VERBINDUNGEN ALS BRADYKININ-B1 -ANTAGONISTEN

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind die Verbindungen der allgemeinen Formel I

in der n, R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ , R ⁵ , R ⁶ , R ⁷ , R ⁸ , R ⁹ , R ¹⁰ , R ¹¹ und X wie nachstehend beschrieben definiert sind, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit organischen oder anorganischen Säuren oder Basen, welche wertvolle Eigenschaften aufweisen, deren Herstellung, die die pharmakologisch wirksamen Verbindungen enthaltenden Arzneimittel, deren Herstellung und deren Verwendung.

DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG

In der obigen allgemeinen Formel I bedeuten in einer Ausführungsform 1_

n eine der Ziffern 0, 1 oder 2,

R ¹ (a) eine gegebenenfalls mit einem Rest R »1.1 substituierte Ci _-6 -Alkylgruppe,

(b) eine Ci _-3 -Alkylgruppe, in der jede Methylengruppe mit 1 oder 2 Fluoratomen und jede Methylgruppe mit 1 , 2 oder 3 Fluoratomen substituiert sein kann,

(c) eine gegebenenfalls mit einem Rest R ^{1 2} substituierte C _3-6 -Cycloalkylgruppe, in der eine -CH ₂ -Einheit durch eine -C(O)-Gruppe ersetzt sein kann,

(d) eine gegebenenfalls mit 1 , 2 oder 3 Resten R ^{1 3} substituierte Aryl-Co- ₂ -alkylengruppe,

(e) ein gegebenenfalls mit 1 , 2 oder 3 Resten R ^{1 4} substituierter fünfgliedriger Heteroaryl-Co- ₂ -alkylen-Rest, der mindestens ein N-, O- oder S-Atom enthält und der gegebenenfalls zusätzlich ein, zwei oder drei weitere N-Atome enthält und der zusätzlich benzo-kondensiert sein kann, (f) ein gegebenenfalls mit 1 oder 2 Resten R ^{1 4} substituierter sechsgliedriger Heteroaryl-Co- ₂ -alkylen-Rest, der ein, zwei oder drei N-Atome enthält und der zusätzlich benzo-kondensiert sein kann,

(g) ein gegebenenfalls mit 1 oder 2 Resten R ^{1 4} substituierter neun- oder zehngliedriger Heteroaryl-Rest, der ein, zwei oder drei N-Atome enthält,

(h) ein gegebenenfalls mit 1 oder 2 Resten R ^{1 4} substituierter 5- oder 6-gliedriger Heterocyclus, in dem eine -CH ₂ -Einheit durch eine -C(O)-Gruppe ersetzt sein kann,

(i) -O-R ¹ - ¹ - ¹ , C) -NR ^{1 1 3} R ¹ - ^{1 4} oder

(k) -C(=NR ¹ - ⁵ )-CN,

R ¹ - ¹ Halogen, -NO ₂ , -CN, C ₃ - ₆ -Cycloalkyl, -OR ¹ - ¹ - ¹ , -SR ¹ - ¹ - ¹ , -C(O)R ^{1 1 1} , -S(O) ₂ -R ¹ - ^{1 2} ,

-0-S(O) ₂ -R ¹ - ^{1 1} , -CO ₂ R ¹ - ^{1 1} , -0-C(O)-R ¹ - ^{1 1} , -NR ^{1 1 3} R ^{1 1 4} , -NR ^1/l - ³ -C(0)-R ¹ - ¹ - ¹ , -NR ^1/l - ³ -C(0)-R ¹ - ¹ - ¹ , -NR ^1/l - ³ -CO ₂ -R ¹ - ¹ - ¹ oder -C(O)-NR ^{1 1 3} R ¹ - ^{1 4} ,

R ¹ - ¹ - ¹ (a) H,

(b) C _1-4 -Alkyl,

(c) eine Ci _-3 -Alkylgruppe, in der jede Methylengruppe mit 1 oder 2 Fluoratomen und jede Methylgruppe mit 1 , 2 oder 3 Fluoratomen substituiert sein kann,

(d) eine gegebenenfalls mit 1 , 2 oder 3 Resten R ¹ - ¹ - ¹ - ¹ substituierte Phenylgruppe,

(e) C _3-6 -Cycl oa I ky I oder

(f) eine gegebenenfalls mit 1 , 2 oder 3 Resten R ¹ - ¹ - ¹ - ² substituierte Pyridylgruppe,

R ¹ - ¹ - ¹ - ¹ unabhängig voneinander

(a) Halogen, -NO ₂ , -CN, -OH, -O-Ci _-4 -Alkyl, C _3-6 -Cycloalkyl, C _1-4 -Alkyl oder

(b) eine Ci _-3 -Alkylgruppe, in der jede Methylengruppe mit 1 oder 2 Fluoratomen und jede Methylgruppe mit 1 , 2 oder 3 Fluoratomen substituiert sein kann,

R ¹ - ¹ - ¹ - ² unabhängig voneinander Halogen oder Ci _-4 -Alkyl,

R ¹ - ¹ - ² (a) Ci _-4 -Alkyl,

(b) eine Ci _-3 -Alkylgruppe, in der jede Methylengruppe mit 1 oder 2 Fluoratomen und jede Methylgruppe mit 1 , 2 oder 3 Fluoratomen substituiert sein kann, (c) -O-d- ₄ -Alkyl oder

(d) eine gegebenenfalls mit 1 , 2 oder 3 Resten R ¹ - ¹ - ¹ - ¹ substituierte Phenylgruppe,

R ¹ - ¹ - ³ , R ^1-1'4 unabhängig voneinander

(a) H,

(b) eine gegebenenfalls mit 1 , 2 oder 3 Resten R ¹ - ¹ - ⁴ - ¹ substituierte Ci _-4 -Al kylgruppe,

(c) eine gegebenenfalls mit 1 , 2 oder 3 Resten R ¹ - ¹ - ¹ - ¹ substituierte Phenylgruppe, (d) C _3-6 -Cycloalkyl, oder

R ^1"1"3 und R ^1"1"4 zusammen mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring bilden, der zusätzlich ein weiteres Heteroatom ausgewählt aus N, O und S enthalten kann, oder

R ^1"1"3 und R ^1"1"4 zusammen mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, ein cyclisches Imid bilden,

p ⁱ . ¹ . ⁴ . ¹ _una bhängig voneinander Halogen, -NH ₂ , -NH(Ci _-4 -Alkyl), -N(Ci _-4 -Alkyl) ₂ oder

1.1.2

-SO ₂ -R

,1.2 Halogen, -NO ₂ , -CN, OH, -0-CH ₃ oder Phenyl,

R ¹ - ³ (a) Halogen, -NO ₂ , -CN, -OR ¹ - ¹ - ¹ , -SR ¹ - ¹ - ¹ , -CO ₂ R ^{1 1 1} , C _1-6 -Alkyl oder (b) eine C-ι-3-Alkylgruppe, in der jede Methylengruppe mit 1 oder 2 Fluoratomen und jede Methylgruppe mit 1 , 2 oder 3 Fluoratomen substituiert sein kann,

R ^{1 4} unabhängig voneinander

(a) Halogen, -NO ₂ , -CN, -OR ¹ - ¹ - ¹ , -SR ¹ - ¹ - ¹ , -S(O)-R ^{1 1 2} , -S(O) ₂ -R ^{1 1 2} , -NR ^{1 1 3} R ^{1 1 4} , -N(R ¹ - ^{4 1} )-C(O)-Ci _-4 -Alkyl, C _1-6 -Alkyl,

(b) eine Ci _-3 -Alkylgruppe, in der jede Methylengruppe mit 1 oder 2 Fluoratomen und jede Methylgruppe mit 1 , 2 oder 3 Fluoratomen substituiert sein kann, oder

(c) eine Oxo-Gruppe, - A -

R ¹ - ⁴ - ¹ H oder C _1-4 -Alkyl, R ¹ - ⁵ -OH oder -O-Ci- ₃ -Alkyl,

R ² (a) H,

(b) Ci-4-Alkyl,

(C) C _1-4 -Alkyl-C(O)-,

R ³ und R ⁴ zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an dem sie gebunden sind, eine gegebenenfalls durch einen Rest R ^{3 1} substituierte Cs-β-Cycloalkylengruppe, in der eine -CH ₂ -Einheit durch ein Heteroatom O, N, S oder durch eine Gruppe CO, SO oder SO ₂ ersetzt sein kann,

R ³ - ¹ H, -OH,

R ⁵ (a) H,

(b) C _1-4 -Alkyl,

(c) eine Ci _-3 -Alkylgruppe, in der jede Methylengruppe mit 1 oder 2 Fluoratomen und jede Methylgruppe mit 1 , 2 oder 3 Fluoratomen substituiert sein kann,

R ⁶ unabhängig voneinander

(a) H, Halogen, -CN, -OH, C _1-6 -Alkyl, C _3-7 -Cycloalkyl, -O-Ci _-4 -Alkyl, -0-CF ₃ , -O-Cs-e-Cycloalkyl, -N(Ci _-3 -Alkyl) ₂ , -C(O)-NH ₂ , -(SO ₂ )NH ₂ , -SO ₂ -Ci _-3 -Alkyl, oder (b) eine Ci _-3 -Alkylgruppe, in der jede Methylengruppe mit 1 oder 2 Fluoratomen und jede Methylgruppe mit 1 , 2 oder 3 Fluoratomen substituiert sein kann,

R ⁷ (a) H, Halogen, -CN, -OH,

(b) C _1-6 -Alkyl, (c) Ci _-3 -Alkyl oder -O-Ci _-3 -Alkyl, in der jede Methylengruppe mit 1 oder 2 Fluoratomen und jede Methylgruppe mit 1 , 2 oder 3 Fluoratomen substituiert sein kann,

(d) C _3-7 -Cycloalkyl,

(e) -O-C _1-6 -Alkyl, (f) -O-Cs- _T -Cycloalkyl,

(g) -NH ₂ , -NH(Ci.3-Alkyl), -N(C _1-3 -Alkyl) ₂ , (h) -C(O)-R ^{7 1} ,

(i) -S-Ci-4-Alkyl, -SO ₂ -R ⁷² , (j) eine gegebenenfalls mit einer oder zwei Ci _-3 -Alkylgruppen substituierte fünfgliedrige Heteroarylgruppe, die ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Pyrrolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Oxadiazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Thiadiazolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Triazolyl und Tetrazolyl, oder (k) eine gegebenenfalls mit einer oder zwei Ci _-3 -Alkylgruppen substituierte sechsgliedrige Heteroarylgruppe, die ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl und Triazinyl,

R ⁷ - ¹ -NH ₂ , -NH(Ci _-6 -Alkyl),-N(Ci _-6 -Alkyl) ₂ , Λ/-Acetidinyl, Λ/-Pyrrolidinyl, Λ/-Piperidinyl, Λ/-Morpholinyl, -OH, -O-Ci _-8 -Alkyl oder -O-C ₃ - ₇ -Cycloalkyl,

R ⁷ - ² -NH ₂ , -NH(Ci _-6 -Alkyl),-N(Ci _-6 -Alkyl) ₂ , Λ/-Acetidinyl, Λ/-Pyrrolidinyl, Λ/-Piperidinyl oder Λ/-Morpholinyl und

R ⁸ H, Halogen, d _-4 -Alkyl,

R ⁹ (a) H, Halogen, -CN, -OH,

(b) C _1-6 -Alkyl,

(c) Ci _-3 -Alkyl oder -O-Ci _-3 -Alkyl, in der jede Methylengruppe mit 1 oder 2 Fluoratomen und jede Methylgruppe mit 1 , 2 oder 3 Fluoratomen substituiert sein kann,

(d) C _3-7 -Cycloalkyl,

(e) C _2-4 -Alkinyl,

(f) -O-C _1-6 -Alkyl,

(g) -O-C _3-7 -Cycloalkyl, (h) -NH ₂ , -NH(Ci _-3 -Alkyl), -N(Ci _-3 -Alkyl) ₂ ,

(i) -C(O)-R ^{9 1} , C) -S-Ci- ₄ -Alkyl, -SO-Ci- ₄ -Alkyl, -SO ₂ -Ci _-4 -Alkyl, R ⁹ - ¹ -NH ₂ , -NH(Ci _-6 -AIkYl) ₁ -N(Ci _-6 -AIkYl) ₂ , /V-Acetidinyl, /V-Pyrrolidinyl, /V-Piperidinyl, /V-Morpholinyl, -OH, -O-Ci _-8 -Alkyl oder -O-Cs-r-Cycloalkyl,

,10 H, Halogen, C _1-4 -Alkyl,

R ¹¹ (a) H, Halogen, -CN, -OH,

(b) Ci _-6 -Alkyl,

(c) d- ₃ -Alkyl oder -O-Ci _-3 -Alkyl, in der jede Methylengruppe mit 1 oder 2 Fluoratomen und jede Methylgruppe mit 1 , 2 oder 3 Fluoratomen substituiert sein kann,

(d) C _3-7 -Cycloalkyl,

(e) -O-Ci _-6 -Alkyl,

(f) -O-Cs- _T -Cycloalkyl,

(g) -NH ₂ , -NH(Ci _-3 -Alkyl), -N(Ci _-3 -Alkyl) ₂ , (h) -C(O)-R ^{11 1} ,

(i) -S-d-s-Alkyl, -SO ₂ -R ^{11 2} ,

(j) eine gegebenenfalls mit einer oder zwei Ci _-3 -Alkylgruppen substituierte fünfgliedrige Heteroarylgruppe, die ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Pyrrolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Oxadiazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Thiadiazolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Triazolyl und Tetrazolyl, oder

(k) eine gegebenenfalls mit einer oder zwei Ci_3-Alkylgruppen substituierte sechsgliedrige Heteroarylgruppe, die ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl und Triazinyl,

R ¹¹ - ¹ -NH ₂ , -NH(Ci _-6 -Alkyl),-N(Ci _-6 -Alkyl) ₂ , Λ/-Acetidinyl, Λ/-Pyrrolidinyl, Λ/-Piperidinyl, Λ/-Morpholinyl, -OH, -O-Ci _-8 -Alkyl oder -O-Cs-r-Cycloalkyl,

R ¹¹ - ² -NH ₂ , -NH(Ci _-6 -Alkyl),-N(Ci _-6 -Alkyl) ₂ , Λ/-Acetidinyl, Λ/-Pyrrolidinyl, Λ/-Piperidinyl oder Λ/-Morpholinyl und

X unabhängig voneinander C-R ⁶ oder N, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit organischen oder anorganischen Säuren oder Basen.

Eine Ausführungsform 2 der vorliegenden Erfindung besteht in den Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I, in denen R ² , R ³ , R ⁴ , R ⁵ , R ⁶ , R ⁷ , R ⁸ , R ⁹ , R ¹⁰ , R ¹¹ , n und X wie voranstehend unter der Ausführungsform I- erwähnt definiert sind und

R ¹ (a) eine gegebenenfalls mit einem Rest R ^1-1 substituierte C-ι-6-Alkylgruppe, (b) eine C-ι-3-Alkylgruppe, in der jede Methylengruppe mit 1 oder 2 Fluoratomen und jede Methylgruppe mit 1 , 2 oder 3 Fluoratomen substituiert sein kann,

(c) eine gegebenenfalls mit einem Rest R ^{1 2} substituierte C _3-6 -Cycloalkylgruppe, in der eine -CH ₂ -Einheit durch eine -C(O)-Gruppe ersetzt sein kann,

(d) eine gegebenenfalls mit 1 , 2 oder 3 Resten R ^{1 3} substituierte Phenylgruppe, (e) ein gegebenenfalls mit 1 , 2 oder 3 Resten R ^{1 4} substituierter fünfgliedriger

Heteroaryl-Rest, der mindestens ein N-, O- oder S-Atom enthält und der gegebenenfalls zusätzlich ein, zwei oder drei weitere N-Atome enthält, (f) ein gegebenenfalls mit 1 oder 2 Resten R ^{1 4} substituierter sechsgliedriger

Heteroaryl-Rest, der ein, zwei oder drei N-Atome enthält, (g) ein gegebenenfalls mit 1 oder 2 Resten R ^{1 4} substituierter neun- oder zehngliedriger Heteroaryl-Rest, der ein, zwei oder drei N-Atome enthält, (h) ein gegebenenfalls mit 1 oder 2 Resten R ^{1 4} substituierter 5- oder 6-gliedriger

Heterocyclus, in dem eine -CH ₂ -Einheit durch eine -C(O)-Gruppe ersetzt sein kann, (i) -O-R ¹ - ¹ - ¹ oder

C) -NR ^{1 1 3} R ¹ - ^{1 4} ,

R ¹ - ¹ -CN, C _3-6 -Cycloalkyl, -OR ¹ - ¹ - ¹ , -NR ^{1 1 3} R ^{1 1 4} ,

R ¹ - ¹ - ¹ (a) H,

(b) C _1-4 -Alkyl,

(c) eine Ci _-3 -Alkylgruppe, in der jede Methylengruppe mit 1 oder 2 Fluoratomen und jede Methylgruppe mit 1 , 2 oder 3 Fluoratomen substituiert sein kann, R ¹ - ¹ - ³ ,

R ^1"1"4 unabhängig voneinander

(a) H,

(b) Ci-4-Alkyl, (c) C _3-6 -CyCl oa I ky I, oder

R ^1-1'3 und R ^1-1'4 zusammen mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring bilden, der zusätzlich ein weiteres Heteroatom ausgewählt aus N, O und S enthalten kann, oder

R ¹ - ² Halogen, -NO ₂ , -CN, -OH, -0-CH ₃ oder Phenyl,

R ^{1 3} unabhängig voneinander

(a) Halogen, -NO ₂ , -CN, -OR ¹ - ¹ - ¹ , d _-6 -Alkyl oder (b) eine Ci _-3 -Alkylgruppe, in der jede Methylengruppe mit 1 oder 2 Fluoratomen und jede Methylgruppe mit 1 , 2 oder 3 Fluoratomen substituiert sein kann,

R ^1'4 unabhängig voneinander

(a) Halogen, -NO ₂ , -CN, -OR ¹ - ¹ - ¹ , -N R ¹ - ¹ - ³ R ¹ - ¹ - ⁴ , -N(R ¹ - ^4/l )-C(O)-Ci _-4 -Alkyl, d _-6 -Alkyl, oder

(b) eine Ci _-3 -Alkylgruppe, in der jede Methylengruppe mit 1 oder 2 Fluoratomen und jede Methylgruppe mit 1 , 2 oder 3 Fluoratomen substituiert sein kann, und

R ^1A1 H oder Ci _-4 -AIkVl, bedeuten,

deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit organischen oder anorganischen Säuren oder Basen.

Eine Ausführungsform 3 der vorliegenden Erfindung besteht in den Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I, in denen R ² , R ³ , R ⁴ , R ⁵ , R ⁶ , R ⁷ , R ⁸ , R ⁹ , R ¹⁰ , R ¹¹ , n und X voranstehend unter der Ausführungsform I- erwähnt definiert sind und

R ¹ (a) eine gegebenenfalls mit einem Rest R ^1-1 substituierte Ci_6-Alkylgruppe, (b) eine gegebenenfalls mit 1 , 2 oder 3 Resten R ^{1 3} substituierte Phenylgruppe,

(c) ein gegebenenfalls mit 1 , 2 oder 3 Resten R ^{1 4} substituierter fünfgliedriger Heteroaryl-Rest, der mindestens ein N-, O- oder S-Atom enthält und der gegebenenfalls zusätzlich ein, zwei oder drei weitere N-Atome enthält, (d) ein gegebenenfalls mit 1 oder 2 Resten R ^{1 4} substituierter sechsgliedriger

Heteroaryl-Rest, der ein, zwei oder drei N-Atome enthält,

(e) ein gegebenenfalls mit 1 oder 2 Resten R ^{1 4} substituierter neun- oder zehngliedriger Heteroaryl-Rest, der ein, zwei oder drei N-Atome enthält,

(f) ein gegebenenfalls mit 1 oder 2 Resten R ^{1 4} substituierter 5- oder 6-gliedriger Heterocyclus, in dem eine -CH ₂ -Einheit durch eine -C(O)-Gruppe ersetzt sein kann,

R ¹ - ¹ -CN, Cs-e-Cycloalkyl, -OH, -OCH ₃ , -NH ₂ , -NHCH ₃ , -N(CH ₃ ) ₂ ,

R ^{1 3} unabhängig voneinander

(a) F, Cl, Br, -OH, -OCH ₃ , C _1-6 -Alkyl oder

(b) eine Ci _-3 -Alkylgruppe, in der jede Methylengruppe mit 1 oder 2 Fluoratomen und jede Methylgruppe mit 1 , 2 oder 3 Fluoratomen substituiert sein kann, und

R ^1-4 unabhängig voneinander

(a) F, Cl, Br, -OH, -OCH ₃ , -NH ₂ , -NHCH ₃ , -N(CH ₃ ) ₂ , -NHC _2-3 -Alkyl, -N(C _2-3 -Alkyl) ₂ , -NH-C(O)-Ci _-4 -Alkyl, d _-6 -Alkyl, oder

(b) eine Ci _-3 -Alkylgruppe, in der jede Methylengruppe mit 1 oder 2 Fluoratomen und jede Methylgruppe mit 1 , 2 oder 3 Fluoratomen substituiert sein kann, bedeuten,

deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit organischen oder anorganischen Säuren oder Basen.

Eine Ausführungsform 4 der vorliegenden Erfindung besteht in den Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I, in denen R ² , R ³ , R ⁴ , R ⁵ , R ⁶ , R ⁷ , R ⁸ , R ⁹ , R ¹⁰ , R ¹¹ , n und X wie voranstehend unter der Ausführungsform λ_ erwähnt definiert sind und R ¹ (a) eine gegebenenfalls mit einem Rest R ^{1 1} substituierte Ci _-6 -Alkylgruppe,

(b) eine gegebenenfalls mit 1 , 2 oder 3 Resten R ^{1 3} substituierte Phenylgruppe,

(c) ein gegebenenfalls mit 1 , 2 oder 3 Resten R ^{1 4} substituierter fünfgliedriger Heteroaryl-Rest, der ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus

O

NTJß

N N--NN

(d) ein gegebenenfalls mit 1 oder 2 Resten R ^{1 4} substituierter sechsgliedriger Heteroaryl-Rest, der ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus

(e) ein gegebenenfalls mit 1 oder 2 Resten R ^{1 4} substituierter neungliedriger Heteroaryl-Rest, der ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus

(f) ein gegebenenfalls mit 1 oder 2 Resten R ^{1 4} substituierter 5- oder 6-gliedriger

Heterocyclus, der ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus

.e r ..VN.r° r . r% j^

»1.1 -CN, Cyclopropyl, -OH, -OCH ₃ , -NH ₂ , -NHCH ₃ , -N(CHa) ₂ ,

R »1.3 unabhängig voneinander (a) F, Cl, Br, -OH, -OCH ₃ , -OCF ₃ , d _-4 -Alkyl oder

(b) eine Ci _-3 -Alkylgruppe, in der jede Methylengruppe mit 1 oder 2 Fluoratomen und jede Methylgruppe mit 1 , 2 oder 3 Fluoratomen substituiert sein kann, und

R ^{1 4} unabhängig voneinander (a) F, Cl, Br, -OH, -OCH ₃ , -OCF ₃ , -NH ₂ , -NH-Ci _-4 -Alkyl, -N(Ci _-4 -Alkyl) ₂ ,

-NH-C(O)-Ci _-4 -Alkyl, d _-6 -Alkyl, oder

(b) eine Ci _-3 -Alkylgruppe, in der jede Methylengruppe mit 1 oder 2 Fluoratomen und jede Methylgruppe mit 1 , 2 oder 3 Fluoratomen substituiert sein kann, bedeuten,

deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit organischen oder anorganischen Säuren oder Basen.

Eine Ausführungsform 5 der vorliegenden Erfindung besteht in den Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I, in denen R ² , R ³ , R ⁴ , R ⁵ , R ⁶ , R ⁷ , R ⁸ , R ⁹ , R ¹⁰ , R ¹¹ , n und X voranstehend unter der Ausführungsform I- erwähnt definiert sind und

R ¹ ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus

H -N

H ₂ N

deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit organischen oder anorganischen Säuren oder Basen.

Eine Ausführungsform 6 der vorliegenden Erfindung besteht in den Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I, in denen R ² , R ³ , R ⁴ , R ⁵ , R ⁶ , R ⁷ , R ⁸ , R ⁹ , R ¹⁰ , R ¹¹ , n und X wie voranstehend unter der Ausführungsform I- erwähnt definiert sind und

R ¹ ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus

deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit organischen oder anorganischen Säuren oder Basen.

Eine Ausführungsform 7 der vorliegenden Erfindung besteht in den Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I, in denen R ¹ wie voranstehend unter der Ausführungsform I _-1 2, 3, 4, 5 oder 6 erwähnt definiert ist und

n eine der Ziffern 0, 1 oder 2,

R ² (a) H,

(b) Ci-4-Alkyl,

R ³ und R ⁴ zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an dem sie gebunden sind, eine gegebenenfalls durch einen Rest R ^{3 1} substituierte Cs-β-Cycloalkylengruppe, in der eine -CH ₂ -Einheit durch ein Heteroatom O, N, S oder durch eine Gruppe CO, SO oder SO ₂ ersetzt sein kann,

R ³ - ¹ H, -OH,

R ⁵ (a) H,

(b) C _1-4 -Alkyl,

(c) eine Ci _-3 -Alkylgruppe, in der jede Methylengruppe mit 1 oder 2 Fluoratomen und jede Methylgruppe mit 1 , 2 oder 3 Fluoratomen substituiert sein kann,

R ⁶ unabhängig voneinander

(a) H, Halogen, -CN, -OH, C _1-6 -Alkyl, C ₃ - ₇ -Cycloalkyl, -O-d _-4 -Alkyl, -0-CF ₃ ,

-O-Cs-e-Cycloalkyl, -N(Ci _-3 -Alkyl) ₂ , -C(O)-NH ₂ , -(SO ₂ )NH ₂ , -SO ₂ -Ci _-3 -Alkyl, oder (b) eine Ci _-3 -Alkylgruppe, in der jede Methylengruppe mit 1 oder 2 Fluoratomen und jede Methylgruppe mit 1 , 2 oder 3 Fluoratomen substituiert sein kann, R ⁷ (a) H, Halogen, -CN, -OH,

(b) C _1-6 -Alkyl,

(c) d- ₃ -Alkyl oder -O-Ci _-3 -Alkyl, in der jede Methylengruppe mit 1 oder 2 Fluoratomen und jede Methylgruppe mit 1 , 2 oder 3 Fluoratomen substituiert sein kann,

(d) C _3-7 -Cycloalkyl,

(e) -O-Ci _-6 -Alkyl,

(f) -O-Cs- _T -Cycloalkyl, (g) -NH ₂ , -NH(Ci _-3 -Alkyl), -N(Ci _-3 -Alkyl) ₂ ,

(h) -C(O)-R ^{7 1} , (i) -S-C _1-4 -Alkyl,

R ⁷ - ¹ -NH ₂ , , -OH, -O-Ci-8-Alkyl,

R ⁸ H, Halogen, d _-4 -Alkyl,

R ⁹ (a) H, Halogen, -CN, -OH,

(b) C _1-6 -Alkyl, (c) d- ₃ -Alkyl oder -O-Ci _-3 -Alkyl, in der jede Methylengruppe mit 1 oder 2 Fluoratomen und jede Methylgruppe mit 1 , 2 oder 3 Fluoratomen substituiert sein kann,

(d) C _3-7 -Cycloalkyl,

(e) C _2-4 -Alkinyl, (f) -O-Ci _-6 -Alkyl,

(g) -O-Cs- _T -Cycloalkyl,

(h) -NH ₂ , -NH(Ci _-3 -Alkyl), -N(Ci _-3 -Alkyl) ₂ ,

(i) -C(O)-R ^{9 1} ,

C) -S-Ci _-4 -Alkyl, -SO-Ci _-4 -Alkyl, -SO ₂ -Ci _-4 -Alkyl,

R ⁹ - ¹ -NH ₂ , -OH, -O-Ci- ₈ -Alkyl,

R ¹⁰ H, Halogen, d _-4 -Alkyl, R ¹¹ (a) H, Halogen, -CN, -OH,

(b) C _1-6 -Alkyl,

(c) d- ₃ -Alkyl oder -O-Ci _-3 -Alkyl, in der jede Methylengruppe mit 1 oder 2 Fluoratomen und jede Methylgruppe mit 1 , 2 oder 3 Fluoratomen substituiert sein kann,

(d) C _3-7 -Cycloalkyl,

(e) -O-C _1-6 -Alkyl,

(f) -O-Cs- _T -Cycloalkyl,

(g) -NH ₂ , -NH(C _1-3 -Alkyl), -N(C _1-3 -Alkyl) ₂ , (h) -C(O)-R ^{11 1} ,

(i) -S-C _1-3 -Alkyl,

R ¹¹ - ¹ -NH ₂ , , -OH, -O-Ci _-8 -Alkyl, und

X unabhängig voneinander C-R ⁶ oder N, bedeuten,

deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit organischen oder anorganischen Säuren oder Basen.

Eine Ausführungsform 8 der vorliegenden Erfindung besteht in den Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I, in denen R ¹ , R ³ , R ⁴ , R ⁵ , R ⁶ , R ⁷ , R ⁸ , R ⁹ , R ¹⁰ , R ¹¹ , n und X wie voranstehend unter der Ausführungsform I ₁ 2, 3, 4, 5, 6 oder 7 erwähnt definiert sind und

R ² H oder CH ₃ bedeutet,

deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit organischen oder anorganischen Säuren oder Basen.

Eine Ausführungsform 9 der vorliegenden Erfindung besteht in den Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I, in denen R ¹ , R ³ , R ⁴ , R ⁵ , R ⁶ , R ⁷ , R ⁸ , R ⁹ , R ¹⁰ , R ¹¹ , n und X wie voranstehend unter der Ausführungsform I ₁ 2, 3, 4, 5, 6 oder 7 erwähnt definiert sind und R ² H bedeutet,

deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit organischen oder anorganischen Säuren oder Basen.

Eine Ausführungsform ^O der vorliegenden Erfindung besteht in den Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I, in denen R ¹ , R ² , R ⁵ , R ⁶ , R ⁷ , R ⁸ , R ⁹ , R ¹⁰ , R ¹¹ , n und X wie voranstehend unter der Ausführungsform I-, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 oder 9 erwähnt definiert sind und

R ³ und R ⁴ zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an dem sie gebunden sind, eine C _3-6 -Cycloalkylengruppe, in der eine -CH ₂ -Einheit durch ein Sauerstoffatom ersetzt sein kann, bedeuten,

deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit organischen oder anorganischen Säuren oder Basen.

Eine Ausführungsform 1_1_ der vorliegenden Erfindung besteht in den Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I, in denen R ¹ , R ² , R ⁵ , R ⁶ , R ⁷ , R ⁸ , R ⁹ , R ¹⁰ , R ¹¹ , n und X wie voranstehend unter der Ausführungsform I-, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 oder 9 erwähnt definiert sind und

R ³ und R ⁴ zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an dem sie gebunden sind, eine Gruppe ausgewählt aus

bedeuten, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit organischen oder anorganischen Säuren oder Basen.

Eine Ausführungsform ^2 der vorliegenden Erfindung besteht in den Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I, in denen R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ , R ⁶ , R ⁷ , R ⁸ , R ⁹ , R ¹⁰ , R ¹¹ , n und X wie voranstehend unter der Ausführungsform I-, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, I-O oder 1_1_ erwähnt definiert sind und

R ⁵ H oder CH ₃ bedeutet,

deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit organischen oder anorganischen Säuren oder Basen.

Eine Ausführungsform ^ der vorliegenden Erfindung besteht in den Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I, in denen R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ , R ⁵ , R ⁷ , R ⁸ , R ⁹ , R ¹⁰ , R ¹¹ , n und X wie voranstehend unter der Ausführungsform I-, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, _, 10, H oder \λ_ erwähnt definiert sind und

R ⁶ H, F, Cl oder Methyl bedeutet,

deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit organischen oder anorganischen Säuren oder Basen.

Eine Ausführungsform M der vorliegenden Erfindung besteht in den Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I, in denen R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ , R ⁵ , R ⁶ , n und X wie voranstehend unter der Ausführungsform I-, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, W, H, 12 oder ^ erwähnt definiert sind und

R ⁷ H, F, Cl, Br, -CN, C _1-4 -Alkyl, CF ₃ , CHF ₂ ,

R ⁸ H, F, Cl, Br, Ci- ₄ -Alkyl, -O-Ci _-4 -Alkyl, -S-Ci _-4 -Alkyl,

,10 H und

»11 F, Cl, Br, -CN, C _1-4 -Alkyl, CF ₃ , CHF ₂ , bedeuten,

deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit organischen oder anorganischen Säuren oder Basen.

Eine Ausführungsform ^5 der vorliegenden Erfindung besteht in den Verbindungen der allgemeinen Formel Ia

in der

R ¹ (a) eine gegebenenfalls mit einem Rest R ^{1 1} substituierte Ci _-6 -Alkylgruppe,

(b) eine gegebenenfalls mit 1 , 2 oder 3 Resten R ^{1 3} substituierte Phenylgruppe,

(c) ein gegebenenfalls mit 1 , 2 oder 3 Resten R ^{1 4} substituierter fünfgliedriger Heteroaryl-Rest, der mindestens ein N-, O- oder S-Atom enthält und der gegebenenfalls zusätzlich ein, zwei oder drei weitere N-Atome enthält,

(d) ein gegebenenfalls mit 1 oder 2 Resten R ^{1 4} substituierter sechsgliedriger Heteroaryl-Rest, der ein, zwei oder drei N-Atome enthält,

(e) ein gegebenenfalls mit 1 oder 2 Resten R ^{1 4} substituierter neun- oder zehngliedriger Heteroaryl-Rest, der ein, zwei oder drei N-Atome enthält,

(f) ein gegebenenfalls mit 1 oder 2 Resten R ^{1 4} substituierter 5- oder 6-gliedriger Heterocyclus, in dem eine -CH ₂ -Einheit durch eine -C(O)-Gruppe ersetzt sein kann, R ¹ - ¹ -CN, Cs-e-Cycloalkyl, -OH, -OCH ₃ , -NH ₂ , -NHCH ₃ , -N(CH ₃ ) ₂ ,

R ^{1 3} unabhängig voneinander

(a) F, Cl, Br, -OH, -OCH ₃ , C _1-6 -Alkyl oder (b) eine Ci _-3 -Alkylgruppe, in der jede Methylengruppe mit 1 oder 2 Fluoratomen und jede Methylgruppe mit 1 , 2 oder 3 Fluoratomen substituiert sein kann, und

R ^{1 4} unabhängig voneinander

(a) F, Cl, Br, -OH, -OCH ₃ , -NH ₂ , -NHCH ₃ , -N(CH ₃ ) ₂ , -NH-C(O)-Ci _-4 -Alkyl, d _-6 -Alkyl, oder

(b) eine Ci _-3 -Alkylgruppe, in der jede Methylengruppe mit 1 oder 2 Fluoratomen und jede Methylgruppe mit 1 , 2 oder 3 Fluoratomen substituiert sein kann,

R ² H oder CH ₃ ,

R ³ und R ⁴ zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an dem sie gebunden sind, eine C _3-6 -Cycloalkylengruppe, in der eine -CH ₂ -Einheit durch ein Sauerstoffatom ersetzt sein kann,

R ⁵ H oder Ci _-4 -Alkyl,

R ⁶ H, F, Cl, Br oder Ci _-4 -Alkyl,

R ⁷ H, F, Cl, Br, -CN, C _1-4 -Alkyl, CF ₃ , CHF ₂ ,

R ⁹ F, Cl, Br, Ci _-4 -Alkyl, -O-Ci _-4 -Alkyl, -S-Ci _-4 -Alkyl,

R ¹¹ F, Cl, Br, -CN, C _1-4 -Alkyl, CF ₃ , CHF ₂ , und

X CH oder N bedeuten,

deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit organischen oder anorganischen Säuren oder Basen. Eine Ausführungsform W der vorliegenden Erfindung besteht in den Verbindungen der allgemeinen Formel Ia, in denen

R ¹ (a) eine gegebenenfalls mit einem Rest R ^1-1 substituierte C-ι-6-Alkylgruppe,

(b) eine gegebenenfalls mit 1 , 2 oder 3 Resten R ^{1 3} substituierte Phenylgruppe,

(c) ein gegebenenfalls mit 1 , 2 oder 3 Resten R ^{1 4} substituierter fünfgliedriger Heteroaryl-Rest, der ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus

O

NTJß Ö. N N--NN

<^ rs ' ^N

N ' 0 N

N-^*

(d) ein gegebenenfalls mit 1 oder 2 Resten R ^{1 4} substituierter sechsgliedriger

Heteroaryl-Rest, der ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus

(e) ein gegebenenfalls mit 1 oder 2 Resten R ^{1 4} substituierter neungliedriger Heteroaryl-Rest, der ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus

(f) ein gegebenenfalls mit 1 oder 2 Resten R ^{1 4} substituierter 5- oder 6-gliedriger Heterocyclus, der ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus

,1.1 -CN, Cyclopropyl, -OH, -OCH ₃ , -NH ₂ , -NHCH ₃ , -N(CHa) ₂ ,

R ^{1 3} unabhängig voneinander (a) F, Cl, Br, -OH, -OCH ₃ , -OCF ₃ , d _-4 -Alkyl oder

(b) eine Ci _-3 -Alkylgruppe, in der jede Methylengruppe mit 1 oder 2 Fluoratomen und jede Methylgruppe mit 1 , 2 oder 3 Fluoratomen substituiert sein kann, und

R ^{1 4} unabhängig voneinander (a) F, Cl, Br, -OH, -OCH ₃ , -OCF ₃ , -NH ₂ , -NH-Ci _-4 -Alkyl, -N(Ci _-4 -Alkyl) ₂ ,

-NH-C(O)-Ci _-4 -Alkyl, d _-6 -Alkyl, oder

(b) eine Ci _-3 -Alkylgruppe, in der jede Methylengruppe mit 1 oder 2 Fluoratomen und jede Methylgruppe mit 1 , 2 oder 3 Fluoratomen substituiert sein kann,

R ² H oder CH ₃ ,

R ³ und R ⁴ zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an dem sie gebunden sind, eine C _3-6 -Cycloalkylengruppe, in der eine -CH ₂ -Einheit durch ein Sauerstoffatom ersetzt sein kann,

R ⁵ H oder CH ₃ ,

R ⁶ H, F, Cl oder Methyl, R ⁷ H, F, Cl, Br, -CN, C _1-4 -Alkyl, CF ₃ , CHF ₂ ,

R ⁹ F, Cl, Br, Ci _-4 -Alkyl, -O-Ci _-4 -Alkyl, -S-Ci _-4 -Alkyl, R ¹¹ F, Cl, Br, -CN, C _1-4 -Alkyl, CF ₃ , CHF ₂ , und

X CH oder N bedeuten,

deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit organischen oder anorganischen Säuren oder Basen.

Eine Ausführungsform X7_ der vorliegenden Erfindung besteht in den Verbindungen der allgemeinen Formel Ia, in denen

R ¹ eine Gruppe ausgewählt aus

H -N

H ₂ N _//

R ² H oder CH ₃ ,

R ³ und R ⁴ zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an dem sie gebunden sind, eine Cs-β-Cycloalkylengruppe, in der eine -CH ₂ -Einheit durch ein Sauerstoffatom ersetzt sein kann, bedeutet,

R ⁵ H oder CH ₃ ,

R ⁶ H, F, Cl oder Methyl,

R ⁷ H, F, Cl, Br, -CN, C _1-4 -Alkyl, CF ₃ , CHF ₂ ,

R ⁹ F, Cl, Br, Ci- ₄ -Alkyl, -O-Ci _-4 -Alkyl, -S-Ci _-4 -Alkyl,

R ¹¹ F, Cl, Br, -CN, C _1-4 -Alkyl, CF ₃ , CHF ₂ , und

X CH oder N bedeuten,

deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit organischen oder anorganischen Säuren oder Basen.

Eine Ausführungsform U$ der vorliegenden Erfindung besteht in den Verbindungen der allgemeinen Formel Ia, in denen

R ¹ eine Gruppe ausgewählt aus

R ² H oder CH ₃ ,

R ³ und R ⁴ zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an dem sie gebunden sind, eine Cs-e-Cycloalkylengruppe, in der eine -CH ₂ -Einheit durch ein Sauerstoffatom ersetzt sein kann, bedeutet,

R ⁵ H oder CH ₃ ,

R ⁶ H, F, Cl oder Methyl,

R ⁷ H, F, Cl, Br, -CN, C _1-4 -Alkyl, CF ₃ , CHF ₂ ,

R ⁹ F, Cl, Br, Ci- ₄ -Alkyl, -O-d _-4 -Alkyl, -S-Ci _-4 -Alkyl,

R ¹¹ F, Cl, Br, -CN, C _1-4 -Alkyl, CF ₃ , CHF ₂ , und

X CH oder N bedeuten,

deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit organischen oder anorganischen Säuren oder Basen.

Eine Ausführungsform ^j) der vorliegenden Erfindung besteht in den Verbindungen der allgemeinen Formel Ib in der

R ¹ (a) eine gegebenenfalls mit einem Rest R ^1-1 substituierte C-ι-6-Alkylgruppe,

(b) eine gegebenenfalls mit 1 , 2 oder 3 Resten R ^{1 3} substituierte Phenylgruppe,

(c) ein gegebenenfalls mit 1 , 2 oder 3 Resten R ^{1 4} substituierter fünfgliedriger Heteroaryl-Rest, der mindestens ein N-, O- oder S-Atom enthält und der gegebenenfalls zusätzlich ein, zwei oder drei weitere N-Atome enthält,

(d) ein gegebenenfalls mit 1 oder 2 Resten R ^{1 4} substituierter sechsgliedriger Heteroaryl-Rest, der ein, zwei oder drei N-Atome enthält,

(e) ein gegebenenfalls mit 1 oder 2 Resten R ^{1 4} substituierter neun- oder zehngliedriger Heteroaryl-Rest, der ein, zwei oder drei N-Atome enthält,

(f) ein gegebenenfalls mit 1 oder 2 Resten R ^{1 4} substituierter 5- oder 6-gliedriger Heterocyclus, in dem eine -CH ₂ -Einheit durch eine -C(O)-Gruppe ersetzt sein kann,

,1.1

-CN, C _3-6 -Cycloalkyl, -OH, -OCH ₃ , -NH ₂ , -NHCH ₃ , -N(CH ₃ ) ₂ ,

,1.3 unabhängig voneinander

(a) F, Cl, Br, -OH, -OCH ₃ , C _1-6 -Alkyl oder

(b) eine Ci _-3 -Alkylgruppe, in der jede Methylengruppe mit 1 oder 2 Fluoratomen und jede Methylgruppe mit 1 , 2 oder 3 Fluoratomen substituiert sein kann, und

,1.4 unabhängig voneinander

(a) F, Cl, Br, -OH, -OCH ₃ , -NH ₂ , -NHCH ₃ , -N(CH ₃ ) ₂ , -NH-C(O)-Ci _-4 -Alkyl, d _-6 -Alkyl, oder

(b) eine Ci _-3 -Alkylgruppe, in der jede Methylengruppe mit 1 oder 2 Fluoratomen und jede Methylgruppe mit 1 , 2 oder 3 Fluoratomen substituiert sein kann,

H oder CH ₃ , R ⁵ H oder C _1-4 -Alkyl,

R ⁶ H, F, Cl, Br oder Ci- ₄ -Alkyl,

R ⁷ H, F, Cl, Br, -CN, C _1-4 -Alkyl, CF ₃ , CHF ₂ ,

R ⁹ F, Cl, Br, Ci- ₄ -Alkyl, -O-Ci _-4 -Alkyl, -S-Ci _-4 -Alkyl,

R ¹¹ F, Cl, Br, -CN, C _1-4 -Alkyl, CF ₃ , CHF ₂ , und

X CH oder N bedeuten,

deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze, insbeson- dere deren physiologisch verträgliche Salze mit organischen oder anorganischen Säuren oder Basen.

Eine Ausführungsform 20 der vorliegenden Erfindung besteht in den Verbindungen der allgemeinen Formel Ib, in denen

R ¹ (a) eine gegebenenfalls mit einem Rest R ^{1 1} substituierte Ci _-6 -Alkylgruppe,

(b) eine gegebenenfalls mit 1 , 2 oder 3 Resten R ^{1 3} substituierte Phenylgruppe,

(c) ein gegebenenfalls mit 1 , 2 oder 3 Resten R ^{1 4} substituierter fünfgliedriger Heteroaryl-Rest, der ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus

O

N ^'

V-JT ^{^} * N-N *

(d) ein gegebenenfalls mit 1 oder 2 Resten R ^{1 4} substituierter sechsgliedriger Heteroaryl-Rest, der ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus

(e) ein gegebenenfalls mit 1 oder 2 Resten R ^1-4 substituierter neungliedriger Heteroaryl-Rest, der ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus

(f) ein gegebenenfalls mit 1 oder 2 Resten R ^{1 4} substituierter 5- oder 6-gliedriger Heterocyclus, der ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus

»1.1 -CN, Cyclopropyl, -OH, -OCH ₃ , -NH ₂ , -NHCH ₃ , -N(CHa) ₂ ,

R »1.3 unabhängig voneinander

(a) F, Cl, Br, -OH, -OCH ₃ , -OCF ₃ , d _-4 -Alkyl oder

(b) eine Ci _-3 -Alkylgruppe, in der jede Methylengruppe mit 1 oder 2 Fluoratomen und jede Methylgruppe mit 1 , 2 oder 3 Fluoratomen substituiert sein kann, und

R ^{1 4} unabhängig voneinander

(a) F, Cl, Br, -OH, -OCH ₃ , -OCF ₃ , -NH ₂ , -NH-Ci _-4 -Alkyl, -N(Ci _-4 -Alkyl) ₂ , -NH-C(O)-Ci _-4 -Alkyl, d _-6 -Alkyl, oder

(b) eine Ci _-3 -Alkylgruppe, in der jede Methylengruppe mit 1 oder 2 Fluoratomen und jede Methylgruppe mit 1 , 2 oder 3 Fluoratomen substituiert sein kann, R ² H oder CH ₃ ,

R ⁵ H oder CH ₃ , R ⁶ H, F, Cl oder Methyl,

R ⁷ H, F, Cl, Br, -CN, C _1-4 -Alkyl, CF ₃ , CHF ₂ ,

R ⁹ F, Cl, Br, Ci- ₄ -Alkyl, -O-d _-4 -Alkyl, -S-Ci _-4 -Alkyl,

R ¹¹ F, Cl, Br, -CN, C _1-4 -Alkyl, CF ₃ , CHF ₂ , und

X CH oder N bedeuten,

deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit organischen oder anorganischen Säuren oder Basen.

Eine Ausführungsform 21_ der vorliegenden Erfindung besteht in den Verbindungen der allgemeinen Formel Ib, in denen

R ¹ eine Gruppe ausgewählt aus

H -N

H ₂ N

R ² H oder CH ₃ ,

H oder CH ₃ ,

H, F, Cl oder Methyl,

R ⁷ H, F, Cl, Br, -CN, C _1-4 -Alkyl, CF ₃ , CHF ₂ ,

F, Cl, Br, Ci- ₄ -Alkyl, -O-Ci _-4 -Alkyl, -S-Ci _-4 -Alkyl,

»11

R ¹¹ F, Cl, Br, -CN, C _1-4 -Alkyl, CF ₃ , CHF ₂ , und

X CH oder N bedeuten, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit organischen oder anorganischen Säuren oder Basen.

Eine Ausführungsform 22 der vorliegenden Erfindung besteht in den Verbindungen der allgemeinen Formel Ib, in denen

R ¹ eine Gruppe ausgewählt aus

R ² H,

R ⁵ H oder CH ₃ ,

R »6 ⁶ H, F, Cl oder Methyl,

R ⁷ H, F, Cl, Br, -CN, C _1-4 -Alkyl, CF ₃ , CHF ₂ ,

R ⁹ F, Cl, Br, C _1-4 -Alkyl, -O-d _-4 -Alkyl, -S-Ci _-4 -Alkyl,

R ¹¹ F, Cl, Br, -CN, C _1-4 -Alkyl, CF ₃ , CHF ₂ , und

X CH oder N bedeuten,

deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit organischen oder anorganischen Säuren oder Basen. Eine Ausführungsform 23 der vorliegenden Erfindung besteht in den Verbindungen der allgemeinen Formel Ic

in der

R ¹ (a) eine gegebenenfalls mit einem Rest R ^1-1 substituierte C-ι-6-Alkylgruppe,

(b) eine gegebenenfalls mit 1 , 2 oder 3 Resten R ^{1 3} substituierte Phenylgruppe,

(c) ein gegebenenfalls mit 1 , 2 oder 3 Resten R ^{1 4} substituierter fünfgliedriger Heteroaryl-Rest, der mindestens ein N-, O- oder S-Atom enthält und der gegebenenfalls zusätzlich ein, zwei oder drei weitere N-Atome enthält,

(d) ein gegebenenfalls mit 1 oder 2 Resten R ^{1 4} substituierter sechsgliedriger Heteroaryl-Rest, der ein, zwei oder drei N-Atome enthält,

(e) ein gegebenenfalls mit 1 oder 2 Resten R ^{1 4} substituierter neun- oder zehngliedriger Heteroaryl-Rest, der ein, zwei oder drei N-Atome enthält,

(f) ein gegebenenfalls mit 1 oder 2 Resten R ^{1 4} substituierter 5- oder 6-gliedriger Heterocyclus, in dem eine -CH ₂ -Einheit durch eine -C(O)-Gruppe ersetzt sein kann,

,1.1 -CN, C _3- 6-Cycloalkyl, -OH, -OCH ₃ , -NH ₂ , -NHCH ₃ , -N(CH ₃ ) ₂ ,

,1.3 unabhängig voneinander

(a) F, Cl, Br, -OH, -OCH ₃ , C _1-6 -Alkyl oder

(b) eine Ci _-3 -Alkylgruppe, in der jede Methylengruppe mit 1 oder 2 Fluoratomen und jede Methylgruppe mit 1 , 2 oder 3 Fluoratomen substituiert sein kann, und

R ,1.4 unabhängig voneinander

(a) F, Cl, Br, -OH, -OCH ₃ , -NH ₂ , -NHCH ₃ , -N(CH ₃ ) ₂ , -NH-C(O)-Ci _-4 -Alkyl, d _-6 -Alkyl, oder

(b) eine Ci _-3 -Alkylgruppe, in der jede Methylengruppe mit 1 oder 2 Fluoratomen und jede Methylgruppe mit 1 , 2 oder 3 Fluoratomen substituiert sein kann, H oder CH ₃ ,

R ⁵ H oder C _1-4 -Alkyl,

R ⁶ H, F, Cl, Br oder Ci- ₄ -Alkyl,

R ⁷ H, F, Cl, Br, -CN, C _1-4 -Alkyl, CF ₃ , CHF ₂ ,

R ⁹ F, Cl, Br, C _1-4 -Alkyl, -O-Ci _-4 -Alkyl, -S-Ci _-4 -Alkyl,

R ¹¹ F, Cl, Br, -CN, C _1-4 -Alkyl, CF ₃ , CHF ₂ , und

X CH oder N bedeuten,

deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit organischen oder anorganischen Säuren oder Basen.

Eine Ausführungsform 24 der vorliegenden Erfindung besteht in den Verbindungen der allgemeinen Formel Ic, in denen

R ¹ (a) eine gegebenenfalls mit einem Rest R ^{1 1} substituierte Ci _-6 -Alkylgruppe,

(b) eine gegebenenfalls mit 1 , 2 oder 3 Resten R ^{1 3} substituierte Phenylgruppe, (c) ein gegebenenfalls mit 1 , 2 oder 3 Resten R ^{1 4} substituierter fünfgliedriger

Heteroaryl-Rest, der ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus

N- 'S -°

V-JT ^{^} * N-N *

N - O (d) ein gegebenenfalls mit 1 oder 2 Resten R ^{1 4} substituierter sechsgliedriger Heteroaryl-Rest, der ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus

(e) ein gegebenenfalls mit 1 oder 2 Resten R ^1-4 substituierter neungliedriger Heteroaryl-Rest, der ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus

(f) ein gegebenenfalls mit 1 oder 2 Resten R ^{1 4} substituierter 5- oder 6-gliedriger Heterocyclus, der ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus

R ¹ - ¹ -CN, Cyclopropyl, -OH, -OCH ₃ , -NH ₂ , -NHCH ₃ , -N(CHa) ₂ ,

R ^{1 3} unabhängig voneinander

(a) F, Cl, Br, -OH, -OCH ₃ , -OCF ₃ , d _-4 -Alkyl oder

(b) eine Ci _-3 -Alkylgruppe, in der jede Methylengruppe mit 1 oder 2 Fluoratomen und jede Methylgruppe mit 1 , 2 oder 3 Fluoratomen substituiert sein kann, und

R ^{1 4} unabhängig voneinander

(a) F, Cl, Br, -OH, -OCH ₃ , -OCF ₃ , -NH ₂ , -NH-Ci _-4 -Alkyl, -N(Ci _-4 -Alkyl) ₂ , -NH-C(O)-Ci _-4 -Alkyl, C _1-6 -Alkyl, oder (b) eine Ci _-3 -Alkylgruppe, in der jede Methylengruppe mit 1 oder 2 Fluoratomen und jede Methylgruppe mit 1 , 2 oder 3 Fluoratomen substituiert sein kann,

R' H oder CH ₃ ,

R ⁵ H oder CH ₃ ,

R ⁶ H, F, Cl oder Methyl, R ⁷ H, F, Cl, Br, -CN, C _1-4 -Alkyl, CF ₃ , CHF ₂ ,

R ⁹ F, Cl, Br, Ci- ₄ -Alkyl, -O-d _-4 -Alkyl, -S-Ci _-4 -Alkyl,

R ¹¹ F, Cl, Br, -CN, C _1-4 -Alkyl, CF ₃ , CHF ₂ , und

X CH oder N bedeuten,

deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit organischen oder anorganischen Säuren oder Basen.

Eine Ausführungsform 25 der vorliegenden Erfindung besteht in den Verbindungen der allgemeinen Formel Ic, in denen

R ¹ eine Gruppe ausgewählt aus

H -N

H ₂ N

H oder CH ₃ ,

H oder CH ₃ ,

R ⁶ H, F, Cl oder Methyl,

R ⁷ H, F, Cl, Br, -CN, C _1-4 -Alkyl, CF ₃ , CHF ₂ , R ⁹ F, Cl, Br, C _1-4 -Alkyl, -O-d _-4 -Alkyl, -S-d _-4 -Alkyl,

R ¹¹ F, Cl, Br, -CN, C _1-4 -Alkyl, CF ₃ , CHF ₂ , und

X CH oder N bedeuten, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit organischen oder anorganischen Säuren oder Basen.

Eine Ausführungsform 26 der vorliegenden Erfindung besteht in den Verbindungen der allgemeinen Formel Ic, in denen

R ¹ eine Gruppe ausgewählt aus

R ² H oder CH ₃ ,

R ⁵ H oder CH ₃ ,

R »6 ⁶ H, F, Cl oder Methyl,

R ⁷ H, F, Cl, Br, -CN, C _1-4 -Alkyl, CF ₃ , CHF ₂ ,

R ⁹ F, Cl, Br, C _1-4 -Alkyl, -O-d _-4 -Alkyl, -S-Ci _-4 -Alkyl,

R ¹¹ F, Cl, Br, -CN, C _1-4 -Alkyl, CF ₃ , CHF ₂ , und

X CH oder N bedeuten,

deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit organischen oder anorganischen Säuren oder Basen. Eine Ausführungsform 27 der vorliegenden Erfindung besteht in den Verbindungen der allgemeinen Formel Id

in der

R ¹ eine Gruppe ausgewählt aus

R ³ und R ⁴ zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an dem sie gebunden sind, eine Cs-β-Cycloalkylengruppe, in der eine -CH ₂ -Einheit durch ein Sauerstoffatom ersetzt sein kann,

R ⁵ H oder CH ₃ ,

R ⁶ Cl oder CH ₃ ,

R ⁷ H oder F,

X CH oder N bedeuten,

deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit organischen oder anorganischen Säuren oder Basen. Eine Ausführungsform 28 der vorliegenden Erfindung besteht in den Verbindungen der allgemeinen Formel I, Ia, Ib, Ic oder Id, in denen n, R ¹ , R ³ , R ⁴ , R ⁵ , R ⁶ , R ⁷ , R ⁸ , R ⁹ , R ¹⁰ , R ¹¹ und X wie voranstehend in Ausführungsform 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 , 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21 , 22, 23, 24, 25, 26 oder 27 beschrieben definiert sind und

R ² H bedeutet,

deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit organischen oder anorganischen Säuren oder Basen.

Als ganz besonders bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I seien beispielsweise folgende genannt:

deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit organischen oder anorganischen Säuren oder Basen.

Eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung besteht in den Verbindungen der allgemeinen Formel Il

in der

n eine der Ziffern 0, 1 oder 2,

R ² (a) H,

(b) C _1-4 -Alkyl, (C) Ci _-4 -Alkyl-C(O)-, R ⁵ (a) H,

(b) Ci-4-Alkyl,

(c) eine Ci _-3 -Alkylgruppe, in der jede Methylengruppe mit 1 oder 2 Fluoratomen und jede Methylgruppe mit 1 , 2 oder 3 Fluoratomen substituiert sein kann,

R ⁶ unabhängig voneinander

(a) H, Halogen, -CN, -OH, d _-6 -Alkyl, C ₃ - ₇ -Cycloalkyl, -O-Ci _-4 -Alkyl, -0-CF ₃ , -O-Cs-e-Cycloalkyl, -N(Ci _-3 -Alkyl) ₂ , -C(O)-NH ₂ , -(SO ₂ )NH ₂ , -SO ₂ -Ci _-3 -Alkyl, oder

(b) eine Ci _-3 -Alkylgruppe, in der jede Methylengruppe mit 1 oder 2 Fluoratomen und jede Methylgruppe mit 1 , 2 oder 3 Fluoratomen substituiert sein kann,

R ⁷ (a) H, Halogen, -CN, -OH,

(b) C _1-6 -Alkyl,

(c) Ci _-3 -Alkyl oder -O-Ci _-3 -Alkyl, in der jede Methylengruppe mit 1 oder 2 Fluoratomen und jede Methylgruppe mit 1 , 2 oder 3 Fluoratomen substituiert sein kann,

(d) C _3-7 -Cycloalkyl,

(e) -O-Ci _-6 -Alkyl,

(f) -O-Cs- _T -Cycloalkyl, (g) -NH ₂ , -NH(C _1-3 -Alkyl), -N(C _1-3 -Alkyl) ₂ ,

(h) -C(O)-R ^{7 1} , (i) -S-Ci _-4 -Alkyl, -SO ₂ -R ⁷² , (j) eine gegebenenfalls mit einer oder zwei Ci _-3 -Alkylgruppen substituierte fünfgliedrige Heteroarylgruppe, die ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Pyrrolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Oxadiazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl,

Thiadiazolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Triazolyl und Tetrazolyl, oder (k) eine gegebenenfalls mit einer oder zwei Ci _-3 -Alkylgruppen substituierte sechsgliedrige Heteroarylgruppe, die ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl und Triazinyl,

R ⁷ - ¹ -NH ₂ , -NH(Ci _-6 -Alkyl),-N(Ci _-6 -Alkyl) ₂ , Λ/-Acetidinyl, Λ/-Pyrrolidinyl, Λ/-Piperidinyl, Λ/-Morpholinyl, -OH, -O-Ci _-8 -Alkyl oder -O-C _3-7 -Cycloalkyl, R ⁷ - ² -NH ₂ , -NH(Ci _-6 -AIkYl) ₁ -N(Ci _-6 -AIkYl) ₂ , /V-Acetidinyl, /V-Pyrrolidinyl, Λ/-Piperidinyl oder Λ/-Morpholinyl und

R ⁸ H, Halogen, d _-4 -Alkyl,

R ⁹ (a) H, Halogen, -CN, -OH,

(b) Ci _-6 -Alkyl,

(c) d- ₃ -Alkyl oder -O-Ci _-3 -Alkyl, in der jede Methylengruppe mit 1 oder 2 Fluoratomen und jede Methylgruppe mit 1 , 2 oder 3 Fluoratomen substituiert sein kann,

(d) C _3-7 -Cycloalkyl,

(e) C _2-4 -Alkinyl,

(f) -O-Ci _-6 -Alkyl,

(g) -O-Cs- _T -Cycloalkyl, (h) -NH ₂ , -NH(Ci _-3 -Alkyl), -N(d _-3 -Alkyl) ₂ ,

(i) -C(O)-R ^{9 1} , C) -S-Ci- ₄ -Alkyl, -SO-Ci- ₄ -Alkyl, -SO ₂ -Ci _-4 -Alkyl,

R ⁹ - ¹ -NH ₂ , -NH(Ci _-6 -Alkyl),-N(Ci _-6 -Alkyl) ₂ , Λ/-Acetidinyl, Λ/-Pyrrolidinyl, Λ/-Piperidinyl, Λ/-Morpholinyl, -OH, -O-Ci _-8 -Alkyl oder -O-Cs-r-Cycloalkyl,

R ¹⁰ H, Halogen, d _-4 -Alkyl,

R ¹¹ (a) H, Halogen, -CN, -OH, (b) Ci _-6 -Alkyl,

(c) d- ₃ -Alkyl oder -O-Ci _-3 -Alkyl, in der jede Methylengruppe mit 1 oder 2 Fluoratomen und jede Methylgruppe mit 1 , 2 oder 3 Fluoratomen substituiert sein kann,

(d) C _3-7 -Cycloalkyl, (e) -O-Ci _-6 -Alkyl,

(f) -O-Ca- _T -Cycloalkyl,

(g) -NH ₂ , -NH(Ci _-3 -Alkyl), -N(d _-3 -Alkyl) ₂ , (h) -C(O)-R ^{11 1} ,

(i) -S-d-s-Alkyl, -SO ₂ -R ^{11 2} , (j) eine gegebenenfalls mit einer oder zwei Ci_3-Alkylgruppen substituierte fünfgliedrige Heteroarylgruppe, die ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Pyrrolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Oxadiazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Thiadiazolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Triazolyl und Tetrazolyl, oder (k) eine gegebenenfalls mit einer oder zwei Ci _-3 -Alkylgruppen substituierte sechsgliedrige Heteroarylgruppe, die ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl und Triazinyl,

R ¹¹ - ¹ -NH ₂ , -NH(Ci _-6 -Alkyl),-N(Ci _-6 -Alkyl) ₂ , Λ/-Acetidinyl, Λ/-Pyrrolidinyl, Λ/-Piperidinyl, /V-Morpholinyl, -OH, -O-Ci _-8 -Alkyl oder -O-Cs-r-Cycloalkyl,

R ¹¹ - ² -NH ₂ , -NH(Ci _-6 -Alkyl),-N(Ci _-6 -Alkyl) ₂ , Λ/-Acetidinyl, Λ/-Pyrrolidinyl, Λ/-Piperidinyl oder Λ/-Morpholinyl und

X unabhängig voneinander C-R ⁶ oder N,

deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit organischen oder anorganischen Säuren oder Basen.

Eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung besteht in den Verbindungen der obigen allgemeinen Formel II, in der

n eine der Ziffern 0, 1 oder 2,

R ² H oder CH ₃ ,

R ⁵ H oder CH ₃ ,

R ⁶ H, F, Cl oder Methyl,

R ⁷ H, F, Cl, Br, -CN, C _1-4 -Alkyl, CF ₃ , CHF ₂ ,

R ⁸ H, F, Cl, Br, Ci- ₄ -Alkyl, -O-Ci _-4 -Alkyl, -S-Ci _-4 -Alkyl,

,10

H,

R ¹¹ F, Cl, Br, -CN, C _1-4 -Alkyl, CF ₃ , CHF ₂ , und

unabhängig voneinander C-R ⁶ oder N bedeuten,

deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit organischen oder anorganischen Säuren oder Basen.

Als ganz besonders bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen Formel Il seien beispielsweise folgende Verbindungen genannt:

deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit organischen oder anorganischen Säuren oder Basen.

Eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Anmeldung betrifft die Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel II, in der R ² , R ⁵ , R ⁶ , R ⁷ , R ⁸ , R ⁹ , R ¹⁰ und R ¹¹ wie eingangs erwähnt definiert sind, deren Diastereomere, deren Enantiomere und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, welche B1 -antagonistische Eigenschaften besitzen.

Eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung besteht in den Verbindungen der allgemeinen Formel III

in der

R ¹ (a) eine gegebenenfalls mit einem Rest R ^1-1 substituierte C-ι-6-Alkylgruppe,

(b) eine Ci _-3 -Alkylgruppe, in der jede Methylengruppe mit 1 oder 2 Fluoratomen und jede Methylgruppe mit 1 , 2 oder 3 Fluoratomen substituiert sein kann,

(c) eine gegebenenfalls mit einem Rest R ^{1 2} substituierte C _3- 6-Cycloalkylgruppe, in der eine -CH ₂ -Einheit durch eine -C(O)-Gruppe ersetzt sein kann,

(d) eine gegebenenfalls mit 1 , 2 oder 3 Resten R ^{1 3} substituierte Aryl-Co- ₂ -alkylengruppe, (e) ein gegebenenfalls mit 1 , 2 oder 3 Resten R ^{1 4} substituierter fünfgliedriger

Heteroaryl-Co- ₂ -alkylen-Rest, der mindestens ein N-, O- oder S-Atom enthält und der gegebenenfalls zusätzlich ein, zwei oder drei weitere N-Atome enthält und der zusätzlich benzo-kondensiert sein kann,

(f) ein gegebenenfalls mit 1 oder 2 Resten R ^{1 4} substituierter sechsgliedriger Heteroaryl-Co- ₂ -alkylen-Rest, der ein, zwei oder drei N-Atome enthält und der zusätzlich benzo-kondensiert sein kann,

(g) ein gegebenenfalls mit 1 oder 2 Resten R ^{1 4} substituierter neun- oder zehngliedriger Heteroaryl-Rest, der ein, zwei oder drei N-Atome enthält,

(h) ein gegebenenfalls mit 1 oder 2 Resten R ^{1 4} substituierter 5- oder 6-gliedriger Heterocyclus, in dem eine -CH ₂ -Einheit durch eine -C(O)-Gruppe ersetzt sein kann,

(i) -O-R ¹ - ¹ - ¹ , C) -NR ^{1 1 3} R ¹ - ^{1 4} oder (k) -C(=NR ¹ - ⁵ )-CN,

R ¹ - ¹ Halogen, -NO ₂ , -CN, C ₃ - ₆ -Cycloalkyl, -OR ¹ - ¹ - ¹ , -SR ¹ - ¹ - ¹ , -C(O)R ^{1 1 1} , -S(O) ₂ -R ¹ - ^{1 2} , -0-S(O) ₂ -R ¹ - ^{1 1} , -CO ₂ R ¹ - ^{1 1} , -0-C(O)-R ¹ - ^{1 1} , -NR ^{1 1 3} R ^{1 1 4} , -NR ^1/l - ³ -C(0)-R ¹ - ¹ - ¹ , -NR ^1/l - ³ -C(0)-R ¹ - ¹ - ¹ , -NR ^1/l - ³ -CO ₂ -R ¹ - ¹ - ¹ oder -C(O)-NR ^{1 1 3} R ¹ - ^{1 4} ,

R ¹ - ¹ - ¹ (a) H,

(b) C _1-4 -Alkyl,

(c) eine Ci _-3 -Alkylgruppe, in der jede Methylengruppe mit 1 oder 2 Fluoratomen und jede Methylgruppe mit 1 , 2 oder 3 Fluoratomen substituiert sein kann,

(d) eine gegebenenfalls mit 1 , 2 oder 3 Resten R ¹ - ¹ - ¹ - ¹ substituierte Phenylgruppe, (e) C _3-6 -Cycloalkyl oder

(f) eine gegebenenfalls mit 1 , 2 oder 3 Resten R ¹ - ¹ - ¹ - ² substituierte Pyridylgruppe,

p ⁱ . ¹ . ¹ . ¹ _una bhängig voneinander (a) Halogen, -NO ₂ , -CN, -OH, -O-Ci _-4 -Alkyl, C ₃ - ₆ -Cycloalkyl, d _-4 -Alkyl oder

(b) eine Ci _-3 -Alkylgruppe, in der jede Methylengruppe mit 1 oder 2 Fluoratomen und jede Methylgruppe mit 1 , 2 oder 3 Fluoratomen substituiert sein kann,

p ⁱ . ⁱ . ⁱ . ² unabhängig voneinander Halogen oder Ci _-4 -Alkyl,

R ¹ - ¹ - ² (a) Ci _-4 -Alkyl,

(b) eine Ci _-3 -Alkylgruppe, in der jede Methylengruppe mit 1 oder 2 Fluoratomen und jede Methylgruppe mit 1 , 2 oder 3 Fluoratomen substituiert sein kann,

(c) -0-Ci _-4 -AIkVl oder (d) eine gegebenenfalls mit 1 , 2 oder 3 Resten R ¹ - ¹ - ¹ - ¹ substituierte Phenylgruppe,

R ¹ - ¹ - ³ ,

R ^1"1"4 unabhängig voneinander

(a) H, (b) eine gegebenenfalls mit 1 , 2 oder 3 Resten R ¹ - ¹ - ⁴ - ¹ substituierte

Ci _-4 -Al kylgruppe,

(c) eine gegebenenfalls mit 1 , 2 oder 3 Resten R ¹ - ¹ - ¹ - ¹ substituierte Phenylgruppe,

(d) C _3-6 -Cycloalkyl, oder

R ^{1 1 3} und R ^1"1"4 zusammen mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring bilden, der zusätzlich ein weiteres Heteroatom ausgewählt aus N, O und S enthalten kann, oder

R ^1"1"3 und R ^1"1"4 zusammen mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, ein cyclisches Imid bilden,

p ⁱ . ¹ . ⁴ . ¹ unabhängig voneinander Halogen, -NH ₂ , -NH(Ci _-4 -Alkyl), -N(Ci _-4 -Alkyl) ₂ oder -SO ₂ -R ¹ - ^{1 2} , »1.2 Halogen, -NO ₂ , -CN, OH, -0-CH ₃ oder Phenyl,

R ¹ - ³ (a) Halogen, -NO ₂ , -CN, -OR ¹ - ¹ - ¹ , -SR ¹ - ¹ - ¹ , -CO ₂ R ^{1 1 1} , C _1-6 -Alkyl oder

(b) eine Ci _-3 -Alkylgruppe, in der jede Methylengruppe mit 1 oder 2 Fluoratomen und jede Methylgruppe mit 1 , 2 oder 3 Fluoratomen substituiert sein kann,

R ^{1 4} unabhängig voneinander

(a) Halogen, -NO ₂ , -CN, -OR ¹ - ¹ - ¹ , -SR ¹ - ¹ - ¹ , -S(O)-R ^{1 1 2} , -S(O) ₂ -R ^{1 1 2} , -NR ^{1 1 3} R ^{1 1 4} ,

-N(R ¹ - ^4/l )-C(O)-Ci _-4 -Alkyl, Ci _-6 -Alkyl, (b) eine C-ι-3-Alkylgruppe, in der jede Methylengruppe mit 1 oder 2 Fluoratomen und jede Methylgruppe mit 1 , 2 oder 3 Fluoratomen substituiert sein kann, oder

(c) eine Oxo-Gruppe,

R ¹ - ⁴ - ¹ H oder d _-4 -Alkyl,

R ¹ - ⁵ -OH oder -O-Ci-3-Alkyl,

R ² (a) H, (b) Ci- ₄ -Alkyl,

(C) C _1-4 -Alkyl-C(O)-,

R ³ und R ⁴ zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an dem sie gebunden sind, eine gegebenenfalls durch einen Rest R ^{3 1} substituierte Cs-β-Cycloalkylengruppe, in der eine -CH ₂ -Einheit durch ein Heteroatom O, N, S oder durch eine Gruppe CO, SO oder SO ₂ ersetzt sein kann, und

»3.1 H, -OH bedeuten,

deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit organischen oder anorganischen Säuren oder Basen. Eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung besteht in den Verbindungen der obigen allgemeinen Formel IM, in der

R ¹ ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus

R ² H oder CH ₃ ,

R ³ und R ⁴ zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an dem sie gebunden sind, eine gegebenenfalls durch einen Rest R ^{3 1} substituierte Cs-β-Cycloalkylengruppe, in der eine -CH ₂ -Einheit durch ein Heteroatom O, N, S oder durch eine Gruppe CO, SO oder SO ₂ ersetzt sein kann, und

j3.1 H, -OH bedeuten,

deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit organischen oder anorganischen Säuren oder Basen.

Als ganz besonders bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen Formel III seien beispielsweise folgende Verbindungen genannt:

deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit organischen oder anorganischen Säuren oder Basen. Eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Anmeldung betrifft die Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel III, in der R ² , R ³ , und R ⁴ wie eingangs erwähnt definiert sind, deren Diastereomere, deren Enantiomere und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, welche B1 -antagonistische Eigenschaften besitzen.

Eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung besteht in den Verbindungen der allgemeinen Formel IV

in der

n eine der Ziffern 0, 1 oder 2,

R ² (a) H,

(b) C _1-4 -Alkyl,

(C) C _1-4 -Alkyl-C(O)-,

R ³ und R ⁴ zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an dem sie gebunden sind, eine gegebenenfalls durch einen Rest R ^{3 1} substituierte C3_6-Cycloalkylengruppe, in der eine -CH ₂ -Einheit durch ein Heteroatom O, N, S oder durch eine Gruppe CO, SO oder SO ₂ ersetzt sein kann,

,3.1 H, -OH,

(a) H,

(b) C _1-4 -Alkyl,

(c) eine Ci _-3 -Alkylgruppe, in der jede Methylengruppe mit 1 oder 2 Fluoratomen und jede Methylgruppe mit 1 , 2 oder 3 Fluoratomen substituiert sein kann, R ⁶ unabhängig voneinander

(a) H, Halogen, -CN, -OH, d _-6 -Alkyl, C ₃ - ₇ -Cycloalkyl, -O-Ci _-4 -Alkyl, -0-CF ₃ , -O-Cs-e-Cycloalkyl, -N(Ci _-3 -Alkyl) ₂ , -C(O)-NH ₂ , -(SO ₂ )NH ₂ , -SO ₂ -d _-3 -Alkyl, oder (b) eine Ci _-3 -Alkylgruppe, in der jede Methylengruppe mit 1 oder 2 Fluoratomen und jede Methylgruppe mit 1 , 2 oder 3 Fluoratomen substituiert sein kann,

R ⁷ (a) H, Halogen, -CN, -OH,

(b) C _1-6 -Alkyl, (c) Ci _-3 -Alkyl oder -O-Ci _-3 -Alkyl, in der jede Methylengruppe mit 1 oder 2 Fluoratomen und jede Methylgruppe mit 1 , 2 oder 3 Fluoratomen substituiert sein kann,

(d) C _3-7 -Cycloalkyl,

(e) -O-Ci _-6 -Alkyl, (f) -O-Cs- _T -Cycloalkyl,

(g) -NH ₂ , -NH(C _1-3 -Alkyl), -N(C _1-3 -Alkyl) ₂ , (h) -C(O)-R ^{7 1} , (i) -S-Ci- ₄ -Alkyl, -SO ₂ -R ⁷² ,

(j) eine gegebenenfalls mit einer oder zwei Ci _-3 -Alkylgruppen substituierte fünfgliedrige Heteroarylgruppe, die ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Pyrrolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Oxadiazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Thiadiazolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Triazolyl und Tetrazolyl, oder (k) eine gegebenenfalls mit einer oder zwei Ci _-3 -Alkylgruppen substituierte sechsgliedrige Heteroarylgruppe, die ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl und Triazinyl,

R ⁷ - ¹ -NH ₂ , -NH(Ci _-6 -Alkyl),-N(Ci _-6 -Alkyl) ₂ , Λ/-Acetidinyl, Λ/-Pyrrolidinyl, Λ/-Piperidinyl, Λ/-Morpholinyl, -OH, -O-Ci _-8 -Alkyl oder -O-C _3-7 -Cycloalkyl,

R ⁷ - ² -NH ₂ , -NH(Ci _-6 -Alkyl),-N(Ci _-6 -Alkyl) ₂ , Λ/-Acetidinyl, Λ/-Pyrrolidinyl, Λ/-Piperidinyl oder Λ/-Morpholinyl und

R ⁸ H, Halogen, d _-4 -Alkyl, R ⁹ (a) H, Halogen, -CN, -OH,

(b) C _1-6 -Alkyl,

(c) d- ₃ -Alkyl oder -O-Ci _-3 -Alkyl, in der jede Methylengruppe mit 1 oder 2 Fluoratomen und jede Methylgruppe mit 1 , 2 oder 3 Fluoratomen substituiert sein kann,

(d) C _3-7 -Cycloalkyl,

(e) C ₂ - ₄ -Alkinyl,

(f) -O-C _1-6 -Alkyl,

(g) -O-Cs- _T -Cycloalkyl, (h) -NH ₂ , -NH(Ci _-3 -Alkyl), -N(Ci _-3 -Alkyl) ₂ ,

(i) -C(O)-R ^{9 1} , C) -S-d- ₄ -Alkyl, -SO-Ci _-4 -Alkyl, -SO ₂ -d _-4 -Alkyl,

R ⁹ - ¹ -NH ₂ , -NH(Ci _-6 -Alkyl),-N(Ci _-6 -Alkyl) ₂ , Λ/-Acetidinyl, Λ/-Pyrrolidinyl, Λ/-Piperidinyl, Λ/-Morpholinyl, -OH, -O-Ci _-8 -Alkyl oder -O-Cs-r-Cycloalkyl,

R ¹⁰ H, Halogen, d _-4 -Alkyl,

R ¹¹ (a) H, Halogen, -CN, -OH, (b) Ci _-6 -Alkyl,

(c) d- ₃ -Alkyl oder -O-Ci _-3 -Alkyl, in der jede Methylengruppe mit 1 oder 2 Fluoratomen und jede Methylgruppe mit 1 , 2 oder 3 Fluoratomen substituiert sein kann,

(d) C _3-7 -Cycloalkyl, (e) -O-d-e-Alkyl,

(f) -O-Cs- _T -Cycloalkyl,

(g) -NH ₂ , -NH(C _1-3 -Alkyl), -N(C _1-3 -Alkyl) ₂ , (h) -C(O)-R ^{11 1} ,

(i) -S-Ci _-3 -Alkyl, -SO ₂ -R ^{11 2} , (j) eine gegebenenfalls mit einer oder zwei Ci _-3 -Alkylgruppen substituierte fünfgliedrige Heteroarylgruppe, die ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Pyrrolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Oxadiazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Thiadiazolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Triazolyl und Tetrazolyl, oder (k) eine gegebenenfalls mit einer oder zwei Ci_3-Alkylgruppen substituierte sechsgliedrige Heteroarylgruppe, die ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl und Triazinyl,

R ¹¹ - ¹ -NH ₂ , -NH(Ci-6-Alkyl),-N(Ci-6-Alkyl)2, /V-Acetidinyl, /V-Pyrrolidinyl, /V-Piperidinyl, /V-Morpholinyl, -OH, -O-Ci _-8 -Alkyl oder -O-Cs-r-Cycloalkyl,

R ¹¹ - ² -NH ₂ , -NH(Ci _-6 -Alkyl),-N(Ci _-6 -Alkyl) ₂ , Λ/-Acetidinyl, Λ/-Pyrrolidinyl, Λ/-Piperidinyl oder Λ/-Morpholinyl und

X unabhängig voneinander C-R ⁶ oder N bedeuten,

deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit organischen oder anorganischen Säuren oder Basen.

Eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung besteht in den Verbindungen der obigen allgemeinen Formel IV, in der

n eine der Ziffern 0, 1 oder 2,

R ² H oder CH ₃ ,

R ³ und R ⁴ zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an dem sie gebunden sind, eine gegebenenfalls durch einen Rest R ^{3 1} substituierte Cs^-Cycloalkylengruppe, in der eine -CH ₂ -Einheit durch ein Heteroatom O, N, S oder durch eine Gruppe CO, SO oder SO ₂ ersetzt sein kann,

R ³ - ¹ H, -OH,

R ⁵ H oder CH ₃ ,

R ⁶ H, F, Cl oder Methyl, R ⁷ H, F, Cl, Br, -CN, C _1-4 -Alkyl, CF ₃ , CHF ₂ ,

H,

F, Cl, Br, d- ₄ -Alkyl, -O-d _-4 -Alkyl, -S-d _-4 -Alkyl,

H,

F, Cl, Br, -CN, C _1-4 -Alkyl, CF ₃ , CHF ₂ , und

unabhängig voneinander C-R ⁶ oder N bedeuten,

deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit organischen oder anorganischen Säuren oder Basen.

Als ganz besonders bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen Formel IV seien beispielsweise folgende Verbindungen genannt:

deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit organischen oder anorganischen Säuren oder Basen. Eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Anmeldung betrifft die Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel IV, in der R ² , R ⁵ , R ⁶ , R ⁷ , R ⁸ , R ⁹ , R ¹⁰ und R ¹¹ wie eingangs erwähnt definiert sind, deren Diastereomere, deren Enantiomere und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, welche B1 -antagonistische Eigenschaften besitzen.

VERWENDETE BEGRIFFE UND DEFINITIONEN

Soweit nicht anders angegeben, sind alle Substituenten voneinander unabhängig. Sollten an einer Gruppe z.B. mehrere Ci _-6 -Alkylgruppen als Substituenten sein, so könnte im Fall von drei Substituenten Ci _-6 -Alkyl unabhängig voneinander einmal Methyl, einmal n-Propyl und einmal te/f-Butyl bedeuten.

Im Rahmen dieser Anmeldung können bei der Definition von möglichen Substituenten, diese auch in Form einer Strukturformel dargestellt werden. Dabei wird, falls vorhanden, ein Stern (*) in der Strukturformel des Substituenten als der Verknüpfungspunkt zum Rest des Moleküls verstanden.

Ebenfalls mit vom Gegenstand dieser Erfindung umfasst sind die erfindungsgemäßen Verbindungen, einschließlich deren Salze, in denen ein oder mehrere Wasserstoffatome, beispielsweise ein, zwei, drei, vier oder fünf Wasserstoffatome, durch Deuterium ausgetauscht sind.

Unter dem Begriff "d- ₃ -Alkyl" (auch soweit sie Bestandteil anderer Reste sind) werden Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, unter dem Begriff "C _1-4 -Alkyl" verzweigte und unverzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, unter dem Begriff "Ci- ₆ -Alkyl" verzweigte und unverzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und unter dem Begriff "d-s-Alkyl" verzweigte und unverzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 8 Kohlenstoff- atomen verstanden. Beispielsweise werden hierfür genannt: Methyl, Ethyl, n-Propyl,

/so-Propyl, n-Butyl, /so-Butyl, sec-Butyl, te/f-Butyl, n-Pentyl, Neopentyl, n-Hexyl, n-Heptyl und n-Octyl. Gegebenenfalls werden für die vorstehend genannten Gruppen auch die Abkürzungen Me, Et, n-Pr, /-Pr, n-Bu, /-Bu, t-Bu, etc. verwendet. Sofern nicht anders beschrieben, umfassen die Definitionen Propyl und Butyl alle denkbaren isomeren Formen der jeweiligen Reste. So umfasst beispielsweise Propyl n-Propyl und /so-Propyl, Butyl umfasst /so-Butyl, sec-Butyl und te/f-Butyl.

Weiterhin umfassen die voranstehend genannten Begriffe auch solche Reste, in denen jede Methylengruppe mit bis zu zwei und jede Methylgruppe mit bis zu drei Fluoratomen substituiert sein kann.

Unter dem Begriff "C ₀ - ₂ -Alkylen" werden verzweigte und unverzweigte Alkylengruppen mit 0 bis 2 Kohlenstoffatomen verstanden, wobei eine Co-Alkylengruppe eine Bindung darstellt. Beispielsweise werden hierfür genannt: Methylen, Ethylen und Ethan-1 ,1-diyl. Weiterhin umfassen die voranstehend genannten Begriffe auch solche Reste, in denen jede Methylengruppe mit bis zu zwei Fluoratomen substituiert sein kann.

Unter dem Begriff "C _3-7 -Cycloalkyl" (auch soweit sie Bestandteil anderer Reste sind) werden cyclische Alkylgruppen mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen und unter dem Begriff "Cs-e-Cycloalkyl" cyclische Alkylgruppen mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen verstanden.

Beispielsweise werden hierfür genannt: Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl. Soweit nicht anders beschrieben, können die cyclischen Alkylgruppen substituiert sein mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, /so-Propyl, te/f-Butyl, Hydroxy, Fluor, Chlor, Brom und Jod.

Unter dem Begriff "Cs-β-Cycloalkylen" (auch soweit sie Bestandteil anderer Reste sind) werden cyclische Alkylengruppen mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen verstanden. Beispielsweise werden hierfür genannt: Cyclopropylen, Cyclobutylen, Cyclopentylen oder Cyclohexylen. Soweit nicht anders beschrieben, können die cyclischen Alkylengruppen substituiert sein mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, /so-Propyl, te/f-Butyl, Hydroxy, Fluor, Chlor, Brom und Jod.

Unter dem Begriff "C ₂ - ₄ -Alkinyl" (auch soweit sie Bestandteil anderer Reste sind) werden verzweigte und unverzweigte Alkinylgruppen mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen verstanden, soweit sie mindestens eine Dreifachbindung aufweisen. Beispielsweise werden hierfür genannt: Ethinyl, Propinyl oder Butinyl. Sofern nicht anders beschrieben, umfassen die Definitionen Propinyl und Butinyl alle denkbaren isomeren Formen der jeweiligen Reste. So umfasst beispielsweise Propinyl 1 -Propinyl und 2-Propinyl, Butinyl umfasst 1 -Butinyl, 2-Butinyl und 3-Butinyl etc. "Halogen" steht im Rahmen der vorliegenden Erfindung für Fluor, Chlor, Brom oder Jod. Sofern nicht gegenteilig angegeben, gelten Fluor, Chlor und Brom als bevorzugte Halogene.

Unter dem Begriff "heterocyclische Ringe" oder "Hetercyclus" werden stabile 5- oder 6-gliedrige monocyclische Ringsysteme verstanden, die sowohl gesättigt als auch einfach oder zweifach ungesättigt sein können und neben Kohlenstoffatomen ein oder zwei Heteroatome tragen können, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel. Dabei können sowohl Stickstoff- als auch

Schwefelheteroatome optional oxidiert sein. Die voranstehend genannten Heterocyclen können über ein Kohlenstoffatom oder über ein Stickstoffatom mit dem restlichen Molekül verknüpft sein. Als Beispiele seien folgende Verbindungen genannt:

"Cyclische Imide" umfassen beispielsweise Succinimid, Maleimid und Phthalimid. Unter dem Begriff "Aryl" (auch soweit sie Bestandteil anderer Reste sind) werden aromatische Ringsysteme mit 6 oder 10 Kohlenstoffatomen verstanden. Beispielsweise werden hierfür Phenyl, 1-Naphthyl oder 2-Naphthyl genannt; bevorzugter Arylrest ist Phenyl. Soweit nicht anders beschrieben, können die Aromaten substituiert sein mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, n-Propyl, /so-Propyl, te/f-Butyl, Hydroxy, Methoxy, Trifluormethoxy, Fluor, Chlor, Brom und Jod, wobei die Reste gleich oder verschieden sein können.

Unter dem Begriff "Heteroaryl" werden fünf- oder sechsgliedrige heterocyclische Aromaten verstanden, die ein, zwei, drei oder vier Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff, enthalten können und zusätzlich so viele konjugierte Doppelbindungen enthalten, dass ein aromatisches System gebildet wird. Diese Heteroaryle können zusätzlich mit einem Phenylring benzo-kondensiert sein, so dass neun- oder zehngliedrige bicyclische Heteroaryle gebildet werden. Als Beispiele für fünf- oder sechsgliedrige Heteroaromaten seien genannt:

,O _N

N <r ^s :,N N^NH €X O^N

N-N H- — ; *

H

Als Beispiele für neun- oder zehngliedrige heterocyclische Aromaten seien genannt:

Soweit nicht anders beschrieben, können die voranstehend genannten Heteroaryle substituiert sein mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, n-Propyl, /so-Propyl, te/f-Butyl, Hydroxy, Methoxy, Trifluormethoxy, Fluor, Chlor, Brom und Jod, wobei die Reste gleich oder verschieden sein können. Weiterhin kann ein im Heteroarylrest vorhandenes Stickstoffatom oxidiert sein, wodurch ein N-Oxid entsteht.

Unter dem Begriff "Oxo-Gruppe" wird ein Sauerstoff-Substituent an einem Kohlenstoffatom verstanden, was zur Ausbildung einer Carbonylgruppe -C(O)- führt. Das Einführen einer Oxo-Gruppe als Substituent an einem nichtaromatischen Kohlenstoffatom führt zu einer Umwandlung einer -CH ₂ -Gruppe in eine -C(O)-Gruppe. Das Einführen einer Oxo- Gruppe an einem aromatischen Kohlenstoffatom führt zur Umwandlung einer -CH-Gruppe in eine -C(O)-Gruppe und kann den Verlust der Aromatizität zur Folge haben.

Verbindungen der allgemeinen Formel I können, sofern sie geeignete basische Funktionen enthalten, beispielsweise Aminogruppen, insbesondere für pharmazeutische Anwendungen in ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren übergeführt werden. Als anorganische Säuren kommen hierfür beispielsweise Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Salzsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure oder p-Toluolsulfonsäure in Frage, als organische Säuren kommen beispielsweise Äpfelsäure, Bernsteinsäure, Essigsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Mandelsäure, Milchsäure, Weinsäure oder Zitronensäure in Betracht.

Weiterhin lassen sich die Verbindungen der allgemeinen Formel I, sofern sie geeignete Carbonsäurefunktionen enthalten, insbesondere für pharmazeutische Anwendungen in ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Basen überführen. Als anorganische Basen kommen hierfür beispielsweise Alkali- oder Erdalkalimetallhydroxide, beispielsweise Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid, oder Carbonate, Ammoniak, Zink- oder Ammoniumhydroxide in Frage; als organische Amine kommen beispielsweise Diethylamin, Triethylamin, Ethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, Cyclohexylamin oder Dicyclohexylamin in Betracht.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können als Racemate vorliegen, sofern sie nur ein Chiralitätselement besitzen, sie können aber auch als reine Enantiomere, d.h. in (R)- oder (S)-Form gewonnen werden.

Die Anmeldung umfasst jedoch auch die einzelnen diastereomeren Antipodenpaare oder deren Gemische, die dann vorliegen, wenn mehr als ein Chiralitätselement in den Verbindungen der allgemeinen Formel I vorhanden ist, sowie die einzelnen optisch aktiven Enantiomeren, aus denen sich die erwähnten Racemate zusammensetzen.

Verbindungen mit einer Kohlenstoff-Doppelbindung können sowohl in der E- als auch Z-Form vorliegen.

Falls eine Verbindung in verschiedenen tautomeren Formen vorliegen kann, so ist die dargestellte Verbindung nicht auf eine tautomere Form beschränkt, sondern umfasst alle tautomeren Formen. Dies gilt insbesondere auch bei stickstoffhaltigen Heteroarylen:

HERSTELLVERFAHREN

Erfindungsgemäß erhält man die Verbindungen der allgemeinen Formel I nach an sich bekannten Verfahren, beispielsweise nach folgenden Verfahren:

(A) Amid-Kupplung:

(II) (Nl)

Die dargestellte Verknüpfung von Carbonsäuren der allgemeinen Formel II, in der alle Reste wie vorstehend erwähnt definiert sind, mit Aminen der allgemeinen Formel III, in der alle Reste wie vorstehend erwähnt definiert sind, unter Bildung von Carbonsäureamiden der allgemeinen Formel I, in der alle Reste wie vorstehend erwähnt definiert sind, kann mit herkömmlichen Methoden zur Amidbildung durchgeführt werden.

Die Kupplung wird bevorzugt unter Verwendung von aus der Peptidchemie bekannten Verfahren (siehe z. B. Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Bd. 15/2) durchgeführt, wobei zum Beispiel Carbodiimide, wie z.B. Dicyclohexylcarbodiimid (DCC), Diisopropylcarbodiimid (DIC) oder Ethyl-(3-dimethylamino-propyl)-carbodiimid, O-(1 /-/-Benzotriazol-1-yl)-Λ/,Λ/-Λ/',Λ/'-tetramethyluronium- hexafluorphosphat (HBTU) oder -tetrafluorborat (TBTU) oder 1 /-/-Benzotriazol-1-yl-oxy-tris-(dimethylamino)-phosphonium- hexafluorphosphat (BOP) eingesetzt werden. Durch Zugabe von 1-Hydroxybenzotriazol (HOBt) oder von 3-Hydroxy-4-oxo-3,4-di-hydro-1 ,2,3-benzotriazin (HOObt) kann die Reaktionsgeschwindigkeit gesteigert werden. Die Kupplungen werden normalerweise mit äquimolaren Anteilen der Kupplungskomponenten sowie des Kupplungsreagenz in Lösungsmitteln wie Dichlormethan, Tetrahydrofuran (THF), Acetonitril, Dimethylformamid (DMF), Dimethylacetamid (DMA), Λ/-Methylpyrrolidon (NMP) oder Gemischen aus diesen durchgeführt. Sofern erforderlich wird zusätzlich eine Hilfsbase wie beispielsweise Diisopropylethylamin (DIPEA, Hünig-Base) eingesetzt.

(B) Amid-Kupplung:

(IV) (V)

Eine alternative Methode zur Darstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I besteht in der Verknüpfung von Carbonsäuren der allgemeinen Formel V, in der alle Reste wie vorstehend erwähnt definiert sind, mit Aminen der allgemeinen Formel IV, in der alle Reste wie vorstehend erwähnt definiert sind.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel V sind entweder käuflich erhältlich oder können nach literaturbekannten Methoden hergestellt werden.

Weiter ist es möglich, die Carbonsäuren der allgemeinen Formel V in Carbonsäurechloride zu überführen und diese anschließend mit Aminen der allgemeinen Formel IV umzusetzen. Die Synthese von Carbonsäurechloriden erfolgt nach literaturbekannten Verfahren (siehe z. B. Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Bd. E5/1 ).

(C) Reduktion der Nitrilgruppe:

(VI) (IM)

Die Reduktion eines Nitrils der allgemeinen Formel VI zu einem Amin der allgemeinen Formel IM, in der der Rest R ² am aminischen Stickstoff Wasserstoff bedeutet und alle übrigen Reste wie vorstehend erwähnt definiert sind, kann unter Standard-Bedingungen der katalytischen Hydrogenolyse mit einem Katalysator wie beispielsweise Raney-Nickel in einem Lösungsmittel wie ammoniakalischem Methanol oder Ethanol oder mit einem Reduktionsmittel wie Lithiumaluminiumhydrid oder Natriumborhydrid in einem Lösungs- mittel wie Tetrahydrofuran, gegebenenfalls in Gegenwart einer Lewissäure wie Aluminiumchlorid, durchgeführt werden.

Verbindungen der allgemeinen Formel III, in der der Rest R ² am aminischen Stickstoff nicht Wasserstoff sondern beispielsweise ein Alkylrest bedeutet, lassen sich ebenfalls aus Verbindungen der allgemeinen Formel VI herstellen. So werden beispielsweise aus der Umsetzung eines Nitrils der allgemeinen Formel VI mit einem Alkylgrignard-Reagenz Ketone erhalten, die mittels reduktiver Aminierung in die Verbindungen der allgemeinen Formel III überführt werden können. Die reduktive Aminierung erfolgt nach bekannten Verfahren, beispielsweise mit einem Reduktionsmittel wie Natriumtriacetoxyborhydrid, Natriumborhydrid oder Natriumcyanoborhydrid zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran oder Dichlormethan gegebenenfalls unter Zusatz von Essigsäure.

Alternativ können die erhaltenen Ketone auch in Oxime überführt werden. Die anschlies- sende Reduktion der Oxime liefert dann Verbindungen der allgemeinen Formel III.

(D) nucleophile aromatische Substitution oder Ãœbergangsmetall-katalysierte Kupplung:

Die Reaktion eines Anilins der allgemeinen Formel VIII, in der alle Reste wie vorstehend erwähnt definiert sind, mit einem Nitril der allgemeinen Formel VII, in der X, R ₆ und n wie vorstehend erwähnt definiert sind, und HaI ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom bedeutet, erfolgt nach bekannten Verfahren, beispielsweise in einem Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid und zweckmäßigerweise in Gegenwart einer Base wie Triethylamin, Natronlauge oder Kaliumcarbonat bei einer Temperatur von 20 ⁰ C bis 160 ⁰ C. Ist das Anilin der allgemeinen Formel VIII flüssig, kann die Reaktion auch ohne Lösungsmittel und zusätzlicher Base durchgeführt werden.

Eine alternative Methode zur Darstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel VI stellt die Palladium katalysierte Reaktion eines Nitrils der allgemeinen Formel VII, in dem HaI Brom oder Chlor bedeutet, mit einem Anilin der allgemeinen Formel VIII dar. Reaktionsbedingungen für diese auch als Buchwald-Hartwig Reaktion bekannten Umsetzung sind aus der Literatur bekannt.

Methodenbeschreibung zur cynoBKI -Rezeptorbindung

CHO -Zellen, die den Cynomolgus B1-Rezeptor exprimieren, werden in „HAM ^' S F-12 Medium" kultiviert. Von konfluenten Kulturen wird das Medium entfernt, die Zellen werden mit PBS-Puffer gewaschen, abgeschabt oder mit Versene abgelöst und durch Zentrifugieren isoliert. Anschließend werden die Zellen in Suspension homogenisiert, das Homogenat zentrifugiert und resuspendiert. Nach Bestimmung des Proteingehalts werden 200 μl des Homogenats (50 bis 250 μg Protein/Assay) für 60-180 Minuten bei Raumtemperatur mit 0.5 bis 5.0 nM Kallidin (DesArg10,Leu9), [3,4-Prolyl-3,43H(N)] und ansteigenden Konzentrationen der Testsubstanz in einem Gesamtvolumen von 250 μl inkubiert. Die Inkubation wird durch rasche Filtration durch GF/B-Glasfaserfilter, die mit Polyethyleneimine (0.3%) vorbehandelt wurden, beendet. Die an das Protein gebundene Radioaktivität wird mit einem TopCount NXT gemessen. Als nichtspezifische Bindung wird die gebundene Radioaktivität in Gegenwart von 1.0 μM (DesArgi O) Kallidin definiert. Die Analyse der Konzentrations-Bindungskurve kann mit Hilfe einer computergestützten nichtlinearen Kurvenanpassung erfolgen, um für die Testsubstanz die entsprechenden K.-Wert zu ermittelt.

Testergebnisse vom cynoBKI-Rezeptorbindungsassay:

INDIKATIONEN

Aufgrund ihrer pharmakologischen Eigenschaften eignen sich die neuen Verbindungen und deren physiologisch verträgliche Salze zur Behandlung von Krankheiten und

Krankheitssymptomen, die wenigstens teilweise durch die Stimulierung von Bradykinin- B1-Rezeptoren hervorgerufen werden, oder in denen eine Antagonisierung des Bradykinin-1 Rezeptors eine Symptomverbesserung bewirken kann.

Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung umfasst die erfindungsgemäßen Verbindungen der eingangs erwähnten allgemeinen Formel I zur Verwendung als Arzneimittel.

Aufgrund ihrer pharmakologischen Wirkung eignen sich die Substanzen zur Behandlung (a) von akuten Schmerzen, wie beispielsweise Zahnschmerzen, peri- und postoperativen Schmerzen, traumatischen Schmerzen, Muskelschmerzen, Verbrennungsschmerzen, Schmerzen bei Sonnenbrand, Trigeminusneuralgie, Schmerzen bei Koliken, sowie bei Spasmen des Magen-Darm-Trakts oder des Uterus; (b) von Eingeweideschmerzen, wie beispielsweise chronischen Beckenschmerzen, gynäkologischen Schmerzen, Schmerzen vor und während der Menstruation, Schmerzen bei Pankreatitis, bei peptischen Ulzera, bei interstitieller Zystitis, bei Nierenkolik, Cholecystitis, Prostatitis, bei Angina pectoris, Schmerzen bei Kolon irritabile, bei nichtulzeröser Dyspepsie und bei Gastritis, Prostatitis, nicht-kardialen Thoraxschmerzen und Schmerzen bei myokardialer Ischämie und Herzinfarkt; (c) von neuropathischen Schmerzen, wie beispielsweise schmerzhaften Polyneuropathien, Schmerzen bei diabetischer Neuropathie, AIDS-assoziierten neuropathischen Schmerzen, bei nicht-herpes-assoziierter Neuralgie, bei Post-zoster Neuralgie, bei Nervenverletzungen, bei Schädel-Hirn-Trauma, Schmerzen bei Nervenschädigungen infolge von Toxinen oder Chemotherapie, Phantomschmerzen, Schmerzen bei multipler Sklerose, bei Nervenwurzelabriß und schmerzhaften traumatisch bedingten Einzelnervenschädigungen, sowie zentralem Schmerz wie z.B. nach Schlaganfall, Rückenmarksverletzungen oder Tumoren; (d) von entzündlichen / Schmerzrezeptor-vermittelten Schmerzen im Zusammenhang mit Erkrankungen wie beispielsweise Osteoarthritis, rheumatoider Arthritis, rheumatischem Fieber, Tendo-Synovitis, Bursitis, Sehnenentzündungen, Gicht und Gicht-Arthritis, traumatische Arthritiden, Vulvodynie, Schädigungen und Erkrankungen der Muskeln und Faszien, juveniler Arthritis, Spondylitis, Psoriasis-Arthritis, Myositiden, Zahnerkrankungen, Influenza und anderen Virusinfektionen wie Erkältungen, systemischer Lupus erythematodes oder Schmerzen bei Verbrennungen; (e) von Tumorschmerzen im Zusammenhang mit Krebserkrankungen, wie beispielsweise lymphatischer oder myeloischer Leukämie, Hodgkin Erkrankung, Non- Hodgkin Lymphomen, Lymphogranulomatose, Lymphosarkomen, soliden malignen Tumoren und ausgedehnten Metastasen;

(f) von Kopfschmerz-Erkrankungen unterschiedlicher Ursache, wie beispielsweise Cluster-Kopfschmerz, Migräne (mit oder ohne Aura) und Spannungskopfschmerz;

(g) von Schmerzzuständen gemischter Ursache, wie beispielsweise chronische Rückenschmerzen, einschließlich Lumbago, oder Fibromyalgie.

Weiterhin eigenen sich die Verbindungen zur Behandlung (h) von entzündlichen Erkrankungen oder Entzündungserscheinungen bei Sonnenbrand und Verbrennungen, von Zahnfleischentzündungen, Ödemen nach Traumata durch Verbrennungen, Hirnödemen und Angioödemen, Darmerkrankungen einschließlich Morbus Crohn und Colitis ulzerosa, Reizdarmsyndrom, Pankreatitis, Nephritis, Zystitis (interstitielle Zystitis), Uveitis; entzündlichen Erkrankungen der Haut (wie z.B. Psoriasis und Ekzeme), vaskulären Bindegewebserkrankungen, Zerrungen und Frakturen, sowie muskuloskeletale Erkrankungen mit Entzündungserscheinungen wie akutes rheumatisches Fieber, Polymyalgia Rheumatica, reaktive Arthritiden, Rheumatiode Arthritis, Spondylarthritiden, aber auch Oseoarthritis, sowie entzündliche Bindegewebserkrankungen anderer Genese, und Kollagenosen jeglicher Genese wie systemischer Lupus Erythematodes, Sklerodermie, Polymyositis, dermatomyositis, Sjögren Syndrom, Morbus Still oder Felty Syndrom;

(i) von entzündlichen Veränderungen im Zusammenhang mit Erkrankungen der Atemwege wie Asthma bronchiale, einschließlich allergischem Asthma (atopisch und nicht-atopisch) sowie Bronchospasmen bei Anstrengung, beruflich-bedingtem Asthma, viraler oder bakterieller Exazerbation einer bestehenden Asthma-Erkrankung und anderen nicht-allergisch bedingten asthmatischen Erkrankungen;

(j) von chronischer Bronchitis sowie chronisch obstruktiver Lungen-Erkrankung (COPD) einschließlich Lungenemphysem, virale oder bakterielle Exazerbation von chronischer Bronchitis oder chronisch obstruktiver Bronchitis, akutem Atemnotsyndrom des Erwachsenen (ARDS), Bronchitis, Lungenentzündung, allergischer Rhinitis (saisonal und ganzjährig), vasomotorischer Rhinitis und Staublungen-Erkrankungen wie Aluminose, Anthrakose, Asbestose, Chalikose, Siderose, Silikose, Tabakose, Byssinose, exogen allergische Alveolitiden, Lungenfibrose, Bronchiektasien, Lungenerkrankungen bei alphal -Antitrypsinmangel und Husten;

(k) von Diabetes Mellitus und dessen Folgen (wie beispielsweise diabetische Vaskulopathie, diabetische Neuropathie, diabetische Retinopathie) und von diabetischen Symptomen bei Insulitis (beispielsweise Hyperglycämie, Diurese, Proteinurie und erhöhte renale Nitrit- und Kallikrein-Exkretion); (I) von Sepsis und septischem Schock nach bakteriellen Infektionen oder nach Trauma;

(m) von Juckreiz (Pruritus) verursachenden Syndromen und allergischen Hautreaktionen; (n) von Verletzungen des Zentralnervensystems; (o) von Wunden und Gewebeschädigungen;

(p) von benigner Prostata-Hyperplasie und hyperaktiver Blase; (q) von vaskulären Erkrankungen wie Panarteriitis nodosa, Polyarthritis nodosa, Periarteriitis nodosa, Arteriitis temporalis, Wegnersche Granulomatose, Riesenzellartriitis, Arteriosklerose, Erythema nodosum; (r) von Störungen der Motilität oder Spasmen von respiratorischen, genito-urinalen, gastro-intestinalen inclusive biliärer, oder vaskulären Strukturen und Organen;

(s) von post-operativem Fieber;

(t) zur Behandlung und Vorbeugung von cardiovasculären Erkrankungen, wie beispielsweise Bluthochdruck und verwandte Erkrankungen;

(u) zur Behandlung und Vorbeugung von Krebs und verwandten Erkrankungen;

(v) zur Behandlung und Vorbeugung von psychatrischen Erkrankungen, wie beispielsweise Depressionen;

(w) zur Behandlung und Vorbeugung von Harninkontinenz und verwandten Erkrankungen;

(x) zur Behandlung und Vorbeugung von krankhaftem Ãœbergewicht und verwandten

Erkrankungen;

(y) zur Behandlung und Vorbeugung von Arteriosklerose und verwandten

Erkrankungen; und (z) zur Behandlung und Vorbeugung von Epilepsie.

Die Substanzen eignen sich zur kausalen Behandlung im Sinne einer Verlangsamung oder Unterbrechung des Voranschreitens chronisch progredienter Erkrankungen, insbesondere von Osteoarthritis, Rheumatoider Arthritis und Spondylarthritiden.

Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung umfasst die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen der eingangs erwähnten allgemeinen Formel I zur Herstellung eines Arzneimittels für eine therapeutische Anwendung in den voranstehend genannten Indikationen.

Bevorzugt werden die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I zur Behandlung von Osteoarthritis, Rheumatioder Arthritis oder COPD eingesetzt.

Unter dem Ausdruck "Behandlung" oder "Therapie" ist eine therapeutische Behandlung von Patienten mit manifester, akuter oder chronischer Indikation zu verstehen, wobei einerseits die symptomatische (palliative) Behandlung zur Linderung der Krankheitssymptome und andererseits die kausale oder kurative Behandlung der Indikation mit dem Ziel, den pathologischen Zustand zu beenden, den Schweregrad des pathologischen Zustande zu vermindern oder die Progression des pathologischen Zustande zu verzögern, abhängig von der Art oder Schwere der Indikation, eingeschlossen sind.

Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel I zur Herstellung eines Arzneimittels zur akuten und prophylaktischen Behandlung von akuten Schmerzen, Eingeweideschmerzen, neuropathischen Schmerzen, entzündlichen / Schmerzrezeptor-vermittelten Schmerzen, Tumorschmerzen, Kopfschmerz-Erkrankungen und Schmerzzuständen gemischter Ursache sowie weiterer der voranstehend genannten Erkrankungen. Dabei ist die Verwendung dadurch gekennzeichnet, dass sie die Verabreichung einer wirksamen

Menge einer Verbindung der allgemeinen Formel I oder eines physiologisch verträglichen Salzes davon an einen Patienten beinhaltet, der einer solchen Behandlung bedarf.

Unter dem Begriff "Patient" wird vorzugsweise ein Mensch verstanden.

Neben der Eignung als Humantherapeutika, sind diese Substanzen auch nützlich in der veterinärmedizinischen Therapie von Haustieren, exotischen Tieren und Nutztieren.

KOMBINATIONEN

Zur Behandlung von Schmerzen kann es vorteilhaft sein, die erfindungsgemäßen Verbindungen mit belebenden Stoffen wie Koffein oder anderen schmerzlindernden Wirkstoffen zu kombinieren. Stehen zur Behandlung der Ursache der Schmerzen geeignete Wirkstoffe zur Verfügung, so können diese mit den erfindungsgemäßen Verbindungen kombiniert werden.

Für eine Kombinationstherapie kommen beispielsweise die folgenden Verbindungen in Frage:

Nicht-steroidale Antirheumatika (NSAR), wie beispielsweise Propionsäure-Derivate, die ausgewählt sein können aus der Gruppe bestehend aus Alminoprofen, Bucloxinsäure, Carprofen, Fenoprofen, Ibuprofen, Ketoprofen, Naproxen, Oxaprozin, Pirprofen, Pranoprofen und Tiaprofensäure; Essigsäure-Derivate, die ausgewählt sein können aus der Gruppe bestehend aus Indomethacin, Acemetacin, Alcofenac, Isoxepac, Sulindac und Tolmetin; Fenaminsäure-Derivate, die ausgewählt sein können aus der Gruppe bestehend aus Meclofenaminsäure, Mefenaminsäure und Tolfenaminsäure; Biphenyl-Carboxylsäure- Derivate; Oxicame, die ausgewählt sein können aus der Gruppe bestehend aus Meloxicam, Piroxicam und Tenoxicam; Salicylsäure-Derivate, die ausgewählt sein können aus der Gruppe bestehend aus Acetylsalicylsäure und Sulfasalazin; Pyrazolone, die ausgewählt sein können aus der Gruppe bestehend aus Apazon und Feprazon); Coxibe, die ausgewählt sein können aus der Gruppe bestehend aus Celecoxib und Etoricoxib.

Opiat Rezeptor Agonisten, die beispielsweise ausgewählt sein können aus der Gruppe bestehend aus wie Morphin, Darvon, Tramadol und Buprenorphin.

Cannabinoid Agonisten, wie beispielsweise GW-1000.

Natriumkanalblocker, die beispielsweise ausgewählt sein können aus der Gruppe bestehend aus Carbamazepin, Mexiletin, Pregabalin, Tectin und Ralfinamide.

N-Typ Calciumkanalblocker, wie beispielsweise Ziconotid.

Serotonerge und noradrenerge Modulatoren, die beispielsweise ausgewählt sein können aus der Gruppe bestehend aus Duloxetin und Amitriptylin.

Corticosteroide, die beispielsweise ausgewählt sein können aus der Gruppe bestehend aus Betamethason, Budesonid, Cortison, Dexamethason, Hydrocortison, Methylprednisolon, Prednisolon, Prednison und Triamcinolon.

Histamin H1-Rezeptorantagonisten, die beispielsweise ausgewählt sein können aus der Gruppe bestehend aus Brompheniramin, Chlorpheniramin, Dexchlorpheniramin, Triprolidin, Clemastin, Diphenhydramin, Diphenylpyralin, Tripelennamin, Hydroxyzin, Promethazin, Trimeprazin, Azatadin, Cyproheptadin, Antazolin, Pheniramin, Pyrilamin, Loratadin, Cetirizin, Desloratadin, Fexofenadin und Levocetirizin.

Leukotrien Antagonisten und 5-Lipoxygenasehemmer, die beispielsweise ausgewählt sein können aus der Gruppe bestehend aus Zafirlukast, Montelukast, Pranlukast und Zileuton. Lokalanästhetika, die beispielsweise ausgewählt sein können aus der Gruppe bestehend aus Ambroxol und Lidocain.

TRPV1 Antagonisten, die beispielsweise ausgewählt sein können aus der Gruppe bestehend aus AZD-1386, JTS-653 und PHE-377.

Nikotinrezeptor Agonisten, wie beispielsweise A-366833.

P2X3-Rezeptor Antagonisten, wie beispielsweise A-317491.

anti-NGF Antikörper und NGF Antagonisten, die beispielsweise ausgewählt sein können aus der Gruppe bestehend aus JNJ-42160443 und PPH 207.

NK1 und NK2 Antagonisten, wie beispielsweise CP-728663.

NMDA Antagonisten, die beispielsweise ausgewählt sein können aus der Gruppe bestehend aus CNS-5161 , AZ-756 und V-3381.

Kaliumkanal Modulatoren, wie beispielsweise CL-888.

GABA Modulatoren, wie beispielsweise Baclofen.

Anti-Migräne Therapeutika, die beispielsweise ausgewählt sein können aus der Gruppe bestehend aus Sumatriptan, Zolmitriptan, Naratriptan und Eletriptan.

Zur Behandlung von einer oder mehrerer der voranstehend genannten Atemwegserkrankungen kann es vorteilhaft sein, die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I mit anderen Wirkstoffen zur Behandlung von Atemwegserkrankungen zu kombinieren. Stehen zur Behandlung der Ursache der Atemwegserkrankungen geeignete Wirkstoffe zur Verfügung, so können diese mit den erfindungsgemäßen Verbindungen kombiniert werden.

Gegebenenfalls können die Verbindungen der allgemeinen Formel I auch in Kombination mit weiteren pharmakologisch aktiven Wirkstoffen eingesetzt werden. Bevorzugt gelangen hierbei solche Wirkstoffe zur Anwendung, die beispielsweise ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Betamimetika, Anticholinergika, Corticosteroiden, weiteren PDE4- Inhibitoren, LTD4-Rezeptor (CysLTI , CysLT2, CysLT3) Antagonisten, Inhibitoren von MAP Kinasen wie zum Beispiel p38, ERK1 , ERK2, JNK1 , JNK2, JNK3 oder SAP, LTB4- Rezeptor (BLT1 , BLT2) Antagonisten, EGFR-Hemmern, H1 -Rezeptor Antagonisten,

Antihistaminika, H4-Rezeptor Antagonisten, PAF-Antagonisten und PI3-Kinase Inhibitoren CXCR1 und/ oder CXCR2 Rezeptor Antagonisten und Substanzen gegen Husten.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können auch in Form von Zwei- oder Dreifachkombinationen davon eingesetzt werden, wie beispielsweise Kombinationen von Verbindungen der Formel I mit ein oder zwei Verbindungen aus der Gruppe bestehend aus

• Betamimetika, Corticosteroiden, PDE4-Inhibitoren, EGFR-Hemmer und LTD4- Antagonisten,

• Anticholinergika, Betamimetika, Corticosteroiden, PDE4-Inhibitoren, EGFR-Hemmern und LTD4-Antagonisten,

• PDE4-Inhibitoren, Corticosteroiden, EGFR-Hemmern und LTD4-Antagonisten,

• EGFR-Hemmern, PDE4-inhibitoren und LTD4-Antagonisten,

• EGFR-Hemmern und LTD4-Antagonisten,

• CCR3-Inhibitoren, iNOS-lnhibitoren (inducible nitric oxide synthase-lnhibitoren), (6R)-L-erythro-5,6,7,8-tetrahydrobiopterin (im folgenden "BH4" genannt) und dessen

Derivate, die in der WO 2006/120176 genannt sind, und SYK-Inhibitoren (spieen tyrosine kinase-lnhibitoren),

• Anticholinergika, Betamimetika, Corticosteroiden, PDE4-Inhibitoren und MRP4- Inhibitoren.

Auch die Kombinationen dreier Wirkstoffe je einer der oben genannten Verbindungsklassen ist Bestandteil der Erfindung.

Als Betamimetika gelangen erfindungsgemäß vorzugsweise Verbindungen zur Anwendung, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Arformoterol,

Carmoterol, Formoterol, Indacaterol, Salmeterol, Albuterole, Bambuterol, Bitolterol, Broxaterol, Carbuterol, Clenbuterol, Fenoterol, Hexoprenalin, Ibuterol, Isoetharin, Isoprenalin, Levosalbutamol, Mabuterol, Meluadrin, Metaproterenol, Milveterol, Orciprenalin, Pirbuterol, Procaterol, Reproterol, Rimiterol, Ritodrin, Salmefamol, Soterenol, Sulphonterol, Terbutalin, Tiaramid, Tolubuterol und Zinterol oder • 6-Hydroxy-8-{1-hydroxy-2-[2-(4-methoxy-phenyl)-1 ,1-dimethyl-ethylamino]-ethyl}- 4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-on,

• 8-{2-[2-(2,4-Difluor-phenyl)-1 ,1-dimethyl-ethylamino]-1-hydroxy-ethyl}-6-hydroxy- 4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-on, • 8-{2-[2-(3,5-Difluor-phenyl)-1 ,1-dimethyl-ethylamino]-1-hydroxy-ethyl}-6-hydroxy- 4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-on,

• 8-{2-[2-(4-Ethoxy-phenyl)-1 ,1-dimethyl-ethylamino]-1-hydroxy-ethyl}-6-hydroxy- 4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-on,

• 8-{2-[2-(4-Fluor-phenyl)-1 ,1-dimethyl-ethylamino]-1-hydroxy-ethyl}-6-hydroxy- 4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-on,

• N-(5-{2-[3-(4,4-Diethyl-2-oxo-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1-yl)-1 ,1-dimethyl-propylamino]- 1-hydroxy-ethyl}-2-hydroxy-phenyl)-methansulfonamid,

• N-(5-{2-[3-(4,4-Diethyl-6-fluoro-2-oxo-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1-yl)-1 ,1-dimethyl- propylamino]-1-hydroxy-ethyl}-2-hydroxy-phenyl)-methansulfon amid, • N-(5-{2-[3-(4,4-Diethyl-6-methoxy-2-oxo-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1-yl)-1 ,1-dimethyl- propylamino]-1-hydroxy-ethyl}-2-hydroxy-phenyl)-methansulfon amid,

• N-(5-{2-[1 ,1-Dimethyl-3-(2-oxo-4,4-dipropyl-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1-yl)-propylamino]- 1-hydroxy-ethyl}-2-hydroxy-phenyl)-methansulfonamid,

• 8-{2-[1 ,1-Dimethyl-3-(2-oxo-2,3-dihydro-benzoimidazol-1-yl)-propyla mino]-1-hydroxy- ethyl}-6-hydroxy-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-on,

• 8-{2-[1 ,1-Dimethyl-3-(6-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-benzoimidazol-1-yl )-propylamino]- 1-hydroxy-ethyl}-6-hydroxy-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-on,

• 8-{2-[1 ,1-Dimethyl-3-(2-oxo-5-trifluormethyl-2,3-dihydro-benzoimida zol-1-yl)- propylamino]-1-hydroxy-ethyl}-6-hydroxy-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-on, • 8-{2-[1 ,1-Dimethyl-3-(3-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-benzoimidazol-1-yl )-propylamino]- 1-hydroxy-ethyl}-6-hydroxy-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-on,

• N-[2-Hydroxy-5-((1 R)-1 -hydroxy-2-{2-[4-(2-hydroxy-2-phenyl-ethylamino)-phenyl]- ethylamino}-ethyl)-phenyl]-formamid

• 8-Hydroxy-5-((1 R)-1 -hydroxy-2-{2-[4-(6-methoxy-biphenyl-3-ylamino)-phenyl]- ethylamino}-ethyl)-1 H-chinolin-2-on,

• 8-Hydroxy-5-[(1 R)-1 -hydroxy-2-(6-phenethylamino-hexylamino)-ethyl]-1 H-chinolin- 2-on, • 5-[(1 R)-2-(2-{4-[4-(2-Amino-2-methyl-propoxy)-phenylamino]-phenyl }-ethylamino)- 1-hydroxy-ethyl]-8-hydroxy-1 H-chinolin-2-on,

• [3-(4-{6-[(2R)-2-Hydroxy-2-(4-hydroxy-3-hydroxymethyl-phenyl )-ethylamino]-hexyloxy}- butyl)-5-methyl-phenyl]-harnstoff, • 4-((1 R)-2-{6-[2-(2,6-Dichlor-benzyloxy)-ethoxy]-hexylamino}-1-hyd roxy-ethyl)- 2-hydroxymethyl-phenol,

• 3-(4-{6-[(2R)-2-Hydroxy-2-(4-hydroxy-3-hydroxymethyl-phenyl) -ethylamino]-hexyloxy}- butyl)-benzenesulfonamid,

• 3-(3-{7-[(2R)-2-Hydroxy-2-(4-hydroxy-3-hydroxymethyl-phenyl) -ethylamino]- heptyloxy}-propyl)-benzenesulfonamid,

• 4-((1 R)-2-{6-[4-(3-Cyclopentanesulfonyl-phenyl)-butoxy]-hexylamin o}-1 -hydroxy-ethyl)- 2-hydroxymethyl-phenol,

• Λ/-1-Adamantanyl-2-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-hydroxy-2-[4-hydroxy -3-(hydroxymethyl)- phenyl]ethyl}amino)propyl]phenyl}acetamid, • (1 R)-5-{2-[6-(2,2-Difluor-2-phenyl-ethoxy)-hexylamino]-1-hydro xy-ethyl}-8-hydroxy- 1 H-chinolin-2-on

• (R,S)-4-(2-{[6-(2,2-Difluor-4-phenylbutoxy)hexyl]amino}-1-hy droxy-ethyl)-2-(hydroxyl- methyl)phenol,

• (R,S)-4-(2-{[6-(2,2-Difluor-2-phenylethoxy)hexyl]amino}-1-hy droxy-ethyl)-2-(hydroxyl- methyl)phenol,

• (R,S)-4-(2-{[4,4-Difluor-6-(4-phenylbutoxy)hexyl]amino}-1-hy droxy-ethyl)-2-(hydroxyl- methyl)phenol,

• (R,S)-4-(2-{[6-(4,4-Difluor-4-phenylbutoxy)hexyl]amino}-1-hy droxy-ethyl)-2-(hydroxyl- methyl)phenol, • (R,S)-5-(2-{[6-(2,2-Difluor-2-phenylethoxy)hexyl]amino}-1 -hydroxy-ethyl)-8-hydroxy- chinolin-2(1 H)-on,

• (R _! S)-[2-({6-[2,2-Difluor-2-(3-methylphenyl)ethoxy]hexyl} amino)-1 - hydroxyethyl]- 2-(hydroxymethyl)phenol,

• 4-(1 R)-2-{[6-(2,2-Difluor-2-phenylethoxy)hexyl]amino}-1 -hydroxyethyl)-2-(hydroxyl- methyl)phenol,

• (R,S)-2-(Hydroxymethyl)-4-(1-hydroxy-2-{[4 _! 4,5l5-tetrafluor-6-(3-phenylpropoxy)- hexyl]amino}ethyl)phenol, • (R,S)-[5-(2-{[6-(2,2-Difluor-2-phenylethoxy)hexyl]amino}-1-h ydroxy-ethyl)-2-hydroxy- phenyl]formamid,

• (R,S)-4-[2-({6-[2-(3-Bromophenyl)-2 _! 2-difluoroethoxy]hexyl}amino)-1-hydroxyethyl]- 2-(hydroxymethyl)phenol, • (R, S)-N-[3-(1 ,1 -Difluor-2-{[6-({2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)phe nyl]- ethyl}amino)hexyl]oxy}ethyl)phenyl]-harnstoff,

• 3-[3-(1 ,1-Difluor-2-{[6-({2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl) phenyl]ethyl}- amino)hexyl]oxy}ethyl)phenyl]imidazolidin-2,4-dion,

• (R,S)-4-[2-({6-[2,2-Difluor-2-(3-methoxyphenyl)ethoxy]hexyl} amino)-1-hydroxyethyl]- 2-(hydroxymethyl)phenol,

• 5-((1 R)-2-{[6-(2,2-Difluor-2-phenylethoxy)hexyl]amino}-1 -hydroxyethyl)-8-hydroxy- chinolin-2(1 H)-on,

• 4-((1 R)-2-{[4,4-Difluor-6-(4-phenylbutoxy)hexyl]amino}-1 -hydroxy-ethyl)-2-(hydroxyl- methyl)phenol, • (R,S)-4-(2-{[6-(3,3-Difluor-3-phenylpropoxy)hexyl]amino}-1 -hydroxy-ethyl)-2-(hydroxyl- methyl)phenol,

• (R _! S)-(2-{[6-(2 _! 2-Difluor-2-phenylethoxy)-4,4-difluorohexyl]amino}-1-h ydroxyethyl)- 2-(hydroxymethyl)phenol,

• (R,S)-4-(2-{[6-(2,2-Difluor-3-phenylpropoxy)hexyl]amino}-1-h ydroxyethyl)-2-(hydroxyl- methyl)phenol,

• 3-[2-(3-Chlor-phenyl)-ethoxy]-N-(2-diethylamino-ethyl)-N-{2- [2-(4-hydroxy-2-oxo- 2,3-dihydro-benzothiazol-7-yl)-ethylamino]-ethyl}-propionami d,

• N-(2-Diethylamino-ethyl)-N-{2-[2-(4-hydroxy-2-oxo-2,3-dihydr o-benzothiazol-7-yl)- ethylamino]-ethyl}-3-(2-naphthalen-1-yl-ethoxy)-propionamid, • 7-[2-(2-{3-[2-(2-Chlor-phenyl)-ethylamino]-propylsulfanyl}-e thylamino)-1 -hydroxy- ethyl]-4-hydroxy-3H-benzothiazol-2-on,

gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere, Diastereomere und gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, Solvate oder Hydrate. Erfindungsgemäß bevorzugt sind die Säureadditionssalze der Betamimetika ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, Hydrosulfat, Hydrophosphat, Hydromethansulfonat, Hydronitrat, Hydromaleat, Hydroacetat, Hydrocitrat, Hydrofumarat, Hydrotartrat, Hydrooxalat, Hydrosuccinat, Hydrobenzoat und Hydro-p-toluolsulfonat.

Als Anticholinergika gelangen erfindungsgemäß vorzugsweise Verbindungen zur Anwendung, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Tiotropiumsalzen, bevorzugt das Bromidsalz, Oxitropiumsalzen, bevorzugt das Bromidsalz, Flutropium- salzen, bevorzugt das Bromidsalz, Ipratropiumsalzen, bevorzugt das Bromidsalz, Aclidiniumsalze, bevorzugt das Bromidsalz, Glycopyrroniumsalzen, bevorzugt das Bromidsalz, Trospiumsalzen, bevorzugt das Chloridsalz, Tolterodin, (3R)-1-Phenethyl- 3-(9H-xanthen-9-carbonyloxy)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan-Sal ze. In den vorstehend genannten Salzen stellen die Kationen die pharmakologisch aktiven Bestandteile dar. Als Anionen X ^" können die vorstehend genannten Salze bevorzugt enthalten Chlorid, Bromid, lodid, Sulfat, Phosphat, Methansulfonat, Nitrat, Maleat, Acetat, Citrat, Fumarat, Tartrat, Oxalat, Succinat, Benzoat oder p-Toluolsulfonat, wobei Chlorid, Bromid, lodid, Sulfat, Methansulfonat oder p-Toluolsulfonat als Gegenionen bevorzugt sind. Von allen Salzen sind die Chloride, Bromide, lodide und Methansulfonate besonders bevorzugt. Weitere Anticholinergika können ausgewählt sein aus der Gruppe bestehend aus

• 2,2-Diphenylpropionsäuretropenolester-Methobromid,

• 2,2-Diphenylpropionsäurescopinester-Methobromid, • 2-Fluor-2,2-Diphenylessigsäurescopinester-Methobromid,

• 2-Fluor-2,2-Diphenylessigsäuretropenolester-Methobromid,

• 3,3',4,4'-Tetrafluorbenzilsäuretropenolester-Methobromid,

• 3,3',4,4'-Tetrafluorbenzilsäurescopinester-Methobromid,

• 4,4'-Difluorbenzilsäuretropenolester-Methobromid, • 4,4'-Difluorbenzilsäurescopinester-Methobromid,

• 3,3'-Difluorbenzilsäuretropenolester-Methobromid,

• 3,3'-Difluorbenzilsäurescopinester-Methobromid,

• θ-Hydroxy-fluoren-θ-carbonsäuretropenolester-Methobromid,

• θ-Fluor-fluoren-θ-carbonsäuretropenolester-Methobromid, • θ-Hydroxy-fluoren-θ-carbonsäurescopinester-Methobromid,

• θ-Fluor-fluoren-θ-carbonsäurescopinester-Methobromid,

• θ-Methyl-fluoren-θ-carbonsäuretropenolester-Methobromid,

• θ-Methyl-fluoren-θ-carbonsäurescopinester-Methobromid, • Benzilsäurecyclopropyltropinester-Methobromid,

• 2,2-Diphenylpropionsäurecyclopropyltropinester-Methobromid,

• θ-Hydroxy-xanthen-θ-carbonsäurecyclopropyltropinester-Met hobromid,

• θ-Methyl-fluoren-θ-carbonsäurecyclopropyltropinester-Meth obromid, • θ-Methyl-xanthen-θ-carbonsäurecyclopropyltropinester-Meth obromid,

• θ-Hydroxy-fluoren-θ-carbonsäurecyclopropyltropinester-Met hobromid,

• 4,4'-Difluorbenzilsäuremethylestercyclopropyltropinester-Me thobromid,

• θ-Hydroxy-xanthen-θ-carbonsäuretropenolester-Methobromid,

• θ-Hydroxy-xanthen-θ-carbonsäurescopinester-Methobromid, • θ-Methyl-xanthen-θ-carbonsäuretropenolester-Methobromid,

• θ-Methyl-xanthen-θ-carbonsäurescopinester-Methobromid,

• θ-Ethyl-xanthen-θ-carbonsäuretropenolester-Methobromid,

• θ-Difluormethyl-xanthen-θ-carbonsäuretropenolester-Methob romid, und

• θ-Hydroxymethyl-xanthen-θ-carbonsäurescopinester-Methobro mid.

Die vorstehend genannten Verbindungen sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch als Salze einsetzbar, in denen statt des Methobromids, die Salze Metho-X zur Anwendung gelangen, wobei X die vorstehend für X ^" genannten Bedeutungen haben kann.

Als Corticosteroide gelangen erfindungsgemäß vorzugsweise Verbindungen zur Anwendung, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Beclomethason, Betamethason, Budesonid, Butixocort, Ciclesonid, Deflazacort, Dexamethason, Etiprednol, Flunisolid, Fluticason, Loteprednol, Mometason, Prednisolon, Prednison, Rofleponid, Triamcinolon und Tipredane oderPregna-1 ,4-dien-3,20-dion, 6-Fluor-11- hydroxy-16, 17-[(1 -methylethyliden)-bis(oxy)]-21 -[[4-[(nitrooxy)methyl]benzoyl]oxy]-, (6- alpha,1 1-beta,16-alpha)-(9CI) (NCX-1024)

• 16,17-Butylidendioxy-6,9-difluor-1 1-hydroxy-17-(methylthio)androst-4-en-3-on (RPR- 106541 ), • 6,9-Difluor-17-[(2-furanylcarbonyl)oxy]-1 1-hydroxy-16-methyl-3-oxo-androsta-1 ,4-dien- 17-carbothionsäure-(S)-fluormethylester,

• 6,9-Difluor-1 1 -hydroxy-16-methyl-3-oxo-17-propionyloxy-androsta-1 ,4-dien-17-carbo- thionsäure (S)-(2-oxo-tetrahydrofuran-3S-yl)ester, und • 6-alpha,9-alpha-Difluor-11 -beta-hydroxy-16alpha-methyl-3-oxo-17alpha-(2,2,3,3- tetramethylcyclopropylcarbonyl)oxy-androsta-1 ,4-dien-17beta-carbonsäure- cyanomethylester,

gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere oder Diastereomere und gegebenenfalls in Form ihrer Salze und Derivate, ihrer Solvate und/oder Hydrate. Jede Bezugnahme auf Steroide schließt eine Bezugnahme auf deren gegebenenfalls existierende Salze oder Derivate, Hydrate oder Solvate mit ein. Beispiele möglicher Salze und Derivate der Steroide können sein: Alkalisalze, wie beispielsweise Natrium- oder Kaliumsalze, Sulfobenzoate, Phosphate, Isonicotinate, Acetate, Dichloroacetate, Propionate, Dihydrogenphosphate, Palmitate, Pivalate oder auch Furoate.

Als PDE4-Inhibitoren gelangen erfindungsgemäß vorzugsweise Verbindungen zur Anwendung, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Enprofyllin, Theophyllin, Roflumilast, Ariflo (Cilomilast), TofimilastPumafentrin, Lirimilast, Apremilast, Arofyllin, Atizoram, Oglemilast und Tetomilast oder

• 5-[(N-(2,5-Dichlor-3-pyridinyl)-carboxamid]-8-methoxy-chinol in (D-4418),

• N-(3,5-Dichlor-1-oxido-4-pyridinyl)-carboxamid]-8-methoxy-2- (trifluormethyl)-chinolin (D-4396 (Sch-351591 )),N-(3,5-Dichloφyrid-4-yl)-[1-(4-fluorbenzyl)-5-hydroxy-in dol-3- yl]glyoxylsäureamid (AWD-12-281 (GW-842470)), 9-[(2-Fluorphenyl)methyl]-N-methyl-

2-(trifluormethyl)-9H-purin-6-amin (NCS-613),

• 4-[(2R)-2-[3-(Cyclopentyloxy)-4-methoxyphenyl]-2-phenylethyl ]-pyridin (CDP-840),

• N-[(3R)-3,4,6,7-Tetrahydro-9-methyl-4-oxo-1-phenylpyrrolo[3, 2,1-jk][1 ,4]benzo- diazepin-3-yl]-4-pyridincarboxamid (PD-168787), • 4-[6,7-Diethoxy-2,3-bis(hydroxymethyl)-1-naphthalenyl]-1-(2- methoxyethyl)-2(1 H)- pyridinon (T-440),

• 2-[4-[6,7-Diethoxy-2,3-bis(hydroxymethyl)-1-naphthalenyl]-2- pyridinyl]-4-(3-pyridinyl)- 1 (2H)-phthalazinon (T-2585),

• (3-(3-Cyclopenyloxy-4-methoxybenzyl)-6-ethylamino-8-isopropy l-3H-purin (V-11294A), • beta-[3-(Cyclopentyloxy)-4-methoxyphenyl]-1 ,3-dihydro-1 ,3-dioxo-2H-isoindol-

2-propanamid (CDC-801 ),

• lmidazo[1 ,5-a]pyrido[3,2-e]pyrazin-6(5H)-on, 9-ethyl-2-methoxy-7-methyl-5-propyl- (D-22888) • 5-[3-(cyclopentyloxy)-4-methoxyphenyl]-3-[(3-methylphenyl)me thyl]-, (3S,5S)-2-Piperi- dinon (HT-0712),

• 4-[1 -[3,4-bis(difluoromethoxy)phenyl]-2-(3-methyl-1 -oxido-4-pyridinyl)ethyl]- alpha,alpha-bis(trifluoromethyl)-Benzenemethanol (L-826141 ), • N-(3,5-Dichlor-1-oxo-pyridin-4-yl)-4-difluormethoxy-3-cyclop ropylmethoxybenzamid,

• (-)p-[(4aR ^* ,10öS ^* )-9-Ethoxy-1 ,2,3,4,4a, 10b-hexahydro-8-methoxy-2-methylbenzo[s]- [1 ,6]naphthyridin-6-yl]-N,N-diisopropylbenzamid,

• (R)-(+)-1-(4-Brombenzyl)-4-[(3-cyclopentyloxy)-4-methoxyphen yl]-2-pyrrolidon,

• 3-(Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-1-(4-N'-[N-2-cyano-S-meth yl-isothioureido]- benzyl)-2-pyrrolidon,

• cis[4-Cyano-4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)cyclohexan-1 -carbon säure],

• 2-Carbomethoxy-4-cyano-4-(3-cyclopropylmethoxy-4-difluoromet hoxyphenyl)- cyclohexan-1-on,

• cis[4-Cyano-4-(3-cyclopropylmethoxy-4-difluormethoxyphenyl)c yclohexan-1-ol], • (R)-(+)-Ethyl[4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)pyrrolidin -2-yliden]acetate,

• (S)-(-)-Ethyl[4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)pyrrolidin -2-yliden]acetate,

• 9-Cyclopentyl-5,6-dihydro-7-ethyl-3-(2-thienyl)-9/-/-pyrazol o[3,4-c]-1 ,2,4-triazolo- [4,3-a]pyridin und

• 9-Cyclopentyl-5,6-dihydro-7-ethyl-3-(te/f-butyl)-9/-/-pyrazo lo[3,4-c]-1 ,2,4-triazolo- [4,3-a]pyridin,

gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere, Diastereomere und gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, Solvate oder Hydrate. Erfindungsgemäß bevorzugt sind Säureadditionssalze ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, Hydrosulfat, Hydrophosphat,

Hydromethansulfonat, Hydronitrat, Hydromaleat, Hydroacetat, Hydrocitrat, Hydrofumarat, Hydrotartrat, Hydrooxalat, Hydrosuccinat, Hydrobenzoat und Hydro-p-toluolsulfonat.

Als EGFR-Hemmer gelangen erfindungsgemäß vorzugsweise Verbindungen zur Anwendung, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend ausCetuximab,

Trastuzumab, Panitumumab (= ABX-EGF), Mab ICR-62, Gefitinib, Canertinib und Erlotinib oder • 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(morpholin-4-yl)-1 -oxo-2-buten-1 -yl]amino}- 7-cyclopropylmethoxy-chinazolin,

• 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-diethylamino)-1 -oxo-2-buten-1 -yl]amino}- 7-cyclopropylmethoxy-chinazolin, • 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-1 -oxo-2-buten-1 -yl]amino}- 7-cyclopropylmethoxy-chinazolin,

• 4-[(R)-(1 -Phenyl-ethyl)amino]-6-{[4-(morpholin-4-yl)-1 -oxo-2-buten-1 -yl]amino}- 7-cyclopentyloxy-chinazolin,

• 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-((R)-6-methyl-2-oxo- morpholin-4-yl)-1 -oxo- 2-buten-1 -yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin,

• 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-((R)-6-methyl-2-oxo- morpholin-4-yl)-1 -oxo- 2-buten-1 -yl]amino}-7-[(S)-(tetrahydrofuran-3-yl)oxy]-chinazolin,

• 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-((R)-2-methoxymethyl -6-oxo-morpholin-4-yl)- i -oxo^-buten-i -yOamino^-cyclopropylmethoxy-chinazolin, • 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[2-((S)-6-methyl-2-oxo-m orpholin-4-yl)-ethoxy]- 7-methoxy-chinazolin,

• 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-({4-[N-(2-methoxy-ethyl)- N-methyl-amino]-1 -oxo- 2-buten-1 -yl}amino)-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin,

• 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-1 -oxo-2-buten-1 -yl]amino}- 7-cyclopentyloxy-chinazolin,

• 4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-6-{[4-(N,N-bis-(2-methoxy-ethy l)-amino)-1-oxo-2-buten- i-yljamino^-cyclopropylmethoxy-chinazolin,

• 4-[(R)-(I -Phenyl-ethyl)amino]-6-({4-[N-(2-methoxy-ethyl)-N-ethyl-amin o]-1 -oxo- 2-buten-1-yl}amino)-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin, • 4-[(R)-(1 -Phenyl-ethyl)amino]-6-({4-[N-(2-methoxy-ethyl)-N-methyl-ami no]-1 -oxo- 2-buten-1-yl}amino)-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin,

• 4-[(R)-(1 -Phenyl-ethyl)amino]-6-({4-[N-(tetrahydropyran-4-yl)-N-methy l-amino]-1 -oxo- 2-buten-1-yl}amino)-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin,

• 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-1 -oxo-2-buten-1-yl]amino}- 7-((R)-tetrahydrofuran-3-yloxy)-chinazolin,

• 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-1 -oxo-2-buten-1-yl]amino}- 7-((S)-tetrahydrofuran-3-yloxy)-chinazolin, • 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-({4-[N-(2-methoxy-ethyl)- N-methyl-amino]-1-oxo- 2-buten-1-yl}amino)-7-cyclopentyloxy-chinazolin,

• 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N-cyclopropyl-N-meth yl-amino)-1-oxo-2-buten- i-yOamino^-cyclopentyloxy-chinazolin, • 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-1 -oxo-2-buten-1-yl]amino}- 7-[(R)-(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin,

• 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-1 -oxo-2-buten-1-yl]amino}- 7-[(S)-(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin,

• 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6,7-bis-(2-methoxy-ethoxy)-china zolin, • 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-7-[3-(morpholin-4-yl)-propy loxy]-6-[(vinylcarbonyl)- amino]-chinazolin,

• 4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-6-(4-hydroxy-phenyl)-7H-pyrrol o[2,3-d]pyrimidin,

• 3-Cyano-4-[(3-chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethyl amino)-1-oxo-2-buten- 1 -yl]amino}-7-ethoxy-chinolin, • 4-{[3-Chlor-4-(3-fluor-benzyloxy)-phenyl]amino}-6-(5-{[(2-me thansulfonyl-ethyl)amino]- methyl}-furan-2-yl)chinazolin,

• 4-[(R)-(1 -Phenyl-ethyl)amino]-6-{[4-((R)-6-methyl-2-oxo-morpholin-4-y l)-1 -oxo-2-buten- 1-yl]amino}-7-methoxy-chinazolin,

• 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(morpholin-4-yl)-1 -oxo-2-buten-1 -yl]amino}- 7-[(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin,

• 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-({4-[N,N-bis-(2-methoxy-e thyl)-amino]-1-oxo- 2-buten-1-yl}amino)-7-[(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]-chinaz olin,

• 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-{[4-(5,5-dimethyl-2-oxo-morpho lin-4-yl)-1-oxo-2-buten- 1 -yl]amino}-chinazolin, • 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[2-(2,2-dimethyl-6-oxo-m orpholin-4-yl)-ethoxy]- 7-methoxy-chinazolin,

• 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[2-(2,2-dimethyl-6-oxo-m orpholin-4-yl)-ethoxy]- 7-[(R)-(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin,

• 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-[2-(2,2-dimethyl-6-oxo-m orpholin-4-yl)-ethoxy]- 6-[(S)-(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin,

• 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{2-[4-(2-oxo-morpholin-4 -yl)-piperidin-1-yl]-ethoxy}- 7-methoxy-chinazolin, • 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[1-(te/f-butyloxycarbony l)-piperidin-4-yloxy]- 7-methoxy-chinazolin,

• 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(trans-4-amino-cyclohexa n-1-yloxy)-7-methoxy- chinazolin, • 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(trans-4-methansulfonyla mino-cyclohexan- 1 -yloxy)-7-methoxy-chinazolin,

• 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-3-yloxy )-7-methoxy-chinazolin,

• 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(1-methyl-piperidin-4-yl oxy)-7-methoxy-chinazolin,

• 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1-[(morpholin-4-yl)carb onyl]-piperidin-4-yloxy}- 7-methoxy-chinazolin,

• 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1-[(methoxymethyl)carbo nyl]-piperidin-4-yloxy}- 7-methoxy-chinazolin,

• 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(piperidin-3-yloxy)-7-me thoxy-chinazolin,

• 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[1-(2-acetylamino-ethyl) -piperidin-4-yloxy]- 7-methoxy-chinazolin,

• 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-4-yloxy )-7-ethoxy-chinazolin,

• 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-((S)-tetrahydrofuran-3-y loxy)-7-hydroxy-chinazolin,

• 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-4-yloxy )-7-(2-methoxy-ethoxy)- chinazolin, • 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{trans-4-[(dimethylamino )sulfonylamino]- cyclohexan-1-yloxy}-7-methoxy-chinazolin,

• 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{trans-4-[(morpholin-4-y l)carbonylamino]- cyclohexan-1-yloxy}-7-methoxy-chinazolin,

• 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{trans-4-[(morpholin-4-y l)sulfonylamino]- cyclohexan-i-yloxy^-methoxy-chinazolin,

• 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-4-yloxy )-7-(2-acetylamino- ethoxy)-chinazolin,

• 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-4-yloxy )-7-(2-methansulfonyl- amino-ethoxy)-chinazolin, • 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1-[(piperidin-1-yl)carb onyl]-piperidin-4-yloxy}- 7-methoxy-chinazolin,

• 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(1-aminocarbonylmethyl-p iperidin-4-yloxy)- 7-methoxy-chinazolin, • 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(cis-4-{N-[(tetrahydropy ran-4-yl)carbonyl]- N-methyl-aminoJ-cyclohexan-i -yloxy^-methoxy-chinazolin,

• 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(cis-4-{N-[(morpholin-4- yl)carbonyl]-N-methyl- aminoj-cyclohexan-i -yloxy^-methoxy-chinazolin, • 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(cis-4-{N-[(morpholin-4- yl)sulfonyl]-N-methyl- aminoj-cyclohexan-i -yloxy^-methoxy-chinazolin,

• 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(trans-4-ethansulfonylam ino-cyclohexan-1-yloxy)- 7-methoxy-chinazolin,

• 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(1 -methansulfonyl-piperidin-4-yloxy)-7-ethoxy- chinazolin,

• 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(1 -methansulfonyl-piperidin-4-yloxy)-7-(2-methoxy- ethoxy)-chinazolin,

• 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[1 -(2-methoxy-acetyl)-piperidin-4-yloxy]- 7-(2-methoxy-ethoxy)-chinazolin, • 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(cis-4-acetylamino-cyclo hexan-1 -yloxy)-7-methoxy- chinazolin,

• 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-[1 -(te/f-butyloxycarbonyl)-piperidin-4-yloxy]-7-methoxy- chinazolin,

• 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-4-yloxy]-7-me thoxy-chinazolin, • 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(cis-4-{N-[(piperidin-1 -yl)carbonyl]-N-methyl- aminoj-cyclohexan-i -yloxy^-methoxy-chinazolin,

• 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(cis-4-{N-[(4-methyl-pip erazin-1 -yl)carbonyl]- N-methyl-aminoJ-cyclohexan-i -yloxy^-methoxy-chinazolin,

• 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{cis-4-[(morpholin-4-yl) carbonylamino]-cyclohexan- 1 -yloxy}-7-methoxy-chinazolin,

• 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1 -[2-(2-oxopyrrolidin-1 -yl)ethyl]-piperidin-4-yloxy}- 7-methoxy-chinazolin,

• 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1-[(morpholin-4-yl)carb onyl]-piperidin-4-yloxy}- 7-(2-methoxy-ethoxy)-chinazolin, • 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-(1-acetyl-piperidin-4-yloxy)-7 -methoxy-chinazolin,

• 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-(1-methyl-piperidin-4-yloxy)-7 -methoxy-chinazolin,

• 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-(1-methansulfonyl-piperidin-4- yloxy)-7-methoxy- chinazolin, • 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(1-methyl-piperidin-4-yl oxy)-7(2-methoxy-ethoxy)- chinazolin,

• 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(1-isopropyloxycarbonyl- piperidin-4-yloxy)- 7-methoxy-chinazolin, • 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(cis-4-methylamino-cyclo hexan-1 -yloxy)- 7-methoxy-chinazolin,

• 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{cis-4-[N-(2-methoxy-ace tyl)-N-methyl-amino]- cyclohexan-i-yloxy^-methoxy-chinazolin,

• 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-(piperidin-4-yloxy)-7-methoxy- chinazolin, • 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-[1 -(2-methoxy-acetyl)-piperidin-4-yloxy]-7-methoxy- chinazolin,

• 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-{1-[(morpholin-4-yl)carbonyl]- piperidin-4-yloxy}- 7-methoxy-chinazolin,

• 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1-[(cis-2,6-dimethyl-mo rpholin-4-yl)carbonyl]- piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin,

• 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1-[(2-methyl-morpholin- 4-yl)carbonyl]-piperidin- 4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin,

• 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1-[(S,S)-(2-oxa-5-aza-b icyclo[2.2.1]hept-5-yl)- carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin, • 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1 -[(N-methyl-N-2-methoxyethyl-amino)carbonyl]- piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin,

• 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(1-ethyl-piperidin-4-ylo xy)-7-methoxy-chinazolin,

• 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1-[(2-methoxyethyl)carb onyl]-piperidin-4-yloxy}- 7-methoxy-chinazolin, • 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1 -[(3-methoxypropyl-amino)-carbonyl]-piperidin- 4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin,

• 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[cis-4-(N-methansulfonyl -N-methyl-amino)- cyclohexan-1-yloxy]-7-methoxy-chinazolin,

• 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[cis-4-(N-acetyl-N-methy l-amino)-cyclohexan- 1 -yloxy]-7-methoxy-chinazolin,

• 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(trans-4-methylamino-cyc lohexan-1-yloxy)- 7-methoxy-chinazolin, • 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[trans-4-(N-methansulfon yl-N-methyl-amino)- cyclohexan-i-yloxy^-methoxy-chinazolin,

• 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(trans-4-dimethylamino-c yclohexan-1-yloxy)- 7-methoxy-chinazolin, • 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(trans-4-{N-[(morpholin- 4-yl)carbonyl]-N-methyl- aminoj-cyclohexan-i-yloxy^-methoxy-chinazolin,

• 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[2-(2,2-dimethyl-6-oxo-m orpholin-4-yl)-ethoxy]- 7-[(S)-(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin,

• 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(1-methansulfonyl-piperi din-4-yloxy)-7-methoxy- chinazolin,

• 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(1-cyano-piperidin-4-ylo xy)-7-methoxy-chinazolin,

• 3-Cyano-4-[(3-chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethyl amino)-1-oxo-2-buten- 1-yl]amino}-7-ethoxy-chinolin ;

• [4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(homomorpholin-4-yl) -1 -oxo-2-buten-1 -yl]- amino}-7-[(S)-(tetrahydrofuran-3-yl)oxy]-chinazolin,

• 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-7-(2-{4-[(S)-(2-oxo-tetrahy drofuran-5-yl)carbonyl]- piperazin-1-yl}-ethoxy)-6-[(vinylcarbonyl)amino]-chinazolin,

• 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-7-[2-((S)-6-methyl-2-oxo-mo rpholin-4-yl)-ethoxy]- 6-[(vinylcarbonyl)amino]-chinazolin, • 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-7-[4-((R)-6-methyl-2-oxo-mo rpholin-4-yl)-butyloxy]- 6-[(vinylcarbonyl)amino]-chinazolin,

• 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-7-[4-((S)-6-methyl-2-oxo-mo rpholin-4-yl)-butyloxy]-6- [(vinylcarbonyl)amino]-chinazolin, und

• 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-[(4-{N-[2-(ethoxycarbonyl )-ethyl]-N-[(ethoxy- carbonyl)methyl]amino}-1-oxo-2-buten-1-yl)amino]-7-cycloprop ylmethoxy-chinazolin,

gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere oder Diastereomere, gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, ihrer Solvate und/oder Hydrate. Erfindungsgemäß bevorzugt sind Säureadditionssalze ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, Hydrosulfat, Hydrophosphat, Hydromethansulfonat, Hydronitrat, Hydromaleat, Hydroacetat, Hydrocitrat, Hydrofumarat, Hydrotartrat, Hydrooxalat, Hydrosuccinat, Hydrobenzoat und Hydro-p-toluolsulfonat. Als LTD4-Rezeptor Antagonisten gelangen erfindungsgemäß vorzugsweise Verbindungen zur Anwendung, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Montelukast, Pranlukast und Zafirlukast, oder(E)-8-[2-[4-[4-(4- Fluorphenyl)butoxy]phenyl]ethenyl]-2-(1 H-tetrazol-5-yl)-4H-1-benzopyran-4-on (MEN-

91507),

• 4-[6-Acetyl-3-[3-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenylthio)prop oxy]-2-propylphenoxy]- buttersäure (MN-001 ),

• 1-(((R)-(3-(2-(6,7-Difluor-2-chinolinyl)ethenyl)phenyl)-3-(2 -(2-hydroxy-2-propyl)phenyl)- thio)methylcyclopropan-essigsäure,

• 1 -(((1 (R)-3(3-(2-(2,3-Dichlorthieno[3,2-b]pyridin-5-yl)-(E)-etheny l)phenyl)-3-(2-(1 - hydroxy-1-methylethyl)phenyl)propyl)thio)methyl)cyclopropane ssigsäure und

• [2-[[2-(4-te/f-Butyl-2-thiazolyl)-5-benzofuranyl]oxymethyl]p henyl]essigsäure,

gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere, Diastereomere und gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, Solvate oder Hydrate. Erfindungsgemäß bevorzugt sind Säureadditionssalze ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, Hydrosulfat, Hydrophosphat, Hydromethansulfonat, Hydronitrat, Hydromaleat, Hydroacetat, Hydrocitrat, Hydrofumarat, Hydrotartrat, Hydrooxalat, Hydrosuccinat, Hydrobenzoat und Hydro-p-toluolsulfonat. Unter Salzen oder Derivaten zu deren Bildung die LTD4-Rezeptor Antagonisten gegebenenfalls in der Lage sind, werden beispielsweise verstanden: Alkalisalze, wie beispielsweise Natrium- oder Kaliumsalze, Erdalkalisalze, Sulfobenzoate, Phosphate, Isonicotinate, Acetate, Propionate, Dihydrogenphosphate, Palmitate, Pivalate oder auch Furoate.

Als Histamin H1 Rezeptor Antagonisten gelangen erfindungsgemäß vorzugsweise Verbindungen zur Anwendung, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Epinastin, Cetirizin, Azelastin, Fexofenadin, Levocabastin, Loratadin, Mizolastin, Ketotifen, Emedastin, Dimetinden, Clemastin, Bamipin, Cexchlorpheniramin, Pheniramin, Doxylamin, Chlorphenoxamin, Dimenhydrinat, Diphenhydramin, Promethazin, Ebastin, Olopatadine, Desloratidin und Meclozin, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere, Diastereomere und gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, Solvate oder Hydrate. Erfindungsgemäß bevorzugt sind die Säureadditionssalze ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, Hydrosulfat, Hydrophosphat, Hydromethansulfonat, Hydronitrat, Hydromaleat, Hydroacetat, Hydrocitrat, Hydrofumarat, Hydrotartrat, Hydrooxalat, Hydrosuccinat, Hydrobenzoat und Hydro-p-toluolsulfonat.

Als Histamin H4 Rezeptor Antagonisten gelangen erfindungsgemäß vorzugsweise Verbindungen zur Anwendung wie beispielsweise (5-Chlor-1 H-indol-2-yl)-(4-methyl- 1-piperazinyl)-Methanon (JNJ-7777120), gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere, Diastereomere und gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, Solvate oder Hydrate. Erfindungsgemäß bevorzugt sind Säureadditionssalze ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydrochlorid,

Hydrobromid, Hydroiodid, Hydrosulfat, Hydrophosphat, Hydromethansulfonat, Hydronitrat, Hydromaleat, Hydroacetat, Hydrocitrat, Hydrofumarat, Hydrotartrat, Hydrooxalat, Hydrosuccinat, Hydrobenzoat und Hydro-p-toluolsulfonat

Als MAP Kinase Inhibitoren gelangen erfindungsgemäß vorzugsweise Verbindungen zur Anwendung, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus:

• Bentamapimod (AS-602801 )

• Doramapimod,

• 5-Carbamoylindole (SD-169), • 6-[(Aminocarbonyl)(2,6-difluorphenyl)amino]-2-(2,4-difluorph enyl)-3-pyridincarboxamid (VX-702),

• alpha-[2-[[2-(3-Pyridinyl)ethyl]amino]-4-pyrimidinyl]-2-benz othiazoleacetonitril (AS- 601245),

• 9,12-Epoxy-1 H-diindolo[1 ,2,3-fg:3',2',1 '-kl]pyrrolo[3,4-i][1 ,6]benzodiazocin-10- Carboxylsäure (CEP-1347), und

• 4-[3-(4-Chlorphenyl)-5-(1-methyl-4-piperidinyl)-1 H-pyrazol-4-yl]-pyrimidin (SC-409),

gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere, Diastereomere und gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, Prodrugs, Solvate oder Hydrate.

Als Neurokinin (NK1 oder NK2) Antagonisten gelangen erfindungsgemäß vorzugsweise Verbindungen zur Anwendung, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus: Saredutant, Nepadutant und Figopitant, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere, Diastereomere und gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, Prodrugs, Solvate oder Hydrate.

Als Substanzen gegen Husten gelangen erfindungsgemäß vorzugsweise Verbindungen zur Anwendung, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Hydrocodone, Caramiphen, Carbetapentane und Dextramethorphan, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere, Diastereomere und gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, Prodrugs, Solvate oder Hydrate.

Als Substanzen bevorzugter CXCR1 oder CXCR2 Antagonisten gelangen erfindungsgemäß vorzugsweise Verbindungen zur Anwendung, wie z.B. 3-[[3-[(Dimethylamino)- carbonyl]-2-hydroxyphenyl]amino]-4-[[(R)-1-(5-methylfuran-2- yl)propyl]amino]cyclobut- 3-en-1 ,2-dion (SCH-527123), gegebenenfalls in Form seiner Racemate, Enantiomere, Diastereomere und gegebenenfalls in Form seiner pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, Prodrugs, Solvate oder Hydrate.

Die zur Erzielung einer schmerzstillenden Wirkung erforderliche Dosierung beträgt bei intravenöser Gabe zweckmäßigerweise 0.01 bis 3 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise 0.1 bis 1 mg/kg, und bei oraler Gabe 0.1 bis 8 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise 0.5 bis 3 mg/kg, jeweils 1 bis 3 x täglich. Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen können intravenös, subkutan, intramuskulär, intrarektal, intranasal, durch Inhalation, transdermal oder oral verabreicht werden, wobei zur Inhalation insbesondere Aerosol- formulierungen geeignet sind. Sie können gegebenenfalls zusammen mit einem oder mehreren inerten üblichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln, z.B. mit Maisstärke, Milchzucker, Rohrzucker, mikrokristalliner Zellulose, Magnesiumstearat, Polyvinyl- pyrrolidon, Zitronensäure, Weinsäure, Wasser, Wasser/Ethanol, Wasser/Glycerin, Wasser/Sorbit, Wasser/Polyethylenglykol, Propylenglykol, Cetylstearylalkohol, Carboxy- methylcellulose oder fetthaltigen Substanzen wie Hartfett oder deren geeigneten Gemischen, in übliche galenische Zubereitungen wie Tabletten, Dragees, Kapseln, Pulver, Suspensionen, Lösungen, Dosieraerosole oder Zäpfchen eingearbeitet werden. EXPERIMENTELLER TEIL

Für die hergestellten Verbindungen liegen in der Regel Massenspektren und/oder

¹ H-NMR-Spektren vor. Die bei den Fliessmitteln angegebenen Verhältnisse beziehen sich auf Volumeneinheiten der jeweiligen Lösungsmittel. Die angegebenen Volumeneinheiten bei Ammoniak beziehen sich auf eine konzentrierte Lösung von Ammoniak in Wasser.

Soweit nicht anders vermerkt sind die bei den Aufarbeitungen der Reaktionslösungen verwendeten Säure-, Basen- und Salzlösungen wässrige Systeme der angegebenen

Konzentrationen. Zu chromatographischen Reinigungen wird Kieselgel der Firma Millipore (MATREX™, 35 bis 70 μm) oder Alox (E. Merck, Darmstadt, Aluminiumoxid 90 standardisiert, 63 bis 200 μm, Artikel-Nr: 1.01097.9050) verwendet.

In den Versuchsbeschreibungen werden die folgenden Abkürzungen verwendet: DC Dünnschichtchromatogramm

DIPEA Diisopropylethylamin

DMA Λ/,Λ/-Dimethylacetamid

DMAP 4-Dimethylaminopyridin

DMF Λ/,Λ/-Dimethylformamid DMSO Dimethylsulfoxid

HATU O-(7-Azabenzotriazol-1-yl)-Λ/,Λ/,Λ/',Λ/'-tetramethyluron iumhexafluorphosphat

RP Reverse Phase

R _t Retentionszeit tert tertiär TBTU 2-(1 /-/-Benzotriazol-1-yl)-1 ,1 ,3,3-tetramethyluronium-tetrafluorborat

TEA Triethylamin

THF Tetrahydrofuran

Folgende analytische HPLC-Methoden wurden verwendet:

Methode 1 : Säule: Interchim Strategy C18, 5 μM, 4.6 x 50 mm

Detektion: 220 - 320 nm

Fließmittel A: Wasser / 0.1 % Essigsäure

Fließmittel B: Acetonitril Gradient:

Methode 2: Säule: Merck Cromolith Flash RP18e, 4.6 x 25 mm

Fließmittel A: Wasser / 0.1 % Ameisensäure

Fließmittel B: Acetonitril / 0.1% Ameisensäure Gradient:

Methode 3: Säule: YMC-Pack ODS-AQ, 3 μM, 4.6 x 75 mm

Fließmittel A: Wasser / 0.15% Ameisensäure

Fließmittel B: Acetonitril Gradient:

Methode 4: Säule: Zorbax Stable Bond C18, 1.8 μM, 3 x 30 mm

Fließmittel A: Wasser / 0.15% Ameisensäure

Fließmittel B: Acetonitril Gradient:

Methode 5: Säule: Sunfire C18, 3.5 μM, 4.6 x 50 mm

Detektion: 180 - 820 nm

Fließmittel A: Wasser / 0.1 % Trifluoressigsäure

Fließmittel B: Acetonitril / 0.1% Trifluoressigsäure

Temperatur: 40 ⁰ C

Gradient:

Methode 6: Säule: Sunfire C18, 3.5 μM, 4.6 x 50 mm

Detektion: 180 - 820 nm

Fließmittel A: Wasser / 0.1 % Trifluoressigsäure

Fließmittel B: Acetonitril / 0.1% Trifluoressigsäure

Temperatur: 40 ⁰ C

Gradient:

Methode 7: Säule: YMC-Pack ODS-AQ, 3 μM, 4.6 x 75 mm

Fließmittel A: Wasser / 0.15% Ameisensäure Fließmittel B: Acetonitril Gradient:

Methode 8: Säule: Zorbax Stable Bond C18, 1.8 μM, 3 x 30 mm

Fließmittel A: Wasser / 0.15% Ameisensäure

Fließmittel B: Acetonitril Gradient:

Methode 9: Säule: Zorbax Stable Bond C18, 1.8 μM, 3 x 30 mm

Fließmittel A: Wasser / 0.15% Ameisensäure

Fließmittel B: Acetonitril Gradient:

Methode 10: Säule: Zorbax Stable Bond C18, 3.5 μM, 4.6 x 75 mm

Fließmittel A: Wasser / 0.15% Ameisensäure

Fließmittel B: Acetonitril Gradient:

Methode 11 : Säule: X Terra C18, 3.5 μM, 4.6 x 50 mm

Detektion: 180 - 820 nm

Fließmittel A: Wasser / 0.1 % Trifluoressigsäure

Fließmittel B: Acetonitril / 0.1% Trifluoressigsäure

Temperatur: 40 ⁰ C Gradient:

Methode 12: Säule: Merck Cromolith Flash RP18e, 4.6 x 25 mm

Fließmittel A: Wasser / 0.1 % Ameisensäure

Fließmittel B: Acetonitril / 0.1% Ameisensäure Gradient:

Methode 13: Säule: Merck Cromolith SpeedROD RP-18e, 4.6 x 50 mm

Fließmittel A: Wasser / 0.1 % Ameisensäure

Fließmittel B: Acetonitril / 0.1% Ameisensäure Gradient:

Methode 14: Säule: Zorbax Stable Bond C18, 3.5 μM, 4.6 x 75 mm

Fließmittel A: Wasser / 0.15% Ameisensäure

Fließmittel B: Acetonitril Gradient:

Folgende präparative Methoden wurden für die Umkehrphasen-Chromatographie verwendet:

Methode 1 : Säule: Atlantis C18, 5 μM, 100 x 30 mm

Detektion: 210 - 500 nm

Fließmittel A: Wasser / 0.1 % Trifluoressigsäure

Fließmittel B: Acetonitril

Gradient:

Methode 2: Säule: Varian Pursuit 5 μM, 50 x 200 mm

Fließmittel A: Wasser / 0.1 % Trifluoressigsäure

Fließmittel B: Acetonitril / 0.1 % Trifluoressigsäure Gradient:

Methode 3: Säule: YMC-Pack ODS-AQ 5 μM, 30 x 100 mm

Fließmittel A: Wasser / 0.15% Ameisensäure

Fließmittel B: Acetonitril Gradient:

Herstellung der Ausgangsverbindungen:

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können aus den folgenden Intermediaten A, B und C hergestellt werden:

B

B AAV 1:Amid-Kupplung Eine Lösung der Carbonsäure-Komponente (1 Mol-Äquivalent), Triethylamin (2.5 MoI- Äquivatente) und TBTU (1.1 Mol-Äquivalente) in THF wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde die Amin-Komponente (1.1 Mol-Äquivalent als Hydrochlorid) hinzugegeben und über Nacht weiter gerührt. Danach wurde das Gemisch eingedampft, mit Wasser versetzt, mit verdünnter Kaliumcarbonat-Lösung alkalisch gestellt und mit Essigsäureethylester extrahiert. Mittels Säulenchromatographie (entweder Kieselgel oder Reversed Phase Chromatographie) wurde das Produkt isoliert und gereinigt.

AAV 2: Ester-Hydrolyse

Zu einer Lösung des Esters (1 Mol-Äquivalent) in Methanol wurde 2N Natronlauge (2 Mol- Äquivalente) gegeben und das Gemisch 1 bis 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wurde mit Essigsäure angesäuert und das Gemisch im Vakuum bis zur Trockne eingedampft. Das so erhaltene Rohprodukt wurde üblicherweise durch Säulenchromatographie an Kieselgel gereinigt.

AAV 3:Abspaltung der te/f-Butyloxycarbonyl-Schutzgruppe Eine Lösung der te/f-Butoxycarbonyl-Aminoverbindung (1 Mol-Äquivalent) in Dichlormethan wurde mit Trifluoressigsäure (3 bis 10 Mol-Äquivalente) versetzt und bei Raumtemperatur gerührt, bis die Schutzgruppe vollständig abgespalten war. Das Reaktionsgemisch wurde dann bis zur Trockne eingedampft und das so erhaltene Rohprodukt chromatographisch gereinigt.

AAV 4: Herstellung der Intermediate A

Eine Lösung der Anilin-Komponente (1 Mol-Äquivalent) und einer starken Base wie z.B. Kalium-te/f-butylat (1 Mol-Äquivalent) in DMSO wurde eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt, dann mit der 4-Fluor-benzonitril-Komponente (1 Mol-Äquivalent) versetzt und weiter über Nacht bei ca. 80 ⁰ C gerührt. Zur Aufarbeitung wurde das Gemisch über Alox filtriert und im Vakuum zur Trockne eingedampft.

Die Nitrilgruppe des so erhaltenen Diphenylamin-Zwischenprodukts wurde anschließend unter Zusatz von Raney-Nickel bei 55°C und 3 bar Wasserstoffüberdruck zur Aminomethylgruppe reduziert und das erhaltene Produkt chromatographisch gereinigt. Zur Herstellung der Intermediate A mit alpha-Alkylbenzylgruppe (z.B. A1 , A4, A5) wurde das Nitril-Derivat (1 Mol-Äquivalent) in Diethylether gelöst und bei 0 bis 5°C unter Rühren zu einer Lösung von Alkylmagnesiumbromid (4 Mol-Äquivalente) in Diethylether getropft und anschließend noch ca. 30 Minuten nachgerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann bei -5°C in 1 M Salzsäure eingerührt und das so erhaltene Alkylketon auf übliche Weise chromatographisch isoliert und gereingt.

Eine Lösung des so erhaltenen Ketons (1 Mol-Äquivalent) in Acetonitril wurde mit Triethylamin (2 Mol-Äquivalente) und Hydrxylamin-Hydrochlorid (1 .3 Mol-Äquivalente) versetzt und 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Dann wurde Wasser hinzugefügt und mit Dichlormethan extrahiert. Aus der organischen Phase wurde nach üblichem Verfahren das enstandene Oxim isoliert und gereinigt.

Eine Lösung des Oxims (1 Mol-Äquivalent) in Methanol wurde mit methanolischer Salzsäure (6.6 Mol-Äquivalente) versetzt. Nach Zugabe von Zinkstaub (1.4 Mol- Äquivalente) wurde 3 Stunden unter Rühren zum Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch mit Wasser versetzt und mit Dichlormethan extrahiert. Wenn notwendig, wurde das so erhaltene Amin chromatographisch gereinigt. Eine weitere Möglichkeit, das Oxim zum entsprechenden Amin zu reduzieren, besteht in der katalytischen Hydrierung. Dazu wurde das Oxim in methanolischer Ammoniak-Lösung nach Zusatz von Raney-Nickel bei 50 ⁰ C und einem Wasserstoffüberdruck von 50 psi bis zur vollständigen Wasserstoff-Aufnahme hydriert. Wenn notwendig, wurde das so erhaltene Amin chromatographisch gereinigt.

Herstellung der Intermediate A

Die folgenden Intermediate A1 bis A31 wurden nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift AAV4 hergestellt:

Intermediat A1 : [6-(1-Amino-ethyl)-5-fluor-pyridin-3-yl]-(4-chlor-2-trifluor methyl- phenyl)-amin

HPLC: R _t = 1.98 Minuten (Methode 2) Massenspektrum (ESI): [M+H]+ = 334

Intermediat A2: (6-Aminomethyl-pyridin-3-yl)-(4-isopropyl-2-trifluormethyl-p henyl)- amin

HPLC: R _t = 1.95 Minuten (Methode 2) Massenspektrum (ESI): [M+H]+ = 310

Intermediat A3: (6-Aminomethyl-pyridin-3-yl)-(4-chlor-2-trifluormethyl-pheny l)-amin

HPLC: R _t = 1.74 Minuten (Methode 13) Massenspektrum (ESI): [M+H]+ = 302

Intermediat A4: 2-[6-(1-Amino-ethyl)-5-fluor-pyridin-3-ylamino]-5-fluor-benz onitril

HPLC: R _t = 1.39 Minuten (Methode 2) Massenspektrum (ESI): [M+H]+ = 275; [M-H]- = 273

Intermediat A5: [6-(1-Amino-ethyl)-5-fluor-pyridin-3-yl]-(4-brom-2-trifluorm ethyl- phenyl)-amin

HPLC: R _t = 1.92 Minuten (Methode 2)

Intermediat A6: (4-Aminomethyl-phenyl)-(4-fluor-2-trifluormethyl-phenyl)-ami n

Massenspektrum (ESI): [M+H]+ = 285

Dünnschicht-Chromatogramm (Kieselgel, Ch^Cb/Ethanol 19:1 ): R _f = 0.16

Intermediat A7: (6-Aminomethyl-pyridin-3-yl)-(4-fluor-2-trifluormethyl-pheny l)-amin

HPLC: R _t = 2.06 Minuten (Methode 3) Massenspektrum (ESI): [M+H]+ = 286; [M-H]- = 284

Intermediat A8: (6-Aminomethyl-5-chlor-pyridin-3-yl)-(4-fluor-2-trifluormeth yl- phenyl)-amin

Massenspektrum (ESI): [M+H]+ = 320; [M-H]- = 320

Intermediat A9: (6-Aminomethyl-pyridin-3-yl)-(4-brom-2-trifluormethyl-phenyl )-amin

HPLC: R _t = 1.97 Minuten (Methode 2) Massenspektrum (ESI): [M+H]+ = 346

Intermediat A10: (6-Aminomethyl-5-chlor-pyridin-3-yl)-(2-trifluormethyl-pheny l)-amin

Dünnschicht-Chromatogramm (Kieselgel, CH ₂ Cl ₂ /Ethanol/NH ₄ OH 9:1 :0.1 ): R _f = 0.52

Intermediat A1 1 : (4-Aminomethyl-3-fluor-phenyl)-(4-fluor-2-trifluormethyl-phe nyl)- amin

Massenspektrum (ESI): [M+H]+ = 303

Dünnschicht-Chromatogramm (Kieselgel, CH ₂ CI ₂ /Ethanol 19:1 ): R _f = 0.08

Intermediat A12: (4-Aminomethyl-3-fluor-phenyl)-(2-trifluormethyl-phenyl)-ami n

Massenspektrum (ESI): [M-H]- = 283

Dünnschicht-Chromatogramm (Kieselgel, CH ₂ CI ₂ /Ethanol 19:1 ): R _f = 0.09

Intermediat A13: (6-Aminomethyl-5-chlor-pyridin-3-yl)-(2-fluor-6-trifluormeth yl- phenyl)-amin

Massenspektrum (ESI): [M+H]+ = 320

Dünnschicht-Chromatogramm (Kieselgel, CH ₂ Cl ₂ /Ethanol/NH ₄ OH 9:1 :0.1 ): R _f = 0.58

Intermediat A14: (6-Aminomethyl-5-fluor-pyridin-3-yl)-(4-fluor-2-trifluormeth yl-phenyl)- amin

Massenspektrum (ESI): [M+H]+ = 304

Dünnschicht-Chromatogramm (Kieselgel, CH ₂ Cl ₂ /Ethanol/NH ₄ OH 9:1 :0.1 ): R _f = 0.56

Intermediat A15: (6-Aminomethyl-5-fluor-pyridin-3-yl)-(4-chlor-2-trifluormeth yl- phenyl)-amin

Massenspektrum (ESI): [M+H]+ = 320; [M-H]- = 318

Intermediat A16: (6-Aminomethyl-5-fluor-pyridin-3-yl)-(2-fluor-6-trifluormeth yl-phenyl)- amin

HPLC: R _t = 1.44 Minuten (Methode 2)

Intermediat A17: (4-Aminomethyl-phenyl)-(2-trifluormethyl-phenyl)-amin

HPLC: R _t = 1.36 Minuten (Methode 1 ) Massenspektrum (ESI): [M+H-NH ₃ ]+ = 250

Intermediat A18: (6-Aminomethyl-5-chlor-pyridin-3-yl)-(4-chlor-2-trifluormeth yl- phenyl)-amin

HPLC: R ₁ = 2.05 Minuten (Methode 2)

Intermediat A19: (4-Aminomethyl-3-fluor-phenyl)-(6-fluor-2-trifluormethyl-phe nyl)- amin

Dünnschicht-Chromatogramm (Kieselgel, CH ₂ CI ₂ /Ethanol 9:1 ): R _f = 0.18

Intermediat A20: 2-(6-Aminomethyl-5-fluor-pyridin-3-ylamino)-benzonitril

HPLC: R _t = 1.14 Minuten (Methode 2) Massenspektrum (ESI): [M+H]+ = 243

Intermediat A21 : (6-Aminomethyl-5-methyl-pyridin-3-yl)-(4-fluor-2-trifluormet hyl- phenyl)-amin

HPLC: R _t = 1.79 Minuten (Methode 2) Massenspektrum (ESI): [M+H]+ = 300

Intermediat A22: (4-Aminomethyl-phenyl)-(4-chlor-2-trifluormethyl-phenyl)-ami n

Massenspektrum (ESI): [M+H-NH ₃ ]+ = 284/286

Intermediat A23: (6-Aminomethyl-5-fluor-pyridin-3-yl)-(2-trifluormethyl-pheny l)-amin

Massenspektrum (ESI): [M+H]+ = 286

Intermediat A24: (6-Aminomethyl-pyridin-3-yl)-(4-brom-2-chlor-6-fluorphenyl)- amin

HPLC: R _t = 1.87 Minuten (Methode 2) Massenspektrum (ESI): [M+H]+ = 330

Intermediat A25: (6-Aminomethyl-pyridin-3-yl)-(2-brom-6-fluor-phenyl)-amin

HPLC: R _t = 2.18 Minuten (Methode 2) Massenspektrum (ESI): [M+H]+ = 296

Intermediat A26: (6-Aminomethyl-5-methyl-pyridin-3-yl)-(4-chlor-2-trifluormet hyl- phenyl)-amin

HPLC: R _t = 2.33 Minuten (Methode 2)

Intermediat A27: (6-Aminomethyl-5-methyl-pyridin-3-yl)-(2-trifluormethyl-phen yl)-amin

Massenspektrum (ESI): [M+H]+ = 282

Intermediat A28: (6-Aminomethyl-pyridin-3-yl)-(4-chlor-2-difluormethyl-phenyl )-amin

HPLC: R _t = 1.66 Minuten (Methode 2) Massenspektrum (ESI): [M+H]+ = 284

Intermediat A29: (4-Aminomethyl-3-fluor-phenyl)-(4-chlor-2-trifluormethyl-phe nyl)- amin

HPLC: R _t = 1.83 Minuten (Methode 2)

Intermediat A30: 2-(4-Aminomethyl-3-fluor-phenylamino)-benzonitril

HPLC: R _t = 1.38 Minuten (Methode 2)

Intermediat A31 : (4-Aminomethyl-phenyl)-(4-brom-2-trifluormethyl-phenyl)-amin

HPLC: R _t = 1.81 Minuten (Methode 2)

Herstellung der Intermediate B

Die folgenden Intermediate B1 bis B1 1 wurden durch Amid-Kupplung nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift AAV1 und anschließende Ester-Verseifung nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift AAV2 hergestellt:

Intermediat B1 : 1-[(Pyrimidin-5-carbonyl)-amino]-cyclopropancarbonsäure

Massenspektrum (ESI): [M+H]+ = 208; [M-H]- = 206

Intermediat B2: (S)-3-[(5-Amino-pyridin-3-carbonyl)-amino]-tetrahydrofuran- 3-carbonsäure

HPLC: R _t = 0.85 Minuten (Methode 7) Massenspektrum (ESI): [M+H]+ = 252

Intermediat B3: (S)-3-[(Pyrimidin-5-carbonyl)-amino]-tetrahydrofuran-3-carbo nsäure

Massenspektrum (ESI): [M+H]+ = 238; [M-H]- = 236

Intermediat B4: 1-[(5-Amino-pyridin-3-carbonyl)-amino]-cyclopropancarbonsäu re

Massenspektrum (ESI): [M+H]+ = 222

Intermediat B5: (S)-3-[(3H-lmidazo[4,5-b]pyridin-6-carbonyl)-amino]-tetrahyd ro- furan-3-carbonsäure

HPLC: R _t = 1.49 Minuten (Methode 3) Massenspektrum (ESI): [M-H]- = 275

Intermediat B6: (S)-3-[(2-Methylamino-pyrimidin-5-carbonyl)-amino]-tetrahydr o- furan-3-carbonsäure

HPLC: R _t = 0.47 Minuten (Methode 2) Massenspektrum (ESI): [M+H]+ = 267 Intermediat B7: (S)-3-[(2-Methyl-pyrimidin-5-carbonyl)-amino]-tetrahydrofura n-

3-carbonsäure

HPLC: R _t = 0.43 Minuten (Methode 2) Massenspektrum (ESI): [M+H]+ = 252; [M-H]- = 250

Intermediat B8: (S)-3-[(5-Hydroxy-pyridin-3-carbonyl)-amino]-tetrahydrofuran -

3-carbonsäure

HPLC: R _t = 0.48 Minuten (Methode 2) Massenspektrum (ESI): [M+H]+ = 253

Intermediat B9: (S)-3-[(6-Amino-pyridin-3-carbonyl)-amino]-tetrahydrofuran-

3-carbonsäure

HPLC: R _t = 0.33 Minuten (Methode 2) Massenspektrum (ESI): [M+H]+ = 252; [M-H]- = 250

Intermediat B10: (S)-3-[(6-Oxo-1 ,6-dihydro-pyridazin-4-carbonyl)-amino]-tetrahydro- furan-3-carbonsäure

HPLC: R _t = 0.33 Minuten (Methode 2) Massenspektrum (ESI): [M+H]+ = 254 Intermediat B1 1 : 1 -[(2-Methyl-pyrimidin-5-carbonyl)-amino]-cyclopropancarbonsà ¤ure

Massenspektrum (ESI): [M+H]+ = 222; [M-H]- = 220

Analog können die folgenden Intermediate B12 bis B15 hergestellt werden:

Internmediat B12:

Intermediat B13:

Intermediat B14:

Intermediat B15: Herstellung der Intermediate C

Die folgenden Intermediate C1 bis C22 wurden durch Amid-Kupplung nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift AAV1 und anschließender Abspaltung der te/f-Butyloxy- carbonyl-Schutzgruppe nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift AAV3 hergestellt:

Intermediat C1 : 1 -Amino-cyclopropancarbonsäure-[5-(4-chlor-2-trifluormethyl- phenylamino)-pyridin-2-ylmethyl]-amid

HPLC: R _t = 1.55 Minuten (Methode 13) Massenspektrum (ESI): [M-H]- = 383

Intermediat C2: 1 -Amino-cyclopropancarbonsäure-[5-(4-fluor-2-trifluormethyl- phenylamino)-pyridin-2-ylmethyl]-amid

HPLC: R _t = 2.33 Minuten (Methode 7) Massenspektrum (ESI): [M+H]+ = 369; [M-H]- = 367

Intermediat C3: (S)-3-Amino-tetrahydrofuran-3-carbonsäure-[3-chlor-5-(4-flu or- 2-trifluormethyl-phenylamino)-pyridin-2-ylmethyl]-amid

Massenspektrum (ESI): [M+H]+ = 433

Intermediat C4: 1 -Amino-cyclopropancarbonsäure-[5-(4-brom-2-trifluormethyl- phenylamino)-pyridin-2-ylmethyl]-amid

HPLC: R _t = 1.65 Minuten (Methode 2) Massenspektrum (ESI): [M+H]+ = 429

Intermediat C5: (S)-3-Amino-tetrahydrofuran-3-carbonsäure-[3-chlor-5-(2-flu or-6-tri- fluormethyl-phenylamino)-pyridin-2-ylmethyl]-amid

Massenspektrum (ESI): [M+H]+ = 433

Intermediat C6: (S)-3-Amino-tetrahydrofuran-3-carbonsäure-[3-fluor-5-(4-flu or-2-tri- fluormethyl-phenylamino)-pyridin-2-ylmethyl]-amid

Massenspektrum (ESI): [M+H]+ = 417 Intermediat C7: 1 -Amino-cyclopropancarbonsäure-[3-fluor-5-(2-fluor-6-trifluo rmethyl- phenylamino)-pyridin-2-ylmethyl]-amid

HPLC: R _t = 1.50 Minuten (Methode 2)

Intermediat C8: 3-Amino-oxetan-3-carbonsäure-4-(2-trifluormethyl-phenylamin o)- benzylamid

(a) 3-Dibenzylamino-oxetan-3-carbonitril Eine Lösung von 3-Oxetanon (908 mg, 12.6 mMol), Dibenzylamin (6.08 mL, 31.6 mMol) und Trimethylsilylcyanid (2.00 mL, 15.8 mMol) in 20 mL konzentrierter Esigsäure wurde über Nacht bei 60 ⁰ C gerührt. Nach dem Abkühlen wurde mit konzentriertem Ammoniak auf pH 10 eingestellt und die Lösung mit Chloroform extrahiert. Nach dem Eindampfen erhielt man das Rohprodukt, das durch Chromatographie über Kieselgel gereinigt wurde.

Massenspektrum (ESI): [M+H]+ = 279

(b) 3-Dibenzylamino-oxetan-3-carbonsäure

Eine Lösung von 3-Dibenzylamino-oxetan-3-carbonitril (370 mg, 1.33 mMol) und 5 mL 4M

Natronlauge in 20 mL Ethanol wurde über Nacht zum Rückfluß erhitzt, anschließend mit

1 M Salzsäure neutralisiert und zur Trockne eingedampft. Das so erhaltene Rohprodukt wurde chromatographisch gereinigt.

Massenspektrum (ESI): [M+H]+ = 298 (c) 3-Dibenzylamino-oxetan-3-carbonsäure-4-(2-trifluormethyl-ph enylamino)- benzylamid

Hergestellt aus 3-Dibenzylamino-oxetan-3-carbonsäure und 4-(2-Trifluormethyl-phenyl- amino)-benzylamin durch Amidkupplung nach der allgemeinnen Arbeitsvorschrift AAV1. C ₃₂ H ₃₀ F ₃ N ₃ O ₂ (545.59)

Massenspektrum (ESI): [M+H]+ = 546

(d) 3-Amino-oxetan-3-carbonsäure-4-(2-trifluormethyl-phenylamin o)-benzylamid 3-Dibenzylamino-oxetan-3-carbonsäure-4-(2-trifluormethyl-ph enylamino)-benzylamid (32.0 mg, 0.059 mMol) wurde in 10 mL Methanol gelöst, mit 20 mg Pd/Kohle (10%) versetzt und bei Raumtemperatur und 3 bar Wasserstoffdruck debenzyliert. HPLC: R _t = 1.93 Minuten (Methode 5) Massenspektrum (ESI): [M+H]+ = 366

Intermediat C9: (S)-3-Amino-tetrahydrofuran-3-carbosäure-2-fluor-4-(4-fluor -2-tri- fluormethyl-phenylamino)-benzylamid

Massenspektrum (ESI): [M+H]+ = 416

Intermediat C10: 1 -Amino-cyclopropancarbonsäure-2-fluor-4-(4-fluor-2-trifluor methyl- phenylamino)-benzylamid

Massenspektrum (ESI): [M+H]+ = 386 Intermediat C11 : (S)-3-Amino-tetrahydrofuran-3-carbonsäure-2-fluor-4-(2-fluo r-6-tri- fluormethyl-phenylamino)-benzylamid

Massenspektrum (ESI): [M+H]+ = 416

Intermediat C12: 1-Amino-cyclopropancarbonsäure-2-fluor-4-(2-trifluormethyl- phenylamino)-benzylamid

Massenspektrum (ESI): [M+H]+ = 368

Intermediat C13: 1 -Amino-cyclopropancarbonsäure-[3-fluor-5-(4-fluor-2-trifluo rmethyl- phenylamino)-pyridin-2-ylmethyl]-amid

Massenspektrum (ESI): [M+H]+ = 387

Intermediat C14: (S)-3-Amino-tetrahydrofuran-3-carbonsäure-4-(4-fluor-2-trif luor- methyl-phenylamino)-benzylamid

HPLC: R _t = 1.99 Minuten (Methode 2) Massenspektrum (ESI): [M+H]+ = 398

Intermediat C15: 1 -Amino-cyclopropancarbonsäure-[3-chlor-5-(2-trifluormethyl- phenylamino)-pyridin-2-ylmethyl]-amid

Massenspektrum (ESI): [M+H]+ = 385

Intermediat C16: (S)-3-Amino-tetrahydrofuran-3-carbonsäure-[5-(4-fluor-2-tri fluor- methyl-phenylamino)-pyridin-2-ylmethyl]-amid

HPLC: R _t = 1.34 Minuten (Methode 2) Massenspektrum (ESI): [M+H]+ = 399

Intermediat C17: (S)-3-Amino-tetrahydrofuran-3-carbonsäure-[5-(4-chlor-2-tri fluor- methyl-phenylamino)-3-fluor-pyridin-2-ylmethyl]-amid

HPLC: R _t = 2.35 Minuten (Methode 2)

Intermediat C18: (S)-3-Amino-tetrahydrofuran-3-carbonsäure-4-(4-chlor-2-trif luor- methyl-phenylamino)-benzylamid

HPLC: R _t = 2.41 Minuten (Methode 2)

Intermediat C19: 1 -Amino-cyclopropancarbonsäure-[5-(4-fluor-2-trifluormethyl- phenylamino)-3-methyl-pyridin-2-ylmethyl]-amid

HPLC: R _t = 1.24 Minuten (Methode 2) Massenspektrum (ESI): [M+H]+ = 383

Intermediat C20: 1 -Amino-cyclopropancarbonsäure-[3-methyl-5-(2-trifluormethyl - phenylamino)-pyridin-2-ylmethyl]-amid

HPLC: R _t = 1.30 Minuten (Methode 2) Massenspektrum (ESI): [M+H]+ = 365

Intermediat C21 : 1-Amino-cyclopropancarbonsäure-[5-(4-chlor-2-difluormethyl- phenylamino)-pyridin-2-ylmethyl]-amid

HPLC: R _t = 1.48 Minuten (Methode 2) Massenspektrum (ESI): [M+H]+ = 367

Intermediat C22: (S)-3-Amino-tetrahydrofuran-3-carbonsäure 2-fluor-4-(2-trifluor- methyl-phenylamino)-benzylamid

Massenspektrum (ESI): [M+H]+ = 398

Analog können die folgenden Intermediate C23 bis C25 hergestellt werden:

Intermediat C23:

Intermediat C24:

Intermediat C25:

Herstellung der Endverbindungen: Beispiel 1 : Pyrimidin-5-carbonsäure N-(1 -(4-(2,3-dichlorphenylamino)benzyl- carbamoyl)cyclopropyl)amid

1 a) 1-[(Pyrimidin-5-carbonyl)-amino1-cvclopropancarbonsäureethy lester

Eine Lösung von 15.74 g (126.9 mmol) Pyrimidin-5-carbonsäure, 43.57 ml_ (312.6 mmol) Triethylamin und 44.61 g (138.9 mmol) TBTU in 460 ml_ THF wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurden 9.1 1 g (127.3 mmol) 1-Amino-cyclopropancarbon- säureethylester-Hydrochlorid hinzugefügt und es wurde über Nacht weiter gerührt. Anschließend wurde das Gemisch eingedampft und der Rückstand mit 200 ml_ Wasser versetzt, mit verdünnter Kaliumcarbonat-Lösung alkalisch gestellt und mit Essigsäure- ethylester extrahiert. Mittels Säulenchromatographie (Kieselgel, Dichlormethan + 0-4% Methanol) wurde das Zwischenprodukt gereinigt. Ausbeute: 95% der Theorie CnH ₁₃ N ₃ O ₃ (235.24)

R _t = 1.23 min. Methode 1

1 b) 1-[(Pyrimidin-5-carbonyl)-amino1-cvclopropancarbonsäure

Zu einer Lösung von 13.36 g (56.79 mmol) 1-[(Pyrimidin-5-carbonyl)-amino]-cyclopropan- carbonsäureethylester in 240 mL Methanol wurden 28.39 mL einer 2N Natronlauge gegeben und das Gemisch wurde eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde mit konzentrierter Essigsäure angesäuert und im Vakuum bis zur Trockne eingedampft.

Das so erhaltene Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie (Kieselgel,

Dichlormethan + 5-30% 10%ige Essigsäure in Methanol) gereinigt. Ausbeute: 100% der Theorie

C ₉ H ₉ N ₃ O ₃ (207.19)

R _t = 1.23 min. Methode 1

1 c) N-(4-Aminomethyl)phenyl)-2,3-dichloranilin-Trifluoracetat Eine Lösung von 32 mg (0.2 mmol) 2,3-Dichloroanilin und 22 mg (0.2 mmol) Kalium-te/f- butylat in 9 ml_ DMSO wurde eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt, dann mit 24 mg (0.2 mmol) 4-Fluorbenzonitril versetzt und weiter über Nacht bei 80 ⁰ C gerührt. Zur Aufarbeitung wurde das Reaktionsgemisch über Alox B filtriert, mit DMF gewaschen und im Vakuum bis zur Trockne eingedampft. Den Rückstand hydrierte man in 100 μl_ methanolischer Ammoniak-Lösung mit 20 mg Raney-Nickel als Katalysator bei 55°C und einem Wasserstoffdruck von 3 bar über 5 Stunden. Anschließend wurde der Katalysator abfiltriert, das Filtrat vom Lösungsmittel befreit und das Rohprodukt mittels HPLC (Methode 1 ) gereinigt. Ausbeute: 47% der Theorie

1 d) Pyrimidin-5-carbonsäure N-(1 -(4-(2,3-dichlorphenylamino)benzylcarbamoyl)- cvclopropyDamid Zu einer Lösung von 250 mg (1.2 mmol) 1 -[(Pyrimidin-5-carbonyl)-amino]-cyclopropan- carbonsäure (aus 1 b) in 15 mL Tetra h yd rofu ran wurden 0.5 mL (3.6 mmol) Triethylamin, 433 mg (1.35 mmol) TBTU und 326 mg (1.2 mmol) N-(4-Aminomethyl)phenyl)-2,3- Dichloroanilin-Trifluoracetat (aus 1 c) gegeben. Das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, anschließend bis zur Trockne eingeengt und mittels HPLC (Methode 1 ) gereinigt.

Ausbeute: 16% der Theorie

C ₂₂ H ₁₉ CI ₂ N ₅ O ₃ (456.32)

R ₁ = 2.1 min. Methode 5

Beispiel 2: Pyrimidin-5-carbonsäure-N-(1 -(4-(2-chlorphenylamino)benzylcarbamoyl)- cyclopropyl)amid

2a) N-(4-(Aminomethyl)phenyl)-2-chloroanilin

Analog Vorschrift (1 c) wurde ausgehend von 2-Chloranilin, 4-Fluorbenzonitril und Raney- Nickel die Titelverbindung hergestellt.

2b) Pyrimidin-5-carbonsäure-N-(1-(4-(2-chlorphenylamino)benzylc arbamoyl)cvclo- propyDamid Analog Vorschrift (1 d) wurde ausgehend von N-(4-(Aminomethyl)phenyl)-2-chloranilin (aus 2a) und 1-[(Pyrimidin-5-carbonyl)-amino]-cyclopropancarbonsäure (aus 1 b) die Titelverbindung hergestellt. C ₂₂ H ₂₀ CIN ₅ O ₂ (421.88)

R _t = 2.13 min. Methode 6

Beispiel 3: Pyrimidin-5-carbonsäure- N-(1 -(4-(phenylamino)benzylcarbamoyl)cyclo- propyl)amid

3a) 4-(Aminomethyl)-N-phenylanilin Analog Vorschrift (1 c) wurde ausgehend von Anilin, 4-Fluorbenzonitril und Raney-Nickel die Titelverbindung hergestellt.

3b) Pyrimidin-5-carbonsäure- N-(1-(4-(phenylamino)benzylcarbamoyl)cvclopropyl)- amid

Analog Vorschrift (1 d) wurde ausgehend von 4-(Aminomethyl)-N-phenylanilin (aus 3a) und 1-[(Pyrimidin-5-carbonyl)-amino]-cyclopropancarbonsäure (aus 1 b) die

Titelverbindung hergestellt.

C ₂₂ H ₂₀ CIN ₅ O ₂ (421.88) R _t = 1.82 min. Methode 5

Beispiel 4: Pyrimidin-5-carbonsäure- N-(1 -(4-(2-(trifluormethyl)phenylamino)benzyl- carbamoyl)cyclopropyl)amid

4a) N-(4-(Aminomethyl)phenyl)-2-(trifluormethyl)anilin

Analog Vorschrift (1 c) wurde ausgehend von 2-(Trifluormethyl)anilin, 4-Fluorbenzonitril und Raney-Nickel die Titelverbindung hergestellt.

4b) Pyrimidin-5-carbonsäure- N-(1-(4-(2-(trifluormethyl)phenylamino)benzyl- carbamovDcvclopropyDamid

Analog Vorschrift (1 d) wurde ausgehend von N-(4-(Aminomethyl)phenyl)-2-(trifluor- methyl)anilin (aus 4a) und 1-[(Pyrimidin-5-carbonyl)-amino]-cyclopropancarbonsäure (aus 1 b) die Titelverbindung hergestellt. C ₂₃ H ₂₀ F ₃ N ₅ O ₂ (455.43)

Rt= 2.27 min. Methode 6

Beispiel 5: 5-Oxo-pyrrolidin-2-carbonsäure-{1-[4-(2-trifluormethyl-phen ylamino)- benzylcarbamoyl]-cyclopropyl}-amid

5a) 1-Amino-N-(4-(2-(trifluormethyl)phenylamino)benzyl)cvcloprop ancarboxamid Eine Lösung von 376 mg (1.87 mmol) 1-(te/f-Butoxycarbonylamino)cyclopropancarbon- säure in 20 ml_ DMF wurde mit 0.4 ml_ (2.85 mmol) Triethylamin und 600 mg (1.87 mmol) TBTU versetzt und 5 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurden 500 mg N-(4- (Aminomethyl)phenyl)-2-(trifluormethyl)anilin (aus 4a) zugegeben und man ließ über das Wochenende bei Raumtemperatur rühren. Das Gemisch wurde anschließend über Alox B filtriert, mit DMF:Methanol = 9:1 gewaschen und im Vakuum bis zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde mit einem 1 :1 Gemisch aus Dichlormethan und Trifluoressigsäure versetzt und eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum bis zur Trockne eingedampft und das Rohprodukt mittels Säulenchromatographie (Kieselgel, Dichlormethan + 2-8% MethanokAmmoniak = 9:1 ) gereinigt. Ausbeute: 16% der Theorie C ₂₂ H ₁₉ CI ₂ N ₅ O ₃ (456.32)

5b) 5-Oxo-pyrrolidin-2-carbonsäure-{1 -[4-(2-trifluormethyl-phenylamino)- benzylcarbamoyl]-cyclopropyl}-amid

Analog Vorschrift (1 d) wurde ausgehend von 1 -Amino-N-(4-(2-(trifluormethyl)phenyl- amino)benzyl)cyclopropancarboxamid (aus 5a) und 5-Oxopyrrolidin-2-carbonsäure die Titelverbindung hergestellt. C ₂₃ H ₂₃ F ₃ N ₄ O ₃ (460.46)

R _t = 1.89 min. Methode 5

Die nachfolgend aufgeführten Beispiele 6 bis 22 wurden analog zu Vorschrift (1 d) aus 1 -Amino-N-(4-(2-(trifluormethyl)phenylamino)benzyl)cyclopropa ncarboxamid und den entsprechenden Säuren hergestellt:

Beispiel 6: 1 -(4-Dimethylamino-butyrylamino)-cyclopropancarbonsäure-4-(2 -trifluor- methyl-phenylamino)-benzylamid

C ₂₄ H ₂₉ F ₃ N ₄ O ₂ (462.5) R ₁ = 1.67 min. Methode 5

Beispiel 7: 1 -(3,3,3-Trifluor-propionylamino)-cyclopropancarbonsäure-4-( 2-trifluor- methyl-phenylamino)-benzylamid

R _t = 2.21 min. Methode 5

Beispiel 8: 1-(3-Dimethylamino-propionylamino)-cyclopropancarbonsäure-4 -(2-trifluor- methyl-phenylamino)-benzylamid

R ₁ = 1.67 min. Methode 5

Beispiel 9: 2,4-Dihydroxy-pyrimidin-5-carbonsäure-{1-[4-(2-trifluormeth yl-phenyl- amino)-benzylcarbamoyl]-cyclopropyl}-amid

Rt = 1.93 min. Methode 5

Beispiel 10: 1-(5-Dimethylamino-pentanoylamino)-cyclopropancarbonsäure-4 -(2-tri- fluormethyl-phenylamino)-benzylamid

Rt = 1.69 min. Methode 5

Beispiel 11 : N-{1-[4-(2-Trifluormethyl-phenylamino)-benzylcarbamoyl]-cycl opropyl}- nikotinamid

R ₁ = 1.79 min. Methode 5

Beispiel 12: 1-(2-Dimethylamino-acetylamino)-cyclopropancarbonsäure-4-(2 -trifluor- methyl-phenylamino)-benzylamid

Rt = 1.68 min. Methode 5

Beispiel 13: 1-Propionylamino-cyclopropancarbonsäure-4-(2-trifluormethyl -phenyl- amino)-benzylamid Rt = 2.09 min. Methode 5

Beispiel 14: 1-(2-Methoxy-acetylamino)-cyclopropancarbonsäure-4-(2-trifl uormethyl- phenylamino)-benzylamid

R _t = 2.07 min. Methode 5

Beispiel 15: 1-(Cyclopropancarbonyl-amino)-cyclopropancarbonsäure-4-(2-t rifluor- methyl-phenylamino)-benzylamid

Rt = 2.13 min. Methode 5

Beispiel 16: 1-Pentanoylamino-cyclopropancarbonsäure-4-(2-trifluormethyl -phenyl- amino)-benzylamid

R _t = 2.24 min. Methode 5

Beispiel 17: 1 -Methyl-1 H-imidazol-4-carbonsäure-{1 -[4-(2-trifluormethyl-phenylamino)- benzylcarbamoyl]-cyclopropyl}-amid

R ₁ = 1.73 min. Methode 5

Beispiel 18: 1 -Methyl-4H-imidazol-2-carbonsäure-{1 -[4-(2-trifluormethyl-phenylamino)- benzylcarbamoyl]-cyclopropyl}-amid

Rt = 1.88 min. Methode 5

Beispiel 19: 1-(2-Cyclopropyl-acetylamino)-cyclopropancarbonsäure-4-(2-t rifluormethyl- phenylamino)-benzylamid

Rt = 2.18 min. Methode 5

Beispiel 20: N-{1-[4-(2-Trifluormethyl-phenylamino)-benzylcarbamoyl]-cycl opropyl}- benzamid

Rt = 2.26 min. Methode 5

Beispiel 21 : Pyridin-2-carbonsäure {1-[4-(2-trifluormethyl-phenylamino)-benzyl- carbamoyl]-cyclopropyl}-amid

Rt = 2.20 min. Methode 5

Beispiel 22: 1 -Methyl-piperidin-4-carbonsäure {1 -[4-(2-trifluormethyl-phenylamino)- benzylcarbamoyl]-cyclopropyl}-amid

Rt = 1.68 min. Methode 5

Beispiel 23: 1-(2,2,2-Trifluoracetamido)-N-(4-(2-(trifluormethyl)phenylam ino)benzyl)- cyclopropancarboxamid

Analog Vorschrift (1d) wurde ausgehend von 1-Amino-N-(4-(2-(trifluormethyl)phenyl- amino)benzyl)cyclopropancarboxamid (aus 5a) und Trifluoressigsäure die Titelverbindung hergestellt.

Rt= 2.27 min. Methode 5

Beispiel 24: N-(1-(4-(2-(Trifluormethyl)phenylamino)benzylcarbamoyl)cyclo propyl)- isoxazol-5-carboxamid

Zu einer Lösung von 35 mg (0.1 mmol) 1-Amino-N-(4-(2-(trifluormethyl)phenylamino)- benzyl)cyclopropancarboxamid (aus 5a) und 70 μl_ (0.50 mmol) Triethylamin in 1 ml_ DMF wurden 20 mg (0.15 mmol) lsoxazol-5-carbonylchlorid gegeben und es wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde über eine präparative RP-HPLC-MS mit Fließmittelgradient (Wasser:Acetonitril+0.1 %Trifluoressigsäure = 95:5 bis 5:95) gereinigt.

Ausbeute: 29% der Theorie ) R _t = 2.42 min. Methode 6

Beispiel 25: Pyrimidin-5-carbonsäure N-(1 -(1 -(4-(4-(difluormethoxy)phenylamino)- phenvDethylcarbamovDcvclopropyDamid

25a) 1-(4-(4-(Difluormethoxy)phenylamino)phenyl)ethanon

Die Reaktion findet unter Schutzgas (Argon) statt. Ein Gemisch aus 2.39 g (12 mmol) 1-(4-Bromphenyl)ethanon, 0.99 ml_ (8 mmol) 4-(Difluormethoxy)anilin, 2.21 g (16 mmol) Kaliumcarbonat, 150 mg (0.8 mmol) Kupferiodid und 180 mg (1.6 mmol) L-Prolin in 12 mL DMSO wurde 72 Stunden bei 95°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Wasser gegeben, mit etwas Ammoniak versetzt und zweimal mit te/f-Butyl-methylether extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum bis zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie (Kieselgel, Petrolether + 30% Essigsäureethylester) gereinigt. Das Produkt wurde direkt weiter umgesetzt. Ausbeute: 33% der Theorie

R _t = 1.98 min. Methode 1

25b) (Z)-1-(4-(4-(Difluormethoxy)phenylamino)phenyl)ethanon-oxim Ein Gemisch aus 1.08 g (3.9 mmol) 1-(4-(4-(Difluormethoxy)phenylamino)phenyl)ethanon und 0.92 mL (15.58 mmol) wässriger 50%iger Hydroxylamin-Lösung in 10 mL Ethanol wurde 3 Stunden bei 100 ⁰ C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum bis zur Trockne eingedampft und der Rückstand mittels präparativer HPLC (Methode 2) gereinigt. Ausbeute: 19% der Theorie

R _t = 1.96 min. Methode 1 25c) 4-(1-Aminoethyl)-N-(4-(difluormethoxy)phenyl)anilin

0.22 g (0.75 mmol) (Z)-1-(4-(4-(Difluormethoxy)phenylamino)phenyl)ethanon-oxim in 20 mL methanolischer Ammoniak-Lösung wurden unter Zusatz von 50 mg Raney-Nickel bei 50 ⁰ C und einem Wasserstoffdruck von 50 psi 5 Stunden hydriert. Anschließend wurde der Katalysator abfiltriert und das Filtrat zur Trockne eingedampft. Das so erhaltene Rohprodukt wurde direkt weiter umgesetzt.

R _t = 1.37 min. Methode 1

25d) Pyrimidin-5-carbonsäure N-(1 -(1 -(4-(4-(difluormethoxy)phenylamino)phenyl)- ethylcarbamovDcvclopropyl) amid

Analog Vorschrift (1 d) wurde ausgehend von 4-(1-Aminoethyl)-N-(4-(difluormethoxy)- phenyl)anilin (aus 25c) und 1-[(Pyrimidin-5-carbonyl)-amino]-cyclopropancarbonsäure (aus 1 b) die Titelverbindung hergestellt. C ₂₄ H ₂₃ F ₂ N ₅ O ₃ (467.47)

R _t = 1.78 min. Methode 1

Beispiel 26: 5-(Trifluormethyl)-N-(1-(4-(2-(trifluormethyl)phenylamino)be nzylcarbamoyl)- cyclopropyl)nikotinamid

26a) 5-(Trifluormethyl)nikotinsäure

Zu einem Gemisch aus 9.96 mL (15.9 mmol) 1.6 molarer Butyllithium-Lösung in Hexan und 3.98 mL (8 mmol) 2 molarer Butylmagnesiumchlorid-Lösung in Diethylether und 10 mL THF wurde bei -75°C eine Lösung von 1.5 g 3-Brom-5-(trifluormethyl)pyridin in 50 ml Toluol zugetropft. Nach 20 Minuten wurden 20 g (454 mmol) Trockeneis zugegeben und es wurde nochmals 20 Minuten bei -75°C und 3 Stunden bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 50 mL 1 molarer Natronlauge versetzt und zweimal mit Diethylether extrahiert. Die wässrige Phase wurde mit 4 molarer Salzsäure sauer gestellt und dreimal mit Diethylether extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum bis zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde mit Dichlormethan versetzt und der ausfallende Niederschlag abgesaugt und im Umlufttrockenschrank bei 55°C getrocknet. Ausbeute: 9% der Theorie

C ₇ H ₄ F ₃ NO ₂ (191 .1 1 )

26b) 5-(Trifluormethyl)-N-(1 -(4-(2-(trifluormethyl)phenylamino)benzylcarbamoyl)- cvclopropyDnikotinamid Analog Vorschrift (1 d) wurde ausgehend von 1 -Amin-N-(4-(2-(trifluormethyl)phenylamino)- benzyl)cyclopropancarboxamid (aus 5a) und 5-(Trifluormethyl)nicotinsäure (aus 26a) die Titelverbindung hergestellt. C ₂₂ H ₂₀ F ₃ N ₅ O ₃ (459.42)

R _t = 2.41 min. Methode 6

Beispiel 27: 5-Methyl-N-(1-(4-(2-(trifluormethyl)phenylamino)benzylcarbam oyl)- cyclopropyl)-1 ,3,4-oxadiazol-2-carboxamid

27a) 5-Methyl-N-(1-(4-(2-(trifluormethyl)phenylamino)benzylcarbam oyl)cvclopropyl)- 1 ,3,4-oxadiazol-2-carboxamid

Analog Vorschrift (1d) wurde ausgehend von 1-Amin-N-(4-(2-(trifluormethyl)phenylamino)- benzyl)cyclopropancarboxamid (aus 5a) und 5-Methyl-1 ,3,4-oxadiazol-2-carbonsäure die

Titelverbindung hergestellt.

C ₂₂ H ₂₀ F ₃ N ₅ O ₃ (459.42) R _t = 1.66 min. Methode 6

Beispiel 28: Pyrimidin-5-carbonsäure-N-(1-(4-(4-(methylthio)-2-(trifluor methyl)phenyl- amino)benzylcarbamoyl)cyclopropyl)amid

28a) N-(4-(Aminomethyl)phenyl)-4-(methylthio)-2-(trifluormethyl)a nilin

Analog Vorschrift (1 c) wurde ausgehend von 4-(Methylthio)-2-(trifluormethyl)anilin und

4-Fluorbenzonitril die Titelverbindung hergestellt.

R _t = 1.88 min. Methode 2

28b) Pyrimidin-5-carbonsäure-N-(1-(4-(4-(methylthio)-2-(trifluor methyl)phenylamino)- benzylcarbamovDcyclopropyDamid

Analog Vorschrift (1 d) wurde ausgehend von N-(4-(Aminomethyl)phenyl)-4-(methylthio)- 2-(trifluormethyl)anilin (aus 28a) und 1-[(Pyrimidin-5-carbonyl)-amino]-cyclopropan- carbonsäure (aus 1 b) die Titelverbindung hergestellt. C ₂₄ H ₂₂ F ₃ N ₅ O ₂ S (501.53)

R _t = 2.33 min. Methode 2

Beispiel 29: N-(1-(4-(4-Fluor-2-(trifluormethyl)phenylamino)benzylcarbamo yl)- cyclopropyl)thiazol-5-carboxamid

29a) N-(4-(Aminomethyl)phenyl)-2-(trifluormethyl)anilin

Analog Vorschrift (1 c) wurde ausgehend von 2-Trifluormethyl-4-fluoranilin und 4-Fluor- benzonitril die Titelverbindung hergestellt.

R _t = 0.38 min. Methode 4 29b) te/f-Butyl 1 -(4-(4-fluor-2-(trifluormethyl)phenylamino)benzylcarbamoyl)- cyclopropylcarbamat

Zu einer Lösung von 710 mg (3.52 mmol) 1 -(te/f-Butoxycarbonylamino)cyclopropan- carbonsäure in 60 ml_ DMF wurden 0.98 ml_ (7.04 mmol) Triethylamin und 1.24 g (3.87 mmol) TBTU gegeben und es wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde 1 g N-(4-(Aminomethyl)phenyl)-2-(trifluormethyl)anilin zugegeben und 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum bis zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in Essigsäureethylester aufgenommen und zweimal mit 5%iger Natriumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum bis zur Trockne eingedampft. Ausbeute: 96% der Theorie

C ₂₃ H ₂₅ F ₄ N ₃ O ₃ (467.46)

R _t = 1.50 min. Methode 4

29c) 1 -Amino-N-(4-(4-fluor-2-(trifluormethyl)phenylamino)benzyl)cv clopropan- carboxamid

1 .57 g (3.36 mmol) te/f-Butyl 1 -(4-(4-fluor-2-(trifluormethyl)phenylamino)benzyl- carbamoyl)cyclopropylcarbamat in 10 ml_ Diethylether wurden mit 20 ml_ 4 molarem

Chlorwasserstoff in Dioxan versetzt und 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Essigsäureethylester versetzt und mit gesättigter

Kaliumcarbonat-Lösung alkalisch gestellt. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum bis zur Trockne eingedampft.

Ausbeute: 101 % der Theorie R ₁ = 1.33 min. Methode 4

29d) N-(1 -(4-(4-Fluor-2-(trifluormethyl)phenylamino)benzylcarbamoyl)c vclopropyl)- thiazol-5-carboxamid

Analog Vorschrift (1 d) wurde ausgehend von 1 -Amino-N-(4-(4-fluor-2-(trifluormethyl)- phenylamino)benzyl)cyclopropancarboxamid (aus 29c) und Thiazol-5-carbonsäure die Titelverbindung hergestellt. C ₂₂ H ₁₈ F ₄ N ₄ O ₃ S (478.46)

R _t = 2.76 min. Methode 3 Beispiel 30: N-(4-(4-Fluor-2-(trifluormethyl)phenylamin)benzyl)-1-(3,3,3- trifluor- propanamido)cyclopropancarboxamid

30a) N-(4-(4-Fluor-2-(trifluormethyl)phenylamin)benzyl)-1-(3,3,3- trifluorpropanamido)- cyclopropancarboxamid

Zu einer Lösung von 1 10.2 mg (0.3 mmol) 1-Amino-N-(4-(4-fluor-2-(trifluormethyl)phenyl- amino)benzyl)cyclopropancarboxamid (aus 29c) und 80 μl_ (0.6 mmol) Triethylamin in 10 ml_ Dichlormethan wurden 44.0 mg (0.15 mmol) 3,3,3-Trifluorpropionylchlorid, gelöst in 5 ml_ Dichlormethan, zugetropft. Anschließend ließ man bei Raumtemperatur über das Wochenende rühren und reinigte das Reaktionsgemisch dann über eine präparative RP- HPLC-MS (Methode 3). Das Eluat wurde mit konz. Ammoniak alkalisch gestellt und das Acetonitril abdestilliert. Das wässrige Gemisch wurde mit Essigsäureethylester extrahiert und die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum bis zur Trockne eingedampft. Ausbeute: 44% der Theorie

Rt= 2.85 min. Methode 3

Beispiel 31 : N-(1-(4-(4-Fluor-2-(trifluormethyl)phenylamin)benzylcarbamoy l)- cyclopropyOisoxazol-δ-carboxamid

Analog Vorschrift (30a) wurde ausgehend von 1-Amino-N-(4-(4-fluor-2-(trifluormethyl)- phenylamino)benzyl)cyclopropancarboxamid (aus 29c) und lsoxazol-5-carbonylchlorid die Titelverbindung hergestellt. C ₂₂ H ₁₈ F ₄ N ₄ O ₃ (462.4) Rt= 2.79 min. Methode 3

Beispiel 32: Pyrimidin-5-carbonsäure-N-(1-(4-(4-(methylsulfonyl)-2-(trif luormethyl)- phenylamin)benzylcarbamoyl)cyclopropyl)amid

Zu 66 mg (0.13 mmol) Pyrimidin-5-carbonsäure-N-(1 -(4-(4-(methylthio)-2-(trifluormethyl)- phenylamino)benzylcarbamoyl)cyclopropyl)amid (aus 28b), gelöst in 5 ml_ Dichlormethan, wurden 34 mg (0.2 mmol) 3-Chlorperoxybenzoesäure gegeben und man ließ über Nacht bei Raumtemperatur rühren. Anschließend wurde der Ansatz auf gesättigte Natrium- hydrogencarbonat-Lösung gegeben und mit Dichlormethan ausgeschüttelt. Die organische Phase wurde über eine Phasentrennkartusche getrocknet und das Filtrat im Vakuum bis zur Trockne eingedampft. Ausbeute: 40% der Theorie

C ₂₄ H ₂₂ F ₃ N ₅ O ₄ S (533.52) R _t = 1.84 min. Methode 2

Beispiel 33: Pyrimidin-5-carbonsäure-N-(1 -(4-(4-fluor-2-(trifluormethyl)phenylamin)- benzylcarbamoyl)cyclopropyl)amid

Analog Vorschrift (1 d) wurde ausgehend von 1 -Amino-N-(4-(4-fluor-2-(trifluormethyl)- phenylamino)benzyl)cyclopropancarboxamid (aus 29c) und Pyrimidin-5-carbonsäure die Titelverbindung hergestellt. C ₂₃ H ₁₉ F ₄ N ₅ O ₂ (473.42)

R _t = 2.09 min. Methode 2 Beispiel 34: 1 -(2-(Pyrimidin-5-yl)acetamido)-N-(4-(2-(trifluormethyl)pheny lamino)- benzyl)cyclopropancarboxamid

Analog Vorschrift (1 d) wurde ausgehend von 1 -Amino-N-(4-(4-fluor-2-(trifluormethyl)- phenylamino)benzyl)cyclopropancarboxamid (aus 29c) und Pyrimidin-5-carbonsäure die Titelverbindung hergestellt. C ₂₄ H ₂₂ F ₃ N ₅ O ₂ (469.46)

R _t = 2.21 min. Methode 6

Beispiel 35: Pyrimidin-5-carbonsäure-N-(1 -(4-(2-cyanphenylamin)benzylcarbamoyl)- cyclopropyl)amid

35a) te/f-Butyl-4-aminobenzylcarbamat

Zu 61.85 g (424.4 mmol) 4-Aminomethyl-anilin gelöst in 850 ml_ Chloroform wurden 92.65 g (424.5 mmol) Di-te/f-butyl-dicarbonat gegeben und es wurde bei Raumtemperatur gerührt bis kein Edukt mehr vorhanden war. Der Ansatz wurde im Vakuum bis zur

Trockne eingedampft und der Rückstand aus Essigsäureethylester/Hexan (ca. 3 mL/g) umkristallisiert.

Ausbeute: 66% der Theorie

R _f = 0.49 Hexan : Essigsäureethylester (1/1 )

35b) te/f-Butyl-4-(2-cvanphenylamino)benzylcarbamat

Die Reaktion fand unter Schutzgas statt (Stickstoff). Zu 100 mg (0.45 mmol) te/f-Butyl- 4-aminobenzylcarbamat, 138 mg (0.63 mmol) Kaliumsulfat und 98 mg (0.54 mmol) 2-Brombenzonitril in 5 ml_ Toluol wurden 8 mg (0.01 mmol) Tris(dibenzylidenaceton)- dipalladium und 17 mg (0.04 mmol) Xantphos gegeben. Man ließ über Nacht bei 1 10 ⁰ C rühren und filtrierte anschließend die anorganischen Salze ab. Das Filtrat wurde im Vakuum bis zur Trockne eingedampft und der Rückstand über eine RP-Säule mit Lösungsmittelgradient (Wasser/Acetonitril + 0.1 %Trifluoressigsäure) gereinigt. Ausbeute: 82% der Theorie

R _t = 2.57 min. Methode 2

35c) 2-(4-(Aminomethyl)phenylamino)benzonitril 2,2,2-Trifluoracetat

1 19 mg (0.37 mmol) te/f-Butyl 4-(2-cyanphenylamino)benzylcarbamat wurden in 5 ml_ Dichlormethan gelöst und mit 1 ml_ (13.06 mmol) Trifluoressigsäure versetzt. Die Reaktion wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und anschließend im Vakuum bis zur Trockne eingedampft. Ausbeute: 99% der Theorie

Ci ₄ H ₁₃ N ₃ X ₂ HF ₃ O ₂ (337.3) R _t = 1.30 min. Methode 2

35d) Pyrimidin-5-carbonsäure-N-(1-(4-(2-cvanphenylamin)benzylcar bamoyl)cvclo- propyDamid

Analog Vorschrift (1d) wurde ausgehend von 2-(4-(Aminomethyl)phenylamino)benzonitril

2,2,2-Trifluoracetat (aus 35c) und 1-[(Pyrimidin-5-carbonyl)-amino]-cyclopropancarbon- säure (aus 1 b) die Titelverbindung hergestellt.

C ₂₃ H ₂₀ N ₆ O ₂ (412.44) R ₁ = 1.84 min. Methode 2

Beispiel 36: Pyrimidin-5-carbonsäure-N-(1-(4-(2-cyan-4-fluorphenylamin)b enzyl- carbamoyl)cyclopropyl)amid

36a) 7e/f-butyl-4-(2-cvan-4-fluorphenylamino)benzylcarbamat Analog Vorschrift (35b) wurde ausgehend von te/f-Butyl-4-aminobenzylcarbamat (aus 35a), Kaliumsulfat, 2-Brom-5-fluorbenzonitril, Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium und Xantphos die Titelverbindung hergestellt. R _t = 2.61 min. Methode 2

36b) 2-(4-(Aminomethyl)phenylamino)-5-fluorbenzonitril 2,2,2-Trifluoracetat Analog Vorschrift (35c) wurde ausgehend von te/f-Butyl-4-(2-cyan-4-fluorphenylamino)- benzylcarbamat und Trifluoressigsäure die Titelverbindung hergestellt. Ci ₄ H ₁₂ FN ₃ X ₂ HF ₃ O ₂ (355.29) R _t = 1.39 min. Methode 2

36c) Pyrimidin-5-carbonsäure-N-(1-(4-(2-cvan-4-fluorphenylamin)b enzylcarbamoyl)- cvclopropyDamid Analog Vorschrift (1 d) wurde aus 2-(4-(Aminomethyl)phenylamino)-5-fluorbenzonitril 2,2,2-Trifluoracetat (aus 36b) und 1-[(Pyrimidin-5-carbonyl)-amino]-cyclopropancarbon- säure (aus 1 b) die Titelverbindung hergestellt. C ₂₃ H ₁₉ FN ₆ O ₂ (430.43)

R _t = 1.91 min. Methode 2

Beispiel 37: Pyrimidin-5-carbonsäure-N-(1-(4-(4-fluorphenylamino)benzylc arbamoyl)- cyclopropyl)amid

37a) 4-(Aminomethyl)-N-(4-fluorphenyl)anilin Analog Vorschrift (1 c) wurde ausgehend von 2-Brom-4-fluor-anilin, 4-Fluorbenzonitril und Raney-Nickel die Titelverbindung hergestellt. C ₁₃ H ₁₃ FN ₂ (216.25)

37b) Pyrimidin-5-carbonsäure-N-(1-(4-(4-fluorphenylamino)benzylc arbamoyl)cvclo- propyDamid Analog Vorschrift (1 d) wurde aus 4-(Aminomethyl)-N-(4-fluorphenyl)anilin (aus 37a) und 1-[(Pyrimidin-5-carbonyl)-amino]-cyclopropancarbonsäure (aus 1 b) die Titelverbindung hergestellt.

C ₂₂ H ₂₀ FN ₅ O ₂ (405.43) Massenspektroskopie [M+H] ⁺ = 406

Beispiel 38: Pyrimidin-5-carbonsäure-N-(1-((5-(2-chlorphenylamino)-3-flu orpyridin- 2-yl)methylcarbamoyl)cyclopropyl)amid

38a) 6-(Aminomethyl)-N-(2-chlorphenyl)-5-fluorpyridin-3-amin

Analog Vorschrift (1 c) wurde ausgehend von 2-Chlor-anilin, 2-Cyan-3,5-difluorpyridin und Raney-Nickel die Titelverbindung hergestellt.

R _t = 1.295 min. Methode 1

38b) Pyrimidin-5-carbonsäure- N-(1-((5-(2-chlorphenylamino)-3-fluorpyridin-2-yl)- methylcarbamovDcvclopropyDamid

Analog Vorschrift (1 d) wurde aus 6-(Aminomethyl)-N-(2-chlorphenyl)-5-fluorpyridin-3-amin (aus 38a) und 1-[(Pyrimidin-5-carbonyl)-amino]-cyclopropancarbonsäure (aus 1 b) die Titelverbindung hergestellt.

C ₂₁ H ₁₈ FN ₆ O ₂ (440.86)

R _t = 1.73 min. Methode 1

Beispiel 39: Pyrimidin-5-carbonsäure-N-(1-((5-(2-(trifluormethyl)phenyla mino)pyridin- 2-yl)methylcarbamoyl)cyclopropyl)amid

39a) 6-(Aminomethyl)-N-(2-(trifluormethyl)phenyl)pyridin-3-amin

Analog Vorschrift (1 c) wurde ausgehend von 2-(Trifluormethyl)anilin, 5-Fluor-picolinsäure- nitril und Raney-Nickel die Titelverbindung hergestellt.

R _t = 1.29 min. Methode 1

39b) Pyrimidin-5-carbonsäure-N-(1-((5-(2-(trifluormethyl)phenyla mino)pyridin-2-yl)- methylcarbamovDcvclopropyDamid

Analog Vorschrift (1 d) wurde aus 6-(Aminomethyl)-N-(2-(trifluormethyl)phenyl)pyridin- 3-amin (aus 39a) und 1-[(Pyrimidin-5-carbonyl)-amino]-cyclopropancarbonsäure (aus 1 b) die Titelverbindung hergestellt.

R _t = 1.39 min. Methode 1

Beispiel 40: Pyrimidin-5-carbonsäure-N-(1-(1-(5-(2-(trifluormethyl)pheny lamino)pyridin- 2-yl)ethylcarbamoyl)cyclopropyl)amid

40a) 5-(2-(Trifluormethyl)phenylamino)picolinsäurenitril

820 mg (6.72 mmol) 5-Fluorpicolinsäurenitril und 0.84 ml_ (6.72 mmol) 2-(Trifluormethyl)- anilin in 10 ml_ DMSO wurden mit 1.51 g (13.43 mmol) Kalium-te/f-butylat versetzt und 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde auf eine wässrige Natriumchlorid-Lösung gegossen und mit te/f-Butylmethyether extrahiert. Die organische Phase wurde im Vakuum bis zur Trockne eingedampft und das so erhaltene Rohprodukt mittels HPLC (Methode 2) gereinigt. Ausbeute: 54% der Theorie

40b) 1 -(5-(2-(TrJf luormethyl)phenylamino)pyridin-2-yl)ethanon Die Reaktion fand unter Schutzgas statt (Stickstoff). Zu 9.34 ml_ (13.07 mmol) einer 1.4 molaren Lösung von Methylmagnesiumbromid in Toluol/THF (3:1 ) wurden 860 mg (3.27 mmol) 5-(2-(Trifluormethyl)phenylamino)picolinsäurenitril in 5 ml_ Diethylether bei -10 ⁰ C zugetropft und man ließ 15 Minuten bei dieser Temperatur rühren. Die Reaktionsmischung wurde mit gesättigter Ammoniumchlorid-Lösung versetzt, mit 1 molarer wässriger Salzsäure bei -5°C neutralisiert und mit te/f-Butylmethylether extrahiert. Die organische Phase wurde im Vakuum bis zur Trockne eingedampft. Ausbeute: 96% der Theorie

R ₁ = 1.97 min. Methode 1

40c) (Z)-1 -(5-(2-(TrJf luormethyl)phenylamino)pyridin-2-yl)ethanon-oxim Zu 870 mg (3.1 mmol) 1 -(5-(2-(Trifluormethyl)phenylamino)pyridin-2-yl)ethanon in 5 mL Ethanol wurden 0.73 mL (12.42 mmol) einer 50%igen wässrigen Hyroxylamin-Lösung gegeben. Man ließ 2 Stunden bei 100 ⁰ C rühren und destillierte dann die Lösungsmittel ab. Ausbeute: 98% der Theorie

C ₁₄ H ₁₂ F ₃ N ₃ O (295.26)

R ₁ = 1.75 min. Methode 1

4Od) 6-(1 -Aminoethyl)-N-(2-(trifluormethyl)phenyl)pyridin-3-amin 900 mg (3.05 mmol) (Z)-1 -(5-(2-(Trifluormethyl)phenylamino)pyridin-2-yl)ethanon-oxim und 100 mg Raney-Nickel in 25 mL methanolischem Ammoniak wurden 1 .5 Tage bei Raumtemperatur und 50 psi Wasserstoffdruck hydriert. Die Reaktionsmischung wurde filtriert, bis zur Trockne eingedampft und anschließend direkt weiter umgesetzt. Ausbeute: 96% der Theorie C ₁₄ H ₁₄ F ₃ N ₃ (281 .28)

R _t = 1.33 min. Methode 1

4Oe) Pyrimidin-5-carbonsäure-N-(1 -(1 -(5-(2-(trifluormethyl)phenylamino)pyridin-2-yl)- ethylcarbamovDcyclopropyDamid Analog Vorschrift (1 d) wurde aus 6-(1-Aminoethyl)-N-(2-(trifluormethyl)phenyl)pyridin- 3-amin (aus 4Od) und 1-[(Pyrimidin-5-carbonyl)-amino]-cyclopropancarbonsäure (aus 1 b) die Titelverbindung hergestellt. C ₂₃ H _2I F ₃ N ₆ O ₂ (470.45) R ₁ = 1.46 min. Methode 1

Beispiel 41 : Pyrimidin-5-carbonsäure- N-(1 -((5-(4-fluor-2-(trifluormethyl)phenylamino)- pyridin-2-yl)methylcarbamoyl)cyclopropyl)amid

41a) 6-(Aminomethyl)-N-(4-fluor-2-(trifluormethyl)phenyl)pyridin- 3-amin

Analog Vorschrift (1 c) wurde ausgehend von 2-Trifluormethyl-4-fluor-anilin, 2-Cyan- 5-fluorpyridin und Raney-Nickel die Titelverbindung hergestellt.

R ₁ = 1.50 min. Methode 9

41 b) Pyrimidin-5-carbonsäure- N-(1-((5-(4-fluor-2-(trifluormethyl)phenylamino)pyridin-

2-yl)methylcarbamoyl)cvclopropyl)amid

Analog Beispiel (1 d) wurde aus 6-(Aminomethyl)-N-(4-fluor-2-(trifluormethyl)phenyl)- pyridin-3-amin (aus 41a) und 1-[(Pyrimidin-5-carbonyl)-amino]-cyclopropancarbonsäure (aus 1 b) die Titelverbindung hergestellt. C ₂₂ H ₁₈ F ₄ N ₆ O ₂ (474.41 )

Rt= 2.96 min. Methode 7

Beispiel 42: Pyrimidin-5-carbonsäure-N-(1-((5-(5-fluor-2-(trifluormethyl )phenylamino)- pyridin^-y^methylcarbamoyOcyclopropyOamid

42a) 6-(Aminomethyl)-N-(5-fluor-2-(trifluormethyl)phenyl)pyridin- 3-amin

Analog Vorschrift (1 c) wurde ausgehend von 2-Fluor-6-(trifluormethyl)anilin, 2-Cyan-

5-fluorpyridin und Raney-Nickel die Titelverbindung hergestellt.

R _t = 1.95 min. Methode 8

42b) Pyrimidin-5-carbonsäure-N-(1 -((5-(4-fluor-2-(trifluormethyl)phenylamino)pyridin-

2-yl)methylcarbamoyl)cvclopropyl)amid

Analog Vorschrift (1 d) wurde ausgehend von 6-(Aminomethyl)-N-(4-fluor-2-(trifluormethyl)- phenyl)pyridin-3-amin (aus 41 a) und 1 -[(Pyrimidin-5-carbonyl)-amino]-cyclopropan- carbonsäure (aus 1 b) die Titelverbindung hergestellt. C ₂₂ H ₁₈ F ₄ N ₆ O ₂ (474.41 )

R _t = 3.10 min. Methode 7

Beispiel 43: (S)-Pyrimidin-5-carbonsäure-N-(3-((5-(4-fluor-2-(trifluorme thyl)phenyl- amino)pyridin-2-yl)methylcarbamoyl)tetrahydrofuran-3-yl)amid

43a) (S)-Phenethyl-3-aminotetrahvdrofuran-3-carboxylat

19.37 g (50 mmol) (S)-Phenethyl-3-aminotetrahydrofuran-3-carboxylate (S)-2-hydroxy- 2-phenylacetat wurden in 75 ml_ THF und 75 ml_ Wasser suspendiert, mit 6.3 g (75 mmol) Natriumhydrogencarbonat versetzt und 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde zweimal mit Dichlormethan extrahiert. Die organischen Phasen wurden mit 14%iger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum bis zur Trockne eingedampft. Das so erhaltene Rohprodukt wurde direkt weiter umgesetzt.

Ausbeute: 85% der Theorie R ₁ = 1.19 min. Methode 1

43b) (SVPhenethyl-S-fpyrimidin-δ-carboxamido^etrahvdrofuran-S-ca rboxylat

Zu einer Lösung von 2 g (16.1 mmol) Pyrimidin-5-carbonsäure in 50 ml_ DMF wurden 4.43 ml_ (40.3 mmol) N-Methylmorpholin und 5.69 g (17.7 mmol) TBTU gegeben. Man ließ 30 Minuten bei Raumtemperatur rühren und versetzte dann mit 3.8 g (16.16 mmol)

(S)-Phenethyl-3-aminotetrahydrofuran-3-carboxylat. Das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und anschließend bis zur Trockne eingeengt. Das so erhaltene Rohprodukt wurde mittels HPLC (Methode 2) gereinigt. Ausbeute: 93% der Theorie

R _t = 1.60 min. Methode 1

43c) (S)-3-(Pyrimidin-5-carboxamido)tetrahvdrofuran-3-carbonsäur e

Zu einer Lösung von 5.14 g (15.1 mmol) (S)-Phenethyl 3-(pyrimidin-5-carboxamido)tetra- hydrofuran-3-carboxylat in 97 mL Ethanol wurden 60.24 mL (60.24 mmol) einer 1 molaren Natronlauge gegeben. Es wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt und dann mit 4 molarer Salzsäure sauer gestellt. Die Reinigung erfolgte mittels HPLC (Methode 2). Ausbeute: 93% der Theorie

CioHiiN ₃ 0 ₄ (237.21 ) R ₁ = 0.87 min. Methode 1

43d) Pyrimidin-5-carbonsäure-(S)-N-(3-((5-(4-fluor-2-(trifluorme thyl)phenylamino)- pyridin-2-yl)methylcarbamoyl)tetrahvdrofuran-3-yl)amid

Analog Vorschrift (1 d) wurde aus 6-(Aminomethyl)-N-(4-fluor-2-(trifluormethyl)phenyl)- pyridin-3-amin (aus 41a) und (S)-3-(Pyrimidin-5-carboxamido)tetrahydrofuran-3-carbon- säure (aus 43c) die Titelverbindung hergestellt. C ₂₃ H ₂₀ F ₄ N ₆ O ₃ (504.44)

Rt= 2.86 min. Methode 7 Beispiel 44: Pyrimidin-5-carbonsäure-N-(1-((5-(2-fluor-6-(trifluormethyl )phenylamino)- pyridin-2-yl)methylcarbamoyl)cyclopropyl)amid

44a) 6-(Aminomethyl)-N-(2-fluor-6-(trifluormethyl)phenyl)pyridin- 3-amin Analog Vorschrift (1 c) wurde ausgehend von 2-Trifluormethyl-5-fluor-anilin, 2-Cyan- 5-fluorpyridin und Raney-Nickel die Titelverbindung hergestellt.

R ₁ = 1.95 min. Methode 8

44b) Pyrimidin-5-carbonsäure-N-(1-((5-(2-fluor-6-(trifluormethyl )phenylamino)pyridin- 2-yl)methylcarbamoyl)cvclopropyl)amid

Analog Vorschrift (1d) wurde ausgehend von 6-(Aminomethyl)-N-(2-fluor-6-(trifluor- methyl)phenyl)pyridin-3-amin (aus 44a) und 1-[(Pyrimidin-5-carbonyl)-amino]-cyclo- propancarbonsäure (aus 1 b) die Titelverbindung hergestellt. C ₂₂ H ₁₈ F ₄ N ₆ O ₂ (474.41 )

R _t =2.71 min. Methode 7

Beispiel 45: Pyrimidin-5-carbonsäure-N-(1-(1-(5-(4-fluor-2-(trifluormeth yl)phenylamino)- pyridin-2-yl)ethylcarbamoyl)cyclopropyl)amid

45a) 5-(4-Fluor-2-(trifluormethyl)phenylamino)picolinsäurenitril

Analog Vorschrift (40a) wurde ausgehend von 5-Fluor-picolinsäurenitril, 4-Fluor-2-(trifluor- methyl)anilin und Kalium-te/f-butylat in DMSO die Titelverbindung hergestellt.

C ₁₃ H ₈ F ₃ N ₃ (281.21 )

R ₁ = 1.40 min. Methode 4 45b) 1 -(5-(4-Fluor-2-(trifluormethyl)phenylamino)pyridin-2-yl)etha non Analog Vorschrift (40b) wurde aus Methylmagnesiumbromid und 5-(4-Fluor-2-(trifluor- methyl)phenylamino)picolinsäurenitril die Titelverbindung hergestellt.

R ₁ = 1.43 min. Methode 4

45c) (E)-1 -(5-(4-Fluor-2-(trifluormethyl)phenylamino)pyridin-2-yl)etha non-oxim Analog Vorschrift (40c) wurde ausgehend von 1 -(5-(2-(Trifluormethyl)phenylamino)pyridin- 2-yl)ethanon und einer 50%igen wässrigen Hyroxylamin-Lösung die Titelverbindung hergestellt.

C ₁₄ H ₁₁ F ₄ N ₃ O (313.25)

R _t = 1.31 min. Methode 4

45d) 6-(1 -Aminoethyl)-N-(4-fluor-2-(trifluormethyl)phenyl)pyridin-3-a min

Analog Vorschrift (4Od) wurde ausgehend von (E)-1 -(5-(4-Fluor-2-(trifluormethyl)phenyl- amino)pyridin-2-yl)ethanon-oxim und Raney-Nickel die Titelverbindung hergestellt. C ₁₄ H ₁₄ F ₄ N ₃ (299.27)

R ₁ = 1.65 min. Methode 9

45e) Pyrimidin-5-carbonsäure-N-(1-(1-(5-(4-fluor-2-(trifluormeth yl)phenylamino)pyridin-

2-yl)ethylcarbamoyl)cvclopropyl)amid

Analog Vorschrift (1 d) wurden 6-(1-Aminoethyl)-N-(4-fluor-2-(trifluormethyl)phenyl)pyridin - 3-amin (aus 45d) und 1-[(Pyrimidin-5-carbonyl)-amino]-cyclopropancarbonsäure (aus 1 b) zur Titelverbindung umgesetzt. C ₂₃ H ₂₀ F ₄ N ₆ O ₂ (488.44)

Rt= 3.01 min. Methode 7

Beispiel 46: (S)-Pyrimidin-5-carbonsäure-N-(3-((5-(2-fluor-6-(trifluorme thyl)phenyl- amino)pyridin-2-yl)methylcarbamoyl)tetrahydrofuran-3-yl)amid

Analog Vorschrift (1 d) wurde aus 6-(Aminomethyl)-N-(4-fluor-2-(trifluormethyl)phenyl)- pyridin-3-amin (aus 41 a) und (S)-3-(Pyrimidin-5-carboxamido)tetrahydrofuran-3-carbon- säure (aus 43c) die Titelverbindung erhalten. C ₂₃ H ₂₀ F ₄ N ₆ O ₃ (504.44)

R _t = 2.74 min. Methode 7

Beispiel 47: (S)-Pyrimidin-5-carbonsäure-N-(-3-(1 -(5-(4-fluor-2-(trifluormethyl)phenyl- amino)pyridin-2-yl)ethylcarbamoyl)tetrahydrofuran-3-yl)amid

Analog Vorschrift (1 d) wurde aus 6-(1 -Aminoethyl)-N-(4-fluor-2-(trifluormethyl)phenyl)- pyridin-3-amin (aus 45d) und (S)-3-(Pyrimidin-5-carboxamido)tetrahydrofuran-3-carbon- säure (aus 43c) die Titelverbindung hergestellt. C ₂₄ H ₂₂ F ₄ N ₆ O ₃ (518.46)

R _t = 3.00 min. Methode 7

Beispiel 48: (S)-Pyrimidin-5-carbonsäure-N-(3-((5-(5-fluor-2-(trifluorme thyl)phenyl- amino)pyridin-2-yl)methylcarbamoyl)tetrahydrofuran-3-yl)amid

Analog Vorschrift (1 d) wurde aus 6-(Aminomethyl)-N-(5-fluor-2-(trifluormethyl)phenyl)- pyridin-3-amin (aus 42a) und (S)-3-(Pyrimidin-5-carboxamido)tetrahydrofuran-3-carbon- säure (aus 43c) die Titelverbindung erhalten. C ₂₃ H ₂₀ F ₄ N ₆ O ₃ (504.44) R ₁ = 3.15 min. Methode 7

Beispiel 49: Pyrimidin-5-carbonsäure-N-(1 -((5-(2-methyl-6-(trifluormethyl)phenylamino)- pyridin-2-yl)methylcarbamoyl)cyclopropyl)amid

49a) 6-(Aminomethyl)-N-(2-methyl-6-(trifluormethyl)phenyl)pyridin -3-amin

Analog Vorschrift (1 c) wurde aus 2-Methyl-6-(trifluormethyl)-anilin und 2-Cyan-5-fluor- pyridin mit Raney-Nickel als Katalysator die Titelverbindung hergestellt.

R _t = 1.52 min. Methode 2

49b) Pyrimidin-5-carbonsäure-N-(1-((5-(2-methyl-6-(trifluormethy l)phenylamino)pyridin-

2-yl)methylcarbamoyl)cvclopropyl)amid

Analog Vorschrift (1 d) wurde aus 6-(Aminomethyl)-N-(2-methyl-6-(trifluormethyl)phenyl)- pyridin-3-amin (aus 49a) und 1-[(Pyrimidin-5-carbonyl)-amino]-cyclopropancarbonsäure (aus 1 b) die Titelverbindung hergestellt. C ₂₂ H ₁₈ F ₄ N ₆ O ₂ (470.45)

R _t =1.57 min. Methode 2

Beispiel 50: Pyrimidin-5-carbonsäure-N-(1-((5-(4-methoxy-2-(trifluormeth yl)phenyl- amino)pyridin-2-yl)methylcarbamoyl)cyclopropyl)amid

50a) 6-(Aminomethyl)-N-(4-methoxy-2-(trifluormethyl)phenyl)pyridi n-3-amin Analog Vorschrift (1 c) wurde ausgehend von 2-Amino-5-methoxybenzotrifluorid und 2-Cyan-5-fluorpyridin mit Raney-Nickel als Katalysator die Titelverbindung hergestellt.

R _f = 0.21 Essigsäureethylester / Methanol / Ammoniak = 9:1 :0.1

50b) Pyrimidin-5-carbonsäure- N-(1 -((5-(4-methoxy-2-(trifluormethyl)phenylamino)-

PVridin-2-yl)methylcarbamoyl)cvclopropyl)amid Analog Vorschrift (1 d) wurde aus 6-(Aminomethyl)-N-(4-methoxy-2-(trifluormethyl)phenyl)- pyridin-3-amin (aus 50a) und 1 -[(Pyrimidin-5-carbonyl)-amino]-cyclopropancarbonsäure (aus 1 b) die Titelverbindung hergestellt. C ₂₃ H ₂₁ F ₃ N ₆ O ₃ (486.45)

R _t =2.82 min. Methode 7

Beispiel 51 : Pyrimidin-5-carbonsäure-N-(1-((5-(4-methyl-2-(trifluormethy l)phenyl- amino)pyridin-2-yl)methylcarbamoyl)cyclopropyl)amid

51a) 6-(Aminomethyl)-N-(4-methyl-2-(trifluormethyl)phenyl)pyridin -3-amin Analog Vorschrift (1 c) wurde aus 2-Amino-5-methylbenzotrifluorid und 2-Cyan-5-fluor- pyridin unter Verwendung von Raney-Nickel die Titelverbindung hergestellt. C ₁₄ H ₁₄ F ₃ N ₃ (281.28)

R _t = 1.63 min. Methode 2 51 b) Pyrimidin-5-carbonsäure-N-(1 -((5-(4-methyl-2-(trifluormethyl)phenylamino)pyridin-

2-yl)methylcarbamoyl)cvclopropyl)amid

Zu einer Lösung von 50 mg (0.24 mmol) ^[(Pyrimidin-δ-carbonyO-aminol-cyclopropan- carbonsäure (aus 1 b) in 2 ml_ THF wurden 0.1 ml_ (0.56 mmol) DIPEA und 87 mg (0.27 mmol) O-[(Ethoxycarbonyl)cyanomethylenamino]-N,N,N',N'-tetramethyl uroniumtetra- fluoroborat, gelöst in 0.5 ml_ DMF, gegeben. Man ließ 15 Minuten bei Raumtemperatur rühren und gab dann 82 mg (0.29 mMol) 6-(Aminomethyl)-N-(4-methyl-2-(trifluormethyl)- phenyl)pyridin-3-amin (aus 51 a) in 0.5 ml_ DMF zu. Das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und anschließend mittels HPLC (Microsorb C18; 41 .4 x 250 mm mit Acetonitril/Wasser/Trifluoressigsäure = 10/90/0.1 => 100/0/0.1 ) gereinigt. Ausbeute: 33% der Theorie

C ₂₃ H _2I F ₃ N ₆ O ₂ (470.45)

R _t = 1.63 min. Methode 2

Beispiel 52: Pyrimidin-5-carbonsäure-N-(1 -((5-(2,4-bis(trifluormethyl)phenylamino)- pyridin-2-yl)methylcarbamoyl)cyclopropyl)amid

52a) 6-(Aminomethyl)-N-(2,4-bis(trifluormethyl)phenyl)pyridin-3-a min Analog Vorschrift (1 c) wurde aus 2,4-Bis(trifluormethyl)anilin und 2-Cyano-5-fluorpyridin unter Verwendung von Raney-Nickel die Titelverbindung hergestellt.

52b) Pyrimidin-5-carbonsäure-N-(1 -((5-(2,4-bis(trifluormethyl)phenylamino)pyridin-2-yl)- methylcarbamovDcyclopropyDamid Analog Vorschrift (1 d) wurde aus 6-(Aminomethyl)-N-(2,4-bis(trifluormethyl)phenyl)pyridin- 3-amin (aus 52a) und 1 -[(Pyrimidin-5-carbonyl)-amino]-cyclopropancarbonsäure (aus 1 b) die Titelverbindung erhalten. C ₂₃ H ₁₈ F ₆ N ₆ O ₂ (524.42)

R _t = 3.63 min. Methode 10 Beispiel 53: Pyrimidin-5-carbonsäure-N-(1-((5-(4-brom-2-methylphenylamin o)pyridin- 2-yl)methylcarbamoyl)cyclopropyl)amid

53a) 5-(4-Brom-2-(trifluormethyl)phenylamino)picolinonitril Analog Vorschrift (40a) wurde ausgehend von 2-Cyan-5-fluorpyridin, 2-Amino-5-brom- benzotrifluorid und Kalium-te/f-butylat mit DMSO als Lösungsmittel die Titelverbindung hergestellt. )

R _t =2.50 min. Methode 2

53b-1 ) 6-(Aminomethyl)-N-(4-brom-2-methylphenyl)pyridin-3-amin 2,2,2-Trifluoracetat Zu einer Lösung von 564 mg (1.65 mmol) 5-(4-Brom-2-(trifluormethyl)phenylamino)picolin- säurenitril in 5 mL THF wurden 1.65 mL (3.3 mmol) 2 molare Lithiumaluminiumhydrid- Lösung in THF gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und dann mit Wasser versetzt. Die Salze wurden abgesaugt und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mittels HPLC (mit Lösungsmittelgradient, Acetonitril und Wasser mit 0.1 % Trifluoressigsäure) gereinigt. Es entstanden 2 Produkte. Ausbeute: 65% der Theorie

Ci ₃ H ₁₄ BrN ₃ X ₂ HF ₃ O ₂ (406.2) R _t =1.63 min. Methode 2

53b-2) 6-(Aminomethyl)-N-(4-brom-2-(trifluormethyl)phenyl)pyridin-3 -amin Ausbeute: 1 1 % der Theorie

Ci ₃ H ₁₁ Br _F F ₃ N ₃ (346.15) R _t =1.72 min. Methode 2

53c) Pyrimidin-5-carbonsäure-N-(1-((5-(4-brom-2-methylphenylamin o)pyridin-2-yl)- methylcarbamovDcyclopropvDamid Analog Vorschrift (1d) wurde ausgehend von 6-(Aminomethyl)-N-(4-brom-2-methyl- phenyl)pyridin-3-amin 2,2,2-Trifluoracetat (aus 53b-1 ) und 1-[(Pyrimidin-5-carbonyl)- amino]-cyclopropancarbonsäure (aus 1 b) die Titelverbindung hergestellt. C ₂₂ H ₂₁ BrN ₆ O ₂ (481.35) R _t = 1.61 min. Methode 2

Beispiel 54: Pyrimidin-5-carbonsäure-N-(1-((5-(4-brom-2-(trifluormethyl) phenylamino)- pyridin-2-yl)methylcarbamoyl)cyclopropyl)amid

Analog Vorschrift (1d) wurde aus 6-(Aminomethyl)-N-(4-brom-2-(trifluormethyl)phenyl)- pyridin-3-amin (aus 53b-2) und 1-[(Pyrimidin-5-carbonyl)-amino]-cyclopropancarbonsäure (aus 1 b) die Titelverbindung hergestellt. C ₂₂ H ₁₈ BrF ₃ N ₆ O ₂ (535.32)

R _t = 1.82 min. Methode 2

Beispiel 55: Pyrimidin-5-carbonsäure-N-(1-((5-(4-chlor-2-(trifluormethyl )phenylamino)- pyridin-2-yl)methylcarbamoyl)cyclopropyl)amid

55a) 5-(4-Chlor-2-(trifluormethyl)phenylamino)picolinnitril Die Reaktion fand unter Schutzgas (Stickstoff) statt. Zu einer Lösung von 100 mg (0.55 mmol) 5-Brom-2-cyanpyridin, 93 μl_ (0.66 mmol) 2-Amino-5-chlorbenzotrifluorid und 167 mg (0.77 mmol) Kaliumphosphat in 5 ml_ Toluol wurden 21 mg (0.04 mmol) Xantphos und 10 mg (0.01 mmol) Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium gegeben. Man ließ über Nacht bei 110 ⁰ C rühren, filtrierte die Salze ab und engte das Filtrat im Vakuum zur Trockne ein. Der Rückstand wurde mittels HPLC (mit Fliessmittelgradient, Acetonitril und Wasser mit 0.1 % Trifluoressigsäure) gereinigt. Ausbeute: 68% der Theorie

R _t = 2.53 min. Methode 2

55b) 6-(Aminomethyl)-N-(4-chlor-2-(trifluormethyl)phenyl)pyridin- 3-amin

Analog Vorschrift (53b) wurde ausgehend von 5-(4-Chlor-2-(trifluormethyl)phenylamino)- picolinsäurenitril und 2 molarer Lithiumaluminiumhydrid-Lösung die Titelverbindung hergestellt. R ₁ = 1.72 min. Methode 2

55c) Pyrimidin-5-carbonsäure-N-(1-((5-(4-chlor-2-(trifluormethyl )phenylamino)pyridin-

2-yl)methylcarbamoyl)cvclopropyl)amid

Analog Vorschrift (1 d) wurde aus 6-(Aminomethyl)-N-(4-chlor-2-(trifluormethyl)phenyl)- pyridin-3-amin (aus 55b) und 1-[(Pyrimidin-5-carbonyl)-amino]-cyclopropancarbonsäure (aus 1 b) die Titelverbindung erhalten. C ₂₂ H ₁₈ CIF ₃ N ₆ O ₂ (490.87)

R _t = 1.76 min. Methode 2

Beispiel 56: 5-Oxo-N-((S)-3-(4-(2-(trifluormethyl)phenylamino)benzylcarba moyl)- tetrahydrofuran-3-yl)pyrrolidin-2-carboxamid

56a) (S)-Phenethyl-3-(te/f-butoxycarbonylamino)tetrahydrofuran-3- carboxylat Zu einer Lösung von 1.8 g (7.65 mmol) (S)-Phenethyl 3-aminotetrahydrofuran- 3-carboxylat (aus 43a) in 30 mL Dichlormethan wurden 2 g (9.18 mmol) Di-te/f-butyl- dicarbonat und 1 1.29 mL (9.18 mmol) TEA gegeben. Man ließ über Nacht bei Raumtemperatur rühren und gab dann nochmals Di-te/f-butyldicarbonat und 50 mg Dimethylaminopyridin zu. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum zur Trockne eingeengt und der Rückstand in 50 mL Dioxan aufgenommen und 6 Stunden bei 60 ⁰ C gerührt. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der Rückstand zwischen Essigsäure- ethylester und 0.5 molarer Kaliumhydrogensulfat-Lösung verteilt. Die organische Phase wurde mit Natriumhydrogensulfat-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wurde über Kieselgel mit Petrolether/Essigsäureethylester im Verhältnis 4:1 gereinigt. Ausbeute: 63% der Theorie

R _t = 2.05 min. Methode 1

56b) (SyS-fe/f-ButoxycarbonvIamino^etrahvdrofuran-S-carbonsäure

Zu einer Lösung von 1.5 g (4.47 mmol) (S)-Phenethyl-3-(te/f-butoxycarbonylamino)- tetrahydrofuran-3-carboxylat in 20 mL Ethanol wurden 8.94 mL (17.89 mmol) 2 molare Natronlauge gegeben. Man ließ 2 Stunden bei Raumtemperatur rühren und gab dann 8.94 mL (17.89 mmol) 2 molare Salzsäure zu. Der Ansatz wurde eingeengt, der Rückstand in Ethanol suspendiert und die Salze abgesaugt. Das Filtrat wurde vom Lösungsmittel befreit und roh weiter umgesetzt. Ausbeute: 100% der Theorie

R ₁ = 1.53 min. Methode 1

56c) (S)-te/f-butyl-3-(4-(2-(trifluormethyl)phenylamino)benzylcar bamoyl)tetrahvdrofuran-

3-ylcarbamat

Analog Vorschrift (1 d) wurde aus N-(4-(Aminomethyl)phenyl)-2-(trifluormethyl)anilin (aus 4a) und 1 -[(Pyrimidin-5-carbonyl)-amino]-cyclopropancarbonsäure (aus 56b) die Titelverbindung erhalten.

C ₂₄ H ₂₈ F ₃ N ₃ O ₄ (479.49)

56d) (S)-3-Amino-N-(4-(2-(trifluormethyl)phenylamino)benzyl)tetra hvdrofuran-

3-carboxamid 2 g (4.17 mmol) (S)-te/f-Butyl-3-(4-(2-(trifluormethyl)phenylamino)benzylcar bamoyl)- tetrahydrofuran-3-ylcarbamat wurden in 15 mL eines 1 :1 Gemisches aus Dichlormethan und Trifluoressigsäure 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Einengen der Reaktionsmischung wurde der Rückstand in Dichlormethan gelöst, mit 4 molarer Natronlauge basisch gestellt und auf eine Phasentrennkartusche gegeben. Das Filtrat wurde vom Lösungsmittel befreit und das Rohprodukt über Kieselgel mit Cyclohexan / Essigsäureethylester im Verhältnis 1 :1 und dann ein zweites Mal mit Dichlormethan / Methanol im Verhältnis 9:1 chromatographiert. Ausbeute: 77% der Theorie

R _t = 1.97 min. Methode 6

56e) (S)-5-Oxo-N-(-3-(4-(2-(trifluormethyl)phenylamino)benzylcarb amoyl)tetrahvdro- furan-3-yl)pyrrolidin-2-carboxamid

Analog Vorschrift (1 d) wurde ausgehend von (S)-3-Amino-N-(4-(2-(trifluormethyl)phenyl- amino)benzyl)tetrahydrofuran-3-carboxamid (aus 56d) und 5-Oxopyrrolidin-2-carbonsäure die Titelverbindung hergestellt. C ₂₄ H ₂₅ F ₃ N ₄ O ₄ (490.49)

R ₁ = 1.84 min. Methode 5

Die nachfolgend aufgeführten Beispiele 57 bis 107 wurden analog der Durchführungsvorschrift (1 d) aus (S)-3-Amino-N-(4-(2-(trifluormethyl)phenylamino)benzyl)tetra hydro- furan-3-carboxamid und den entsprechenden Säuren erhalten.

Beispiel 57: (S)-6-Amino-N-{3-[4-(2-trifluormethyl-phenylamino)-benzylcar bamoyl]- tetrahydrofuran-3-yl}-nikotinamid

C _2S H ₂₄ F ₃ NsO ₃ (499.5) R _t = 1.66 min. Methode 5

Beispiel 58: (S)-6-Methyl-N-{3-[4-(2-trifluormethyl-phenylamino)-benzylca rbamoyl]- tetrahydrofuran-3-yl}-nikotinamid

Rt = 1.69 min. Methode 5

Beispiel 59: 3-(2-Pyridin-2-yl-acetylamino)-tetrahydrofuran-3-carbonsäur e 4-(2-tri- fluormethyl-phenylamino)-benzylamid

R _t = 1.64 min. Methode 5

Beispiel 60: (S)-3-[(Tetrahydrofuran-3-carbonyl)-amino]-tetrahydrofuran-3 -carbonsäure- 4-(2-trifluormethyl-phenylamino)-benzylamid

Rt = 1.96 min. Methode 5

Beispiel 61 : (S)-2-Chlor-N-{3-[4-(2-trifluormethyl-phenylamino)-benzylcar bamoyl]- tetrahydrofuran-3-yl}-isonikotinamid

C ₂₅ H ₂₂ CIF ₃ N ₄ O ₃ (518.9)

R _t = 2.15 min. Methode 5

Beispiel 62: (S)-6-Oxo-1 ,6-dihydro-pyridazin-3-carbonsäure {3-[4-(2-trifluormethyl- phenylamino)-benzylcarbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}-amid

Rt = 1.91 min. Methode 5

Beispiel 63: (S)-2-Amino-N-{3-[4-(2-trifluormethyl-phenylamino)-benzylcar bamoyl]- tetrahydrofuran-3-yl}-isonikotinamid

R ₁ = 1.64 min. Methode 5

Beispiel 64: (S)-Pyridazin-4-carbonsäure {3-[4-(2-trifluormethyl-phenylamino)-benzyl- carbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}-amid

R _t = 1.92 min. Methode 5

Beispiel 65: (S)-Tetrahydropyran-4-carbonsäure {3-[4-(2-trifluormethyl-phenylamino)- benzylcarbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}-amid

R _t = 1.97 min. Methode 5

Beispiel 66: (S)-3-(2-Cyan-2-hydroxyimino-acetylamino)-tetrahydrofuran-3- carbon- säure-4-(2-trifluormethyl-phenylamino)-benzylamid

R _t = 2.07 min. Methode 5

Beispiel 67: (S)-6-Chlor-pyridin-2-carbonsäure-{3-[4-(2-trifluormethyl-p henylamino)- benzylcarbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}-amid

C ₂₅ H ₂₂ CIF ₃ N ₄ O ₃ (518.9) R _t = 2.25 min. Methode 5

Beispiel 68: (S)-5-Methoxy-furan-2-carbonsäure-{3-[4-(2-trifluormethyl-p henylamino)- benzylcarbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}-amid

C _2S H ₂₄ F ₃ N ₃ Os (503.5) R _t = 2.12 min. Methode 5

Beispiel 69: (S)-3-[(3-Oxo-cyclohexancarbonyl)-amino]-tetrahydrofuran-3-c arbonsäure- 4-(2-trifluormethyl-phenylamino)-benzylamid

R _t = 2.00 min. Methode 5

Beispiel 70: (S)-6-Hydroxy-pyridin-2-carbonsäure-{3-[4-(2-trifluormethyl -phenylamino)- benzylcarbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}-amid

R _t = 1.94 min. Methode 5

Beispiel 71 : (S)-1 -Methyl-δ-oxo-pyrrolidin-S-carbonsäure {3-[4-(2-trifluormethyl-phenyl- amino)-benzylcarbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}-amid

C ₂₅ H ₂₇ F ₃ N ₄ O ₄ (504.5) R ₁ = 1.85 min. Methode 5

Beispiel 72: (S)-6-Amino-pyridin-2-carbonsäure {3-[4-(2-trifluormethyl-phenylamino)- benzylcarbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}-amid

C _2S H ₂₄ FsNsOs (499.5) R _t = 1.72 min. Methode 5

Beispiel 73: (S)-5-Hydroxy-1 H-pyrazol-3-carbonsäure {3-[4-(2-trifluormethyl-phenyl- amino)-benzylcarbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}-amid Rt = 1.89 min. Methode 5

Beispiel 74: (S)-Pyridazin-3-carbonsäure {3-[4-(2-trifluormethyl-phenylamino)-benzyl- carbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}-amid

R _t = 2.02 min. Methode 5

Beispiel 75: (S)-3-[(3-Methoxy-cyclobutancarbonyl)-amino]-tetrahydrofuran -3-carbon- säure-4-(2-trifluormethyl-phenylamino)-benzylamid

R _t = 2.02 min. Methode 5

Beispiel 76: (S)-6-Oxo-piperidin-3-carbonsäure-{3-[4-(2-trifluormethyl-p henylamino)- benzylcarbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}-amid

C ₂₅ H ₂₇ F ₃ N ₄ O ₄ (504.5) R ₁ = 1.81 min. Methode 5

Beispiel 77: (S)-4-Methyl-pyrimidin-5-carbonsäure-{3-[4-(2-trifluormethy l-phenylamino)- benzylcarbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}-amid

C _2S H ₂₄ FsNsOs (499.5)

R _t = 1.96 min. Methode 5

Beispiel 78: (S)-3-[(3-Oxo-cyclopentancarbonyl)-amino]-tetrahydrofuran-3- carbonsäure- 4-(2-trifluormethyl-phenylamino)-benzylamid

C ₂ sH ₂₆ FsNs0 ₄ (489.5) R ₁ = 1.97 min. Methode 5

Beispiel 79: (S)-2-Methoxy-N-{3-[4-(2-trifluormethyl-phenylamino)-benzylc arbamoyl]- tetrahydrofuran-3-yl}-isonikotinamid

C ₂₆ H ₂₅ F ₃ N ₄ O ₄ (514.5) R _t = 2.1 1 min. Methode 5

Beispiel 80: (S)-2,4-Dimethyl-pyrimidin-5-carbonsäure-{3-[4-(2-trifluorm ethyl-phenyl- amino)-benzylcarbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}-amid

C^H^FsN _ö Os (513.5)

R _t = 1.95 min. Methode 5

Beispiel 81 : (S)-2-Methoxy-pyrimidin-5-carbonsäure-{3-[4-(2-trifluormeth yl-phenyl- amino)-benzylcarbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}-amid

C ₂₅ H ₂₄ F ₃ N ₅ O ₄ (515.5) R _t = 2.04 min. Methode 5

Beispiel 82: (S)-2-Methylamino-pyrimidin-5-carbonsäure-{3-[4-(2-trifluor methyl-phenyl- amino)-benzylcarbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}-amid

Rt = 1.91 min. Methode 5

Beispiel 83: (S)-2-Methyl-pyrimidin-5-carbonsäure-{3-[4-(2-trifluormethy l-phenylamino)- benzylcarbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}-amid

R _t = 1.97 min. Methode 5

Beispiel 84: (S)-1 -Methyl-2-oxo-1 ,2-dihydro-pyridin-4-carbonsäure-{3-[4-(2-trifluor- methyl-phenylamino)-benzylcarbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}-a mid

C ₂₆ H ₂₅ F ₃ N ₄ O ₄ (514.5) R _t = 1.90 min. Methode 5

Beispiel 85: (S)-Oxazol-5-carbonsäure-{3-[4-(2-trifluormethyl-phenylamin o)-benzyl- carbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}-amid

R _t = 1.97 min. Methode 5

Beispiel 86: (S)-2-Hydroxy-N-{3-[4-(2-trifluormethyl-phenylamino)-benzylc arbamoyl]- tetrahydrofuran-3-yl}-isonikotinamid

R ₁ = 1.85 min. Methode 5

Beispiel 87: (S)-5-Hydroxy-N-{3-[4-(2-trifluormethyl-phenylamino)-benzylc arbamoyl]- tetrahydrofuran-3-yl}-nikotinamid

R _t = 1.72 min. Methode 5

Beispiel 88: (S)-1 -Methyl-1 H-[1 ,2,3]triazol-4-carbonsäure {3-[4-(2-trifluormethyl-phenyl- amino)-benzylcarbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}-amid

Rt = 1.99 min. Methode 5

Beispiel 89: (S)-Thiazol-5-carbonsäure-{3-[4-(2-trifluormethyl-phenylami no)-benzyl- carbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}-amid

C ₂₃ H _2I F ₃ N ₄ O ₃ S (490.5) Rt = 2.01 min. Methode 5

Beispiel 90: (S)-2-Hydroxy-pyrimidin-5-carbonsäure-{3-[4-(2-trifluormeth yl-phenyl- amino)-benzylcarbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}-amid

Rt = 1.79 min. Methode 5

Beispiel 91 : (S)-3-(3,3,3-Trifluor-2-methyl-propionylamino)-tetrahydrofur an-3-carbon- säure-4-(2-trifluormethyl-phenylamino)-benzylamid

R _t = 2.18 min. Methode 5

Beispiel 92: (S)-5-Methoxy-N-{3-[4-(2-trifluormethyl-phenylamino)-benzylc arbamoyl]- tetrahydrofuran-3-yl}-nikotinamid

C ₂₆ H ₂₅ F ₃ N ₄ O ₄ (514.5) R ₁ = 1.85 min. Methode 5

Beispiel 93: (S)-Furan-3-carbonsäure {3-[4-(2-trifluormethyl-phenylamino)-benzyl- carbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}-amid

C ₂₄ H ₂₂ FsNsO ₄ (473.4) R _t = 2.09 min. Methode 5

Beispiel 94: (S)-Furan-2-carbonsäure {3-[4-(2-trifluormethyl-phenylamino)-benzyl- carbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}-amid

Rt = 2.08 min. Methode 5

Beispiel 95: (S)-N-{3-[4-(2-Trifluormethyl-phenylamino)-benzylcarbamoyl]- tetrahydro- furan-3-yl}-isonikotinamid

R ₁ = 1.71 min. Methode 5

Beispiel 96: (S)-Pyrazin-2-carbonsäure-{3-[4-(2-trifluormethyl-phenylami no)- benzylcarbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}-amid

Rt = 2.06 min. Methode 5

Beispiel 97: (S)-3-(3-Hydroxy-benzoylamino)-tetrahydrofuran-3-carbonsäur e-4-(2-tri- fluormethyl-phenylamino)-benzylamid

Rt = 2.03 min. Methode 5

Beispiel 98: (S)-6-Hydroxy-N-{3-[4-(2-trifluormethyl-phenylamino)-benzylc arbamoyl]- tetrahydrofuran-3-yl}-nikotinamid

R _t = 1.84 min. Methode 5

Beispiel 99: (S)-3-(4-Methoxy-benzoylamino)-tetrahydrofuran-3-carbonsäur e-4-(2-tri- fluormethyl-phenylamino)-benzylamid

Rt = 2.16 min. Methode 5

Beispiel 100: (S)-3-(3-Methoxy-benzoylamino)-tetrahydrofuran-3-carbonsäur e-4-(2-tri- fluormethyl-phenylamino)-benzylamid

Rt = 2.18 min. Methode 5

Beispiel 101 : (S)-3-(2-Methoxy-benzoylamino)-tetrahydrofuran-3-carbonsäur e-4-(2-tri- fluormethyl-phenylamino)-benzylamid

R _t = 2.22 min. Methode 5

Beispiel 102: (S)-3-(3,5-Dihydroxy-benzoylamino)-tetrahydrofuran-3-carbons äure-4-(2-tri- fluormethyl-phenylamino)-benzylamid

R ₁ = 1.93 min. Methode 5

Beispiel 103: (S)-3-(3,5-Dimethoxy-benzoylamino)-tetrahydrofuran-3-carbons äure-4- (2-trifluormethyl-phenylamino)-benzylamid Rt = 2.20 min. Methode 5

Beispiel 104: (S)-3-(2-Pyridin-3-yl-acetylamino)-tetrahydrofuran-3-carbons äure-4-(2-tri- fluormethyl-phenylamino)-benzylamid

R _t = 1.64 min. Methode 5

Beispiel 105: (S)-5-Amino-N-{3-[4-(2-trifluormethyl-phenylamino)-benzylcar bamoyl]- tetrahydrofuran-3-yl}-nikotinamid

R ₁ = 1.65 min. Methode 5

Beispiel 106: (S)-1 H-Pyrazol-3-carbonsäure {3-[4-(2-trifluormethyl-phenylamino)-benzyl- carbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}-amid

Rt = 1.96 min. Methode 5

Beispiel 107: (S)-6-Fluor-N-{3-[4-(2-trifluormethyl-phenylamino)-benzylcar bamoyl]- tetrahydrofuran-3-yl}-nikotinamid

Rt = 2.10 min. Methode 5

Beispiel 108: 1-(3-Ethylureido)-N-(4-(2-(trifluormethyl)phenylamino)benzyl )cyclopropan- carboxamid

Eine Lösung von 55 mg (0.16 mmol) 1-Amin-N-(4-(2-(trifluormethyl)phenylamino)benzyl)- cyclopropancarboxamid (aus 5a) in 2 ml_ Dichlormethan wurde mit 68 μl_ (0.49 mmol) TEA und 16 μl_ (0.2 mmol) Ethylisocyanat versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Es wurde noch dreimal Ethylisocyanat zugegeben und weiter bei Raumtemperatur bzw. bei 6O ⁰ C gerührt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch im Vakuum zur Trockne eingeengt und über eine RP-HPLC-MS mit Fließmittel-Gradient (Wasser/Acetonitril = 1 :1 bis 1 :20 + 0.1% Trifluoressigsäure) gereinigt. Ausbeute: 79% der Theorie R _t = 2.27 min. Methode 5

Beispiel 109: Pyrimidin-5-carbonsäure-N-(1 -(4-(methyl(phenyl)amino)benzylcarbamoyl)- cyclopropyl)amid

109a) 4-(Aminomethyl)-N-methyl-N-phenylanilin

Analog Vorschrift (1 c) wurde aus N-Methylanilin und 4-Fluorbenzonitril die Titelverbindung hergestellt.

C ₁₄ H ₁₆ N ₂ (212.3)

109b) Pyrimidin-5-carbonsäure-N-(1 -(4-(methyl(phenyl)amino)benzylcarbamoyl)- cvclopropyDamid

Analog Vorschrift (1 d) wurde ausgehend von 4-(Aminomethyl)-N-methyl-N-phenylanilin (aus 109a) und 1 -[(Pyrimidin-5-carbonyl)-amino]-cyclopropan-carbonsäure (aus 1 b) die Titelverbindung hergestellt. C ₂₃ H ₂₃ N ₅ O ₂ (401 .47)

R _t = 2.87 min. Methode 5

Beispiel 1 10: Pyrimidin-5-carbonsäure- N-(1 -(4-((2-chlorphenyl)(methyl)amino)- benzylcarbamoyl)cyclopropyl)amid

1 10a) N-(4-(Aminomethyl)phenyl)-2-chlor-N-methylanilin

Analog Beispiel (1 c) wurde ausgehend von 2-Chlor-N-methylanilin und 4-Fluorbenzonitril die Titelverbindung hergestellt.

C ₁₄ H ₁₅ CIN ₂ (246.74) 1 10b) Pyrimidin-5-carbonsäure-N-(1-(4-((2-chlorphenyl)(methyl)ami no)benzylcarbamoyl)- cyclopropyDamid

Analog Beispiel (1 d) wurde ausgehend von N-(4-(Aminomethyl)phenyl)-2-chlor-N-methyl- anilin (aus 1 10a) und 1-[(Pyrimidin-5-carbonyl)-amino]-cyclopropan-carbonsäure (aus 1 b) die Titelverbindung hergestellt. C ₂₃ H ₂₂ CIN ₅ O ₂ (435.91 )

R _t = 2.23 min. Methode n

Beispiel 11 1 : Pyrimidin-5-carbonsäure-N-(1-(4-(ethyl(phenyl)amino)benzylc arbamoyl)- cyclopropyl)amid

1 11 a) 4-(Aminomethyl)-N-ethyl-N-phenylanilin

Analog Vorschrift (1 c) wurde ausgehend von N-Ethylanilin und 4-Fluorbenzonitril die Titelverbindung hergestellt.

1 11 b) Pyrimidin-5-carbonsäure-N-(1-(4-(ethyl(phenyl)amino)benzylc arbamoyl)- cyclopropyDamid

Analog Vorschrift (1 d) wurde aus 4-(Aminomethyl)-N-ethyl-N-phenylanilin (aus 11 1a) und 1-[(Pyrimidin-5-carbonyl)-amino]-cyclopropan-carbonsäure (aus 1 b) die Titelverbindung hergestellt.

C ₂₄ H ₂₅ N ₅ O ₂ (415.49)

R _t = 2.26 min. Methode n

Beispiel 112: Pyrimidin-5-carbonsäure-N-(1 -(4-((4-methoxyphenyl)(methyl)amino)benzyl- carbamoyl)cyclopropyl)amid

1 11 a) 4-(Aminomethyl)-N-(4-methoxyphenyl)-N-methylanilin Analog Vorschrift (1 c) wurde ausgehend von 4-Methoxy-N-methylanilin und 4-Fluor- benzonitril unter Verwendung von Raney-Nickel die Titelverbindung hergestellt.

1 12b) Pyrimidin-5-carbonsäure-N-(1-(4-((4-methoxyphenyl)(methyl)a mino)benzyl- carbamovDcvclopropyDamid

Analog Vorschrift (1 d) wurde ausgehend von 4-(Aminomethyl)-N-(4-methoxyphenyl)- N-methylanilin (aus 1 12a) und 1-[(Pyrimidin-5-carbonyl)-amino]-cyclopropan-carbonsäure (aus 1 b) die Titelverbindung erhalten. C ₂₄ H ₂₅ N ₅ O ₃ (431.49)

R _t = 2.13 min. Methode n

Beispiel 113: Pyrimidin-5-carbonsäure-N-(1-(4-(methyl(o-tolyl)amino)benzy lcarbamoyl)- cyclopropyl)amid

1 13a) N-(4-(Aminomethyl)phenyl)-2-chlor-N-methylanilin

Analog Vorschrift (1 c) wurden N-Methyl-o-toluidin und 4-Fluorbenzonitril unter

Verwendung Raney-Nickel zur Titelverbindung umgesetzt.

1 13b) Pyrimidin-5-carbonsäure-N-(1-(4-(methyl(o-tolyl)amino)benzy lcarbamoyl)- cvclopropvDamid Analog Vorschrift (1 d) wurde aus N-(4-(Aminomethyl)phenyl)-2-chlor-N-methylanilin (aus 1 13a) und 1-[(Pyrimidin-5-carbonyl)-amino]-cyclopropan-carbonsäure (aus 1 b) die Titelverbindung hergestellt. C ₂₄ H ₂₅ N ₅ O ₂ (415.49) R _t = 2.26 min. Methode n

Beispiel 1 14: Pyrimidin-5-carbonsäure-{1-[4-(2-cyan-5-fluor-phenylamino)- benzyl- carbamoyl]-cyclopropyl}-amid

1 14a) [4-(2-Cyan-5-fluor-phenylamino)-benzyl1-carbaminsäure-te/f- butylester

Herstellung in Analogie zur Vorschrift (55a) aus 2-Brom-4-fluor-benzonitril und (4-Amino- benzyl)-carbaminsäure-te/f-butylester.

Ausbeute: 60% der Theorie R _t = 2.65 min. Methode 12

1 14b) 2-(4-Aminomethyl-phenylamino)-4-fluor-benzonitril Di-trifluoracetat 92 mg (0.27 mmol) [4-(2-Cyan-5-fluor-phenylamino)-benzyl]-carbaminsäure-te/f- butylester wurden in 1 ml_ Trifluoressigsäure und 5 ml_ Dichlormethan 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde die Reaktionsmischung im Vakuum bis zur Trockne eingedampft.

Ausbeute: 96% der Theorie

Ci ₄ H ₁₂ FN ₃ ^* 2 C ₂ HF ₃ O ₂ (469.31 )

Rt = 1.41 min. Methode 12

1 14c) Pyrimidin-5-carbonsäure {1-[4-(2-cyan-5-fluor-phenylamino)-benzylcarbamoyl1- cvclopropyl)-amid

Zu einer Lösung von 54 mg (0.26 mmol) 1-[(Pyrimidin-5-carbonyl)-amino]-cyclopropan- carbonsäure in 5 ml_ DMF wurden 83 mg (0.21 mmol) TBTU, 146 μl_ (1.0 mmol) Triethyl- amin und 122 mg (0.21 mmol) 2-(4-Aminomethyl-phenylamino)-4-fluor-benzonitril Di-tri- fluoracetat gegeben. Man ließ über Nacht bei Raumtemperatur rühren und destillierte dann die Lösungsmittel im Vakuum ab. Der Rückstand wurde chromatographisch gereinigt (RP mit Fließmittel-Gradient, Acetonitril und Wasser mit 0.1 % Trifluoressig- säure).

Ausbeute: 69% der Theorie

C ₂₃ H ₁₉ FN ₆ O ₂ (430.44)

Rt = 1.91 min. Methode 12

Beispiel 115: Pyrimidin-5-carbonsäure {1-[4-(2-cyan-3-fluor-phenylamino)-benzyl- carbamoyl]-cyclopropyl}-amid

1 15a) 4-(2-Cyan-3-fluor-phenylamino)-benzvH-carbaminsäure-fe/f-bu tylester Die Titelverbindung wurde aus 2-Brom-6-fluor-benzonitril und (4-Amino-benzyl)- carbaminsäure-te/f-butylester analog zu Vorschrift (55a) erhalten.

R _t = 2.65 min. Methode 12

1 15b) 2-(4-Aminomethyl-phenylamino)-6-fluor-benzonitril Di-trifluoracetat Aus [4-(2-Cyan-3-fluor-phenylamino)-benzyl]-carbaminsäure-te/f- butylester wurde die Titelverbindung analog zu Vorschrift (114b) hergestellt. Ci ₄ H ₁₂ FN ₃ ^* 2 C ₂ HF ₃ O ₂ (469.31 )

R _t = 1.46 min. Methode 12

1 15c) Pyrimidin-5-carbonsäure-{1-[4-(2-cvan-3-fluor-phenylamino)- benzylcarbamoyl1- cvclopropyD-amid

Die Titelverbindung wurde analog zu Vorschrift (114c) aus 2-(4-Aminomethyl-phenyl- amino)-6-fluor-benzonitril Di-trifluoracetat und 1-[(Pyrimidin-5-carbonyl)-amino]-cyclo- propancarbonsäure erhalten. Ausbeute: 44% der Theorie R ₁ = 1.94 min. Methode 12

Beispiel 116: Pyrimidin-5-carbonsäure-{1-[4-(2-cyan-6-fluor-phenylamino)- benzyl- carbamoyl]-cyclopropyl}-amid

1 16a) [4-(2-Cyan-6-fluor-phenylamino)-benzyl1-carbamidsäure-te/f- butylester Die Titelverbindung wurde aus 2-Brom-3-fluor-benzonitril und (4-Amino-benzyl)- carbaminsäure-te/f-butylester nach Vorschrift (55a) hergestellt.

R _t = 2.50 min. Methode 12

1 16b) 2-(4-Aminomethyl-phenylamino)-3-fluor-benzonitril Di-trifluoracetat Herstellung der Titelverbindung aus [4-(2-Cyan-6-fluor-phenylamino)-benzyl]- carbaminsäure-te/f-butylester analog zu Vorschrift (114b). Ci ₄ H ₁₂ FN ₃ ^* 2 C ₂ HF ₃ O ₂ (469.31 )

R _t = 1.27 min. Methode 12

1 16c) Pyrimidin-5-carbonsäure {1-[4-(2-cyan-6-fluor-phenylamino)-benzylcarbamoyl1- cyclopropyD-amid

Die Titelverbindung wurde analog zu Vorschrift (114c) aus 2-(4-Aminomethyl-phenyl- amino)-3-fluor-benzonitril Di-trifluoracetat und 1-[(Pyrimidin-5-carbonyl)-amino]-cyclo- propancarbonsäure hergestellt.

C ₂₃ H ₁₉ FN ₆ O ₂ (430.44) R _t = 1.78 min. Methode 12

Beispiel 1 17: Pyrimidin-5-carbonsäure {1 -[4-(4-ethoxy-2-trifluormethyl-phenylamino)- benzylcarbamoyl]-cyclopropyl}-amid

1 17a) 4-(4-Ethoxy-2-trifluormethyl-phenylamino)-benzonitril

276 mg (2.28 mmol) 4-Fluor-benzonitril und 550 mg (2.28 mmol) 4-Ethoxy-2-trifluor- methyl-phenylamin-Hydrochlorid wurden in 10 ml_ DMSO gelöst und unter Eiskühlung mit 639 mg (5.69 mmol) Kalium-te/f-butylat versetzt. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, mit Wasser verdünnt und mit Diethylether extrahiert. Die organische Phase wurde mit Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde chromatographisch über Kieselgel gereinigt (Petrolether/Essigsäureethylester = 9:1 ). Ausbeute: 20% der Theorie

Massenspektroskopie [M+H] ⁺ = 307

1 17b) (4-Aminomethyl-phenyl)-(4-ethoxy-2-trifluormethyl-phenyl)-am in 140 mg (0.46 mmol) 4-(4-Ethoxy-2-trifluormethyl-phenylamino)-benzonitril in 10 ml_ methanolischem Ammoniak wurden mit Raney-Nickel als Katalysator bei 50 psi Wasserstoffdruck hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat vom Lösungsmittel befreit. )

1 17c) Pyrimidin-5-carbonsäure {1 -[4-(4-ethoxy-2-trifluormethyl-phenylamino)-benzyl- carbamoyli-cvclopropyD-amid

1 -[(Pyrimidin-5-carbonyl)-amino]-cyclopropancarbonsäure und (4-Aminomethyl-phenyl)-

(4-ethoxy-2-trifluormethyl-phenyl)-amin wurden analog Vorschrift (1 d ) umgesetzt. Nach Reaktionsende wurde das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand mit Essigsäure- ethylester versetzt, mit Natriumhydrogencarbonat-Lösung extrahiert und mit Natriumsulfat getrocknet. Die Lösung wurde im Vakuum eingeengt und der Rückstand über eine

Kieselgelsäule gereinigt (Dichlormethan/Ethanol = 19:1 )

C ₂₅ H ₂₄ F ₃ N ₅ O ₃ (499.49) Massenspektroskopie [M+H] ⁺ = 500 Beispiel 1 18: Pyrimidin-5-carbonsäure (1 -{4-[4-(2,2-difluor-ethoxy)-2-trifluormethyl- phenylamino]-benzylcarbamoyl}-cyclopropyl)-amid Hydrochlorid

1 18a) 4-[4-(2,2-Difluor-ethoxy)-2-trifluormethyl-phenylamino1-benz onitril

Die Titelverbindung wurde in Analogie zu Vorschrift (1 17a) aus 4-Fluor-benzonitril und

4-(2,2-Difluor-ethoxy)-2-trifluormethyl-phenylamin erhalten.

Ausbeute: 32% der Theorie Massenspektroskopie [M+H] ⁺ = 343

1 18b) (4-Aminomethyl-phenyl)-[4-(2,2-difluor-ethoxy)-2-trifluormet hyl-phenyl1-amin Die Titelverbindung wurde analog Vorschrift (1 17b) aus 4-[4-(2,2-Difluor-ethoxy)-2-tri- fluormethyl-phenylamino]-benzonitril hergestellt. C ₁₆ H ₁₅ F ₅ N ₂ O (346.30)

Massenspektroskopie [M+H-NH ₃ ] ⁺ = 330

1 18c) Pyrimidin-5-carbonsäure (1-{4-[4-(2,2-difluor-ethoxy)-2-trifluormethylphenylamino1- benzylcarbamovD-cyclopropyD-amid Hydrochlorid (4-Aminomethyl-phenyl)-[4-(2,2-difluor-ethoxy)-2-trifluormet hyl-phenyl]-amin und 1-[(Pyri- midin-5-carbonyl)-amino]-cyclopropancarbonsäure wurden analog Vorschrift (1d) umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde anschließend chromatographisch gereinigt (RP, Acetonitril/Wasser + 0.15% Ameisensäure). Die produkthaltigen Fraktionen wurden eingeengt, mit wässriger Ammoniak-Lösung alkalisch gestellt und mit Essigsäureethyl- ester extrahiert. Anschließend engte man die organischen Phasen ein, löste den

Rückstand in Essigsäureethylester, stellte mit Salzsäure einen sauren pH-Wert ein und destillierte das Lösungsmittel ab. Ausbeute: 56% der Theorie

C ₂₅ H ₂₂ F ₅ N ₅ O ₃ ^* HCl (571.93) R _t = 3.96 min Methode 10 Beispiel 1 19: Pyrimidin-5-carbonsäure-{1-[4-(4-isopropoxy-2-trifluormethy l-phenylamino)- benzylcarbamoyl]-cyclopropyl}-amid

1 19a) 4-(4-lsopropoxy-2-trifluormethyl-phenylamino)-benzonitril

Herstellung analog Vorschrift (1 17a) aus 4-Fluor-benzonitril und 4-lsopropoxy-2-trifluor- methyl-phenylamin.

Ausbeute: 37% der Theorie ) Massenspektroskopie [M+H] ⁺ = 321

1 19b) (4-Aminomethyl-phenyl)-(4-isopropoxy-2-trifluormethyl-phenyl )-amin Die Titelverbindung wurde nach Vorschrift (1 17b) aus 4-(4-lsopropoxy-2-trifluormethyl- phenylamino)-benzonitril erhalten.

Massenspektroskopie [M+H-NH ₃ ] ⁺ = 308

1 19c) Pyrimidin-5-carbonsäure {1-[4-(4-isopropoxy-2-trifluormethyl-phenylamino)-benzyl- carbamoyli-cvclopropyD-amid (4-Aminomethyl-phenyl)-(4-isopropoxy-2-trifluormethyl-phenyl )-amin und 1-[(Pyrimidin- 5-carbonyl)-amino]-cyclopropancarbonsäure wurden analog Vorschrift (1d) umgesetzt. Nach der chromatographischen Reinigung (RP, Acetonitril/Wasser + 0.15% Ameisensäure) des Reaktionsgemisches wurde das Hydrochlorid wie in Vorschrift (118c) beschrieben hergestellt. Ausbeute: 28% der Theorie

C ₂₆ H ₂₆ F ₃ N ₅ O ₃ ^* HCl (549.97) R _t = 2.72 min Methode 14

Beispiel 120: Pyrimidin-5-carbonsäure-(1-{[3-fluor-5-(2-fluor-6-trifluorm ethyl-phenyl- amino^pyridin^-ylmethylJ-carbamoylJ-cyclopropyO-amid

120a) 3-Fluor-5-(2-fluor-6-trifluormethyl-phenylamino)-pyridin-2-c arbonitril Zu einer Lösung von 6.00 g (42.8 mmol) 3,5-Difluor-pyridin-2-carbonitril und 7.67 g (42.8 mmol) 2-Fluor-6-trifluormethyl-phenylamin in 240 ml_ DMSO wurden unter Eiskühlung 7.21 g (64.2 mmol) Kalium-te/f-butylat zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 2

Stunden bei Raumtemperatur gerührt, mit Wasser versetzt und mit Diethylether extrahiert. Die organischen Phasen wurden mit Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde chromatographisch gereinigt (Kieselgel, Petrolether mit 0-15% Essigsäureethylester).

120b) (6-Aminomethyl-5-fluor-pyridin-3-yl)-(2-fluor-6-trifluormeth yl-phenyl)-amin 3-Fluor-5-(2-fluor-6-trifluormethyl-phenylamino)-pyridin-2-c arbonitril wurde analog Vorschrift (1 c) hydriert. Das erhaltene Produkt wurde direkt weiter umgesetzt.

120c) Pyrimidin-5-carbonsäure (1-{[3-fluor-5-(2-fluor-6-trifluormethyl-phenylamino)- PVridin-2-ylmethvπ-carbamoyl)-cvclopropyl)-amid

(6-Aminomethyl-5-fluor-pyridin-3-yl)-(2-fluor-6-trifluorm ethyl-phenyl)-amin und 1 -[(Pyrimi- din-5-carbonyl)-amino]-cyclopropancarbonsäure wurden analog Vorschrift (1 d) umgesetzt.

Zur Aufarbeitung destillierte man das Lösungsmittel ab. Anschließend wurde der Rückstand mit Wasser versetzt, mit Kaliumcarbonat-Lösung alkalisch gestellt und mit

Essigsäureethylester extrahiert. Die organischen Phasen wurden mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Das zurückbleibende Rohprodukt wurde chromatographisch gereinigt. Massenspektroskopie [M+H] ⁺ = 493

Beispiel 121 : Pyrimidin-5-carbonsäure-(1 -{1 -[3-fluor-5-(2-fluor-6-trifluormethyl-phenyl- amino^pyridin^-ylJ-ethylcarbamoylJ-cyclopropyO-amid

121 a) 1-[3-Fluor-5-(2-fluor-6-trifluormethyl-phenylamino)-pyridin- 2-yl1-ethanon

Zu 12 mL einer 3 molaren Methylmagnesiumbromid-Lösung in 50 ml_ Diethylether wurde bei -25°C eine Lösung von 2.70 g (9.02 mmol) (6-Aminomethyl-5-fluor-pyridin-3-yl)- (2-fluor-6-trifluormethyl-phenyl)-amin in 50 mL Diethylether getropft. Die Reaktionsmischung wurde auf 5°C erwärmt und dann unter Kühlung mit 1 molarer wässriger Salzsäure versetzt. Anschließend wurde die organische Phase abgetrennt, mit Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde ohne weitere Reinigung in der nächsten Reaktion eingesetzt.

Massenspektroskopie [M+H] ⁺ = 317

121 b) 1-[3-Fluor-5-(2-fluor 6-trifluormethyl-phenylamino)-pyridin-2-yl1-ethanon-oxim

1 -[3-Fluor-5-(2-fluor-6-trifluormethyl-phenylamino)-pyridin-2 -yl]-ethanon wurde analog Vorschrift (40c) umgesetzt. Zur Aufarbeitung wurde die Reaktionsmischung eingeengt, mit

Wasser versetzt und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organischen Phasen wurden mit Wasser und Natriumchlorid-Lösung gewaschen und mit Natriumsulfat getrocknet.

Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels wurde der Rückstand chromatographisch gereinigt (Kieselgel, Dichlormethan mit 2-6% Methanol).

Massenspektroskopie [M+H] ⁺ = 332

121 c) 6-(1-Amino-ethyl)-5-fluor-pyridin-3-yl1-(2-fluor-6-trifluorm ethyl-phenyl)-amin Die Umsetzung von 1-[3-Fluor-5-(2-fluor 6-trifluormethyl-phenylamino)-pyridin-2-yl]- ethanon-oxim erfolgte analog zu Vorschrift (4Od). Das Rohprodukt wurde chromatographisch gereinigt (Kieselgel, Essigsäureethylester mit 0-10% Methanol/Ammoniak = 9:1 ).

Massenspektroskopie [M+H] ⁺ = 318 121 d) Pyrimidin-5-carbonsäure-(1-{1-[3-fluor-5-(2-fluor-6-trifluo rmethyl-phenylamino)-

PVridin-2-yl1-ethylcarbamoyl)-cvclopropyl)-amid

6-(1 -Amino-ethyl)-5-fluor-pyridin-3-yl]-(2-fluor-6-trifluormethy l-phenyl)-amin und 1 -[(Pyrimi- din-5-carbonyl)-amino]-cyclopropancarbonsäure wurden analog Vorschrift (1d) umgesetzt. Zur Aufarbeitung wurde die Reaktionsmischung eingeengt und mit Kaliumcarbonat- Lösung alkalisch gestellt. Der Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Anschließend wurde der Rückstand mittels Chromatographie an einer Kieselgelsäule gereinigt und die produkthaltigen Fraktionen wurden vom Lösungsmittel befreit. Das Hydrochlorid wurde erhalten, in dem man den Rückstand in etwas Essigsäureethyl- ester löste und mit etherischer Salzsäure versetzte. C ₂₃ Hi ₉ F ₅ N ₆ O ₂ ^* 2 HCl (579.35)

Massenspektroskopie [M+H] ⁺ = 507

Das (R)- und (S)-Enantiomer von Beispiel 121 wurde mitttels chiraler HPLC (SFC) aus der racemischen Verbindung erhalten (Säule: Daicel AD-H, 250 x 20 mm, Fließmittel: 80% überkritisches Kohlendioxid und 20% Isopropanol mit 0.2% Diethylamin, Flussrate: 70 mL/min).

Beispiel 122: 5-Amino-N-(1 -{1 -[3-fluor-5-(2-fluor-6-trifluormethyl-phenylamino)-pyridin- 2-yl]-ethylcarbamoyl}-cyclopropyl)-nikotinamid

122a) (1-{1-r3-Fluor-5-(2-fluor-6-trifluormethyl-phenylamino)-pyri din-2-yll-ethyl- carbamoyl)-cvclopropyl)-carbaminsäure-fe/f-butylester

1 -te/f-Butoxycarbonylamino-cyclopropancarbonsäure und 6-(1 -Amino-ethyl)-5-fluor- pyridin-3-yl]-(2-fluor-6-trifluormethyl-phenyl)-amin wurden wie in Vorschrift (121d) beschrieben umgesetzt und aufgearbeitet. Bei der abschließenden chromatographischen Reinigung wurde eine Kieselgelsäule (Petrolether mit 30-50% Essigsäureethylester) verwendet. 122b) 1-Amino-cvclopropancarbonsäure-{1-[3-fluor-5-(2-fluor-6-tri fluormethyl-phenyl- amino)-pyridin-2-yl1-ethyl)-amid

400 mg (0.80 mmol) (1-{1-[3-Fluor-5-(2-fluor-6-trifluormethyl-phenylamino)-pyri din-2-yl]- ethylcarbamoyl}-cyclopropyl)-carbaminsäure-te/f-butylester in 10 mL Dichlormethan wurden mit 3 mL 4 molarer Salzsäure in Dioxan versetzt und zwei Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend destillierte man die Lösungsmittel ab. Der Rückstand wurde direkt weiter umgesetzt.

122c) 5-Amino-N-(1-{1-[3-fluor-5-(2-fluor-6-trifluormethyl-phenyla mino)-pyridin-2-yl1- ethvIcarbamovD-cvclopropyD-nikotinamid

1 -Amino-cyclopropancarbonsäure {1 -[3-fluor-5-(2-fluor-6-trifluormethyl-phenylamino)- pyridin-2-yl]-ethyl}-amid Dihydrochlorid und 5-Amino-nikotinsäure wurden wie in Vorschrift (121 d) beschrieben umgesetzt und aufgearbeitet. Bei der chromatographischen Reinigung über Kieselgel wurde Dichlormethan mit 0-15% Methanol zum Eluieren verwendet.

C ₂₄ H ₂₁ F ₅ N ₆ O ₂ ^* 2 HCl (593.38)

Massenspektroskopie [M+H] ⁺ = 521

Beispiel 123: Pyrimidin-5-carbonsäure-(1 -{1 -[5-(2-fluor-6-trifluormethyl-phenylamino)- pyridin^-ylJ-ethylcarbamoylJ-cyclopropyO-amid

123a) 1-[5-(2-Fluor-6-trifluormethyl-phenylamino)-pyridin-2-yl1-et hanon 39.7 mL einer 1.4 molaren Methylmagnesiumbromid-Lösung in Toluol/THF (3:1 ) und 200 mL Diethylether wurden vorgelegt und auf -30 ⁰ C runtergekühlt. Anschließend tropfte man 3.90 g (13.9 mmol) 5-(2-Fluor-6-trifluormethyl-phenylamino)-pyridin-2-carbonitr il in 100 mL Diethylether zu und ließ die Reaktionsmischung unter Erwärmung auf Raumtemperatur über Nacht rühren. Die Reaktionsmischung wurde mit 1 molarer wässriger Salzsäure versetzt und einige Zeit gerührt. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Natrium- sulfat getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wurde ohne weitere Aufreinigung in der nachstehenden Reaktion eingesetzt.

Massenspektroskopie [M+H] ⁺ = 299

123b) 1-[5-(2-Fluor-6-trifluormethyl-phenylamino)-pyridin-2-yl1-et hanon-oxim 1-[5-(2-Fluor-6-trifluormethyl-phenylamino)-pyridin-2-yl]-et hanon wurde analog Vorschrift (121 b) umgesetzt und aufgearbeitet. Bei der anschließenden Säulenchromatographie über Kieselgel wurde mit Dichlormethan/Ethanol 50:1 eluiert.

123c) [6-(1-Amino-ethyl)-pyridin-3-yl1-(2-fluor-6-trifluormethyl-p henyl)-amin 1 -[5-(2-Fluor-6-trifluormethyl-phenylamino)-pyridin-2-yl]-eth anon-oxim wird analog Vorschrift (4Od) hydriert. Das Rohprodukt wurde chromatographisch gereinigt (Kieselgel, Dichlormethan mit 2 bis 5% Methanol/Ammoniak 10:1 ). C ₁₄ H ₁₃ F ₄ N ₃ (299.27))

R _t = 2.76 min. Methode 7

123d) Pyrimidin-5-carbonsäure (1 -{1 -[5-(2-fluor-6-trifluormethyl-phenylamino)-pyridin- 2-yl1-ethylcarbamoyl)-cvclopropyl)-amid

[6-(1 -Amino-ethyl)-pyridin-3-yl]-(2-fluor-6-trifluormethyl-phenyl )-amin und 1 -[(Pyrimidin-

5-carbonyl)-amino]-cyclopropancarbonsäure wurden analog Vorschrift (1d) umgesetzt.

Zur Aufarbeitung wurde die Reaktionsmischung eingeengt, mit Essigsäureethylester versetzt und mit Natriumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen. Die organische Phase wurde mit Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wurde mittels Chromatographie gereinigt (Kieselgel, Dichlormethan/Ethanol = 50:1 ).

C ₂₃ H ₂₀ F ₄ N ₆ O ₂ (488.44)

Massenspektroskopie [M+H] ⁺ = 489

Beispiel 124: 5-Amino-N-(1 -{1 -[5-(2-fluor-6-trifluormethyl-phenylamino)-pyridin-2-yl]- ethylcarbamoyl}-cyclopropyl)-nikotinamid

124a) (1 -{1 -[5-(2-Fluor-6-trifluormethyl-phenylamino)-pyridin-2-yl1-eth ylcarbamoyl)- cvclopropyP-carbaminsäure-fe/f-butylester

1 -te/f-Butoxycarbonylamino-cyclopropancarbonsäure und [6-(1 -Amino-ethyl)-pyridin-3-yl]- (2-fluor-6-trifluormethyl-phenyl)-amin wurden wie in Vorschrift (123d) beschrieben umgesetzt und aufgearbeitet. Das Rohprodukt wurde ohne säulenchromatographische Reinigung in der nachstehenden Reaktion eingesetzt. C ₂₃ H ₂₆ F ₄ N ₄ O ₃ (482.47)

Massenspektroskopie [M+H] ⁺ = 483

124b) 1 -Amino-cyclopropancarbonsäure {1 -[5-(2-fluor-6-trifluormethyl-phenylamino)- pyridin-2-yl1-ethyl)-amid Hydrochlorid

Umsetzung von (1 -{1 -[5-(2-Fluor-6-trifluormethyl-phenylamino)-pyridin-2-yl]-eth yl- carbamoyl}-cyclopropyl)-carbaminsäure-te/f-butylester analog Vorschrift (122b). Ci ₈ H ₁₈ F ₄ N ₄ O ^* HCl (418.82) Massenspektroskopie [M+H] ⁺ = 383

124c) 5-Amino-N-(1 -{1 -[5-(2-fluor-6-trifluormethyl-phenylamino)-pyridin-2-yl1-eth yl- carbamovD-cyclopropyD-nikotinamid 1 -Amino-cyclopropancarbonsäure {1 -[5-(2-fluor-6-trifluormethyl-phenylamino)-pyridin- 2-yl]-ethyl}-amid Hydrochlorid und 5-Aminonikotinsäure wurden analog Vorschrift (1 d) umgesetzt. Zur Aufarbeitung wurde die Reaktionsmischung eingeengt, mit Essigsäure- ethylester versetzt und mit Natriumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen. Die organische Phase wurde mit Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wurde mittels Chromatographie gereinigt (Kieselgel, Dichlormethan/Ethanol = 9:1 ).

C ₂₄ H ₂₂ F ₄ N ₆ O ₂ (502.46)

Massenspektroskopie [M+H] ⁺ = 503 Beispiel 125: 5-Amino-N-(1-{[3-fluor-5-(2-fluor-6-trifluormethyl-phenylami no)-pyridin- 2-ylmethyl]-carbamoyl}-cyclopropyl)-nikotinamid

125a) (1-{[3-Fluor-5-(2-fluor-6-trifluormethyl-phenylamino)-pyridi n-2-ylmethyl1- carbamovD-cvclopropyD-carbaminsäure-te/f-butylester

Umsetzung von (6-Aminomethyl-5-fluor-pyridin-3-yl)-(2-fluor-6-trifluormeth yl-phenyl)-amin und 1-te/f-Butoxycarbonylamino-cyclopropancarbonsäure analog Vorschrift (1 d). Nach Reaktionsende wurde die Lösung eingeengt und mit Kaliumcarbonat-Lösung alkalisch gestellt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. C ₂₂ H ₂₃ F ₅ N ₄ O ₃ (486.44)

125b) 1-Amino-cvclopropancarbonsäure-{1-[5-(2-fluor-6-trifluormet hyl-phenylamino)- pyridin-2-yl1-ethyl)-amid

(1-{[3-Fluor-5-(2-fluor-6-trifluormethyl-phenylamino)-pyr idin-2-ylmethyl]-carbamoyl}- cyclopropy^-carbaminsäure-te/f-butylester wurde analog Vorschrift (122b) umgesetzt. Ci ₇ H ₁₅ F ₅ N ₄ O ^* 2 HCl (459.24)

125c) 5-Amino-N-(1-{[3-fluor-5-(2-fluor-6-trifluormethyl-phenylami no)-pyridin-2-ylmethyl1- carbamovD-cvclopropyD-nikotinamid 5-Amino-nikotinsäure und i-Amino-cyclopropancarbonsäure {1-[5-(2-fluor-6-trifluormethyl- phenylamino)-pyridin-2-yl]-ethyl}-amid wurden wie in Vorschrift (121 d) beschrieben umgesetzt. Bei der chromatographischen Reinigung über Kieselgel wurde mit Dichlor- methan und 0 bis 15% Methanol eluiert.

C ₂₃ H ₁₉ F ₅ N ₆ O ₂ ^* 2 HCl (579.35) Massenspektroskopie [M+H] ⁺ = 507

Beispiel 126: Pyrimidin-5-carbonsäure-(1-{[5-(4-brom-2-chlor-phenylamino) -pyridin-2-yl- methyl]-carbamoyl}-cyclopropyl)-amid

126a) 5-(4-Brom-2-chlor-phenylamino)-pyridin-2-carbonitril

Zu einer Lösung von 423 mg (2.0 mmol) 4-Brom-2-chloranilin und 459 mg (4.0 mmol) Kalium-te/f-butylat in 4 ml_ DMSO wurden bei Raumtemperatur 250 mg (2.0 mmol) 5-Fluor-pyridin-2-carbonitril gegeben. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht gerührt, dann mit Natriumchlorid-Lösung versetzt und mit te/f-Butyl-methylether extrahiert. Die organischen Phasen wurden mit Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Ci ₂ H ₇ BrCIN ₃ (308.56)

Massenspektroskopie [M+H] ⁺ = 308

126b) (6-Aminomethyl-pyridin-3-yl)-(4-brom-2-chlor-phenyl)-amin Zu 0.8 mL einer 2 molaren Lösung von Lithiumaluminiumhydrid in THF wurde bei Raumtemperatur eine Lösung von 250 mg 5-(4-Brom-2-chlor-phenylamino)-pyridin-2-carbonitril in 4 mL THF getropft. Anschließend ließ man die Reaktionsmischung 20 Minuten refluxieren. Es wurde vorsichtig mit Wasser hydrolysiert und mit THF extrahiert. Die organischen Phasen wurden mit Natriumchlorid-Lösung gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde chromatographisch gereinigt (RP, Fließmittel: Acetonitril und Wasser mit 0.1 % Trifluoressigsäure). Ci ₂ H ₁₁ BrCIN ₃ (312.59)

Massenspektroskopie [M+H] ⁺ = 311

126c) Pyrimidin-5-carbonsäure-(1-{[5-(4-brom-2-chlor-phenylamino) -pyridin-2-ylmethyl1- carbamovD-cvclopropyD-amid

Herstellung analog Vorschrift (51 b) aus (6-Aminomethyl-pyridin-3-yl)-(4-brom-2-chlor- phenyl)-amin und 1 -[(Pyrimidin-5-carbonyl)-amino]-cyclopropancarbonsäure. C ₂₁ H ₁₈ BrCIN ₆ O ₂ (501.76)

Massenspektroskopie [M+H] ⁺ = 501

Beispiel 127: (S)-Pyrimidin-5-carbonsäure-{3-[4-(2-trifluormethyl-phenyla mino)-benzyl- carbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}-amid

(S)-3-(Pyrimidin-5-carboxamido)tetrahydrofuran-3-carbonsà ¤ure und N-(4-(Aminomethyl)- phenyl)-2-(trifluormethyl)anilin wurden analog Vorschrift (51 b) umgesetzt. Die abschließende Reinigung erfolgte mittels Chromatographie (RP, Fließmittel: Acetonitril und Wasser mit 0.2% Trifluoressigsäure). C ₂₄ H ₂₂ F ₃ N ₅ O ₃ (485.46)

Massenspektroskopie (ESI): [M+H] ⁺ = 486

Beispiel 128: Pyridazin-4-carbonsäure-(1 -{[3-fluor-5-(2-fluor-6-trifluormethyl-phenyl- amino^pyridin^-ylmethylJ-carbamoylJ-cyclopropyO-amid

128a) (1 -{[3-Fluor-5-(2-fluor-6-trifluormethyl-phenylamino)-pyridin- 2-ylmethyl1- carbamovD-cvclopropyD-carbaminsäure-te/f-butylester

Umsetzung von (1 -Carbamoyl-cyclopropyl)-carbaminsäure-te/f-butylester und (6-Amino- methyl-5-fluor-pyridin-3-yl)-(2-fluor-6-trifluormethyl-pheny l)-amin analog Vorschrift (1 d). Zur Aufarbeitung wurde die Reaktionsmischung eingeengt und mit Kaliumcarbonat- Lösung alkalisch gestellt. Das ausfallende Produkt wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. C ₂₂ H ₂₃ F ₅ N ₄ O ₃ (486.44)

R _t = 2.30 min. Methode 12

128b) 1 -Amino-cvclopropancarbonsäure [3-fluor-5-(2-fluor-6-trifluormethyl-phenylamino)- pyridin-2-ylmethyli-amid Dihvdrochlorid (1-{[3-Fluor-5-(2-fluor-6-trifluormethyl-phenylamino)-pyridi n-2-ylmethyl]-carbamoyl}- cyclopropyO-carbaminsäure-te/f-butylester wurde wie in Vorschrift (122b) beschrieben umgesetzt.

Ci ₇ H ₁₅ F ₅ N ₄ O ^* 2 HCl (459.24) R _t = 1.50 min. Methode 12

128c) Pyridazin-4-carbonsäure-(1-{[3-fluor-5-(2-fluor-6-trifluorm ethyl-phenylamino)- pyridin^-ylmethyli-carbamovD-cvclopropyD-amid i-Amino-cyclopropancarbonsäure [3-fluor-5-(2-fluor-6-trifluormethyl-phenylamino)-pyridin- 2-ylmethyl]-amid Dihydrochlorid und Pyridazin-4-carbonsäure wurden analog Vorschrift

(1 d) umgesetzt und dann mittels Chromatographie (RP, Fließmittel: Acetonitril und

Wasser mit 0.1% Trifluoressigsäure) gereinigt.

Ausbeute: 47% der Theorie Massenspektroskopie (ESI): [M+H] ⁺ = 493

Die nachfolgenden Beispiele 129 bis 137 wurden analog Vorschrift (128c) aus 1-Amino- cyclopropancarbonsäure [3-fluor-5-(2-fluor-6-trifluormethyl-phenylamino)-pyridin-2- yl- methyl]-amid Dihydrochlorid und der entsprechenden Carbonsäure erhalten.

Beispiel 129: 2-Methoxy-pyrimidin-5-carbonsäure-(1-{[3-fluor-5-(2-fluor-6 -trifluormethyl- phenylamino^pyridin^-ylmethylJ-carbamoylJ-cyclopropyO-amid

C ₂₃ Hi ₉ F ₅ N ₆ O ₃ ^* C ₂ HF ₃ O ₂ (636.45) Massenspektroskopie (ESI): [M+H] ⁺ = 523

Beispiel 130: N-(1-{[3-Fluor-5-(2-fluor-6-trifluormethyl-phenylamino)-pyri din-2-ylmethyl]- carbamoylj-cyclopropyl^-hydroxy-isonikotinamid

Massenspektroskopie (ESI): [M+H] ⁺ = 508

Beispiel 131 : N-(1 -{[3-Fluor-5-(2-fluor-6-trifluormethyl-phenylamino)-pyridin- 2-ylmethyl]- carbamoyl}-cyclopropyl)-5-methyl-nikotinamid

C ₂₄ H ₂₀ F ₅ N ₅ O ₂ (505.44)

Massenspektroskopie (ESI): [M+H] ⁺ = 506

Beispiel 132: 1 -Methyl-2-oxo-1 ,2-dihydro-pyridin-4-carbonsäure-(1 -{[3-fluor-5-(2-fluor- θ-trifluormethyl-phenylamino^pyridin^-ylmethy^-carbamoy^-cy clopropyl)- amid

C ₂₄ H ₂₀ F ₅ N ₅ O ₃ (521 .44)

Massenspektroskopie (ESI): [M+H] ⁺ = 522

Beispiel 133: 2-Methylamino-pyrimidin-5-carbonsäure-(1 -{[3-fluor-5-(2-fluor-6-trifluor- methyl-phenylamino^pyridin^-ylmethyO-carbamoylJ-cyclopropyO- amid

C ₂₃ H ₂₀ F ₅ N ₇ O ₂ (521 .44)

Massenspektroskopie (ESI): [M+H] ⁺ = 522

Beispiel 134: 2-Methyl-pyrimidin-5-carbonsäure-(1 -{[3-fluor-5-(2-fluor-6-trifluormethyl- phenylamino)-pyridin-2-ylmethyl]-carbamoyl}-cyclopropyl)-ami d

C ₂₃ H ₁₉ F ₅ N ₆ O ₂ (506.43)

Massenspektroskopie (ESI): [M+H] ⁺ = 507

Beispiel 135: Thiazol-5-carbonsäure-(1 -{[3-fluor-5-(2-fluor-6-trifluormethyl-phenylamino)- pyridin-2-ylmethyl]-carbamoyl}-cyclopropyl)-amid

C _2I H ₁₆ F ₅ N ₅ O ₂ S (497.44)

Massenspektroskopie (ESI): [M+H] ⁺ = 498

Beispiel 136: 6-Hydroxy-pyridin-2-carbonsäure-(1 -{[3-fluor-5-(2-fluor-6-trifluormethyl- phenylamino^pyridin^-ylmethyO-carbamoylJ-cyclopropyO-amid

Massenspektroskopie (ESI): [M+H] ⁺ = 508

Beispiel 137: lsoxazol-5-carbonsäure-(1-{[3-fluor-5-(2-fluor-6-trifluorme thyl-phenyl- amino)-pyridin-2-ylmethyl]-carbamoyl}-cyclopropyl)-amid

C _2I H ₁₆ F ₅ N ₅ O ₃ (481.38)

Massenspektroskopie (ESI): [M+H] ⁺ = 482

Beispiel 138: 2-Methoxy-pyrimidin-5-carbonsäure (1 -{[5-(4-brom-2-trifluormethyl-phenyl- amino^pyridin^-ylmethylJ-carbamoylJ-cyclopropyO-amid

138a) (1-{[5-(4-Brom-2-trifluormethyl-phenylamino)-pyridin-2-ylmet hyl1-carbamoyl)- cyclopropyD-carbaminsäure-te/f-butylester

Umsetzung von (6-Aminomethyl-pyridin-3-yl)-(4-brom-2-trifluormethyl-phenyl )-amin und 1-te/f-Butoxycarbonylamino-cyclopropancarbonsäure analog Vorschrift (1d). Anschließend wurde die Reaktionsmischung eingeengt und der Rückstand chromatographiert (RP, Fließmittel: Acetonitril und Wasser mit 0.1% Trifluoressigsäure) C ₂₂ H ₂₄ BrF ₃ N ₄ O ₃ (529.35)

Massenspektroskopie (ESI): [M+H] ⁺ = 529 138b) i-Amino-cyclopropancarbonsäure [5-(4-brom-2-trifluormethyl-phenylamino)- PVridin-2-ylmethyli-amid Trifluoracetat

150 mg (0.28 mmol) (1-{[5-(4-Brom-2-trifluormethyl-phenylamino)-pyridin-2-ylmet hyl]- carbamoyl}-cyclopropyl)-carbaminsäure-te/f-butylester in 2.5 mL Dichlormethan wurden mit 1 mL Trifluoressigsäure versetzt und eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das

Lösungsmittel wurde abdestilliert und der Rückstand direkt weiter umgesetzt.

Ausbeute: 100% der Theorie

Ci ₇ H ₁₆ BrF ₃ N ₄ O ^* C ₂ HF ₃ O ₂ (543.26) R ₁ = 1.59 min. Methode 12

138c) 2-Methoxy-pyrimidin-5-carbonsäure-(1-{[5-(4-brom-2-trifluor methyl-phenylamino)- pyridin-2-ylmethvπ-carbamoyl)-cvclopropyl)-amid

Das Produkt wurde nach Vorschrift (1d) aus i-Amino-cyclopropancarbonsäure [5-(4- brom-2-trifluormethyl-phenylamino)-pyridin-2-ylmethyl]-amid Trifluoracetat und 2-Methoxy- pyrimidin-5-carbonsäure hergestellt. C ₂₃ H ₂₀ BrF ₃ N ₆ O ₃ (565.34)

Massenspektroskopie (ESI): [M+H] ⁺ = 565

Die nachfolgenden Beispiele 139 bis 141 wurden aus 1-Amino-cyclopropancarbonsäure [5-(4-brom-2-trifluormethyl-phenylamino)-pyridin-2-ylmethyl] -amid Trifluoracetat und der entsprechenden Carbonsäure nach Vorschrift (1d) hergestellt.

Beispiel 139: 2-Methyl-pyrimidin-5-carbonsäure-(1-{[5-(4-brom-2-trifluorm ethyl-phenyl- amino^pyridin^-ylmethylJ-carbamoylJ-cyclopropyO-amid

C ₂₃ H ₂₀ BrF ₃ N ₆ O ₂ (549.34)

Massenspektroskopie (ESI): [M+H] ⁺ = 549 Beispiel 140: 6-Hydroxy-pyridin-2-carbonsäure-(1-{[5-(4-brom-2-trifluorme thyl-phenyl- amino)-pyridin-2-ylmethyl]-carbamoyl}-cyclopropyl)-amid

C ₂₃ H ₁₉ BrF ₃ N ₅ O ₃ (550.33)

Massenspektroskopie (ESI): [M+H] ⁺ = 550

Beispiel 141 : N-(1-{[5-(4-Brom-2-trifluormethyl-phenylamino)-pyridin-2-ylm ethyl]- carbamoylJ-cyclopropyO-S-hydroxy-nikotinamid

C ₂₃ H ₁₉ BrF ₃ N ₅ O ₃ (550.33)

Massenspektroskopie (ESI): [M+H] ⁺ = 550

Beispiel 142: 5-Amino-N-(1-{[5-(4-fluor-2-trifluormethyl-phenylamino)-pyri din-2-ylmethyl]- carbamoyl}-cyclopropyl)-nikotinamid

142a) 1-[(5-Amino-pyridin-3-carbonyl)-amino1-cvclopropancarbonsäu re-benzylester 5-Amino-nikotinsäure und 1-Amino-cyclopropancarbonsäure-benzylester Hydrochlorid wurden nach Vorschrift (1 d) gekuppelt. Zur Aufarbeitung wurde die Reaktionsmischung eingeengt, mit Kaliumcarbonat-Lösung versetzt und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organischen Phasen wurden mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde an einer Kieselgelsäule chromatographiert (Laufmittel: Dichlormethan mit 0-10% Methanol).

142b) 1 -[(5-Amino-pyridin-3-carbonyl)-amino1-cvclopropancarbonsäur e 1 .90 g (6.1 mmol) 1 -[(5-Amino-pyridin-3-carbonyl)-amino]-cyclopropancarbonsäur e- benzylester wurden in 70 mL Methanol gelöst und mit Palladium auf Kohle (10%ig) als

Katalysator bei 3 bar Wasserstoffdruck hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert und das

Filtrat eingeengt. Zur Reinigung wurde der Rückstand mit Diethylether verrührt, filtriert und getrocknet. Ausbeute: 85% der Theorie )

Massenspektroskopie (ESI): [M+H] ⁺ = 222

142c) 5-Amino-N-(1 -{[5-(4-fluor-2-trifluormethyl-phenylamino)-pyridin-2-ylmeth yl1- carbamovD-cvclopropyD-nikotinamid

1 -[(5-Amino-pyridin-3-carbonyl)-amino]-cyclopropancarbonsäur e und (6-Aminomethyl- pyridin-3-yl)-(4-fluor-2-trifluormethyl-phenyl)-amin wurden analog Vorschrift (1 d) umgesetzt. Im Anschluss an die chromatographische Reinigung (RP, Fließmittel: Acetonitril und Wasser mit 0.15% Ameisensäure) wurden die produkthaltigen Fraktionen mit Kaliumcarbonat-Lösung alkalisch gestellt. Dann destillierte man das Acetonitril ab und extrahierte mit Essigsäureethylester. Die organischen Phasen wurden mit Natriumsulfat getrocknet, vom Lösungsmittel befreit und mit Diisopropylether verrieben. C ₂₃ H ₂₀ F ₄ N ₆ O ₂ (488.44)

Massenspektroskopie (ESI): [M+H] ⁺ = 489

Beispiel 143: 3H-lmidazo[4,5-b]pyridin-6-carbonsäure-(1-{[5-(4-fluor-2-tr ifluormethyl- phenylamino^pyridin^-ylmethylJ-carbamoylJ-cyclopropyO-amid

143a) 1 -[(3H-lmidazo[4,5-b1pyridin-6-carbonyl)-amino1-cvclopropanca rbonsäure- benzylester

Herstellung aus 3H-lmidazo[4,5-b]pyridin-6-carbonsäure und 1 -Amino-cyclopropan- carbonsäure-benzylester Hydrochlorid analog Vorschrift (142a).

Massenspektroskopie (ESI): [M+H] ⁺ = 337

143b) 1 -[(3H-lmidazo[4,5-b1pyridin-6-carbonyl)-amino1-cvclopropanca rbonsäure Erhalten aus der Umsetzung von 1 -[(3H-lmidazo[4,5-b]pyridin-6-carbonyl)-amino]- cyclopropancarbonsäure-benzylester nach Vorschrift (142b). CnH ₁₀ N ₄ O ₃ (246.22)

R _t = 1.64 min. Methode 10

143c) 3H-lmidazo[4,5-b1pyridin-6-carbonsäure (1 -{[5-(4-fluor-2-trifluormethyl-phenyl- aminoVpyridin^-ylmethyli-carbamovD-cvclopropyD-amid

Die Verbindung wurde aus der Umsetzung von 1 -[(3H-lmidazo[4,5-b]pyridin-6-carbonyl)- amino]-cyclopropancarbonsäure und (6-Aminomethyl-pyridin-3-yl)-(4-fluor-2-trifluormethyl- phenyl)-amin analog (142c) erhalten.

C ₂₄ H ₁₉ F ₄ N ₇ O ₂ (513.45) Massenspektroskopie (ESI): [M+H] ⁺ = 514

Beispiel 144: 6-Amino-pyrazin-2-carbonsäure-(1 -{[5-(4-fluor-2-trifluormethyl-phenyl- amino^pyridin^-ylmethylJ-carbamoylJ-cyclopropyO-amid

144a) (1 -{[5-(4-Fluor-2-trifluormethyl-phenylamino)-pyridin-2-ylmeth yl1-carbamoyl)- cyclopropyD-carbaminsäure-te/f-butylester

1 -te/f-Butoxycarbonylamino-cyclopropancarbonsäure und (6-Aminomethyl-pyridin-3-yl)- (4-fluor-2-trifluormethyl-phenyl)-amin wurden analog Vorschrift (1 d) mit TBTU gekuppelt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt, mit Essigsäureethylester versetzt und mit Natriumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen. Dann wurde die organische Phase mit Natriumsulfat getrocknet und vom Lösungsmittel befreit. Den Rückstand reinigte man über eine Kieselgesäule mit Dichlormethan/Ethanol als Fließmittel im Verhältnis 1 :50 bis 1 :20. C ₂₂ H ₂₄ F ₄ N ₄ O ₃ (468.45) Massenspektroskopie (ESI): [M+H] ⁺ = 469

144b) i -Amino-cvclopropancarbonsäure [5-(4-fluor-2-trifluormethyl-phenylamino)-pyridin- 2-ylmethyli-amid Hvdrochlorid

1 .00 g (2.14 mmol) (1 -{[5-(4-Fluor-2-trifluormethyl-phenylamino)-pyridin-2-ylmeth yl]- carbamoyl}-cyclopropyl)-carbaminsäure-te/f-butylester wurden in 30 ml_ Dioxan gelöst und nach Zugabe von 3.2 ml_ 4 molarer Hydrochlorid-Lösung in Dioxan über Nacht bei

Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abdestilliert und der

Rückstand direkt weiter umgesetzt.

Ci ₇ H ₁₆ F ₄ N ₄ O - HCI (404.79) Massenspektroskopie (ESI): [M+H] ⁺ = 369

144c) 6-Amino-pyrazin-2-carbonsäure (1 -{[5-(4-fluor-2-trifluormethyl-phenylamino)-

PVridin-2-ylmethvπ-carbamoyl)-cvclopropyl)-amid

Erhalten analog Vorschrift (142c) aus 1 -Amino-cyclopropancarbonsäure [5-(4-fluor-2-tri- fluormethyl-phenylamino)-pyridin-2-ylmethyl]-amid Hydrochlorid und 6-Amino-pyrazin- 2-carbonsäure.

C ₂₂ H ₁₉ F ₄ N ₇ O ₂ (489.43)

Massenspektroskopie (ESI): [M+H] ⁺ = 490

Beispiel 145: 2-Methylamino-pyrimidin-5-carbonsäure-(1 -{[5-(4-chlor-2-trifluormethyl- phenylamino^pyridin^-ylmethylJ-carbamoylJ-cyclopropyO-amid

145a) (1 -{[5-(4-Chlor-2-trifluormethyl-phenylamino)-pyridin-2-ylmeth yl1-carbamoyl)- cvclopropyP-carbaminäure-fe/f-butylester 1 -(te/f-Butoxycarbonylamino)-cyclopropancarbonsäure und (6-Aminomethyl-pyridin-3-yl)- (4-chlor-2-trifluormethyl-phenyl)-amin wurden wie in Vorschrift (1 d) beschrieben gekuppelt. Zur Aufarbeitung wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser versetzt und mit Dichlormethan extrahiert. Die organischen Phasen wurden mit Natriumsulfat getrocknet und eingeengt.

C ₂₂ H ₂₄ CIF ₃ N ₄ O ₃ (484.90)

R _t = 2.23 min. Methode 12

145b) 1-Amino-cvclopropancarbonsäure-[5-(4-chlor-2-trifluormethyl -phenylamino)- pyridin-2-ylmethyli-amid Trifluoracetat

906 mg (1.40 mmol) (1-{[5-(4-Chlor-2-trifluormethyl-phenylamino)-pyridin-2-ylme thyl]- carbamoyl}-cyclopropyl)-carbaminsäure-te/f-butylester in 5 ml_ Dichlormethan wurden mit

2 ml_ Trifluoressigsäure versetzt und eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert und der Rückstand ohne weitere Reinigung umgesetzt.

Ci ₇ H ₁₆ CIF ₃ N ₄ O ^* C ₂ HF ₃ O ₂ (498.81 ) R _t = 1.54 min. Methode 12

145c) 2-Methylamino-pyrimidin-5-carbonsäure-(1-{[5-(4-chlor-2-tri fluormethyl-phenyl- aminoVpyridin^-ylmethyli-carbamovD-cvclopropyD-amid i-Amino-cyclopropancarbonsäure [5-(4-chlor-2-trifluormethyl-phenylamino)-pyridin-2-yl- methyl]-amid Trifluoracetat und 2-Methylamino-pyrimidin-5-carbonsäure wurden analog Vorschrift (1 d) umgesetzt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch chromatographisch gereinigt (RP, Fließmittel: Acetonitril und Wasser mit 0.1% Trifluoressigsäure). C ₂₃ H ₂₁ CIF ₃ N ₇ O ₂ (519.91 )

Massenspektroskopie (ESI): [M+H] ⁺ = 520

Die Beispiele 146 bis 149 wurden analog aus 1-Amino-cyclopropancarbonsäure [5-(4- chlor-2-trifluormethyl-phenylamino)-pyridin-2-ylmethyl]-amid und der entsprechenden Carbonsäure erhalten.

Beispiel 146: 2-Methoxy-pyrimidin-5-carbonsäure-(1-{[5-(4-chlor-2-trifluo rmethyl-phenyl- amino^pyridin^-ylmethylJ-carbamoylJ-cyclopropyO-amid

C ₂₃ H ₂₀ CIF ₃ N ₆ O ₃ (520.89)

Massenspektroskopie (ESI): [M+H] ⁺ = 521

Beispiel 147: 2-Methyl-pyrimidin-5-carbonsäure (1 -{[5-(4-chlor-2-trifluormethyl-phenyl- amino)-pyridin-2-ylmethyl]-carbamoyl}-cyclopropyl)-amid

C ₂₃ H ₂₀ CIF ₃ N ₆ O ₂ (504.89)

Massenspektroskopie (ESI): [M+H] ⁺ = 505

Beispiel 148: 1 -Methyl-2-oxo-1 ,2-dihydro-pyridin-4-carbonsäure (1 -{[5-(4-chlor-2-trifluor- methyl-phenylamino^pyridin^-ylmethy^-carbamoy^-cyclopropyO-a mid

C ₂₄ H ₂₁ CIF ₃ N ₅ O ₃ (519.90) Massenspektroskopie (ESI): [M+H] ⁺ = 520 R ₁ = 1.74 min. Methode 13

Beispiel 149: Thiazol-5-carbonsäure (1 -{[5-(4-chlor-2-trifluormethyl-phenylamino)-pyridin- 2-ylmethyl]-carbamoyl}-cyclopropyl)-amid

C _2I H ₁₇ CIF ₃ N ₅ O ₂ S (495.91 ) Massenspektroskopie (ESI): [M+H] ⁺ = 496 R _t = 1.84 min. Methode 13

Beispiel 150: 3-Amino-isoxazol-5-carbonsäure (1 -{[5-(4-fluor-2-trifluormethyl-phenyl- amino)-pyridin-2-ylmethyl]-carbamoyl}-cyclopropyl)-amid

Nach Vorschrift (142c) aus i-Amino-cyclopropancarbonsäure [5-(4-fluor-2-trifluormethyl- phenylamino)-pyridin-2-ylmethyl]-amid Hydrochlorid und 3-Amino-isoxazol-5-carbonsäure hergestellt.

Massenspektroskopie (ESI): [M+H] ⁺ = 479

Beispiel 151 : Pyrimidin-5-carbonsäure (1-{[3-fluor-5-(4-fluor-2-trifluormethyl-phenyl- amino^pyridin^-ylmethylJ-carbamoylJ-cyclopropyO-amid Dihydrochlorid

1 -[(Pyrimidin-5-carbonyl)-amino]-cyclopropancarbonsäure und (6-Aminomethyl-5-fluor- pyridin-3-yl)-(4-fluor-2-trifluormethyl-phenyl)-amin wurden analog Vorschrift (1d) umgesetzt. Die Reaktionsmischung wurde eingeengt, mit Kaliumcarbonat-Lösung versetzt und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organischen Phasen wurden mit Wasser und Natriumchlorid-Lösung gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und vom Lösungsmittel befreit. Nach der chromatographischen Reinigung des Rückstands (RP, Fließmittel: Wasser und Acetonitril mit Ameisensäure) stellte man die produkthaltigen Fraktionen mit Ammoniak alkalisch, destillierte das Acetonitril ab und extrahierte mit Essigsäureethyl- ester. Aus der organischen Lösung wurde nach Trocknung mit Natriumsulfat mit etherischer Hydrochlorid-Lösung das Produkt ausgefällt. C ₂₂ H ₁₇ F ₅ N ₆ O ₂ ^* 2 HCl (565.32)

Massenspektroskopie (ESI): [M+H] ⁺ = 493

Beispiel 152: 5-Amino-N-(1-{[3-fluor-5-(4-fluor-2-trifluormethyl-phenylami no)-pyridin-2-yl- methylJ-carbamoylJ-cyclopropyO-nikotinamid Dihydrochlorid

Erhalten analog zur Vorschrift für Beispiel 147 aus 5-Amino-nikotinsäure und 1 -Amino- cyclopropancarbonsäure-[3-fluor-5-(4-fluor-2-trifluormethyl -phenylamino)-pyridin-2-yl- methyl]-amid. Abweichend wurde zur chromatographischen Reinigung eine Kieselgel- säule verwendet (Fließmittel: Dichlormethan mit 5 bis 12% Methanol). C ₂₃ H ₁₉ F ₅ N ₆ O ₂ ^* 2 HCl (579.35)

Massenspektroskopie (ESI): [M+H] ⁺ = 507

Beispiel 153: (S)-Pyrimidin-5-carbonsäure (3-{[3-fluor-5-(4-fluor-2-trifluormethyl-phenyl- amino)-pyridin-2-ylmethyl]-carbamoyl}-tetrahydrofuran-3-yl)- amid

Dihydrochlorid

Hergestellt aus (S)-3-(Pyrimidin-5-carboxamido)tetrahydrofuran-3-carbonsäur e und (6-Aminomethyl-5-fluor-pyridin-3-yl)-(4-fluor-2-trifluormeth yl-phenyl)-amin analog Beispiel 150. Bei der säulenchromatographischen Reinigung wurde eine Kieselgelsäule und Dichlormethan mit 0 bis 7% Methanol als Fließmittel verwendet. C ₂₃ H ₁₉ F ₅ N ₆ O ₃ ^* 2 HCl (595.35)

Massenspektroskopie (ESI): [M+H] ⁺ = 523

Beispiel 154: (S)-5-Amino-N-(3-{[3-fluor-5-(4-fluor-2-trifluormethyl-pheny lamino)-pyridin- 2-ylmethyl]-carbamoyl}-tetrahydrofuran-3-yl)-nikotinamid

154a) (S)-3-[(5-Amino-pyridin-3-carbonyl)-amino1-tetrahvdrofuran-3 -carbonsäure- butylester 5-Amino-nikotinsäure und (S)-3-Amino-tetrahydrofuran-3-carbonsäure-butylester wurden analog Vorschrift (1 d) mit TBTU gekuppelt. Zur Aufarbeitung wurde das Reaktionsgemisch eingeengt, mit Kaliumcarbonat-Lösung versetzt und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organischen Phasen wurden mit Wasser und Natriumchlorid-Lösung gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde an einer Kieselgelsäule chromatographiert (Laufmittel: Dichlormethan mit 5 bis 10% Methanol).

Massenspektroskopie (ESI): [M+H] ⁺ = 308

154b) (S)-3-[(5-Amino-pyridin-3-carbonyl)-amino1-tetrahvdrofuran-3 -carbonsäure 2.45 g (7.97 mmol) (S)-3-[(5-Amino-pyridin-3-carbonyl)-amino]-tetrahydrofuran-3 -carbon- säure-butylester in 50 mL Methanol wurden mit 16 mL 1 molarer Natronlauge versetzt und eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von 16 mL 1 molarer Salzsäure wurden die Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wurde in Ethanol gelöst und die anorganischen Salze abfiltriert. Anschließend wurde das Filtrat eingeengt. Ausbeute: 99% der Theorie

CnH ₁₃ N ₃ O ₄ (251 .24)

Massenspektroskopie (ESI): [M+H] ⁺ = 252

154c) (S)-5-Amino-N-(3-{[3-fluor-5-(4-fluor-2-trifluormethyl-pheny lamino)-pyridin-2-yl- methvπ-carbamoylHetrahvdrofuran-3-yl)-nikotinamid-Dihvdroch lorid (S)-3-[(5-Amino-pyridin-3-carbonyl)-amino]-tetrahydrofuran-3 -carbonsäure und (6-Amino- methyl-5-fluor-pyridin-3-yl)-(4-fluor-2-trifluormethyl-pheny l)-amin wurden wie in Vorschrift (154a) beschrieben umgesetzt und aufgereinigt. Im Anschluss an die chromatographische Reinigung wurde das Produkt in Essigsäureethylester gelöst und mit etherischer Hydrochlorid-Lösung ausgefällt.

C ₂₄ H ₂₁ F ₅ N ₆ O ₃ ^* 2 HCl (609.38)

Massenspektroskopie (ESI): [M+H] ⁺ = 537

Beispiel 155: (S)-Pyrimidin-5-carbonsäure-{3-[4-(2-trifluormethyl-phenyla mino)-benzyl- carbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}-amid

Eine Lösung von 64 mg (0.27 mmol) (S)-3-[(5-Amino-pyridin-3-carbonyl)-amino]-tetra- hydrofuran-3-carbonsäure, 93 mg (0.28 mmol) O-[(Ethoxycarbonyl)cyan-methylenamino]- N,N,N\N'-tetramethyluronium-Tetrafluoroborat (TOTU) und 139 μl_ (0.81 mmol) DIPEA in 1 ml_ DMF wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt, dann mit 144 mg (0.41 mmol) N-(4-(Aminomethyl)phenyl)-2-(trifluormethyl)anilin versetzt und über Nacht stehen gelassen. Anschließend wurde das Gemisch chromatographisch gereinigt (RP mit Gradient, Fließmittel: Acetonitril und Wasser mit 0.2% Trifluoressigsäure). Ausbeute: 18% der Theorie C ₂₄ H ₂₂ F ₃ N ₅ O ₃ (485.46)

Massenspektroskopie (ESI): [M+H] ⁺ = 486 R _t = 2.15 min. Methode 12

Beispiel 156: (S)-5-Amino-N-(3-{[3-fluor-5-(4-fluor-2-trifluormethyl-pheny lamino)-pyridin- 2-ylmethyl]-carbamoyl}-tetrahydrofuran-3-yl)-nikotinamid Dihydrochlorid

(S)-3-[(5-Amino-pyridin-3-carbonyl)-amino]-tetrahydrofuran-3 -carbonsäure und (6-Amino- methyl-5-fluor-pyridin-3-yl)-(4-fluor-2-trifluormethyl-pheny l)-amin wurden wie in Vorschrift (154a) beschrieben umgesetzt und aufgereinigt. Im Anschluss an die chromatographische Reinigung wurde das Produkt in Essigsäureethylester gelöst und mit etherischer Hydrochlorid-Lösung ausgefällt.

C ₂₄ H ₂₁ F ₅ N ₆ O ₃ ^* 2 HCl (609.38)

Massenspektroskopie (ESI): [M+H] ⁺ = 537

Beispiel 157: (S)-5-Amino-N-(3-{[5-(4-fluor-2-trifluormethyl-phenylamino)- pyridin-2-yl- methyl]-carbamoyl}-tetrahydrofuran-3-yl)-nikotinamid

Erhalten aus (S)-3-[(5-Amino-pyridin-3-carbonyl)-amino]-tetrahydrofuran-3 -carbonsäure und (6-Aminomethyl-pyridin-3-yl)-(4-fluor-2-trifluormethyl-pheny l)-amin nach Vorschrift (142c). C ₂₄ H ₂₂ F ₄ N ₆ O ₃ (518.46)

Massenspektroskopie (ESI): [M+H] ⁺ = 519

Beispiel 158: (S)-Pyrimidin-5-carbonsäure-(3-{[3-fluor-5-(2-fluor-6-trifl uormethyl-phenyl- amino)-pyridin-2-ylmethyl]-carbamoyl}-tetrahydrofuran-3-yl)- amid Dihydrochlorid

Herstellung analog Vorschrift (154a) aus (S)-3-[(Pyrimidin-5-carbonyl)-amino]-tetrahydro- furan-3-carbonsäure und (6-Aminomethyl-5-fluor-pyridin-3-yl)-(2-fluor-6-trifluormeth yl- phenyl)-amin. C ₂₃ H ₁₉ F ₅ N ₆ O ₃ ^* 2 HCl (595.35)

Massenspektroskopie (ESI): [M+H] ⁺ = 523 Beispiel 159: (S)-3H-lmidazo[4,5-b]pyridin-6-carbonsäure-(3-{[5-(4-fluor- 2-trifluormethyl- phenylamino)-pyridin-2-ylmethyl]-carbamoyl}-tetrahydrofuran- 3-yl)-amid

159a) (SVS-fOH-lmidazoK.δ-bipyridin-B-carbonvD-aminoi-tetrahvdrof uran-S-carbon- säure-butylester

Herstellung aus 3H-lmidazo[4,5-b]pyridin-6-carbonsäure und (S)-3-Amino-tetrahydro- furan-3-carbonsäure-butylester wie in Vorschrift (154a) beschrieben, wobei auf eine chromatographische Reinigung verzichtet wurde.

R _t = 1.99 min. Methode 13

159b) (SVS-fOH-lmidazoK.δ-bipyridin-B-carbonvD-aminoi-tetrahvdrof uran-S-carbonsäure 400 mg (1.20 mmol) (S)-3-[(3H-lmidazo[4,5-b]pyridin-6-carbonyl)-amino]-tetrahyd rofuran- 3-carbonsäure-butylester wurden in 10 mL THF und 5 ml_ Ethanol gelöst, mit 1.2 mL 2 molarer Lithiumhydroxid-Lösung versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend destillierte man die Lösungsmittel ab und versetzte den Rückstand mit 2.4 mL 1 molarer wässriger Salzsäure. Das Gemisch wurde im Vakuum eingeengt und Wasserreste wurden durch wiederholte azeotrope Destillation mit Ethanol entfernt.

Massenspektroskopie (ESI): [M-H] ⁺ = 275

159c) (S)-3H-lmidazor4,5-b1pyridin-6-carbonsäure (3-{r5-(4-fluor-2-trifluormethyl- phenylamino)-pyridin-2-ylmethyl1-carbamoylHetrahvdrofuran-3- yl)-amid Herstellung aus (S)-3-[(3H-lmidazo[4,5-b]pyridin-6-carbonyl)-amino]-tetrahyd rofuran- 3-carbonsäure und (6-Aminomethyl-pyridin-3-yl)-(4-fluor-2-trifluormethyl-pheny l)-amin analog Vorschrift (154a). C ₂₅ H ₂₁ F ₄ N ₇ O ₃ (543.47)

Massenspektroskopie (ESI): [M+H] ⁺ = 544 Beispiel 160: Pyrimidin-5-carbonsäure-(1-{[5-(2-cyan-4-fluor-phenylamino) -3-fluor- pyridin-2-ylmethyl]-carbamoyl}-cyclopropyl)-amid

160a) (5-Brom-3-fluor-pyridin-2-ylmethyl)-carbaminsäure-fe/f-buty lester

581 mg (2.41 mmol) C-(5-Brom-3-fluor-pyridin-2-yl)-methylamin wurden in 5 ml_ Triethyl- amin und 1.5 ml_ Wasser gelöst und unter Kühlung mit dem Eisbad mit 630 mg (2.89 mmol) Di-te/f-butyl-dicarbonat versetzt. Anschließend ließ man die Reaktionsmischung über Nacht rühren. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der Rückstand chromato- graphisch (RP mit Fließmittelgradient, Fließmittel: Acetonitril und Wasser mit 0.2 % Tri- fluoressigsäure) gereinigt. Die produkthaltigen Fraktionen wurden mit Triethylamin neutralisiert und eingeengt. Ausbeute: 40% der Theorie

CnH ₁₄ BrFN ₂ O ₂ (305.14) R _t = 2.29 min. Methode 12

160b) [5-(2-Cyan-4-fluor-phenylamino)-3-fluor-pyridin-2-ylmethyl1- carbaminsäure- fe/f-butylester

132 mg (0.97 mmol) 2-Amino-5-fluorbenzonitril und 295 mg (0.97 mmol) (5-Brom-3-fluor- pyridin-2-ylmethyl)-carbaminsäure-te/f-butylester wurden analog zu Vorschrift (55a) umgesetzt und aufgearbeitet. Ausbeute: 15% der Theorie

R _t = 2.35 min. Methode 12

160c) 2-(6-Aminomethyl-5-fluor-pyridin-3-ylamino)-5-fluor-benzonit ril-Trifluoracetat 51 mg (0.14 mmol) [5-(2-Cyan-4-fluor-phenylamino)-3-fluor-pyridin-2-ylmethyl]- carbaminsäure-te/f-butylester wurden mit 1.5 ml_ Trifluoressigsäure und 2.5 ml_ Dichlormethan 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde die Reaktionsmischung im Vakuum eingeengt und direkt weiter umgesetzt. Ausbeute: 94% der Theorie

Ci ₃ H ₁₀ F ₂ N ₄ ^* C ₂ HF ₃ O ₂ (374.27) R _t = 1.17 min. Methode 12

16Od) Pyrimidin-5-carbonsäure-(1 -{[5-(2-cvan-4-fluor-phenylamino)-3-fluor-pyridin-2-yl- methyli-carbamovD-cyclopropyD-amid

28 mg (0.13 mmol) 1 -[(Pyrimidin-5-carbonyl)-amino]-cyclopropancarbonsäure und 50 mg (0.13 mmol) 2-(6-Aminomethyl-5-fluor-pyridin-3-ylamino)-5-fluor-benzonit ril wurden mit

TBTU unter Verwendung von DMF als Lösungsmittel analog zu Vorschrift (1 d) umgesetzt.

Ausbeute: 50% der Theorie

C ₂₂ H ₁₇ F ₂ N ₇ O ₂ (449.13)

Massenspektroskopie (ESI): [M+H] ⁺ = 450 R _t = 1.67 min. Methode 12

Beispiel 161 : Pyrimidin-5-carbonsäure {1 -[4-(2-cyan-4-trifluormethoxy-phenylamino)- benzylcarbamoyl]-cyclopropyl}-amid

161 a) (4-Brom-benzyl)-carbaminsäure-te/f-butylester

Zu einer Lösung aus 2.00 g (8.99 mmol) 4-Brombenzylamin Hydrochlorid und 6.26 mL Triethylamin in 30 mL Dichlormethan wurden unter Kühlung mit dem Eisbad 2.35 g (1 1 mmol) Di-te/f-butyl-dicarbonat in 20 mL Dichlormethan zugetropft. Anschließend wurde über Nacht gerührt und dann eingeengt. Der Rückstand wurde in Essigsäureethylester gelöst, mit Zitronensäure sauer gestellt und dann mit Wasser und Natriumhydrogen- carbonat-Lösung gewaschen. Die organische Phase wurde mit Natriumsulfat getrocknet und vom Lösungsmittel befreit. Ausbeute: 96% der Theorie

C ₁₂ H ₁₆ BrNO ₂ (286.17) Massenspektroskopie (ESI): [M+H] ⁺ = 286 161 b) [4-(2-Cvan-4-trifluormethoxy-phenylamino)-benzyl1-carbaminsà ¤ure-te/f-butylester (4-Brom-benzyl)-carbaminsäure-te/f-butylester und 2-Amino-5-trifluormethoxy-benzonitril wurden analog Vorschrift (55a) umgesetzt. C ₂₀ H ₂₀ F ₃ N ₃ O ₃ (407.39)

Massenspektroskopie (ESI): [M+H] ⁺ = 408 R _t = 4.63 min. Methode 13

161 c) 2-(4-Aminomethyl-phenylamino)-5-trifluormethoxy-benzonitril- Trifluoracetat Zur Abspaltung der Schutzgruppe wurde [4-(2-Cyan-4-trifluormethoxy-phenylamino)- benzyl]-carbaminsäure-te/f-butylester mit Trifluoressigsäure in Dichlormethan behandelt.

Anschließend wurde das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand chromatographiert

(RP mit Fließmittelgradient, Fließmittel: Acetonitril und Wasser mit 0.2 %

Trifluoressigsäure). Ci ₅ H ₁₂ F ₃ N ₃ O ^* C ₂ HF ₃ O ₂ (421.29)

Massenspektroskopie (ESI): [M+H] ⁺ = 308

R _t = 2.45 min. Methode 13

161 d) Pyrimidin-5-carbonsäure-{1-[4-(2-cvan-4-trifluormethoxy-phe nylamino)-benzyl- carbamoyli-cvclopropyD-amid

166 mg (0.39 mmol) 2-(4-Aminomethyl-phenylamino)-5-trifluormethoxy-benzonitril-

Trifluoracetat und 82 mg (0.39 mmol) 1-[(Pyrimidin-5-carbonyl)-amino]-cyclopropan- carbonsäure wurden analog Vorschrift (1d) gekuppelt.

Ausbeute: 33% der Theorie C ₂₄ H ₁₉ F ₃ N ₆ O ₃ (496.44)

Massenspektroskopie (ESI): [M+H] ⁺ = 497

R _t = 2.24 min. Methode 13

Beispiel 162: Pyrimidin-5-carbonsäure {1 -[4-(4-chlor-2-cyan-phenylamino)-benzyl- carbamoyl]-cyclopropyl}-amid

Herstellung nach der gleichen Reaktionssequenz (Buchwald-Reaktion, Schutzgruppenabspaltung, Amidknüpfung) wie bei Beispiel 161 ausgehend von (4-Brombenzyl)- carbaminsäure-te/f-butylester. C ₂₃ H ₁₉ CIN ₆ O ₂ (446.89)

Massenspektroskopie (ESI): [M+H] ⁺ = 447 R _t = 2.10 min. Methode 13

Beispiel 163: (S)-Pyrimidin-5-carbonsäure (3-{1 -[5-(4-chlor-2-trifluormethyl-phenyl- amino)-pyridin-2-yl]-ethylcarbamoyl}-tetrahydrofuran-3-yl)-a mid

163a) 1-[5-(4-Chlor-2-trifluormethyl-phenylamino)-pyridin-2-yl1-et hanon Zu einer Lösung von 2.2 ml_ 3 molarem Methylmagnesiumbromid in Diethylether wurden bei -5°C 500 mg (1.68 mmol) 5-(4-Chlor-2-trifluormethyl-phenylamino)-pyridin-2-carbonitr il in 5 ml_ Diethylether getropft. Das Reaktionsgemisch wurde mit Ammoniumchlorid-Lösung hydrolysiert und mit 1 molarer Salzsäure und te/f-Butylmethylether versetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Natriumsulfat getrocknet und eingeengt Ausbeute: 50% der Theorie

Ci ₄ H ₁₀ CIF ₃ N ₂ O (314.69)

Massenspektroskopie (ESI): [M+H] ⁺ = 315

163b) 1-[5-(4-Chlor-2-trifluormethyl-phenylamino)-pyridin-2-yl1-et hanon-oxim 266 mg (0.85 mmol) 1-[5-(4-Chlor-2-trifluormethyl-phenylamino)-pyridin-2-yl]-et hanon, 73 mg (1.04 mmol) Hydroxylamin-Hydrochlorid und 238 μL (1.69 mmol) Triethylamin wurden in 15 mL Acetonitril über Nacht unter Rückfluss gerührt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser versetzt und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wurde mit Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde ohne weitere Reinigung in der nachstehenden Reaktion eingesetzt. Ausbeute: 79% der Theorie

Ci ₄ H ₁₁ CIF ₃ N ₃ O (329.71 ) R _t = 2.27 min. Methode 12

163c) [6-(1-Amino-ethyl)-pyridin-3-yl1-(4-chlor-2-trifluormethyl-p henyl)-amin

220 mg (0.67 mmol) 1-[5-(4-Chlor-2-trifluormethyl-phenylamino)-pyridin-2-yl]-et hanon- oxim in 1 ml_ Methanol wurden portionsweise mit 50 mg Zinstaub und 1.1 ml_ 4 molarer Salzsäure in Methanol versetzt und dann 3 Stunden unter Rückfluss gerührt.

Anschließend gab man zu dem Gemisch Wasser und extrahierte mit Dichlormethan. Die organischen Phasen wurden mit Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Ausbeute: 62% der Theorie

C ₁₄ H ₁₃ CIF ₃ N ₃ (315.72) R _t = 1.76 min. Methode 12

163d) (S)-Pyrimidin-5-carbonsäure-(3-{1-[5-(4-chlor-2-trifluormet hyl-phenylamino)- pyridin-2-vH-ethylcarbamoylHetrahvdrofuran-3-yl)-amid

Die Verbindung wurde aus (S)-3-[(Pyrimidin-5-carbonyl)-amino]-tetrahydrofuran-3-carbo n- säure und [6-(1-Amino-ethyl)-pyridin-3-yl]-(4-chlor-2-trifluormethyl-p henyl)-amin analog Vorschrift (51 b) erhalten. C ₂₄ H ₂₂ CIF ₃ N ₆ O ₃ (534.93)

Massenspektroskopie (ESI): [M+H] ⁺ = 535 R _t = 1.86 min. Methode 12

Beispiel 164: Pyrimidin-5-carbonsäure (1 -{1 -[5-(4-chlor-2-trifluormethyl-phenylamino)- pyridin^-ylJ-ethylcarbamoylJ-cyclopropyO-amid Trifluoracetat

Erhalten analog Vorschrift (1d) aus [6-(1-Amino-ethyl)-pyridin-3-yl]-(4-chlor-2-trifluor- methyl-phenyl)-amin und 1-[(Pyrimidin-5-carbonyl)-amino]-cyclopropancarbonsäure. C ₂₃ H ₂₀ CIF ₃ N ₆ O ₂ ^* C ₂ HF ₃ O ₂ (618.92) Massenspektroskopie (ESI): [M+H] ⁺ = 505 R _t = 1.84 min. Methode 12

Beispiel 165: [5-(4-Chlor-2-trifluormethyl-phenylamino)-3-fluor-pyridin-2- ylmethyl]- carbaminsäure-te/f-butylester

165a) [5-(4-Chlor-2-trifluormethyl-phenylamino)-3-fluor-pyridin-2- ylmethyl1-carbamin- säure-fe/f-butylester Herstellung analog Vorschrift (55a) aus (5-Brom-3-fluor-pyridin-2-ylmethyl)-carbamin- säure-te/f-butylester und 4-Chlor-2-trifluormethyl-phenylamin. Ci ₈ H ₁₈ CIF ₄ N ₃ O ₂ (419.80)

Massenspektroskopie (ESI): [M+H] ⁺ = 420

165b) (6-Aminomethyl-5-fluor-pyridin-3-yl)-(4-chlor-2-trifluormeth yl-phenyl)-amin

Hydrochlorid

50 mg (0.12 mmol) [5-(4-Chlor-2-trifluormethyl-phenylamino)-3-fluor-pyridin-2- ylmethyl]- carbaminsäure-te/f-butylester in 3 mL Dioxan wurden mit 2 ml_ halbkonzentrierter Salzsäure versetzt und zwei Stunden bei 60 ⁰ C gerührt. Nach dem Einengen des Reaktionsgemisches wurden Wasserreste durch azeotrope Destillation mit Toluol entfernt. R _t = 1.73 min. Methode 12

165c) [5-(4-Chlor-2-trifluormethyl-phenylamino)-3-fluor-pyridin-2- ylmethyl1- carbaminsäure-fe/f-butylester Aus (6-Aminomethyl-5-fluor-pyridin-3-yl)-(4-chlor-2-trifluormeth yl-phenyl)-amin

Hydrochlorid und 1-[(Pyrimidin-5-carbonyl)-amino]-cyclopropancarbonsäure analog

Vorschrift (1 d) hergestellt.

C ₂₂ HI ₇ CIF ₄ N ₆ O ₂ (508.86)

Massenspektroskopie (ESI): [M+H] ⁺ = 509 R _t = 2.12 min. Methode 12 Beispiel 166: Pyrimidin-5-carbonsäure-(1-{[5-(2,4-dichlor-phenylamino)-py ridin-2-yl- methyl]-carbamoyl}-cyclopropyl)-amid

166a) 5-(2,4-Dichlor-phenylamino)-pyridin-2-carbonitril

1.33 g (8.2 mmol) 2,4-Dichloranilin in 30 ml_ DMSO wurden mit 1.38 g (12.3 mmol) Kalium-te/f-butylat versetzt und eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend gab man 1.00 g (8.2 mmol) 2-Cyan-5-fluorpyridin in 20 ml_ DMSO zu und ließ weitere sechs Stunden rühren. Es wurde mit Dichlormethan verdünnt, mit Natriumchlorid-Lösung gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde an einer Kieselgelsäule (Laufmittel: Petrolether/Essigsäureethylester = 4:1 ) chromatographiert. Ausbeute: 44% der Theorie )

R _t = 2.46 min. Methode 12

166b) (6-Aminomethyl-pyridin-3-yl)-(2,4-dichlor-phenyl)-amin

3.56 mL einer 2 molaren Lösung von Lithiumaluminiumhydrid in THF wurden bei -10 ⁰ C zu 0.94 g (3.6 mmol) 5-(2,4-Dichlor-phenylamino)-pyridin-2-carbonitril in 60 mL THF gegeben. Das Gemisch wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, dann mit Wasser versetzt und filtriert. Der Feststoff wurde mit THF gewaschen und das Filtrat bis zur Trockne eingedampft.

Massenspektroskopie (ESI): [M+H] ⁺ = 268

166c) Pyrimidin-5-carbonsäure-(1-{[5-(2,4-dichlor-phenylamino)-py ridin-2-ylmethyl1- carbamovD-cyclopropyD-amid

Erhalten aus (6-Aminomethyl-pyridin-3-yl)-(2,4-dichlor-phenyl)-amin und 1-[(Pyrimidin- 5-carbonyl)-amino]-cyclopropancarbonsäure analog Vorschrift (1d). C ₂₁ H ₁₈ CI ₂ N ₆ O ₂ (457.31 ) Massenspektroskopie (ESI): [M+H] ⁺ = 457 Beispiel 167: Pyrimidin-5-carbonsäure (1 -{[5-(2-brom-4-chlor-phenylamino)-pyridin- 2-ylmethyl]-carbamoyl}-cyclopropyl)-amid

167a) 5-(2-Brom-4-chlor-phenylamino)-pyridin-2-carbonitril Herstellung aus 2-Brom-4-chloranilin und 2-Cyan-5-fluorpyridin analog (166a). Ci ₂ H ₇ BrCIN ₃ (308.56)

Massenspektroskopie (ESI): [M+H] ⁺ = 308

167b) (6-Aminomethyl-pyridin-3-yl)-(2-brom-4-chlor-phenyl)-amin-Tr ifluoracetat 5-(2-Brom-4-chlor-phenylamino)-pyridin-2-carbonitril wurde analog Vorschrift (166b) mit

Lithiumaluminiumhydrid reduziert. Abweichend erfolgte die abschließende Reinigung mittels Chromatographie (RP mit Fließmittelgradient, Fließmittel: Acetonitril und Wasser mit 0.1 % Trifluoressigsäure).

Ci ₂ H ₁₁ BrCIN ₃ (312.59) Massenspektroskopie (ESI): [M+H] ⁺ = 312

167c) Pyrimidin-5-carbonsäure-(1-{[5-(2-brom-4-chlor-phenylamino) -pyridin-2-ylmethyl1- carbamovD-cyclopropyD-amid

Analog Vorschrift (1 d) aus (6-Aminomethyl-pyridin-3-yl)-(2-brom-4-chlor-phenyl)-amin- Trifluoracetat und 1-[(Pyrimidin-5-carbonyl)-amino]-cyclopropancarbonsäure. C ₂₁ H ₁₈ BrCIN ₆ O ₂ (501.76)

Massenspektroskopie (ESI): [M+H] ⁺ = 501

Beispiel 168: 6-Methylamino-pyrazin-2-carbonsäure-(1-{[5-(4-fluor-2-trifl uormethyl- phenylamino^pyridin^-ylmethylJ-carbamoylJ-cyclopropyO-amid

61 mg (0.40 mmol) 6-Methylamino-pyrazin-2-carbonsäure, 162 mg (0.40 mmol) 1-Amino- cyclopropancarbonsäure [5-(4-fluor-2-trifluormethyl-phenylamino)-pyridin-2-ylmethyl ]-amid Hydrochlorid und 167 μL (1.20 mmol) Triethylamin wurden in 7 mL THF und 1 ml_ DMF vorgelegt, mit 154 mg (0.48 mmol) TBTU versetzt und dann 4 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Das THF wurde abdestilliert und der Rückstand chromatographisch gereinigt (RP mit Fließmittelgradient, Fließmittel: Wasser und Acetonitril mit Ameisensäure). Anschließend wurden die produkthaltigen Fraktionen mit Kaliumcarbonat-Lösung alkalisch gestellt. Man destillierte das Acetonitril ab und extrahierte mit Essigsäureethylester. Die organischen Phasen wurden mit Natriumsulfat getrocknet, vom Lösungsmittel befreit und mit Diisopropylether verrieben.

Ausbeute: 34% der Theorie

Massenspektroskopie (ESI): [M+H] ⁺ = 504

Beispiel 169: 2-Amino-oxazol-5-carbonsäure (1-{[5-(4-fluor-2-trifluormethyl-phenyl- amino^pyridin^-ylmethylJ-carbamoylJ-cyclopropyO-amid

169a) [5-(1-{[5-(4-Fluor-2-trifluormethyl-phenylamino)-pyridin-2-y lmethyl1-carbamoyl)- cvclopropylcarbamoyl)-oxazol-2-vH-carbaminsäure-fe/f-butyle ster Erhalten aus 2-te/f-Butoxycarbonylamino-oxazol-5-carbonsäure und 1-Amino-cyclo- propancarbonsäure [5-(4-fluor-2-trifluormethyl-phenylamino)-pyridin-2-ylmethyl ]-amid Hydrochlorid analog der Vorschrift für Beispiel 168. Abweichend wurde bei der Aufarbeitung auf eine chromatographische Reinigung verzichtet. C ₂₆ H ₂₆ F ₄ N ₆ O ₅ (578.52) R _t = 3.19 min. Methode 14

169b) 2-Amino-oxazol-5-carbonsäure (1-{[5-(4-fluor-2-trifluormethyl-phenylamino)- PVridin-2-ylmethvπ-carbamoyl)-cvclopropvl)-amid Die Schutzgruppe der Verbindung [5-(1-{[5-(4-Fluor-2-trifluormethyl-phenylamino)-pyridin- 2-ylmethyl]-carbamoyl}-cyclopropylcarbamoyl)-oxazol-2-yl]-ca rbaminsäure-te/f-butylester wurde nach dem für die Zwischenstufe (144b) beschriebenen Verfahren abgespalten.

Massenspektroskopie (ESI): [M+H] ⁺ = 479 R _t = 2.71 min. Methode 7

Beispiel 170: 1 -(2-Cyan-2-methyl-acetylamino)-cyclopropancarbonsäure [5-(4-fluor-2-tri- fluormethyl-phenylamino)-pyridin-2-ylmethyl]-amid

Umsetzung von 40 mg (0.40 mmol) Cyanmethyl-essigsäure und 162 mg (0.40 mmol) 1-Amino-cyclopropancarbonsäure [5-(4-fluor-2-trifluormethyl-phenylamino)-pyridin-2-yl- methyl]-amid Hydrochlorid analog zur Vorschrift für Beispiel 168. Ausbeute: 28% der Theorie

Massenspektroskopie (ESI): [M+H] ⁺ = 450 R _t = 3.03 min. Methode 7

Beispiel 171 : N-(1-{[5-(4-Brom-2-trifluormethyl-phenylamino)-pyridin-2-ylm ethyl]- carbamoylj-cyclopropyl^-hydroxy-isonikotinamid

Zu einer Lösung von 23 mg (0.165 mmol) 2-Hydroxyisonikotinsäure, 56 mg (0.174 mmol) TBTU und 114 μl_ (0.661 mol) DIPEA in 0.5 ml_ DMF wurden nach 5 Minuten Rühren bei Raumtemperatur 150 mg (0.165 mmol) 1-Amino-cyclopropancarbonsäure [5-(4-brom-2-tri- fluormethyl-phenylamino)-pyridin-2-ylmethyl]-amid Tri-trifluoracetat gegeben. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch über Nacht stehengelassen und dann chromatographiert (RP mit Gradient, Fließmittel: Acetonitril und Wasser mit 0.2% Trifluoressigsäure).

Ausbeute: 69% der Theorie C ₂₃ H ₁₉ BrF ₃ N ₅ O ₃ (550.33)

Massenspektroskopie (ESI): [M+H] ⁺ = 550 R _t = 1.73 min. Methode 12

Analog wurden die nachfolgenden Beispielen 172 bis 179 aus 1-Amino-cyclopropan- carbonsäure-[5-(4-brom-2-trifluormethyl-phenylamino)-pyridi n-2-ylmethyl]-amid Tri-trifluor- acetat und den entsprechenden Säuren hergestellt.

Beispiel 172: Thiazol-5-carbonsäure-(1-{[5-(4-brom-2-trifluormethyl-pheny lamino)- pyridin-2-ylmethyl]-carbamoyl}-cyclopropyl)-amid

Ausbeute: 94% der Theorie

C _2I H ₁₇ BrF ₃ N ₅ O ₂ S (540.36) Massenspektroskopie (ESI): [M+H] ⁺ = 540 R _t = 1.88 min. Methode 12

Beispiel 173: 6-Amino-N-(1-{[5-(4-brom-2-trifluormethyl-phenylamino)-pyrid in-2-ylmethyl]- carbamoyl}-cyclopropyl)-nikotinamid Trifluoracetat

Ausbeute: 89% der Theorie C ₂₃ H ₂ QBrF ₃ NeO ₂ C ₂ HF ₃ O ₂ (663.37) Massenspektroskopie (ESI): [M+H] ⁺ = 549

Beispiel 174: Pyridazin-4-carbonsäure-(1-{[5-(4-brom-2-trifluormethyl-phe nylamino)- pyridin-2-ylmethyl]-carbamoyl}-cyclopropyl)-amid

Ausbeute: 71% der Theorie

C ₂₂ H ₁₈ BrF ₃ N ₆ O ₂ (535.32)

Massenspektroskopie (ESI): [M+H] ⁺ = 535 R _t = 1.80 min. Methode 12

Beispiel 175: 2-Dimethylamino-pyrimidin-5-carbonsäure-(1-{[5-(4-brom-2-tr ifluormethyl- phenylamino^pyridin^-ylmethylJ-carbamoylJ-cyclopropyO-amid

Ausbeute: 67% der Theorie

C ₂₄ H ₂₃ BrF ₃ N ₇ O ₂ (578.39)

Massenspektroskopie (ESI): [M+H] ⁺ = 578 R _t = 1.99 min. Methode 12

Beispiel 176: 2,6-Dihydroxy-pyrimidin-4-carbonsäure-(1-{[5-(4-brom-2-trif luormethyl- phenylamino^pyridin^-ylmethylJ-carbamoylJ-cyclopropyO-amid

Ausbeute: 46% der Theorie

C ₂₂ H ₁₈ BrF ₃ N ₆ O ₄ (567.32)

Massenspektroskopie [M+H] ⁺ = 567 R _t = 1.74 min. Methode 12

Beispiel 177: 1 -Methyl-2-oxo-1 ,2-dihydro-pyridin-4-carbonsäure-(1 -{[5-(4-brom-2-trifluor- methyl-phenylamino^pyridin^-ylmethyll-carbamoylϊ-cyclopropy l^amid

Ausbeute: 71% der Theorie

C ₂₄ H ₂₁ BrF ₃ N ₅ O ₃ (564.36)

Massenspektroskopie (ESI): [M+H] ⁺ = 564 R _t = 1.78 min. Methode 12

Beispiel 178: 5-Amino-N-(1-{[5-(4-brom-2-trifluormethyl-phenylamino)-pyrid in-2-ylmethyl]- carbamoyl}-cyclopropyl)-nikotinamid

Ausbeute: 99% der Theorie

C ₂₃ H ₂₀ BrF ₃ N ₆ O ₂ ^* C ₂ HF ₃ O ₂ (663.37) Massenspektroskopie (ESI): [M+H] ⁺ = 549 R _t = 1.68 min. Methode 12 Beispiel 179: Pyrimidin-5-carbonsäure (1 -{[5-(4-brom-2-trifluormethyl-phenylamino)- 3-fluor-pyridin-2-ylmethyl]-carbamoyl}-cyclopropyl)-amid

179a) 5-(4-Brom-2-trifluormethyl-phenylamino)-3-fluor-pyridin-2-ca rbonitril

Erhalten aus 2-Cyan-3,5-difluorpyridin und 4-Brom-2-trifluormethyl-phenylamin analog

Vorschrift (40a). )

Massenspektroskopie (ESI): [M+H] ⁺ = 360 R _t = 2.68 min. Methode 12

179b) (6-Aminomethyl-5-fluor-pyridin-3-yl)-(4-brom-2-trifluormethy l-phenyl)-amin

171 mg (0.48 mmol) 5-(4-Brom-2-trifluormethyl-phenylamino)-3-fluor-pyridin-2-ca rbonitril wurden in 3 ml_ Pyridin, 1.5 ml_ Eisessig und 1.5 ml_ Wasser gelöst und mit 459 mg (5.22 mmol) Natriumhypophosphit und Raney-Nickel versetzt. Anschließend wurde über drei Stunden bei 55°C und 3 bar Wasserstoffdruck hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert, das Filtrat bis zur Trockne eingedampft und der Rückstand chromatographisch (RP mit Gradient, Fließmittel: Acetonitril und Wasser mit 0.2 % Trifluoressigsäure) gereinigt. Massenspektroskopie (ESI): [M+H] ⁺ = 364 R _t = 1.79 min. Methode 13

179c) Pyrimidin-5-carbonsäure (1-{[5-(4-brom-2-trifluormethyl-phenylamino)-3-fluor- pyridin-2-ylmethvÏ€-carbamoyl)-cvclopropyl)-amid 54 mg (0.26 mmol) 1-[(Pyrimidin-5-carbonyl)-amino]-cyclopropancarbonsäure, 36 μl_ Triethylamin und 105 mg (0.31 mmol) TBTU in 4 ml_ DMF wurden 5 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und dann mit weiteren 144 μl_ Triethylamin und 95 mg (0.26 mmol) (6-Aminomethyl-5-fluor-pyridin-3-yl)-(4-brom-2-trifluormethy l-phenyl)-amin versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht gerührt und dann bis zur Trockne eingedampft. Den Rückstand reinigte man mittels Chromatographie (RP mit Gradient, Fließmittel: Acetonitril und Wasser mit 0.2 % Trifluoressigsäure). C ₂₂ H ₁₇ BrF ₄ N ₆ O ₂ (553.31 )

Massenspektroskopie (ESI): [M+H] ⁺ = 553 R _t = 2.20 min. Methode 13

Beispiel 180: Pyrimidin-5-carbonsäure-(1 -{1 -[5-(4-brom-2-trifluormethyl-phenylamino)- pyridin^-ylJ-ethylcarbamoylJ-cyclopropyO-amid

180a) 1-[5-(4-Brom-2-trifluormethyl-phenylamino)-pyridin-2-yl1-eth anon

Eine Lösung von 3.27 g (9.56 mmol) 5-(4-Brom-2-trifluormethyl-phenylamino)-pyridin- 2-carbonitril in 100 ml_ Diethylether wurde unter Kühlung mit dem Eisbad zu 5.42 ml_ 3 molarem Methylmagnesiumbromid in Diethylether getropft. Anschließend ließ man das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur kommen und noch eine Stunde rühren. Es wurde mit 2.5 ml_ 1 molarer Salzsäure versetzt und dann bis zur Tockne eingedampft. Der Rückstand wurde chromatographisch (RP mit Gradient, Fließmittel: Acetonitril und Wasser mit 0.2%Trifluoressigsäure) gereinigt. Ci ₄ H ₁₀ BrF ₃ N ₂ O (359.14)

R _t = 2.57 min. Methode 12

180b) 1-[5-(4-Brom-2-trifluormethyl-phenylamino)-pyridin-2-yl1-eth anon-oxim 702 mg (1.96 mmol) 1-[5-(4-Brom-2-trifluormethyl-phenylamino)-pyridin-2-yl]-eth anon, 182 mg Hydroxylamin-Hydrochlorid und 549 μl (3.91 mmol) Triethylamin in 25 ml_ Acetonitril wurden 1.5 Stunden unter Rückfluss erwärmt. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der Rückstand mit Dichlormethan und Triethylamin versetzt und über Kieselgel filtriert. Das Filtrat wurde vom Lösungsmittel befreit und in der nachstehenden Reaktion direkt weiter eingesetzt. 870 mg Produkt.

180c) [6-(1-Amino-ethyl)-pyridin-3-yl1-(4-brom-2-trifluormethyl-ph enyl)-amin Trifluoracetat Eine Lösung von 870 mg (ca. 85%ig, 2.0 mmol) 1-[5-(4-Brom-2-trifluormethyl-phenyl- amino)-pyridin-2-yl]-ethanon-oxim in 20 ml_ Methanol wurde mit 6 ml_ 10 molarer

Salzsäure in Methanol und 567 mg Zink versetzt und 3 Stunden unter Rückfluss gerührt.

Anschließend wurde filtriert und das Filtrat vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde chromatographisch gereinigt (RP mit Gradient, Fließmittel: Acetonitril und Wasser mit 0.2% Trifluoressigsäure).

Ausbeute: 78% über zwei Stufen

Massenspektroskopie (ESI): [M+H] ⁺ = 360 R _t = 1.83 min. Methode 12

18Od) Pyrimidin-5-carbonsäure-(1-{1-[5-(4-brom-2-trifluormethyl-p henylamino)-pyridin- 2-vH-ethylcarbamoyl)-cvclopropyl)-amid

Analog Vorschrift (179c) aus 190 mg (0.92 mmol) 1-[(Pyrimidin-5-carbonyl)-amino]- cyclopropancarbonsäure und 330 mg (0.69 mmol) [6-(1-Amino-ethyl)-pyridin-3-yl]-(4- brom-2-trifluormethyl-phenyl)-amin Trifluoracetat.

Ausbeute: 55% der Theorie

C ₂₃ H ₂₀ BrF ₃ N ₆ O ₂ - C ₂ HF ₃ O ₂ (663.37)

Massenspektroskopie (ESI): [M+H] ⁺ = 549 R _t = 1.92 min. Methode 12

Das (R)- und (S)-Enantiomer von Beispiel 180 wurde mittels chiraler HPLC (SFC) aus der racemischen Verbindung erhalten (Säule: Daicel ASH, 250 mm x 10 mm, Flussrate: 10 mL/min, Fließmittel: 70% überkritisches Kohlendioxid und 30% Isopropanol mit 0.2% Triethylamin).

Beispiel 181 : 2-Methyl-pyrimidin-5-carbonsäure {1 -[4-(2-cyan-4-fluor-phenylamino)- benzylcarbamoyl]-cyclopropyl}-amid

181 a) {1-[4-(2-Cvan-4-fluor-phenylamino)-benzylcarbamoyl1-cvclopro pyl)-carbaminsäure- fe/f-butylester

877 mg (4.36 mmol) 1-te/f-Butoxycarbonylamino-cyclopropancarbonsäure und 2.58 (60%ig, 4.36 mmol) 2-(4-Aminomethyl-phenylamino)-5-fluor-benzonitril Trifluoracetat wurden analog Vorschrift (179c) gekuppelt. Ausbeute: 30% der Theorie

C ₂₃ H ₂₅ FN ₄ O ₃ (424.47)

Massenspektroskopie (ESI): [M-H] ⁺ = 423 R _t = 2.39 min. Methode 13

181 b) 1-Amino-cvclopropancarbonsäure 4-(2-cvan-4-fluor-phenylamino)-benzylamid Trifluoracetat

560 mg (1.32 mmol) 2-(4-Aminomethyl-phenylamino)-5-fluor-benzonitril Trifluoracetat in

15 ml_ Dichlormethan wurden mit 15 ml_ Trifluoressigsäure versetzt und bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch bis zur Trockne eingedampft und chromatographisch gereinigt (RP mit Gradient, Fließmittel: Acetonitril und Wasser mit 0.2% Trifluoressigsäure).

Ci ₈ H ₁₇ FN ₄ O ^* C ₂ HF ₃ O ₂ (438.38)

Massenspektroskopie (ESI): [M-H] ⁺ = 325 R _t = 1.56 min. Methode 13

181 c) 2-Methyl-pyrimidin-5-carbonsäure-{1-[4-(2-cvan-4-fluor-phen ylamino)-benzyl- carbamoyli-cvclopropyD-amid

Analog Vorschrift (179c) aus 42 mg (0.29 mmol) 2-Methyl-pyrimidin-5-carbonsäure und 167 mg (75%ig, 0.29 mmol) 1-Amino-cyclopropancarbonsäure-4-(2-cyan-4-fluor-phenyl- amino)-benzylamid Trifluoracetat.

Ausbeute: 83% der Theorie

C ₂₄ H ₂₁ FN ₆ O ₂ (444.46)

Massenspektroskopie (ESI): [M+H] ⁺ = 445 R _t = 1.92 min. Methode 13

Die Beispiele 182 und 183 wurden analog aus 1-Amino-cyclopropancarbonsäure-4-(2- cyan-4-fluor-phenylamino)-benzylamid Trifluoracetat und den entsprechenden Carbonsäuren erhalten. Beispiel 182: 2-Methoxy-pyrimidin-5-carbonsäure-{1-[4-(2-cyan-4-fluor-phe nylamino)- benzylcarbamoyl]-cyclopropyl}-amid

Ausbeute: 28% der Theorie

C ₂₄ H ₂₁ FN ₆ O ₃ (460.46)

Massenspektroskopie (ESI): [M+H] ⁺ = 461 R _t = 2.03 min. Methode 13

Beispiel 183: 2-Methylamino-pyrimidin-5-carbonsäure-{1-[4-(2-cyan-4-fluor -phenyl- amino)-benzylcarbamoyl]-cyclopropyl}-amid

Ausbeute: 58% der Theorie

C ₂₄ H ₂₂ FN ₇ O ₂ (459.48)

Massenspektroskopie (ESI): [M+H] ⁺ = 460 Rt = 1.91 min. Methode 13

Beispiel 184: 2-Amino-thiazol-5-carbonsäure-(1-{[5-(4-fluor-2-trifluormet hyl-phenyl- amino^pyridin^-ylmethylJ-carbamoylJ-cyclopropyO-amid

184a) 2-Acetylamino-thiazol-5-carbonsäure-(1-{[5-(4-fluor-2-trifl uormethyl-phenylamino)-

PVridin-2-ylmethyl1-carbamoyl)-cvclopropyl)-amid

Aus 1-Amino-cyclopropancarbonsäure-[5-(4-fluor-2-trifluormethyl -phenylamino)-pyridin- 2-ylmethyl]-amid Hydrochlorid und 2-Acetylamino-thiazol-5-carbonsäure analog Vorschrift (142c).

Ausbeute: 51% der Theorie

C ₂₃ H ₂₀ F ₄ N ₆ O ₃ S (536.50)

R _t = 2.96 min. Methode 7

184b) 2-Amino-thiazol-5-carbonsäure-(1-{[5-(4-fluor-2-trifluormet hyl-phenylamino)- pyridin^-ylmethyli-carbamovD-cvclopropyD-amid

1 10 mg (0.21 mmol) 2-Acetylamino-thiazol-5-carbonsäure (1-{[5-(4-fluor-2-trifluormethyl- phenylamino^pyridin^-ylmethyll-carbamoylj-cyclopropyl^amid wurden über Nacht bei

80 ⁰ C in 5 ml_ 4 molarer Salzsäure gerührt. Anschließend wurde die Reaktionsmischung mit Kaliumcarbonat-Lösung alkalisch gestellt und der ausfallende Feststoff abfiltriert, mit

Wasser gewaschen und getrocknet.

Ausbeute: 43% der Theorie

C _2I H ₁₈ F ₄ N ₆ O ₂ S (494.47)

Massenspektroskopie (ESI): [M+H] ⁺ = 495 R _t = 2.73 min. Methode 7

Die Beispiele 185 und 186 wurden analog aus 1-Amino-cyclopropancarbonsäure-[5-(4- fluor-2-trifluormethyl-phenylamino)-pyridin-2-ylmethyl]-amid Hydrochlorid und den entsprechenden Acetylamino-carbonsäure hergestellt.

Beispiel 185: 5-Amino-2H-pyrazol-3-carbonsäure-(1-{[5-(4-fluor-2-trifluor methyl-phenyl- amino^pyridin^-ylmethylJ-carbamoylJ-cyclopropyO-amid

C ₂ -I H-IgF ₄ NjO ₂ (477.42) Massenspektroskopie (ESI): [M+H] ⁺ = 478 R _t = 2.69 min. Methode 7

Beispiel 186: 2-Amino-4-methyl-thiazol-5-carbonsäure-(1-{[5-(4-fluor-2-tr ifluormethyl- phenylamino)-pyridin-2-ylmethyl]-carbamoyl}-cyclopropyl)-ami d

C ₂₂ H ₂₀ F ₄ N ₆ O ₂ S (508.49)

Massenspektroskopie (ESI): [M+H] ⁺ = 509 R _t = 2.67 min. Methode 7

Beispiel 187: Pyrimidin-5-carbonsäure (1 -{[3-chlor-5-(4-fluor-2-trifluormethyl-phenyl- amino^pyridin^-ylmethylJ-carbamoylJ-cyclopropyO-amid Dihydrochlorid

187a) 3-Chlor-5-(4-fluor-2-trifluormethyl-phenylamino)-pyridin-2-c arbonitril Eine Lösung aus 5.00 g (28.9 mmol) 3,5-Dichlor-pyridin-2-carbonitril und 5.18 g (28.9 mmol) 4-Fluor-2-trifluormethyl-phenylamin in 75 ml_ DMSO wurde unter Kühlung mit 5.05 g (45.0 mmol) Kalium-te/f-butylat versetzt und dann 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser eingerührt und dann mit Diethylether extrahiert. Die organischen Phasen wurden mit Wasser und Natriumchlorid-Lösung gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Den Rückstand reingte man chromatographisch über eine Kieselgelsäule (Petrolether mit 5 bis 15% Essigsäureethylester). Ausbeute: 45% der Theorie

187b) (6-Aminomethyl-5-chlor-pyridin-3-yl)-(4-fluor-2-trifluormeth yl-phenyl)-amin Eine Lösung aus 100 mg (0.32 mmol) 3-Chlor-5-(4-fluor-2-trifluormethyl-phenylamino)- pyridin-2-carbonitril in 3 ml_ THF wurde bei Raumtemperatur mit 31 μl_ Boran-dimethyl- sulfid-Komplex versetzt und dann über Nacht gerührt. Anschließend wurde vorsichtig Methanol zugegeben und das Gemisch bis zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde ohne weitere Reinigung in der nachstehenden Reaktion eingesetzt.

187c) Pyrimidin-5-carbonsäure (1-{[3-chlor-5-(4-fluor-2-trifluormethyl-phenylamino)-

PVridin-2-ylmethvÏ€-carbamoyl)-cvclopropyl)-amid Dihvdrochlorid Aus (6-Aminomethyl-5-chlor-pyridin-3-yl)-(4-fluor-2-trifluormeth yl-phenyl)-amin und 1 -[(Pyrimidin-5-carbonyl)-amino]-cyclopropancarbonsäure analog zur Vorschrift für Beispiel 151 hergestellt. C ₂₂ Hi ₇ CIF ₄ N ₆ O ₂ ^* 2 HCl (581.78)

Massenspektroskopie (ESI): [M+H] ⁺ = 509 R _t = 3.68 min. Methode 10

Beispiel 188: Pyrimidin-5-carbonsäure-(3-{1-[5-(4-brom-2-trifluormethyl-p henylamino)- pyridin-2-yl]-ethylcarbamoyl}-(S)-tetrahydrofuran-3-yl)-amid

Eine Lösung von 59 mg (0.25 mmol) (S)-3-[(Pyrimidin-5-carbonyl)-amino]-tetrahydrofuran- 3-carbonsäure und 48 mg (0.30 mmol) N,N'-Carbonyldiimidazol in 5 mL DMF wurde eine Stunde bei 50 ⁰ C gerührt und dann mit 89 mg (0.25 mmol) [6-(1-Amino-ethyl)-pyridin-3-yl]- (4-brom-2-trifluormethyl-phenyl)-amin und 45 μL (0.26 mmol) DIPEA versetzt. Anschließend ließ man weiter eine Stunde bei Raumtemperatur rühren. Das Reaktionsgemisch wurde chromatographisch gereinigt (RP mit Fließmittelgradient, Fließmittel: Acetonitril und Wasser mit 0.2 % Trifluoressigsäure). Ausbeute: 41% der Theorie

C ₂₄ H ₂₂ BrF ₃ N ₆ O ₃ (579.37)

Massenspektroskopie [M+H] ⁺ = 579 R _t = 1.93 min. Methode 12 Beispiel 188a: Pyrimidin-5-carbonsäure-(3-{1-[5-(4-brom-2-trifluormethyl-p henylamino)- pyridin-2-yl]-ethylcarbamoyl}-tetrahydrofuran-3-yl)-amid

Diastereomerentrennung mittels chiraler HPLC (Säule: Daicel ASH; 250 x 4.6 mm; 5 μm; 25°C; Eluent CO ₂ / (Isopropanol + 0.2% Diethylamin) 80:20; Fluß: 10 mL/min) Rt = 5.32 - 7.15 Minuten

Beispiel 188b: Pyrimidin-5-carbonsäure (3-{1 -[5-(4-brom-2-trifluormethyl-phenylamino)- pyridin-2-yl]-ethylcarbamoyl}-tetrahydrofuran-3-yl)-amid

Diastereomerentrennung mittels chiraler HPLC (Säule: Daicel ASH; 250 x 4.6 mm; 5 μm; 25°C; Eluent CO ₂ / (Isopropanol + 0.2% Diethylamin) 80:20; Fluß: 10 mL/min) Rt = 8.23 - 10.51 Minuten

Beispiel 189: Pyrimidin-5-carbonsäure (1-{[5-(2-chlor-4-methyl-phenylamino)-pyridin-2-yl- methyl]-carbamoyl}-cyclopropyl)-amid

Analog Beispiel 1d) wurde das Produkt durch Amidkupplung aus 1-[(Pyrimidin-5-carbo- nyl)-amino]-cyclopropan carbonsäure und (6-Aminomethyl-pyridin-3-yl)-(2-chlor-4-methyl- phenyl)-amin unter Verwendung von TBTU als Kupplungsreagenz und Diisoproylethyl- amin als Base hergestellt. C ₂₂ H ₂₁ CIN ₆ O ₂ (436.90) Massenspektrum (ESI): [M+H] ⁺ = 437 [M-H]- = 435 R _t = 1.59 min (Methode 2)

Beispiel 190: Pyrimidin-5-carbonsäure (1 -{[5-(2-chlor-4-fluor-phenylamino)-pyridin-2-yl- methyl]-carbamoyl}-cyclopropyl)-amid

Analog Beispiel 1d) wurde das Produkt durch Amidkupplung aus 1-[(Pyrimidin-5-carbo- nyl)-amino]-cyclopropan-carbonsäure und (6-Aminomethyl-pyridin-3-yl)-(2-chlor-4-fluor- phenyl)-amin hergestellt, wobei TBTU als Kupplungsreagenz und Diisoproylethylamin als Base eingesetzt wurden.

C ₂ IH ₁₆ CIFN ₆ O ₂ (440.86)

Massenspektrum (ESI): [M+H] ⁺ = 441

R _t = 1.50 min (Methode 2)

Beispiel 191 : Pyrimidin-5-carbonsäure (1-{[5-(2-trifluormethyl-phenylamino)-pyridin-2-yl- methyl]-carbamoyl}-cyclohexyl)-amid

191 a) i-Amino-cyclohexancarbonsäure [5-(2-trifluormethyl-phenylamino)-pyridin-2-yl- methyli-amid 61 mg (0.25 mmol) 1-te/f-Butoxycarbonylamino-cyclohexancarbonsäure, 80 mg (0.25 mmol) TBTU und 53 μl_ (0.38 mmol) Triethylamin in 2 ml_ DMF wurden 5 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und dann mit 67 mg (0.25 mmol) (6-Aminomethyl-pyridin-3-yl)- (2-trifluormethyl-phenyl)-amin versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde anschließend weiter über Nacht gerührt und dann chromatographisch gereinigt (RP mit Fließmittelgradient, Fließmittel: Acetonitril und Wasser mit 0.1% Trifluoressigsäure). 93 mg des isolierten Boc- geschützten Amins wurden 2 Stunden bei Raumtemperatur in 5 ml_ eines 1 :1 Gemisches aus Dichlormethan und Trifluoressigsäure gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zur Trockne eingedampft und dann mittels Chromatographie gereinigt (RP mit Fließmittelgradient, Fließmittel: Acetonitril und Wasser mit 0.1 % Trifluoressigsäure). Ausbeute: 68% der Theorie (als Trifluoracetat) Massenspektroskopie [M+H] ⁺ = 393 R _t = 1.70 min Methode 6

191 b) Pyrimidin-5-carbonsäure-(1-{[5-(2-trifluormethyl-phenylamin o)-pyridin-2-ylmethyl1- carbamovD-cyclohexyD-amid Herstellung aus i-Amino-cyclohexancarbonsäure [5-(2-trifluormethyl-phenylamino)- pyridin-2-ylmethyl]-amid und Pyrimidin-5-carbonsäure analog Vorschrift 191a).

Ausbeute: 37% der Theorie

C ₂₅ H ₂₅ F ₃ N ₆ O ₂ (498.51 )

Massenspektrum (ESI): [M+H] ⁺ = 499 [M-H] ^" = 497

R _t = 1.84 min (Methode 5)

Beispiel 192: Pyrimidin-5-carbonsäure (3-hydroxy-1 -{[5-(2-trifluormethyl-phenylamino)- pyridin-2-ylmethyl]-carbamoyl}-cyclopentyl)-amid

192a) i-Amino-S-hydroxy-cyclopentancarbonsäure [5-(2-trifluormethyl-phenylamino)- pyridin-2-ylmethyli-amid

1 -te/f-Butoxycarbonylamino-3-hydroxy-cyclopentancarbonsäure und (6-Aminomethyl- pyridin-3-yl)-(2-trifluormethyl-phenyl)-amin wurden analog Vorschrift 191a) umgesetzt. Ausbeute: 49% der Theorie (als Trifluoracetat)

Massenspektroskopie [M+H] ⁺ = 395 R _t = 1.62 min Methode 6

192b) Pyrimidin-5-carbonsäure (3-hydroxy-1-{[5-(2-trifluormethyl-phenylamino)-pyridin- 2-ylmethyl1-carbamoyl)-cvclopentyl)-amid Die Zielverbindung wurde aus i-Amino-S-hydroxy-cyclopentancarbonsäure [5-(2-trifluor- methyl-phenylamino)-pyridin-2-ylmethyl]-amid und Pyrimidin-5-carbonsäure analog zur Vorschrift 191a) hergestellt. Ausbeute: 55% der Theorie C ₂₄ H ₂₃ F ₃ N ₆ O ₃ (500.48)

Massenspektrum (ESI): [M+H] ⁺ = 501

R _t = 1.66 min (Methode 5)

Beispiel 193: Pyrimidin-5-carbonsäure (3-oxo-1 -{[5-(2-trifluormethyl-phenylamino)- pyridin^-ylmethylj-carbamoylj-cyclopenty^-amid

10 mg Pyrimidin-5-carbonsäure (3-hydroxy-1-{[5-(2-trifluormethyl-phenylamino)-pyridin-

2-ylmethyl]-carbamoyl}-cyclopentyl)-amid in 1 ml_ Acetonitril wurden mit 8 mg Dess-

Martin-Periodinan Reagenz versetzt und 1 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch chromatographisch gereinigt (RP mit

Fließmittelgradient, Fließmittel: Acetonitril und Wasser mit 0.1% Trifluoressigsäure).

Ausbeute: 90% der Theorie

C ₂₄ H ₂₁ F ₃ N ₆ O ₃ (498.46)

Massenspektrum (ESI): [M+H] ⁺ = 499 [M-H] ^" = 497

R _t = 1.73 min (Methode 5)

Beispiel 194: Pyrimidin-5-carbonsäure (1 -oxo-3-{[5-(2-trifluormethyl-phenylamino)- pyridin-2-ylmethyl]-carbamoyl}-tetrahydro-1 lambda ^* 4 ^* -thiophen-3-yl)-amid

194a) 3-Amino-1-oxo-tetrahydrothiophen-3-carbonsäure [5-(2-trifluormethyl-phenyl- amino)-pyridin-2-ylmethyl1-amid

Das Produkt wurde aus S-te/f-Butoxycarbonylamino-i-oxo-tetrahydro-thiophen-S-carbo n- säure und (6-Aminomethyl-pyridin-3-yl)-(2-trifluormethyl-phenyl)-amin in Analogie zur Vorschrift 191a) erhalten.

Ausbeute: 96% der Theorie (als Trifluoracetat)

Massenspektroskopie [M+H] ⁺ = 413 R _t = 1.62 min Methode 6

194b) Pyrimidin-5-carbonsäure (1-oxo-3-{[5-(2-trifluormethyl-phenylamino)-pyridin-2-yl- methyl1-carbamoylHetrahvdro-thiophen-3-yl)-amid

Hergestellt aus 3-Amino-1 -oxo-tetrahydro-thiophen-3-carbonsäure-[5-(2-trifluormethyl - phenylamino)-pyridin-2-ylmethyl]-amid und Pyrimidin-5-carbonsäure analog zur Vorschrift

191 a). Ausbeute: 58% der Theorie

C ₂₃ H _2I F ₃ N ₆ O ₃ S (518.52)

Massenspektrum (ESI): [M+H] ⁺ = 519

[M+H] ⁺ = 517

R _t = 1.66 min (Methode 5)

Beispiel 195: 4-{6-[({1-[(Pyrimidin-5-carbonyl)-amino]-cyclopropancarbonyl }-amino)- methyl]-pyridin-3-ylamino}-3-trifluormethyl-benzoesäure

469 (0.91 mmol) 4-{6-[({1-[(Pyrimidin-5-carbonyl)-amino]-cyclopropancarbonyl }-amino)- methyl]-pyridin-3-ylamino}-3-trifluormethyl-benzoesäure-met hylester wurden über Nacht in 5 ml_ 1 N wässriger Natriumhydroxid-Lösung und 20 ml_ Ethanol bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde die Reaktionsmischung mit 1 N wässriger Salzsäure neutralisiert und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in Methanol und DMF gelöst, filtriert und dann chromatographiert (RP mit Fließmittelgradient, Fließmittel: Acetonitril und Wasser mit 0.2 % Trifluoressigsäure). Ausbeute: 69% der Theorie Massenspektrum (ESI): [M+H] ⁺ = 501

[M-H] ^" = 499

Beispiel 196: 4-{6-[({1-[(Pyrimidin-5-carbonyl)-amino]-cyclopropanecarbony l}-amino)- methyl]-pyridin-3-ylamino}-3-trifluormethyl-benzoesäure-met hylester

196a) 4-(6-Cvano-pyridin-3-ylamino)-3-trifluormethyl-benzoesäure- methylester 1 190 mg (3.48 mmol) 5-(4-Brom-2-trifluormethyl-phenylamino)-pyridin-2-carbonitri l, 221 μl_ (1.6 mmol) Triethylamin und 97 mg (0.13 mmol) Pd(ddpf)CI ₂ in 10 ml_ Methanol und 2 ml_ DMF wurden in einem Autoklaven bei einem Kohlenmonoxiddruck von 5 bar über 60 Stunden auf 50 ⁰ C erhitzt. Nach dem Abdestillieren der Lösungsmittel wurde der Rückstand in Acetonitril und Methanol gelöst und filtriert. Das Filtrat wurde anschließend eingeengt und chromatographisch gereinigt (I .Säule: RP mit Fließmittelgradient, Fließmittel: Acetonitril und Wasser mit 0.1 % Trifluoressigsäure; 2. Säule: Kieselgel, Fließmittel: Dichlormethan). Ausbeute: 78% der Theorie

Massenspektroskopie [M+H] ⁺ = 322

196b) 4-(6-Aminomethyl-pyridin-3-ylamino)-3-trifluormethyl-benzoes äure-methylester 860 mg (2.7 mmol) 4-(6-Cyano-pyridin-3-ylamino)-3-trifluormethyl-benzoesäure- methyl- ester in 30 ml_ methanolischem Ammoniak wurden bei Raumtemperatur und einem Wasserstoffdruck von 50 psi in Gegenwart von 100 mg Raney-Nickel hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat von Lösungsmittel befreit. Ausbeute: 76% der Theorie

Massenspektroskopie [M+H] ⁺ = 326

196c) 4-{6-[({1-[(Pyrimidin-5-carbonyl)-amino1-cvclopropancarbonyl )-amino)-methyl1- pyridin-3-ylamino)-3-trifluormethyl-benzoesäure-methylester 191 mg (0.92 mmmol) 1-[(Pyrimidin-5-carbonyl)-amino]-cyclopropancarbonsäure, 305 mg (0.95 mmol) TBTU und 203 μl_ (1.85 mmol) N-Methylmorpholin in 3 ml_ DMF wurden 5 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde mit 300 mg (0.92 mmol) 4-(6- Aminomethyl-pyridin-3-ylamino)-3-trifluormethyl-benzoesäure -methylester versetzt und über das Wochenende stehen gelassen. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch mittels Chromatographie gereinigt (RP mit Fließmittelgradient, Fließmittel: Acetonitril und Wasser mit 0.2 % Trifluoressigsäure). Ausbeute: 62% der Theorie Massenspektrum (ESI): [M+H] ⁺ = 515

R ₁ = 1.73 min (Methode 12)

Beispiel 197: Pyrimidin-5-carbonsäure (1 -{[5-(4-cyano-2-trifluormethyl-phenylamino)- pyridin-2-ylmethyl]-carbamoyl}-cyclopropyl)-amid

55 mg (0.18 mmol) Pyrimidin-5-carbonsäure {1-[(5-amino-pyridin-2-ylmethyl)-carbamoyl]- cyclopropyl}-amid, 33 mg (0.18 mmol) 4-Fluor-3-(trifluormethyl)benzonitril und 42 mg (0.35 mg) Kalium-te/f-butylat in 5 ml_ DMSO wurden 1 h bei 50 ⁰ C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und das Filtrat chromatographisch gereinigt (RP mit Fließmittelgradient, Fließmittel: Acetonitril und Wasser mit 0.2 % Trifluoressigsäure). Ausbeute: 23% der Theorie

C ₂₃ H ₁₈ F ₃ N ₇ O ₂ (481.44) Massenspektrum (ESI): [M+H] ⁺ = 482

[M-H] ^" = 480 R _t = 1.69 min (Methode 12)

Beispiel 198: Pyrimidin-5-carbonsäure (1 -{[5-(4-carbamoyl-2-trifluormethyl-phenylamino)- pyridin-2-ylmethyl]-carbamoyl}-cyclopropyl)-amid

Eine Lösung von 50 mg (0.10 mmol) 4-{6-[({1-[(Pyrimidin-5-carbonyl)-amino]-cyclopropan- carbonyl}-amino)-methyl]-pyridin-3-ylamino}-3-trifluormethyl -benzoesäure, 33 mg (0.10 mmol) TBTU und 12 μl_ (0.1 1 mmol) N-Methylmorpholin in 0.5 ml_ DMF wurde 3 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, dann mit 17 μl_ (0.1 1 mmol) 2,4-Dimethoxybenzylamin versetzt, weitere 10 Minuten gerührt und über Nacht stehen gelassen. Zur Abspaltung der Benzylgruppe wurde das Gemisch mit 10 ml_ Dichlormethan und 10 ml_ Trifluoressigsäure versetzt, über Nacht stehen gelassen und bis zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde filtriert und anschließend chromatographisch gereinigt (RP mit Fließmittelgradient, Fließmittel: Acetonitril und Wasser mit 0.2% Trifluoressigsäure). Ausbeute: 6% der Theorie

C ₂₃ H ₂₀ F ₃ N ₇ O ₃ (499.45) Massenspektrum (ESI): [M+H] ⁺ = 500

[M-H] ^" = 498

Beispiel 199: Pyrimidin-5-carbonsäure {1 -[4-(4-methoxy-phenylamino)-benzylcarbamoyl]- cyclopropyl}-amid

Erhalten aus 1-[(Pyrimidin-5-carbonyl)-amino]-cyclopropancarbonsäure und (4-Amino- methyl-phenyl)-(4-methoxy-phenyl)-amin analog zu Vorschrift 191a).

Ausbeute: 37% der Theorie

C ₂₃ H ₂₃ N ₅ O ₃ (417.47)

Massenspektrum (ESI): [M+H] ⁺ = 418

[M-H] ^" = 416 R _t = 1.83 min (Methode 12) Beispiel 200: Pyrimidin-5-carbonsäure (1 -{[5-(2-chlor-6-fluor-phenylamino)-pyridin-2-yl- methyl]-carbamoyl}-cyclopropyl)-amid

Kupplung von 1-[(Pyrimidin-5-carbonyl)-amino]-cyclopropancarbonsäure und (6-Amino- methyl-pyridin-3-yl)-(2-chlor-6-fluor-phenyl)-amin trifluoracetat mit TBTU analog zur

Vorschrift 191a).

C ₂ IH ₁₈ CIFN ₆ O ₂ (440.86)

Massenspektrum (ESI): [M+H] ⁺ = 441

[M-] ^" = 439 R _t = 1.38 min (Methode 2)

Beispiel 201 : Pyrimidin-5-carbonsäure {1 -[4-(4-methoxy-2-methyl-phenylamino)- benzylcarbamoyl]-cyclopropyl}-amid

Hergestellt aus 1-[(Pyrimidin-5-carbonyl)-amino]-cyclopropancarbonsäure und (4-Amino- methyl-phenyl)-(4-methoxy-2-methyl-phenyl)-amin nach Vorschrift 191a). C ₂₄ H ₂₅ N ₅ O ₃ (431.49) Massenspektrum (ESI): [M+H] ⁺ = 432

[M+H] ⁺ = 430 R _t = 1.97 min (Methode 12)

Beispiel 202: Pyrimidin-5-carbonsäure (1 -{4-[(4-methoxy-2-methyl-phenyl)-methyl- amino]-benzylcarbamoyl}-cyclopropyl)-amid

73 mg (0.35 mmol) 1-[(Pyrimidin-5-carbonyl)-amino]-cyclopropancarbonsäure und 57 mg (0.35 mmol) CDI wurden 30 Minuten bei 50 ⁰ C in 5 ml_ DMF gerührt. 90 mg (0.35 mmol) (4-Aminomethyl-phenyl)-(4-methoxy-2-methyl-phenyl)-methyl-am in und 101 μl_ Diiso- propylethylamin wurden bei Raumtemperatur zugegeben und man ließ weiter über Nacht rühren. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der Rückstand in Methanol gelöst und chromatographisch gereinigt (RP mit Fließmittelgradient, Fließmittel: Acetonitril und Wasser mit 0.2 % Trifluoressigsäure). Ausbeute: 19% der Theorie C ₂₅ H ₂₇ N ₅ O ₃ (445.52)

Massenspektrum (ESI): [M+H] ⁺ = 446

R ₁ = 2.16 min (Methode 12)

Beispiel 203: Pyrimidin-5-carbonsäure-(1 -{1 -[5-(4-chlor-2-trifluormethyl-phenylamino)- S-fluor-pyridin^-ylJ-ethylcarbamoylJ-cyclopropyO-amid

Hergestellt aus den Intermediaten A1 und B1 nach AAV1 C ₂₃ H ₁₉ CIF ₄ N ₆ O ₂ (522.89)

R _t = 2.30 Minuten Methode 2 Das Racemat wurde mittels chiraler HPLC (Säule: Daicel AD-H 250 x 20 mm; 5 μm; 25°C; Eluent CO ₂ / Isopropanol (+0.2% Diethylamin) 80:20; Fluß: 10 mL/min) in die Enantiomere getrennt.

Beispiel 203a: (R)-Pyrimidin-5-carbonsäure-(1 -{1 -[5-(4-chlor-2-trifluormethyl-phenyl- amino^S-fluor-pyridin^-ylJ-ethylcarbamoylJ-cyclopropyO-amid analytische chirale HPLC (Säule: Daicel AD-H; 250 x 4.6 mm; 5 μm; 25°C; Eluent CO ₂ / Isopropanol 80:20; Fluß: 4 mL/min) R _t = 1.62 Minuten

Beispiel 203b: (S)-Pyrimidin-5-carbonsäure-(1 -{1 -[5-(4-chlor-2-trifluormethyl-phenyl- amino)-3-fluor-pyridin-2-yl]-ethylcarbamoyl}-cyclopropyl)-am id

analytische chirale HPLC (Säule: Daicel AD-H; 250 x 4.6 mm; 5 μm; 25°C; Eluent CO ₂ / Isopropanol 80:20; Fluß: 4 mL/min) R _t = 2.29 Minuten

Beispiel 204: Pyrimidin-5-carbonsäure(1 -{[5-(4-isopropyl-2-trifluormethyl-phenylamino)- pyridin-2-ylmethyl]-carbamoyl}-cyclopropyl)-amid

Hergestellt aus den Intermediaten A2 und B1 nach AAV1 C ₂₅ H ₂₅ F ₃ N ₆ O ₂ (498.51 )

R _t = 1 .95 Minuten (Methode 2) Beispiel 205: N-(1-{[5-(4-Chlor-2-trifluormethyl-phenylamino)-pyridin-2-yl methyl]- carbamoyl}-cyclopropyl)-5-hydroxy-nicotinamid

Hergestellt aus Intermediat C1 und 5-Hydroxynicotinsäure nach AAV1

C ₂₃ H ₁₉ CIF ₃ N ₅ O ₃ (505.88)

R ₁ = 1.74 Minuten (Methode 13)

Beispiel 206: 6-Amino-N-(1-{[5-(4-chlor-2-trifluormethyl-phenylamino)-pyri din-2-ylmethyl]- carbamoyl}-cyclopropyl)-nicotinamid

Hergestellt aus Intermediat C1 und 6-Aminonicotinsäure nach AAV1

C ₂₃ H ₂₀ CIF ₃ N ₆ O ₂ (504.90)

R _t = 1.60 Minuten (Methode 13)

Beispiel 207: N-(1-{[5-(4-Chlor-2-trifluormethyl-phenylamino)-pyridin-2-yl methyl]- carbamoyl}-cyclopropyl)-2-hydroxy-isonicotinamid

Hergestellt aus Intermediat C1 und 2-Hydroxy-isonicotinsäure nach AAV1

C ₂₃ H ₁₉ CIF ₃ N ₅ O ₃ (505.88)

R _t = 1.69 Minuten (Methode 13) Beispiel 208: 2,6-Dihydroxy-pyrimidin-4-carbonsäure-(1-{[5-(4-chlor-2-tri fluormethyl- phenylamino)-pyridin-2-ylmethyl]-carbamoyl}-cyclopropyl)-ami d

Hergestellt aus Intermediat C1 und 2,6-Dihydroxy-pyrimidin-4-carbonsäure nach AAV1

C ₂₂ H ₁₈ CIF ₃ N ₆ O ₄ (522.87)

R ₁ = 1.70 Minuten (Methode 13)

Beispiel 209: Pyridazin-4-carbonsäure (1 -{[5-(4-chlor-2-trifluormethyl-phenylamino)- pyridin^-ylmethylJ-carbamoylJ-cyclopropyO-amid

Hergestellt aus Intermediat C1 und Pyridazin-4-carbonsäure nach AAV1

C ₂₂ H ₁₈ CIF ₃ N ₆ O ₂ (522.87)

R ₁ = 1.76 Minuten (Methode 13)

Beispiel 210: 2-Dimethylamino-pyrimidin-5-carbonsäure-(1-{[5-(4-chlor-2-t rifluormethyl- phenylamino^pyridin^-ylmethyO-carbamoylJ-cyclopropyO-amid

Hergestellt aus Intermediat C1 und 2-Dimethylamino-pyrimidin-5-carbonsäure nach AAV1

C ₂₄ H ₂₃ CIF ₃ N ₇ O ₂ (533.94)

R ₁ = 1 .94 Minuten (Methode 13)

Beispiel 21 1 : 6-Hydroxy-pyridin-2-carbonsäure-(1 -{[5-(4-chlor-2-trifluormethyl-phenyl- amino^pyridin^-ylmethylJ-carbamoylJ-cyclopropyO-amid

Hergestellt aus Intermediat C1 und 6-Hydroxy-pyridin-2-carbonsäure nach AAV1 C ₂₃ H ₁₉ CIF ₃ N ₅ O ₃ (505.88)

R _t = 1 .75 Minuten Methode 13

Beispiel 212: Pyrimidin-5-carbonsäure-(1 -{1 -[5-(2-cyano-4-fluor-phenylamino)-3-fluor- pyridin^-yO-ethylcarbamoylJ-cyclopropyO-amid

Hergestellt aus den Intermediaten A4 und B1 nach AAV1 C ₂₃ H ₁₉ F ₂ N ₇ O ₂ (463.45)

R _t = 1 .81 Minuten Methode 2

Das Racemat wurde mittels chiraler HPLC (Säule: Daicel AD-H 250 x 20mm; 5 μm; 25°C; Eluent CO ₂ / Isopropanol (+0.2% Diethylamin) 80:20; Fluß: 10 mL/min) in die Enantiomere getrennt:

Beispiel 212a: (R)-Pyrimidin-5-carbonsäure-(1 -{1 -[5-(2-cyano-4-fluor-phenylamino)- S-fluor-pyridin^-ylJ-ethylcarbamoylJ-cyclopropyO-amid

R, = 2.75 Minuten

Beispiel 212b: (S)-Pyrimidin-5-carbonsäure-(1 -{1 -[5-(2-cyano-4-fluor-phenylamino)-3-fluor- pyridin-2-yl]-ethylcarbamoyl}-cyclopropyl)-amide

R ₁ = 5.12 Minuten

Beispiel 213: Pyrimidin-5-carbonsäure-(1 -{1 -[5-(4-brom-2-trifluormethyl-phenylamino)- S-fluor-pyridin^-yO-ethylcarbamoylJ-cyclopropyO-amid

Hergestellt aus den Intermediaten A5 und B1 nach AAV1 C ₂₃ H ₁₉ BrF ₄ N ₆ O ₂ (567.34)

R ₁ = 2.34 Minuten (Methode 2)

Das Racemat wurde mittels chiraler HPLC in die Enantiomere getrennt:

Beispiel 213a: (R)-Pyrimidin-5-carbonsäure-(1 -{1 -[5-(4-brom-2-trifluormethyl-phenyl- amino^S-fluor-pyridin^-ylJ-ethylcarbamoylJ-cyclopropyO-amid analytische chirale HPLC (Säule: Daicel AD-H; 250 x 4.6 mm; 5 μm; 25°C; Eluent CO ₂ / Isopropanol 80:20; Fluß: 4ml_/min) R ₁ = 1.78 Minuten

Beispiel 213b: (S)-Pyrimidin-5-carbonsäure-(1 -{1 -[5-(4-brom-2-trifluormethyl-phenyl- amino)-3-fluor-pyridin-2-yl]-ethylcarbamoyl}-cyclopropyl)-am id

analytische chirale HPLC (Säule: Daicel AD-H; 250 x 4.6 mm; 5 μm; 25°C; Eluent CO ₂ / Isopropanol 80:20; Fluß: 4mL/min) R _t = 2.55 Minuten

Beispiel 214: (S)-5-Amino-N-(3-{[5-(4-fluor-2-trifluormethyl-phenylamino)- pyridin-2-yl- methyl]-carbamoyl}-tetrahydrofuran-3-yl)-nicotinamid

Hergestellt aus den Intermediaten A6 und B2 nach AAV1 C ₂₅ H ₂₃ F ₄ N ₅ O ₃ (517.48)

R _t = 3.33 Minuten (Methode 7) Beispiel 215: 6-Oxo-5,6-dihydro-pyridazin-4-carbonsäure-(1-{[5-(4-fluor-2 -trifluormethyl- phenylamino^pyridin^-ylmethyO-carbamoylJ-cyclopropyO-amid

Hergestellt aus Intermediat C2 und 6-Oxo-5,6-dihydro-pyridazin-4-carbonsäure nach

AAV1

R _t = 2.80 Minuten (Methode 7)

Beispiel 216: (S)-Pyrimidin-5-carbonsäure-(3-{[3-chlor-5-(4-fluor-2-trifl uormethyl-phenyl- amino)-pyridin-2-ylmethyl]-carbamoyl}-tetrahydrofuran-3-yl)- amid

Hergestellt aus den Intermediaten A8 und B3 nach AAV1 C ₂₃ H ₁₉ CIF ₄ N ₆ O ₃ (538.89)

Rt = 3.86 Minuten (Methode 7)

Beispiel 217: 5-Amino-N-(1-{[5-(4-chlor-2-trifluormethyl-phenylamino)-pyri din-2-ylmethyl]- carbamoyl}-cyclopropyl)-nicotinamid

Hergestellt aus Intermediat C1 und 5-Aminonicotinsäure nach AAV1. C ₂₃ H ₂₀ CIF ₃ N ₆ O ₂ (504.90) R ₁ = 2.01 Minuten (Methode 2)

Beispiel 218: 5-Amino-N-(1-{[3-chlor-5-(4-fluor-2-trifluormethyl-phenylami no)-pyridin-2-yl- methyl]-carbamoyl}-cyclopropyl)-nicotinamid

Hergestellt aus den Intermediaten A8 und B4 nach AAV1 C ₂₃ H ₁₉ CIF ₄ N ₆ O ₂ (522.89)

R ₁ = 3.21 Minuten (Methode 7)

Beispiel 219: (S)-5-Amino-N-(3-{[3-chlor-5-(4-fluor-2-trifluormethyl-pheny lamino)-pyridin- 2-ylmethyl]-carbamoyl}-tetrahydrofuran-3-yl)-nicotinamid

Hergestellt aus den Intermediaten A8 und B2 nach AAV1 C ₂₄ H ₂₁ CIF ₄ N ₆ O ₃ (552.91 )

R ₁ = 3.22 Minuten (Methode 7)

Beispiel 220: (S)-3H-lmidazo[4,5-b]pyridin-6-carbonsäure-(3-{[3-chlor-5-( 4-fluor-2-trifluor- methyl-phenylamino)-pyridin-2-ylmethyl]-carbamoyl}-tetrahydr ofuran-3-yl)- amid

Hergestellt aus den Intermediaten A8 und B5 nach AAV1 C ₂₅ H ₂₀ CIF ₄ N ₇ O ₃ (577.92)

R _t = 3.62 Minuten (Methode 7)

Beispiel 221 : 1 -Methyl-6-oxo-1 ,6-dihydro-pyridazine-4-carbonsäure-(1 -{[5-(4-fluor-2-tri- fluormethyl-phenylamino^pyridin^-ylmethy^-carbamoy^-cyclopro pyO-amid

Hergestellt aus Intermediat C2 und 1-Methyl-6-oxo-1 ,6-dihydro-pyridazine-4-carbonsäure nach AAV1 C ₂₃ H ₂₀ F ₄ N ₆ O ₃ (504.44)

R _t = 2.95 Minuten (Methode 7)

Beispiel 222: (S)-5-Amino-N-(3-{[5-(4-brom-2-trifluormethyl-phenylamino)-p yridin-2-yl- methyl]-carbamoyl}-tetrahydrofuran-3-yl)-nicotinamid

Hergestellt aus den Intermediaten A9 und B2 nach AAV1 C ₂₄ H ₂₂ BrF ₃ N ₆ O ₃ (579.37)

R _t = 1.88 Minuten (Methode 2)

Beispiel 223: (S)-Pyrimidin-5-carbonsäure-(3-{[5-(4-brom-2-trifluormethyl -phenylamino)- pyridin-2-ylmethyl]-carbamoyl}-tetrahydrofuran-3-yl)-amid

Hergestellt aus den Intermediaten A9 und B3 nach AAV1 C ₂₃ H ₂₀ BrF ₃ N ₆ O ₃ (565.35)

R ₁ = 1.74 Minuten (Methode 2)

Beispiel 224: (S)-2-Methylamino-pyrimidin-5-carbonsäure-(3-{[3-chlor-5-(4 -fluor-2-trifluor- methyl-phenylamino)-pyridin-2-ylmethyl]-carbamoyl}-tetrahydr ofuran-3-yl)- amid

Hergestellt aus Intermediat C3 und 2-Methylamino-pyrimidin-5-carbonsäure nach AAV1 C ₂₄ H ₂₂ CIF ₄ N ₇ O ₃ (567.93)

Rt = 3.89 Minuten (Methode 7)

Beispiel 225: (S)-3-(3,3,3-Trifluor-propionylamino)-tetrahydrofuran-3-carb onsäure-

[3-chlor-5-(4-fluor-2-trifluormethyl-phenylamino)-pyridin -2-ylmethyl]-amid

Hergestellt aus Intermediat C3 und 3,3,3-Trifluor-propionsäure nach AAV1 C _2I H ₁₈ CIF ₇ N ₄ O ₃ (542.84)

R ₁ = 4.18 Minuten (Methode 7) Beispiel 226: (S)-5-Amino-N-(3-{[5-(4-chlor-2-trifluormethyl-phenylamino)- pyridin-2-yl- methyl]-carbamoyl}-tetrahydrofuran-3-yl)-nicotinamid

Hergestellt aus den Intermediaten A3 und B2 nach AAV1 C ₂₄ H ₂₂ CIF ₃ N ₆ O ₃ (534.92)

R ₁ = 1 .57 Minuten (Methode 2)

Beispiel 227: 6-Methylamino-pyridazine-4-carbonsäure-(1 -{[5-(4-fluor-2-trifluormethyl- phenylamino^pyridin^-ylmethy^-carbamoy^-cyclopropyO-amid

Hergestellt aus Intermediat C2 und 6-Methylamino-pyridazine-4-carbonsäure nach AAV1 C ₂₃ H ₂₁ F ₄ N ₇ O ₂ (503.46)

R _t = 1 .55 Minuten (Methode 5)

Beispiel 228: (S)-Pyrimidin-5-carbonsäure-(3-{[5-(4-chlor-2-trifluormethy l-phenylamino)- pyridin-2-ylmethyl]-carbamoyl}-tetrahydrofuran-3-yl)-amid

Hergestellt aus den Intermediaten A3 und B3 nach AAV1 C ₂₃ H ₂₀ CIF ₃ N ₆ O ₃ (520.90)

R ₁ = 1 .74 Minuten (Methode 2) Beispiel 229: (S)-5-Amino-N-(3-{[3-chlor-5-(2-trifluormethyl-phenylamino)- pyridin-2-yl- methyl]-carbamoyl}-tetrahydrofuran-3-yl)-nicotinamid

Hergestellt aus den Intermediaten A10 und B2 nach AAV1 C ₂₄ H ₂₂ CIF ₃ N ₆ O ₃ (534.92)

R _t = 3.19 Minuten (Methode 7)

Beispiel 230: (S)-2-Methoxy-pyrimidin-5-carbonsäure-(3-{[3-chlor-5-(4-flu or-2-trifluor- methyl-phenylamino)-pyridin-2-ylmethyl]-carbamoyl}-tetrahydr ofuran-3-yl)- amid

Hergestellt aus Intermediat C3 und 2-Methoxy-pyrimidin-5-carbonsäure nach AAV1 C ₂₄ H ₂₁ CIF ₄ N ₆ O ₄ (568.91 )

R _t = 4.01 Minuten (Methode 7)

Beispiel 231 : (S)-5-Amino-N-{3-[2-fluor-4-(4-fluor-2-trifluormethyl-phenyl amino)-benzyl- carbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}-nicotinamid

Hergestellt aus den Intermediaten A11 und B2 nach AAV1 C ₂₅ H ₂₂ F ₅ N ₅ O ₃ (535.47)

R ₁ = 1 .23 Minuten (Methode 2)

Beispiel 232: 2-Methyl-pyrimidin-5-carbonsäure-(1 -{[5-(4-fluor-2-trifluormethyl-phenyl- amino^pyridin^-ylmethylJ-carbamoylJ-cyclopropyO-amid

Hergestellt aus Intermediat C2 und 2-Methyl-pyrimidin-5-carbonsäure nach AAV1 C ₂₃ H ₂₀ F ₄ N ₆ O ₂ (488.44)

R _t = 1 .94 Minuten (Methode 2)

Beispiel 233: 2-Methoxy-pyrimidin-5-carbonsäure-(1 -{[5-(4-fluor-2-trifluormethyl-phenyl- amino^pyridin^-ylmethyO-carbamoylJ-cyclopropyO-amid

Hergestellt aus Intermediat C2 und 2-Methoxy-pyrimidin-5-carbonsäure nach AAV1 C ₂₃ H ₂₀ F ₄ N ₆ O ₃ (504.44)

R _t = 2.00 Minuten (Methode 2)

Beispiel 234: N-(1 -{[5-(4-Brom-2-trifluormethyl-phenylamino)-pyridin-2-ylmethy l]- carbamoyl}-cyclopropyl)-6-hydroxy-nicotinamid

Hergestellt aus Intermediat C4 und 6-Hydroxy-nicotinsäure nach AAV1 C ₂₃ H ₁₉ BrF ₃ N ₅ O ₃ (550.33)

R ₁ = 1 .79 Minuten (Methode 2)

Beispiel 235: N-(1 -{[5-(4-Brom-2-trifluormethyl-phenylamino)-pyridin-2-ylmethy l]- carbamoyl}-cyclopropyl)-6-methoxy-nicotinamid

Hergestellt aus Intermediat C4 und 6-Methoxy-nicotinsäure nach AAV1 C ₂₄ H _2I BrF ₃ N ₅ O ₃ (564.36)

R ₁ = 1 .84 Minuten (Methode 2)

Beispiel 236: (S)-5-Amino-N-{3-[2-fluor-4-(2-trifluormethyl-phenylamino)-b enzyl- carbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}-nicotinamid

Hergestellt aus den Intermediaten A12 und B2 nach AAV1 C ₂₅ H ₂₃ F ₄ N ₅ O ₃ (517.48)

R _t = 3.07 Minuten (Methode 3)

Beispiel 237: (S)-5-Amino-N-(3-{[3-chlor-5-(2-fluor-6-trifluormethyl-pheny lamino)-pyridin- 2-ylmethyl]-carbamoyl}-tetrahydrofuran-3-yl)-nicotinamid

Hergestellt aus Intermediat C5 und 5-Aminonicotinsäure nach AAV1 C ₂₄ H ₂ ICIF ₄ N ₆ O ₃ (552.91 )

R _t = 3.28 Minuten (Methode 3)

Beispiel 238: (S)-2-Methoxy-pyrimidin-5-carbonsäure-(3-{[3-fluor-5-(4-flu or-2-trifluor- methyl-phenylamino)-pyridin-2-ylmethyl]-carbamoyl}-tetrahydr ofuran-3-yl)- amid

Hergestellt aus Intermediat C6 und 2-Methoxy-pyrimidin-5-carbonsäure nach AAV1 C ₂₄ H ₂₁ F ₅ N ₆ O ₄ (552.46)

R _t = 3.62 Minuten (Methode 3)

Beispiel 239: N-(1 -{[5-(4-Chlor-2-trifluormethyl-phenylamino)-pyridin-2-ylmeth yl]- carbamoyl}-cyclopropyl)-6-hydroxy-nicotinamid

Hergestellt aus Intermediat C1 und 6-Hydroxy-nicotinsäure nach AAV1 C ₂₃ H ₁₉ CIF ₃ N ₅ O ₃ (505.88)

R ₁ = 1 .71 Minuten (Methode 2) Beispiel 240: N-(1-{[5-(4-Chlor-2-trifluormethyl-phenylamino)-pyridin-2-yl methyl]- carbamoyl}-cyclopropyl)-6-methoxy-nicotinamid

Hergestellt aus Intermediat C1 und 6-Methoxy-nicotinsäure nach AAV1 C ₂₄ H ₂₁ CIF ₃ N ₅ O ₃ (519.91 )

R ₁ = 1.75 Minuten (Methode 2)

Beispiel 241 : (S)-2-Methylamino-pyrimidin-5-carbonsäure-(3-{[3-chlor-5-(2 -fluor-6-tri- fluormethyl-phenylamino)-pyridin-2-ylmethyl]-carbamoyl}-tetr ahydrofuran- 3-yl)-amid

Hergestellt aus Intermediat C5 und 2-Methylamino-pyrimidin-5-carbonsäure nach AAV1 C ₂₄ H ₂₂ CIF ₄ N ₇ O ₃ (567.93)

R _t = 4.64 Minuten (Methode 3)

Beispiel 242: (S)-Pyrimidin-5-carbonsäure-(3-{[5-(4-chlor-2-trifluormethy l-phenylamino)- 3-fluor-pyridin-2-ylmethyl]-carbamoyl}-tetrahydrofuran-3-yl) -amid

Hergestellt aus den Intermediaten A15 und B3 nach AAV1 C ₂₃ H ₁₉ CIF ₄ N ₆ O ₃ (538.89) R ₁ = 2.15 Minuten (Methode 2)

Beispiel 243: N-(1-{[5-(4-Fluor-2-trifluormethyl-phenylamino)-pyridin-2-yl methyl]- carbamoyl}-cyclopropyl)-5-hydroxy-nicotinamid

Hergestellt aus Intermediat C2 und 5-Hydroxynicotinsäure nach AAV1

Massenspektroskopie (ESI): [M+H]+ = 490

[M-H]- = 488

Beispiel 244: 6-Amino-N-(1 -{[5-(4-fluor-2-trifluormethyl-phenylamino)-pyridin-2-ylmeth yl]- carbamoyl}-cyclopropyl)-nicotinamid

Hergestellt aus Intermediat C2 und 6-Aminonicotinsäure nach AAV1 C ₂₃ H ₂₀ F ₄ N ₆ O ₂ (488.44)

Massenspektroskopie (ESI): [M+H]+ = 489

[M-H]- = 487

Beispiel 245: 2-lsopropyl-pyrimidin-5-carbonsäure-(1 -{[5-(4-fluor-2-trifluormethyl- phenylamino^pyridin^-ylmethylJ-carbamoylJ-cyclopropyO-amid

Hergestellt aus Intermediat C2 und 2-lsopropyl-pyrimidin-5-carbonsäure nach AAV1 C ₂₅ H ₂₄ F ₄ N ₆ O ₂ (516.50)

Massenspektroskopie (ESI): [M+H]+ = 517

Beispiel 246: 2-Trifluormethyl-pyrimidin-5-carbonsäure-(1 -{[5-(4-fluor-2-trifluormethyl- phenylamino^pyridin^-ylmethyO-carbamoylJ-cyclopropyO-amid

Hergestellt aus Intermediat C2 und 2-Trifluormethyl-pyrimidin-5-carbonsäure nach AAV1 C ₂₃ H ₁₇ F ₇ N ₆ O ₂ (542.41 )

Massenspektroskopie (ESI): [M+H]+ = 543

Beispiel 247: 2-Ethylamino-pyrimidin-5-carbonsäure-(1 -{[5-(4-fluor-2-trifluormethyl- phenylamino^pyridin^-ylmethy^-carbamoy^-cyclopropyO-amid

Hergestellt aus Intermediat C2 und 2-Ethylamino-pyrimidin-5-carbonsäure nach AAV1 C ₂₄ H ₂₃ F ₄ N ₇ O ₂ (517.48)

Massenspektroskopie (ESI): [M+H]+ = 518 R _t = 1 .58 Minuten (Methode 5) Beispiel 248: 2-Piperidin-1 -yl-pyrimidin-5-carbonsäure-(1 -{[5-(4-fluor-2-trifluormethyl- phenylamino)-pyridin-2-ylmethyl]-carbamoyl}-cyclopropyl)-ami d

Hergestellt aus Intermediat C2 und 2-Piperidin-1 -yl-pyrimidin-5-carbonsäure nach AAV1 C ₂₇ H ₂₇ F ₄ N ₇ O ₂ (557.55)

Massenspektroskopie (ESI): [M+H]+ = 558

Beispiel 249: 5-Acetylamino-N-(1 -{[5-(4-fluor-2-trifluormethyl-phenylamino)-pyridin-2-yl- methyl]-carbamoyl}-cyclopropyl)-nicotinamid

Hergestellt aus Intermediat C2 und 5-Acetylaminonicotinsäure nach AAV1 C ₂₅ H ₂₂ F ₄ N ₆ O ₃ (530.48)

Massenspektroskopie (ESI): [M+H]+ = 531

Beispiel 250: 2-Pyrrolidin-1 -yl-pyrimidin-5-carbonsäure-(1 -{[5-(4-fluor-2-trifluormethyl- phenylamino^pyridin^-ylmethyO-carbamoylJ-cyclopropyO-amid

Hergestellt aus Intermediat C2 und 2-Pyrrolidin-1 -yl-pyrimidin-5-carbonsäure nach AAV1 C ₂₆ H ₂₅ F ₄ N ₇ O ₂ (543.52)

Massenspektroskopie (ESI): [M+H]+ = 544

Beispiel 251 : 6-Acetylamino-N-(1 -{[5-(4-fluor-2-trifluormethyl-phenylamino)-pyridin-2-yl- methyl]-carbamoyl}-cyclopropyl)-nicotinamid

Hergestellt aus Intermediat C2 und 6-Acetylamino-nicotinsäure nach AAV1 C ₂₅ H ₂₂ F ₄ N ₆ O ₃ (530.48) Massenspektroskopie (ESI): [M+H]+ = 531

Beispiel 252: 6-Dimethylamino-pyridazin-4-carbonsäure-(1-{[5-(4-fluor-2-t rifluormethyl- phenylamino^pyridin^-ylmethylJ-carbamoylJ-cyclopropyO-amid

Hergestellt aus Intermediat C2 und 6-Dimethylamino-pyridazin-4-carbonsäure nach AAV1 C ₂₄ H ₂₃ F ₄ N ₇ O ₂ (517.48)

Massenspektroskopie (ESI): [M+H]+ = 518

Beispiel 253: 6-Chlor-N-(1-{[5-(4-fluor-2-trifluormethyl-phenylamino)-pyri din-2-ylmethyl]- carbamoyl}-cyclopropyl)-nicotinamid

Hergestellt aus Intermediat C2 und 6-Chlor-nicotinsäure nach AAV1 C ₂₃ Hi ₈ CIF ₄ N ₅ O ₂ (507.87)

Massenspektroskopie (ESI): [M+H]+ = 508

Beispiel 254: N-(1 -{[5-(4-Fluor-2-trifluormethyl-phenylamino)-pyridin-2-ylmeth yl]- carbamoyl}-cyclopropyl)-6-trifluormethyl-nicotinamid

Hergestellt aus Intermediat C2 und 6-trifluormethyl-nicotinsäure nach AAV1 C ₂₄ H ₁₈ F ₇ N ₅ O ₂ (541 .43)

Massenspektroskopie (ESI): [M+H]+ = 542

Beispiel 255: 1 H-Pyrrolo[3,2-b]pyridin-6-carbonsäure-(1 -{[5-(4-fluor-2-trifluormethyl- phenylamino^pyridin^-ylmethy^-carbamoy^-cyclopropyO-amid

Hergestellt aus Intermediat C2 und 1 H-Pyrrolo[3,2-b]pyridin-6-carbonsäure nach AAV1 C ₂₅ H ₂₀ F ₄ N ₆ O ₂ (512.47)

Massenspektroskopie (ESI): [M+H]+ = 513 Beispiel 256: 6-Cyano-N-(1-{[5-(4-fluor-2-trifluormethyl-phenylamino)-pyri din-2-ylmethyl]- carbamoyl}-cyclopropyl)-nicotinamid

Hergestellt aus Intermediat C2 und 6-Cyano-nicotinsäure nach AAV1

Massenspektroskopie (ESI): [M+H]+ = 499

Beispiel 257: 2-Acetylamino-thiazol-5-carbonsäure-(1-{[5-(4-fluor-2-trifl uormethyl-phenyl- amino^pyridin^-ylmethy^-carbamoy^-cyclopropyO-amid

Hergestellt aus Intermediat C2 und 2-Acetylamino-thiazol-5-carbonsäure nach AAV1 C ₂₃ H ₂₀ F ₄ N ₆ O ₃ S (536.51 )

Massenspektroskopie (ESI): [M+H]+ = 537

Beispiel 258: (S)-2-Methoxy-pyrimidin-5-carbonsäure-(3-{[3-chlor-5-(2-flu or-6-trifluor- methyl-phenylamino)-pyridin-2-ylmethyl]-carbamoyl}-tetrahydr ofuran-3-yl)- amid

Hergestellt aus Intermediat C3 und 2-Methoxy-pyrimidin-5-carbonsäure nach AAV1 C ₂₄ H ₂₁ CIF ₄ N ₆ O ₄ (568.91 ) R _t = 3.99 Minuten (Methode 3)

Beispiel 259: (S)-N-(3-{[3-Chlor-5-(2-fluor-6-trifluormethyl-phenylamino)- pyridin-2-yl- methyl]-carbamoyl}-tetrahydrofuran-3-yl)-5-methylamino-nicot inamid

Hergestellt aus Intermediat C3 und 5-Methylamino-nicotinsäure nach AAV1 C ₂₅ H ₂₃ CIF ₄ N ₆ O ₃ (566.94)

R _t = 3.59 Minuten (Methode 3)

Beispiel 260: (S)-N-(3-{[3-Fluor-5-(4-fluor-2-trifluormethyl-phenylamino)- pyridin-2-yl- methyl]-carbamoyl}-tetrahydrofuran-3-yl)-5-methylamino-nicot inamid

Hergestellt aus Intermediat C6 und 5-Methylamino-nicotinsäure nach AAV1 C ₂₅ H ₂₃ F ₅ N ₆ O ₃ (550.49)

R _t = 3.81 Minuten (Methode 3)

Beispiel 261 : (S)-3-(3,3,3-Trifluor-propionylamino)-tetrahydrofuran-3-carb onsäure-

[3-chlor-5-(2-fluor-6-trifluormethyl-phenylamino)-pyridin -2-ylmethyl]-amid

Hergestellt aus Intermediat C5 und 3,3,3-Trifluorpropionsäure nach AAV1 C _2I H ₁₈ CIF ₇ N ₄ O ₃ (542.84) R ₁ = 4.1 1 Minuten (Methode 3)

Beispiel 262: 6-Amino-pyridazin-4-carbonsäure-(1 -{[5-(4-fluor-2-trifluormethyl-phenyl- amino^pyridin^-ylmethylJ-carbamoylJ-cyclopropyO-amid

Hergestellt aus Intermediat C2 und 6-Amino-pyridazin-4-carbonsäure nach AAV1 C ₂₂ H ₁₉ F ₄ N ₇ O ₂ (489.43)

R _t = 1 .81 Minuten (Methode 6)

Beispiel 263: N-(1 -{[5-(4-Chlor-2-trifluormethyl-phenylamino)-pyridin-2-ylmeth yl]- carbamoyl}-cyclopropyl)-6-dimethylamino-nicotinamid

Hergestellt aus Intermediat C1 und 6-Dimethylamino-nicotinsäure nach AAV1 C ₂₅ H ₂₄ CIF ₃ N ₆ O ₂ (532.95)

R _t = 1 .90 Minuten (Methode 2)

Beispiel 264: 1 -Methyl-1 H-benzimidazol-5-carbonsäure-(1 -{[5-(4-chlor-2-trifluormethyl- phenylamino^pyridin^-ylmethylJ-carbamoylJ-cyclopropyO-amid

Hergestellt aus Intermediat C1 und i-Methyl-I H-benzimidazol-5-carbonsäure nach AAV1 C ₂₆ H ₂₂ CIF ₃ N ₆ O ₂ (542.95)

R ₁ = 1.72 Minuten (Methode 2)

Beispiel 265: 2-Amino-1 H-benzimidazol-5-carbonsäure-(1 -{[5-(4-chlor-2-trifluormethyl- phenylamino^pyridin^-ylmethy^-carbamoy^-cyclopropyO-amid

Hergestellt aus Intermediat C1 und 2-Amino-1 H-benzimidazol-5-carbonsäure nach AAV1 C ₂₅ H ₂₁ CIF ₃ N ₇ O ₂ (543.93)

Massenspektroskopie (ESI): [M+H]+ = 544

Beispiel 266: 1 H-Benzimidazol-5-carbonsäure-(1 -{[5-(4-chlor-2-trifluormethyl-phenyl- amino^pyridin^-ylmethy^-carbamoy^-cyclopropyO-amid

Hergestellt aus Intermediat C1 und 1 H-Benzimidazol-5-carbonsäure nach AAV1 C ₂₅ H ₂₀ CIF ₃ N ₆ O ₂ (528.92)

R ₁ = 1.79 Minuten (Methode 2)

Beispiel 267: (S)-2-Methyl-pyrimidin-5-carbonsäure-(3-{[3-fluor-5-(4-fluo r-2-trifluormethyl- phenylamino)-pyridin-2-ylmethyl]-carbamoyl}-tetrahydrofuran- 3-yl)-amid

Hergestellt aus Intermediat C6 und (S)-2-Methyl-pyrimidin-5-carbonsäure nach AAV1

R _t = 3.91 Minuten (Methode 3)

Beispiel 268: N-(1-{[5-(4-Brom-2-trifluormethyl-phenylamino)-pyridin-2-ylm ethyl]- carbamoyl}-cyclopropyl)-6-dimethylamino-nicotinamid

Hergestellt aus Intermediat C4 und 6-Dimethylamino-nicotinsäure nach AAV1 C ₂₅ H ₂₄ BrF ₃ N ₆ O ₂ (577.40)

R _t = 2.09 Minuten (Methode 2)

Beispiel 269: (S)-N-(3-{[3-Chlor-5-(4-fluor-2-trifluormethyl-phenylamino)- pyridin-2-yl- methyl]-carbamoyl}-tetrahydrofuran-3-yl)-5-methylamino-nicot inamid

Hergestellt aus Intermediat C3 und 5-Methylaminonicotinsäure nach AAV1 C ₂₅ H ₂₃ CIF ₄ N ₆ O ₃ (566.94)

Rt = 3.66 Minuten (Methode 3) Beispiel 270: N-(1 -{[5-(4-Fluor-2-trifluormethyl-phenylamino)-pyridin-2-ylmeth yl]- carbamoyl}-cyclopropyl)-5-methylamino-nicotinamid

Hergestellt aus Intermediat C2 und 5-Methylaminonicotinsäure nach AAV1 C ₂₄ H ₂₂ F ₄ N ₆ O ₂ (502.47)

R ₁ = 1 .97 Minuten (Methode 2)

Beispiel 271 : (S)-5-Amino-N-(3-{[5-(4-chlor-2-trifluormethyl-phenylamino)- 3-fluor-pyridin- 2-ylmethyl]-carbamoyl}-tetrahydrofuran-3-yl)-nicotinamid

Hergestellt aus den Intermediaten A15 und B2 nach AAV1 C ₂₄ H ₂₁ CIF ₄ N ₆ O ₃ (552.91 )

R ₁ = 2.48 Minuten (Methode 2)

Beispiel 272: N-(1 -{[3-Fluor-5-(2-fluor-6-trifluormethyl-phenylamino)-pyridin- 2-ylmethyl]- carbamoyl}-cyclopropyl)-5-methylamino-nicotinamid

Hergestellt aus Intermediat C7 und 5-Methylaminonicotinsäure nach AAV1 C ₂₄ H ₂₁ F ₅ N ₆ O ₃ (520.46)

R ₁ = 1 .87 Minuten (Methode 2) Beispiel 273: 5-Amino-N-{3-[4-(2-trifluormethyl-phenylamino)-benzylcarbamo yl]-oxetan- 3-yl}-nicotinamid

Hergestellt aus Intermediat C8 und 5-Aminonicotinsäure nach AAV1 C ₂₄ H ₂₂ F ₃ N ₅ O ₃ (485.46)

R ₁ = 2.17 Minuten (Methode 6)

Beispiel 274: (S)-2-Methyl-pyrimidin-5-carbonsäure-{3-[2-fluor-4-(4-fluor -2-trifluormethyl- phenylamino)-benzylcarbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}-amid

Hergestellt aus Intermediat C9 und 2-Methyl-pyrimidin-5-carbonsäure nach AAV1 C ₂₅ H ₂₂ F ₅ N ₅ O ₃ (535.47)

R _t = 3.61 Minuten (Methode 3)

Beispiel 275: 5-Acetylamino-N-(1 -{[5-(4-chlor-2-trifluormethyl-phenylamino)-pyridin-2-yl- methyl]-carbamoyl}-cyclopropyl)-nicotinamid

Hergestellt aus Intermediat C1 und 5-Acetylamino-nicotinsäure nach AAV1 C ₂₅ H ₂₂ CIF ₃ N ₆ O ₃ (546.93) R ₁ = 1.78 Minuten (Methode 2)

Beispiel 276: (S)-2-Methylamino-pyrimidin-5-carbonsäure-(3-{[5-(4-chlor-2 -trifluormethyl- phenylamino)-3-fluor-pyridin-2-ylmethyl]-carbamoyl}-tetrahyd rofuran-3-yl)- amid

Hergestellt aus den Intermediaten A15 und B6 nach AAV1 C ₂₄ H ₂₂ CIF ₄ N ₇ O ₃ (567.93)

R ₁ = 2.16 Minuten (Methode 2)

Beispiel 277: (S)-2-Methyl-pyrimidin-5-carbonsäure-(3-{[5-(4-chlor-2-trif luormethylphenyl- amino)-3-fluor-pyridin-2-ylmethyl]-carbamoyl}-tetrahydrofura n-3-yl)-amid

Hergestellt aus den Intermediaten A15 und B7 nach AAV1 C ₂₄ H ₂₁ CIF ₄ N ₆ O ₃ (552.91 )

R _t = 2.50 Minuten (Methode 2)

Beispiel 278: (S)-Pyrimidin-5-carbonsäure-(3-{[3-chlor-5-(4-chlor-2-trifl uormethylphenyl- amino)-pyridin-2-ylmethyl]-carbamoyl}-tetrahydrofuran-3-yl)- amid

Hergestellt aus den Intermediaten A18 und B3 nach AAV1 C ₂₃ H ₁₉ CI ₂ F ₃ N ₆ O ₃ (555.34) R _t = 2.56 Minuten (Methode 2)

Beispiel 279: (S)-2-Methyl-pyrimidin-5-carbonsäure-{3-[2-fluor-4-(2-trifl uormethyl-phenyl- amino)-benzylcarbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}-amid

Hergestellt aus Intermediat C22 und 2-Methyl-pyrimidin-5-carbonsäure nach AAV1 C ₂₅ H ₂₃ F ₄ N ₅ O ₃ (517.48)

R ₁ = 1 .97 Minuten (Methode 7)

Beispiel 280: N-(1 -{[5-(4-Chlor-2-trifluormethyl-phenylamino)-pyridin-2-ylmeth yl]- carbamoyl}-cyclopropyl)-5-methylamino-nicotinamid

Hergestellt aus Intermediat C1 und 5-Methylaminonicotinsäure nach AAV1 C ₂₄ H ₂₂ CIF ₃ N ₆ O ₂ (518.92)

R _t = 1.96 Minuten (Methode 2)

Beispiel 281 : (S)-2-Methylamino-pyrimidin-5-carbonsäure-(3-{[3-chlor-5-(4 -chlor-2-tri- fluormethyl-phenylamino)-pyridin-2-ylmethyl]-carbamoyl}-tetr ahydrofuran-

3-yl)-amid

Hergestellt aus den Intermediaten A18 und B6 nach AAV1 C ₂₄ H ₂₂ CI ₂ F ₃ N ₇ O ₃ (584.38) R _t = 2.56 Minuten (Methode 2)

Beispiel 282: (S)-2-Methyl-pyrimidin-5-carbonsäure-(3-{[3-chlor-5-(4-chlo r-2-trifluor- methyl-phenylamino)-pyridin-2-ylmethyl]-carbamoyl}-tetrahydr ofuran-3-yl)- amid

Hergestellt aus den Intermediaten A18 und B7 nach AAV1 C ₂₄ H ₂₁ CI ₂ F ₃ N ₆ O ₃ (569.37) R _t = 2.59 Minuten (Methode 2)

Beispiel 283: 2-Methyl-pyrimidin-5-carbonsäure-{1 -[2-fluor-4-(4-fluor-2-trifluormethyl- phenylamino^benzylcarbamoylj-cyclopropylj-amid

Hergestellt aus Intermediat C10 und 2-Methyl-pyrimidin-5-carbonsäure nach AAV1 C ₂₄ H ₂₀ F ₅ N ₅ O ₂ (505.44)

R _t = 1 .33 Minuten (Methode 7) Beispiel 284 6-Oxo-1 ,6-dihydro-pyridazin-4-carbonsäure-(1 -{[5-(4-chlor-2-trifluormethyl- phenylamino^pyridin^-ylmethyO-carbamoylJ-cyclopropyO-amid

Hergestellt aus Intermediat C1 und 6-Oxo-1 ,6-dihydro-pyridazin-4-carbonsäure nach

AAV1

C ₂₂ H ₁₈ CIF ₃ N ₆ O ₃ (506.87)

R ₁ = 2.13 Minuten (Methode 2)

Beispiel 285: (S)-5-Amino-N-(3-{[3-chlor-5-(4-chlor-2-trifluormethyl-pheny lamino)-pyridin- 2-ylmethyl]-carbamoyl}-tetrahydrofuran-3-yl)-nicotinamid

Hergestellt aus den Intermediaten A18 und B2 nach AAV1 C ₂₄ H ₂₁ CI ₂ F ₃ N ₆ O ₃ (569.37) R ₁ = 2.34 Minuten (Methode 2)

Beispiel 286: (S)-N-(3-{[3-Chlor-5-(4-chlor-2-trifluormethyl-phenylamino)- pyridin-2-yl- methyl]-carbamoyl}-tetrahydrofuran-3-yl)-5-hydroxy-nicotinam id

Hergestellt aus den Intermediaten A18 und B8 nach AAV 1 C ₂₄ H ₂₀ CI ₂ F ₃ N ₅ O ₄ (570.35) R ₁ = 2.52 Minuten (Methode 2) Massenspektroskopie (ESI): [M+H]+ = 570; [M-H]- = 568

Beispiel 287: (S)-Pyrimidin-5-carbonsäure-{3-[4-(4-fluor-2-trifluormethyl -phenylamino)- benzylcarbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}-amid

Hergestellt aus den Intermediaten A6 und B3 nach AAV1

R ₁ = 2.43 Minuten (Methode 2)

Beispiel 288: (S)-2-Methyl-pyrimidin-5-carbonsäure-{3-[4-(4-fluor-2-trifl uormethyl-phenyl- amino)-benzylcarbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}-amid

Hergestellt aus den Intermediaten A6 und B7 nach AAV1 C ₂₅ H ₂₃ F ₄ N ₅ O ₃ (517.48)

R ₁ = 2.64 Minuten (Methode 2)

Beispiel 289: (S)-2-Methylamino-pyrimidin-5-carbonsäure-{3-[4-(4-fluor-2- trifluormethyl- phenylamino)-benzylcarbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}-amid

Hergestellt aus den Intermediaten A6 und B6 nach AAV1 C ₂₅ H ₂₄ F ₄ N ₆ O ₃ (532.50)

R _t = 2.44 Minuten (Methode 2)

Beispiel 290: (S)-5-Amino-N-{3-[2-fluor-4-(2-fluor-6-trifluormethyl-phenyl amino)-benzyl- carbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}-nicotinamid

Hergestellt aus Intermediat C1 1 und 5-Aminonicotinsäure nach AAV1 C ₂₅ H ₂₂ F ₅ N ₅ O ₃ (535.47)

R _t = 1 .63 Minuten (Methode 7)

Beispiel 291 : (S)-2-Methyl-pyrimidin-5-carbonsäure-{3-[2-fluor-4-(2-fluor -6-trifluormethyl- phenylamino)-benzylcarbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}-amid

Hergestellt aus Intermediat C1 1 und 2-Methyl-pyrimidin-5-carbonsäure nach AAV1 C ₂₅ H ₂₂ F ₅ N ₅ O ₃ (535.47)

R _t = 1 .83 Minuten (Methode 7)

Beispiel 292: (S)-2-Methyl-pyrimidin-5-carbonsäure-(3-{[3-chlor-5-(2-trif luormethyl- phenylamino)-pyridin-2-ylmethyl]-carbamoyl}-tetrahydrofuran- 3-yl)-amid

Hergestellt aus den Intermediaten A10 und B7 nach AAV1 C ₂₄ H ₂₂ CIF ₃ N ₆ O ₃ (534.92)

R ₁ = 1 .78 Minuten (Methode 7)

Beispiel 293: (S)-6-Amino-N-(3-{[5-(4-chlor-2-trifluormethyl-phenylamino)- 3-fluor-pyridin- 2-ylmethyl]-carbamoyl}-tetrahydrofuran-3-yl)-nicotinamid

Hergestellt aus den Intermediaten A15 und B9 nach AAV1 C ₂₄ H ₂₁ CIF ₄ N ₆ O ₃ (552.91 )

R ₁ = 2.14 Minuten (Methode 2)

Beispiel 294: 2-Methyl-pyrimidin-5-carbonsäure-{1 -[2-fluor-4-(2-trifluormethyl-phenyl- amino)-benzylcarbamoyl]-cyclopropyl}-amid

Hergestellt aus Intermediat C12 und 2-Methylpyrimidin-5-carbonsäure nach AAV1 C ₂₄ H ₂₁ F ₄ N ₅ O ₂ (487.45)

R ₁ = 1 .91 Minuten (Methode 7) Beispiel 295: Pyrimidin-5-carbonsäure-(1-{[5-(2-cyano-phenylamino)-3-fluo r-pyridin-2-yl- methyl]-carbamoyl}-cyclopropyl)-amid

Hergestellt aus den Intermediaten A20 und B1 nach AAV1 C ₂₂ H ₁₈ FN ₇ O ₂ (431.43)

R ₁ = 1.62 Minuten (Methode 2)

Beispiel 296: Pyrimidin-5-carbonsäure-{1-[4-(2-cyano-phenylamino)-2-fluor -benzyl- carbamoyl]-cyclopropyl}-amid

Hergestellt aus den Intermediaten A30 und B1 nach AAV1 C ₂₃ H ₁₉ FN ₆ O ₂ (430.44)

R _t = 1.88 Minuten (Methode 2)

Beispiel 297: (S)-6-Amino-N-(3-{[3-chlor-5-(4-chlor-2-trifluormethyl-pheny lamino)-pyridin- 2-ylmethyl]-carbamoyl}-tetrahydrofuran-3-yl)-nicotinamid

Hergestellt aus den Intermediaten A18 und B9 nach AAV1 C ₂₄ H ₂₁ CI ₂ F ₃ N ₆ O ₃ (569.37) R ₁ = 2.46 Minuten (Methode 2) Beispiel 298: 2-Methyl-pyrimidin-5-carbonsäure-(1 -{[3-fluor-5-(4-fluor-2-trifluormethyl- phenylamino)-pyridin-2-ylmethyl]-carbamoyl}-cyclopropyl)-ami d

Hergestellt aus Intermediat C13 und 2-Methyl-pyrimidin-5-carbonsäure nach AAV1

R ₁ = 1 .74 Minuten (Methode 7)

Beispiel 299: (S)-Thiazol-5-carbonsäure-{3-[4-(4-fluor-2-trifluormethyl-p henylamino)- benzylcarbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}-amid

Hergestellt aus Intermediat C14 und Thiazol-5-carbonsäure nach AAV1 C ₂₃ H ₂₀ F ₄ N ₄ O ₃ S (508.49)

R ₁ = 2.43 Minuten (Methode 2)

Beispiel 300: (S)-2-Methoxy-pyrimidin-5-carbonsäure-{3-[4-(4-fluor-2-trif luormethyl- phenylamino)-benzylcarbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}-amid

Hergestellt aus Intermediat C14 und 2-Methoxy-pyrimidin-5-carbonsäure nach AAV1 C ₂₅ H ₂₃ F ₄ N ₅ O ₄ (533.48) R ₁ = 2.61 Minuten (Methode 2)

Beispiel 301 : 2-Methyl-pyrimidin-5-carbonsäure-(1-{[3-chlor-5-(2-trifluor methyl-phenyl- amino^pyridin^-ylmethyll-carbamoylϊ-cyclopropyl^amid

Hergestellt aus Intermediat C15 und 2-Methyl-pyrimidin-5-carbonsäure nach AAV1 C ₂₃ H ₂₀ CIF ₃ N ₆ O ₂ (504.90)

R ₁ = 1 .79 Minuten (Methode 7)

Beispiel 302: N-(1 -{[5-(4-Fluor-2-trifluormethyl-phenylamino)-pyridin-2-ylmeth yl]- carbamoyl}-cyclopropyl)-5-methyl-nicotinamid

Hergestellt aus Intermediat C2 und 5-Methyl-nicotinsäure nach AAV1 C ₂₄ H ₂₁ F ₄ N ₅ O ₂ (487.45) R _t = 1 .96 Minuten (Methode 2)

Beispiel 303: 2-Methyl-thiazol-5-carbonsäure-(1 -{[5-(4-fluor-2-trifluormethyl-phenyl- amino^pyridin^-ylmethylJ-carbamoylJ-cyclopropyO-amid

Hergestellt aus Intermediat C2 und 2-Methyl-thiazol-5-carbonsäure nach AAV1 C22H1 ₉ F4N ₅ O2S (493.48) R _t = 2.07 Minuten (Methode 2)

Beispiel 304: (S)-2-Methylamino-pyrimidin-5-carbonsäure-(3-{[5-(4-fluor-2 -trifluormethyl- phenylamino)-pyridin-2-ylmethyl]-carbamoyl}-tetrahydrofuran- 3-yl)-amid

Hergestellt aus den Intermediaten A7 und B6 nach AAV1 C ₂₄ H ₂₃ F ₄ N ₇ O ₃ (533.48)

R _t = 1 .88 Minuten (Methode 2)

Beispiel 305: (S)-N-{3-[4-(4-Fluor-2-trifluormethyl-phenylamino)-benzylcar bamoyl]- tetrahydrofuran-3-yl}-5-methylamino-nicotinamid

Hergestellt aus Intermediat C14 und 5-Methylaminonicotinsäure nach AAV1 C ₂₆ H ₂₅ F ₄ N ₅ O ₃ (531 .51 )

R _t = 1 .83 Minuten (Methode 7)

Beispiel 306: Pyrimidin-5-carbonsäure-(1 -{[5-(4-fluor-2-trifluormethyl-phenylamino)- S-methyl-pyridin^-ylmethylJ-carbamoylJ-cyclopropyO-amid

Hergestellt aus den Intermediaten A21 und B1 nach AAV1 C ₂₃ H ₂₀ F ₄ N ₆ O ₂ (488.44)

R ₁ = 1 .81 Minuten (Methode 2)

Beispiel 307: (S)-2-Methyl-pyrimidin-5-carbonsäure-(3-{[5-(4-fluor-2-trif luormethyl- phenylamino)-pyridin-2-ylmethyl]-carbamoyl}-tetrahydrofuran- 3-yl)-amid

Hergestellt aus den Intermediaten A7 und B7 nach AAV1 C ₂₄ H ₂₂ F ₄ N ₆ O ₃ (518.47)

R ₁ = 2.32 Minuten (Methode 2)

Beispiel 308: (S)-N-{3-[4-(4-Fluor-2-trifluormethyl-phenylamino)-benzylcar bamoyl]- tetrahydrofuran-3-yl}-5-methyl-nicotinamid

Hergestellt aus den Intermediaten C14 und 5-Methylnicotinsäure nach AAV1 C ₂₆ H ₂₄ F ₄ N ₄ O ₃ (516.49)

R ₁ = 2.45 Minuten (Methode 2)

Beispiel 309: (S)-6-Amino-N-{3-[4-(4-fluor-2-trifluormethyl-phenylamino)-b enzyl- carbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}-nicotinamid

Hergestellt aus den Intermediaten C14 und 6-Aminonicotinsäure nach AAV1 C ₂₅ H ₂₃ F ₄ N ₅ O ₃ (517.48)

R _t = 2.09 Minuten (Methode 2)

Beispiel 310: (S)-2-lsopropyl-pyrimidin-5-carbonsäure-{3-[4-(4-fluor-2-tr ifluormethyl- phenylamino)-benzylcarbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}-amid

Hergestellt aus den Intermediaten C14 und 2-lsopropyl-pyrimidin-5-carbonsäure nach AAV1

C ₂₇ H ₂₇ F ₄ N ₅ O ₃ (545.53)

R _t = 2.60 Minuten (Methode 2)

Beispiel 31 1 : (S)-N-(3-{[5-(4-Fluor-2-trifluormethyl-phenylamino)-pyridin- 2-ylmethyl]- carbamoyl}-tetrahydrofuran-3-yl)-5-methylamino-nicotinamid

Hergestellt aus den Intermediaten C16 und 5-Methylamino-nicotinsäure nach AAV1 C ₂₅ H ₂₄ F ₄ N ₆ O ₃ (532.50)

R ₁ = 2.22 Minuten (Methode 2) Beispiel 312: N-(1-{[5-(4-Chlor-2-trifluormethyl-phenylamino)-pyridin-2-yl methyl]- carbamoyl}-cyclopropyl)-6-methyl-nicotinamid

Hergestellt aus den Intermediaten C1 und 6-Methyl-nicotinsäure nach AAV1 C ₂₄ H ₂ ICIF ₃ N ₅ O ₂ (503.91 )

R ₁ = 2.17 Minuten (Methode 2)

Beispiel 313: N-(1-{[5-(4-Chlor-2-trifluormethyl-phenylamino)-pyridin-2-yl methyl]- carbamoyl}-cyclopropyl)-5-methoxy-nicotinamid

Hergestellt aus den Intermediaten C1 und 5-Methoxy-nicotinsäure nach AAV1 C ₂₄ H ₂₁ CIF ₃ N ₅ O ₃ (519.91 )

R ₁ = 2.29 Minuten (Methode 2)

Beispiel 314: (S)-2-Methoxy-pyrimidin-5-carbonsäure-(3-{[5-(4-chlor-2-tri fluormethyl- phenylamino)-3-fluor-pyridin-2-ylmethyl]-carbamoyl}-tetrahyd rofuran-3-yl)- amid

Hergestellt aus den Intermediaten C17 und 2-Methoxy-pyrimidin-5-carbonsäure nach AAV1 C ₂₄ H ₂ ICIF ₄ N ₆ O ₄ (568.91 )

R _t = 2.53 Minuten (Methode 2)

Beispiel 315: N-(1-{[5-(4-Brom-2-trifluormethyl-phenylamino)-pyridin-2-ylm ethyl]- carbamoyl}-cyclopropyl)-6-methyl-nicotinamid

Hergestellt aus den Intermediaten C4 und 6-Methyl-nicotinsäure nach AAV1 C ₂₄ H ₂₁ BrF ₃ N ₅ O ₂ (548.36)

R ₁ = 2.24 Minuten (Methode 2)

Beispiel 316: N-(1-{[5-(4-Brom-2-trifluormethyl-phenylamino)-pyridin-2-ylm ethyl]- carbamoyl}-cyclopropyl)-5-methoxy-nicotinamid

Hergestellt aus den Intermediaten C4 und 5-Methoxy-nicotinsäure nach AAV1 C ₂₄ H ₂₁ BrF ₃ N ₅ O ₃ (564.36)

R ₁ = 2.34 Minuten (Methode 2)

Beispiel 317: (S)-2-Methyl-pyrimidin-5-carbonsäure-{3-[4-(4-chlor-2-trifl uormethyl-phenyl- amino)-benzylcarbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}-amid

Hergestellt aus den Intermediaten A22 und B7 nach AAV1 C ₂₅ H ₂₃ CIF ₃ N ₅ O ₃ (533.94)

R _t = 2.60 Minuten (Methode 2)

Beispiel 318: (S)-6-Amino-N-{3-[4-(4-chlor-2-trifluormethyl-phenylamino)-b enzyl- carbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}-nicotinamid

Hergestellt aus den Intermediaten A22 und B9 nach AAV1 C ₂₅ H ₂₃ CIF ₃ N ₅ O ₃ (533.94) R _t = 2.25 Minuten (Methode 2)

Beispiel 319: (S)-N-(3-{[5-(4-Chlor-2-trifluormethyl-phenylamino)-3-fluor- pyridin-2-yl- methyl]-carbamoyl}-tetrahydrofuran-3-yl)-5-methylamino-nicot inamid

Hergestellt aus den Intermediaten C17 und 5-Methylamino-nicotinsäure nach AAV1 C ₂₅ H ₂₃ CIF ₄ N ₆ O ₃ (566.94)

R ₁ = 2.21 Minuten (Methode 2)

Beispiel 320: (S)-5-Amino-N-(3-{[3-fluor-5-(2-trifluormethyl-phenylamino)- pyridin-2-yl- methyl]-carbamoyl}-tetrahydrofuran-3-yl)-nicotinamid

Hergestellt aus den Intermediaten A23 und B2 nach AAV1 C ₂₄ H ₂₂ F ₄ N ₆ O ₃ (518.47)

R ₁ = 1 .52 Minuten (Methode 7)

Beispiel 321 : (S)-5-Amino-N-{3-[4-(4-chlor-2-trifluormethyl-phenylamino)-b enzyl- carbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}-nicotinamid

Hergestellt aus den Intermediaten A22 und B2 nach AAV1 C ₂₅ H ₂₃ CIF ₃ N ₅ O ₃ (533.94)

R _t = 2.36 Minuten (Methode 2)

Beispiel 322: (S)-6-Oxo-1 ,6-dihydro-pyridazin-4-carbonsäure-{3-[4-(4-fluor-2-trifluo r- methyl-phenylamino)-benzylcarbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}-a mid

Hergestellt aus den Intermediaten C14 und 6-Oxo-1 ,6-dihydro-pyridazin-4-carbonsäure nach AAV1

C ₂₄ H ₂₁ F ₄ N ₅ O ₄ (519.45)

R _t = 2.39 Minuten (Methode 2) Beispiel 323: (S)-2-Methylamino-pyrimidin-5-carbonsäure-{3-[4-(4-chlor-2- trifluormethyl- phenylamino)-benzylcarbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}-amid

Hergestellt aus den Intermediaten A22 und B6 nach AAV1 C ₂₅ H ₂₄ CIF ₃ N ₆ O ₃ (548.95)

R ₁ = 2.57 Minuten (Methode 2)

Beispiel 324: (S)-Pyrimidin-5-carbonsäure-(3-{[5-(4-fluor-2-trifluormethy l-phenylamino)- 3-methyl-pyridin-2-ylmethyl]-carbamoyl}-tetrahydrofuran-3-yl )-amid

Hergestellt aus den Intermediaten A21 und B3 nach AAV1 . C ₂₄ H ₂₂ F ₄ N ₆ O ₃ (518.47)

R _t = 1 .80 Minuten (Methode 2) Massenspektroskopie (ESI): [M+H]+ = 519 [M-H]- = 517

Beispiel 325: Pyrimidin-5-carbonsäure-(1 -{[5-(4-brom-2-chlor-6-fluor-phenylamino)- pyridin-2-ylmethyl]-carbamoyl}-cyclopropyl)-amid

Hergestellt aus den Intermediaten A24 und B1 nach AAV1. C _2I H ₁₇ BrCIFN ₆ O ₂ (519.76) R ₁ = 2.01 Minuten (Methode 2)

Beispiel 326: Pyrimidin-5-carbonsäure-(1-{[5-(2-brom-6-fluor-phenylamino) -pyridin-2-yl- methyl]-carbamoyl}-cyclopropyl)-amid

Hergestellt aus den Intermediaten A25 und B1 nach AAV1. C ₂ IH ₁₈ BrFN ₆ O ₂ (485.32)

R ₁ = 1 .64 Minuten (Methode 2)

Beispiel 327: (S)-2-Methoxy-pyrimidin-5-carbonsäure-(3-{[5-(4-fluor-2-tri fluormethyl- phenylamino)-pyridin-2-ylmethyl]-carbamoyl}-tetrahydrofuran- 3-yl)-amid

Hergestellt aus den Intermediaten C16 und 2-Methoxy-pyrimidin-5-carbonsäure nach

AAV1 .

C ₂₄ H ₂₂ F ₄ N ₆ O ₄ (534.47)

R _t = 1 .98 Minuten (Methode 2)

Beispiel 328: (S)-2-Ethylamino-pyrimidin-5-carbonsäure-{3-[4-(4-fluor-2-t rifluormethyl- phenylamino)-benzylcarbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}-amid

Hergestellt aus den Intermediaten C14 und 2-Ethylamino-pyrimidin-5-carbonsäure nach

AAV1 .

C ₂₆ H ₂₆ F ₄ N ₆ O ₃ (546.52)

R ₁ = 2.62 Minuten (Methode 2)

Beispiel 329: N-(1 -{[5-(4-Chlor-2-trifluormethyl-phenylamino)-pyridin-2-ylmeth yl]- carbamoyl}-cyclopropyl)-6-ethylamino-nicotinamid

Hergestellt aus den Intermediaten C1 und 6-Ethylamino-nicotinsäure nach AAV1. C ₂₅ H ₂₄ CIF ₃ N ₆ O ₂ (532.95)

R ₁ = 2.32 Minuten (Methode 2)

Beispiel 330: N-(1 -{[5-(4-Chlor-2-trifluormethyl-phenylamino)-pyridin-2-ylmeth yl]- carbamoyl}-cyclopropyl)-6-propylamino-nicotinamid

Hergestellt aus den Intermediaten C1 und 6-Propylamino-nicotinsäure nach AAV1. C ₂₆ H ₂₆ CIF ₃ N ₆ O ₂ (546.98)

R _t = 2.04 Minuten (Methode 2)

Beispiel 331 : (S)-N-(3-{[5-(4-Chlor-2-trifluormethyl-phenylamino)-3-fluor- pyridin-2-yl- methyl]-carbamoyl}-tetrahydrofuran-3-yl)-5-hydroxy-nicotinam id

Hergestellt aus den Intermediaten A15 und B8 nach AAV1. C ₂₄ H ₂₀ CIF ₄ N ₅ O ₄ (553.90)

R ₁ = 2.48 Minuten (Methode 2)

Beispiel 332: (S)-Pyrimidin-5-carbonsäure-{3-[4-(4-chlor-2-trifluormethyl -phenylamino)- benzylcarbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}-amid

Hergestellt aus den Intermediaten C18 und Pyrimidin-5-carbonsäure nach AAV1. C ₂₄ H ₂₁ CIF ₃ N ₅ O ₃ (519.91 )

R ₁ = 2.57 Minuten (Methode 2)

Beispiel 333: (S)-2-Methoxy-pyrimidin-5-carbonsäure-{3-[4-(4-chlor-2-trif luormethyl- phenylamino)-benzylcarbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}-amid

Hergestellt aus den Intermediaten C18 und 2-Methoxy-pyrimidin-5-carbonsäure nach

AAV1.

C ₂₅ H ₂₃ CIF ₃ N ₅ O ₄ (549.93)

R ₁ = 2.72 Minuten (Methode 2) Beispiel 334: N-(1-{[5-(4-Brom-2-trifluormethyl-phenylamino)-pyridin-2-ylm ethyl]- carbamoyl}-cyclopropyl)-6-ethylamino-nicotinamid

Hergestellt aus den Intermediaten C4 und 6-Ethylamino-nicotinsäure nach AAV1. C ₂₅ H ₂₄ CBrF ₃ N ₆ O ₂ (577.40) R ₁ = 2.01 Minuten (Methode 2)

Beispiel 335: N-(1-{[5-(4-Brom-2-trifluormethyl-phenylamino)-pyridin-2-ylm ethyl]- carbamoyl}-cyclopropyl)-6-propylamino-nicotinamid

Hergestellt aus den Intermediaten C4 und 6-Propylamino-nicotinsäure nach AAV1. C ₂₆ H ₂₆ BrF ₃ N ₆ O ₂ (591.43)

R ₁ = 2.12 Minuten (Methode 2)

Beispiel 336: (S)-Thiazol-5-carbonsäure-{3-[4-(4-chlor-2-trifluormethyl-p henylamino)- benzylcarbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}-amid

Hergestellt aus den Intermediaten C18 und Thiazol-5-carbonsäure nach AAV1. C ₂₃ H ₂₀ CIF ₃ N ₄ O ₃ S (524.95) R _t = 2.58 Minuten (Methode 2)

Beispiel 337: (S)-N-{3-[4-(4-Chlor-2-trifluormethyl-phenylamino)-benzylcar bamoyl]- tetrahydrofuran-3-yl}-5-methoxy-nicotinamid

Hergestellt aus den Intermediaten C18 und 5-Methoxy-nicotinsäure nach AAV1. C ₂₆ H ₂₄ CIF ₃ N ₄ O ₄ (548.95)

R ₁ = 2.62 Minuten (Methode 2)

Beispiel 338: (S)-6-Oxo-1 ,6-dihydro-pyridazin-4-carbonsäure-{3-[4-(4-chlor-2-trifluo r- methyl-phenylamino)-benzylcarbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}-a mid

Hergestellt aus den Intermediaten A22 und B10 nach AAV1. C ₂₄ H ₂₁ CIF ₃ N ₅ O ₄ (535.91 )

R ₁ = 2.28 Minuten (Methode 2)

Beispiel 339: 5-Chlor-N-(1 -{[5-(4-fluor-2-trifluormethyl-phenylamino)-pyridin-2-ylmeth yl]- carbamoyl}-cyclopropyl)-nicotinamid

Hergestellt aus den Intermediaten C2 und 5-Chlor-nicotinsäure nach AAV1. C ₂₃ Hi ₈ CIF ₄ N ₅ O ₂ (507.87)

R ₁ = 2.18 Minuten (Methode 2)

Beispiel 340: N-(1 -{[5-(4-Fluor-2-trifluormethyl-phenylamino)-pyridin-2-ylmeth yl]- carbamoyl}-cyclopropyl)-5-trifluormethyl-nicotinamid

Hergestellt aus den Intermediaten C2 und 5-Trifluormethyl-nicotinsäure nach AAV1. C ₂₄ H ₁₈ F ₇ N ₅ O ₂ (541 .43)

R ₁ = 2.32 Minuten (Methode 2)

Beispiel 341 : N-(1 -{[5-(4-Fluor-2-trifluormethyl-phenylamino)-pyridin-2-ylmeth yl]- carbamoyl}-cyclopropyl)-6-methyl-nicotinamid

Hergestellt aus den Intermediaten C2 und 6-Methyl-nicotinsäure nach AAV1. C ₂₄ H ₂₁ F ₄ N ₅ O ₂ (487.45)

R _t = 1 .85 Minuten (Methode 2)

Beispiel 342: (S)-5-Amino-N-(3-{[5-(4-fluor-2-trifluormethyl-phenylamino)- 3-methyl- pyridin-2-ylmethyl]-carbamoyl}-tetrahydrofuran-3-yl)-nicotin amid

Hergestellt aus den Intermediaten A21 und B2 nach AAV1 . C ₂₅ H ₂₄ F ₄ N ₆ O ₃ (487.45)

R _t = 1 .85 Minuten (Methode 2)

Beispiel 343: N-(1 -{[5-(4-Brom-2-trifluormethyl-phenylamino)-pyridin-2-ylmethy l]- carbamoyl}-cyclopropyl)-6-methylamino-nicotinamid

Hergestellt aus den Intermediaten C4 und 6-Methylamino-nicotinsäure nach AAV1. C ₂₄ H ₂₂ BrF ₃ N ₆ O ₂ (563.38) R _t = 2.32 Minuten (Methode 2)

Beispiel 344: 2-Methyl-pyrimidin-5-carbonsäure-(1 -{[5-(4-fluor-2-trifluormethyl-phenyl- amino^S-methyl-pyridin^-ylmethy^-carbamoy^-cyclopropyO-amid

Hergestellt aus den Intermediaten C19 und 2-Methyl-pyrimidin-5-carbonsäure nach AAV1. C ₂₄ H ₂₂ F ₄ N ₆ O ₂ (502.47)

R ₁ = 1.84 Minuten (Methode 2)

Beispiel 345: (S)-2-Methyl-pyrimidin-5-carbonsäure-(3-{[5-(4-chlor-2-trif luormethyl-phenyl amino)-3-methyl-pyridin-2-ylmethyl]-carbamoyl}-tetrahydrofur an-3-yl)-amid

Hergestellt aus den Intermediaten A26 und B7 nach AAV1. C ₂₅ H ₂₄ CIF ₃ N ₆ O ₃ (548.95)

R ₁ = 2.16 Minuten (Methode 2)

Beispiel 346: (S)-5-Amino-N-(3-{[5-(4-chlor-2-trifluormethyl-phenylamino)- 3-methyl- pyridin-2-ylmethyl]-carbamoyl}-tetrahydrofuran-3-yl)-nicotin amid

Hergestellt aus den Intermediaten A26 und B2 nach AAV1. C ₂₅ H ₂₄ CIF ₃ N ₆ O ₃ (548.95)

R ₁ = 2.23 Minuten (Methode 2)

Beispiel 347: N-(1-{[5-(4-Chlor-2-trifluormethyl-phenylamino)-pyridin-2-yl methyl]- carbamoyl}-cyclopropyl)-6-methylamino-nicotinamid

Hergestellt aus den Intermediaten C1 und 6-Methylamino-nicotinsäure nach AAV1. C ₂₄ H ₂₂ CIF ₃ N ₆ O ₂ (518.92)

R _t = 1.85 Minuten (Methode 2) Beispiel 348: (S)-6-Amino-N-(3-{[3-fluor-5-(4-fluor-2-trifluormethyl-pheny lamino)-pyridin- 2-ylmethyl]-carbamoyl}-tetrahydrofuran-3-yl)-nicotinamid

Hergestellt aus den Intermediaten A14 und B9 nach AAV1.

R _t = 1 .96 Minuten (Methode 2) Massenspektroskopie (ESI): [M+H]+ = 537

[M-H]- = 535

Beispiel 349: (S)-6-Amino-N-(3-{[5-(4-fluor-2-trifluormethyl-phenylamino)- pyridin-2-yl- methyl]-carbamoyl}-tetrahydrofuran-3-yl)-nicotinamid

Hergestellt aus den Intermediaten A7 und B9 nach AAV1. C ₂₄ H ₂₂ F ₄ N ₆ O ₃ (518.47)

Massenspektroskopie (ESI): [M+H]+ = 519

[M-H]- = 517

Beispiel 350: 2-Hydroxy-pyrimidin-5-carbonsäure-(1 -{[5-(4-chlor-2-trifluormethyl-phenyl- amino^pyridin^-ylmethylJ-carbamoylJ-cyclopropyO-amid

Hergestellt aus den Intermediaten C1 und 2-Hydroxy-pyrimidin-5-carbonsäure nach

AAV1.

C ₂₂ H ₁₈ CIF ₃ N ₆ O ₃ (506.87)

R ₁ = 2.42 Minuten (Methode 2)

Beispiel 351 : N-(1-{[5-(4-Chlor-2-trifluormethyl-phenylamino)-pyridin-2-yl methyl]- carbamoyl}-cyclopropyl)-5-fluor-nicotinamid

Hergestellt aus den Intermediaten C1 und 5-Fluor-nicotinsäure nach AAV1. C ₂₃ H ₁₈ CIF ₄ N ₅ O ₂ (507.87)

R _t = 1.96 Minuten (Methode 2)

Beispiel 352: 5-Chlor-N-(1-{[5-(4-chlor-2-trifluormethyl-phenylamino)-pyri din-2-ylmethyl]- carbamoyl}-cyclopropyl)-nicotinamid

Hergestellt aus den Intermediaten C1 und 5-Chlor-nicotinsäure nach AAV1. C ₂₃ H ₁₈ CI ₂ F ₃ N ₅ O ₂ (524.33) R ₁ = 2.10 Minuten (Methode 2)

Beispiel 353: N-(1 -{[5-(4-Chlor-2-trifluormethyl-phenylamino)-pyridin-2-ylmeth yl]- carbamoyl}-cyclopropyl)-5-methyl-nicotinamid

Hergestellt aus den Intermediaten C1 und 5-Methyl-nicotinsäure nach AAV1. C ₂₄ H ₂ ICIF ₃ N ₅ O ₂ (503.91 )

R _t = 1.86 Minuten (Methode 2)

Beispiel 354: N-(1-{[5-(4-Chlor-2-trifluormethyl-phenylamino)-pyridin-2-yl methyl]- carbamoyl}-cyclopropyl)-5-trifluormethyl-nicotinamid

Hergestellt aus den Intermediaten C1 und 5-Trifluormethyl-isonicotinsäure nach AAV1. C ₂₄ H ₁₈ CIF ₆ N ₅ O ₂ (557.88)

R ₁ = 2.22 Minuten (Methode 2)

Beispiel 355: N-(1-{[5-(4-Chlor-2-trifluormethyl-phenylamino)-pyridin-2-yl methyl]- carbamoyl}-cyclopropyl)-2-fluor-isonicotinamid

Hergestellt aus den Intermediaten C1 und 2-Fluor-isonicotinsäure nach AAV1. C ₂₃ H ₁₈ CIF ₄ N ₅ O ₂ (507.87)

R ₁ = 2.02 Minuten (Methode 2) Beispiel 356: 3-Methoxy-isoxazol-5-carbonsäure-(1-{[5-(4-chlor-2-trifluor methyl-phenyl- amino)-pyridin-2-ylmethyl]-carbamoyl}-cyclopropyl)-amid

Hergestellt aus den Intermediaten C1 und 3-Methoxy-isoxazol-5-carbonsäure nach AAV1.

C ₂₂ H ₁₉ CIF ₃ N ₅ O ₄ (509.87)

R _t = 1.96 Minuten (Methode 2)

Beispiel 357: lsothiazol-5-carbonsäure-(1-{[5-(4-chlor-2-trifluormethyl-p henylamino)- pyridin^-ylmethy^-carbamoy^-cyclopropyO-amid

Hergestellt aus den Intermediaten C1 und lsothiazol-5-carbonsäure nach AAV1. C _2I H ₁₇ CIF ₃ N ₅ O ₂ S (495.91 ) R _t = 1.88 Minuten (Methode 2)

Beispiel 358: lsothiazol-4-carbonsäure-(1-{[5-(4-chlor-2-trifluormethyl-p henylamino)- pyridin^-ylmethylJ-carbamoylJ-cyclopropyO-amid

Hergestellt aus den Intermediaten C1 und lsothiazol-4-carbonsäure nach AAV1. C ₂₁ H ₁₇ CIF ₃ N ₅ O ₂ S (495.91 ) R ₁ = 1.84 Minuten (Methode 2) Beispiel 359: (S)-5-Amino-N-(3-{[3-methyl-5-(2-trifluormethyl-phenylamino) -pyridin-2-yl- methyl]-carbamoyl}-tetrahydrofuran-3-yl)-nicotinamid

Hergestellt aus den Intermediaten A27 und B2 nach AAV1. C ₂₅ H ₂₅ F ₃ N ₆ O ₃ (514.51 )

R ₁ = 1 .51 Minuten (Methode 2)

Beispiel 360: 2-Methyl-pyrimidin-5-carbonsäure-(1 -{[5-(4-chlor-2-trifluormethyl-phenyl- amino^S-methyl-pyridin^-ylmethy^-carbamoy^-cyclopropyO-amid

Hergestellt aus den Intermediaten A26 und B1 1 nach AAV1. C ₂₄ H ₂₂ CIF ₃ N ₆ O ₂ (518.92)

R ₁ = 2.1 1 Minuten (Methode 2)

Beispiel 361 : 5-Amino-N-(1 -{[5-(4-chlor-2-trifluormethyl-phenylamino)-3-methyl-pyridin - 2-ylmethyl]-carbamoyl}-cyclopropyl)-nicotinamid

Hergestellt aus den Intermediaten A26 und B4 nach AAV1. C ₂₄ H ₂₂ CIF ₃ N ₆ O ₂ (518.92) R _t = 1.83 Minuten (Methode 2)

Beispiel 362: 1-(2,2,2-Trifluor-acetylamino)-cyclopropancarbonsäure-[5-(4 -chlor-2-trifluor- methyl-phenylamino)-pyridin-2-ylmethyl]-amid

Hergestellt aus den Intermediaten C1 und Trifluoressigsäure nach AAV1 Ci ₉ H ₁₅ CIF ₆ N ₄ O ₂ (480.79)

R ₁ = 2.15 Minuten (Methode 2)

Beispiel 363: 1 -(3,3,3-Trifluor-propionylamino)-cyclopropanecarbonsäure-[5 -(4-chlor- 2-trifluormethyl-phenylamino)-pyridin-2-ylmethyl]-amid

Hergestellt aus den Intermediaten C1 und 3,3,3-Trifluor-propionsäure nach AAV1 C ₂₀ Hi ₇ CIF ₆ N ₄ O ₂ (494.82) R _t = 2.07 Minuten (Methode 2)

Beispiel 364: 1-(2-Cyano-acetylamino)-cyclopropancarbonsäure-[5-(4-chlor- 2-trifluor- methyl-phenylamino)-pyridin-2-ylmethyl]-amid

Hergestellt aus den Intermediaten C1 und 2-Cyano-essigsäure nach AAV1. C ₂₀ Hi ₇ CIF ₃ N ₅ O ₂ (451.83) R _t = 1.85 Minuten (Methode 2)

Beispiel 365: (S)-1 H-Pyrrolo[3,2-b]pyridin-6-carbonsäure-{3-[4-(4-fluor-2-trif luormethyl- phenylamino)-benzylcarbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}-amid

Hergestellt aus den Intermediaten C14 und 1 H-Pyrrolo[3,2-b]pyridin-6-carbonsäure nach

AAV1 .

C ₂₇ H ₂₃ F ₄ N ₅ O ₃ (541 .50)

R ₁ = 2.14 Minuten (Methode 2)

Beispiel 366: (S)-2-Methyl-pyrimidin-5-carbonsäure-(3-{[3-methyl-5-(2-tri fluormethyl- phenylamino)-pyridin-2-ylmethyl]-carbamoyl}-tetrahydrofuran- 3-yl)-amid

Hergestellt aus den Intermediaten A27 und B7 nach AAV1 C ₂₅ H ₂₅ F ₃ N ₆ O ₃ (514.51 )

R ₁ = 1 .84 Minuten (Methode 2)

Beispiel 367: 1 -Cyano-1 -(cyclopropancarbonyl-amino)-cyclopropancarbonsäure-[5-(4- chlor-2-trifluormethyl-phenylamino)-pyridin-2-ylmethyl]-amid

Hergestellt aus den Intermediaten C1 und 1-Cyano-i-cyclopropancarbonsäure nach

AAV1.

C ₂₂ H ₁₉ CIF ₃ N ₅ O ₂ (477.87)

R _t = 1.96 Minuten (Methode 2)

Beispiel 368: 1-(2-Cyano-2-methyl-acetylamino)-cyclopropancarbonsäure-[5- (4-chlor- 2-trifluormethyl-phenylamino)-pyridin-2-ylmethyl]-amid

Hergestellt aus den Intermediaten C1 und 2-Cyano-2-methyl-essigsäure nach AAV1. C _2I H ₁₉ CIF ₃ N ₅ O ₂ (465.86)

R ₁ = 1.92 Minuten (Methode 2)

Beispiel 369: lsoxazol-5-carbonsäure-(1-{[5-(4-chlor-2-trifluormethyl-phe nylamino)- pyridin-2-ylmethyl]-carbamoyl}-cyclopropyl)-amid

Hergestellt aus den Intermediaten C1 und lsoxazol-5-carbonsäure nach AAV1. C ₂₁ H ₁₇ CIF ₃ N ₅ O ₃ (479.84)

R _t = 1.89 Minuten (Methode 2)

Beispiel 370: 2-Amino-pyrimidin-5-carbonsäure-(1 -{[5-(4-chlor-2-trifluormethyl-phenyl- amino^pyridin^-ylmethylJ-carbamoylJ-cyclopropyO-amid

Hergestellt aus den Intermediaten C1 und 2-Amino-pyrimidin-5-carbonsäure nach AAV1. C ₂₂ H ₁₉ CIF ₃ N ₇ O ₂ (505.89)

R ₁ = 2.11 Minuten (Methode 2)

Beispiel 371 : 2-Ethyl-pyrimidin-5-carbonsäure-(1-{[5-(4-chlor-2-trifluorm ethyl-phenyl- amino^pyridin^-ylmethyO-carbamoylJ-cyclopropyO-amid

Hergestellt aus den Intermediaten C1 und 2-Ethyl-pyrimidin-5-carbonsäure nach AAV1. C ₂₄ H ₂₂ CIF ₃ N ₆ O ₂ (518.92)

R _t = 2.38 Minuten (Methode 2)

Beispiel 372: 1 H-Pyrazol-4-carbonsäure-(1 -{[5-(4-chlor-2-trifluormethyl-phenylamino)- pyridin-2-ylmethyl]-carbamoyl}-cyclopropyl)-amid

Hergestellt aus den Intermediaten C1 und 1 H-Pyrazol-4-carbonsäure nach AAV1. C _2I H ₁₈ CIF ₃ N ₆ O ₂ (478.86)

R _t = 1.69 Minuten (Methode 2) Beispiel 373: 1 -Methyl-1 H-pyrazol-4-carbonsäure-(1 -{[5-(4-chlor-2-trifluormethyl-phenyl- amino)-pyridin-2-ylmethyl]-carbamoyl}-cyclopropyl)-amid

Hergestellt aus den Intermediaten C1 und 1 -Methyl-1 H-pyrazol-4-carbonsäure nach

AAV1 .

C ₂₂ H ₂₀ CIF ₃ N ₆ O ₂ (492.89)

R ₁ = 1 .74 Minuten (Methode 2)

Beispiel 374: 2-Methyl-pyrimidin-5-carbonsäure-(1 -{[3-methyl-5-(2-trifluormethyl-phenyl- amino^pyridin^-ylmethyO-carbamoylJ-cyclopropyO-amid

Hergestellt aus den Intermediaten C20 und 2-Methyl-pyrimidin-5-carbonsäure nach AAV1. C ₂₄ H ₂₃ F ₃ N ₆ O ₂ (484.48)

R ₁ = 1 .81 Minuten (Methode 2)

Beispiel 375: 5-Amino-N-(1 -{[3-methyl-5-(2-trifluormethyl-phenylamino)-pyridin-2-yl- methyl]-carbamoyl}-cyclopropyl)-nicotinamid

Hergestellt aus den Intermediaten C20 und 5-Amino-nicotinsäure nach AAV1. C ₂₄ H ₂₃ F ₃ N ₆ O ₂ (484.48) R ₁ = 1 .29 Minuten (Methode 2)

Beispiel 376: N-(1 -{[5-(4-Fluor-2-trifluormethyl-phenylamino)-pyridin-2-ylmeth yl]- carbamoyl}-cyclopropyl)-5-methoxy-nicotinamid

Hergestellt aus den Intermediaten C2 und 5-Methoxy-nicotinsäure nach AAV1.

R ₁ = 2.02 Minuten (Methode 2)

Beispiel 377: N-(1 -{[5-(4-Fluor-2-trifluormethyl-phenylamino)-pyridin-2-ylmeth yl]- carbamoyl}-cyclopropyl)-6-methylamino-nicotinamid

Hergestellt aus den Intermediaten C2 und 6-Methylamino-nicotinsäure nach AAV1. C ₂₄ H ₂₂ F ₄ N ₆ O ₂ (502.47)

R ₁ = 2.01 Minuten (Methode 2)

Beispiel 378: 6-Amino-5-brom-N-(1 -{[5-(4-chlor-2-trifluormethyl-phenylamino)-pyridin- 2-ylmethyl]-carbamoyl}-cyclopropyl)-nicotinamid

Hergestellt aus den Intermediaten C1 und 6-Amino-5-brom-nicotinsäure nach AAV1. C ₂₃ H ₁₉ BrCIF ₃ N ₆ O ₂ (583.79) R ₁ = 1.91 Minuten (Methode 2)

Beispiel 379: 2-Cyclopropylamino-pyrimidin-5-carbonsäure-(1-{[5-(4-chlor- 2-trifluor- methyl-phenylamino^pyridin^-ylmethyO-carbamoylJ-cyclopropyO- amid

Hergestellt aus den Intermediaten C1 und 2-Cyclopropylamino-pyrimidin-5-carbonsäure nach AAV1.

C ₂₅ H ₂₃ CIF ₃ N ₇ O ₂ (545.95)

R ₁ = 2.29 Minuten (Methode 2)

Beispiel 380: 2-Propylamino-pyrimidin-5-carbonsäure-(1-{[5-(4-chlor-2-tri fluormethyl- phenylamino^pyridin^-ylmethylJ-carbamoylJ-cyclopropyO-amid

Hergestellt aus den Intermediaten C1 und 2-Propylamino-pyrimidin-5-carbonsäure nach AAV1.

C ₂₅ H ₂₅ CIF ₃ N ₇ O ₂ (547.97)

R ₁ = 2.42 Minuten (Methode 2)

Beispiel 381 : (S)-N-{3-[4-(4-Fluor-2-trifluormethyl-phenylamino)-benzylcar bamoyl]- tetrahydrofuran-3-yl}-5-methoxy-nicotinamid

Hergestellt aus den Intermediaten C14 und 5-Methoxy-nicotinsäure nach AAV1. C ₂₆ H ₂₄ F ₄ N ₄ O ₄ (532.49)

R _t = 2.50 Minuten (Methode 2)

Beispiel 382: 2-lsopropylamino-pyrimidin-5-carbonsäure-(1 -{[5-(4-chlor-2-trifluormethyl- phenylamino^pyridin^-ylmethylJ-carbamoylJ-cyclopropyO-amid

Hergestellt aus den Intermediaten C1 und 2-lsopropylamino-pyrimidin-5-carbonsäure nach AAVI .

C ₂₅ H ₂₅ CIF ₃ N ₇ O ₂ (547.97)

R ₁ = 2.41 Minuten (Methode 2)

Beispiel 383: (S)-1 H-Pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-carbonsäure-{3-[4-(4-fluor-2-trif luormethyl- phenylamino)-benzylcarbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}-amid

Hergestellt aus den Intermediaten C14 und 1 H-Pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-carbonsäure nach

AAV1 .

C ₂₇ H ₂₃ F ₄ N ₅ O ₃ (541.50) R ₁ = 2.48 Minuten (Methode 2)

Beispiel 384: 1 H-Pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-carbonsäure-(1 -{[5-(4-fluor-2-trifluormethyl- phenylamino^pyridin^-ylmethylJ-carbamoylJ-cyclopropyO-amid

Hergestellt aus den Intermediaten C2 und 1 H-Pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-carbonsäure nach

AAV1 .

C ₂₅ H ₂₀ F ₄ N ₆ O ₂ (512.47)

R ₁ = 2.27 Minuten (Methode 2)

Beispiel 385: 2-Cyano-pyrimidin-5-carbonsäure-(1 -{[5-(4-chlor-2-trifluormethyl-phenyl- amino^pyridin^-ylmethylJ-carbamoylJ-cyclopropyO-amid

Hergestellt aus den Intermediaten C1 und 2-Cyano-pyrimidin-5-carbonsäure nach AAV1. C ₂₃ H ₁₇ CIF ₃ N ₇ O ₂ (515.88)

R _t = 2.39 Minuten (Methode 2)

Beispiel 386: 2-Methyl-pyrimidin-5-carbonsäure-(1 -{[5-(4-chlor-2-difluormethyl-phenyl- amino^pyridin^-ylmethylJ-carbamoylJ-cyclopropyO-amid

Hergestellt aus den Intermediaten C21 und 2-Methyl-pyrimidin-5-carbonsäure nach AAV1 . C ₂₃ H ₂₁ CIF ₂ N ₆ O ₂ (486.91 )

R _t = 1 .68 Minuten (Methode 2)

Beispiel 387: (S)-2-Methyl-pyrimidin-5-carbonsäure-(3-{[5-(4-fluor-2-trif luormethyl-phenyl- amino)-3-methyl-pyridin-2-ylmethyl]-carbamoyl}-tetrahydrofur an-3-yl)-amid

Hergestellt aus den Intermediaten A21 und B7 nach AAV1. C ₂₅ H ₂₄ F ₄ N ₆ O ₃ (532.50) R _t = 1 .86 Minuten (Methode 2)

Beispiel 388: (S)-1 H-Pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-carbonsäure-{3-[4-(4-chlor-2-trif luormethyl- phenylamino)-benzylcarbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}-amid

Hergestellt aus den Intermediaten C18 und 1 H-Pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-carbonsäure nach AAV1 .

C ₂₇ H ₂₃ CIF ₃ N ₅ O ₃ (557.96)

Massenspektroskopie (ESI): [M+H]+ = 558

[M-H]- = 556

Beispiel 389: N-(1-{[5-(4-Chlor-2-trifluormethyl-phenylamino)-pyridin-2-yl methyl]- carbamoyl}-cyclopropyl)-6-cyclopropylamino-nicotinamid

Hergestellt aus den Intermediaten C1 und θ-Cyclopropylamino-nicotinsäure nach AAV1. C ₂₆ H ₂₄ CIF ₃ N ₆ O ₂ (544.96)

R ₁ = 1 .67 Minuten (Methode 2)

Beispiel 390: 2-Ethoxy-pyrimidin-5-carbonsäure-(1 -{[5-(4-chlor-2-trifluormethyl-phenyl- amino^pyridin^-ylmethylJ-carbamoylJ-cyclopropyO-amid

Hergestellt aus den Intermediaten C1 und 2-Ethoxy-pyrimidin-5-carbonsäure nach AAV1. C ₂₄ H ₂₂ CIF ₃ N ₆ O ₃ (534.92)

R _t = 1 .99 Minuten (Methode 2)

Beispiel 391 : 6-Amino-N-(1 -{[5-(4-fluor-2-trifluormethyl-phenylamino)-pyridin-2-ylmeth yl]- carbamoyl}-cyclopropyl)-5-methyl-nicotinamid

Hergestellt aus den Intermediaten C2 und 6-Amino-5-methyl-nicotinsäure nach AAV1. C ₂₄ H ₂₂ F ₄ N ₆ O ₂ (502.47)

R _t = 1 .38 Minuten (Methode 2) Beispiel 392: (S)-6-Oxo-1 ,6-dihydro-pyridazin-4-carbonsäure-{3-[4-(2-trifluormethyl- phenylamino)-benzylcarbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}-amid

Hergestellt aus den Intermediaten A17 und B10 nach AAV1. C ₂₄ H ₂₂ F ₃ N ₅ O ₄ (501 .46)

R _t = 2.09 Minuten (Methode 2)

Beispiel 393: (S)-6-Oxo-1 ,6-dihydro-pyridazin-4-carbonsäure-{3-[2-fluor-4-(4-fluor-2 -tri- fluormethyl-phenylamino)-benzylcarbamoyl]-tetrahydrofuran-3- yl}-amid

Hergestellt aus den Intermediaten A1 1 und B10 nach AAV1. C ₂₄ H ₂₀ F ₅ N ₅ O ₄ (537.44)

R ₁ = 2.15 Minuten (Methode 2)

Beispiel 394: (S)-6-Oxo-1 ,6-dihydro-pyridazin-4-carbonsäure-{3-[4-(4-chlor-2-trifluo r- methyl-phenylamino)-2-fluor-benzylcarbamoyl]-tetrahydrofuran -3-yl}-amid

Hergestellt aus den Intermediaten A29 und B10 nach AAV1. C ₂₄ H ₂₀ CIF ₄ N ₅ O ₄ (553.90)

R ₁ = 2.31 Minuten (Methode 2) Beispiel 395: (S)-6-Oxo-1 ,6-dihydro-pyridazin-4-carbonsäure-{3-[4-(4-brom-2-trifluor - methyl-phenylamino)-benzylcarbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}-a mid

Hergestellt aus den Intermediaten A31 und B10 nach AAV1. C ₂₄ H ₂ IBrF ₃ N ₅ O ₄ (580.35)

R ₁ = 2.32 Minuten (Methode 2)

Beispiel 396: (S)-6-Oxo-1 ,6-dihydro-pyridazin-4-carbonsäure {3-[2-fluor-4-(2-trifluor- methyl-phenylamino)-benzylcarbamoyl]-tetrahydro-furan-3-yl}- amid

Hergestellt aus den Intermediaten A12 und B10 nach AAV1. C ₂₄ H ₂₁ F ₄ N ₅ O ₄ (519.45) R _t = 1.35 Minuten (Methode 7) Massenspektroskopie (ESI): [M+H] ⁺ = 520

[M-H]- = 518

Die nachfolgenden Beispiele beschreiben pharmazeutische Darreichungsformen, die als Wirkstoff eine beliebige Verbindung der allgemeinen Formel I enthalten, ohne jedoch den Umfang der vorliegenden Erfindung darauf einzuschränken:

Beispiel

Trockenampulle mit 75 mg Wirkstoff pro 10 ml Zusammensetzung:

Wirkstoff 75 .0 mg

Mannitol 500 mg Wasser für Injektionszwecke ad 10 .0 ml

Herstellung:

Wirkstoff und Mannitol werden in Wasser gelöst. Nach Abfüllung wird gefriergetrocknet.

Die Auflösung zur gebrauchsfertigen Lösung erfolgt mit Wasser für Injektionszwecke.

Beispiel Il

Tablette mit 50 mg Wirkstoff

Zusammensetzung:

(1 ) Wirkstoff 50.0 mg

(2) Milchzucker 98.0 mg

(3) Maisstärke 50.0 mg

(4) Polyvinylpyrrolidon 15.0 mg

(5) Magnesiumstearat 2.0 mg

215. 0 mg

Herstellung: (1 ), (2) und (3) werden gemischt und mit einer wässrigen Lösung von (4) granuliert. Dem getrockneten Granulat wird (5) zugemischt. Aus dieser Mischung werden Tabletten gepresst, biplan mit beidseitiger Facette und einseitiger Teilkerbe. Durchmesser der Tabletten: 9 mm.

Beispiel III

Tablette mit 350 mg Wirkstoff

Zusammensetzung: (1 ) Wirkstoff 350.0 mg

(2) Milchzucker 136 .0 mg

(3) Maisstärke 80 .0 mg

(4) Polyvinylpyrrolidon 30 .0 mg

(5) Magnesiumstearat 4 .0 mg

600 .0 mg

Herstellung: (1 ), (2) und (3) werden gemischt und mit einer wässrigen Lösung von (4) granuliert. Dem getrockneten Granulat wird (5) zugemischt. Aus dieser Mischung werden Tabletten gepresst, biplan mit beidseitiger Facette und einseitiger Teilkerbe. Durchmesser der Tabletten: 12 mm.

Beispiel IV

Kapseln mit 50 mg Wirkstoff

Zusammensetzung:

(1 ) Wirkstoff 50 .0 mg

(2) Maisstärke getrocknet 58 .0 mg

(3) Milchzucker pulverisiert 50 .0 mg

(4) Magnesiumstearat 2 .0 mg

160 .0 mg

Herstellung:

(1 ) wird mit (3) verrieben. Diese Verreibung wird der Mischung aus (2) und (4) unter intensiver Mischung zugegeben. Diese Pulvermischung wird auf einer Kapselabfüllmaschine in Hartgelatine-Steckkapseln Größe 3 abgefüllt.

Beispiel V Kapseln mit 350 mg Wirkstoff

Zusammensetzung:

(1 ) Wirkstoff 350.0 mg

(2) Maisstärke getrocknet 46.0 mg

(3) Milchzucker pulverisiert 30.0 mg

(4) Magnesiumstearat 4.0 mg

430.0 mg

Herstellung:

(1 ) wird mit (3) verrieben. Diese Verreibung wird der Mischung aus (2) und (4) unter intensiver Mischung zugegeben.

Diese Pulvermischung wird auf einer Kapselabfüllmaschine in Hartgelatine-Steckkapseln Gr6Be 0 abgefüllt.

Beispiel VI

Suppositorien mit 100 mg Wirkstoff

1 Zäpfchen enthält:

Wirkstoff 100.0 mg

Polyethylenglykol (M. G. 1500) 600.0 mg

Polyethylenglykol (M. G. 6000) 460.0 mg Polyethylensorbitanmonostearat 840.0 mg

2000.0 mg