogénéiser le milieu. Le mélange est ensuite porté à reflux pendant 36 heures. Le mélange eau/acétonitrile est évaporé sous vide et le solide blanc obtenu est lavé par 2 fois 30 ml d'éther.

Solide blanc Rdt = 82% Pf = 158-160°C RMN 1H (200 MHz, D2O) : 1,80-2, 05 (m, 2H) ; 3,00 (s, 9H) ; 3,20-3, 41 (m, 2H) ; 3,60 (t, 2H, J = 7, 1 Hz) RMN13C (50 MHz, D2O) : 25, 68 ; 53, 31 (t, JC-N = 4,1 Hz) ; 58,52 ; 64,52. lob : Dans un ballon de 250 ml on met 5g (36 mmol) de 6-chlorohexanol, 10 ml d'une solution de triméthyle amine à 45% dans l'eau (0,1 mol) et 100 ml d'acétonitrile pour homogénéiser le milieu. Le mélange est ensuite porté à reflux pendant 36 heures. Le mélange eau/acétonitrile est évaporé sous vide et le solide blanc obtenu est lavé par 2 fois 30 ml d'éther.

Solide blanc Rdt = 62% Pf 178-180°C RMN IH (200 MHz, MeOH) : 1, 30-1, 65 (m, 6H) ; 1,80-1, 95 (m, 2H) ; 3,18 (s, 9H) ; 3,4-3, 6 (m, 2H) ; 3,55 (t, 2H, J = 6, 1 Hz).

RMN 13C (50 MHz, MeOH) : 22,93 ; 25,48 ; 26,15 ; 32,35 ; 52,60 (t ; J = 4,1 Hz) ; 61,67 ; 66,76.

* lc : Un mélange d'une solution de 10 g (65,3 mol) de chlorure de N, N', N"- triméthyle-3-hydroxypropylammonium dans 15ml d'eau et 13,23 ml (0,15 mol) de l'acide hexafluorophosphorique en solution 60% dans l'eau est agité à température ambiante pendant 2 heures. Le milieu devient hétérogène immédiatement et le précipité formé est filtré et lavé à l'éther. Le solide blanc obtenu est séché sous vide.

Solide blanc Rdt =67% Pf = 124-126°C RMN1H (200 MHz, CD3CN) : 1,70 (m, 2H) ; 2,82 (s, 9H) ; 3,15 (m, 2H) ; 3,40 (t, 2H, J = 6, 1 Hz).

RMN'3C (50 MHz, CD3CN) : 25,44, ; 52,59 (t, J = 4,2 Hz) ; 57,67 ; 64,26 (t, J = 3,8 Hz).

1d : Dans un bécher, on prépare une solution de 10g du sel d'ammonium (la) (65,3 mmol) dans 10 mL d'eau. Dans un autre bécher, on dissout de la même manière 20 g de bis-trifluorométhanesulfonamidure de lithium (71,9 mmol).,, Les deux solutions sont mélangées et agitées pendant 2 heures à température ambiante pour que l'échange soit total. Les deux phases obtenues sont séparées dans une ampoule à décanter, et la phase aqueuse est extraite 2 fois par 15 ml de chlorure de méthylène. Enfin le solvant est évaporé et le produit est séché sous vide.

Huile visqueuse incolore Rdt = 86% RMN 1H (200 MHz, Acétone D6) : 2,00-2, 21 (m, 2H) ; 3,25 (s, 9H) ; 3,50-3, 80 (m, 4H).

RMN 13C (50 MHz, Acétone Dd : 29,14 ; 54,27 (t ; JC-N = 4,1 Hz) ; 60.05 ; 66. 09 ; 121,05 (q, J = 321,2 Hz).

1e : Un mélange d'une solution de 10 g (51,2 mmol) de chlorure de N, N', N"- triméthyle-4-hydroxybutylammonium dans 15 ml d'eau et 18,7 g (6,66 mmol) de lithium de trifluorométhaiie sulfonamidure est agité à température ambiante. Le milieu devient hétérogène immédiatement, et les deux phases sont séparées dans une ampoule à décanter. L'huile incolore obtenue est ensuite lavée deux fois par 3 ml d'eau et séchée à 50°C sous vide poussé.

Huile incolore Rdt = 93%.

RMN ZH (200 MHz, Acétone, D6) : 1, 41-1, 60 (m, 6H) ; 1, 88-2,01 (m, 2H) ; 3, 30 (s, 9H) ; 3, 50-3, 65 (m, 4H) ; 3, 55 (t, 2H, J = 6, 1 Hz).

XMN j3C (50 MHz, Acétone, D6) : 23,02 ; 25, 60 ; 26,22 ; 53, 01 (t, J = 4,1 Hz) ; 61,73 ; 66,99 ; 121,05 (q, J = 324,2 Hz).

* lf : Un mélange d'une solution de 10 g (65 mmol) de chlorure de N, N', N"- triméthyle-3-hydroxypropylammoinum dans 15 ml d'eau et 9,1 ml (0,15 mol) de l'acide tétrafluoroborique à 50% dans l'eau est agité à température ambiante. Le milieu reste homogène. Après 12 heures, l'eau est évaporée à sec, le solide blanc obtenu est lavé par 2 fois 15 ml d'éther anhydre.

Solide blanc Rdt = 92% Pf = 110-112°C RMN1H (200 MHz, Acétone D : 2,10-2, 241 (m, 2H) ; 3,05 (s, 9H) ; 3,24- 3,45 (m, 4H) ; 3,61 (t, J=7, 1 Hz, 2H).

RMN 13C (50MHz, Acétone D6) : 27,52 ; 53,35 (t, JC-N = 4,1 Hz) ; 58,25, 05 ? ? ; 64,58.

2/Acide carboxylique 2 : 2a X2 = Br <BR> <BR> 2b S2 = NTf2

* 2a : Un mélange de 30 ml d'une solution aqueuse 6,65 molaire (0,2 mol) et de 14, 3 ml (0,1 mol) de brômobutyrate d'éthyle est porté à reflux pendant 24 heures. On évapore ensuite le solvant à sec et on lave le solide blanc obtenu par 3 fois 25 ml d'éther.

Le solide ainsi obtenu est dissous dans 15 ml d'une solution d'acide bromhydrique (6 N), puis porté à reflux pendant 12 heures. On évapore ensuite à sec et le solide obtenu est lavé à l'éther et séché ensuite sous vide.

Solide blanc Rdt = 75% Pf = 188-190°C RMN IH (200 MHz, CD30D) : 1, 95-2,21 (m, 2H) ; 2,49 (t, 2H, J = 7,0 Hz) ; 3,25 (s, 9H) ; 3,45-3, 55 (m, 2H).

RMN 13C (50 MHz, CD30D) : 18,58 ; 30,04 ; 52,86 (t, J = 4,1 Hz) ; 65,84 (t, J = 4,1 Hz) ; 174,40.

* 2b : On dissout, dans un bécher, 4 g de l'acide de NN', N"-triméthyl-3-butanoïque (2a) (17,7 mmol) dans 10 mL d'eau. Dans un autre bécher, on dissout de la même manière 5,6 g de LiNTf2 (19,5 mmoles) et on mélange les 2 solutions. Le milieu devient trouble et on observe l'apparition de 2 phases. On laisse agiter pendant 2 heures à température ambiante pour que l'échange soit total. Le contenu du bécher est transvasé dans une ampoule à décanter et laissé décanter jusqu'à avoir 2 phases bien séparées. Le liquide ionique (phase inférieure) est extrait et la phase aqueuse est lavée deux fois par 20 ml de chlorure de méthylène. Enfin, le ballon est placé sous vide pour sécher le produit après évaporation du solvant.

Huile visqueuse incolore Rdt = 88% RMN IH (200 MHz, Acétone D : 2, 15-2, 30 (m, 2H) ; 2,5 (t, J = 6,7 Hz, 2H) ; 3,40 (s, 9H) ; 3, 55-3, 70 (m, 2H) RMN 13C (50 MHz, Acétone D : 19, 52 ; 23,73 ; 54,09 (t, JC-N = 4,0 Hz) ; 67,02 (t, Jc-N = 3,0 Hz) ; 118,4 (qc-F, J = 324,0 Hz) ; 172,89.

3/Halogénure 3 : 3a m=l ; X2=Br 3b m=3 ; X2=Br 3c m=l ; ; X2=NTf2 3d m=l ; X2=PF6 3e m=3 ; X2=PF6 3f m = 3 ; X2 = BF4 1) X2 = Br : Dans un monocol de 100 mL, surmonté d'un réfrigérant, on introduit 41 ml (0,6 mol) d'une solution aqueuse de triméthylamine à 45%. On agite et le bain d'huile est chauffé à une température de 40°C. A la sortie du réfrigérant, les vapeurs de triméthylamine passent par un piège à pastilles de KOH pour retenir les traces d'eau présentes dans les vapeurs et vont barboter dans un bicol contenant 0,2 mole du dibromoalcane dissous dans 100 mL de THF anhydre sous agitation.

Filtrer le contenu du ballon et laver le solide avec de l'éther. Le solide blanc ainsi obtenu est séché sous vide.

3a : Solide blanc Rdt = 99% PF = 212-215°C.

RMN 1H (20 0MHz, CD3OD) : 2,31-2, 59 (m, 2H) ; 3,32 (s, 9H) ; 3,52-3, 69 (m, 4H) RMN 13C (50 MHz, CD30D) : 26,42 ; 28,96 ; 53,11 (t, JC-N = 4,0 Hz) ; 65,50 (t, J = 3,6 Hz).

* 3b : Solide blanc Rdt = 96% Pf = 139-140°C.

RMN1H (200 MHz, D2O) : 1, 50-1,75 (m, 2H) ; 1,85-2, 15 (m, 4H) ; 3,25 (s, 9H) ; 3,4-3, 55 (m, 2H) ; 3,65 (t, J = 6,6Hz, 2H)

RMN 13C (50 MHz, D20) : 21,91 ; 24,51 ; 31,72 ; 34,61 ; 53,22 (t, JC-N = 4,0 Hz) ; 66,80 2) X2 = NTf2 : On dissout dans un bécher 5,5 g de LiNTf2 (19 mmoles) dans 10 mL d'eau. De la même manière, on dissout dans un autre bécher environ 17,3 mmoles de bromure correspondant dans l'eau. Les deux solutions sont mélangées et laissées agiter durant deux heures.

Le contenu du bécher est transvasé dans une ampoule à décanter. La phase aqueuse est extraite avec 2 fois 15 mL de chlorure de méthylène. Les phases organiques sont rassemblées et séchées sur MgS04. Le solvant est ensuite évaporé à sec et le produit est séché sous vide.

* 3c : Huile visqueuse incolore Rdt = 84%.

RMN IH (200 MHz, Acétone D : 1, 40-1, 70 (m, 2H) ; 1,90-2, 20 (m, 4H) ; 3,35 (s, 9H) ; 3,50-3, 70 (m, 4H) RMN 13C (50 MHz, Acétone D : 23,13 ; 25,86 ; 33,24 ; 34,58 ; 54,06 (t, Jc-N = 4,0 Hz) ; 67,65 ; 121,37 (q, JC-F = 320,9 Hz) 3) X2 = PF6 : On dissout dans un bécher 23 mmoles du bromure dans 10 mL d'eau, et on ajoute 6 mL (68 mmol) d'HPF6 à 60% dans l'eau. On laisse agiter pendant 2 heures à température ambiante pour que l'échange soit total puis le précipité est filtré. Le filtrat est lavé ensuite par 2 fois 15 ml de chlorure de méthylène. Le solvant est évaporé à sec et on ajoute le solide obtenu au précipité de départ. Enfin on lave le solide blanc obtenu par l'éther et on le sèche sous vide.

* 3d : Poudre blanche Rdt = 88% Pf 144-146°C RMN IH (200 MHz, Acétone D : 2,1-2, 5 (m, 2H) ; 3,05 (s, 9H) ; 3,4-3, 6 (m, 4H) RMN 13C (50 MHz, Acétone D@ : 27,29 ; 30,27 ; 54,27 (t, Jc-N = 4,1 Hz) ; 66,54 (t, Jc-N =3, 5 Hz)

RMN19F (282 MHz, Acétone D6) :-71, 65 (d, J= 7,07 Hz) Spectre RMN31P (300 MHz, Acétone D6) : -142,69 (septuplet, J= 708,2 Hz) * 3e Solide blanc Rdt = 97% Pf= = 139 - 140°C.

RMN1H (200 MHz, D : 1,30-1, 55 (m, 2H) ; 1,61-1, 93 (m, 4H) ; 3,05 (s, 9H) ; 3,10-3, 30 (m, 2H) ; 3,45 (t, J = 6,7Hz, 2H) RMN13C (50 MHz, D20) : 21,89 ; 24,49 ; 31,69 ; 34,54 ; 53,18 (t, JC-N = 4,0 Hz) ; 66,78 RMN r9F (282 MHz, D20) : -71,78 (d, J = 703 Hz) Spectre RMN31P (300 MHz, D2O) : -144, 38 (septuplet, J = 703 Hz) 4) X2 = BF4 On dissout dans un bécher 5 g du bromure 3b (17,3 mmol) dans 10 mL d'eau.

On ajoute 2,1 mL (34,6 mmol) d'une solution d'HBF4 à 50% et on laisse agiter à température ambiante durant environ 2 heures pour que la réaction soit totale. Le contenu du bécher est transvasé dans un ballon et l'eau est évaporée à sec au rotavapor et on finit de sécher sous vide poussé.

* 3f : Huile visqueuse de couleur orangée Rdt = 78%.

RMN 1H (200 MHz, D20) : 1,31-1, 53 (m, 2H) ; 1,60-1, 94 (m, 4H) ; 3 (s, 9H) ; 3,15-3, 32 (m, 2H) ; 3,45 (t, J = 6,7 Hz, 2H) RMN13C (50 MHz, D2O) : 21,92 ; 24,55 ; 31,79 ; 34, 85 ; 53,23 (t, JC-N = 3,5 Hz) ; 66,72 (t, JC-N = 3, 02 Hz) 4/Amine 4 : 1) X2 = Br Dans un monocol de 250 mL, on introduit 10 mmol de bromure (La ou) et 30 ml d'une solution aqueuse d'ammoniaque à 25%. On adapte un réfrigérant et le

mélange réactionnel est porté à reflux durant une nuit (14 heures). On laisse refroidir la solution à température ambiante, et on ajoute 5 ml d'une solution de NaOH (1 N) puis on évapore à sec l'eau et l'excès d'ammoniaque.

Le solide obtenu est dissous dans l'acétone, filtré sur MgS04, et évaporé à sec. On obtient un solide blanc qui est séché dans un dessiccateur sous vide en présence de P205.

4a : Solide blanc Rdt = 82% Pf = 172-174°C RMNIH (200MHz, D20) : 1,55-1, 63 (m, 2H) ; 2,85 (t, J = 6,5 Hz, 2H) ; 3,21 (s, 9H) ; 3, 35-3, 60 (m, 2H).

RMN 13C (50 MHz, D : 27,95 ; 34,85 ; 52,65 (t, JC-N = 3, 4 Hz) ; 63,58 (t, Jc-N =3 Hz).

4b : Solide blanc Rdt = 95% Pf =132-134°C RMNlH (200MHz, D20) : 1, 30-1, 52 (m, 2H) ; 1,64-1, 90 (m, 4H) ; 3,07 (s, 9H) ; 3,15-3, 33 (m, 2H) ; 3,45 (t, J = 6,7 Hz, 2H) RMN13C (50 MHz, D2O) : 21,92 ; 24,55 ; 31,79 ; 34,85 ; 53,23 (t, JC-N= 3,5 Hz) ; 66,72 (t, JC-N = 3, 0 Hz).

2) X2 = NTf2 : On dissout dans un bécher 5,5 g de LiNTf2 (19 mmoles) dans 10 mL d'eau. De la même manière, on dissout dans un autre bêcher environ n17, 3 mmoles du bromure d'ammonium correspondant dans l'eau. Les deux solutions sont mélangées et laissées agiter durant deux heures.

Le contenu du bécher est transvasé dans une ampoule à décanter et la phase aqueuse est extraite avec 2 fois 15 mL de chlorure de méthylène. Les 2 phases organiques sont rassemblées et séchées sur MgS04. Le solvant est ensuite évaporé à sec et le produit est séché sous vide.

* 4c : Huile visqueuse orangée Rdt = 87%

RMN IH (200 MHz, Acétone) : 1,41-1, 70 (m, 2H) ; 1,95-2, 15 (m, 4H) ; 2,82 (s élargi, 2H) ; 3,35 (s, 9H) ; 3,25-3, 40 (m, 2H) ; 3,50-3, 70 (m, 2H).

RMC 13C (50 MHz, Acétone) : 23,02 ; 26, 45 ; 30,79 ; 35, 64 ; 53,56 (t, JC-N = 3, 5 Hz) ; 67,82 (t, JC-N = 3, 0 Hz) ; 121, 65 (q, J = 321 Hz) 5/Diéthanolamine 5 : 5a X2 = NTf2 5b X2 = BF4 5c X2 = PF6 Dans un ballon monocol de 50mL, on introduit 10g du sel (ait) avec X2 = Br et m = 3), 40 mL d'éthanol et 1 équivalent de diéthanolamine. On adapte un réfrigérant et le mélange réactionnel est porté à 90°C pendant une nuit (14 heures). Le montage est ensuite refroidi à température ambiante, et on additionne une solution de NaOH (1N) jusqu'à atteindre un pH basique. Le mélange (eau/éthanol) est ensuite évaporé à sec et le ballon est placé sous vide poussé jusqu'à élimination totale de l'eau. La pâte blanche obtenue est ensuite lavée par 3 fois 30 ml d'acétone anhydre pour extraire le maximum de produit. Enfin, le solvant est évaporé à sec.

* 5a : Huile visqueuse orangée Rdt = 91%.

RMN1H (200 MHz, D2O) : 1,25-1, 5 (m, 2H) ; 1,55-1, 95 (m, 4H) ; 2,8-2, 95 (m, 4H) ; 3,0 (t, J=5, 8Hz, 4H) ; 3, 05 (s, 9H) ; 3, 2-3, 35 (m, 2H) ; 3,75 (t, J = 5, 7 Hz, 4H).

RMN13C (50 MHz, D2O) : 21,26 ; 22,31 ; 23,17 ; 48,31 ; 51,86 (t, JC-N = 4,0 Hz) ; 52,83 ; 54, 05 ; 56,60 ; 56,80 ; 65,53.

* 5b : Pâte blanche Rdt = 91%.

RMN1H (200 MHz, D2O) : 1,25-1, 45 (m, 2H) ; 1, 55-1, 90 (m, 4H) ; 2,8-2, 95 (m, 4H) ; 3,05 (s, 9H) ; 3,25 (t, J = 8, 7 Hz, 2H) ; 3,80 (t, J = 5, 8 Hz, 4H) ; 2,95-3, 15 (m, 4H) RMN13C (50 MHz, D2O) : 22,41 ; 23, 37 ; 23, 93 ; 49,42 ; 53,15 ; 53, 95 ; 55, 22 ; 57, 19 ; 57, 53 ; 66,68.

RMN 19F (282MHZ, D2°) : -71,64 (d, Jp-F = 707,6 Hz). <BR> <BR> <BR> <P> Spectre RMN31P : (300MHz, D2O) : -144, 35.<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> suc : Huile visqueuse incolore Rdt= 94%.

RMN1H (200 MHz, D2O) : 1,25-1, 65 (m, 4H) ; 1,67-1, 95 (m, 4H) ; 3,05 (s, 9H) ; 3,15 (t, J = 5,6 Hz, 2H) ; 3,2-3, 3 (m, 4H) ; 3,4-3, 5 (m, 2H) ; 3,8 (t, J = 5,6 Hz, 4H) RMN13C (50 MHz, D2O) : 21,90 ; 22,32 ; 28,47 ; 31,75 ; 34,63 ; 49,29 ; 53,17 (t, Jc-N = 4, 0 Hz) ; 56,87 ; 66,58 ; 70, 30.

RMN19F (282 MHz, D2O) : -149,98 (t, JB-F = 1, 13 Hz).

II) FONCTIONNALISATION DES SELS PRECEDENTS : A) Ester acrylique 6 : Procédure générale de l'estérification par l'acide acrylique 6a X2 = NTf2 6b X2 = C1 6c X2 = BF4 Une solution du sel N, N', N"-triméthyl-3-hydroxypropylammonium et de 3 équivalents de chlorure d'acryloyle dans l'acétonitrile est agitée en présence de 5 équivalents de K2C03 solide pendant 2 heures à une température comprise entre 18 et

22°C. Le mélange est ensuite filtré et placé sous vide pour éliminer le solvant et l'excès du réactif. L'acrylate d'ammonium ainsi obtenu est stable à 4°C et peut être stocké pendant plusieurs mois.

* 6a : Huile incolore Rdt = 100% RMNIH (200 MHz, Acétone D6) : 2,22-2, 25 (m, 2H) ; 3, 25 (s, 9H) ; 3,60-3, 75 (m, 2H) ; 4,15 (t, 2H, J = 6, 0 Hz) ; 5,80 (dd, 1H, Jl =1, 92, J2 = 10,68) ; 6, 05 (dd, 1H, J1 = 17, 2, Ja =10, 7) ; 6,15 (dd, 1H, J1 = 1,9, J2 = 17, 2).

RMN 13C (50 MHz, Acétone du : 29,17 ; 54,16 (t, J = 4,0) ; 65,16 ; 65, 23 ; 121,05 (q, JCF = 374,2 Hz) ; 129,40 ; 132,15 ; 165,61 RMN19F (282 MHz, Acétone D : -79,8 Spectrométrie de masse (FAB) pour C9H18NO2 (C) Masse Théorique calculée : 172,13375 Masse Trouvée : 172,1346 * 6b : Solide blanc Rdt = 100% Pf = 175-177°C RMN1H (200 MHz, Acétone D6) : 2, 15-2, 20 (m, 2H) ; 3, 15 (s, 9H) ; 3, 48-3,52 (m, 2H) ; 4,18 (t, 2H, J = 6,0 Hz) ; 5,75 (dd, 1H, Jl =1, 92 Hz, Ja = 10,5 Hz) ; 6, 15 (dd, 1H, Jl = 10,5 Hz, J2 = 17, 3 Hz) ; 6,15 (dd, 1H, Jl = 1, 9 Hz, J2 = 17,3 Hz) RMN 13C (50 MHz, Acétone D : 21,74 ; 52, 23 (t, J = 4,2 Hz) ; 60,44 (t, J = 3,02) ; 62,6 ; 127,41 ; 130,65 ; 165,04 * 6c : Huile incolore Rdt = 93% RMNIH (200 MHz, Acétone Dsl : 2,28-3, 31 (m, 2H) ; 3,32 (s, 9H) ; 3,06-3, 15 (m, 2H) ; 4,52 (t, 2H, J=6,6 Hz) ; 5,80 (dd, 1H, Jl = 1,9 Hz, J2 = 10,0 Hz) ; 6,05 (dd, 1H, Jl = 18,3 Hz, J2 = 10, 0 Hz) ; 6,15 (dd, 1H, Jl = 1, 9 Hz, J2 = 18, 3 Hz) RMN 13C (50 MHz, Acétone D : 22, 81, ; 53,28 ; 61, 46 ; 63,83 ; 128, 51 ; 131, 72 ; 167,31.

B/Esters 3-iodobenzoïques 7 :

7a X2 = Cl 7b X2 = NTf2 7a : Dans un ballon de 100 ml on introduit 1,3 g (8,4 mmol) de chlorure N, N', N"- triméthyl-3-hydroxypropylammonium, 10 ml d'acétonitrile, 6, 5 g de K2CO3 et 3 g du chlorure d'acide 3-iodobenzoïque. Après une nuit d'agitation à température ambiante, on filtre et on lave K2CO3 par 3 fois 15 ml de chlorure de méthylène. Après évaporation de ce dernier, on isole le produit par filtration après cristallisation dans l'acétone. Le solide blanc ainsi obtenu est lavé par 3 x 10 ml d'éther afin d'éliminer les traces d'acide restant.

Solide blanc Rdt= 85% Pf= 180-182°C RM1V IH (200 MHz, D : 2, 15 (m, 2H) ; 3,01 (s, 9H) ; 3,25-3, 45 (m, 2H) ; 4,10-4, 20 (t, 2H, J = 6,6 Hz) ; 7, 05 (t, 1H, J = 7,1 Hz) ; 7, 75 (dd, 2H, JI = 7,1 Hz, J2 = 2 Hz) ; 8,0 (d, 1H, J = 2,0 Hz).

RMN 13c (50 MHz, D : 22,56 ; 53, 35 (t, JC-N = 4,1 Hz) ; 62,83 ; 64,15 (t, Jc-N = 3,3 Hz) ; 93,87 ; 129,07 ; 130, 72 ; 131,08 ; 138,31 ; 142,83 ; 166,91.

* 7b : Dans un ballon de 100 ml on solubilise 0,7g (1,8 mmol) du chlorure ((VII) avec X2 = Cl) dans 5 ml d'eau. A cette solution on ajoute 0,8g (2,8 mmol) de LiNTf2 dans 3 ml d'eau. Le mélange réactionnel est agité 2 heures à température ambiante avant d'extraire le produit de l'eau par le chlorure de méthylène. Après évaporation de ce dernier, on obtient un solide blanc.

Solide blanc Rdt = 88% Tf = 78-80°C RMN IH (200 MHz, Acétone D6) : 2,20-2, 30 (m, 2H) ; 3,31 (s, 9H) ; 3, 65-3, 77 (m, 2H) ; 4,39 (t, 2H, J = 6,7 Hz) ; 7,21 (t, 1H, J = 7,1 Hz) ; 7,90 (dd, 2H, J1 = 7,1 Hz, J2 = 1,9 Hz) ; 8,22 (d, 1H, J = 1,9 Hz) RMN z3C (SOMHz, Acétone D6) : 23,97 ; 54,23 (t, JC-N = 4,1 Hz) ; 55,40 ; 63,27 ; 65,31 (t, Jc-N = 3,3 Hz) ; 94,70 ; 121,17 (q, Jc-p = 320,9 Hz) ; 130,11 ; 131,94 ; 133,29 ; 139,32 ; 143,37 ; 165, 65 RMN19F (282 MHz, Acétone D : -79,23 Spectrométrie de masse (FAB) pour C15 Hl9 F6 N2 06 Sa Masse Théorique calculée pour (2C+, A) : 976, 0094 Masse Trouvée : 976,0094 C/ Esters 4- bromobenzoïques 8 : 8a X2 = Cl 8b X2 = NTf2 8c X2 = PF6 8d X2 = BF4 8a : Dans un ballon de 250 ml, on introduit 2 g (13,1 mmol) de chlorure de N, N', N"- triméthyl-3-hydroxypropylammonium, 25 ml d'acétonitrile, 20 g de K2CO3 en poudre et 4 g (17,5 mmol) du chlorure d'acide du 4-bromobenzoïque. Après une nuit d'agitation à température ambiante, on filtre et K2CO3 est lavé par 3 fois 15 ml de chlorure de méthylène et enfin on évapore à sec. On reprend à l'eau et l'excès de l'acide 4- bromobenzoique qui cristallise par filtration est éliminé. Le produit est ensuite cristallisé dans l'acétone après évaporation d'eau.

Solide blanc Rdt = 60% Pf = 164-166°C

RMN IN (200 MHz, D20) : 2, 21-2,34 (m, 2H) ; 3,12 (s, 9H) ; 3,30-3, 58 (m, 2H) ; 4,35 (t, 2H, J=6,8 Hz) ; 7,57 (d, 2H, J = 7,4 Hz) ; 7,80 (d, 2H, Jl = 7,4 Hz) RMN 13C (50 MHz, D : 22,55 ; 30,61 ; 53,34 (t, Jc-N = 4,2 Hz) ; 62, 69. ; 64,41 (t, Jc-N = 4,09 Hz) ; 128,34 ; 128,66 ; 131, 37 ; 132,20 ; 167,84 Spectrométrie de masse (FAB) pour Cll Hlg N02C1 Masse Théorique pour (C+) : 302,0580 Masse Trouvée : 302,0585 * 8b : Dans ce cas la synthèse de substrat a été envisagée selon deux approches : par estérification directe du bis-trifluorométhanesulfonamidure de N, N, N-triméthyl-3- hydroxypropylammonium ou par métathèse à partir du chlorure correspondant.

Estérification : Dans un ballon de 250 ml, on introduit 4 g (10,5 mmol) de l'alcool, 20 ml d'acétonitrile, 2 ml d'une solution saturée de NaCO3 dans l'eau et 4 g (17,5 mmol) de chlorure de l'acide 4-bromobenzoïque. Le mélange réactionnel est chauffé à 60°C durant une nuit. On évapore ensuite à sec, et le résidu obtenu est solubilisé dans le chlorure de méthylène. Cette solution est lavée successivement par 2 x 20ml d'eau, 2 x 20ml d'une solution de soude (IN) et enfin par 2 x 20ml d'eau. La solution est séchée sur le sulfate de magnésium et le solvant est évaporé à sec. On reprend dans l'acétone et les traces d'acides qui restent sont éliminées par précipitation à 4°C. Après évaporation de ce dernier, on obtient un solide blanc pur.

Rdt=90% Métathèse Dans un ballon de 100 ml on solubilise 1 g (2,98 mmol) de 8a dans 5 ml d'eau.

A cette solution on ajoute 1,1 g (3,19 mmol) de bis-trifluorométhanesulfonamidure de lithium (LiNTf2) en solution dans 3 ml d'eau. Le mélange réactionnel est agité 2 heures à température ambiante avant d'extraire notre produit par 20 ml de chlorure de méthylène. Après évaporation de ce dernier, on obtient un solide blanc qui est séché sous vide.

Solide blanc Rdt = 90% Tf = 86-88°C

RMNIH (200MHz) Acéíone DdJ : 2,64-2, 83 (m, 2H) ; 3,59 (s, 9H) ; 3,96-4, 06 (m, 2H) ; 4,71 (t, 2H, J = 6,76 Hz) ; 7,90 (d, 2H, J = 8,9 Hz) ; 8,19 (dd, 2H, J = 8,9Hz).

RMN 13C (50 MHz, Acétone D : 23,96 ; 54,24 (t, Jc-N = 4,2 Hz) ; 63, 09. ; 65,35 (t, JC-N = 4,0 Hz) ; 121,46 (q, JC-F = 322,0 Hz) ; 128,95 ; 130,42 ; 132,58 ; 133,12 ; 166,34.

Spectrométrie de masse (FAB) pour Cls Hls ? 6N2 Og 82 Masse Théorique calculée pour (2C+, A) : 880,03713 Masse Trouvée : 880,0375 * 8c : A une solution de 1 g (2,98 mmol) de 8a dans 3 ml d'eau on ajoute 0,5 ml (5,7 mmol) de HPF6 à 60% dans l'eau. Le mélange réactionnel est laissé agiter deux heures à température ambiante pour que l'échange soit total. Le solide blanc obtenu après filtration est lavé à l'eau puis deux fois par 30 ml d'éther et enfin séché sous vide.

Solide blanc Rdt = 96% Pf = 154-156°C RMN 1H (200 MHz, Acétone D6) : 2,45-2, 59 (m, 2H) ; 3,40 (s, 9H) ; 3,79-3, 85 (m, 2H) ; 4,50 (t, 2H, J = 5,96 Hz), 7, 55 (dd, 2H, Jl = 1, 91 Hz, J2 = 7,73 Hz) ; 8,00 (dd, 2H, JI = 1, 91 Hz, J2 =7,74 Hz) RMN 13C (50 MHz, Acétone D : 22,96 ; 53,23 (t, J = 4,01 Hz) ; 62,31 ; 64, 34 ; 128,06 ; 129,48 ; 131,79 ; 132,25 ; 165,63 RMN19F (282MHz, Acétone D6) : -71,6 (d, J = 707,3 Hz ; P-F) RMN31P(Acétone, 121,5 Mhz) # : -142 (m, J = 0,7 Hz, P-F6) Spectrométrie de masse (FAB) pour C15 H19 F6 N O2 P Masse Théorique calculée pour (2C+, A-) : 747,0822 Masse Trouvée : 747,0824 * 8d : A une solution de 1 g (2,98 mmol) de 8a dans 3 ml d'eau on ajoute 1 ml de HBF4 en solution dans l'eau à 40%. Après l'ajout de ce dernier, on observe la formation d'un solide blanc. Le mélange réactionnel est laissé agiter deux heures à température ambiante. Le solide blanc obtenu après filtration est lavé par l'eau (pour éliminer l'excès de HBF4) puis deux fois par 30 ml d'éther et enfin séché sous vide.

Solide blanc Rdt = 98% Tf = 154-156°C RMN1H (200 MHz, Acétone D6) : 2,39-2, 57 (m, 2H) ; 3,35 (s, 9H) ; 3,70-3, 87 (m, 2H) ; 4,50 (t, 2H, J = 5,91 Hz) ; 7,73 (dd, 2H, JI = 1, 97 Hz, J2 = 6, 77 Hz) ; 8, 02 (dd, 2H, Jl = 1,77 Hz, J2 = 6,47 Hz) RMN13C (50MHz, AcétoneD6) : 22, 96 ; 53,14 (4,1 Hz) ; 62,35 ; 64,29 ; 128, 01 ; 129, 52 ; 131, 85 ; 132,24 ; 165, 61.

RMN19F (282 MHz, Acétone D6) : -150,16 (s, B-F) Spectrométrie de masse (FAB) pour C15 H19 F4N O2 B Masse Théorique calculée pour (2C+, A~) : 689,1214 Masse Trouvée : 689,1211 D/Boratrane 9 : 1/Greffage sur le cation : 9a X2 = NTf2 9b X2 = BF4 9c X2 = PF6 Dans un ballon monocol de 150mL, on introduit 2 g de (Sa à S et un barreau aimanté. Le ballon est placé sous vide poussé durant environ heures à une température de 50°C. Le ballon est ensuite placé sous Argon, et on ajoute environ 2,8 ml d'isopropanol pour solubiliser le sel. Dans un autre ballon et sous argon, dissoudre 1 g de l'acide phénylboronique dans 60 mL de chloroforme. On ajoute ensuite cette solution sur la première. Et enfin, on additionne 43 mL d'éther anhydre et on laisse agiter 18 heures à température ambiante.

Le milieu devient biphasique, on élimine la phase supérieure et on lave 3 fois par 20 ml d'éther anhydre la pâte blanche.

* 9a : Huile visqueuse jaune claire.

RMN1H (200 MHz, Acétone D6) : 1,40-2, 20 (m, 6H) ; 3,30 (s, 9H) ; 3,35-3, 70 (m, 6H) ; 3,95-4, 10 (m, 6H) ; 7,25-7, 5 (m, 3H) ; 7,70-7, 90 (m, 2H) RMN 13c (50 MHz, Acétone D6) : 24,14 ; 26,58 ; 30,24 ; 56,7 ; 57, 05. ; 60,7 ; 64,04 ; 66,8 ; 67,3 ; 67,8 ; 128,97 ; 135,45 Spectre RMN11B (96,25 MHz, Acétone) : 13,06 * 9bo Pâte blanche RMN ZH (200 MHz, Acétone. D6) : 1,42-2, 25 (m, 6H) ; 3,01 (s, 9H) ; 3, 29-3, 62 (m, 6H) ; 3,95-4, 1 (m, 6H) ; 7,23-7, 58 (m, 3H) ; 7,70-7, 91 (m, 2H) RMN11B (96,25 MHz, Acétone) : 29,96 (60%) ; 4,40 (40%) 9c : Pâte blanche RMN1H (200 MHz, Acétone) : 1,40-2, 21 (m, 6H) ; 3,16 (s, 9H) ; 3,34-3, 73 (m, 6H) ; 3,91-4, 12 (m, 6H) ; 7,25-7, 51 (m, 3H) ; 7,72-7, 89 (m, 2H) 2/Greffage sur l'anion : a-Quaternarisation par un hydroxyle 0,1 g (0,38 mmol) de l'hydroxyde de tétrabutylammonium est dissous dans 0,6 g du bis-trifluorométhanesulfonamidure de NN', N"-triméthylbutylammonium comme matrice dans un ballon de 5 ml. A cette solution on ajoute 47 mg (0,38 mmol) d'acide phénylboronique et enfin 0,5 mL de THF (anhydre). On laisse agiter la solution durant 2 heures à température ambiante. On évapore ensuite THF à sec et on sèche la solution sous vide.

Huile visqueuse teintée.

RMN 1H (200 MHz, Acétone D6) : 0, 9-1,05 (m, 12H) ; 1,21-1, 52 (m, 8H) ; 1,5- 1,8 (m, 8H) ; 3,0 (singulet élargi, 8H) ; 6,90-7, 30 (m, 3H) ; 7,60-7, 70 (m, 2H).

Ruff 13C (50 MHz, Acétone D : 14,21 ; 20,50 ; 24,78 ; 25,75 ; 26, 56 ;. 53,78 ; 59,67 ; 67,45 ; 68,56 ; 127,94 ; 134,60 Spectre RMN11B (96,25MHz, Acétone) : 3,97 b-Quaternarisation par lefluorure : Dans un ballon monocol de 10 mL, on introduit 0,1 g (2,1 mmol) de fluorure de tétraméthylammonium anhydre, puis on ajoute 1 mL de THF (anhydre) et on homogénéise la solution en chauffant si nécessaire. Enfin on introduit 0,13 g d'acide phénylboronique (2,1 mmol). On laisse agiter durant environ 2 heures à température ambiante.

Après 2 heures d'agitation, on ajoute de l'éther anhydre pour une meilleure cristallisation et on filtre le solide sur verre fritté. Le solide est lavé 2 à 3 fois par 20 ml d'éther. Et pour finir, le solide est placé sous vide pour le sécher.

Solide blanc Rdt= 82% Pf= 162-164°C RMN1H (200 MHz, Acétone D6) : 3,15 (s, 12H) ; 6,8-7, 4 (m, 3H) ; 7, 50-7, 70 (m, 2H) RMN 13C (50 MHz, Acétone D6) : 56,19 (t, JC-N = 3,97 Hz) ; 127, 47 ; 128,36 ; 130, 91 ; 132, 98 ; 135,96.

Spectre RMN19F (282 MHz, Acétone D6) : -136, 40 (multiplet).

Spectre RMN11B (96,25 MHz, Acétone D6) : 4,66 (D, JB-F = 27,2Hz)(56%); 28,5 (44%).

E/Synthèse de la triéthylamine supportée (TEAS) (12) : Dans un ballon monocol, on introduit 3 g (6,1 mmol) de 3b), 12 mL d'éthanol et 13 g (18 mmol) de diéthylamine. On adapte un réfrigérant et on porte ensuite le mélange réactionnel à reflux durant environ 14 heures. Après quoi, l'éthanol et l'excès de diéthylamine sont évaporés. L'huile obtenue est dissoute dans le dichlorométhane et

la solution lavée avec 2 fois 5 mL de K2CO3 dilué. On sépare la phase organique, on sèche sur MgS04 et on évapore le solvant à sec.

Huile visqueuse orangée Rdt = 83% Spectre RMN IH (200 MHz, Acétone D : 1,05 (t, J = 7,1 Hz, 2H) ; 1,40-1, 70 (m, 2H) ; 1,90-2, 10 (m, 4H) ; 2,50-2, 70 (m, 6H) ; 3,35 (s, 9H) ; 3,50-3, 70 (m, 2H).

Spectre RMN 13C (50MHz, Acétone) : 12,34 ; 23,813 ; 25,08 ; 27,48 ; 48,140 ; 53, 543 ; 54,04 (t, Jc-N = 4,02 Hz) ; 67,93 ; 124,594 (q, J = 319,9 Hz) EXEMPLES Les différents sels fonctionnalisés utilisés ont été préparés selon les procédures décrites dans la littérature.

Pour illustrer ce principe, nous avons choisi de supporter : - un ester acrylique par l'intermédiaire d'un sel d'ammonium dont la préparation est décrite dans le schéma ci-dessous ; ce sel a été ensuite engagé dans trois exemples de réactions de grand intérêt en chimie organique ; 1 6 - un ester arylique substitué par un halogène préparé selon le schéma réactionnel ci-dessous, qui a été testé dans deux exemples de réactions de couplages ; - un ester d'acide arylboronique sous forme de boratrane (fonctionnalisation de la partie cationique) ou sous forme de borate (fonctionnalisation de la partie anionique du sel fonctionnalisé).

La synthèse de sels fonctionnalisés et de substrats ioniques est décrite en détail dans la partie expérimentale qui suit.

EXEMPLE 1 : RÉACTION DE HECK La formation de liaisons carbone-carbone est une opération fondamentale en chimie organique. Parmi le grand nombre de réactions possibles, les méthodes utilisant des catalyseurs organométalliques sont extrêmement importantes. En particulier, nous avons appliqué le principe de l'invention de synthèse organique supportée sur liquide ionique (SOSLI) dans le couplage d'alcènes catalysé par le palladium avec les iodures d'aryle connu sous le nom de couplage de Heck.

Cette réaction a fait l'objet de plusieurs travaux utilisant les liquides ioniques comme solvants (Abbott et al., 2002 ; Murphy et al., 2000 ; Fraga-Dubreuil et al., 2001 ; Visser et al., 2002 ; Visser et al., 2001). En 1999, Xiao J. et al, ont montré la possibilité du recyclage du système catalytique et l'effet de l'anion sur la cinétique et la sélectivité . de la réaction (Jeffery et al., 1996 ; Howarth et al., 2000 ; Bayer et al., 1991).

Dans cet exemple on utilise l'ester acrylique, et un ester arylique substitué par un atome d'iode comme substrats séparément.

1-Ester acrylique : L'acrylate (6) a été engagé dans Heck en présence d'acétate de palladium comme catalyseur, de bicarbonate de potassium comme base et d'un iodure d'aryle en large excès comme réactif (voir schéma ci-après). n 0 0 o + + , _I solvant N+" C 1 il, 1 Ar "air Ar 6 12 Toutes les réactions de couplage ont été effectuées à 80°C avec comme matrice liquide Al+Xl-= Me3N+ Bu, NTf2. Le suivi des réactions a été effectué par RMN du proton à 200MHz et la figure 1 montre l'exemple de la réaction du sel 6 (X2-= NTf29 en solution dans le triflimidure de triméthylbutylammonium avec le 1-iodonaphtalène (essai 10 dans le tableau I ci-dessous).

D'après la Figure 1, on constate qu'il est possible et simple de suivre la réaction par RMN 1H. En effet, on constate la disparition totale des signaux entre 5,9 et 6,5 ppm correspondant aux trois protons de la double liaison du substrat 6, et l'apparition des signaux de la double liaison du produit résultant du couplage de Heck 12.

Ce type de suivi est impossible dans le cas de l'utilisation d'un support solide insoluble et moins évident dans le cas du support soluble (PEG) décrit dans la littérature en raison de signaux de RMN élargis.

Les résultats obtenus pour un temps de réaction de 2 heures à 80°C sont regroupés dans le tableau 1 ci-dessous : TABLEAU I Solvant ou Conversion Rapport essai Ar X' matrice ionique' (%)"E/Z'" _ 1 t) _ CH3CN 26 > 98/2 2 NTf2 CH3CN 70 88/12 3 BF4 75 84/16 NTf2 4 NTf2 (2) 100 > 99/1 nif2 5 NTf2 zN/i\N X NT2 100 > 99/1 6 NTf2 100 > 99/1 6 NTf2 NTf2 7 NTf2 (D 100 > 99/1 Nif2 8 NTf2 100 > 99/1 NTf2 10 N02 NTf2 NTf2 100 > 99/1 (D . NTf2 Me3N 9 NTf2 100 OMe i : NTf2 = N (S02CE3) 2 ii : déterminé par RMN iii : déterminé par RMN et confirmé par GC.

Les résultats du tableau ci-dessus montrent que l'emploi du substrat supporté permet d'avoir une meilleure réactivité par rapport à l'utilisation d'un substrat classique (comparer les essais 1 et 2).

L'utilisation du liquide ionique comme solvant a nettement augmenté la vitesse de réaction et permis d'avoir une meilleure stéréosélectivité comparée à l'acétonitrile souvent utilisé comme solvant pour cette réaction (essais 2 et 4).

On remarque une relation directe entre la réactivité/sélectivité et la nature de l'anion du substrat supporté (essais 4 et 5).

La nature du réactif semble n'avoir aucune influence sur la réaction.

En dernière étape pour cet exemple ; le produit est libéré du support par transestérification avec un alcool (Schéma ci-dessous), et on a testé la possibilité d'adapter cette méthodologie à la technique combinatoire.

Ainsi, une transestérification a été effectuée avec différents alcools sur un mélange des produits 12a à 12i isolés lors de la dernière étape, selon la procédure ci- dessous. Les alcools utilisés sont le méthanol, l'éthanol, le propanol et le butanol.

Procédure : Quatre mélanges synthétiques constitués de 100mg de chacun des essais : 5, 6,7, 8,9, 10, 11, 12, 13 (tableau I) sont dissous respectivement dans 5 ml de méthanol, d'éthanol, de propanol et de butanol. On ajoute ensuite 5 gouttes d'acide chlorhydrique concentré (12N) dans chaque solution et on porte à reflux pendant 12 heures. Le suivi de la réaction est effectué par RMN 1H où on observe une différence des déplacements chimiques entre les protons des sels à tache dédiée 12 et 1, tel que représenté ci-après :

Après 12 heures, on évapore à sec chaque solution et on extrait les différents mélanges par 3 fois 15 ml d'éther diéthylique séparément. Les produits extraits sont ensuite analysés en CPG-SM, et les chromatogrammes correspondants à chaque mélange sont présentés ci-dessous.

Sur les chromatogrammes représentés dans les Figures 2 à 5, on retrouve les 36 produits attendus (13a à 13i ; 14a à 14i ; 15a à 15i ; 16a à). Ceci valide le principe SOSLI et montre bien son applicabilité à la synthèse combinatoire.

Les composés 13a à 13i correspondent au produit de formule dans lequel R est un groupe méthyle.

Le tableau II ci-dessous regroupe ces 9 esters méthyliques, en indiquant pour chacun la signification de Ar. Ce tableau correspond au chromatogramme de la Figure 2.

TABLEAU II Temps de rétention (min) Masse trouvée 13 Ar 13a F 12, 50 180 12, 55 162 13b 13, 22 13c i 13, 38 176 13d c3 13, 47 13e 14, 69 240 O Br 13m 14, 80 192 oye OMe 15, 47 207 13h 17, 91 212 13i Les composés 14a à 14i correspondent au produit de formule dans lequel R est un groupe éthyle.

Le tableau III ci-dessous regroupe ces 9 esters éthyliques, en indiquant pour chacun la signification de Ar. Ce tableau correspond au chromatogramme de la Figure 3.

TABLEAU in

Temps de rétention (min) Masse trouvée 14 Ar 13, 136 194 14a 13, 196 176 14b 13, 800 14e 13, 980 190 14d CH3 14, 087 14e 15, 475 254 14f Br i 15, 577 206 S OMe OMe 16, 318 221 14h 19, 434 226 14i

Les composés 15a à 15i correspondent au produit de formule dans lequel R est un groupe propyle.

Le tableau IV ci-dessous regroupe ces 9 esters propyliques, en indiquant pour chacun la signification de Ar. Ce tableau correspond au chromatogramme de la Figure 4.

TABLEAU IV Temps de rétention (min) Masse trouvée 15 Ar F 13, 902 208 15a 13, 992 1190 15buzz 14, 608 15e 14, 859 204 15d CHg 14, 973 15e 16, 731 270 15f XBr Br 16, 905 120 15g--Y, OMe 17, 814 234 15h SNO2 22, 264 240 15i )

Les composés 16a à 16i correspondent au produit de formule dans lequel R est un groupe butyle.

Le tableau V ci-dessous regroupe ces 9 esters butyliques, en indiquant pour chacun la signification de Ar. Ce tableau correspond au chromatogramme de la Figure 5.

TABLEAU V

Temps de rétention (min) Masse trouvée 16 Ar F 14, 752 222 16a 14, 853 204 16b O 15, 625 16C -CH2 15, 930 218 16d CHs 116, 109 16e 18, 544 284 16f Br 18, 783 234 16g OMe o 19, 931 249 16h 26, 390 254 16i 2 - Ester iodo-arylique : Le deuxième exemple de sel fonctionnalisé qui a été testé dans la réaction de Heck est un iodure d'aryle supporté sur le (TMHPA, NTf2) (1) selon le schéma suivant :

Au cours de cet exemple, nous avons porté à 80°C et pendant 3 heures un mélange constitué : - d'une solution de 0,85% molaire du sel 7 dissous dans le trifluorométhanesulfonamidure de triméthylbutylammonium (TMBA, NTf2) comme matrice, - d'acrylate de tertiobutyle comme alcène, - d'acétate de palladium comme catalyseur -de K2CO3 solide comme base La réaction correspond au schéma suivant : Le suivi de la réaction est effectué par RMN 1H et 13C et la Figure 6 illustre et confirme la simplicité du suivi par cette technique d'analyse, chose plus délicate dans le cas des supports solides ou solubles décrits dans la littérature.

3-Essai sur 6 grammes (15 mmol) de sel fonctionnalisé 6a.

Tous les essais de couplage ont été effectués sur des quantités très faibles. Dans le but de montrer que le principe SOSLI peut être extrapolé à l'échelle du gramme ou même à des grandes quantités ("large scale"), nous avons testé la réaction de couplage

de Heck sur 6 g (15 mmol) de l'ester acrylique (6a), dans les mêmes conditions opératoires que celles décrites dans la première partie de cet exemple, utilisant l'iodobenzène comme substrat (5 éq), l'hexafluorophosphate de butylméthyl imidazolium [BMIM] [PF6] comme matrice (11 g), et l'acétate de palladium comme catalyseur (25 mg). Après 3 heures, le spectre RMN du proton montre que la réaction est totale.

Après un lavage à l'éther pour éliminer l'excès d'iodobenzène, on effectue une transestérification par le méthanol.

Le rendement en produit isolé pur est de 86%.

Le premier recyclage du sel fonctionnalisé conduit à un rendement de 88%.

EXEMPLE 2 : RÉACTION DE DIELS-ALDER : La richesse et le potentiel de la réaction de Diels-Alder ont incité les chimistes à rechercher des méthodes permettant d'augmenter d'une part la vitesse et le rendement, d'autre part la régio et la stéréosélectivité. Récemment, des travaux utilisant les liquides ioniques comme solvant ont montré l'influence de leur polarité sur le rapport endo/exo (Xiao et al., 2000). Cette réaction est le deuxième exemple choisi pour montrer l'intérêt de la stratégie de synthèse organique supportée sur liquide ionique SOSLI.

La réaction de Diels-Alder entre un diénophile 6 et le cyclopentadiène a donc été étudiée. Le Schéma ci-après représente les différentes étapes. 0 O (D e3N-""'- (I---O ; X Me3NtO) X ? + 0 matriceioniqié- "1 T. A. /6 19 \ 6 excès 19 0 CH3CN/K2C03 ROH/HCl ci n @ A f\ X2, Me3N°OH + RO m 1 20

Procédure : Une solution de (fi) et de 10 équivalents du cyclopentadiène, dans un solvant ou dans une matrice ionique, est agitée pendant deux heures à température ambiante.

L'excès du réactif est ensuite éliminé sous vide et le produit de réaction ainsi obtenu est mis en solution dans du méthanol, éthanol ou butanol en présence de cinq. gouttes d'acide chlorhydrique 12 N.

Après douze heures à reflux, la transestérification est totale et le produit est alors extrait avec du pentane. Les résultats obtenus sont regroupés dans le tableau VI ci- dessous : TABLEAU VI Solvant ou Taux de Endo/exo essai n Xz R. J" Matrice liquide/o Me 85 80/20 1 4 NTf2 Me3N, NTf2 2 1 NTf2 Me3N \/, NTf2 Me 94 81/19 3 1 NTf2 Sans solvant'Me 96 83/17 4 1 NTf2 CH2Cl2 Me 86 80/20 5 1 NTf2 oN/i\N, NT2 Me 93 80/20 Me 95 82/18 6 1 NTf2 Me3NoH, NTf2/18 7 1 NTf2"Et 89 82/18 8 1 NTf2 Pr 97 81/19 9 1 Cl"Me 95 78/22 10 1 BF4"Me 92 80/20

i : 2,-N (S02CF3) 2 est liquide à température ambiante.

Les résultats de ce tableau montrent que la longueur de la chaîne alkyle du bras L influence la vitesse de la réaction. En effet en augmentant la chaîne de 3 carbones, on réduit la vitesse de réaction sans l'inhiber (comparer les essais 1 et 2). En revanche,

aucune influence sur la réactivité et sur la sélectivité n'est observée pour les différentes matrices ioniques et anions du support (essais 5 à 10).

La régiospécificité de cette réaction est comparable à celle observée dans le cas du substrat non supporté, c'est à dire l'acrylate de méthyle.

Enfin, nous avons testé la possibilité de recyclage de la solution du support ionique, dans deux cas différents. Les résultats que nous avons obtenus sont regroupés dans le tableau VII qui suit : TABLEAU VII essai X2 Matrice liquide Rendement de 2 étapes 1 réaction NTf2 Me3N v NTf2 78 MesN, NTf2 ler recyclage NTf2 Me3N ss, (3Tf2 75 2ée NTf2 (D e 77 Me3N NTf2 3me () 81 NTf2 Me3N z NTf2 lerréaction C1 N/i\N, NT2 83 l'recyclage ci (D 80 2""Cl N 85 Quelle que soit la nature de l'anion les rendements en produit 18 isolé sont identiques ainsi que le pourcentage des deux isomères. Il faut aussi noter que dans le deuxième cas (6b), après trois recyclages, plus de 85% du sel fonctionnalisé la est isolé de la matrice par simple filtration après précipitation dans l'acétone. Cette opération de récupération du sel fonctionnalisé peut s'avérer intéressante pour le recyclage de la matrice et du sel fonctionnalisé.

EXEMPLE 3 : REACTION DE BAYLIS-HILMAN Le troisième exemple utilisé pour valider le principe SOSLI est la réaction de Baylis-Hilman, qui consiste en la condensation d'un aldéhyde sur la double liaison du substrat acrylique 6 en présence de 3-hydroxyquinuclidine (voir schéma ci-après).

0 O OH p O Solvant NTe3N0 + ArH''Me3N \ lm Ar'2 3-hydroxy- 6 quinuclidine 19 zu 0 CH3CN/K2CO3 ROH/HCI ci Me3NOH + RO Ar M 2 1 20 Procédure générale : Un mélange de 2 mmol de 6 et de 10 mmoles d'aldéhyde dans un solvant ou dans une matrice ionique est agité à température ambiante en présence de 2 mmoles de 3- hydroxyquinuclidine comme base.

Après 24 heures, on lave à l'éther pour éliminer l'excès de réactif et le taux de conversion est déterminé par RMN. Les résultats sont regroupés dans le tableau VIII qui suit.

TABLEAU VIII Solvant ou essai Ar Rdt % en 19' matrice liquide C2HsOH 40 1 I j OMe/N N\, NTf2 45 2 i N N ° NTf2 42 NTf27- 45 N02 NTf27 zizi \ non 4 NTf ; - 75 / N02 5 NTfi-64 Br 6 ¢l) w 60 ci 7 F 75 F 8"NTf-39 10 I /N N, NTf2 50 zu ll Me3NW, NTf2 46 NTf2 12. Me3N \wOH, NTf2 60 13 Q NNOH 71 14 PN PF6 55 __, N 15 P (C6H13) 3C14H29 ; NTf2 25

; i : rendement en produit isolé après transestérification. il : essai avec l'acrylate de méthyle comme substrat.

On constate une meilleure réactivité du substrat ionique 6 comparé aux résultats réalisés avec l'acrylate de méthyle comme substrat dans un liquide ionique comme solvant (comparer essais 8 et 10). La nature de ce dernier influence nettement la vitesse de réaction. En effet, l'utilisation d'une matrice ionique portant une fonction alcool augmente la réactivité (comparer essais 10, 11 et 12, 13).

L'influence de la nature du réactif sur les rendements est très importante, elle est comparable à celle décrite dans des travaux concernant des substrats non supportés ou

lors de l'emploi des supports solides. Il faut toutefois noter que les rendements que nous avons obtenus sont nettement meilleurs comparés à ces derniers.

EXEMPLE 4 : COUPLAGE DE SUZUKI Un autre exemple où nous avons appliqué le principe SOSLI est la réaction de couplage de Suzuki qui consiste au couplage d'un halogénure d'aryle et d'un acide aryle boronique.

Cette étude a été effectuée selon deux approches distinctes : 1-en utilisant un halogénure d'aryle supporté ; 2-en utilisant un acide boronique supporté.

A-Halogénure d'aryle supporté : Dans cette étude on a utilisé comme'halogénure d'aryle supporté, l'acide 3- iodobenzoïque et l'acide 4-bromobenzoïque. Dans un premier temps et afin de mettre au point les conditions optimales, on a étudié l'influence des différents paramètres sur la réaction de couplage. L'effet de la matrice ionique, de la température et du contre ion du support ionique a donc été étudié.

Ces différentes études ont été effectuées en utilisant l'acide phénylboronique et l'acétate de palladium comme catalyseur, selon le schéma réactionnel suivant :

o o ONO O Ari B (OH) Z _ NO 'X 2 Base ° g Br Solvant _ T°C Arl cas TOC Cat recyclage (> ROH/HCI ber O (D-N"'OH X2 +R 1 art Distillation ou extraction 0 pro RO) < 21 (R = méthyle) 22 (R = éthyle) 23 (R = propyle) 1-Effet de la matrice : La réaction de couplage a été effectué avec le bis-trifluorométhane sulfonamidure du 4-bromobenzoate de N,N,N-triméthylpropylammonium et de K2CO3 solide ou en solution aqueuse comme base. Les résultats pbtenus après 18 heures d'agitation à température ambiante sont regroupés dans le tableau IX suivant : TABLEAUX Ar-Ar Taux de Ar-Ar' essai Matrice (homocouplage) conversion (%) (%) (%) 1 MeJL. 45, 5 34, 9 10, 6 2 NTf2 76, 5 64, 9 10, 6 , OTf2 3/NN 62, 3 51, 6 10, 7 zu 4 N N 20 < a 2% 2, 2 5 N/i\N PF6 20, 7 < à 2% 4, 73 6 ZN/i\N, NT2 30, 2 19, 7 10, 56 P (C6HI3) 3Cl4H29 ; N-rf2 50, 7 47, 9 3, 3 (Bu) 3P Me NTf2

L'examen du tableau précédent montre que l'utilisation des matrices avec l'anion bis-trifluorométhanesulfonamidure (NTf2) permet d'observer une meilleure réactivité comparée à l'emploi de l'hexafluorophosphate (PF6) comme anion (comparer les essais 3 et 4). De même, dans le cas des matrices composées de cations ammonium et phosphonium, la réactivité est nettement meilleure que celle observée dans le cas des cations imidazoliums (comparer les essais 2,8 et 3,4, 5).

Il faut toutefois noter que la présence d'une fonction alcool sur la matrice ionique permet aussi bien d'améliorer le taux de conversion de 45 à 76% que de réduire le taux du produit d'homocouplage de 10 à 1% (comparer les essais 1 et 2).

Enfin, cette étude préliminaire montre que la nature de la matrice ionique influence la réactivité. Une étude poussée permet le choix d'une matrice adéquate.

2-Effet de l'anion du support, de la température et de la base : Dans cette partie, on s'est intéressé à étudier l'influence de quelques paramètres sur la réactivité des substrats supportés sur un support ionique. Toutes choses étant égales par ailleurs, on a fait varier la température, la base et/ou le milieu : Les différents essais effectués sont regroupés dans le tableau X suivant : TABLEAU X Solvant ou Taux Ar-Ar'Ar-Ar essai X2 T ('C) base essai Y2 T (°C) base atrice liquide"Conv. (%) (%) (%)' 1 NTf2 20 K2C03 (S) NTf, 28, 0 20, 6 7, 4 2 PF6 20 K2C03 (S) Me3 oH °TZ 100 91, 6 8, 4 3 BF4 20 K2C03 (S) MeNe, _,,,, a 100 99, 0 0, 1 4Cl20 K2C03 (s) M. cH. 2416, 27J 5 NTf2 20 K2CO3 (l) NTf2 65, 0 55, 1 9, 8 6 NTf2 20 NaOAc (s) Me3 oH °T, 30, 1 25, 4 4, 6 -, OH NTf2 7 NTf2 20 TEA. !" NTf2 63, 0 56, 1 6, 9 8 NTf2 20 TEAS on. 5350, 58, 9 11 NTf2 80 K2C03 (S) cn. 40, 626, 514J i : Produit d'homocouplage. ii : le sel fonctionnalisé est utilisé pur et sert de matrice ionique. iii : TEA : triéthylamine. iv : TEAS : amine tertiaire de formule : Me3N+ (CH2) 2CH2NEt2, NTf2- Au cours de cette étude on a utilisé le bis-trifluorométhanesulfonamidure de N, N', N"-triméthyl-3-hydroxypropylammonium comme matrice. Par contre, dans le cas de l'utilisation du DMF comme solvant, le support ionique est utilisé pur, c'est à dire que le sel fonctionnalisé par le groupement 4-bromobenzoate est dissous dans le DMF pur. Au cours de cette étude on a aussi utilisé en plus des bases classiques la triéthylamine supportée sur un sel (TEAS) qui a été synthétisé par simple condensation de la diéthylamine sur le sel (, Icj selon le schéma réactionnel suivant :

Afin d'avoir une étude comparative concluante réduit le temps des réactions a été réduit à 10 heures dans les essais effectués à température ambiante (essais 1 à 8), et à 5 heures pour ceux portés à 80°C (essai 11).

Les essais 1 à 4 montrent que la réactivité des sels fonctionnalisés (supports ioniques) dont l'anion est le tétrafluoroborate ou l'hexafluorophosphate est beaucoup plus importante que celle observée avec un anion chlorure ou bis- trifluorométhanesulfonamidure. Le fait que tous les supports ioniques soient dissous dans la même matrice prouve que, du point de vue du mécanisme, c'est la partite ionique du support qui intervient probablement au niveau du palladium. Cette réactivité observée est en plus accompagnée d'une très grande sélectivité dans le cas de l'anion du tétrafluoroborate.

En plus des résultats déjà observés lors de l'étude de l'effet de la matrice, les essais 1 à 4 montrent que le mélange de sels portant des cations ou anions différents ne réduit en rien ni la réactivité ni la sélectivité, ce qui offre un grand choix et permet de réduire le coût des cations et d'anions parfois, onéreux : un chlorure coûte peut-être 50 fois moins cher, par exemple, qu'un triflimide.

On constate aussi que la présence d'eau dans le milieu augmente nettement la vitesse de la réaction. En effet, on passe de 28 à 64 % de taux de conversion en présence respectivement de K2CO3 solide et d'une solution de K2CO3 dans l'eau (essais 1 et 5), ce qui peut être expliqué par une meilleure homogénéité du milieu en présence d'eau.

De même, l'emploi de la triéthylamine comme base permet d'observer une réactivité comparable à celle en présence d'eau (comparer essais 5 et 7). Le greffage de cette dernière sur un support ionique n'influence pas trop sa réactivité. En effet, le résultat obtenu lors de l'essai 8 est comparable à celui de l'essai 7nì5 que ce soit en terme de réactivité ou en terme de sélectivité. Ceci représente un résultat majeur, sachant que le recyclage de cette forme de base est facile. En effet, un simple lavage par une solution basique permet de régénérer la TEAS. Ce qui réduira donc le coup de revient et en même temps les rejets nuisibles.

3-Application en chimie combinatoire : Pour la préparation de cette banque d'esters biaryliques on a opéré comme dans le cas de l'exemple 1.

Nous avons dans un premier temps effectué une série de réactions de couplage en parallèle avec 9 acides arylboroniques et l'acide 4-bromobenzoique supporté. Ensuite,

on a mélangé les 9 réactions pour former une solution homogène, qui est alors divisée en trois portions égales, après quoi chacune des solutions est solubilisée dans un alcool.

On ajoute ensuite quelques gouttes d'acide chlorhydrique concentré (12 N) et o. n porte au reflux de l'alcool pendant 18 heures. Après évaporation de l'alcool, on extrait le mélange des biarylesters par l'éther. On obtient donc 3 séries de 9 esters qui sont alors analysées en GC/MS. Les différents biarylesters attendus sont tous identifiés sans ambiguïté.

Ci-dessous sont représentés tous les résultats sous forme de tableaux. Un chromatogramme correspondant au mélange des esters propyliques biaryliques est représenté ci-dessous.

1/Esters propyliques biaryliques : Le tableau XI ci-après correspond au chromatogramme de la Figure 7.

TABLEAU XI Bibliothèque des esters propyliques 23 Temps de rétention en Masse moléculaire minutes et secondes 26, 42 ; 27, 36 270 ROCHA A1 28, 13 268 0 O 32, 29 285 N02 F 19, 28 258 F con 28, 96 265 CN 22, 82 254 19, 53 240 34, 52 290 2/ Esters méthyliques biaryliques : TABLEAU XII Bibliothèque des esters méthyliques

R Temps de rétention Masse moléculaire HJ °stp 21, 31 ; 22, 35 242 LOCHS 3 23, 24 240 I 0 CN°2 28, 58 257 N02 16, 28 230 F y 24, 23 237 CN 18, 25 226 C 16, 41 212 C 27, 74 262 3/Esters éthyliques biaryliques : TABLEAU XIII Bibliothèque des esters éthyliques Ar Temps de rétention Masse moléculaire o et p 23, 76 ; 24, 73 256 ROCHA 25, 19 254 0 O CNO2 28, 72 271 non 9 17, 33 244 F '' 25, 95 251 CN 19, 82 240 C 17, 50 226 30, 12 276

B-Halogénure d'aryle supporté : Dans un deuxième temps, on a essayé de greffer un acide arylboronique sur un sel afin de l'engager ensuite dans une réaction de couplage de Suzuki. Cette étude peut être effectuée selon deux approches différentes : - la première, est de supporter un acide arylboronique sur le cation du sel fonctionnalisé par la diéthanolamine pour former des boratranes (voir ci-dessous) :

- la seconde est de le supporter via l'anion du sel fonctionnalisé. En effet, si l'anion X2-du sel fonctionnalisé servant de support est assez nucléophile, il va réagir avec l'acide phénylboronique en quaternarisant l'atome de bore pour donner un borate : I-Sel à cation fonctionnalisé : 1) Synthèse des sels fonctionnalisés : Les sels fonctionnalisés ont été synthétisés selon le schéma réactionnel suivant : 1) THF anhydre, TA. (DI (D Bu ber + N--N^Br, Xa m 1 2) Méthatèse d'anion | m OH EtOH, A HN OH i /OH OH Art (OH) O m \ 0 estérification 7 \ jm \ 2 OH La réaction de condensation de la triméthylamine sur un dibromure d'alkyle est effectuée dans des conditions anhydres avec de très bons rendements (> 95%). Le bromure d'ammonium ainsi obtenu subit une réaction d'échange d'anions (métathèse)

dans les conditions classiques. La deuxième étape a été effectuée en présence d'un équivalent de diéthanolamine avec un rendement quantitatif. De même, l'étape de greffage de l'acide arylboronique a été effectuée avec des bons rendements et. permet d'obtenir un produit sous deux formes différentes. En effet, en fonction du solvant et de l'anion du support on obtient ou non un équilibre entre les bores tri et tétravalent. Ainsi, si on opère dans le THF et en présence d'un anion bis-trifluorométhanesulfonamidure l'équilibre obtenu est de 80/20 en faveur du bore tétravalent. En revanche, l'utilisation d'un mélange éther, chloroforme et isopropanol conduit exclusivement au bore tétravalent (boratrane). Dans les mêmes conditions et en présence de l'anion tétrafluoroborate, on obtient un équilibre 60/40 en faveur du bore trivalent, selon le schéma suivant : Bore tétravalent Bore trivalent Il faut noter que les déplacements chimiques du bore obtenus dépendent de la nature de l'anion. En effet, dans le cas du bis-trifluorométhanesulfonamidure le signal du bore tétravalent apparaît à 13,06 ppm. En revanche, avec l'anion tétrafluoroborate il apparaît à 4 ppm. Ceci montre que la nature du contre ion influe aussi sur la nature de la liaison entre les atomes d'azote et de bore, et donc sur le transfert d'électrons depuis l'azote vers le bore.

Ensuite, les boratranes synthétisés ont été engagés dans la réaction de couplage de Suzuki selon le schéma réactionnel suivant : +- Solution 0.85 M dans (Me) 3NBu, NTf2 Une solution de boratrane (0,85 mol/1) dans le bis-trifluorométhanesulfonamidure de N, N', N"-triméthylbutylammonium servant de matrice est mise en contact avec le 1- bromo-3-méthoxybenzéne, en présence de K2CO3 solide comme base et d'acétate de palladium comme catalyseur. Le mélange est chauffé à 80°C pendant 18 heures. Les résultats obtenus sont regroupés dans le tableau XIV suivant : TABLEAU XIV

fro coo Taux de essai boratrane Homo- conversion Rdt Couplage o _ 1 NlX N o) Bç, NTf2 72% 66, 8% 5, 1% o _ 2 N PF6 82% 64, 4% 18, 0% - ion (Dl 3 ß N õ s, BF4 54% 32, 3% 22, 1% j-'"N----B- ', BF4 J4yb JZ, J7b , iyb Les essais préliminaires qui ont été réalisés montrent que les acides boroniques supportés peuvent subir le couplage de Suzuki. Par contre, cette réaction nécessite un apport énergétique, car à température ambiante aucune réaction n'a été observée pour les différents substrats.

En revanche, à 80°C comme indiqué dans le tableau précédent la réaction a lieu et dépend de la nature du contre ion du support. On remarque aussi l'influence de ce dernier sur la sélectivité (essai 1 et 2). Il faut toutefois signaler que cette réactivité peut être influencée par la nature de l'équilibre existant entre les bores tri et tétravalent, ce qui peut expliquer la faible réactivité du boratrane possédant le tétrafluoroborate comme contre ion comparé à celle observée dans le cas où on est an présence d'un équilibre déplacé vers le bore tétravalent (cas du bis-trifluorométhane sulfonamidure).

II-Sel à anion fonctionnalisé : Dans le cas précédent, on a fonctionnalisé la partie cationique du sel à tâche dédiée pour supporter un acide arylboronique sous forme d'un boratrane à atome de bore tétravalent. Ce dernier représente l'espèce intermédiaire dans la réaction de couplage de Suzuki. On peut aussi envisager l'utilisation de sels à anions nucléophiles (OH-et F-) susceptibles de quaternariser l'atome de bore de l'acide arylboronique pour donner des borates, dérivés de bore tétravalent, intermédiaire dans la réaction de couplage de Suzuki. On a donc utilisé les sels d'ammonium commerciaux suivants : - l'hydroxyde de tétrabutylammonium :

- le fluorure de tétraméthylammonium : Ou Me4N+F- (TEMAF) 1) Cas de Bu4N+OH- : La synthèse du substrat supporté est réalisée selon le schéma réactionnel suivant : Le Bu4N+OH-, séché sous vide après évaporation de l'eau, est solubilisé dans le bis-trifluorométhanesulfonamidure de TMBA servant de matrice pour donner une solution à 0,85 mol/1. A cette solution, on ajoute une quantité stoechiométrique d'acide phénylboronique en solution dans le THF anhydre à la température ambiante. Le suivi de la réaction par la RMN 11B après évaporation du THF montre qu'elle est totale après deux heures. On observe alors un seul signal à 3,97 ppm correspondant à un borate.

2) Cas de Me4N+F- : De la même manière que dans le cas de l'hydroxyde, l'acide phénylboronique est quatemarisé par Me4N+F-selon le schéma suivant :

Pour cette réaction, on a solubilisé, à température ambiante, le sel dans le THF (anhydre) puis on a additionné l'acide phénylboronique. Après 18 heures d'agitation du mélange à température ambiante, le précipité qui se forme est filtré puis lavé à l'éther.

Le rendement en produit isolé dépend de la quantité d'acide phénylboronique utilisé. En effet, en présence d'un excès de ce dernier on obtient 82% de rendement. En revanche un défaut le fait chuter à moins de 50%. Le suivi de cette réaction est effectué à l'aide de la RMN du Bore et du fluore. Le tableau XV ci-dessous regroupe les résultats obtenus : TABLEAU XV

nb d'équivalent en essai Rdt (%) Analyses RMN acide boronique Spectre RMN11B : (Acétone), 6 ppm : B4 =4,66 ppm (60%) 1 1 éq 65% B3 =28, 5 ppm (40%) Spectre RMNI9F : (Acétone), # ppm : -136,4 ppm Spectre RMN11B : (Acétone), 8 ppm : B4 =4,76 ppm (60%) 2 0,75 éq 48% B3 =28,5 ppm (40%) Spectre RMN V 9F : (Acétone), 8 ppm : -136, 05 ppm Spectre RMN IIB : (Acétone), 8 ppm : 3 2 éq 82% B4 =4,4 ppm (60%) B3 =28,5 ppm (40%)

Dans les différents cas, la RMN du bore montre qu'on est en présence d'un équilibre entre les formes tri et tétravalente et en faveur de cette dernière (Schéma) OH OH b ts-I- I Un ut Bore trivalent Bore tétravalent §"B=28. 5ppm 8"B=4. 66ppm 40% 60%

a/- Réactions de couplage de Suzuki avec [TEMA][PhB(OH)2F]: Le protocole est le même que celui utilisé dans la partie précédente et se fait selon le schéma réactionnel suivant : La réaction a été effectuée à deux températures distinctes pour étudier l'effet de la température aussi bien sur la réactivité, que sur la sélectivité. Voir tableau XVI ci- après : TABLEAU XVI Taux de essai T°C conversion en OMe Rdt Rdt 1 TA 92, 4% 86, 3% 5, 7% 2 80°C 96% 77, 7% 18, 3% On remarque que le rendement obtenu à 80°C est voisin de celui obtenu à la température ambiante. Par contre, le pourcentage en produit d'homocouplage est moins important à température ambiante qu'à 80°C (essais 1 et 2). b-/ Réaction de couplage avec [TEBA][PhB((OH)3] :

Comme dans les cas précédents, on a utilisé le même protocole et on a mis au point les meilleures conditions opératoires pour pouvoir lancer un test en chimie combinatoire.

Pour cela, on a testé l'influence de plusieurs paramètres qui sont la température et l'ajout d'un solvant tel que le DMF.

Les résultats sont regroupés dans le tableau XVII suivant : TABLEAU XVII Taux du essai Aryle Taux (°C) solvant MOMe O O conversion Rdt Rdt 1 1 - iS 51% 40°C [TMBA] [X'] 44, 2% 6, 4% OMe 5 IEOMe 66% TA [TMBA] [X'] 55, 4% 10, 2% 1 1 1 1 1

EXEMPLE 5 : UTILISATION DE LA COMBINAISON [MATRICE + SEL FONCTIONNALISE] SOLIDE A LA TEMPERATURE AMBIANTE Dans les différents exemples que nous avons étudiés jusqu'à présent, seules les matrices ioniques liquides à température ambiante ont été utilisées. Cependant, on a testé et montré la possibilité d'employer une matrice solide à température ambiante.

En effet, l'utilisation d'un liquide ionique dont la température de fusion est supérieure à l'ambiante, diversifie les choix de matrice et élargit le champ d'application du principe SOSLI. Les matrices solides à température ambiante peuvent avoir un intérêt très important supplémentaire : la cristallisation du milieu rend plus simple la récupération aussi bien de l'excès des réactifs que des produits de réaction. Le choix de la matrice solide peut être effectué selon les critères suivants : - en l'absence de solvant organique classique, le point de fusion du mélange sel ionique fonctionnalisé/matrice ionique doit être inférieur à la température de la réaction, - en présence d'un solvant organique classique, une matrice à tache dédiée (matrice ionique + sel fonctionnalisé) doit être de préférence soluble dans le solvant.

Pour illustrer cet exemple on a réalisé l'essai de couplage de Heck en utilisant une matrice solide à température ambiante, selon le schéma suivant :

Dans cet essai on a effectué le couplage de Heck en utilisant l'iodure d'aryle supporté comme substrat et l'acrylate de tertiobutyle comme alcène dans les mêmes conditions que celles décrites lors des exemples où on a utilisé des matrices ioniques liquides à température ambiante.

Dans ce cas on a utilisé l'hexafluorophosphate de N-méthyl, N'-éthylimidazolium (EMIM, PF6) comme matrice ionique, dont le point de fusion est de l'ordre de 56°C.

Procédure : 1 mmol de sel ionique fonctionnalisé 7a est mélangé à lg de la matrice ionique et chauffé à 70°C pour obtenir une solution. Au refroidissement, ce mélange homogène est solide à température ambiante. En chauffant de nouveau et à partir de 65°C, le milieu redevient liquide et parfaitement homogène. A cette solution et comme pour les différents testes cités auparavant, on ajoute la base et le catalyseur, puis on chauffe à 80°C. Après 5 heures la RMN 1H du mélange montre une disparition totale de l'iodure de départ.

Le mélange réactionnel est refroidi à température ambiante et on obtient un mélange hétérogène (solide/liquide). On ajoute ensuite de l'éther et on filtre le solide, qui est relavé ensuite pour extraire la totalité d'acrylate. Le produit est ensuite libéré du sel fonctionnalisé par transestérification selon la procédure décrite lors des différents exemples cités auparavant. Après élimination sous vide du méthanol en excès, l'ester cinnamique est isolé par ajout d'éther et filtration du mélange solide constitué du sel fonctionnalisé et de la matrice solide de départ qui peut être réutilisé.

En conclusion cet essai montre que l'application du principe SOSLI à des matrices ioniques à tâche dédiée solide à température ambiante est parfaitement possible, et permet par conséquent d'élargir le choix de la nature de l'anion. En outre, ce système de mélange solide à température ambiante ouvre de nouveaux horizons et permettra en plus d'adapter facilement le principe SOSLI à toutes les technologies déjà mises au point dans le cas des supports solides.

On notera la très grande diversité de sels d'onium facilement accessibles et plus particulièrement des sels de phosphonium, d'ammonium, de pyridinium et d'imidazolium.

EXEMPLE 6 : COUPLAGE DE SONOGASHIRA Un autre exemple de couplage où le principe SOSLI a été testé est celui de Sonogashira qui consiste en un couplage d'un halogénure d'aryle et d'un alcyne vrai.

Cette étude a été réalisée en supportant l'acide 4-iodobenzoïque sur un sel. à tâche dédiée. Plusieurs tests sont effectués dans le but de déterminer l'influence de la nature de l'anion du support et celle de la matrice sur cette réaction de couplage (voir schéma ci-dessous). bo% O pX R H w x /\ RT, Cat. R 0 recyclage VHOMS SROH/HCI 1 e 0 d OH, X + ROJX R Distillatio ou extraction o RO R Les résultats regroupés dans le tableau XIX ci-dessous ont été déterminés grâce au suivi des réactions par RMN'H.

Tableau XIX Entrée X R matrice Temps (h) Conv. (%) Rdt (%) 1 OTf Ph [tmba] [NTf2] 1 75 72 2 NTf2 Ph [tmba] [NTf2] 1 78 77 3 NTf2 Ph [bmim] [BF4] 1 70 66 4 NTf2 Ph [tmba] [NTf2] 2 100 95 5 NTf2 CH30CH2 [tmba] [NTf2] 2 92 92 6 NTf2 CH3 (CH2) 3 [tmba] [NTf2] 2 100 98 7 NTf2 CH3 (CH2) 4 [tmba] [NTf2] 2 94 90 8 NTf2 CH3 (CH2) 6 [tmba] [NTf2] 2 93 88

[tmba] = [Me3N+-Bu] [bmim] = butylméthylimidazolium Les résultats qui figurent sur le tableau montrent que la nature de l'anion du. support et de la matrice n'influence pas trop la vitesse de réaction et les rendements en produit isolé. La figure 11 illustre la simplicité du suivi de réaction par RMN du proton (Cas de R = Ph).

Le clivage des produits après couplage a été réalisé par deux transestérifications, une par le méthanol, l'autre par l'éthanol. Pour cela les produits des essais 4,5, 6,7 et 8 sont mélangés et mis en réaction selon le principe « Split and mix » en présence de l'alcool et d'une quantité catalytique de l'acide chlorhydrique. Cette étape permet également le recyclage du sel à tache dédiée ainsi que celui de la matrice utilisée pour la réaction.

Après 12 heures les deux réactions sont totales, les produits sont isolés par extraction à l'éther puis injectés en GC/MS. Dans les deux cas les quatre produits ont été détectés.

1/ Esters méthyliques : Le tableau XX ci-après correspond au chromatogramme de la Figure 12.

Tableau XX Bibliothèque des esters méthyliques R Temps de rétention Masse moléculaire en minutes DO-CH3 14, 57 204 \eSCH3 15, 35 216 \13 16, 56 230 CR7- 16 3 20, 53 236 ( 21, 16 258 r

2/Esters éthyliques : Le tableau XXI ci-après correspond au chromatogramme de la Figure 13.

Tableau XXI Bibliothèque des esters éthyliques R Temps de rétention Masse moléculaire en minutes O"15, 24218 16J8230 3 CH 17, 68 244 4 wH3 22, 77 250 6 t 23, 57 272 Mode opératoire : A un mélange constitué d'une solution 0,85 M de [3- (4-iodobenzoyloxy)-propyl]- triméthylammonium (100 mg ; 0,156 mmol) dans un liquide ionique (matrice) et de la triéthylamine (0,92 ml), on ajoute l'alcyne (0,64 mmol) et l'iodure de cuivre (0,8 mg ; 0,04 mmol), on agite à température ambiante pendant 5 minutes puis on ajoute le in complexe de palladium PdCl2 (Ph3P) 2 (1,4 mg ; 0,02 mmol). On laisse sous agitation à température ambiante pendant 2 heures. Le milieu est ensuite lavé plusieurs fois à l'éther et séché sous vide.

EXEMPLE 7 : RÉACTIONS MULTI-COMPOSANTS (RMC) Les réactions multi-composants mettent en présence simultanément au moins trois partenaires de réaction dans des conditions expérimentales qui ne varient pas au cours du temps et permettent la création de plusieurs liaisons covalentes en une seul étape, à la différence des réactions classiques ou deux réactifs conduisent à un produit par création de nouvelles liaisons. Ainsi il est possible d'accéder en une seule étape à une molécule hautement fonctionnalisée à partir d'entités relativement simples. De plus les RMC allient convergence et économie d'atomes, deux principes fondamentaux en synthèse organique importants pour la chimie combinatoire. Signalons enfin que ces réactions ont généralement lieu avec un rendement élevé, puisqu'elles évitent la succession d'étapes qui, font, à chaque pas, chuter le rendement.

Les RMC les plus connues et les plus développées sont celles de Passérini et de Ugi (Ugi, 1976). Un des éléments clefs de ces réactions est un isonitrile, dont la structure électronique, comptant un doublet et une lacune électronique, permet le passage d'un atome de carbone formellement divalent à un atome de carbone tétravalent par addition d'un électrophile et d'un nucléophile. Le schéma ci-dessous présente un exemple de réaction de Passérini. 00 0 0 RMC de Passérini 0 R1 OH R2 R3 H R/\R Y a-acyloxyamide Bien sûr les RMC ont été transposées sur support solide, par exemple une résine à terminaison amine a été engagée dans une réaction de type Ugi pour conduire après clivage à une série d'adduits d'une grande pureté avec des rendements s'échelonnant de moyens à excellents (voir schéma ci-dessous) (Lhoel et Nielsen, 1999). 1), NH2 0 N R2 RU-CHO + R2-CO2H + R3-N=C : > R3 J4N R2 DCM/MeOH (2/1) U T ! t DCM/MeOH (2/1) H R1 = C6H11, C6H5, Pr 2) TFA/DCM 19 : 1 R2 = C6H1 1, C6H5, Et pureté > 95% R3 = C6H11 Rdt = 40-96%

Bien que les réactions de Ugi et Passérini soient les plus connues et les plus développées, il existe d'autres RMC, qui répondent au critère essentiel à savoir : tous les réactifs sont présents dès le début de la réaction et les conditions ne varient pas au cours de celles-ci. A la différence des réactions de Ugi et Passérini, ces autres réactions ne reposent pas sur l'utilisation d'un isonitrile comme une des acteurs centraux de la création de nouvelles liaisons covalentes. Ces différents types de réactions permettent d'accéder à des structures hautement fonctionnalisées variées en une seule étape.

Les quinoléines substituées sont des pharmacophores intéressants. Leur synthèse sur support solide a été réalisée par une RMC dite de Doebner, mettant en jeu une aniline, un aldéhyde et un composé a-dicarbonylé (voir schéma ci-après) (Gopalsamy et Pallai, 1997). Les quinoléines sont obtenues avec une grande pureté et de très bons rendements. H O N II H II O O N\ i R2 R2 NH2 t 1) C6H6. 80°C LJ 2) TFA. Ri Rl N H 2 rt CHU pureté > 90% Rdt=62-92% R2 Rl=H, OCH3 R2 = H, 4-NO2, 4-CN, 4-CI .' Le principe de la présente invention a été appliqué dans le cadre des RMC de type Grieco (Grieco et Bahas, 1988). Cet exemple a fait l'objet de plusieurs travaux décrits par W. Armstrong et al. (Kiselyov et al., 1998) sur support solide et il a permis la préparation d'une librairie de 80 produits avec des rendements allant de 50 à 93%.

Pour ce faire, l'aniline 1 a été supportée et mise en jeu avec un aldéhyde et le cyclopentadiène en présence de butyltriméthylammoniumtriflimide comme matrice pour conduire à des tétrahydroquinoléines (voir schéma ci-après). Cet exemple à trois composants, consiste en une première condensation de l'aldéhyde et de l'aniline pour conduire à l'imine. Celle-ci réagit ensuite dans ce qui est formellement une réaction de Diels-Alder avec le cyclopentadiène en présence d'une quantité catalytique d'acide trifluoroacétique.

0 0 0 J, < NTf2 (Me) 3N0 1/nu2 O O TA, t (h) NTf2 (Me) 3N roJH TFA, [tmba] [NTf2]/N R 2 Lq 1) Lavage à l'éther /2) HCI/MeOH, reflux /3) Extraction à l'éther O O+ NTf2 (Me) 3N--OH O ""nez 3 herz R Avec R =4-NO2, H, 4-CI, 2-MeO Le suivi des différentes réactions a été effectué par RMN 1H et nous avons observé une conversion allant de 80% à 100% selon la nature de l'aldéhyde. Ainsi, en présence du 4-nitrobenzaldéhyde, la réaction est totale au bout de 30 minutes alors qu'elle ne l'est qu'à 75% dans le cas du 4-méthoxy-benzaldéhyde (aldéhyde riche en électrons). La figure 10 illustre le cas du 4-nitrobenzaldéhyde, après lavage à l'éther pour éliminer l'excès des deux réactifs et de l'acide trifluoroacétique. Cette figure montre aussi que le suivi d'une réaction qui conduit à des composés complexes est possible et d'une clarté remarquable. Il faut aussi noter que la transestérification par le méthanol conduit à des produits très propres qui sont extraits à l'éther et purifiés par filtration sur silice.

Les différents exemples réalisés et les résultats obtenus sont regroupés dans le tableau XVIII ci-dessous.

Tableau XVIII temps de taux de R matrice réaction (min) conversion (%) H [tmba] [NTf2] 30 100 H [C30Htma] [NTf2] 30 100 N02 [tmba] [NTf2] 30 100 Cl [tmba] [NTf2] 30 100 Br [tmba] [NTf2] 30 100 OMe [tmba] [NTf2] 75 82 [tmba] = [Me3N-Bu] [C30Htma] = [Me3N+- (CH2) 2CH20H] Au cours de ce travail aucun effet de la nature de matrice n'a été observé. En revanche, la présence de celle-ci influence nettement la vitesse de la réaction et permet une conversion totale en moins d'une heure, alors que, dans le cas des travaux décrits dans la littérature sur support solide, ce taux de conversion n'est obtenu qu'après 12 heures.

Mode opératoire de la réaction de Grieco : Une solution 0, 85 M de [3- (4-aminobenzoyloxy)-propyl]-triméthylammonium (100 mg ; 0,2 mmol) dans un liquide ionique (matrice) est placée sous vide puis sous argon. L'aldéhyde (0,5 mmol), le cyclopentadiène (132 mg, 2 mmol) et l'acide trifluoroacétique TFA (20 il ; 0,27 mmol) sont ajoutés. Le mélange est agité à température ambiante. A la fin de la réaction, le milieu est lavé plusieurs fois à l'éther et séché sous vide.

L'huile visqueuse obtenue est ensuite dissoute dans le méthanol et portée à reflux en présence de 3 gouttes d'acide chlorhydrique concentré. Après 12 heures le produit est extrait par l'éther (2 x 30 ml) après évaporation du méthanol.

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