La présente invention concerne de nouveaux composés, leur préparation et leurs utilisations, notamment thérapeutiques. Elle concerne plus particulièrement des composés dérivés d'arylcarbamates, leur préparation et leurs utilisations, notamment dans le domaine de la santé humaine ou animale. Les composés selon l'invention sont préférentiellement des ligands des récepteurs sérotoninergiques 5-HT4, et sont donc utilisables dans le traitement thérapeutique ou prophylactique de tout désordre impliquant un récepteur 5- HT4. La présente invention concerne également des compositions pharmaceutiques comprenant de tels composés, leur préparation et leurs utilisations, ainsi que des méthodes de traitement utilisant lesdits composés.

Un grand nombre de processus dépendant de la sérotonine ont été identifiés à ce jour, et de nombreuses molécules agissant au niveau des récepteurs de la sérotonine sont utilisées en thérapeutique humaine. Plus d'une douzaine de récepteurs de la sérotonine ont été identifiés et l'un des plus récents est le récepteur 5-HT4 (J. Bockaert et al., Trends Pharmacol. Sci., 13,141, 1992). La présente invention se rapporte à des dérivés d'arylcarbamates de formule générale (I) et leurs sels pharmacologiquement acceptables. Il s'agit préférentiellement de composés capables d'interférer avec les processus dépendant de la sérotonine, encore plus préférentiellement de ligands des récepteurs 5-HT4, notamment de sérotype humain. L'invention fournit ainsi des méthodes de traitement ou de prophylaxie de tout désordre impliquant un récepteur 5-HT4. Les composés et compositions selon l'invention peuvent s'avérer utiles pour le traitement prophylactique ou thérapeutique de diverses pathologies telles que : - divers troubles gastro-intestinaux tels que le reflux gastro-oesophagien pathologique (GERD), le syndrome du côlon irritable, la dyspepsie fonctionnelle, la gastroparésie, les désordres liés à la motilité gastrointestinale, la nausée et la constipation, - des affections cardiaques telles que la fibrillation auriculaire, l'arythmie et la tachycardie, -des affections génito-urinaires tels que la rétention urinaire, l'incontinence,

- des troubles du système nerveux central, tels que notamment l'anxiété, la schizophrénie, les comportements obsessionnels (tels que boulimie ou anorexie), la dépression, les troubles de la mémoire et la démence, - de la migraine et de la douleur.

Un premier objet de l'invention réside dans un composé de formule générale (I) :

Formule (1) dans laquelle : - Ri représente un groupement alkyle inférieur, aryle, halogénoalkyle ou arylalkyle inférieur, - R2 représente l'atome d'hydrogène ou un groupement alkyle inférieur, - A représente un groupement aryle ou hétérocycle, ce groupement étant éventuellement substitué par un autre substituant que R3, - R3 représente un groupe choisi parmi les groupes ci dessous :

les groupes R7-RI2, identiques ou différents, représentent l'atome d'hydrogène, un radical aryle, un radical hétéroaryle, un radical hétérocycle, un radical arylalkyle, un radical hétéroarylalkyle, un radical hétérocycloalkyle, un radical alkyle inférieur, un radical cycloalkyle, un groupe alkoxyalkyle, un groupe alkylaminoalkyle, un groupe alkyl-COORl7, - les groupes R7-RI2, pris deux à deux, peuvent en outre former ensemble, avec la chaîne linéaire qui les supporte, au moins un cycle saturé ou non, tel que notamment cycloalkyle, cycloalkylène, hétérocycle, - les groupes Rio-Ri2 peuvent également représenter un groupe-COORI7, - R13 représente un groupe alkyle inférieur, un groupe cycloalkyle, un groupe aryle, un hétérocycle, un groupe arylalkyle, un groupe hétéroarylalkyle, un groupe hétérocycloalkyle, un groupe cycloalkylcarboxy, un groupe alkyl-COORIj, un groupe alkoxyalkyle, un groupe imidazopyridinylakyle, un groupe trifluoroalkyl ou un groupe hétéroarylthioalkyle, étant entendu que Ri3 ne peut pas représenter le radical méthyle ou le radical éthyle, dans les cas où A représente un phényl, R2 représente l'atome d'hydrogène, G et J représentent le groupe CH, R3 représente NR6COR13 ou-(NR6)n'-CONR7R13 avec R6 et/ou R7 représentant l'atome d'hydrogène, - n est 1 ou 2 ; n'est 0 ou 1, m, p, q, r, s et t sont des entiers compris inclusivement entre 0 et 2, r, s et t n'étant pas simultanément 0, - Y représente une chaîne alkylène, linéaire ou ramifiée, de 2 à 5 atomes de carbone, - J représente un groupement C-RI4 ou l'atome d'azote - G représente un groupement C-R15 ou l'atome d'azote - P, 6, R16 et Ri identiques ou différents7 représentent l'atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, - R4, R5, R14 et Ris pris individuellement représentent l'atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe alkyle inférieur, un groupe alkoxy, alkylthio, alkylsulfonyle, alkylsulfoxide, trifluorométhyle, nitro, cyano, carboxy, alkylecarboxy, alkylamino ou dialkylamino, - ou, lorsque G ou J ne sont pas l'atome d'azote, les groupements ORl et R14 et/ou les groupements R14 et R5 et/ou les groupements Ris et Rs et/ou les groupements

R15 et R4 peuvent former, pris ensemble avec le noyau aromatique auquel ils sont attachés, un cycle saturé ou non, lesdits groupes alkyle, cycloalkyle, aryle, arylalkyle, hétéroaryle, hétérocycle, hétérocycloalkyle, hétéroarylalkyle, alkylaminoalkyle, alkoxy, alkoxyalkyle, alkylthio et alkylcarboxy, ainsi que ledit cycle, pouvant être substitués ou non, ainsi que leurs sels, isomères optiques et géométriques ou leurs mélanges.

Selon la présente invention, le terme"alkyle"désigne plus particulièrement un radical hydrocarboné, linéaire ou ramifié, de préférence saturé, ayant de 1 à 24 atomes de carbone.

Selon la présente invention, le terme"alkyle inférieur"désigne plus particulièrement un radical hydrocarboné, linéaire ou ramifié, de préférence saturé, ayant de 1 à 12, de préférence de 1 à 6, atomes de carbone, tels que notamment méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, tert-butyle, sec-butyle, pentyle, néopentyle, n-hexyle, heptyle, octyle, nonyle, décyle ou dodécyle. Lorsqu'ils sont ramifiés, les radicaux alkyle peuvent être notamment choisis parmi les radicaux 2-ethylhexyle, 2-methylbutyle, 2- méthylpentyle, 1-methylhexyle et 3-methylheptyle. Les groupes en Cl-C4 sont préférés.

Les groupes méthyle et éthyle sont plus spécifiquement préférés.

Selon la présente invention, le terme"halogénoalkyle"désigne un radical alkyle tel que défini ci-dessus substitué par au moins un atome d'halogène, de préférence le fluor. Selon un aspect particulier de l'invention, Rl représente un radical perhalogénoalkyle, de préférence perfluoroalkyle, tel que trifluorométhyle.

Les groupes"alkylène"au sens de l'invention sont des groupes divalents correspondant aux groupes alkyle tels que définis ci-dessus par enlèvement d'un atome d'hydrogène.

Les groupes cycloalkyle ou cycloalkylène sont des radicaux alkyle ou alkylène tels que définis ci-dessus formant un cycle.

Les groupes « aryle » sont des systèmes hydrocarbonés aromatiques mono-, bi-ou tri- cycliques, généralement à 5 ou 6 chaînons, ayant de 6 à 18 atomes de carbone. On peut notamment citer le radical phényle ou naphtyle. Les groupes hétéroaryle sont des systèmes

hydrocarbonés aromatiques présentant sur le (ou les) cycle (s) au moins un hétéroatome, tel que notamment l'azote, le soufre ou l'oxygène.

Le terme hétérocycle désigne des systèmes hydrocarbonés mono-, bi-ou tri-cycliques présentant sur le (ou les) cycle (s) au moins un hétéroatome, tel que notamment l'azote, le soufre ou l'oxygène. Ils peuvent éventuellement présenter au moins une insaturation sur le (ou les) cycle (s). Ils peuvent être aromatiques ou non. A titre d'hétérocycle, on peut notamment citer le groupe pipéridine, pipérazine, pyrrolidine, morpholine, homopipérazine, homopipéridine, thiomorpholine, tétrahydropyridine, thiophène, furane, pyridine, pyrimidine, pyridazine et pyrazine.

Les groupes « alkoxy » correspondent aux groupes alkyle définis ci-dessus reliés au reste la molécule par l'intermédiaire d'une liaison-0- (éther).

Le groupe alkyl-COORI7 correspond à un radical alkyle, de préférence inférieur, présentant à l'extrémité de la chaîne alkyle un radical COON.

Les groupes « alkylthio » correspondent aux groupes alkyle définis ci-dessus reliés au reste de la molécule par l'intermédiaire d'une liaison-S- (thioéther).

Les groupes « alkylsulfonyle » correspondent aux groupes alkyle définis ci-dessus reliés au reste de la molécule par un groupe S02.

Les groupes « alkylsulfoxyde » correspondent aux groupes alkyle définis ci-dessus reliés au reste de la molécule par un groupe SO.

Les groupes « alkylamino » ou « dialkylamino » correspondent à un groupe alkyle ou deux groupes alkyle tels que définis ci-dessus reliés au reste de la molécule par un atome d'azote ou un groupe aminé. Un groupe alkylaminoalkyle correspond à un radical alkyle interrompu par un groupe aminé.

Les groupes « imidazopyridinylalkyle » correspondent au groupe imidazopyridine relié au reste de la molécule par un groupe alkyle tel que défini ci-dessus.

Par « halogène », on entend un atome de fluor, de chlore, de brome ou d'iode.

Par « hétéroatome », on entend un atome choisi parmi 0, N et S.

Les groupes arylalkyle (hétéroarylalkyle et hétérocycloalkyle) sont des groupes comprenant un reste aryle (respectivement hétéroaryl et hétérocycle) tel que défini ci- dessus lié au reste de la molécule au moyen d'une chaîne alkylène. On peut notamment citer à titre de groupe arylalkyle les radicaux benzyle et phénéthyle.

Par « cycles saturés ou non », on entend des systèmes cycliques hydrocarbonés aromatiques ou non présentant éventuellement des hétéroatomes et/ou des insaturations sur leurs cycles. Ils incluent donc notamment des radicaux aryles, hétéroaryle, hétérocycle ou cycloalkyle tels que définis ci-dessus. On peut notamment citer, à titre de cycles saturés ou non, les radicaux cycloalkyle, cycloalkylène, pipéridine, pipérazine, pyrrolidine, morpholine, homo pipérazine, homopipéridine, thiomorpholine, et tétrahydropyridine, Lorsque les groupements OR, et R14 et/ou les groupements Rs et Ri4 et/ou les groupements Rs et Ri5 et/ou les groupements Ris et R4 forment ensemble, avec le noyau aromatique auquel ils sont attachés, un cycle saturé ou non, il s'agit de préférence d'un cycle comprenant de 3 à 8 atomes, aromatique ou non, comprenant éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes, de préférence 0 à 3. Des exemples préférés de tels cycles sont notamment le benzofurane, dihydrobenzofurane, benzodioxane, benzopyrane, dihydrobenzopyrane, benzodioxole.

Par ailleurs, comme indiqué ci-avant, les différents groupes mentionnés ci-dessus peuvent porter ou non un ou plusieurs substituants, choisis par exemple parmi halogène, nitro, cyano, trifluorométhyle, carboxy, (Cl-C6)-alkoxycarbonyle, mono-ou di-(Cl-C6)- alkylaminocarbonyle, aminocarbonyle, mono-ou di-(C6-Cl2)-aryl-ou hétéro-(C2-Cl2)- arylaminocarbonyle, mono-ou di-(C6-Cl2)-aryl-ou hétéro-(C2-CI2)-aryl-(Cl-C6)- alkylaminocarbonyle, hydroxy, alkoxy, (Cl-C6)-alkyle, (Cl-C6)-alkylamino, amino éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements choisis parmi (Cl-C6)-alkyle, (C3-C8)-cYcloalkyle, (C2-Cl2)-aryle, hétéro- (C2-Ci2)-aryle, (C6-Ci2)-aryl- (Ci-C6)-alkyle, <BR> <BR> <BR> hétéro- (C2-Ci2)-aryl- (CI-C6)-alkyle, (Ci-C7)-alcanoyle, cyclo- (C3-Cg)-alcanoyle, (C6-C12)- aroyle, ou (C6-Cs2)-aryl-(Cl-C7)-alcanoyle.

Des composés préférés au sens de l'invention sont des composés de formule (I) ci-dessus dans laquelle au moins une des conditions spécifiées ci-dessous, de préférence toutes, sont respectées : - A représente un phényl, une pyrimidine, une pyridazine ou une pyrazine et/ou - RI représente un groupement méthyle ou éthyle, et/ou - n = 1 et/ou - n'= 1 et/ou - Y est une chaîne alkylène de 2 ou 3 atomes de carbone, de préférence linéaire, et/ou - R2 est un atome d'hydrogène, et/ou - R3 représente un radical choisi parmi : - R4 est un atome d'hydrogène, et/ou - Rg est un atome d'hydrogène, et/ou - G est un groupe CH, et/ou - J est un groupe CH.

D'autres composés préférés au sens de l'invention sont des composés de formule (I) ci- dessus dans laquelle au moins une des conditions spécifiées ci-dessous, de préférence toutes, sont respectées : - A représente un phényl, une pyrimidine, une pyridazine ou une pyrazine et/ou - R1 représente un groupement méthyle ou éthyle, et/ou -n= 1 et/ou - n'= 0 et/ou - Y est une chaîne alkylène de 2 ou 3 atomes de carbone, de préférence linéaire, et/ou - R2 est un atome d'hydrogène, et/ou - R3 représente un radical choisi parmi :

- R4 est un atome d'hydrogène, et/ou - G est un groupe CH, et/ou - J est un groupe CH.

D'autres composés préférés au sens de l'invention sont des composés de formule (I) ci- dessus dans laquelle au moins une des conditions spécifiées ci-dessous, de préférence toutes, sont respectées : - A représente un phényl, une pyrimidine, une pyridazine ou une pyrazine et/ou - RI représente un radical alkyle inférieur, de préférence un groupement méthyle ou éthyle, et/ou - n = 1 et/ou - Y est une chaîne alkylène de 2 ou 3 atomes de carbone, de préférence linéaire, et/ou - R2 est un atome d'hydrogène, et/ou - R4 est un atome d'hydrogène, et/ou -Rs est un atome d'hydrogène, et/ou - G est un groupe CH, et/ou - J est un groupe CH, et/ou - R3 représente un radical choisi parmi :

avec R6 est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur (en particulier méthyle) et r représente 0,1 ou 2 (en particulier 1 ou 2).

D'autres composés préférés au sens de l'invention sont des composés de formule (I) ci- dessus dans laquelle au moins une des conditions spécifiées ci-dessous, de préférence toutes, sont respectées : - A représente un phényl, une pyrimidine, une pyridazine ou une pyrazine et/ou - Rl représente un radical alkyle inférieur, en particulier un groupement méthyle ou éthyle, et/ou -n= 1, et/ou - Y est une chaîne alkylène de 2 ou 3 atomes de carbone, de préférence linéaire, et/ou - R2 est un atome d'hydrogène, et/ou - R4 est un atome d'hydrogène, et/ou - R5 est un atome d'hydrogène, et/ou - G est un groupe CH, et/ou - J est un groupe CH, et/ou - R3 représente un radical choisi parmi : avec R6 est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur (en particulier méthyle), R7 est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur (en particulier méthyle), et m est un entier compris inclusivement entre 0 et 2 (en particulier 0 ou 1).

D'autres composés préférés au sens de l'invention sont des composés de formule (I) ci- dessus dans laquelle au moins une des conditions spécifiées ci-dessous, de préférence toutes, sont respectées : - A représente un phényl, une pyrimidine, une pyridazine ou une pyrazine et/ou - Rl représente un radical alkyle inférieur, en particulier un groupement méthyle ou éthyle, et/ou - n=l, et/ou

- Y est une chaîne alkylène de 2 ou 3 atomes de carbone, de préférence linéaire, et/ou - R2 est un atome d'hydrogène, et/ou - R4 est un atome d'hydrogène, et/ou -Rs est un atome d'hydrogène, et/ou - G est un groupe CH, et/ou - J est un groupe CH, et/ou - R3 représente un radical choisi parmi : avec R7 est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur (en particulier méthyle) et m représente 1 ou 2.

Une sous famille préférée au sens de l'invention est représentée par les composés de formule (I) dans laquelle Ri représente un groupement alkyle inférieur, en particulier méthyle ou éthyle. Comme illustré dans les exemples, de tels dérivés au sens de l'invention présentent des propriétés avantageuses comme ligands des récepteurs 5-HT4.

Une autre catégorie particulière de composés selon l'invention est représentée par les composés de formule générale I dans laquelle A représente un hétérocycle à 6 atomes, éventuellement substitué, contenant un ou deux atomes d'azote ou un groupement phényle éventuellement substitué.

Selon une variante particulièrement préférée, l'invention a pour objet les composés de formule (I) dans laquelle Y est une chaîne alkylène à 2 ou 3 carbones, RI représente un groupement méthyle ou éthyle et A représente un groupement phényle éventuellement substitué.

Une autre catégorie particulière de composés selon l'invention est représentée par les composés de formule générale 1 dans laquelle R3 représente un groupe-NR6-COR13 ou- (NR6) n7-CONR7Rz3) avec Ru représentant un groupe cycloalkyle, un héterocycle, un

groupe arylalkyle, un groupe hétéroarylalkyle, un groupe hétérocycloalkyle, un groupe alkylcarboxy, un groupe cycloalkylcarboxy, un groupe alkyl-COORI7, un groupe imidazopyridinylalkyle, un groupe trifluoroalkyl ou un groupe hétéroarylthioalkyle.

Une famille particulière selon l'invention est représentée par les composés de formule générale (I) tels que définis ci-avant, et les sous-familles indiquées ci-avant, dans lesquels R2 est un atome d'hydrogène, et/ou R4 est un atome d'hydrogène, et/ou Ri4 est un atome d'hydrogène, et/ou Ris est un atome d'hydrogène, encore plus préférentiellement dans lesquels deux au moins des groupes R2, R4, R14 et RIS sont un atome d'hydrogène, encore plus préférentiellement dans lesquels les quatre groupes R2, R4, R14 et Ris représentent chacun un atome d'hydrogène.

Une autre famille particulière selon l'invention est représentée par les composés de formule générale (I) tels que définis ci-avant, et les sous-familles indiquées ci-avant, dans lesquels G est le groupe CH et/ou J est le groupe CH, plus préférentiellement dans lesquels G et J représentent chacun le groupe CH.

Une autre famille particulière selon l'invention est représentée par les composés de formule générale (I) tels que définis ci-avant, et les sous-familles indiquées ci-avant, dans lesquels n égal 1.

Une autre famille particulière selon l'invention est représentée par les composés de formule générale (I) tels que définis ci-avant, et les sous-familles indiquées ci-avant, dans lesquels Y est une chaîne alkylène de 2 ou 3 atomes de carbone, de préférence non ramifiée.

Une autre famille particulière de composés selon l'invention est représentée par les composés de formule générale 1 dans laquelle R4, R5, R14 et R15 représentent l'atome d'hydrogène.

Une autre catégorie particulière de composés selon l'invention est représentée par les composés de formule générale 1 dans laquelle au moins un R4, R5, R14 et R15 est différent de l'atome d'hydrogène. En particulier, au moins un R4, R5, R14 et R15 représente un radical alkoxy (en particulier méthoxy), N02, alkyle (en particulier méthyle) ou un atome

d'halogène (en particulier chlore ou fluor), les autres R4, R5, R14 et R15 représentant avantageusement un atome d'hydrogène.

Comme indiqué, les composés de l'invention peuvent être sous forme de sels, notamment de sels d'addition basiques ou acides, préférentiellement compatibles avec un usage pharmaceutique.

Parmi les acides pharmaceutiquement acceptables, on peut citer, à titre non limitatif, les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, phosphorique, acétique, trifluoroacétique, lactique, pyruvique, malonique, succinique, glutarique, fumarique, tartrique, maléique, citrique, ascorbique, méthane ou éthanesulfonique, camphorique, etc. Parmi les bases pharmaceutiquement acceptables, on peut citer à titre non limitatif, l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, la triéthylamine et la tert-butylamine.

Des exemples spécifiques de composés préférés au sens de l'invention sont notamment les composés tels que décrits dans les exemples, plus spécifiquement ceux des exemples n° 9- 67, 72-102, 104-106 et 112-119, ainsi que leurs sels, et en particulier les composés suivants :

2- (4- 3- [3- (1-ethyl-pyrrolidin-2-ylmethyl)-ureido]-phenyl}-piperazin-1- yl)-ethyl N- (2- Ethoxy-phenyl)-carbamate, 57

2- {3-[(I-methyl-1, 2,5, 6-tetrahydro-pyridine-3-carbonyl)-amino3-phenyl}-piperazin-1 - yl)-ethyl N- (2-Ethoxy-phenyl)-carbamate, 21 2- 4- [3- (3-amino-propionylamino)-phenyl]-piperazin-1-yl}-ethyl N- (2-Ethoxy-phenyl)- carbamate, 42

2- (4- {3- [2-amino-3- (4-hydroxy-phenyl)-propionylamino]-phenyl}-piperazin-1-yl)-e thyl N- (2-Ethoxy-phenyl)-carbamate, 44 2- [4- (3- {3- [3- (4-methyl-piperazin-1-yl)-propyl]-urcido}-phenyl)-piperazin- 1-yl]-ethyl N- (2-Ethoxy-phenyl)-carbamate, 60 2-(4-{3-[(4-pyrrolidin-1-yl-piperidine-1-carbonyl)-amino]-ph enyl}-piperazin-1-yl)-ethy N- (2-Ethoxy-phenyl)-carbamate, 59 2- (4- 3- [2-piperidin-1-yl-ethylcarbamoyl]-phenyl}-piperazin-1-yl)-et hyl N- (2-Ethoxy-<BR> <BR> phenyl) -carbamate, 78

2- (4- {3- [ (2-dimethyIamino-cfhyI)-methyl-carbamoyl]-phenyl}-piperazm-l -yl)-eihylN- (2- Ethoxy-phenyl)-carbamate, 105 Les composés de formule (I) peuvent être préparés selon les techniques connues de l'homme du métier. La présente invention décrit à cet égard différentes voies de synthèse, qui sont illustrées sur les figures 1-4 et dans les exemples, et peuvent être mises en oeuvre par l'homme du métier, comme indiqué dans les exemples. Les composés de départ peuvent être obtenus dans le commerce ou synthétisés selon des procédés habituels. Il est entendu que la présente demande n'est pas limitée à une voie de synthèse particulière, et s'étend à d'autres procédés permettant la production des composés indiqués.

Selon un objet particulier, l'invention réside dans un procédé de préparation d'un composé tel que défini ci-avant, caractérisé en ce que l'on fait réagir un produit de formule (II) avec un produit de formule (III) : dans lesquelles les groupes RI, R2, R3, R4, R5, A, Y, J, G et n ont la même signification que ci-avant, en présence d'un réactif donneur de carbonyle, de préférence le triphosgène ou le système (Boc) 20/DMAP, et on récupère le produit obtenu. La réaction est avantageusement réalisée dans un solvant, par exemple neutre, typiquement un solvant aprotique (Voir figure 1).

Selon un objet particulier, l'invention réside dans un procédé de préparation d'un composé tel que défini ci-avant, caractérisé en ce que l'on fait réagir un produit de formule (IV) avec un produit de formule (III) :

dans lesquelles les groupes Rl, R2, R3, R4, R5, A, Y, J, G et n ont la même signification que ci-avant. La réaction est avantageusement réalisée dans un solvant, par exemple neutre, typiquement un solvant aprotique (Voir figure 2).

Un autre objet particulier de l'invention réside dans un procédé de préparation d'un composé tel que défini ci-avant, caractérisé en ce que l'on fait réagir un produit de formule (V) avec un produit de formule (VI) dans lesquelles les groupes RI, R2, R3, R4, R5, R6, R7, A, Y, J, G, R8-R12, R16 et n, m, p, q ont la même signification que ci-avant, en présence d'un réactif donneur de carbonyle, tel que le triphosgène ou le carbonyl di- imidazole. La réaction est avantageusement réalisée dans un solvant, par exemple neutre, typiquement un solvant aprotique (Voir figure 3).

Un autre objet particulier de l'invention réside dans un procédé de préparation d'un composé tel que défini ci-avant, caractérisé en ce que l'on fait réagir un produit de formule (V) avec un produit de formule (VII) dans lesquelles les groupes Rl, R2, R3, R4, R5, R6, R7, RI 3, A, Y, J, G et n ont la même signification que ci-avant, en présence d'un réactif donneur de carbonyle, tel que le triphosgène ou le carbonyl di-imidazole. La réaction est avantageusement réalisée dans un solvant, par exemple neutre, typiquement un solvant aprotique (Voir figure 3).

Un autre objet particulier de l'invention réside dans un procédé de préparation d'un composé tel que défini ci-avant, caractérisé en ce que l'on fait réagir un produit de formule (V) avec un produit de formule (VIII) dans lesquelles les groupes Rl, R2, R3, R4, R5, R6, R7, A, Y, J, G, R8-R12, R16, n, r, s et t ont la même signification que ci-avant, en présence d'un agent de couplage classique tel que le DCC sur support solide, l'EDCI, la résine PS- carbodiimide. La réaction est avantageusement réalisée dans un solvant, par exemple neutre, typiquement un solvant aprotique (Voir figure 4).

Un autre objet particulier de l'invention réside dans un procédé de préparation d'un composé tel que défini ci-avant, caractérisé en ce que l'on fait réagir un produit de formule (V) avec un produit de formule (IX) dans lesquelles les groupes Rl, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R13, A, Y, J, G et nont la même signification que ci-avant, en présence d'un agent de couplage tel que le DCC, 1'EDCI, la résine PS-carbodiimide. La réaction est avantageusement réalisée dans un solvant, par exemple neutre, typiquement un solvant aprotique (Voir figure 4).

Un autre objet particulier de l'invention réside dans un procédé de préparation d'un composé tel que défini ci-avant, caractérisé en ce que l'on fait réagir un produit de formule (X) avec un produit de formule (VI) dans lesquelles les groupes RI, R2, R3, R4, R5, R7, A, Y, J, G, R8-R12 et n, m, p, q ont la même signification que ci-avant, en présence d'un agent de couplage tel que le DCC, l'EDCI, la résine PS-carbodiimide. La réaction est avantageusement réalisée dans un solvant, par exemple neutre, typiquement un solvant aprotique (Voir figure 5).

Un autre objet particulier de l'invention réside dans un procédé de préparation d'un composé tel que défini ci-avant, caractérisé en ce que l'on fait réagir un produit de formule (X) avec un produit de formule (VII) dans lesquelles les groupes RI, R2, R3, R4, R5, R7, RI 3, A, Y, J, G et n ont la même signification que ci-avant, d'un agent de couplage tel que le DCC, l'EDCI, la résine PS-carbodiimide. La réaction est avantageusement réalisée dans un solvant, par exemple neutre, typiquement un solvant aprotique (Voir figure 5).

Un autre objet de la présente invention concerne des produits intermédiaires utiles pour la préparation de produits selon l'invention. Ces produits intermédiaires sont plus particulièrement choisis parmi le 3-{4-t2-(2-ethoxy-phenylcarbamoyloxy)-éthyl]- pipérazin-l-yl}-benzoate d'éthyle, le 3-{4-[2-(2-ethoxy-phenylcarbamoyloxy)-éthyl]- pipérazin-l-yl}-benzoate de sodium et un de leurs sels d'addition.

Un autre objet de la présente invention concerne toute composition pharmaceutique comprenant un composé tel que défini ci-avant. Il s'agit avantageusement d'une composition pharmaceutique pour le traitement ou la prophylaxie des maladies dans lesquelles un récepteur 5-HT4 est impliqué, par exemple le récepteur 5-HT4e. Les compositions pharmaceutiques selon l'invention sont utilisables notamment pour le traitement ou la prophylaxie de troubles gastro-intestinaux, de troubles du système nerveux central, d'affections cardiaques, d'affections génito-urinaires, de comportements obsessionnels, de la migraine ou de la douleur.

L'invention concerne également l'utilisation d'un composé tel que défini ci-avant pour la préparation d'une composition pharmaceutique destinée à la mise en oeuvre d'une méthode de traitement ou de prophylaxie du corps humain ou animal.

L'invention concerne également une méthode de traitement d'une pathologie dans laquelle un récepteur 5-HT4 est impliqué, comprenant l'administration à un sujet, notamment humain, d'une dose efficace d'un composé ou d'une composition pharmaceutique tels que définis ci-avant.

Les compositions pharmaceutiques selon l'invention comprennent avantageusement un ou plusieurs excipients ou véhicules, acceptables sur le plan pharmaceutique. On peut citer par

exemple des solutions salines, physiologiques, isotoniques, tamponnées, etc., compatibles avec un usage pharmaceutique et connues de l'homme du métier. Les compositions peuvent contenir un ou plusieurs agents ou véhicules choisis parmi les dispersants, solubilisants, stabilisants, conservateurs, etc. Des agents ou véhicules utilisables dans des formulations (liquides et/ou injectables et/ou solides) sont notamment la méthylcellulose, l'hydroxyméthylcellulose, la carboxyméthylcellulose, le polysorbate 80, le mannitol, la gélatine, le lactose, des huiles végétales, l'acacia, etc. Les compositions peuvent être formulées sous forme de suspension injectable, de gels, huiles, comprimés, suppositoires, poudres, gélules, capsules, etc., éventuellement au moyen de formes galéniques ou de dispositifs assurant une libération prolongée et/ou retardée. Pour ce type de formulation, on utilise avantageusement un agent tel que la cellulose, des carbonates ou des amidons.

Les composés ou compositions selon l'invention peuvent être administrés de différentes manières et sous différentes formes. Ainsi, ils peuvent être injectés par voie systémique ou orale, de préférence systémique, comme par exemple par voie intraveineuse, intra- musculaire, sous-cutanée, trans-dermique, intra-artérielle, etc. Pour les injections, les composés sont généralement conditionnés sous forme de suspensions liquides, qui peuvent être injectées au moyen de seringues ou de perfusions, par exemple. Il est entendu que le débit et/ou la dose injectée peuvent être adaptés par l'homme du métier en fonction du patient, de la pathologie, du mode d'administration, etc. Typiquement, les composés sont administrés à des doses pouvant varier entre 0, 1 ug et 100 mg/kg de poids corporel, plus généralement de 0,01 à 10 mg/kg, typiquement entre 0,1 et 10 mg/kg. En outre, des injections répétées peuvent être réalisées, le cas échéant. D'autre part, les compositions selon l'invention peuvent comprendre, en outre, d'autres agents ou principes actifs.

D'autres aspects et avantages de la présente invention apparaîtront à la lecture des exemples qui suivent, qui doivent être considérés comme illustratifs et non limitatifs.

Légende des Figures Figure 1 : Schéma de Synthèse 1 de composés selon l'invention. A, Y, G, J et les groupes R1-R5 ont les mêmes définitions que précédemment.

Figure 2 : Schéma de Synthèse 2 de composés selon l'invention. A, Y, G, J et les groupes RI et R3-R5 ont les mêmes définitions que précédemment.

Figure 3 : Schéma de Synthèse 3 de composés selon l'invention. A, Y, G, J et les groupes R1-R2 et R4-R13 ont les mêmes définitions que précédemment.

Figure 4 : Schéma de Synthèse 4 de composés selon l'invention. A, Y, G, J et les groupes R1-R2, R4-R6 et R8-R13 ont les mêmes définitions que précédemment.

Figure 5 : Schéma de Synthèse 5 de composés selon l'invention. A, Y, G, J et les groupes R1-R2, R4-R5 et R7-R13 ont les mêmes définitions que précédemment.

Matériel et méthodes : Les composés de l'invention ont été obtenus en utilisant des méthodes de synthèse organique et de synthèse parallèle classiques.

Les spectres RMN IH et 13C ont été enregistrés sur un spectromètre AC-200-Brücker. Les déplacements chimiques sont donnés en ppm avec le tetraméthylsilane pris comme référence interne. Les symboles, m, s, sl, d, t, q, quint., dd, td, etc signifient respectivement multiplet, singulet, singulet large, doublet, triplet, quadruplet, quintuplet, doublé dédoublé, triplet dédoublé. Les spectres infrarouge ont été enregistrés sur un appareil Perkin Elmer 841 (pastilles de KBr) ou sur un appareil Brucker vector 22 à transformée de Fourier.

Les points de fusion ont été mesurés sur un banc Kofler.

Les purifications par HPLC préparative ont été réalisées sur un appareil VWR-Knauer et une colonne Uptisphere UP50DS&10US C18 (100x28 mm) à la longueur d'onde de 220 nm (débit : gradient de 15 à 50 ml/min en 4 min, puis constant à 50 ml/min ; solvant A = eau/acétonitrile/acide trifluoroacétique 95/5/0. 05 et solvant B = acétonitrile/eau/acide trifluoroacétique 80/20/0. 05).

Les chromatogrammes de HPLC ont été réalisés sur un appareil Shimadzu SCL10A et une colonne Uptisphère UP50DB-5m C18 (4. 6 x50 mm) avec un débit de 4 ml/mn et à la longueur d'onde de 220 nm.

Les analyses de HPLC/MS ont été réalisées sur un spectromètre Plateform LC Micromass avec une source d'ionisation APCI (colonne TSK gel super ODS 4.6 mm ID x 5 cm, débit 2.75 ml/min, gradient : 100% de A à 100% de B en 3 min., plateau de 100% de B 1 min, solvant A = eau/0. 05% acide trifluoroacétique et solvant B = acétonitrile/eau/acide trifluoroacétique 80/20/0. 05).

Sauf mention contraire, les produits utilisés pour la préparation des composés de formule (I) sont commerciaux et on été utilisés sans purification préliminaire. Les protocoles expérimentaux ci-dessous sont nullement limitatifs et sont donnés à titre d'illustration

Exemple 1 : 1-(3-nitrophényl)pipérazine Dans 50 ml de DMSO sont dissous 28,4 g (0,33 mol, 5,5 éq) de pipérazine. On ajoute alors 6,4 ml (60 mmol) de 3-fluoronitrobenzène. Le mélange est chauffé à 100°C pendant 60h.

Après refroidissement, on verse le milieu réactionnel sur 530 ml d'eau. Le précipité formé est filtré et le filtrat est extrait par Et2O. Après séchage (MgS04) et concentration sous vide le brut est purifié par chromatographie sur colonne (éluant CH2Cl2/MeOH 9 : 1) pour donner 8,04 g du composé attendu sous forme d'une huile orange qui cristallise à température ambiante (rdt 65%).

RMN 1H (CDCl3) # (ppm) : 7,70 (t, Jm = 2 Hz, 1H, CH(2)); 7,64 (ddd, Jo = 8 Hz, Jm = 2 Hz, Jm = 0,6 Hz, 1H, CH(4')); 7,36 (t, Jo = 8 Hz, 1H, CH (s.)), 7,17 (ddd, J. = 8 Hz, Jxl = 2 Hz, Jm = 0, 6 Hz, 1H, CH (6')) ; 3, 30-3, 18 (m, 4H, CH2(3), CH2(5)); 3, 09-2, 97 (m, 4H, CH2(2), CH2(6)).

Exemple 2 : 2-bromoéthyle N- (2-éthoxyphényl) carbamate Dans un bicol de 50 ml placé sous atmosphère d'argon on solubilise 1,5 g (7 mmol, 1,4 éq) de (Boc) 20 dans 5 ml de CH2Cl2 anhydre. On ajoute alors 61 mg (0,5 mol, 10% éq) de DMAP dissous dans 5 ml de CH2C12 anhydre puis 0,65 ml (5 mmol) de 2-éthoxyaniline goutte à goutte. On laisse agiter 20 mn à température ambiante avant d'additionner 0,5 ml (7 mmol, 1,4 éq) de 2-bromoéthanol dilué dans 5 ml de CHUCK anhydre. On laisse évoluer 30 mn à température ambiante puis environ 15h au reflux du dichlorométhane. Le milieu est ensuite refroidi puis concentré sous vide. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice (éluant CH2C12) pour donner 1,43 g (99%) d'une huile incolore.

RMN 1H (CDCl3) # (ppm) : 8,06 (dd, J = 8 Hz, J = 2 Hz, 1H, CH (6)) ; 7,31 (sl, 1H, NH) ; 7,04-6, 80 (m, 3H, CH (3), CH(4), CH(5)) ; 4,49 (t, J = 7 Hz, 2H, CH2O); 4,10 (q, J = 7 Hz, 2H, OCH2) ; 3,59 (t, J = 7 Hz, 2H, CH2Br) ; 1,49 (t, J = 7 Hz, 3H, CH3).

RMN 13C (CDCl3) # (ppm) : 152,7 (CO) ; 146,9 (C2) ; 127,3 (C1) ; 123,0 (C4) ; 120,9 (C6) ; 118,3 (C5) ; 110,9 (C3) ; 64, 4 (CH2O) ; 64,2 (CH2O); 29,1 (CH2Br) ; 14,8 (CH3).

CPG (tR, mn, 90°C, 1 mn, 10°C/mn, 150°C, 20°C/cm) : 9,91.

Exemple 3 : 2- [4- (3-nitrophényl) pipérazino] éthyl N- (2-éthoxyphényl) carbamate La réaction entre 0,47 g (1, 62 mmol) du composé de l'exemple 2, 282 pi (1,62 mmol, 1 éq) de DIEA et 0,42 g (1,46 mmol, 0,9 éq) du composé de l'exemple 1 et quelques cristaux de KI dans 5 ml de DMF conduit, après traitement, à une huile que l'on purifie par chromatographie sur colonne (éluant AcOEt/éther de pétrole 8 : 2) pour donner un mélange purifié à nouveau par chromatographie sur colonne (éluant CH2C12 puis CH2Cl2/MeOH 9 : 1). Le produit est une huile orange qui est conservée sous sa forme chlorhydrate. On obtient 384 mg d'un solide orangé (rdt 58%).

RUN OH base (CDCl3) b (ppm) : 8, 10 (dd, J. = 6 Hz, Jm = 3 Hz, 1H, CH (6)) ; 7,70 (t, Jm = 2 Hz, 1H, CH(2")) ; 7,64 (ddd, J. = 8,2 Hz, Jm = 2 Hz, J = 0,8 Hz, 1H, CH (41)) ; 7, 36 (t, Jo = 8, 2 Hz, 1H, CH(5")), 7.30 (sl, 1H, NH) ; 7, 17 (ddd, J. = 8,2 Hz, Jm = 2 Hz, Jm = 0,8 Hz, 1H, CH ")); 7,03-6, 80 (m, 3H, CH(3), CH(4), CH(5)); 4,35 (t, J = 6 Hz, 2H, OCH2) ; 4,09 (q, J = 7 Hz, 2H, OCH2) ; 3, 56-3, 26 (m, 4H, CH2(3'), CH2(5')); 2,77 (t, J = 6 Hz, 2H, CH2N) ; 2, 75- 2,64 (m, 4H, CH2 (2'), CH2(6')); 1,45 (t, J = 7 Hz, 2H, CH3).

RMN 13c base (CDCl3) 8 (ppm) : 153,2 (CO2) ; 151, 7 (Ci") ; 149, 2 (Cy-) ; 146,8 (C2) ; 129, 5 (Cs") ; 127,5 (C1) ; 122,7 (2C, C4, C4") ; 120,9 (C6) ; 118, 2 (Cs) ; 113,5 (Ce,) ; 110,8 (C3) ; 109,5 (C2-) ; 64, 0 (CH2O) ; 61,9 (CH20) ; 56,9 (CH2N) ; 52,9 (2C, C2-, C6) ; 48,2 (2C, C3', C5') ; 14, 8 (CH3).

Analyse élémentaire : Calc. 3/4H2O) Exp. % C 54,30 54,31 % H 6, 18 6, 30 % N 12,06 11,81

Exemple 4 : 2- [4- (3-aminophényl) pipérazino] éthyl N- (2-éthoxyphényl) carbamate On dissout dans 40 ml de méthanol 1, 08 g (2,60 mmol) du composé de l'exemple 3. On ajoute alors une pointe de spatule de Nickel de Raney, place sous atmosphère d'hydrogène et laisse agiter à température ambiante. On suit l'évolution de la réaction par CCM (éluant AcOEt/éther de pétrole 8 : 2). Au bout de 30 mn on observe une décoloration du milieu réactionnel. Le mélange est alors filtré sur célite et le filtrat concentré sous pression réduite. Le brut est repris dans de l'éther, extrait avec une solution aqueuse d'HCl 1M. La phase aqueuse extraite est ensuite ajustée à pH basique par ajout de K2CO3 puis extraite par AcOEt. Après séchage (Na2SO4) et évaporation de la phase organique on obtient 0,8 g d'un solide jaune pur (rdt 80%). RMN'H (CDC13) 8 (ppm) : 8,09 (dd, J. = 6 Hz, Jm = 3 Hz, 1H, CH (6)) ; 7, 31 (sl, 1H, NH) ; 7,10-6, 79 (m, 4H, CH(3), CH(4), CH(5), ArH) ; 6,39-6, 17 (m, 3H, ArH) ; 4, 35 (t, J = 6 Hz, 2H, OCH2) ; 4, 09 (q, J = 7 Hz, 2H, OCH2) ; 3,59 (sl, 2H, NH2) ; 3,25-3, 14 (m, 4H, CH2 (3'), CH2 (s. ) ; 2, 76 (t, J = 6 Hz, 2H, CH2N) ; 2, 70-2, 60 (m, 4H, CH2 (2-), CH2 (6')) ; 1, 45 (t, J = 7 Hz, 2H, CH3).

. 153, 4 (CO2) ; 152, 5 (C1") ; 147,3 (C3") ; 146,9 (C2) ; 129,9 (Cs) ; 127, 7 (C1) ; 122,7 (C4) ; 120,9 (C6) ; 118,3 (C5) ; 110, 9 (C3) ; 107,0 (C4") ; 106,9 (C6) ; 102,9 (C2") ; 64, 0 (CH20) ; 62,0 (bO) ; 57, 0 (CH2N) ; 53, 4 (2C, C2', C6) ; 48,8 (2C, C3, C5'); 14.8(CH3).

Analyse élémentaire : Calc. 1/4H2O Exp. % C 64,84 64,93 % H 7,38 7,37 % N 14,40 14, 23 Exemple 5 : 2-amino-6-chloropyrazine Dans un réacteur autoclave sont ajoutés successivement 120 ml d'eau, 20,8 ml (0,31 mol, 4,6 éq) d'une solution aqueuse d'ammoniaque à 28% et 10g (0,067 mol, 1 éq) de 2,6- dichloropyrazine. L'autoclave est scellé et le mélange est porté à 140°C pendant 3h puis

laissé à température ambiante pendant 60h. Le mélange est filtré, le précipité est lavé à l'eau, puis séché sous vide. 5,4g (63%) d'une fine poudre sont obtenus.

C4H4CIN3 M =129, 55 g/mol F =151-153°C RMN 1E (CDCl3) 6 (ppm) : 7,88 (s, 1H, CH) ; 7,84 (s, 1H, CH) ; 4,68 (m, 2H, NH2).

HPLC : t = 1,07 min MS : 130 (MI-l+) pureté HPLC : 100% Exemple 6 : 1-(6-Chloro-pyrazin-2-yl)-3-éthyl-urée A 0°C, sous atmosphère d'azote, 5, 5g (42,5 mmol, 1 éq) du composé de l'exemple 5 sont placés dans 40 ml de tétrahydrofurane, puis 1,79g (46,7 mmol, 1,1 éq) d'une suspension d'hydrure de sodium à 60% dans une huile minérale sont ajoutés par portions. Le mélange est agité et la température est portée à 30°C, jusqu'à l'arrêt de l'évolution d'hydrogène.

Après retour à température ambiante, une solution de 5,1 ml (63,8 mmol, 1,5 éq) d'isocyanate d'éthyle dans 10 ml de tétrahydrofurane est ajoutée goutte à goutte. Le mélange est agité 16h à température ambiante, puis évaporé sous vide. Le résidu est repris dans un mélange eau/acétate d'éthyle, trituré 1h et filtré. Le précipité est lavé à l'acétate d'éthyle. 7,9 g (93%) d'un solide brun sont obtenus.

C7H9CIN4O M = 200, 63 g/mol F = 186-188°C RMN H (CDCb) S (ppm) : 8,23 (s, 1H, CH) ; 8,14 (s, 1H, CH) ; 3,44 (q, J = 7 Hz, 2H, NCH2) ; 1,26 (t, J = 7 Hz, 3H, CH3).

HPLC : t = 1, 43 min MS : 201 (MH+) pureté HPLC : 100% Exemple 7 : 1-Ethyl-3-[4-(2-hydroxy-éthyl)-3, 4, 5,6-tétrahydro-2H-[1,2']bipyrazinyl- 6'-yl]-urée

A une suspension de 1g (5 mmol, 1 éq) du composé de l'exemple 6 dans 25 ml de n- butanol, sont ajoutés 624) mmol, 1 éq) de N-(2-hydroxyéthyl) pipérazine et 422 mg (4 mmol, 0,8 éq) de carbonate de sodium. Le mélange est porté au reflux pendant 36h, puis filtré sur fritté. Le filtrat est concentré sous vide. Le résidu est chromatographié sur colonne de silice (éluant : CHUCK 9/MeOH 1) et sont obtenus 0,32 g (22%) d'une huile qui cristallise à l'air. RMN 1H (CDCl3) # (ppm) : 8,82 (sl, 1H, NH), 8,63 (sl, 1H, NH) ; 7,67 (s, 1H, CH) ; 7,59 (s, 1H, CH) ; 3, 68 (t, J = 5 Hz, 2H, OCH2) ; 3,45-3, 65 (m, 4H, CH2(3'), CH2(5')); 3,40 (q, J = 7 Hz, 2H, NCH2CH3) ; 2,55-2, 70 (m, 6H, CH2CH2N, CH2(2'), CH2(6')) ; 2,30 (m, 1H, OH); 1,21 (t, 3 = 7 Hz, 3H, CH3).

HPLC : t= 0,95 min MS : 295 (MH+) Exemple 8 : (2-Ethoxy-phényl)-carbamic acid 2- [6'- (3-éthyl-uréido)-2, 3,5, 6- tétrahydro- [1, 2'Jbipyrazinyl-4-ylJ-éthyl ester A une solution de 310 mg (1, 05 mmol, 1 éq) du composé de l'exemple 7 dans 5 ml de tétrahydrofurane, sont ajoutés 318 ul (2,1 mmol, 2 éq) d'isocyanate de 2-éthoxyphényle.

Le mélange est porté au reflux pendant 17h, puis concentré sous vide. Le résidu est chromatographié sur colonne de silice (éluant : CH2CI2 95/MeOH 5 + 0, 5% NH40H) et 0,31 g (65%) d'un solide blanc sont obtenus.

RMN H (CDCI) 8 (ppm) : 8,65 (t, J = 5 Hz, 1H, NACH2) ; 8,04 (d, J = 6 Hz, 1H, CH(6)); 7, 65 (s, 1H, CH pyr) ; 7,62 (s, 1H, CH pyr) ; 7,32 (sl, 1H, NHCOO) ; 7, 00-6, 75 (m, 3H, CH(3), CH(4), CH(5) ; 4,32 (t, J = 6 Hz, 2H, COOCH2) ; 4,05 (q, J = 7 Hz, 2H, OCH2CH3) ; 3,40-3, 55 (m, 4H, CH2(3'), CH2(5')0; 3,38 (q, J = 6 Hz, 2H, NCH2CH3) ; 2,73 (t, J = 6 Hz,

2H, CH2CH9N) ; 2, 60-2, 70 (m, 4H, CH2(2'), CH2(6')); 1,41 (t, J = 7 Hz, 3H, OCH2CH3) ; 1,19 (t, J = 7 Hz, 3H, NCH2C).

HPLC : t = 1, 40 min MS : 458 (MH+) pureté HPLC : 100% Exemples 9 à 46 : Amides dérivés de l'exemple 4 A une suspension de PS-carbodiimide (Argonaut, 0.96 mmol/g, 74 mg, 0.071 mmol) dans 0.33 ml d'une solution d'hydroxyazabenzotriazole (153 mM DCM {25% DMF}, 0.05 mmol), sont ajoutés 0.5 ml d'une solution du composé de l'exemple 4 (60 mM DCM {20% DMF}, 0.03 mmol) et 0.5 ml des solutions d'acides carboxyliques (66 mM DCM {20% DMF}, 0.033 mmol). Après 24 h à température ambiante, les mélanges réactionnels sont traités avec la résine PS-trisamine (Argonaut, 3. 65 mmollg, 65 mg, 0.24 mmol) durant une nuit. Les composés sont obtenus après concentration à sec des solutions filtrées.

Le composé de l'exemple 26 a été également purifié sur phase inverse (HPLC, gradiant de CH3CN/H20/TFA : 5/95/0. 05 à CH3CN/H20/TFA : 80/20/0. 05).

Pour les acides carboxyliques N-tButyloxycarbonyle (NHBoc) protégés (Exemples 42 à 46), les composés sont obtenus après hydrolyse par une solution DCM/TFA (l : l) (1 ml) pendant 2h à température ambiante et purifiés sur résine échangeuse de cations (SCX). fn"MOLSTRUCTURE PM Qté (mg) Pureté %'tpsrét. (min) j m j'on} ~-t 1 I t ,'. ; 10 Y°- f,) 488. 585 11. 5 94. 8'1. 65 J 489. 57 M+1 v ° NS¢) t ~ ~ t T t} a Jy 10 i " (°1 \ \ i 488. 585 11. 5 94. 8 1. 65 i 489. 57 ; M+1 p 549-625 10. 6 96. 6 1. 76 j 550. 68 JM+1 i ; (ï e i,, ....,. .. ........ ...., .. o : o : ; o ! i 13/Y-] r 482. 621 14. 8 96. 8 1. 7 483. 6) M+1 13 482. 621 14. 8 96. 8 t'1. 55 540. 71 M+l O !, N : f 94 ^ 539, 633 15. 2 96. 2 1. 55 'SH 540. 79 ; M+9 3 f 15 513. 595 15. 4 89. 1 1. 63 514. 64 M+1 _"; v < f 16) i, ^i 494. 632 14 95. 8 1. 7 495. 65 M+1 y : _ f _ ! ; 17 &° % tW 478. 546 12. 6 95. 4 1. 58 479. 54] M+1 o ho f 18 560. 691 17. 3 97. 8 1J3 561. 71 M+1 t _ D TH : ; 19 4119. 573 13. 6 98. 6 1. 4 490. 56 M+1 i n /O , N N tO j S 1 I f '/O'/ Ion n"MOLSTRUCTURE j PM iQté (mg) Pureté%) tpsrét. (min) m i) onj f ! ! 21 NTO C X 1507-631 j 15-1 | 96-9 | 1. 32 150867 M+1 | 21 507. 631 15. 1 96. 9 1. 32 I/ô-t S : i LJ 23 & N f 494. 613 ì 13 j 96. 8 W 1. 62 i 495-551 M+1 o H li i W I II v I I Î i I 24 5 1 533. 7 M+l "'° "-Y-' !) i' F i' : I'I 23 (°" v'494. 613 13 96. 8 ; 1. 62 (495. 55 : M+1 a N i ; 1 1 J I 32. 594 5. 3 93. 5 1. 64 3 533. 7 M+1 i < X-t-1 u ' . _ i i 25 CYY 549. 693 15 97. 9 1. 68 550. 67 M+1 25 549. 6931 i) 26 ANT°-N-) (°l | 511. 663 5 93. 3 1. 34 512. 74 M+1 ------------ .. _. ___.. _.. _ .. -. _ p T'T _, / N I/O w, t 28 531. 653 8. 8 95. 8'15 532J4M+1 _. < t o _ i 29 469. 5821 13. 8 100 i 1. 3 470. 61 M+1 ° k'w"Y' ; i a i çM Î i. 1 J 491. 5891 9. 1 96. 5 1. 64 492. 58 M+l 30 ''° : z 509. 6471 17 90. 4 1. 32 510. 7 mol r ° zizi _ _.. _.. i 32 jT-Y"" '509. 647 17. 8 93. 3 1. 3 510. 69) M+1 im » /O t 33 UTCL. 545. 68 ! 16. 9 94. 1 1. 37 546. 72 +1 " ? . ,. a °S f... ..... E n° | MOLSTRUCTURE | PM. Qté (mg) Pureté% tpsrét. (min) m <onj t 34 541. 648 ; 14. 6 95. 4 1. 78 542. 7 M+1' 1. 78. 542. 7 '° ! i ? < 35., Y'Y°< r\ 495. 62 j 13. 6 93. 1 1. 32 496. 62 M+1 ''° kY"Y j i o ; i 36 rYY° r-°'543. 621 10. 6 88. 6 1. 57 544. 69 M+1 /O N V J Uï /O 37 i ° 527. 622 4. 5 53. 1 1. 65 528. 72 M+1 '/ i 38 569. 702 19. 9 88. 7 1. 73 1570. 66 M+l o i . 39 541. 648 4 80. 6 1. 65 542. 72 M+1 . I o - 40 ebf'-f-b f 477. 562 13. 9 83. 8 7 1. 58 478. 53 M+1 ° t ! 7 w Î "/--'----'--------" 41) (o t < 555. 6751 18. 9 92. 5 1. 68 556. 69 M+l 1 -------------- 1--- 42 CNYO C 455. 5561 12. 1 95. 3 129 ! 456. 53 M+1 /o N e i/ 3 43 eUyO N > 441. 529. 6. 7 86. 4 1. 28 442. 57 M+1 ''""Y-Y _ t 47 ÎÎ É s o 4 f 44 jTy'Y'') j"-fT"547. 652 j 7. 7 92 1. 35 548. 65 M+1 < O l 7 7 7. 7 92 1. 35 5 45 fY'Y'Y) f'523. 674-) 1. 1 100 1. 34 525. 35 M+1} i t -----------.-- /D N ^'H_. J °'-''Y"Y' , '.. . t............ J

Exemples 47 à 67 : Urées dérivées de l'exemple 4 Un mélange de l'exemple 4 (0. 45g, 1.17 mmol) et de TEA (489 µl, 3.51 mmol) dans 3 ml de DCM, est ajouté goutte à goutte à 0°C, à une solution de triphosgène (0128 g, 0.43 mmol) dans 3.3 ml de DCM. On laisse le mélange remonter à température ambiante pendant 1h ; 0. 2 ml de ce mélange sont alors additionnés aux solutions d'amine (60 mM, 0.06 mmol). Après une nuit à température ambiante, les mélanges reactionnels sont traités par 0.125 g de PS-Isocyanate (Argonaut, 1. 44 mmol/g, 0.12 mmol), durant une nuit avant d'être purifiés sur résine échangeuse de cations (SCX).

Certains composés ont été également purifiés sur Silice, éluant A (AcOEt/DCM 80 : 20) pour les exemples 48,49, 51 et 53 et éluant B (AcOEt puis AcoEt/MeOH 1 : 1) pour les exemples 54 à 61, ou sur phase inverse (HPLC, gradiant de CH3CN/H20/TFA : 5/95/0. 05 à CHsCN/O/TFA : 80/20/0.05) pour les exemples 62 à 67. n"MOLSTRUCTURE) PM} Qté (mg)'Pureté % tpsrét. (min) m ton . o j"YY' 47 517. 627 12. 9 92. 7 1. 63 518. 89 M+l v.' 607. 7511 5. 5 100 1. 82 P ! - i !' F/a f f u. . oo 509. 647 3. 2 100 ; g ~/u t 49 1. 68 510. 61 M+l : 6 ) . 51 ? . < 497636 | 3-2 100 1. 67 498. 61 Mf1 <,. t ~___ _ ~ 53 fW''509. 526 4. 5 100 1. 58 510. 59 M+1 tTS _ _t 'L'" .. ... Jy-Y 53 1509. 5261 4. 5 100 1. 58 510. 59 M+1 _ 585. o I-_ L ;'* ?'" 54 | > | S8S. 705 | 10. 6, 74. 6 1. 37 586. 6 |M+1 > ; ç : 55 573. 6941 1. 4 tio. 2 1. 35 574. 51 M+1 /O N'/it J t t _ __ _-, t ~ v ~ _ i 56 SfYrY 554. 688 ; 1 75 1. 32 555. 88 M+1 /O N j''"j 4 t i 57 538. 689'1 1. 7 83. 3 1. 35 539. 68 M+1 I i' 3° ; i 526. 678 1. 6 89. 5 1. 33 527. 81 M+1 f f n° | MOLSTRUCTURE | PM IQté {mg) m lon -.. , i.,. ..,........ .., . . .. , ,....,.. r., .., .. .",. . .., ., .. _... .., ÿ.. n.... _,....". ... _.. ,..,.. .. .... ........ _", ". .. .",... . ....., 59 Il 564. 727 Z 2-3 68 1. 34 565. 67 M+1 60 __.. r-~ 60 5 "1r° \ "°s : 567. 731 2. 4 80 1. 26 # 569. 06 Mol . ____... __.. __. : i 609. 767 2. 6 84. 9 1. 28 610. 75 M+l x'1/lal t f 62 i KovfN% < 1, 600. 76 ! 3 97 1A8 602. 11 M+1| ° 0<. f R t j U <. j _ 785 5. 8 6 62 4 @Y°+ 652A8 M+l , f . < / ! ol 3 'f f fT'' 617. 703 8. 1 94 1. 7 a ! °'-L' t 4 l __ y n o f r o : ï !)" j 66 rY"Y°) r" ! 588. 705 8. 5 95 1. 39 589. 66 M+1 588. 705 8. 5 95 !'L'° 511. 619 4. Î ÎI t '" { ! j

Exemple 68 : 3- [4- (2-Hydroxyéthyl)-pipérazin-1-yl]-benzonitrile Dans 140 ml de DMSO sont dissous 104 g (0,80 mol, 5,5 éq) de 2- (pipérazin-1-yl) éthanol.

On ajoute alors 15,8 ml (0,146 mol) de 3-fluorobenzonitrile. Le mélange est chauffé à 100°C pendant 90h. Après refroidissement, on verse le milieu réactionnel dans 1,5 L d'eau, qui est extrait avec 3x200 ml d'acétate d'éthyle. Les phases organiques rassemblées sont réextraites avec 2x100 ml d'une solution aqueuse d'HCl 2N. Les phases aqueuses acides sont rassemblées, alcalinisées avec 100 ml d'une solution de soude 4N, puis par ajout de carbonate de potassium solide jusqu'à atteindre la saturation. Le mélange est extrait avec 3x300 ml d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur Na2S04 et concentrées sous vide : 18,6 g du composé attendu sont obtenus sous forme d'une huile jaune qui cristallise à température ambiante (rdt : 55%).

RMN H (CDCIg) 6 (ppm) : 2, 50-2, 80 (m, 6H, CH2CH2O, CHvN piperazine) ; 3,10-3, 30 (m, 4H, CH N piperazine) ; 3,67 (t, 3=S Hz, 2H, CH2O) ; 7, 05-7, 15 (m, 3H, Ar-H) ; 7,25- 7,30 (m, 1H, Ar-H).

Exemple 69 : 3-[4-(2-Eydroxy-éthyl)-pipérazin-1-yl]-benzoate d'éthyle A une solution de 18,6 g (80 mmol) du composé de l'exemple 68 dans 185 ml d'éthanol à 95°, refroidie à 0°C, sont ajoutés très lentement 78,9 ml (1,45 mol) d'acide sulfurique. Le mélange est porté au reflux pendant 6h, puis laissé 14h à t. a., et enfin chauffé au reflux 6h supplémentaires. A 0°C, le mélange est versé lentement dans une solution de 154 g de Na2CO3 dans 300 ml d'eau. Des pastilles de soude sont finalement ajoutées pour obtenir un pH = 12. L'éthanol est évaporé sous vide à t. a., puis le milieu est extrait avec 3x200 ml d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur Na2S04 et concentrées sous vide : 15,8 g du composé attendu sont obtenus sous forme d'une huile orange (rdt : 71%).

RMN 1H (CDCl3) # (ppm) : 1,39 (t, J=7 Hz, 3H,-CH3) ; 2,55-2, 75 (m, 6H, CH_CH20, CH N piperazine) ; 3,15-3, 30 (m, 4H, CH N piperazine) ; 3,67 (t, J=5 Hz, 2H, CH2O); 4,37 (q, J=7 Hz, 2H, CH_CO) ; 7,05-7, 15 (m, 3H, Ar-H) ; 7,25-7, 30 (m, 1H, Ar-H).

Exemple 70 : 3-{4-[2-(2-Ethoxy-phénylcarbamoyloxy)-éthyl]-pipérazin-1- yl}-benzoate d'éthyle A une solution de 15,7 g (56,5 mmol) du composé de l'exemple 69 150 ml d'acétonitrile sec, sont ajoutés 9,23 ml (62,3 mmol) de 2-éthoxyphénylisocyanate. Le mélange est porté au reflux pendant 14h, puis 0,9 ml (6,1 mmol) de 2- éthoxyphénylisocyanate sont rajoutés et le milieu réactionnel est chauffé au reflux 6h supplémentaires. Après évaporation sous vide, le résidu est repris dans 500 ml d'éther éthylique, et l'insoluble est filtré. Le filtrat est concentré sous vide et le résidu est chromatographié sur silice (Cyclohexane 80/AcOEt 20 + 3% TEA) pour conduire à 20,5 g du composé attendu sous forme d'une huile incolore (rdt : 82%).

RMN 1H (CDCl3) 8 (ppm) : 1,39 (t, J=7 Hz, 3H, -CH3) ; 1,45 (t, J=7 Hz, 3H,-C) ; 2, 70- 2, 85 (m, 6H, CH N piperazine) ; 3,20-3, 35 (m, 4H, CH N piperazine) ; 4,09 (q, J=7 Hz, 2H, PhOCH2 », 4, 30-4, 45 (m, 4H, CH OCON et PhCOOCHz) ; 6, 80-7, 15 (m, 4H, Ar-H) ; 7,25-7, 60 (m, 4H, Ar-H + NH) ; 8, 05-8, 15 (m, 1H, Ar-H).

HPLC/MS : tR=1, 84 min/442 (M+H).

Exemple 71 : 3-f4-[2-(2-Etlloxy-phéRylcarbamoyloxy)-éthyl]-pipérazin-l -yl}-benzoate de sodium A une solution de 5,0 g (11,3 mmol) du composé de l'exemple 70 dans 30 ml d'éthanol, sont ajoutés 11,3 ml (11, 3 mmol) de solution de soude IN. Le mélange est chauffé à 40°C, sous agitation, pendant 60h. Après évaporation sous vide, et séchage, 4,5 g du composé attendu sont obtenus sous forme d'une solide blanc (rdt : 92%).

RMN H (DMDO-d6) 5 (ppm) : 1, 35 (t, J=7 Hz, 3H,-CH3-2, 70 (m, 6H, CH2CH2O, CH N piperazine) ; 3,05-3, 15 (m, 4H, CHvN piperazine) ; 4,05 (q, J=7 Hz, 2H, PhOCH) ; 4,22 (t, J=6 Hz, 2H, CH2OCON); 6,80-7, 20 (m, 5H, Ar-H) ; 7,32 (d, J=8 Hz, 1H, Ar-H) ; 7,49 (s, 1H, Ar-H) ; 7,66 (d, J=8 Hz, 1H, Ar-H) ; 8, 33 (s, 1H, NH).

HPLC/MS : tR=1, 74 min/414 (M+H de l'acide correspondant).

Exemples 72 à 102 : Amides dérivés de l'exemple 71 A une suspension de PS-carbodiimide (Argonaut, 0. 81 mmol/g, 74 mg, 0.060 mmol) dans 0.33 ml d'une solution d'hydroxyazabenzotriazole (153 mM DCM {25% DMF}, 0.05 mmol), sont ajoutés 0.5 ml d'une solution du composé de l'exemple 71 (66 mM DCM {50% DMF}, 0.033 mmol) et 0.5 ml des solutions d'amines (60 mM DCM {20% DMF}, 0.030 mmol). Après 16 h à température ambiante, les mélanges réactionnels sont traités avec la résine PS-trisamine (Argonaut, 3.65 mmol/g, 65 mg, 0.24 mmol) durant une nuit. Après filtration et rinçage avec 2xO. 5ml, concentration sous vide et reprise dans 0.5 ml de DCM, les mélanges réactionnels sont traités la résine PS-isocyanate (Argonaut, 1.44 mmol/g, 63 mg, 0.090 mmol) durant une nuit. Les composés sont obtenus après concentration à sec des solutions filtrées.

Pour l'exemple 72, la N-tButyloxycarbonyle-éthylènediamine a été l'amine utilisée, le composé obtenu subissant ensuite une hydrolyse par une solution DCM/TFA (1 : 1) (1 ml) pendant 2h à température ambiante. II a été purifié sur résine échangeuse de cations (SCX). Les composés des exemples 101 et 102 ont eux aussi été purifiés sur résine échangeuse de cations (SCX). n° STRUCTURE PM Qté (mg) Pureté (%) Tpsrét. (min) m j ton r 9 72 ST tN@g 455. 56 5. 6 100 1. 15 456. 45 M+ 1 Et ?" rYY g 73 508. 67 8. 6 100 1. 68 i, ï" 74 558. 69 11. 4 90. 73 1. 21 559. B1 M 1 eN<tX '' S 75 570. 70 8. 2 81. 2 1. 22 571. 58 L M+ 1 !" ii ./ u"UA 76 570. 70 10. 2 81. 36 1. 22 571. 57 M+1 ?" y'U ° YL ggg-jrg g gO g 564. 64 M+1 77 563. 75 13 81. 04 1. 23 564. 64 Ms 1 0 (T°-"--Qa i. Q . ., '1 79 511. 67 12. 4 95. 58 1. 18 512. 54 M+ 1 (N) , 0Et Et I 80' 552. 72 16. 2 90 1. 13 553. 66 M+ 1 Y "" r 81 El T > 549. 72 16. 2 95. 73 1. 17 550. 61 M+1 I N V 82 I , 3' 497. 64 12. 2 96. 13 1. 19 498. 55 M+ 1 , , J 0 T (S 83 ¢tift>& 523. 68 15. 2 100 1. 19 524. 54 M+ 1 r en. 'Np g ° Y gy gg 495. 57 M+ 1 O nu STRUCTURE PM Qté (mg) Pureté (%) Tpsrét. (min) m} ion ! Us A, 85 C 585. 75 13. 1 88. 35 1. 25 586. 59 j M+1 l Î N o 523. 68 10 76. 14 1. 19 524. 54 I M+ 1 N i 87 t3Nr° C 488. 59 10. 5 84. 98 1. 53 489. 52 M+1 N N O 88 483. 62 13. 5 85. 35 1. 20 484. 58 M+1 9n- Co<~C@9. 89 571. 73 16. 2 97. 19 1. 26 572. 61 M+ 1 _ &9Y0 tS '° . o g g g gg 0 r 90 571. 73 14. 8 94. 15 1. 3 572. 61 | Mf 1 Û CE. VEt.--- N O 92 505. 62 13. 7 90. 44 1. 46 506. 51 M+ 1 /O N 93 537. 66 10. 8 92. 28 1. 36 538. 56 M+ 1 cl 94 eN5° te 523. 68 14. 7 85. 75 1. 16 524. 53 M+ 1 _. CT°CLA 95 N 497. 64 11. 4 99 1. 21 498. 60 M+ 1 k, (yT°C 96 525. 70 14. 4 100 1. 19 526. 56 H M+ 1 - - CM, O ^ 9 ? 551. 74. 92. 2 92. 64 1. 23 552. 67 M+ 1 n° STRUCTURE PM Qté (mgj Pureté (%) Tps rét. (min) m Ion . v C O tNs AA 98 won 525. 70 14. 5 95. 56 1. 21 526. 57 M+1 N CNx / CM, CH I/lol OH \ 99 W W 498. 63 12. 4 95. 93 1. 41 499. 54 M+ 1 d Sm) X 100 580. 78 16. 5 84. 15 1. 13 581. 66 M+ 1 'C- Da a 101 tsT°me 587. 73 6. 3 84. 76 1. 58 588. 56 M 1 ge El fikY N j p ; 102 542. 64 4. 8 79. 19 1. 30 543. 52 M+ 1 ourN iL)

Exemple 103 : Methyl- (2-piperidin-1-yl-ethyl)-amine A 0°C, sous azote, à une solution de 2g (15, 6 mmol) de 2-piperidin-1-yl-ethylamine dans 20 ml de THF fraîchement distillé, sont ajoutés 2,60 ml (18,7 mmol) de triéthylamine puis goutte à goutte 1,79 ml (18,7 mmol) de chloroformiate d'éthyle. Le mélange est agité 16h à température ambiante. Après évaporation à sec, le résidu est repris dans un mélange acétate d'éthyle/solution de Na2CO3 saturée. La phase aqueuse est extraite encore deux fois à l'acétate d'éthyle, puis les phases organiques rassemblées sont séchées sur Na2S04, filtrées et évaporées sous vide. 3, 1g d'une huile incolore sont obtenus.

Le brut est repris dans 70 ml de THF fraîchement distillé. A cette solution refroidie à 0°C, sous est ajoutée goutte à goutte une suspension de 1,17g (30,8 mmol) d'hydrure mixte de lithium et d'aluminium. Le mélange est porté au reflux pendant 16h, puis la réaction est stoppée par l'ajout successif de 1,17 ml d'eau, 1,17 ml de soude 4N, puis 1,17 ml d'eau. Après filtration et lavage du précipité à l'éther, le filtrat est évaporé à sec et le résidu est distillé sous vide (80°C, 5 mbar). 1, 15g (52%) sont obtenus sous forme d'une huile incolore.

RMN H (CDCtg) 8 (ppm) : 1, 35-1,50 (m, 2H, CH2-CH2-CH2) ; 1,50-1, 75 (m, 4H, CH- CH2-CH2) ; 2,30-2, 55 (m, 9H, 3CH2N et NCH. 67 (t, J=6 Hz, 2H, CH2N).

Exemples 104 à 106 : Amides dérivés de l'exemple 71 A une solution de 400mg (0,92 mmol) de composé de l'exemple 71 dans 8 ml de dichlorométhane, sont ajoutés successivement 0,128 ml (0,92 mmol) de triéthylamine, 0,92 mmol d'amine, 124 mg (0,92 mmol) d'hydroxybenzotriazole, et 176 mg (0, 92 mmol) de chlorhydrate de 1- (3-diméthylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimide. Le mélange est agité à température ambiante pendant 24h, puis dilué avec 10 ml d'une solution de Na2C03 saturée. La phase aqueuse est extraite encore deux fois au dichloromethane, puis les phases organiques rassemblées sont séchées sur Na2S04, filtrées et évaporées sous vide. Le résidu est chromatogrphié sur colonne de silice (éluant : AcOEt + 3% triéthylamine).

Exemple 104 : 2-(4-{3-[2-piperidin-1-yl-ethyl)-methyl-carbamoyl]-phenyl}-p iperazin-1- yl)-ethyl N- (2-Ethoxy-phenyl)-carbamate 0, 210 g (42%) d'une huile jaune est obtenue.

RMN 1H (CDCl3) 8 (ppm) : 1,40-1, 70 (m, 9H, CH2-CH2-CH2 et-C ; 2,20-2, 35 (m, 2H, CH2N) ; 2,40-2, 70 (m, 4H, 2xCH2N); 2,70-2, 85 (m, 6H, CCH20, CH N piperazine) ; 2,97 (s, 1, 5H, NC) ; 3,08 (s, 1,5H, NC) ; 3,20-3, 30 (m, 4H, CH2N piperazine) ; 3,30- 3,40 (m, 1H, CH2NCH3) ; 3,60-3, 70 (m, 1H, CONCH3) ; 4,09 (q, J=7 Hz, 2H, PhOCH ; 4,35 (t, J=6 Hz, 2H, CH CON) ; 6, 80-7, 0 (m, 6H, Ar-H) ; 7,25-7, 35 (m, 2H, Ar-H et NH) ; 8,05-8, 15 (m, 1H, Ar-H).

HPLC : t= 8.31 min MS : 538 (MH) pureté HPLC : 98% Exemple 105 : 2-(4-{3-[(2-dimethylamino-ethyl)-methyl-carbamoyl]-phenyl}-p iperazin-1- yl)-ethyl N-(2-Ethoxy-phenyl)-carbamate 0,150 g (32%) d'une huile incolore est obtenue.

RMN 1H (CDCl3) # (ppm) : 1,45 (t, J=7 Hz, 3H, -CH3) ; 2,09 (s, 3H, NC) ; 2,31 (s, 3H, NCH3) ; 2,35-2, 40 (m, 1H, CHZN) ; 2,45-2, 50 (m, 1H, CH2N); 2, 70-2, 85 (m, 6H, CH2CH2O, CH2N piperazine); 2,98 (s, 1, 5H, CONCI-13 H 3,30 (m, 4H, CH N piperazine) ; 3,30-3, 35 (m, 1H, CH2NCH3) ; 3,60-3, 70 (m, 1H, CH9NCH3) ; 4,10 (q, J==7 Hz, 2H, PhOCH ; 4, 35 (t, J=6 Hz, 2H, CH2OCON) ; 6,80-7, 0 (m, 6H, Ar-H) ; 7,25-7, 35 (m, 2H, Ar-H et NH) ; 8,05-8, 15 (m, 1H, Ar-H).

HPLC : t = 8, 19min MS : 498 (MH) pureté HPLC : 98% Exemple 106 : 2-(4-{3-[(2-diethylamino-ethyl)-methyl-carbamoyl]-phenyl}-pi perazin-1- yl)-ethyl N-(2-Ethoxy-phenyl)-carbamate 0,180 g (38%) d'une huile incolore est obtenue.

RMN 1H (CDCl3) # (ppm) : 0,89 (t, J=7 Hz, 3H, NCH2CH3); 1,09 (t, J=7 Hz, 3H, NCH2CH ; 1,45 (t, J=7 Hz, 3H, OCH2CH3); 2,36 (q, J=7 Hz, 2H, INCH, ; 2, 50-2, 85 (m, 10H, 2x NCH2, CH2CH2O, CH2N piperazine) ; 3,00 (s, 1, 5H, CONCH, ; 3,09 (s, 1, 5H, CONCH, ; 3,20-3, 30 (m, 4H, CH2N piperazine) ; 3,35-3, 40 (m, 1H, CH2NCH3) ; 3,55-3, 65 (m, 1H, CLINCH3) ; 4,09 (q, J=7 Hz, 2H, PhOCH2); 4,35 (t, J=6 Hz, 2H, CH2OCON); 6,80-7, 0 (m, 6H, Ar-H) ; 7,25-7, 35 (m, 2H, Ar-H et NH) ; 8,05-8, 15 (m, 1H, Ar-H).

HPLC : t = 9,00 min MS : 526 (MH) pureté HPLC : 99% Exemple 107 : 2- [4- (3-nitrophényl)-pipérazm-l-ylj-éthanol

Dans 100 ml de DMSO sont dissous 153 ml (1,170 mol, 5,5 éq) de 2-(pipérazin-1- yl) éthanol. On ajoute alors une solution de 22,6 ml (0,214 mol) de 3-fluoro-nitrobenzène dans 105 ml de DMSO. Le mélange est chauffé à 100°C pendant 30h. Après retour à température ambiante, on verse le milieu réactionnel dans 2 L d'eau, et le précipité est filtré. Après séchage sous vide, 41, 8 g du composé attendu sont obtenus sous forme d'un solide jaune (rdt : 78%).

PF : 102-104°C.

RMN 1H (CDC13) 8 (ppm) : 2,60-2, 80 (m, 6H, CHCHxO, CH N piperazine) ; 3,25-3, 35 (m, 4H, CH2N piperazine) ; 3,69 (t, J=5 Hz, 2H, CH2O) ; 7,17 (d, J=8 Hz, 1H, H6) ; 7,38 (t, J=8 Hz, 1H, H5) ; 7,67 (d, J=8 Hz, 1H, H4) ; 7,72 (s, 1H, H2).

HPLC/MS : tR=0, 90 min/252 (M+H).

Exemple 108 : 1-[2-(tert-Butyl-diméthyl-silanyloxy)-éthyl]-4-(3-nitro-ph ényl)- pipérazine A une suspension de 4,25g (16,9 mmol) de composé de l'exemple 107 dans 150 mI d'acétonitrile, sont ajoutés successivement, 7,05 ml (50,7 mmol, 3 éq) de triéthylamine et 7,64g (50,7 mmol, 3éq) de tert-butyl-chloro-diméthylsilane. Le mélange est agité à température ambiante pendant 16h, puis porté au reflux pendant 2h. Après évaporation sous vide, le résidu est repris dans un mélange dichlorométhane/solution aqueuse saturée de carbonate de sodium. La phase organique est séchée sur Na2S04, filtrée et concentrée sous vide. Le résidu est chromatographié sur silice (Cyclohexane 80/AcOEt 20) pour conduire à 5,03 g du composé attendu sous forme d'une huile jaune (rdt : 81%).

RMN 1H (CDCl3) # (ppm) : 0,08 (s, 6H, 2x SICH ; 0,91 (s, 9H, C(CH3)3); 2,60 (t, J=6 Hz, 2H, CCH20) ; 2,65-2, 75 (m, 4H, CH N piperazine) ; 3,20-3, 30 (m, 4H, CH N

piperazine) ; 3,80 (t, J=6 Hz, 2H, CHzO) ; 7, 14 (d, J=8 Hz, 1H, H6) ; 7,33 (t, J=8 Hz, 1H, H5) ; 7,66 (d, J=8 Hz, IH, H4) ; 7, 71 (s, 1H, H2).

HPLCIMS : tR=2, 10 min / 366 (M+H). <BR> <BR> <P>Exemple 109 : 1- [2- (tert-Butyl-diméthyl-silanyloxy)-éthyl]-4- (3-aminophényl)- pipérazine 5, 03g (13, 8 mmol) de composé de l'exemple 108 dissous dans 100 ml de méthanol, sont soumis sous agitation vigoureuse pendant 2h, à une atmosphère d'hydrogène (P=1 atm. ), en présence de 500 mg de charbon palladié (10%). Après filtration du catalyseur, le résidu est concentré sous vide : 4,37 g du composé attendu sous forme d'une huile incolore (rdt : 94%).

RMN 1H (CDCl3) # (ppm) : 0,07 (s, 6H, 2x SiCH39 ; 0,90 (s, 9H, C(CH3)3); 2,55 (t, J=6 Hz, 2H, CH2CH20) ; 2, 60-2, 70 (m, 4H, CH_N piperazine) ; 3,10-3, 20 (m, 4H, CH2N piperazine) ; 3.60 (s large, 2H, NH2) ; 3,79 (t, J=6 Hz, 2H, CHO) ; 6.22 (d, J=8 Hz, 1H, H6) ; 6, 25 (s, 1H, H2) ; 6,36 (d, J=8 Hz, 1H, H4) ; 7,04 (t, J=8 Hz, 1H, H5).

HPLC/MS : tR=1, 83 min/336 (M+H).

Exemple 110 : N-(3-{4-[2-(tert-Butyl-diméthyl-silanyloxy)-éthyl]-pipéra zin-1-yl}- phényl)-3-diéthylamino-propionamide A une solution de 4,37g (13,0 mmol) de composé de l'exemple 109 dans 130 ml de dichlorométhane, sont ajoutés successivement 7,59 ml (54,6 mmol, 4,2 éq) de triéthylamine, 2,36g (13,0 mmol, léq) de chlorhydrate d'acide 3- (N- diéthyl) aminopropionique, 1, 93g (14,3 mmol, 1, 1 éq) de 1-hydroxybenzotriazole et 4,59g (14,3 mmol, l, léq) de tetrafluoroborate de O-(benzotriazol-1-yl)-N, N, N', N'- tetraméthyluronium (TBTU). Le mélange est agité à température ambiante pendant 72h, puis est dilué avec 100 ml de solution aqueuse saturée de carbonate de sodium. La phase organique est encore extraite deux fois avec une solution saturée de Na2C03, puis elle est séchée sur Na2SO4, filtrée et concentrée sous vide. Le résidu est chromatographié sur silice (Dichlorométhane 96/MeOH 4 + 0,4% NH40H puis Dichlorométhane 90/MeOH 10 + 1% NH40H) pour conduire à 2,87 g du composé attendu sous forme d'une huile incolore (rdt : 47%).

RMN 1H (CDCl3) # (ppm) : 0,07 (s, 6H, 2x SiC) ; 0,90 (s, 9H, C (CH3)3); 1, 12 (t, J=7 Hz, 6H, 2x CH3CH2); 2, 40-2,70 (m, 14H, CH2CH2O + COCH2CH2N + + 2xCH3CH + 2xCH2N piperazine) ; 3,15-3, 25 (m, 4H, 2xCH N piperazine) ; 3,80 (t, J=6 Hz, 2H, CHxO) ; 6. 63 (d, J=8 Hz, 1H, H6) ; 6,79 (d, J=8 Hz, 1H, H4) ; 7,15 (t, J=8 Hz, 1H, H5) ; 7,42 (s, 1H, H2).

HPLC/MS : tR=1, 85 min/463 (M+H).

Exemple 111 : 3-Diéthylamino-N-{3-[4-(2-hydroxy-éthyl)-pipérazin-1-yl]- phényl}- propionamide A une solution de 1,15g (2,5 mmol) de composé de l'exemple 110 dans 10 ml de tetrahydrofurane, sont ajoutés 1,56 g (5,0 mmol, 2 éq) de fluorure de tetrabutylammonium.

Le mélange est agité à température ambiante pendant 12h, puis évaporé sous vide. Le résidu est repris dans 20 ml de dichlorométhane et 20 ml d'eau. La phase aqueuse est extraite à nouveau deux fois avec 20 ml de dichlorométhane. Les phases organiques sont rassemblées, puis séchées sur Na2SO4, filtrées et concentrées sous vide. Le résidu est chromatographié sur silice (Dichlorométhane 95 / MeOH 5 + 0,5% NH4OH) pour conduire à 660 mg du composé attendu sous forme d'une huile incolore (rdt : 76%).

RMN il (CDCl3) # (ppm) : 1,13 (t, J=7 Hz, 6H, 2x CH3CH2) ; 2,45-2, 80 (m, 14H, CH CH2O + COCH H + 2xCHZN piperazine) ; 3,20-3, 30 (m, 4H, 2xCHIN piperazine) ; 3,66 (t, J=5 Hz, 2H, CHzO) ; 6.61 (d, J=8 Hz, 1H, H6) ; 6,79 (d, J=8 Hz, 1H, H4) ; 7,17 (t, J=8 Hz, 1H, H5) ; 7,45 (s, 1H, H2) ; 11, 19 (s large, 1H).

HPLC/MS : tu 0, 29 min/349 (M+H).

Exemples 112 à 119 : Phénylcarbamates dérivés de l'exemple 111 A 0,5 ml de solution de phénylisocyanate substitué (0,3 M CH3CN, 0,15 mmol), sont ajoutés 0,8 ml d'une solution de composé de l'exemple 111 (0, 188 M CH3CN, 0,15 mmol).

Les milieux réactionnels sont soumis à une agitation orbitalaire, et maintenus à 72°C (température extérieure) pendant 20h. Après retour à température ambiante, 0,25 ml de solution de phénylisocyanate substitué (0,3 M CH3CN, 0,075 mmol) sont ajoutés, puis les milieux réactionnels sont agités dans les mêmes conditions à 72°C, pendant 20h. Après évaporation sous vide, les résidus sont repris dans 2 ml de DMSO et purifiés par HPLC préparative (Gradient : 10% B->100% B en 15 min). Après évaporation sous vide, les produits attendus sont repris dans un mélange AcOEt (2 ml)/solution de Na2C03 saturée (2 ml). Les composés attendus sont obtenus après évaporation à sec des phases organiques.

Les composés sont analysés par HPLC/MS. STRUCTURE PM Tps rét. (min) m Ion r M+l 112 NyO O (>, 527, 67 1, 57 528, 23 M+1 % c'O 0 i. . N'1 ° 113 NW uN<N ( 562, 11 1, 49 562, 20 M n ' !'14 i N,, I Nr , 532, 09 1, 62 532, 16 M G o lis 527, 67 1, 43 528, 23 M+1 o , CH. 116 542, 64 1, 60 543, 21 M+l o 117 559, 71 1, 58 560, 26 M+1 XF _ XF 1 18 S o mN<NCH, S51, ô1 1, 62 552, 20 M+1 i lr"" o 119 o

Résultats biologiques : Les composés de l'invention ont été évalués par la mesure de leur constante d'affinité Ki réalisées par déplacement d'un radio-ligand [3H]-GR113808 sur des cellules gliales de rat exprimant de manière stable, l'isoforme humaine h5-HT4e.

Les cellules gliales à confluence sont lavées 2 fois au PBS et centrifugées 5 min à 300g. Le culot est utilisé immédiatement et les cellules sont suspendues dans 10 volumes d'HEPES (50 mM, pH 7.4, 4°C) puis homogénéisées avec un téflon et centrifugées 20min à 40000g.

Le culot est suspendu à nouveau dans 15 volumes d'HEPES. Les expériences de déplacement sont effectuées dans 500gl de tampon (HEPES 50mM) contenant 20p1 de radio-ligand [3H3-GRI 13808 à une concentration de 0.2 nM por l'isoforme h5-HT4e ou à

une concentration égale à la moitié du Kd du radio-ligand pour les autres isoformes exprimées dans les cellules COS, 20µl de ligand compétiteur à 7 concentrations variables et 50µl de préparation membranaires (100-200X1g de protéines déterminé par dosage selon la méthode de Bradford). La liaison est effectuée à 25°C pendant 30 min et la réaction est arrêtée par filtration rapide sous vide (Brandel Harvester) sur filtres Whatman GF/B préincubés dans une solution de PEI 0. 1% afin de réduire la liaison non spécifique.

La radioactivité liée aux membranes est retenue par le filtre qui est découpé puis lavé avec un tampon froid (50mM Tris-HCl, pH 7.4) et incubé une nuit dans 4 ml de liquide à scintillation. La radioactivité est mesurée à l'aide d'un compteur à scintillation liquide ( Beckmman LS 6500C). Les données de liaison sont obtenues par régression linéaire assistée par ordinateur (Graph Prism Program, Graph Pad Software. Inc ; San Diego, CA) Les résultats du tableau suivant sont donnés à titre d'exemple : Exemple n° Ki (nM) 21 013 42 0, 17 44 0, 18 57 oxo9 59 0 24 60 0, 20 78 16 105 0, 75