Verbindungen zur Behandlung der Alzheimer Erkrankung

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind substituierte 1 ,2-Ethylendiamine der allgemeinen Formel (I)

wobei die Reste R ¹ bis R ¹³ , A, B, L und i nachfolgend definiert sind, einschließlich deren pharmakologisch verträglichen Salze, Diastereomere, Enantiomere, Racemate, Hydrate und Solvate davon. Ein weiterer Gegenstand dieser Erfindung betrifft Arzneimittel enthaltend eine erfindungsgemäße Verbindung der Formel I sowie die Verwendung einer erfindungsgemäßen Verbindung zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prävention der Alzheimer Erkrankung (AD) sowie weiteren Erkrankungen, die mit einer abnormalen Prozessierung vom Amyloid Precursor Protein (APP) oder Aggregation vom Abeta Peptid einhergehen, sowie Erkrankungen, die durch eine Inhibition der ß-Sekretase behandelt oder verhindert werden können. Entsprechende Erkrankungen schließen MCI („mild cognitive impairment"), Trisomie 21 (Down Syndrom), zerebrale Amyloidangiopathie, degenerative Demenzen, erbliche zerebrale Hämorrhagien mit Amyloidosen vom Holländischen Typ (HCHWA-D), Alzheimer Demenz mit Lewy Körpern, Trauma, Schlaganfall, Pancreatitis, Einschlusskörper Myositis (IBM), sowie weitere periphere Amyloidosen, Diabetes und Arteriosklerose ein.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen inhibieren ebenfalls die Aspartylprotease Cathepsin D und sind daher geeignet zur Unterdrückung der Metastasierung von Tumorzellen.

Darüber hinaus sind Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels sowie einer erfindungsgemäßen Verbindung Gegenstand dieser Erfindung.

Hintergrund der Erfindung

In der EP 652 009 A1 werden Inhibitoren der Aspartat-Protease beschrieben, welche die Produktion von beta -Amyloid Peptiden in Zellkultur und in vivo inhibieren.

Die WO 00/69262 offenbart eine beta-Sekretase und ihre Verwendung in Assays zur Auffindung potentieller Wirksubstanzen zur Behandlung der AD.

Die WO 01/00663 offenbart Memapsin 2 (humane beta-Sekretase) wie auch ein rekombinantes katalytisch aktives Enzym. Zusätzlich werden Methoden zur Identifizierung von Inhibitoren des Memapsin 2 beschrieben.

Die WO 01/00665 offenbart Inhibitoren von Memapsin 2 zur Behandlung der AD.

Die WO 03/057721 offenbart substituierte Aminocarboxamide zur Behandlung der AD.

Die WO 05/004802 offenbart substituierte benzylsubstituierte N-Alkyl- Phenylcarboxamide zur Behandlung der AD.

Zur Zeit gibt es keine effektiven Behandlungsmethoden, die die AD verhindern, aufhalten oder umkehren könnten.

Aufgabe der Erfindung

Es ist daher Aufgabe der vorliegenden Erfindung, neue substituierte 1 ,2- Ethylendiamine zur Verfügung zu stellen, welche die durch die ß-Sekretase vermittelte Spaltung von APP (Amyloid Precursor Protein) inhibieren.

Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist auch physiologisch verträgliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen mit a norganischen oder organischen Säuren zur Verfügung zu stellen.

Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht darin, pharmazeutische Zusammensetzungen, enthaltend mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung oder ein erfindungsgemäßes physiologisch verträgliches Salz neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln zur Verfügung zu stellen.

Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung betrifft pharmazeutische Zusammensetzungen, enthaltend einen oder mehrere, vorzugsweise einen Wirkstoff, der aus den erfindungsgemäßen Verbindungen und/ oder den entsprechenden Salzen ausgewählt ist, sowie einen oder mehrere, bevorzugt einen weiteren Wirkstoff neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.

Eine weitere Aufgabe dieser Erfindung betrifft die die Verwendung mindestens einer der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Inhibition der ß-Sekretase.

Des weiteren ist es Aufgabe dieser Erfindung, neue Arzneimittel bereit zu stellen, welche zur Behandlung oder Prophylaxe von Erkrankungen oder Zuständen geeignet sind, die mit einer abnormalen Prozessierung vom Amyloid Precursor Protein (APP) oder Aggregation vom Abeta Peptid einhergehen.

Des weiteren ist es Aufgabe dieser Erfi ndung, neue Arzneimittel bereit zu stellen, welche zur Behandlung oder Prophylaxe von Erkrankungen oder Zuständen geeignet sind, die durch Inhibierung der ß-Sekretase Aktivität, beeinflussbar sind.

Ferner ist es eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, neue Arzneimittel bereit zu stellen, welche zur Behandlung und/oder Prävention der Alzheimer Erkrankung (AD) sowie weiteren Erkrankungen, die mit einer abnormalen Prozessierung von APP oder Aggregation vom Abeta Peptid einhergehen, sowie Erkrankungen, die durch eine Inhibition der ß-Sekretase behandelt oder verhindert werden können, insbesondere AD, geeignet sind.

- A -

Eine weitere Aufgabe dieser Erfindung betrifft eine Methode zur Inhibition der ß- Sekretase Aktivität

Weitere Aufgaben der vorliegenden Erfindung ergeben sich für den Fachmann unmittelbar aus den vorhergehenden und nachfolgenden Ausführungen.

Gegenstand der Erfindung

Ein erster Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind substituierte 1 ,2- Ethylendiamine der allgemeinen Formel (I)

in der

Aryl- oder Heteroaryl-, wobei die Gruppe A neben den Resten L gegebenenfalls mit einem oder mehreren Fluoratomen substituiert sein kann,

jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, lod, Hydroxy-, Carboxy-, Formyl-, Cyano-, Nitro-, F ₃ C-, HF ₂ C-, FH ₂ C-, Ci- e-Alkyl-, C _2-6 -Alkenyl-, C _2-6 -AIkJ ny I- , Ci _-6 -Alkyl-S-, Ci- ₆ -Alkyl-S-Ci- ₃ -alkyl-, C ₃ - ₇ -Cycloalkyl-, C ₃ - ₇ -Cycloalkyl-Ci- ₆ -alkyl-, C ₃ - ₇ -Cycloalkyl-C ₂ - ₆ -alkenyl-, C _3- 7-Cycloalkyl-C _2- 6-alkinyl-, C _3- 7-Cycloalkenyl-, C _3- 7-Cycloalkenyl-Ci-6- alkyl-, C ₃ - ₇ -Cycloalkenyl-C ₂ - ₆ -alkenyl-, C ₃ - ₇ -Cycloalkenyl-C _2-6 -alkinyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-Ci-e-alkyl-, Heterocyclyl-C _2-6 -alkenyl-, Heterocyclyl-C _2-6 -alkinyl-, Aryl-, Aryl-Ci _-6 -alkyl-, Aryl-C _2-6 -alkenyl-, Aryl- C _2-6 -alkinyl-, Aryl-C _3-7 -cycloalkyl-, Heteroaryl-, Heteroaryl-Ci _-6 -alkyl-, Heteroaryl-C _2-6 -alkenyl-, Heteroaryl-C _2-6 -alkinyl-, Heteroaryl-C _{3- 7} -cycloalkyl-, R ¹³ -O-, R ¹³ -O-Ci _-3 -alkyl-, (R ¹² ) ₂ N-, (R ¹² ) ₂ N-CO-, R ¹² -CO-

(R ¹² )N-, (R ¹² ) ₂ N-CO-(R ¹² )N-, R ¹² -SO ₂ -(R ¹² )N-, (R ¹² ) ₂ N-SO ₂ - oder Ci- ₆ -Alkyl-SO ₂ -, wobei die oben genannten Gruppen gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, lod, Hydroxy-, Oxo-,

Carboxy-, Formyl-, Cyano-, Nitro-, F ₃ C-, HF ₂ C-, FH ₂ C-, Hydroxy-Ci- e-alkyl-, C _{1 -3} -Alkyl-, C _{1 -6} -Alkoxy-, (R ¹² ) ₂ N-, (R ¹² ) ₂ N-C _{1 -3} -Alkyl-, (R ¹² ) ₂ N- CO- und HOSO ₂ - substituiert sein können,

i O, 1 , 2 oder 3,

B eine Ci- ₄ -Alkylen-Brücke, wobei die Ci _-4 -Alkylen-Brücke gegebenenfalls mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe, Fluor, Chlor, Brom, lod, Hydroxy-, Oxo-, Carboxy-, Cyano-, Nitro-, F ₃ C-, HF ₂ C-, FH ₂ C-, Ci _-4 -Alkyl-, Ci- _{6 -Alkyl-S-C 1 -3 -alkyl-, C 3 - 7 -Cycloalkyl-, Cs-y-Cycloalkyl-d-s-alkyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-C-i-s-alkyl-, Aryl-, Aryl-Ci -3 -alkyl-, -, Aryl-C 3- 7 -cycloalkyl-, Heteroaryl-, Heteroaryl-Ci -3 -alkyl-, Heteroaryl-C 3- 7 -cycloalkyl-, R ¹³ -O-, (R ¹² ) 2 N-SO 2 -, (R ¹² ) 2 N-, (R ¹² ) 2 N-Ci -3 -alkyl-, (R ¹² ) 2 N- CO-, R ¹² -SO 2 -, R ¹² -CO-(R ¹² )N-, R ¹² -SO 2 (R ¹² )N-, (R ¹² ) 2 N-SO 2 -, R ¹² -CO- und R ¹² -SO- substituiert sein kann, und wobei zwei am selben Kohlenstoffatom der Ci -4 -Alkylen-Brücke gebundene Ci -4 -Alkyl-Reste unter Ausbildung einer C 3-7 - Cycloalkylgruppe miteinander verbunden sein können, und wobei die oben genannten Ci -4 -Alkyl-Reste und die aus den Ci -4 -Alkyl-}

Resten ausgebildete C _3- 7-Cycloalkylgruppe gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, lod, Hydroxy-, Oxo-, Carboxy-, Formyl-, Cyano-, Nitro-, F ₃ C-, C _{1 -3} -Alkyl-, C _{1 -3} -Alkoxy-, R ¹³ -O- Ci-s-alkyl-, R ¹² -CO(R ¹² )N-, R ¹² -SO ₂ (R ¹² )N-, (R ¹² ) ₂ N-, (R ¹² ) ₂ N-Ci _-3 -alkyl-,

(R ¹² ) ₂ N-CO-, (R ¹² ) ₂ N-SO ₂ - und HOSO ₂ - substituiert sein können,

R ¹ Wasserstoff, Ci _-6 -Alkyl-, C _2-6 -Alkenyl-, C _2-6 -Alkinyl-, Cs-y-Cycloalkyl-, C _3-7 - Cycloalkyl-Ci-6-alkyl-, C ₃ - ₇ -Cycloalkyl-C ₂ -6-alkenyl-, C _3-7 -Cycloalkyl -C _2-6 -

alkinyl-, C _3-7 -Cycloalkenyl-, Cs-yCycloalkenyl-Ci-e-alkyl-, C _{3- 7} -Cycloalkenyl-C ₂ - ₆ -alkenyl-, C ₃ - ₇ -Cycloalkenyl-C ₂ - ₆ -alkinyl-, Heterocyclyl- , Heterocyclyl-Ci-6-alkyl-, Heterocyclyl-C ₂ -6-alkenyl-, Heterocyclyl-C _2-6 - alkinyl-, Aryl-, Aryl-Ci _-6 -alkyl-, Aryl-C _2-6 -alkenyl-, Aryl-C _2-6 -alkinyl-, Aryl- C ₃ -7-cycloalkyl-, Heteroaryl-, Heteroaryl-Ci _-6 -alkyl-, Heteroaryl-C _2-6 - alkenyl-, Heteroaryl-C ₂ - ₆ -alkinyl- oder Heteroaryl-Cs-y-cycloalkyl-, wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, lod, Hydroxy-, Oxo-, Carboxy-, Formyl-, Cyano-, Nitro-, F ₃ C-, Ci-3-Alkyl-, Ci-3-Alkoxy-,

Hydroxy-Ci- ₆ -alkyl-, (R ¹² ) ₂ N-, (R ¹² ) ₂ N-Ci _-3 -alkyl-, (R ¹² ) ₂ N-CO-, (R ¹² ) ₂ N- SO ₂ -, R ¹² -CO-(R ¹² )N-, R ¹² -SO ₂ (R ¹² )N- und HOSO ₂ - substituiert sein können,

R ² Ci- ₆ -Alkyl-, C _2-6 -Alkenyl-, C _2-6 -AIkJ nyl-, Ci- ₆ -Alkoxy-Ci- ₃ -alkyl-, Ci _-6 -Alkyl-

S-d- ₃ -alkyl-, C ₃ - ₇ -Cycloalkyl-, Cs.y-Cycloalkyl-d-s-alkyl-, C ₃ -y-Cycloalkyl- C _2-3 -alkenyl-, C ₃ - ₇ -Cycloalkenyl-, C ₃ - ₇ -Cycloalkenyl-Ci- ₃ -alkyl-, C ₃ - ₇ -Cycloalkenyl-C _2-3 -alkenyl-, C _3-7 - Cycloalkenyl-C _2-3 -alkinyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-Ci- ₃ -alkyl-, Heterocyclyl-C _2-3 -alkenyl-, Heterocyclyl-C _2-3 -alkinyl-, Aryl-, Aryl-Ci _-3 -alkyl-

, Aryl-C _2-3 -alkenyl-, Aryl-C _2-3 -alkinyl-, Aryl-Cs-y-cycloalkyl-, Heteroaryl-, Heteroaryl-Ci _-3 -alkyl-, Heteroaryl-C _2-3 -alkenyl-, Heteroaryl-C _2-3 -alkinyl- oder Heteroaryl-Cs-ycycloalkyl-, wobei die oben genannten Reste gegebene nfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der

Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, lod, F ₃ C-, HF ₂ C-, FH ₂ C- Hydroxy-, Oxo-, Carboxy-, Formyl-, Cyano-, Nitro-, (R ¹² ) ₂ N-, (R ¹² ) ₂ N-C _1-3 - Alkyl-, HOSO ₂ -, Ci _-3 -Alkyl-, Ci-e-Alkyl-S-Ci-s-alkyl-, (R ¹² ) ₂ N-SO ₂ -, R ¹² - CO-(R ¹² )N-, R ¹² -SO ₂ (R ¹² )N-, (R ¹² ) ₂ N-C _{1 -3} -Alkyl-, (R ¹² ) ₂ N-CO-, R ¹³ -O- und R ¹³ -O-Ci _-3 -alkyl- substituiert sein können,

R ³ , R ⁴ jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Ci _-6 -Alkyl-, Fluor, F ₃ C-, HF ₂ C- oder FH ₂ C-,

R ⁵ Wasserstoff, Ci _-6 -Alkyl-, C ₂ - ₆ -Alkenyl-, C ₂ - ₆ -Alkinyl-, C ₃ - ₇ -Cycloalkyl-, C _3-7 - Cycloalkyl-Ci _-4 -alkyl-, C ₃ -7-Cycloalkyl-C _2-4 -alkenyl-, C ₃ - ₇ -Cycloalkyl-C ₂ - ₄ - alkinyl-, C ₃ - ₇ -Cycloalkenyl-, C ₃ - ₇ -Cycloalkenyl-Ci _-4 -alkyl-, C _{3- 7} -Cycloalkenyl-C _2-4 -alkenyl-, C ₃ - ₇ -Cycloalkenyl-C ₂ - ₄ -alkinyl-, Heterocyclyl- , Heterocyclyl-Ci _-4 -alkyl-, Heterocyclyl-C _2-4 -alkenyl-, Heterocyclyl-C _2-4 - alkinyl-, Aryl-, Aryl-Ci _-4 -alkyl-, Aryl-C _2-4 -alkenyl-, Aryl-C _2-4 -alkinyl-, Aryl- C ₃ - ₇ -cycloalkyl-, Heteroaryl-, Heteroaryl-Ci _-4 -alkyl-, Heteroaryl-C _2-4 - alkenyl-, Heteroaryl-C _2-4 -alkinyl- oder Heteroaryl-Cs-ycycloalkyl-, wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der

Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, lod, Hydroxy-, Oxo-, Carboxy-, Formyl-, Cyano-, Nitro-, Ci _-3 -Alkyl-, C-ι-6-Alkoxy-, Ci _-3 -Alkyl-S-, Aryl-, Heteroaryl-, Heteroaryl-Ci _-3 -alkyl-, Aryl-Ci _-6 -alkyl-, R ¹² -CO-(R ¹² )N-, R ¹² -SO ₂ (R ¹² )N- (R ¹² ) ₂ N-SO ₂ -, (R ¹² ) ₂ N-, (R ¹² ) ₂ N-Ci _-3 -alkyl-, (R ¹² ) ₂ N-CO- und HOSO ₂ - substituiert sein können,

R ⁶ C _2-6 -Alkenyl-, C _2-6 -AIkJ nyl-, Cs-y-Cycloalkyl-Ci-s-alkyl-, C _3-7 -Cycloalkyl-C ₂ - ₄ -alkenyl-, C ₃ - ₇ -Cycloalkyl-C _2-4 -alkinyl-, C _3-7 -Cycloalkenyl-, C _{3- 7} -Cycloalkenyl-Ci- ₆ -alkyl-, C ₃ - ₇ -Cycloalkenyl-C _2-6 -alkenyl-, C _3-7 - Cycloalkenyl-C^-alkinyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-C-i-s-alkyl-,

Heterocyclyl-C _2-4 -alkenyl-, Heterocyclyl-C _2-4 -alkinyl-, Aryl-C _2-4 -alkyl- (R ¹² ) ₂ N-Aryl-, (R ¹² ) ₂ N-Aryl-Ci _-3 -alkyl-, Aryl-C _2-4 -alkenyl-, Aryl-C _2-4 -alkinyl-, Aryl-Cs- ₇ -cycloalkyl-, Heteroaryl-, Heteroaryl-Ci _-3 -alkyl-, Heteroaryl-C _2-4 - alkenyl-, Heteroaryl-C _2-4 -alkinyl- oder Heteroaryl-Cs-ycycloalkyl-, wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, lod, Hydroxy-, Oxo-, Carboxy-, Formyl-, Cyano-, Nitro-, Ci _-3 -Alkyl-, Cs-y-Cycloalkyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-C _{1 -3} -alkyl-, R ¹³ -O-, R ¹³ -O-C _1-3 -alkyl-, Aryl-, Heteroaryl-, Heteroaryl-Ci _-3 -alkyl-, Aryl-Ci _-6 -alkyl-, (R ¹² ) ₂ N-, (R ¹² ) ₂ N-Ci _-3 - alkyl-, (R ¹² ) ₂ N-CO-, R ¹² -CO-(R ¹² )N-, (R ¹² ) ₂ N-CO-N(R ¹² )-, (R ¹² ) ₂ N-SO ₂ -, R ¹² -SO ₂ -(R ¹² )N- und HOSO ₂ - substituiert sein können,

R ⁷ Wasserstoff, Ci- ₆ -Alkyl-, C ₂ - ₆ -Alkenyl-, C ₂ - ₆ -Alkinyl-, Ci _-6 -Alkoxy-Ci- ₃ - alkyl-, C ₃ - ₇ -Cycloalkyl-, C^-Cycloalkyl-Ci-s-alkyl-, Heterocyclyl-Ci _-3 -alkyl- , Aryl-, Aryl-C-ι- ₃ -alkyl-, Heteroaryl- oder Heteroaryl-Ci _-3 -alkyl-, wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der

Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, lod, Cyano-, Hydroxy-, Ci _-3 - Alkyl-, C-ι- ₆ -Alkoxy- und (R ¹² ) ₂ N- substituiert sein können,

R ⁸ Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, lod, Cyano-, Ci _-6 -Alkyl-, C ₂ - ₆ -Alkenyl-, C _2-6 -AIkJ nyl-, C ₃ - ₇ -Cycloalkyl-, Cs-y-Cycloalkyl-C-i-e-alkyl-, C _3-7 -Cycloalkyl-

C _2-6 -alkenyl-, C^-Cycloalkyl-C^e-alkinyl-, C ₃ - ₇ -Cycloalkenyl-, C _{3- 7} -Cycloalkenyl-Ci- ₆ -alkyl-, C _3-7 -Cycloalkenyl-C _2-6 -alkenyl-, C _3-7 - Cycloalkenyl-C _2-6 -alkinyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-Ci-e-alkyl-, Heterocyclyl-C _2-6 -alkenyl-, Heterocyclyl-C _2-6 -alkinyl-, Aryl-, Aryl-Ci- ₆ -alkyl- , Aryl-C _2-6 -alkenyl-, Aryl-C _2-6 -alkinyl-, Aryl-C^-cycloalkyl-, Heteroaryl-,

Heteroaryl-C-ι- ₆ -alkyl-, Heteroaryl-C _2-6 -alkenyl-, Heteroaryl-C _2-6 -alkinyl-, Heteroaryl-C^-cycloalkyl-, R ¹³ -O-, R ¹³ -O-Ci _-3 -alkyl-, R ¹⁰ -SO ₂ -(R ¹¹ )N- oder R ¹⁰ -CO-(R ¹¹ )N-, wobei die oben genannten Gruppen gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der

Gruppe bestehend aus Ci _-6 -Alkyl-, Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy-, Oxo-, Carboxy-, Formyl-, Cyano-, Nitro-, C _2-6 -Alkenyl-, C _2-6 -Alkinyl-, C-ι- ₆ -Alkyl- S-, Ci-e-Alkyl-S-Ci-s-alkyl-, C ₃ - ₇ -Cycloalkyl-, C ₃ - ₇ -Cycloalkyl-Ci- ₆ -alkyl-, Aryl-, Aryl -Ci- ₆ -alkyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-Ci- ₆ -alkyl-, Heteroaryl-, Heteroaryl-Ci- ₆ -alkyl-, R ¹³ -O-, R ¹³ -O-CO-, R ¹³ -CO-, R ¹³ -O-CO-(R ¹² )N-,

(R ¹² ) ₂ N-CO-O-, R ¹³ -O-Ci _-3 -alkyl-, (R ¹² ) ₂ N-, (R ¹² ) ₂ N-CO-, R ¹² -CO-(R ¹² )N-, (R ¹² ) ₂ N-CO-(R ¹² )N-, (R ¹² ) ₂ N-SO ₂ -, (R ¹² ) ₂ N-SO ₂ -(R ¹² )N-, R ¹² -SO ₂ -, F ₃ C-, HF ₂ C-, FH ₂ C-, F ₃ C-O-, HF ₂ C-O-, FH ₂ C-O- und R ¹² -SO ₂ -(R ¹² )N- substituiert sein können,

R ⁹ jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, lod, Ci-3-Alkyl-, R ¹³ -O- oder (R ¹² ) ₂ N-, wobei die oben genannte Ci _-3 -Alkyl-Gruppe gegebenenfalls mit einem oder mehreren Fluoratomen substituiert sein kann,

R ¹⁰ Ci- ₆ -Alkyl-, C ₂ - ₆ -Alkenyl-, C ₂ - ₆ -Alkinyl-, Cs-y-Cycloalkyl-, C _3-7 -Cycloalkyl- Ci- ₄ -alkyl-, C ₃ - ₇ -Cycloalkyl-C ₂ - ₄ -alkenyl-, C ₃ - ₇ -Cycloalkyl-C ₂ - ₄ -alkinyl-, C ₃ - 7-Cycloalkenyl-, C ₃ -7-Cycloalkenyl-Ci _-4 -alkyl-, C ₃ -7-Cycloalkenyl-C _2-4 - alkenyl-, C ₃ - ₇ -Cycloalkenyl-C ₂ - ₄ -alkinyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-Ci _-4 - alkyl-, Heterocyclyl -C _2-4 -alkenyl-, Heterocyclyl-C _2-4 -alkinyl-, Aryl-, Aryl-Ci-

₄ -alkyl-, Aryl-C _2-4 -alkenyl-, Aryl-C _2-4 -alkinyl-, Aryl-C^-cycloalkyl-, Heteroaryl-, Heteroaryl-Ci _-4 -alkyl-, Heteroaryl-C _2-4 -alkenyl-, Heteroaryl- C _2-4 -alkinyl-, Heteroaryl-C _3-7 -cycloalkyl- oder (R ¹² ) ₂ N-, wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der

Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy-, Oxo-, Carboxy-, Formyl-, Cyano-, Nitro-, Ci _-3 -Alkyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-Ci _-3 -alkyl- , R ¹³ O-, R ¹³ -O-Ci _-3 -alkyl-, R ¹² -CO(R ¹² )N-, R ¹² -SO ₂ (R ¹² )N-, (R ¹² ) ₂ N-SO ₂ - , R ¹² -SO ₂ -, R ¹² -SO-, R ¹² -S-, (R ¹² ) ₂ N-, (R ¹² ) ₂ N-Ci _-3 -alkyl- und (R ¹² ) ₂ N-CO- substituiert sein können,

R ¹¹ Wasserstoff, Ci _-6 -Alkyl-, C _2-6 -Alkenyl-, C _2-6 -Alkinyl-, C _3-7 -Cycloalkyl-, C _3-7 - Cycloalkyl-Ci _-3 -alkyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-C-i-s-alkyl-, Heterocyclyl-C _2-3 -alkenyl-, Heterocyclyl-C _2-3 -alki nyl-, Aryl-, Aryl-Ci _-3 -alkyl- , Heteroaryl-, Heteroaryl-Ci _-3 -alkyl-, Heteroaryl-C _2-3 -alkenyl- oder

Heteroaryl-C _2-3 -alki nyl- , wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy-, Oxo-, Carboxy-, Formyl-, Cyano-, Nitro-, Ci _-3 -Alkyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-Ci _-3 -alkyl-

, R ¹³ O-, R ¹³ -O-Ci _-3 -alkyl-, (R ¹² ) ₂ N-SO ₂ -, R ¹² -SO ₂ -, R ¹² -SO-, R ¹² -S-, (R ¹² ) ₂ N-, (R ¹² ) ₂ N-C _{1 -3} -alkyl- und R ¹² CO- substituiert sein können,

oder

R ¹⁰ und R ¹¹ zusammen eine C _2- 6-Alkylen-Brücke bilden, so dass unter

Einschluss des mit R ¹¹ verbundenen Stickstoff-Atoms und der mit R ¹⁰ verbundenen SO ₂ - bzw. CO-Gruppe ein heterocyclischer Ring ausgebildet wird,

wobei eine oder zwei -CH ₂ -Gruppen der C _2- 6-Alkylen-Brücke unabhängig voneinander durch O, S, SO, SO ₂ oder -N(R ¹² )- derart ersetzt sein können, dass jeweils zwei O- oder S-Atome oder ein O mit einem S-Atom nicht unmittelbar miteinander verbunden sind, und wobei die C-Atome der oben genannten C2-6-Alkylen-Brücke gegebenenfalls mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy-, Carboxy-, Formyl-, Cyano-, F ₃ C-, Ci _-6 -Alkyl-, Ci _-6 -Alkoxy-, Oxo- und Nitro- substituiert sein können,

R ¹² jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Ci-6-Alkyl-, Ci-6-Alkoxy-C-ι- ₃ -alkyl-, C ₃ - ₆ -Cyclyoalkyl-, C ₃ - ₆ -Cyclyoalkyl-Ci- ₃ -alkyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-Ci-s-alkyl-, Aryl-, Aryl-C-ι- ₃ -alkyl-, Heteroaryl- oder Heteroaryl-Ci-3-alkyl-, wobei zwei am gleichen Stickstoffatom gebundene Ci _-6 -Alkylgruppen zusammen eine C2-6-Alkylen-Brücke ausbilden können, so dass unter Einschluss des mit den Resten R ¹² verbundenen Stickstoff- Atoms ein heterocyclischer Ring ausgebildet wird, wobei eine -CH ₂ -Gruppe der C ₂ - ₆ -Alkylen-Brücke durch O, S oder -

N(R ¹³ )- ersetzt sein kann, und wobei die oben genannten Reste und der heterocyclische Ring gegebenenfalls unabhängig vo neinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, lod, Hydroxy-, Oxo-, Carboxy-, Formyl-, Cyano-, Nitro-, C-ι-3-Alkyl-,

Hydroxy-Ci-3-Alkyl-, Ci- ₃ -Alkoxy-, (R ¹³ ) ₂ N-CO- oder (R ¹³ ) ₂ N- substituiert sein können, und

R ¹³ jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Ci _-6 -Alkyl-, C _2-6 -Alkenyl-, C _2-6 -Alkinyl-, C ₃ - ₇ -Cycloalkyl-, Cs-yCyclyoalkyl-Ci-s-alkyl-, Heterocyclyl-,

Heterocyclyl-Ci- ₃ -alkyl-, Aryl-, Aryl-Ci _-3 -alkyl-, Heteroaryl- oder Heteroaryl-C-ι- ₃ -alkyl-, wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der

Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, lod, Hydroxy-, Oxo-, Carboxy-, Formyl-, Cyano-, Nitro-, Ci _-3 -Alkyl- und Ci _-3 -Alkoxy- substituiert sein können,

bedeuten, deren pharmakologisch verträglichen Salze, Diastereomere, Enantiomere, Racemate, Hydrate und Solvate davon.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und ihre physiologisch verträglichen Salze weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, insbesondere eine Hemmwirkung der ß-Sekretase Aktivität, insbesondere der ß-

Sekretase vermittelten Spaltung von APP.

Aufgrund der inhibitorischen Eigenschaften der erfindungsgemäßen Verbindungen gegenüber der Cathepsin D-Aktivität, eignen sich die Verbindungen ebenfalls zur Unterdrückung der Metastasierung von Tumorzellen.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind auch die physiologisch verträglichen Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen mit anorganischen oder organischen Säuren.

Daher ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen, einschließlich der physiologisch verträglichen Salze, als Medikament ebenfalls ein Gegenstand dieser Erfindung.

Ein weiterer Gegenstand dieser Erfindung sind pharmazeutische

Zusammensetzungen, enthaltend mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung oder ein erfindungsgemäßes physiologisch verträgliches Salz neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.

Ein weiterer Gegenstand dieser Erfindung sind pharmazeutische

Zusammensetzungen, enthaltend einen oder mehrere, vorzugsweise einen Wirkstoff, der aus den erfindungsgemäßen Verbindungen und/oder den entsprechenden Salzen ausgewählt ist, sowie einen oder mehrere, bevorzugt einen Wirkstoff, beispielsweise

ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus beta-Sekretase Inhibitoren; gamma- Sekretase Inhibitoren; Amyloid Aggregationsinhibitoren wie z. B. Alzhemed; direkt oder indirekt wirkende neuroprotektive Substanzen; anti-Oxidantien wie z.B. Vitamin E oder Ginkolide; anti-inflammatorische Substanzen wie z. B. Cox- Inhibitoren, NSAIDs mit zusätzlich oder alleinigen Aß senkenden Eigenschaften; HMG-CoA Reduktase Inhibitoren (Statine); Acetylcholinesterase-Inhibitoren wie Donepezil, Rivastigmin, Tacrin, Galantamin; NMDA Rezeptor Antagonisten wie z. B. Memantine; AMPA Agonisten; die Konzentration oder Freisetzung von Neurotransmittern modulierende Substanzen wie NS-2330; die Ausschüttung von Wachstumshormon induzierende Substanzen wie Ibutamoren Mesylat und Capromorelin; CB-1 Rezeptor Antagonisten oder inverse Agonisten; Antibiotika wie Minocyclin oder Rifampicin; PDE-IV und PDE- IX Inhibitoren, GABAA inverse Agonisten, Nikotinische Agonisten, Histamin H3 Antagonisten, 5 HT-4 Agonisten oder partielle Agonisten, 5HT-6 Antagonisten, a2- Adrenoreceptor Antagonisten, muscarinische M1 Agonisten, muscarinische M2 Antagonisten, metabotrope Glutamat-Rezeptor 5 positive Modulatoren, sowie weiteren Substanzen, die Rezeptoren oder Enzyme in einer Art und Weise modulieren, dass die Wirksamkeit und/oder die Sicherheit der erfindungsgemäßen Verbindungen erhöht und/oder unerwünschte Nebenwirkungen reduziert werden, neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.

Ein weiterer Gegenstand dieser Erfindung sind pharmazeutische Zusammensetzungen, enthaltend einen oder mehrere, vorzugsweise einen Wirkstoff, der aus den erfindungsgemäßen Verbindungen und/ oder den entsprechenden Salzen ausgewählt ist, sowie einen oder mehrere, bevorzugt einen Wirkstoff, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Alzhemed, Vitamin E, Ginkolide, Donepezil, Rivastigmin, Tacrin, Galantamin, Memantine, NS-2330, Ibutamoren Mesylat, Capromorelin, Minocyclin und/oder Rifampicin neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.

Ein weiterer Gegenstand dieser Erfindung ist die Verwendung mindestens einer der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Inhibition der ß-Sekretase.

Ebenfalls ein Gegenstand dieser Erfindung ist die Verwendung mindestens einer erfindungsgemäßen Verbindung oder eines physiologisch verträglichen Salzes solch einer Verbindung zur Herstellung eines Arzneimittels, das zur Behandlung oder Prophylaxe von Erkrankungen oder Zuständen geeignet ist die mit einer abnormalen Prozessierung vom Amyloid Precursor Protein (APP) oder Aggregation vom Abeta Peptid einhergehen.

Ebenfalls ein Gegenstand dieser Erfindung ist die Verwendung mindestens einer erfindungsgemäßen Verbindung oder eines physiologisch verträglichen Salzes solch einer Verbindung zur Herstellung eines Arzneimittels, das zur Behandlung oder

Prophylaxe von Erkrankungen oder Zuständen geeignet ist, die durch Inhibierung der ß-Sekretase Aktivität beeinflussbar sind.

Ein weiterer Gegenstand dieser Erfindung ist die Verwendung mindestens einer erfindungsgemäßen Verbindung oder einer erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung zur Herstellung eines Arzneimittels, das zur Behandlung und/oder Prävention der Alzheimer Erkrankung (AD) sowie weiteren Erkrankungen, die mit einer abnormalen Prozessierung von APP oder Aggregation vom Abeta Peptid einhergehen, sowie Erkrankungen, die durch eine Inhibition der ß-Sekretase behandelt oder verhindert werden können, insbesondere AD, geeignet ist.

Entsprechende Erkrankungen schließen MCI („mild cognitive impairment"), Trisomie 21 (Down Syndrom), zerebrale Amyloidangiopathie, degenerative Demenzen, erbliche zerebrale Hämorrhagien mit Amyloidosen vom Holländischen Typ (HCHWA-D), Alzheimer Demenz mit Lewy Körpern, Trauma, Schlaganfall, Pancreatitis, Einschlusskörper Myositis (IBM), sowie weitere periphere Amyloidosen, Diabetes und Arteriosklerose ein.

Ein weiterer Gegenstand dieser Erfindung ist eine Methode zur Inhibition der ß- Sekretase Aktivität, dadurch gekennzeichnet, dass ß-Sekretase mit einer inhibitorisch wirksamen Menge einer der erfindungsgemäßen Verbindungen in Kontakt gebracht wird.

Weitere Gegenstände der Erfindung ergeben sich für den Fachmann in naheliegender Weise aus der vorhergehenden und weiteren Beschreibung der Erfindung .

Detaillierte Beschreibung der Erfindung Sofern nicht anders angegeben, besitzen die Gruppen, Reste und Substituenten R ¹ bis R ¹³ , A, B, L und i die zuvor und nachfolgend angegebenen Bedeutungen.

Kommen Reste, Substituenten oder Gruppen in einer Verbindung mehrfach vor, so können diese eine gleiche oder verschiedene Bedeutungen aufweisen.

In einer bevorzugten Ausführungsform der Verbindungen der vorliegenden Erfindung bedeutet die Gruppe

einen Phenylring oder eine 5- oder 6-gliedrige aromatische Heteroarylgruppe, die 1 , 2 oder 3 Heteroatome ausgewählt aus N, O und S enthält.

In einer anderen bevorzugten Ausführungsform besitzt die Gruppe

folgende Bedeutungen:

M N —- MN

In einer bevorzugteren Ausführungsform der Verbindungen der vorliegenden Erfindung bedeutet die Gruppe

eine 5- oder 6-gliedrige aromatische Heteroarylgruppe, die 1 oder 2 Heteroatome ausgewählt aus N, O und S enthält, wobei maximal ein O oder S Atom enthalten sein kann.

In einer besonders bevorzugten Ausführungsform der Verbindungen der vorliegenden Erfindung bedeutet die Gruppe

einen Phenyl-, Thienyl-, Thiazolyl-, Pyrazolyl- oder einen Pyridyl-Rest, wobei der Phenyl-, der Thienyl-, der Thiazolyl und der Pyridyl-Rest als besonders bevorzugt gelten.

Bevorzugt bedeutet der Substituent L jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, lod, Hydroxy-, Carboxy-, Cyano-, Nitro-, F ₃ C-, HF ₂ C-, FH ₂ C-, Ci- e-Alkyl-, C _2-6 -Alkenyl-, C _2-6 -Alkinyl-, C ₃ -7-Cycloalkyl-, C3-rCycloalkyl-Ci-3-alkyl-, Aryl-, Aryl-Ci- ₃ -alkyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-Ci _-3 -alkyl-, Heteroaryl-, Heteroaryl-Ci _-3 - alkyl-, R ¹³ -O-, R ¹³ -O-Ci _-3 -alkyl-, (R ¹² ) ₂ N-, (R ¹² ) ₂ N-CO-, R ¹² -CO-(R ¹² )N-, (R ¹² ) ₂ N-CO- (R ¹² )N-, (R ¹² ) ₂ N-SO ₂ -, R ¹² -SO ₂ -(R ¹² )N- oder Ci _-3 -Alkyl-SO ₂ -, wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy-, Oxo-, Carboxy-, Cyano-, Nitro-, F ₃ C-, HF ₂ C-, FH ₂ C-, Hydroxy-Ci _-3 -alkyl-, Ci _-3 -Alkyl-, Ci- ₃ -Alkoxy-, (R ¹² ) ₂ N-, (R ¹² ) ₂ N-Ci _-3 -alkyl- und (R ¹² ) ₂ N-CO- substituiert sein können.

Besonders bevorzugt bedeutet der Substituent L jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Cyano-, Hydroxy-, Ci-6-Alkyl-, Ci-6-Alkoxy-, C _{3- 7} -Cycloalkyl-, C _3-7 -Cycloalkyl-Ci- ₃ -alkyl-, Phenyl-, (R ¹² ) ₂ N-, (R ¹² ) ₂ N-CO-, R ¹² -CO- (R ¹² )N-, (R ¹² ) ₂ N-CO-(R ¹² )N-, R ¹² -SO ₂ -(R ¹² )N- oder (R ¹² ) ₂ N-SO ₂ -, wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls mit einem oder mehreren Fluoratomen substituiert sein können.

Ganz besonders bevorzugte Bedeutungen für den Substituenten L sind jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy-, Ci _-4 -Alkyl- oder Ci _-4 -Alkoxy-, wobei die oben genannten Gruppen gegebenenfalls mit einem oder mehreren Fluoratomen substituiert sein können.

Insbesonders bevorzugte Bedeutungen für den Substituenten L sind jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Fluor, Chlor, Trifluormethyl-, Trifluormethoxy-, Methyl- und Methoxy-.

Bevorzugt kann der Index i die Werte 0, 1 oder 2 annehmen. In besonders bevorzugten Ausführungsformen ist der Wert des Index i 0 oder 1.

In einer bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäßen Verbindungen stellt die Gruppe B eine Ci _-4 -Alkylen-Brücke dar, die gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Hydroxy-, Carboxy-, Cyano-, Nitro-, F ₃ C-, HF ₂ C-, FH ₂ C-, Ci _-4 -Alkyl-, C _3-7 - Cycloalkyl-, Cs-rCycloalkyl-Ci-s-alkyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-Ci- ₃ -alkyl-, Aryl-, Aryl-d- ₃ -alkyl-, Heteroaryl-, Heteroaryl-C _{1 -3} -alkyl-, R ¹³ -O-, (R ¹² ) ₂ N-SO ₂ - und (R ¹² ) ₂ N- substituiert sein kann, und wobei zwei am selben Kohlenstoffatom der Ci _-4 -Alkylen- Brücke gebundene Ci _-4 -Alkyl-Reste unter Ausbildung einer C3-7-Cycloalkylgruppe miteinander verbunden sein können, und wobei die oben genannten Reste und der aus den Ci _-4 -Alkyl-Resten ausgebildete C ₃ -7-Cycloalkylrest gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy-, Carboxy-, Cyano-, F ₃ C-, Ci _-3 - Alkyl-, Ci- ₃ -Alkoxy- und R ¹³ -O-Ci _-3 -alkyl- substituiert sein können.

Besonders bevorzugt bedeutet die Gruppe B eine Ci _-4 -Alkylen-Brücke, wobei die Ci _-4 - Alkylen-Brücke gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Ci _-4 -Alkyl-, Phenyl- oder Benzyl- substituiert sein kann, und wobei zwei am selben Kohlenstoffatom der Ci _-4 - Alkylen-Brücke gebundene Ci _-4 -Alkyl-Reste unter Ausbildung einer C _3- 6-Cycloalkyl- Gruppe miteinander verbunden sein können, und wobei die oben genannten Reste und der aus den C i _-4 -Alkyl -Resten ausgebildete C _3- 6-Cycloalkylrest gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Hydroxy- und Ci _-3 -Alkoxy- substituiert sein können.

In einer ganz besonders bevorzugten Ausführungsform ist B eine Ci _-2 -Alkylen-Brücke wobei die Ci _-2 -Alkylen-Brücke gegebenenfalls mit einem oder mehreren Ci- ₄ -Alkylresten substituiert sein kann, und wobei zwei am selben Kohlenstoffatom der Ci _-2 -Alkylen-Brücke gebundene Ci _-4 -Alkyl-Reste unter Ausbildung einer Cyclopropylgruppe miteinander verbunden sein können, undwobei ein oder mehrere Wasserstoffatome der oben genannten Ci _-2 -Alkylen-Brücke und/oder der Ci _-4 -Alkyl-

Gruppen und/oder der daraus gebildeten Cyclopropylgruppe gegebenenfalls durch ein oder mehrere Fluoratome ersetzt sein können.

Ebenfalls ganz besonders bevorzugt sind die erfindungsgemäßen Verbindungen in denen die Gruppe B ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus

H H CH ₃ H H H

I y — C— * *— C — * *— C — * *— c — * "— C — C— *

I I I H CK CK CH ₂ CH ₃ H H

wobei ein oder mehrere Wasserstoffatome gegebenenfalls durch Fluor ersetzt sein können.

Insbesondere bevorzugt sind diejenigen erfindungsgemäßen Verbindungen, in denen die Gruppe B ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus

_* —

wobei ein oder mehrere Wasserstoffatome gegebenenfalls durch Fluor ersetzt sein können.

Von einer weiteren bevorzugten Ausführungsform sind diejenigen erfindungsgemäßen Verbindungen umfasst, bei denen die Teilformel (II)

ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus

In den erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) ist der Rest R vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Ci _-6 -Alkyl-, C ₂ - ₆ -Alkenyl-, C ₂ - 6-Alkinyl-, Cs-y-Cycloalkyl-, C ₃ -7-Cycloalkyl-Ci- ₃ -alkyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-Ci _-3 - alkyl-, Aryl-, Aryl-Ci _-3 -alkyl-, Heteroaryl- und Heteroaryl-Ci _-3 -alkyl-, wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy-, Carboxy-, Cyano-, Nitro-, F ₃ C-, Ci _-3 -Alkyl-, Ci _-3 -Alkoxy- und Hydroxy-Ci _-3 -alkyl- substituiert sein können.

Besonders bevorzugt sind jene Reste R ¹ ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Ci _-4 -Alkyl-, C _3-4 -Alkenyl-, C ₃ - ₆ -Cycloalkyl- und Cs-e-Cycloalkyl-C-i-s-alkyl-, wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Hydroxy- und Ci _-3 -Alkoxy- substituiert sein können.

Ganz besonders bevorzugt sind die Reste R ¹ ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff und Ci _-4 -Alkyl-, wobei die Ci _-4 -Alkylgruppe mit einem oder mehreren Fluoratomen substituiert sein können.

Insbesondere bevorzugt sind diejenigen erfindungsgemäßen Verbindungen in denen R ¹ Wasserstoff ist.

In den erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) ist der Rest R ² vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ci _-6 -Alkyl-, C ₂ - ₆ -Alkenyl-, C ₂ - ₆ -Alkinyl-, Ci- ₆ -Alkoxy-Ci- ₃ -alkyl-, Ci _-6 -Alkyl-S-Ci _-3 -alkyl- , C ₃ - ₇ -Cycloalkyl-, Cs-y-Cycloalkyl-Ci-s-alkyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-Ci- ₃ -alkyl-, Aryl-, Aryl-Ci- ₃ -alkyl-, Heteroaryl- und Heteroaryl-Ci- ₃ -alkyl-, wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, lod, F ₃ C-, HF ₂ C-, FH ₂ C-, Hydroxy-, Carboxy-, Cyano-, Nitro-, Ci- ₃ -Alkyl-, (R ¹² ) ₂ N-, (R ¹² ) ₂ N-SO ₂ -, R ¹² -CO-(R ¹² )N-, R ¹² -SO ₂ (R ¹² )N-, (R ¹² ) ₂ N-Ci _-3 -alkyl- , (R ¹² ) ₂ N-CO-, R ¹³ O- und R ¹³ -O-Ci _-3 -alkyl- substituiert sein können.

Besonders bevorzugte Reste R ² sind Reste ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ci- ₆ -Alkyl-, C _2-6 -AIkJ nyl-, C ₃ - ₆ -Cycloalkyl-Ci- ₃ -alkyl-, Heterocyclyl-Ci-s-alkyl-, Phenyl-, Phenyl-Ci _-3 -alkyl-, Heteroaryl- und Heteroaryl-Ci _-3 -alkyl-, wobei unter den oben genannten Heteroarylresten 5- oder 6-gliedrige aromatische Heteroarylreste zu verstehen sind, die 1 , 2 oder 3 Heteroatome ausgewählt aus N, O und S enthalten und wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, lod, Cyano-, Hydroxy-, Ci _-3 -Alkyl-, F ₃ C-, HF ₂ C-, FH ₂ C-, H ₂ N- und Ci _-3 -Alkoxy- substituiert sein können.

Ganz besonders bevorzugt sind diejenigen Reste R ² , die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus n-Propyl-, n-Butyl-, 2-Propinyl-, 2-Butinyl-, Cyclohexylmethyl-, Cyclopentylmethyl-, Phenylmethyl-, 2-Phenylethyl-, Pyridylmethyl-, Furanylmethyl-, Thienylmethyl- und Thiazolylmethyl-, wobei die oben genannten n Propyl-, Butyl-, Propinyl-, Butinyl-,Cyclohexylmethyl- und Cyclopentylmethyl reste gegebenenfalls mit einem oder mehreren Fluoratomen und die Phenylmethyl-, 2-Phenylethyl-, Pyridylmethyl-, Furanylmethyl-, Thienylmethyl- oder Thiazolylmethyl reste

gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Brom, Methyl-, F ₃ C-, HF ₂ C-, FH ₂ C- und H ₂ N- substituiert sein können

Insbesondere bevorzugt sind diejenigen Reste R ² , die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Phenylmethyl-, Thienylmethyl-, Pyridylmethyl-, insbesondere 2-Pyridylmethyl- und Thiazolylmethyl-.

In den erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) ist der Rest R ³ vorzugsweise Wasserstoff, Fluor, Methyl-, F ₃ C-, HF ₂ C- oder FH ₂ C- und besonders bevorzugt ist R ³ Wasserstoff.

Der Rest R ⁴ ist bevorzugt Wasserstoff oder Fluor, besonders bevorzugt Wasserstoff.

In einer besonders bevorzugten Ausgestaltung der erfindungsgemäßen Verbindungen ist der Rest R ³ ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Fluor, Methyl- , F ₃ C-, HF ₂ C- und FH ₂ C- und der Rest R ⁴ ist Wasserstoff oder Fluor.

In einer ganz besonders bevorzugten Ausgestaltung der erfindungsgemäßen Verbindungen sind die Reste R ³ und R ⁴ Wasserstoff.

In den erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) ist der Rest R ⁵ vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, C-ι-6-Alkyl-, C _2- 6-Alkenyl-, C _{2- 6} -Alkinyl-, Cs- ₇ -Cycloalkyl-, Cs-yCycloalkyl-Ci-s-alkyl-, C ₃ - ₇ -Cycloalkenyl-, C ₃ - ₇ -Cycloalkenyl-Ci-ralkyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-Ci- ₃ -alkyl-, Aryl-, Aryl-C-ι- ₃ -alkyl-, Heteroaryl-, und Heteroaryl-C-ι- ₃ -alkyl-, wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, lod, Hydroxy-, Carboxy-, Cyano-, Nitro-, Ci _-3 -Alkyl-, Ci _-3 -Alkoxy-, Ci _-3 -Alkyl-S-, Aryl-, Heteroaryl-, Heteroaryl-Ci _-3 -alkyl-, Aryl-Ci _-3 -alkyl-, (R ¹² ) ₂ N-SO ₂ -, (R ¹² ) ₂ N-, (R ¹² ) ₂ N-Ci _-3 -alkyl- und (R ¹² ) ₂ N-CO- substituiert sein können.

Besonders bevorzugte Reste R ⁵ sind ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ci- ₆ -Alkyl-, Cyclopropyl-, C ₃ - ₆ -Cycloalkyl-Ci- ₃ -alkyl- und Phenyl-Ci _-3 -alkyl-, wobei die

oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, lod, Cyano-, Hydroxy-, Carboxy-, C-ι _-4 -Alkyl-, Ci _-4 -Alkoxy- und (R ¹² ) ₂ N- substituiert sein können.

Ganz besonders bevorzugt ist R ⁵ eine Ci _-4 -Alkyl- oder eine Cyclopropylgruppe,wobei ein oder mehrere Wasserstoffatome der oben genannten Reste gegebenenfalls durch Fluoratome ersetzt sein können. Unter den besonders bevorzugten Ci _-4 -Alkyl- Gruppen ist insbesondere die n-Butylgruppe besonders bevorzugt.

In den erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) ist der Rest R ⁶ vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C ₂ - ₆ -Alkenyl-, C- ₂ - ₆ -Alkinyl-, C ₃ - ₇ -Cycloalkyl- C-ι- ₃ -alkyl-, C ₃ - ₇ -Cycloalkenyl-, Cs-y-Cycloalkenyl-C-i-s-alkyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-Ci- ₃ -alkyl-, (R ¹² ) ₂ N-Aryl-, (R ¹² ) ₂ N-Aryl-Ci- ₃ -alkyl-, Heteroaryl- und Heteroaryl-C-ι- ₃ -alkyl-, wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, lod, Hydroxy-, Carboxy-, Cyano-, Nitro-, Ci _-3 -Alkyl-, C3-7- Cycloalkyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-Ci- ₃ -alkyl-, Aryl-, Aryl-Ci _-3 -alkyl-, Heteroaryl-, Heteroaryl-Ci- ₃ -alkyl-, (R ¹² ) ₂ N-, (R ¹² ) ₂ N-Ci _-3 -alkyl-, (R ¹² ) ₂ N-CO-, R ¹² -CO-(R ¹² )N-, (R ¹² ) ₂ N-CO- N(R ¹² )-, (R ¹² ) ₂ N-SO ₂ -, R ¹² -SO ₂ -(R ¹² )N-, R ¹³ -O- und R ¹³ -O-C _{1 -3} -alkyl- substituiert sein können.

Besonders bevorzugte Reste R ⁶ sind Reste ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C _2-6 -Alkenyl-, C _2-6 -Alkinyl-, C ₃ - ₆ -Cycloalkyl-Ci- ₃ -alkyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl- Ci- ₃ -alkyl-, (R ¹² ) ₂ N-Phenyl-, (R ¹² ) ₂ N-Phenyl-Ci _-3 -alkyl-, Heteroaryl- und Heteroaryl-Ci- ₃ -alkyl-, wobei unter den oben genannten Heteroarylgruppen 5- oder 6-gliedrige aromatische Heteroarylgruppen zu verstehen sind, die 1 ,2 oder 3 Heteroatome ausgewählt aus N, O und S enthalten, und wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, Carboxy-, Hydroxy-, Cyano-, Ci _-3 -Alkyl-, Ci _-3 -Alkoxy-, Ci-s-Alkoxy-C-i-s-alkyl-, Hydroxy-Ci _-3 -alkyl-, C3-5- Cycloalkyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-Ci _-3 -alkyl-, Aryl- (R ¹² ) ₂ N-, (R ¹² ) ₂ N-Ci _-3 -alkyl-, (R ¹² ) ₂ N-CO-, (R ¹² ) ₂ N-CO-N(R ¹² )-, R ¹² -CO-(R ¹² )N- und (R ¹² ) ₂ N-SO ₂ - substituiert sein können.

Ganz besonders bevorzugt sind diejenigen Reste R ⁶ , die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus (R ¹² ) ₂ N-Phenyl-Ci- ₃ -alkyl- und Cs-e-Cycloalkyl-C-i-s-alkyl-, wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Hydroxy-, Cyano-, Ci- ₃ -Alkyl-, Ci- ₃ -Alkoxy-, Hydroxy-Ci _-3 -Alkyl-, (R ¹² ) ₂ N-, (R ¹² ) ₂ N-Ci- ₃ -alkyl-, (R ¹² ) ₂ N-CO-N(R ¹² )- und (R ¹² ) ₂ N-SO ₂ - substituiert sein können.

Insbesondere bevorzugt ist als Rest R ⁶ eine 4-Aminobenzyl-, Cyclobutylmethyl-, 2- oder Cyclopropylehtyl-Gruppe, wobei die vorgenannten Reste gegebenenfalls mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor und C-ι-3-Alkyl-, besonders bevorzugt mit Methyl, substituiert sein können, und die anderen Reste und Gruppen wie oben oder im folgenden definiert sind.

Ebenfalls insbesondere bevorzugt ist als Rest R ⁶ eine Cyclopropylmethylgruppe, wobei die beiden Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor und Ci _-3 -Alkyl-, besonders bevorzugt mit Methyl, substituiert sein können, und die anderen Reste und Gruppen wie oben oder im folgenden definiert sind.

In den erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) ist der Rest R ⁷ vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff und Ci _-4 -Alkyl-, wobei ein oder mehrere Wasserstoffatome der Ci _-4 -Alkylgruppe durch Fluor ersetzt sein können.

In den erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) ist der Rest R ⁸ vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Cyano-, d-e-Alkyl-, C _2-6 -Alkenyl-, C _2-6 -AIkJ nyl-, C ₃ - ₇ -Cycloalkyl-, C ₃ - ₇ -Cycloalkyl-C _1-3 -alkyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-Ci _-3 -alkyl-, C _3-7 -Cycloalkenyl-, Aryl-, Aryl-Ci _-3 -alkyl-, Heteroaryl-, Heteroaryl-C _{1 -3} -alkyl-, R ¹³ -O-, R ¹³ -O-C _1-3 -alkyl-, R ¹⁰ -SO ₂ -(R ¹¹ )N- und R ¹⁰ - CO-(R ¹¹ ) N-, wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ci-6-Alkyl-, Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy-, Oxo-, Carboxy-, Cyano-, Nitro-, C _3-7 - Cycloalkyl-, Heterocyclyl-, (R ¹² ) ₂ N-, (R ¹² ) ₂ N-CO-, R ¹³ -CO-, R ¹³ -O-CO-, R ¹² -CO-(R ¹² )N- , (R ¹² ) ₂ N-CO-(R ¹² )N-, (R ¹² ) ₂ N-SO ₂ -, (R ¹² ) ₂ N-SO ₂ -(R ¹² )N-, R ¹² -SO ₂ -, R ¹³ -O-, Ci _-4 -Alkyl-

S-, F ₃ C-, HF ₂ C-, FH ₂ C-, F ₃ C-O-, HF ₂ C-O-, FH ₂ C-O- und R ¹² -SO ₂ -(R ¹² )N- substituiert sein können.

Besonders bevorzugte Reste R ⁸ sind Reste ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Cyano-, Ci _-4 -Alkyl-, Ci _-4 -Alkoxy-, C ₃ - ₆ -Cycloalkyl-, C _3- 6-Cycloalkyl-oxy-, C ₃ - ₆ -Cycloalkyl-Ci- ₃ -alkoxy-, Phenyl-, Pyridyl-, Thienyl-, Furyl-, R ¹⁰ -CO-(R ¹¹ )N- und R ¹⁰ -SO ₂ -(R ¹¹ )N-, wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, Carboxy-, Cyano-, Ci- 3-Alkyl-, Ci-3-Alkoxy-, Ci _-4 -Alkyl-S-, R ¹³ -CO-, R ¹³ -O-CO-, R ¹² -SO ₂ -, F ₃ C-, HF ₂ C-, FH ₂ C- , F ₃ C-O-, HF ₂ C-O-, FH ₂ C-O- und (R ¹² ) ₂ N-CO- substituiert sein können.

In einer ganz besonders bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäßen Verbindungen hat der Rest R ⁸ die Bedeutung R ¹⁰ -SO ₂ -(R ¹¹ )N-, R ¹⁰ -CO-(R ¹¹ )N-, Cyanophenyl-, insbesondere 2-Cyanophenyl-, oder Cyanothienyl-, wobei die oben genannten Cyanophenyl- und Cyanothienylreste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, C _{i -4} -Alkyl-, Ci _-4 -Alkoxy-, F ₃ C-, HF ₂ C-, FH ₂ C-, F ₃ C-O-, HF ₂ C- O- und FH ₂ C-O- substituiert sein können.

Bevorzugte Reste R ⁹ sind jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe beste hend aus Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Methyl-, F ₂ HC-, FH ₂ C- und F ₃ C-, wobei die Reste Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Brom besonders bevorzugt sind und der Rest Wasserstoff am meisten bevorzugt ist.

Bevorzugt sind auch diejenigen erfindungsgemäßen Verbindungen in denen R ⁸ ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Cyano-, Ci _-6 -Alkyl-, C _2-6 -Alkenyl-, C _2-6 -AIkJ nyl-, Cs-y-Cycloalkyl-, C _3-7 -Cycloalky 1-Ci _-3 - alkyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-Ci-s-alkyl-, C _3-7 -Cycloalkenyl-, Aryl-, Aryl-Ci _-3 -alkyl-, Heteroaryl-, Heteroaryl-Ci _-3 -alkyl-, R ¹³ -O-, R ¹³ -O-Ci _-3 -alkyl-, R ¹⁰ -SO ₂ -(R ¹¹ )N- und R ¹⁰ - CO-(R ¹¹ )N-, wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ci-6-Alkyl-, Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy-, Oxo-, Carboxy-, Cyano-, Nitro-, C _3-7 - Cycloalkyl-, Heterocyclyl-, (R ¹² ) ₂ N-, (R ¹² ) ₂ N-CO-, R ¹³ -CO-, R ¹³ -O-CO-, R ¹² -CO-(R ¹² )N-

, (R ¹² ) ₂ N-CO-(R ¹² )N-, (R ¹² ) ₂ N-SO ₂ -, (R ¹² ) ₂ N-SO ₂ -(R ¹² )N-, R ¹² -SO ₂ -, R ¹³ -O-, Ci _-4 -Alkyl- S-, F ₃ C-, HF ₂ C-, FH ₂ C-, F ₃ C-O-, HF ₂ C-O-, FH ₂ C-O- und R ¹² -SO ₂ -(R ¹² )N- substituiert sein können, und R ⁹ jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Methyl-, F ₂ HC-, FH ₂ C- oder F ₃ C- ist.

Besonders bevorzugt sind solche erfindungsgemäßen Verbindungen in denen R ⁸ ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Cyano-, Ci _-4 -Alkyl-, Ci _-4 -Alkoxy-, C _3-6 -Cycloalkyl-, C _3-6 -Cycloalkyl-oxy-, C _3-6 -Cycloalkyl- C _{1 -3} -alkoxy-, Phenyl-, Pyridyl-, Thienyl-, Furyl-, R ¹⁰ -CO-(R ¹¹ )N- und R ¹⁰ -SO ₂ -(R ¹¹ )N-, wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, Carboxy-, Cyano-, Ci _-3 -Alkyl-, Ci _-3 -Alkoxy-, Ci _-4 -Alkyl-S-, R ¹³ -CO-, R ¹³ -O-CO-, R ¹² - SO ₂ -, F ₃ C-, HF ₂ C-, FH ₂ C-, F ₃ C-O-, HF ₂ C-O-, FH ₂ C-O- und (R ¹² ) ₂ N-CO- substituiert sein können, und R ⁹ jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Brom bedeutet.

Ganz besonders bevorzugt sind solche erfindungsgemäßen Verbindungen in denen der Rest R ⁸ eine R ¹⁰ -SO ₂ -(R ¹¹ )N- oder R ¹⁰ -CO-(R ¹¹ )N-, Cyanophenyl-, insbesondere 2-Cyanophenyl-, oder Cyanothienyl-Gruppe, wobei die oben genannten Cyanophenyl- und Cyanothienylreste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, Ci _-4 - Alkyl-, Ci _-4 -Alkoxy-, F ₃ C-, HF ₂ C-, FH ₂ C-, F ₃ C-O-, HF ₂ C-O- und FH ₂ C-O- substituiert sein können, und R ⁹ jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Brom, besonders bevorzugt Wasserstoff, bedeutet.

In den erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) ist der Rest R ¹⁰ vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ci _-6 -Alkyl-, C _2-6 -Alkenyl-, C _2-6 -AIkJ nyl-, C _{3- 7} -Cycloalkyl-, Cs-y-Cycloalkyl-C-i-s-alkyl-, C _3-7 -Cycloalkenyl-, C ₃ - ₇ -Cycloalkenyl-Ci- ₃ - alkyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-C-i-s-alkyl-, Aryl-, Aryl-Ci _-3 -alkyl-, Heteroaryl-, Heteroaryl-Ci _-3 -alkyl- und (R ¹² ) ₂ N-, wobei die oben genannten Gruppen gegebenenfalls mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy-, Carboxy-, Cyano-, Nitro-, Ci _-3 -Alkyl-, Heterocyclyl-, Heterocycryl-Ci-s-alkyl-, Ci _-3 -Alkoxy-, Hydroxy-Ci _-3 -alkyl-, R ¹² -CO(R ¹² )N-

, R ¹² -SO ₂ (R ¹² )N-, (R ¹² ) ₂ N-, (R ¹² ) ₂ N-Ci _-3 -alkyl- und (R ¹² ) ₂ N-CO- substituiert sein können.

Besonders bevorzugte Reste R ¹⁰ sind Reste ausgewählt aus der Gruppe Ci _-6 -Alkyl-, Heterocyclyl-, Phenyl-, Phenyl-Ci _-3 -alkyl-, Heteroaryl-, Heteroaryl-Ci _-3 -alkyl- und (R ¹² ) ₂ N-, wobei unter den oben genannten Heteroarylresten 5- oder 6-gliedrige aromatische Heteroaryl reste zu verstehen sind, die 1 , 2 oder 3 Heteroatome ausgewählt aus N, O und S enthalten und wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy-, Cyano-, Ci- ₃ -Alkyl-, C-ι- ₃ -Alkoxy-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-Ci- ₃ -alkyl-, Hydroxy-Ci- ₃ -alkyl-, (R ¹² ) ₂ N- und (R ¹² ) ₂ N-Ci- ₃ -alkyl- substituiert sein können.

Ganz besonders bevorzugte Reste R ¹⁰ sind Reste ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ci _-4 -Alkyl-, besonders Methyl- oder Ethyl-, Morpholinyl-, Piperidinyl-, 4-Methylpiperidinyl-, Pyrrolidinyl-, Phenyl-, 4-Fluorphenyl-, Benzyl-, Pyridyl- und (CH ₃ ) ₂ N-, wobei die vorstehend genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor und Brom substituiert sein können.

In den erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) ist der Rest R ¹¹ vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, C-ι-6-Alkyl-, C _2- 6-Alkenyl-, C _{2- 6} -Alkinyl-, Cs-yCycloalkyl-, Cs-y-Cycloalkyl-C-i-s-alkyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-C-ι- ₃ - alkyl-, Aryl-, Aryl-C-ι- ₃ -alkyl-, Heteroaryl- und Heteroaryl-C-ι- ₃ -alkyl-, wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy-, Cyano-, Ci- ₃ -Alkyl-, Ci _-3 -Alkoxy-, Hydroxy-Ci _-3 -alkyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-Ci _-3 - alkyl-, (R ¹² ) ₂ N- und (R ¹² ) ₂ N-Ci _-3 -alkyl- substituiert sein können.

Besonders bevorzugte Reste R ¹¹ sind Reste ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Ci _-6 -Alkyl-, C ₃ - ₆ -Cycloalkyl-, Cs-e-Cycloalkyl-C-i-s-alkyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-Ci-3-alkyl-, Phenyl-, Phenyl-Ci _-3 -alkyl-, Heteroaryl- und Heteroaryl-Ci _-3 - alkyl-, wobei unter den oben genannten Heteroarylresten 5- oder 6-gliedrige aromatische Heteroaryl reste zu verstehen sind, die 1 , 2 oder 3 Heteroatome

ausgewählt aus N, O und S enthalten und wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy-, Cyano-, Ci- ₃ -Alkyl-, Ci- ₃ -Alkoxy-, Hydroxy-Ci _-3 -alkyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-Ci- ₃ -alkyl-, (R ¹² ) ₂ N- und (R ¹² ) ₂ N-Ci- ₃ -alkyl- substituiert sein können.

Ganz besonders bevorzugte Reste R ¹¹ sind Reste ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Methyl-, HF ₂ C-, Ethyl-, Phenyl- und 4-Fluorphenyl-, wobei die vorstehend genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor und Brom substituiert sein können.

Bevorzugt sind auch solche erfindungsgemäßen Verbindungen in denen R ¹⁰ ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus C-ι- ₆ -Alkyl-, C _2-6 -Alkenyl-, C _2-6 -Alkinyl-, C ₃ -7-Cycloalkyl-, C^-Cycloalkyl-Ci-s-alkyl-, C ₃ -7-Cycloalkenyl-, C ₃ -7-Cycloalkenyl-Ci- ₃ - alkyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-Ci- ₃ -alkyl-, Aryl-, Aryl-Ci _-3 -alkyl-, Heteroaryl-, Heteroaryl-C-ι- ₃ -alkyl- und (R ¹² ) ₂ N-, wobei die oben genannten Gruppen gegebenenfalls mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy-, Carboxy-, Cyano-, Nitro-, Ci _-3 -Alkyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-C _{1 -3} -alkyl-, C _{1 -3} -Alkoxy-, Hydroxy-C _{1 -3} -alkyl-, R ¹² -CO(R ¹² )N- , R ¹² -SO ₂ (R ¹² )N-, (R ¹² ) ₂ N-, (R ¹² ) ₂ N-Ci _-3 -alkyl- und (R ¹² ) ₂ N-CO- substituiert sein können, und

R ¹¹ ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, C-ι-6-Alkyl-, C _2- 6- Alkenyl-, C _2-6 -Alkinyl-, C _3-7 -Cycloalkyl-, C _3-7 -Cycloalkyl-Ci- ₃ -alkyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-Ci- ₃ -alkyl-, Aryl-, Aryl-Ci _-3 -alkyl-, Heteroaryl- und Heteroaryl-Ci _-3 -alkyl- ist, wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy-, Cyano-, Ci _-3 -Alkyl-, Ci _-3 -Alkoxy-, Hydroxy-Ci _-3 -alkyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-Ci- ₃ -alkyl-, (R ¹² ) ₂ N- und (R ¹² ) ₂ N-Ci _-3 -alkyl- substituiert sein können.

Besonders bevorzugt sind auch solche Verbindungen in denen R ¹⁰ ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Ci- ₆ -Alkyl-, Heterocyclyl-, Phenyl-, Phenyl-Ci _-3 -alkyl-, Heteroaryl-, Heteroaryl-Ci _-3 -alkyl- und (R ¹² ) ₂ N-, wobei unter den oben genannten Heteroarylresten 5- oder 6-gliedrige aromatische Heteroarylreste zu verstehen sind,

die 1 , 2 oder 3 Heteroatome ausgewählt aus N, O und S enthalten und wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy-, Cyano-, Ci _-3 -Alkyl-, Ci _-3 -Alkoxy-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-Ci-3-alkyl-, Hydroxy-Ci _-3 - alkyl-, (R ¹² ) ₂ N- und (R ¹² ) ₂ N-Ci- ₃ -alkyl- substituiert sein können, und

R ¹¹ ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Ci _-6 -Alkyl-, C ₃ - ₆ -Cycloalkyl-, Cs- ₆ -Cycloalkyl-Ci-s-alkyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl -Ci _-3 -alkyl-, Phenyl- , Phenyl-Ci _-3 -alkyl-, Heteroaryl- und Heteroaryl-Ci _-3 -alkyl-, wobei unter den oben genannten Heteroarylresten 5- oder 6-gliedrige aromatische Heteroaryl reste zu verstehen sind, die 1 , 2 oder 3 Heteroatome ausgewählt aus N, O und S enthalten und wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy-, Cyano-, Ci _-3 -Alkyl-, Ci _-3 -Alkoxy-, Hydroxy-Ci _-3 -alkyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl -Ci _-3 -alkyl-, (R ¹² ) ₂ N- und (R ¹² ) ₂ N-Ci _-3 -alkyl- substituiert sein können.

Besonders bevorzugt sind auch solche Verbindungen in denen R ¹⁰ ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Ci _-4 -Alkyl-, besonders Methyl- oder Ethyl-, Morpholinyl-, Piperidinyl-, 4-Methylpiperidinyl-, Pyrrolidinyl-, Phenyl-, 4-Fluorphenyl-, Benzyl-, Pyridyl- und (CH ₃ ) ₂ N-, wobei die vorstehend genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor und Brom substituiert sein können, und

R ¹¹ ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Methyl-, Ethyl-, HF ₂ C-, Phenyl- und 4-Fluorphenyl-, wobei die vorstehend genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor und Brom substituiert sein können.

Falls R ¹⁰ und R ¹¹ zusammen eine Alkylen-Brücke bilden, ist eine C _2-6 -Alkylen-Brücke bevorzugt,so dass unter Einschluss des mit R ¹¹ verbundenen Stickstoff-Atoms und der mit R ¹⁰ verbundenen SO ₂ - bzw. CO-Gruppe ein heterocyclischer Ring ausgebildet wird, wobei eine oder zwei -CH ₂ -Gruppen der C ₂ - ₆ -Alkylen-Brücke unabhängig voneinander durch O, S, SO, SO ₂ oder -N(R ¹² )- derart ersetzt sein können, dass jeweils zwei O- oder S-Atome oder ein O mit einem S-Atom nicht unmittelbar miteinander verbunden sind, und wobei die C-Atome der oben genannten C _2- 6- Alkylen-Brücke gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren

Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Hydroxy-, Carboxy-, F ₃ C-, C-ι-3-Alkyl- und Ci-3-Alkoxy- substituiert sein können.

Insbesondere bevorzugt sind die heterocyclischen Ringe der Formeln (IIa), (IIb), (Mc) oder (Md)

Insbesondere sind solche Verbindungen der Formel (I) becvorzugt, in denen der Rest R ⁸ in Verbindung mit den Resten R ¹⁰ und R ¹¹ heterocyclische Ringe der Formeln (IIa), (IIb), (Nc) oder (Md) bildet und die anderen Reste und Gruppen wie oben oder im folgenden definiert sind.

In den erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) ist der Rest R ¹² vorzugsweise jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus

Wasserstoff und einer Ci _-6 -Alkylgruppe, wobei ein oder mehrere Wasserstoffatome der C-ι-6-Alkylgruppe durch Fluor ersetzt sein können.

Besonders bevorzugte Reste R ¹² sind jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder eine Ci-6-Alkylgruppe.

Die am meisten bevorzugten Reste R ¹² sind jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder eine Methylgruppe.

In den erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) ist der Rest R ¹³ vorzugsweise jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus

Wasserstoff und Ci-3-Alkyl-, wobei ein oder mehrere Wasserstoffatome der C1-3- Alkylgruppe durch Fluor ersetzt sein können.

Besonders bevorzugte Reste R ¹³ sind jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder eine Methylgruppe.

Besonders bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind in der folgenden Gruppe der Formeln (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If) und (Ig) aufgeführt:

wobei

A, B, L, i, R ¹ , R ² , R ³ , R ⁵ , R ⁶ , R ⁷ , R ⁸ , R ⁹ , R ¹⁰ , R ¹¹ , R ¹² und R ¹³ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen.

Insbesondere bevorzugt sind erfindungsgemäße Verbindungen der Formel (Ia),

worin

Phenyl- oder eine 5- oder 6-gliedrige aromatische Heteroarylgruppe, die 1 , 2 oder 3 Heteroatome ausgewählt aus N, O und S enthält,

jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, lod, Hydroxy-, Carboxy-, Cyano-, Nitro-, F ₃ C-, HF ₂ C-, FH ₂ C-, Ci _-6 -Alkyl-, C _{2- 6} -Alkenyl-, C _2-6 -AIkJ nyl-, C ₃ - ₇ -Cycloalkyl-, C ₃ - ₇ -Cycloalkyl-Ci- ₃ -alkyl-, Aryl-, Aryl-Ci _-3 -alkyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-C-i-s-alkyl-, Heteroaryl-, Heteroaryl-Ci _-3 -alkyl-, R ¹³ -O-, R ¹³ -O-Ci _-3 -alkyl-, (R ¹² ) ₂ N-, (R ¹² ) ₂ N-CO-, R ¹² -CO-(R ¹² )N-, (R ¹² ) ₂ N-CO-(R ¹² )N-, (R ¹² ) ₂ N-SO ₂ -, R ¹² -SO ₂ -(R ¹² )N- oder Ci _-3 -Alkyl-SO ₂ -, wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy-, Oxo-, Carboxy-, Cyano-, Nitro-, F ₃ C-, HF ₂ C-, FH ₂ C-, Hydroxy-Ci _-3 -alkyl-, Ci _-3 -Alkyl-, Ci- ₃ -Alkoxy-, (R ¹² ) ₂ N-, (R ¹² ) ₂ N-C _{1 -3} -alkyl- und (R ¹² ) ₂ N-CO- substituiert sein können, und

0, 1 oder 2,

B eine Ci _-4 -Alkylen-Brücke,

wobei die Ci _-4 -Alkylen-Brücke gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Hydroxy-, Carboxy-, Cyano-, Nitro-, F ₃ C-, HF ₂ C-, FH ₂ C-, Ci- 4-Alkyl-, C ₃ -7-Cycloalkyl-, C3-rCycloalkyl-Ci-3-alkyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-Ci- ₃ -alkyl-, Aryl-, Aryl-Ci _-3 -alkyl-, Heteroaryl-, Heteroaryl-Ci-

3-alkyl-, R ¹³ -O-, (R ¹² ) ₂ N-SO ₂ - und (R ¹² ) ₂ N- substituiert sein kann, und wobei zwei am selben Kohlenstoffatom der Ci _-4 -Alkylen-Brücke gebundene Ci _-4 -Alkyl-Reste unter Ausbildung einer C _3-7 - Cycloalkylgruppe miteinander verbunden sein können, und wobei die oben genannten Reste und der aus den Ci _-4 -Alkyl-Resten ausgebildete C3-7-Cycloalkylrest gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy-, Carboxy-, Cyano-, F ₃ C-, Ci- ₃ -Alkyl-, Ci _-3 -Alkoxy- und R ¹³ -O-Ci _-3 -alkyl- substituiert sein können,

R ¹ Wasserstoff, Ci _-6 -Alkyl-, C _2-6 -Alkenyl-, C _2-6 -Alkinyl-, C _3-7 -Cycloalkyl-, C _3-7 - Cycloalkyl-Ci _-3 -alkyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-Ci _-3 -alkyl-, Aryl-, Aryl- Ci- ₃ -alkyl-, Heteroaryl- oder Heteroaryl-Ci _-3 -alkyl-, wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy-, Carboxy-, Cyano-, Nitro-, F ₃ C-, Ci _-3 -Alkyl-, Ci _-3 -Alkoxy- und Hydroxy-Ci _-3 -alkyl- substituiert sein können,

R ² Ci- ₆ -Alkyl-, C _2-6 -Alkenyl-, C _2-6 -AIkJ nyl-, Ci _-6 -Alkoxy-Ci- ₃ -alkyl-, Ci _-6 -Alkyl- S-Ci _-3 -alkyl-, C _3-7 -Cycloalkyl-, Cs-^Cycloalkyl-Ci-s-alkyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-Ci-s-alkyl-, Aryl-, Aryl-Ci _-3 -alkyl-, Heteroaryl- oder Heteroaryl-Ci _-3 -alkyl-, wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, lod, F ₃ C-, HF ₂ C-, FH ₂ C-, Hydroxy-, Carboxy-, Cyano-, Nitro-, Ci _-3 -Alkyl-, (R ¹² ) ₂ N-, (R ¹² ) ₂ N-SO ₂ -,

R ¹² -CO-(R ¹² )N-, R ¹² -SO ₂ (R ¹² )N-, (R ¹² ) ₂ N-Ci _-3 -alkyl-, (R ¹² ) ₂ N-CO-, R ¹³ -O- und R ¹³ -O-Ci _-3 -alkyl- substituiert sein können,

R ⁵ Wasserstoff, Ci- ₆ -Alkyl-, C ₂ - ₆ -Alkenyl-, C _2-6 -Alkinyl-, C ₃ -7-Cycloalkyl-, C _3-7 - Cycloalkyl-Ci- ₃ -alkyl-, C ₃ - ₇ -Cycloalkenyl-, Cs-y-Cycloalkenyl-C-i-s-alkyl-,

Heterocyclyl-, Heterocyclyl-Ci- ₃ -alkyl-, Aryl-, Aryl-Ci _-3 -alkyl-, Heteroaryl-, oder Heteroaryl -Ci- ₃ -alkyl-, wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, lod, Hydroxy-, Carboxy-,

Cyano-, Nitro-, Ci _-3 -Alkyl-, Ci _-3 -Alkoxy-, Ci _-3 -Alkyl-S-, Aryl-, Heteroaryl-, Heteroaryl-Ci- ₃ -alkyl-, Aryl-Ci _-3 -alkyl-, (R ¹² ) ₂ N-SO ₂ -, (R ¹² ) ₂ N-, (R ¹² ) ₂ N-Ci- ₃ -alkyl- und (R ¹² ) ₂ N-CO- substituiert sein können,

R ⁶ C _2-6 -Alkenyl-, C _2-6 -AIkJ nyl-, Cs-y-Cycloalkyl-Ci-s-alkyl-, C ₃ - ₇ -Cycloalkenyl-,

Cs-y-Cycloalkenyl-Ci-s-alkyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-Ci- ₃ -alkyl-, (R ¹² ) ₂ N-Aryl-, (R ¹² ) ₂ N-Aryl-Ci _-3 -alkyl-, Heteroaryl- oder Heteroaryl-Ci _-3 - alkyl-, wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der

Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, lod, Hydroxy-, Carboxy-, Cyano-, Nitro-, Ci-3-Alkyl-, Cs-y-Cycloalkyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl- C-ι- ₃ -alkyl-, Aryl-, Aryl-Ci- ₃ -alkyl-, Heteroaryl-, Heteroaryl-Ci- ₃ -alkyl-, (R ¹² ) ₂ N-, (R ¹² ) ₂ N-Ci _-3 -alkyl-, (R ¹² ) ₂ N-CO-, R ¹² -CO-(R ¹² )N-, (R ¹² ) ₂ N-CO- N(R ¹² )-, (R ¹² ) ₂ N-SO ₂ -, R ¹² -SO ₂ -(R ¹² )N-, R ¹³ -O- und R ¹³ -O-Ci _-3 -alkyl- substituiert sein können,

R ⁷ Wasserstoff oder Ci _-4 -Alkyl-, wobei ein oder mehrere Wasserstoffatome der Ci _-4 -Alkylgruppe durch Fluor ersetzt sein können,

R ⁸ Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Cyano -, Ci _-6 -Alkyl-, C _2-6 -Alkenyl-, C _2-6 - Alkinyl-, C ₃ -y-Cycloalkyl-, Cs-y-Cycloalkyl-C-i-s-alkyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-Ci- ₃ -alkyl-, C ₃ -y-Cycloalkenyl-, Aryl-, Aryl-Ci _-3 -alkyl-,

Heteroaryl-, Heteroaryl-Ci _-3 -alkyl-, R ¹³ -O-, R ¹³ -O-Ci _-3 -alkyl-, R ¹⁰ -SO ₂ - (R ¹¹ )N- oder R ¹⁰ -CO-(R ¹¹ )N-, wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ci _-6 -Alkyl-, Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy-, Oxo-,

Carboxy-, Cyano-, Nitro-, C ₃ - ₇ -Cycloalkyl-, Heterocyclyl-, (R ¹² ) ₂ N-, (R ¹² ) ₂ N-CO-, R ¹³ -CO-, R ¹³ O-CO-, R ¹² -CO-(R ¹² )N-, (R ¹² ) ₂ N-CO-(R ¹² )N-, (R ¹² ) ₂ N-SO ₂ -, (R ¹² ) ₂ N-SO ₂ -(R ¹² )N-, R ¹² -SO ₂ -, R ¹³ -O-, Ci _-4 -Alkyl-S-, F ₃ C-, HF ₂ C-, FH ₂ C-, F ₃ C-O-, HF ₂ C-O-, FH ₂ C-O- und R ¹² -SO ₂ -(R ¹² )N- substituiert sein können, und

R ¹⁰ Ci- ₆ -Alkyl-, C _2-6 -Alkenyl-, C _2-6 -AIkJ nyl-, Cs-y-Cycloalkyl-, C _3-7 -Cycloalkyl-

Ci- ₃ -alkyl-, C _3-7 -Cycloalkenyl-, Cs-y-Cycloalkenyl-Ci-s-alkyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-C-i-s-alkyl-, Aryl-, Aryl-Ci- ₃ -alkyl-, Heteroaryl-, Heteroaryl-C-i- ₃ -alkyl- oder (R ¹² ) ₂ N-, wobei die oben genannten Gruppen gegebenenfalls mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy-, Carboxy-, Cyano-, Nitro-, Ci _-3 -Alkyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-Ci- ₃ -alkyl-, Ci _-3 -Alkoxy-, Hydroxy-Ci _-3 -alkyl-, R ¹² -CO(R ¹² )N-, R ¹² -SO ₂ (R ¹² )N-, (R ¹² ) ₂ N-, (R ¹² ) ₂ N-C _{1 -3} -alkyl- und (R ¹² ) ₂ N-

CO- substituiert sein können,

R ¹¹ Wasserstoff, Ci _-6 -Alkyl-, C _2-6 -Alkenyl-, C _2-6 -Alkinyl-, C _3-7 -Cycloalkyl-, C _3-7 - Cycloalkyl-Ci _-3 -alkyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-C-i-s-alkyl-, Aryl-, Aryl- Ci _-3 -alkyl-, Heteroaryl- oder Heteroaryl-Ci _-3 -alkyl-, wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy-, Cyano-, Ci _-3 -Alkyl-, Ci _-3 -Alkoxy-, Hydroxy-Ci _-3 -alkyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-C-i-s-alkyl-, (R ¹² ) ₂ N- und (R ¹² ) ₂ N-Ci _-3 -alkyl- substituiert sein können, oder

R ¹⁰ und R ¹¹ zusammen eine C _2- 6-Alkylen-Brücke bilden, so dass unter

Einschluss des mit R ¹¹ verbundenen Stickstoff-Atoms und der mit

R ¹⁰ verbundenen SO ₂ - bzw. CO-Gruppe ein heterocyclischer Ring ausgebildet wird, wobei eine oder zwei -CH ₂ -Gruppen der C2-6-Alkylen-Brücke unabhängig voneinander durch O, S, SO, SO ₂ oder -N(R ¹² )- derart ersetzt sein können, dass jeweils zwei O- oder S-Atome oder ein O mit einem S-Atom nicht unmittelbar miteinander verbunden sind, und wobei die C-Atome der oben genannten C2-6-Alkylen-Brücke gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus

Fluor, Hydroxy-, Carboxy-, F ₃ C-, Ci-3-Alkyl- und Ci-3-Alkoxy- substituiert sein können.

R ¹² jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder eine Ci-6-Alkylgruppe wobei ein oder mehrere Wasserstoffatome der Ci _-6 -Alkylgruppe durch

Fluor ersetzt sein können,

R ¹³ jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder eine Ci _-3 -Alkylgruppe wobei ein oder mehrere Wasserstoffatome der Ci _-3 -Alkylgruppe durch Fluor ersetzt sein können,

bedeutet.

Insbesondere bevorzugt sind auch solche erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (Ib),

worin

A Phenyl- oder eine 5- oder 6-gliedrige aromatische Heteroarylgruppe, die

1 , 2 oder 3 Heteroatome ausgewählt aus N, O und S enthält,

L jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Cyano-

, Hydroxy-, Ci _-6 -Alkyl-, Ci _-6 -Alkoxy-, C ₃ -7-Cycloalkyl-, C _3-7 -Cycloalkyl-Ci- ₃ - alkyl-, Phenyl-, (R ¹² ) ₂ N-, (R ¹² ) ₂ N-CO-, R ¹² -CO-(R ¹² )N-, (R ¹² ) ₂ N-CO- (R ¹² ) N-, R ¹² -SO ₂ -(R ¹² )N- oder (R ¹² ) ₂ N-SO ₂ -, wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls mit einem oder mehreren Fluoratomen substituiert sein können, und

i 0, 1 oder 2,

B eine C-i-rAlkylen-Brücke, wobei die Ci _-4 -Alkylen-Brücke gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, C-ι _-4 -Alkyl-, Phenyl- oder Benzyl- substituiert sein kann, und wobei zwei am selben Kohlenstoffatom der Ci _-4 -Alkylen-Brücke gebundene Ci _-4 -Alkyl-Reste unter Ausbildung einer C ₃ - ₆ -Cycloalkyl- Gruppe miteinander verbunden sein können, und wobei die oben genannten Reste und der aus den Ci _-4 -Alkyl-Resten ausgebildete C _3- 6-Cycloalkylrest gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Hydroxy- und Ci _-3 -Alkoxy- substituiert sein können,

R ¹ Wasserstoff, Ci _-4 -Alkyl-, C _3-4 -Alkenyl-, Cs-e-Cycloalkyl-, C _3-6 -Cycloalkyl- d- ₃ -alkyl-, wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der

Gruppe bestehend aus Fluor, Hydroxy- und Ci _-3 -Alkoxy- substituiert sein können,

R ² Ci- ₆ -Alkyl-, C ₂ - ₆ -Alkinyl-, Cs-e-Cycloalkyl-Ci-s-alkyl-, Heterocyclyl-Ci _-3 - alkyl-, Phenyl-, Phenyl-Ci _-3 -alkyl-, Heteroaryl- oder Heteroaryl-Ci _-3 -alkyl-, wobei unter den oben genannten Heteroarylresten 5- oder 6-gliedrige aromatische Heteroarylreste zu verstehen sind, die 1 , 2 oder 3 Heteroatome ausgewählt aus N, O und S enthalten und wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, lod, Cyano-, Hydroxy-, Ci _-3 - Alkyl- , F ₃ C-, HF ₂ C-, FH ₂ C-, H ₂ N-und C _{1 -3} -Alkoxy- substituiert sein können,

R ⁵ C-ι- ₆ -Alkyl-, Cyclopropyl-, C ₃ - ₆ -Cycloalkyl-Ci- ₃ -alkyl- oder Phenyl-Ci _-3 - alkyl-, wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der

Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, lod, Cyano-, Hydroxy-, Carboxy-, Ci _-4 -Alkyl-, Ci _-4 -Alkoxy- und (R ¹² ) ₂ N- substituiert sein können,

R ⁶ C _2-6 -Alkenyl-, C _2-6 -AIkJ nyl-, C _3-6 -Cycloalkyl-Ci- ₃ -alkyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-C _1-3 -alkyl-, (R ¹² ) ₂ N-Phenyl-, (R ¹² ) ₂ N-Phenyl-C _{1 -3} -alkyl-,

Heteroaryl- oder Heteroaryl-Ci _-3 -alkyl-, wobei unter den oben genannten Heteroarylgruppen 5- oder 6-gliedrige aromatische Heteroarylgruppen zu verstehen sind, die 1 , 2 oder 3 Heteroatome ausgewählt aus N, O und S enthalten und wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, Carboxy-, Hydroxy-, Cyano-, Ci- ₃ -Alkyl-, Ci _-3 -Alkoxy-, Ci _-3 -Alkoxy-Ci _-3 -alkyl-, Hydroxy-Ci _-3 -alkyl-, C _3-5 - Cycloalkyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-C _{1 -3} -alkyl-, Aryl-, (R ¹² ) ₂ N-, (R ¹² ) ₂ N-Ci _-3 -alkyl-, (R ¹² ) ₂ N-CO-, (R ¹² ) ₂ N-CO-N(R ¹² )-, R ¹² -CO-(R ¹² )N- und

(R ¹² ) ₂ N-SO ₂ - substituiert sein können,

R ⁷ Wasserstoff oder Ci _-4 -Alkyl-,

wobei ein oder mehrere Wasserstoffatome der Ci _-4 -Alkylgruppe durch Fluor ersetzt sein können,

R ¹⁰ Ci- ₆ -Alkyl-, Heterocyclyl-, Phenyl-, Phenyl-Ci _-3 -alkyl-, Heteroaryl-, Heteroaryl-Ci- ₃ -alkyl- oder (R ¹² ) ₂ N-, wobei unter den oben genannten Heteroarylresten 5- oder 6-gliedrige aromatische Heteroaryl reste zu verstehen sind, die 1 , 2 oder 3 Heteroatome ausgewählt aus N, O und S enthalten und wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der

Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy-, Cyano-, Ci-3-Alkyl-, C-ι- ₃ -Alkoxy-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-Ci- ₃ -alkyl-, Hydroxy-Ci- ₃ -alkyl-, (R ¹² ) ₂ N- und (R ¹² ) ₂ N-Ci- ₃ -alkyl- substituiert sein können,

R ¹¹ Wasserstoff, Ci _-6 -Alkyl-, C ₃ - ₆ -Cycloalkyl-, C ₃ - ₆ -Cycloalkyl-Ci- ₃ -alkyl-,

Heterocyclyl-, Heterocyclyl-Ci _-3 -alkyl-, Phenyl-, Phenyl-Ci _-3 -alkyl-, Heteroaryl- oder Heteroaryl-Ci _-3 -alkyl-, wobei unter den oben genannten Heteroarylresten 5- oder 6-gliedrige aromatische Heteroaryl reste zu verstehen sind, die 1 , 2 oder 3 Heteroatome ausgewählt aus N, O und S enthalten und wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy-, Cyano-, Ci-3-Alkyl-, C-ι- ₃ -Alkoxy-, Hydroxy-Ci- ₃ -alkyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-Ci- ₃ -alkyl-, (R ¹² ) ₂ N- und (R ¹² ) ₂ N-Ci- ₃ -alkyl- substituiert sein können, oder

R ¹⁰ und R ¹¹ zusammen eine C ₂ - ₆ -Alkylen-Brücke bilden, so dass unter

Einschluss des mit R ¹¹ verbundenen Stickstoff-Atoms und der mit R ¹⁰ verbundenen SO ₂ - bzw. CO-Gruppe ein heterocyclischer Ring ausgebildet wird, wobei eine oder zwei -CH ₂ -Gruppen der C _2- 6-Alkylen-Brücke unabhängig voneinander durch O, S, SO, SO ₂ oder -N(R ¹² )- derart ersetzt sein können, dass jeweils zwei O- oder S-Atome

oder ein O mit einem S-Atom nicht unmittelbar miteinander verbunden sind, und wobei die C-Atome der oben genannten C2-6-Alkylen-Brücke gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Hydroxy-, Carboxy-, F ₃ C-, Ci _-3 -Alkyl- und Ci _-3 -Alkoxy- substituiert sein können.

R 12 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder eine Ci _-6 -Alkylgruppe wobei ein oder mehrere Wasserstoffatome der C-ι-6-Alkylgruppe durch Fluor ersetzt sein können,

bedeutet.

Insbesondere bevorzugt sind auch solche erfindungsgemäßen Verbindungen der Formeln (Ic) und ( ^" Id),

worin

L jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Cyano-

, Hydroxy-, Ci _-6 -Alkyl-, Ci _-6 -Alkoxy-, C ₃ -7-Cycloalkyl-, C _3-7 -Cycloalkyl-Ci- ₃ - alkyl-, Phenyl-, (R ¹² ) ₂ N-, (R ¹² ) ₂ N-CO-, R ¹² -CO-(R ¹² )N-, (R ¹² ) ₂ N-CO- (R ¹² ) N-, R ¹² -SO ₂ -(R ¹² )N- oder (R ¹² ) ₂ N-SO ₂ -, wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls mit einem oder mehreren Fluoratomen substituiert sein können, und

i 0, 1 oder 2,

R ¹ Wasserstoff, Ci _-4 -Alkyl-, C ₃ - ₄ -Alkenyl-, C ₃ - ₆ -Cycloalkyl-, C _3-6 -Cycloalkyl- d- ₃ -alkyl-, wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Hydroxy- und Ci _-3 -Alkoxy- substituiert sein können,

R ² Ci- ₆ -Alkyl-, C _2-6 -AIkJ nyl-, C _3-6 -Cycloalkyl-Ci- ₃ -alkyl-, Heterocyclyl-Ci _-3 - alkyl-, Phenyl-, Phenyl-Ci _-3 -alkyl-, Heteroaryl- oder Heteroaryl-Ci _-3 -alkyl-, wobei unter den oben genannten Heteroarylresten 5- oder 6-gliedrige aromatische Heteroarylreste zu verstehen sind, die 1 , 2 oder 3

Heteroatome ausgewählt aus N, O und S enthalten und wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, lod, Cyano-, Hydroxy-, Ci _-3 - Alkyl- , F ₃ C-, HF ₂ C-, FH ₂ C-, H ₂ N- und Ci _-3 -Alkoxy- substituiert sein können,

R ⁵ Ci- ₆ -Alkyl-, Cyclopropyl-, C ₃ - ₆ -Cycloalkyl-Ci- ₃ -alkyl- oder Phenyl-Ci _-3 - alkyl-, wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe beste hend aus Fluor, Chlor, Brom, lod, Cyano-, Hydroxy-, Carboxy-, Ci _-4 -Alkyl-, Ci _-4 -Alkoxy- und (R ¹² ) ₂ N- substituiert sein können,

R ⁶ C ₂ - ₆ -Alkenyl-, C ₂ - ₆ -Alkinyl-, Cs-e-Cycloalkyl-Ci-s-alkyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-Ci- ₃ -alkyl-, (R ¹² ) ₂ N-Phenyl-, (R ¹² ) ₂ N-Phenyl-Ci- ₃ -alkyl-, Heteroaryl- oder Heteroaryl-Ci _-3 -alkyl-, wobei unter den oben genannten Heteroarylgruppen 5- oder 6-gliedrige aromatische Heteroarylgruppen zu verstehen sind, die 1 , 2 oder 3

Heteroatome ausgewählt aus N, O und S enthalten und wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, Carboxy-, Hydroxy-, Cyano-, C-ι- ₃ -Alkyl-, Ci _-3 -Alkoxy-, Ci- ₃ -Alkoxy-Ci- ₃ -alkyl-, Hydroxy-Ci _-3 -alkyl-, C _3-5 -

Cycloalkyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-Ci- ₃ -alkyl-, Aryl-, (R ¹² ) ₂ N-, (R ¹² ) ₂ N-Ci _-3 -alkyl-, (R ¹² ) ₂ N-CO-, (R ¹² ) ₂ N-CO-N(R ¹² )-, R ¹² -CO-(R ¹² )N- und (R ¹² ) ₂ N-SO ₂ - substituiert sein können,

R ⁷ Wasserstoff oder Ci _-4 -Alkyl-, wobei ein oder mehrere Wasserstoffatome der Ci _-4 -Alkylgruppe durch Fluor ersetzt sein können,

R ¹⁰ Ci- ₆ -Alkyl-, Heterocyclyl-, Phenyl-, Phenyl-Ci _-3 -alkyl-, Heteroaryl-, Heteroaryl-Ci _-3 -alkyl- oder (R ¹² ) ₂ N-, wobei unter den oben genannten Heteroarylresten 5- oder 6-gliedrige aromatische Heteroaryl reste zu verstehen sind, die 1 , 2 oder 3 Heteroatome ausgewählt aus N, O und S enthalten und wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der

Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy-, Cyano-, Ci _-3 -Alkyl-, Ci- ₃ -Alkoxy-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-Ci- ₃ -alkyl-, Hydroxy-Ci _-3 -alkyl-, (R ¹² ) ₂ N- und (R ¹² ) ₂ N-Ci _-3 -alkyl- substituiert sein können,

R ¹¹ Wasserstoff, Ci _-6 -Alkyl-, C _3-6 -Cycloalkyl-, C _3-6 -Cycloalkyl-Ci- ₃ -alkyl-,

Heterocyclyl-, Heterocyclyl-Ci- ₃ -alkyl-, Phenyl-, Phenyl-Ci _-3 -alkyl-, Heteroaryl- oder Heteroaryl-Ci _-3 -alkyl-,

wobei unter den oben genannten Heteroarylresten 5- oder 6-gliedrige aromatische Heteroarylreste zu verstehen sind, die 1 , 2 oder 3 Heteroatome ausgewählt aus N, O und S enthalten und wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der

Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy-, Cyano-, Ci _-3 -Alkyl-, C-ι- ₃ -Alkoxy-, Hydroxy-Ci _-3 -alkyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-Ci- ₃ -alkyl-, (R ¹² ) ₂ N- und (R ¹² ) ₂ N-Ci- ₃ -alkyl- substituiert sein können, oder

R ¹⁰ und R ¹¹ zusammen eine C2-6-Alkylen-Brücke bilden, so dass unter

Einschluss des mit R ¹¹ verbundenen Stickstoff-Atoms und der mit R ¹⁰ verbundenen SO ₂ - bzw. CO-Gruppe ein heterocyclischer Ring ausgebildet wird, wobei eine oder zwei -CH ₂ -Gruppen der C2-6-Alkylen-Brücke unabhängig voneinander durch O, S, SO, SO ₂ oder -N(R ¹² )- derart ersetzt sein können, dass jeweils zwei O- oder S-Atome oder ein O mit einem S-Atom nicht unmittelbar miteinander verbunden sind, und wobei die C-Atome der oben genannten C2-6-Alkylen-Brücke gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Hydroxy-, Carboxy-, F ₃ C-, Ci-3-Alkyl- und Ci-3-Alkoxy- substituiert sein können.

R ¹² jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder eine Ci-6-Alkylgruppe wobei ein oder mehrere Wasserstoffatome der Ci-6-Alkylgruppe durch Fluor ersetzt sein können,

bedeutet.

Insbesondere bevorzugt sind auch solche erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (Ie) und (If),

worin

Phenyl-, Thienyl-, Thiazolyl-, Pyrazolyl- oder Pyridyl-

jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy-, Ci _-4 -Alkyl- oder Ci _-4 -Alkoxy-, wobei die oben genannten Gruppen gegebenenfalls mit einem oder mehreren Fluoratomen substituiert sein können, und

i 0, 1 oder 2, vorzugsweise 0 oder 1

B eine Ci-2-Alkylen-Brücke, wobei die Ci- ₂ -Alkylen-Brücke gegebenenfalls mit einem oder mehreren Ci _-4 -Alkylresten substituiert sein kann, und wobei zwei am selben Kohlenstoffatom der Ci-2-Alkylen-Brücke gebundene Ci _-4 -Alkyl-Reste unter Ausbildung einer Cyclopropylgruppe miteinander verbunden sein können, und

wobei ein oder mehrere Wasserstoffatome der oben genannten Ci _-2 - Alkylen-Brücke und/oder der Ci _-4 -Alkyl-Gruppen und/oder der daraus gebildeten Cyclopropylgruppe gegebenenfalls durch ein oder mehrere Fluoratome ersetzt sein können, oder, in einer bevorzugten Ausführungsform,

B ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus

H H CH ₃ H H

_* — c— _* *— C — * *— C — * *— C — ^J *— c — c Y—*

I I

H CH, ChL CH ₂ CH ₃ H H

wobei ein oder mehrere Wasserstoffatome gegebenenfalls durch Fluor ersetzt sein können,

R ² n-Propyl-, n-Butyl-, 2-Propinyl-, 2-Butinyl-, Cyclohexylmethyl-, Cyclopentylmethyl-, Phenylmethyl-, 2-Phenylethyl-, Pyridylmethyl-, insbesondere 2-Pyridylmethyl-, Furanylmethyl-, Thienylmethyl- oder Thiazolylmethyl-, wobei die oben genannten Propyl-, Butyl-, Propinyl-, Butinyl- ,Cyclohexylmethyl- und Cyclopentylmethylreste gegebenenfalls mit einem oder mehreren Fluoratomen und die Phenylmethyl-, 2-

Phenylethyl-, Pyridylmethyl-, Furanylmethyl-, Thienylmethyl- oder Thiazolylmethyl reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Brom, Methyl-, F ₃ C-, HF ₂ C-, FH ₂ C- und H ₂ N- substituiert sein können,

R ⁵ C-ι- ₄ -Alkyl- oder Cyclopropyl-, wobei ein oder mehrere Wasserstoffatome der oben genannten Reste gegebenenfalls durch Fluoratome ersetzt sein können,

R ¹⁰ Ci- ₄ -Alkyl-, besonders Methyl-,oder Ethyl-, Morpholinyl-, Piperidinyl-, 4- Methylpiperidinyl-, Pyrrolidinyl-, Phenyl-, 4-Fluorphenyl-, Benzyl-, Pyridyl- oder (CHs) ₂ N-, wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der

Gruppe Fluor, Chlor und Brom substituiert sein können,

R ¹¹ Wasserstoff, Methyl-, HF ₂ C-, Ethyl-, Phenyl- oder 4-Fluorphenyl-, wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der

Gruppe Fluor, Chlor und Brom substituiert sein können, oder

R ¹⁰ und R ¹¹ zusammen unter Einschluss des mit R ¹¹ verbundenen Stickstoff- Atoms und der mit R ¹⁰ verbundenen SO ₂ - bzw. CO-Gruppe einen heterocyclischen Ring der Formeln (IIa), (IIb), (Nc) oder (Md)

bilden, bedeutet.

Insbesondere bevorzugt sind auch solche erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (Ig),

worin

Phenyl-, Thienyl-, Thiazolyl-, Pyrazolyl- oder Pyridyl-

jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy-, Ci _-4 -Alkyl- oder Ci _-4 -Alkoxy-, wobei die oben genannten Gruppen gegebenenfalls mit einem oder mehreren Fluoratomen substituiert sein können, und

i 0, 1 oder 2, vorzugsweise 0 oder 1

B eine Ci-2-Alkylen-Brücke, wobei die Ci-2-Alkylen-Brücke gegebenenfalls mit einem oder mehreren

Ci _-4 -Alkylresten substituiert sein kann, und wobei zwei am selben Kohlenstoffatom der Ci- ₂ -Alkylen-Brücke gebundene Ci _-4 -Alkyl-Reste unter Ausbildung einer Cyclopropylgruppe miteinander verbunden sein können, und wobei ein oder mehrere Wasserstoffatome der oben genannten C1-2-

Alkylen-Brücke und/oder der Ci _-4 -Alkyl-Gruppen und/oder der daraus gebildeten Cyclopropylgruppe gegebenenfalls durch ein oder mehrere

Fluoratome ersetzt sein können, oder, in einer bevorzugten Ausführungsform,

B ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus

wobei ein oder mehrere Wasserstoffatome gegebenenfalls durch Fluor ersetzt sein können,

R ² n-Propyl-, n-Butyl-, 2-Propinyl-, 2-Butinyl-, Cyclohexylmethyl-,

Cyclopentylmethyl-, Phenylmethyl-, 2-Phenylethyl-, Pyridylmethyl-, insbesondere 2-Pyridylmethyl-, Furanylmethyl-, Thienylmethyl- oder Thiazolylmethyl-, wobei die oben genannten Propyl-, Butyl-, Propinyl-, Butinyl-

,Cyclohexylmethyl- und Cyclopentylmethylreste gegebenenfalls mit einem oder mehreren Fluoratomen und die Phenylmethyl-, 2- Phenylethyl-, Pyridylmethyl-, Furanylmethyl-, Thienylmethyl- oder Thiazolylmethyl reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Brom,

Methyl-, F ₃ C-, HF ₂ C-, FH ₂ C- und H ₂ N- substituiert sein können,

R ⁵ Ci-4-Alkyl- oder Cyclopropyl-, wobei ein oder mehrere Wasserstoffatome der oben genannten Reste gegebenenfalls durch Fluoratome ersetzt sein können,

R ⁶ 4-Aminobenzyl-, Cyclobutylmethyl-, 2-Cyclopropylehtyl- oder Cyclopropylmethyl-, wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der

Gruppe bestehend aus Fluor und Ci-3-Alkyl-, besonders bevorzugt mit Methyl- substituiert sein können,

R ⁷ Wasserstoff oder Ci _-4 -Alkyl-,

wobei ein oder mehrere Wasserstoffatome der Ci _-4 -Alkylgruppe durch Fluor ersetzt sein können,

bedeutet.

Besonders bevorzugte Einzelverbindungen sind ausgewählt aus der Gruppe

Im folgenden werden Begriffe, die zuvor und nachfolgend zur Beschreibung der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden, näher definiert.

Die Bezeichnung Halogen bezeichnet ein Atom ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br und I.

Die Bezeichnung Ci _-n -Alkyl, wobei n, falls nicht änderst angegeben, einen Wert von 1 bis 10 besitzen kann, bedeutet eine gesättigte, verzweigte oder unverzweigte Kohlenwasserstoffgruppe mit 1 bis n C-Atomen. Beispiele solcher Gruppen umfassen Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, Butyl, iso-Butyl, sec-Butyl, tert-Butyl, n-Pentyl, iso- Pentyl, neo-Pentyl, tert-Pentyl, n-Hexyl, iso-Hexyl etc..

Die Bezeichnung Ci _-n -Alkylen, wobei n, falls nicht änderst angegeben, einen Wert von 1 bis 8 besitzen kann, bedeutet eine gesättigte, verzweigte oder unverzweigte

Kohlenwasserstoffbrücke mit 1 bis n C-Atomen. Beispiele solcher Gruppen umfassen Methylen (-CH ₂ -), Ethylen (-CH ₂ -CH ₂ -), 1 -Methyl-methylen (-CH(CH ₃ )-) ,1 -Methyl- ethylen (-CH(CH ₃ )-CH ₂ -), 1 ,1 -Dimethyl-ethylen (-C(CHs) ₂ -CH ₂ -), n-Prop-1 ,3-ylen (- CH ₂ -CH ₂ -CH ₂ -), 1 -Methylprop-1 ,3-ylen (-CH(CHs)-CH ₂ -CH ₂ -), 2-Methylprop-1 ,3-ylen (- CH ₂ -CH(CH ₃ )-CH ₂ -), etc., sowie die entsprechenden spiegelbildlichen Formen.

Der Begriff C _2-n -Alkenyl, wobei n, falls nicht änderst angegeben, einen Wert von 2 bis 6 besitzt, bezeichnet eine verzweigte oder unverzweigte Kohlenwasserstoffgruppe mit 2 bis n C-Atomen und einer C=C-Doppelbindung. Beispiele solcher Gruppen umfassen Ethenyl, 1 -Propenyl, 2-Propenyl, iso-Propenyl, 1 -Butenyl, 2-Butenyl, 3- Butenyl, 2 -Methyl-1 -propenyl, 1 -Pentenyl, 2-Pentenyl, 3-Pentenyl, 4-Pentenyl, 3- Methyl-2-butenyl, 1 -Hexenyl, 2-Hexenyl, 3-Hexenyl, 4-Hexenyl, 5-Hexenyl etc..

Der Begriff C _2-n -Alkinyl, wobei n, falls nicht änderst angegeben, einen Wert von 2 bis 6 besitzt, bezeichnet eine verzweigte oder unverzweigte Kohlenwasserstoffgruppe mit 2 bis n C-Atomen und einer C≡C-Dreifachbindung. Beispiele solcher Gruppen umfassen Ethinyl, 1 -Propinyl, 2-Propinyl, 1 -Butinyl, 2-Butinyl, 3-Butinyl, 1 -Pentinyl, 2- Pentinyl, 3-Pentinyl, 4-Pentinyl, 1 -Hexinyl, 2-Hexinyl, 3-Hexinyl, 4-Hexinyl, 5-Hexinyl etc..

Der Begriff Ci _-n -Alkoxy oder Ci _-n -Alkyloxy bezeichnet eine Ci- _n -Alkyl-O-Gruppe, worin Ci- _n -Alkyl wie oben definiert ist. Beispiele solcher Gruppen umfassen Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, iso-Propoxy, n-Butoxy, iso-Butoxy, sec-Butoxy, tert-Butoxy, n- Pentoxy, iso-Pentoxy, neo-Pentoxy, tert-Pentoxy, n-Hexoxy, iso-Hexoxy etc..

Der Begriff C ₃ - _n -Cycloalkyl bezeichnet eine gesättigte monocyclische Gruppe mit 3 bis n C-Atomen. Beispiele solcher Gruppen umfassen Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl.

Der Begriff C3 _-n -Cycloalkyloxy bezeichnet eine C3 _-n -Cycloalkyl-O-Gruppe, worin C _3-n - Cycloalkyl wie oben definiert ist. Beispiele solcher Gruppen umfassen Cyclopropyloxy, Cyclobutyloxy, Cyclopentyloxy, Cyclohexyloxy, Cycloheptyloxy etc..

Der Begriff C ₃ -n-Cycloalkyl-Ci- _n -alkoxy bezeichnet eine C ₃ - _n -Cycloalkyl-Gruppe, worin C ₃ - _n -Cycloalkyl wie oben definiert ist und die mit einer Ci _-n -Alkoxy-Gruppe über ein Kohlenstoffatom der Ci _-n -Alkoxy-Gruppe verbunden ist. Beispiele solcher Gruppen umfassen Cyclopropylmethyloxy-, Cyclobutylethyloxy, Cyclopentylmethyloxy, Cyclohexylmethyloxy, Cyclohexylethyloxy etc..

Der Begriff C ₃ - _n -Cycloalkenyl bezeichnet eine C _3-n -Cycloalkyl-Gruppe, die wie oben definiert ist und zusätzlich mindestens eine C=C-Doppelbindung hat, jedoch keinen aromatischen Charakter besitzt.

Der in dieser Anmeldung verwendete Begriff Heterocyclyl bezeichnet ein gesättigtes fünf-, sechs- oder siebengliedriges Ringsystem oder ein 5-12 gliedriges, bicyclisches Ringsystem, das ein, zwei, drei oder vier Heteroatome, ausgewählt aus N, O und/oder S umfasst, wie zum Beispiel eine Morpholinyl-, Piperidinyl-, Piperazinyl-, Thiomorpholinyl-, Oxathianyl-, Dithianyl-, Dioxanyl-, Pyrrolidinyl-, Tetrahydrofuranyl-, Dioxolanyl-, Oxathiolanyl-, Imidazolidinyl-, Tetrahydropyranyl-, Pyrrolinyl-, Tetrahydrothienyl-, Oxazolidinyl-, Homopiperazinyl-, Homopiperidinyl-, Homomorpholinyl-, Homothiomorpholinyl, Azetidinyl-, 1 ,3-Diazacyclohexanyl- oder Pyrazolidinylgruppe.

Der in dieser Anmeldung verwendete Begriff Aryl bezeichnet einen Phenyl-, Biphenyl-, Indanyl-, Indenyl-, 6,7,8,9-Tetrahydrobenzocycloheptenyl-, 1 ,2,3,4-Tetrahydronaphthyl oder Naphthylrest.

Der in dieser Anmeldung verwendete Begriff Heteroaryl bezeichnet ein heterocyclisches, mono- oder bicyclisches aromatisches Ringsystem, das neben mindestens einem C-Atom ein oder mehrere Heteroatome ausgewählt aus N, O und/oder S umfasst, wobei der Begriff Heteroaryl auch die partiell hydrierten heterocyclischen, aromatischen Ringsysteme umfasst. Beispiele solcher Gruppen sind Pyrrolyl-, Furanyl-, Thienyl-, Pyridyl-N-Oxid-, Thiazolyl-, Imidazolyl-, Oxazolyl-, Triazinyl-, Triazolyl-, Triazolyl-, 1 ,2,4-Oxadiazoyl-, 1 ,3,4-Oxadiazoyl-, 1 ,2,5- Oxadiazoyl-, Isothiazolyl-, Isoxazolyl-, 1 ,2,4-Thiadiazolyl-, 1 ,3,4-Thiadiazolyl-, 1 ,2,5- Thiadiazolyl-, Pyrazolyl-, Pyrimidyl-, Pyridazinyl-, Pyrazinyl-, Tetrazolyl-, Pyridyl-, Indolyl-, Isoindoyl-, Indolizinyl-, Imidazopyridinyl-, lmidazo[1 ,2-a]pyridinyl-, Pyrrolopyrimidinyl-, Purinyl-, Pyridopyrimidinyl-, Pteridinyl-, Pyrimidopyrimidinyl-,

Benzofuranyl-, Benzothienyl-, Chinolinyl-, Isochinolinyl-, Chinazolinyl-, Chinoxalinyl-, Cinnolinyl-, Phthalazinyl-, Isobenzofuranyl-, Isobenzothienyl-, Thieno[3,2-b]thiophenyl- , Thieno[3,2-b]pyrrolyl-, Thieno[2,3-d]imidazolyl-, Naphthyridinyl-, Indazolyl-, Pyrrolopyridinyl-, Oxazolopyridinyl-, Benzimidazolyl-, Benzoxazolyl-, Benzisoxazolyl-, Benzothiazolyl-, Benzoisothiazolyl-, Benzoxadiazolyl-, Benzothiadiazolyl-, 1 ,3- Benzodioxolyl-, 2,3-Dihydrobenzofuranyl-, 1 ,3-Dihydroisobenzofuranyl-, 2,3- Dihydrobenzo[1 ,4]dioxinyl-, 3,4-Dihydrobenzo[1 ,4]oxazinyl-, Benzo[1 ,4]-oxazinyl-, 2,3- Dihydroindolyl-, 2,3-Dihydroisoindolyl-, 1 ,2,3,4-Tetrahydrochinolinyl-, 1 ,2,3,4- Tetrahydroisochinolinyl-, 2-Oxo-2,3-dihydrobenzoimidazolyl-, 2-Oxo-2,3- dihydroindolyl-, Pyrazolo[1 ,5-a]pyridinyl-, Pyrazolo[1 ,5-a]pyrimidinyl-, Chromanyl-, Chromenyl-, Chromonyl-, Isochromenyl-, Isochromanyl-, Dihydrochinolin-4-onyl-, Dihydrochinolin-2-onyl-, Chinolin-4-onyl-, lsochinolin-2-onyl-, lmidazo[1 ,2-a]pyrazinyl-, 1 -Oxoindanyl-, Benzooxazol-2-onyl-, lmidazo[4,5-d]thiazolyl- oder 6,7- Dihydropyrrolizinylgruppen.

Bevorzugte Heteroarylgruppen sind Furanyl-, Thienyl-, Thiazolyl-, Imidazolyl- Isoxazolyl-, Pyrazolyl-, Pyridyl-, Indolyl-, Benzofuranyl-, 1 ,3-Benzodioxolyl-, 2,3- Dihydrobenzofuranyl- und 2,3-Dihydrobenzo[1 ,4]dioxinyk

Die Bedeutung Pyrazol umfasst die Isomere 1 H-, 3H- und 4H-Pyrazol. Bevorzugt bedeutet Pyrazolyl 1 H-Pyrazolyl.

Die Bedeutung Imidazol umfasst die Isomere 1 H-, 2H- und 4H-lmidazol. Eine bevorzugte Bedeutung von Imidazolyl ist 1 H-Imidazolyl.

Die Bedeutung Triazol umfasst die Isomere 1 H-, 3H- und 4H-[1 ,2,4]-Triazol sowie 1 H-, 2H- und 4H-[1 ,2,3>Triazol. Die Bedeutung Triazolyl umfasst daher 1 H-[1 ,2,4]-Triazol- 1 -, 3- und 5-yl, 3H-[1 ,2,4]-Triazol-3- und 5-yl, 4H-[1 ,2,4]-TriazoK3-, 4- und 5-yl, 1 H- [1 ,2,3]-TriazoM -, 4- und 5-yl, 2H-[1 ,2,3]-Triazol-2-, 4- und 5-yl sowie 4H-[1 ,2,3]- Triazol-4- und 5-yl.

Der Begriff Tetrazol umfasst die Isomere 1 H-, 2H- und 5H-Tetrazol. Die Bedeutung Tetrazolyl umfasst daher 1 H-Tetrazol-1 - und 5-yl, 2H-Tetrazol-2- und 5-yl sowie 5H- Tetrazol-5-yl.

Die Bedeutung Indol umfasst die Isomere 1 H- und 3H-lndol. Der Begriff Indolyl bedeutet bevorzugt 1 H-lndol-1 -yl.

Die Bedeutung Isoindol umfasst die Isomere 1 H- und 2H-lsoindol.

Generell kann die Bindung an eine der zuvor genannten heterocyclischen oder heteroaromatischen Gruppen, über ein C-Atom oder gegebenenfalls ein N-Atom erfolgen.

Im Rahmen dieser Anmeldung können bei der Definition von möglichen Substituenten, diese auch in Form einer Strukturformel dargestellt werden. Dabei wird ein Stern ( ^* ) in der Strukturformel des Substituenten als der Verknüpfungspunkt zum Rest des Moleküls verstanden. So werden zum Beispiel die Reste N-Piperidinyl (a), 4- Piperidinyl (b), 2-ToIyI (c), 3-ToIyI (d) und 4 -ToIyI (e) wie folgt dargestellt:

Befindet sich in der Sturkturformel des Substituenten kein Stern ( ^* ), so kann an dem Substituenten jedes Wasserstoffatom entfernt werden und die dadurch freiwerdende Valenz als Bindungstelle zum Rest eines Molekül dienen. So kann zum Beispiel (f)

die Bedeutung von 2-ToIyI, 3-ToIyI, 4-ToIyI und Benzyl haben.

Die verwendete Schreibweise, bei der in der Gruppe

eine Bindung eines Substituenten zur Mitte der Gruppe A hin dargestellt ist, bedeutet, sofern nicht anders angegeben, dass dieser Substituent an jede freie, ein H-Atom tragende Position der Gruppe A gebunden sein kann.

Der in dieser Anmeldung verwendete Begriff "gegebenenfalls substituiert" bedeutet, dass die so bezeichnete Gruppe entweder unsubstituiert oder ein- oder mehrfach mit den angegebenen Substituenten substituiert ist. Falls die betreffende Gruppe mehrfach substituiert ist, so können die Substituenten gleich oder verschieden sein.

Die zuvor beschriebenen Reste und Substituenten können, falls nicht änderst angegeben, ein- oder mehrfach mit Fluor substituiert sein. Bevorzugte fluorierte Alkylreste sind Fluormethyl, Difluormethyl und Trifluormethyl. Bevorzugte fluorierte Alkoxyreste sind Fluormethoxy, Difluormethoxy und Trifluormethoxy. Bevorzugte fluorierte Alkylsulfinyl- und Alkylsulfonylgruppen sind Trifluormethylsulfinyl und Trifluormethylsulfonyl.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I können Säuregruppen besitzen, hauptsächlich Carboxylgruppen, und/oder basische Gruppen wie z.B. Aminofunktionen. Verbindungen der allgemeinen Formel I können deshalb als innere Salze, als Salze mit pharmazeutisch verwendbaren anorganischen Säuren wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Sulfonsäure oder organischen Säuren (wie beispielsweise Maleinsäure, Fumarsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Essigsäure

oder Trifluoressigsäure ) oder als Salze mit pharmazeutisch verwendbaren Basen wie Alkali- oder Erdalkalimetallhydroxiden oder Carbonaten, Zink- oder Ammoniumhydroxiden oder organischen Aminen wie z.B. Diethylamin, Triethylamin, Triethanolamin u.a. vorliegen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind unter Anwendung im Prinzip bekannter Syntheseverfahren aus dem Fachmann bekannten Ausgangsverbindungen erhältlich (siehe zum Beispiel: Houben Weyl - Methods of Organic Chemistry, Vol. E22, Synthesis of Peptides and Peptidomimetics, M. Goodman, A. Felix, L. Moroder, C. Toniolo Eds., Georg Thieme Verlag Stuttgart, New York). Dem Fachmann ist die Synthese der erfindungsgemäßen Verbindungen bei Kenntnis deren Struktur ausgehend von bekannten Ausgangsmaterialien ohne weitere Informationen möglich. So können die Verbindungen nach den nachfolgend näher erläuterten Herstellungsverfahren erhalten werden.

Schema A:

1 . Monoverseifung 1 . Entschützung

2. Kupplung 2. Reduktive Aminierung

3. Verseif u ng 3. Entschützung

Schema A illustriert beispielhaft die Synthese der erfindungsgemäßen Verbindungen. Ausgehend von einer Boc-geschützten Aminosäure wird durch Standard- Kupplungsmethoden ein Amid hergestellt. Das nach dem erneuten Entschützen entstehende Amin wird mit eine m Boc-geschützten Aminoaldehyd reduktiv aminiert. Das nach erneutem Entschützen entstehende Amin wird mit einem Isophtalsäuremonoamid-Baustein zum Endprodukt gekuppelt.

Auf einem alternativen Syntheseweg können die erfindungsgemäßen Verbindungen nach Schema B hergestellt werden:

. Dimethylamino- 1 . Alkylierung sulfonylchlorid 2. Monoverseifung

1. Kupplung

2. Verseifung

Kupplung

Dazu wird Aminoisophthalsäurediester mit einem entsprechenden Sulfonsäurechlorid umgesetzt, der Sulfonamidstickstoff alkyliert und eine der beiden Estergruppen gespalten. Anschließend wird mit einem Dipeptidbaustein, der gemäß Schema A durch reduktive Aminierung hergestellt wird, gekuppelt, die Esterfunktion verseift und die Säure mit einem entsprechenden Amin zum Endprodukt gekuppelt.

Wie vorstehend genannt, können die Verbindungen der Formel (I) in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung, in ihre physiologisch und pharmakologisch verträglichen Salze überführt werden. Diese Salze können einerseits als physiologisch und pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel (I) mit anorganischen oder organischen Säuren vorliegen. Andererseits kann die Verbindung der Formel (I) im Falle von acidisch gebundenem Wasserstoff durch Umsetzung mit anorganischen Basen auch in physiologisch und pharmakologisch verträgliche Salze mit Alkali- oder Erdalkalimetallkationen als Gegenion überführt werden. Zur Darstellung der Säureadditionssalze kommen

beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoff säure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure oder Maleinsäure in Betracht. Ferner können Mischungen der vorgenannten Säuren eingesetzt werden. Zur Darstellung der Alkali- und Erdalkalimetallsalze der Verbindung der Formel (I) mit acidisch gebundenem Wasserstoff kommen vorzugsweise die Alkali- und Erdalkali hydroxide und -hydride in Betracht, wobei die Hydroxide und Hydride der Alkalimetalle, besonders des Natriums und Kaliums bevorzugt, Natrium- und Kaliumhydroxid besonders bevorzugt sind.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und ihre entsprechenden pharmazeutisch akzeptablen Salze sind prinzipiell geeignet, alle diejenigen Zustände oder Krankheiten zu behandeln und/oder vorbeugend zu behandeln, die durch eine pathologische Form des ß-Amyloid-Peptids, wie zum Beispiel ß-Amyloid-PIaques, charakterisiert ist, bzw. durch Inhibition der ß-Sekretase beeinflusst werden können. Zum Beispiel sind die erfindungsgemäßen Verbindungen insbesondere zur Prophylaxe, Behandlung oder auch zur Verlangsamung des Fortschreitens von Krankheiten, wie der Alzheimer Erkrankung (AD) und weiterer Erkrankungen, die mit einer abnormalen Prozessierung vom Amyloid Precursor Protein (APP) oder Aggregation vom Abeta Peptid einhergehen, sowie Erkrankungen, die durch eine Inhibition der ß-Sekretase bzw. des Cathepsin D behandelt oder verhindert werden können, geeignet. Entsprechende Erkrankungen schließen MCI („mild cognitive impairment"), Trisomie 21 (Down Syndrom), zerebrale Amyloidangiopathie, degenerative Demenzen, erbliche zerebrale Hämorrhagien mit Amyloidosen vom Holländischen Typ (HCHWA-D), Alzheimer Demenz mit Lewy Körpern, Trauma, Schlaganfall, Pancreatitis, Einschlusskörper Myositis (IBM), sowie weitere periphere Amyloidosen, Diabetes und Arteriosklerose ein.

Die Verbindungen eignen sich bevorzugt zur Prophylaxe und Behandlung der Alzheimer Erkrankung. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können als Monotherapie und auch in Kombination mit anderen Verbindungen, die für die Behandlung der oben genannten Erkrankungen verabreicht werden können, verwendet werden.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich besonders bei Säugetieren, bevorzugt bei Primaten, besonders bevorzugt bei Menschen, zur Behandlung und/oder Prophylaxe der oben genannten Zustände und Erkrankungen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können oral, parenteral (intravenös intramuskulär etc.), intranasal, sublingual, inhalativ, intrathekal, topisch oder rektal verabreicht werden.

Im Fall der bevorzugten oralen Verabreichung können die erfindungsgemäßen Verbindungen derart formuliert werden, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen nicht mit dem sauren Magensaft in Kontakt kommen. Geeignete orale Formulierungen können beispielsweise magensaftresistente überzüge aufweisen, die die Wirkstoffe erst im Dünndarm freisetzen. Derartige Tablettenüberzüge sind dem Fachmann bekannt.

Geeignete pharmazeutische Formulierungen zur Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen stellen zum Beispiel Tabletten, Pellets, Dragees, Kapseln, Pulver, Zäpfchen, Lösungen, Elixire, Wirkstoffpflaster, Aerosole und Suspensionen dar.

Etwa 0,1 bis 1000 mg einer der erfindungsgemäßen Verbindungen oder einer Mischung aus mehreren dieser Verbindungen wird allein oder zusammen mit pharmazeutisch üblichen Hilfsstoffen wie Trägerstoffen, Verdünnungsmitteln, Bindemitteln, Stabilisierungsmitteln, Konservierungsmitteln, Dispergierungsmitteln etc. zu einer Dosierungseinheit in auf für den Fachmann bekannte Art und Weise formuliert.

Eine Dosierungseinheit (z.B. Tablette) enthält vorzugsweise zwischen 2 und 250 mg, besonders bevorzugt zwischen 10 und 100 mg der erfindungsgemäßen Verbindungen.

Vorzugsweise werden die pharmazeutischen Formulierungen 1 , 2, 3 oder 4, besonders bevorzugt 1 -2, ganz besonders bevorzugt einmal täglich verabreicht.

Die zur Erzielung einer entsprechenden Wirkung bei der Behandlung oder Prophylaxe erforderliche Dosierung hängt üblicherweise von der zu verabreichenden Verbindung, vom Patienten, von der Art und Schwere der Krankheit oder des Zustandes und der Art und Häufigkeit der Verabreichung ab und liegt im Ermessen des zu behandelnden Arztes.

Zweckmäßigerweise liegt die verabreichte Menge der erfindungsgemäßen Verbindungen bei oraler Gabe im Bereich von 0,1 bis 1000 mg/Tag, vorzugsweise 2 bis 250 mg/Tag, besonders bevorzugtδ bis 100 mg/Tag. Hierzu können die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen der Formel (I), gegebenenfalls in Kombination mit anderen Wirksubstanzen, zusammen mit einem oder mehreren inerten üblichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln, z.B. mit Maisstärke, Milchzucker, Rohrzucker, mikrokristalliner Zellulose, Magnesiumstearat, Polyvinylpyrrolidon, Zitronensäure, Weinsäure, Wasser, Wasser/Ethanol, Wasser/G Iy cerin, Wasser/Sorbit, Wasser/Polyethylenglykol, Propylenglykol,

Cetylstearylalkohol, Carboxymethylcellulose oder fetthaltigen Substanzen wie Hartfett oder deren geeigneten Gemischen in übliche galenische Zubereitungen wie Tabletten, Pellets, Dragees, Kapseln, Pulver, Zäpfchen, Lösungen, Elixire, Wirkstoffpflaster, Aerosole und Suspensionen formuliert werden.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in Kombination mit anderen Wirkstoffen, insbesondere zur Behandlung und/oder Prophylaxe der zuvor angegebenen Krankheiten und Zustände verwendet werden. Für solche Kombinationen kommen als weitere Wirksubstanzen, insbesondere solche in Betracht, die beispielsweise die therapeutische Wirksamkeit einer erfindungsgemäßen Verbindung im Hinblick auf eine der genannten Indikationen verstärken und/oder die eine Reduzierung der Dosierung einer erfindungsgemäßen Verbindung erlauben. Zu den zu einer solchen Kombination geeigneten Therapeutika gehören z.B. beta- Sekretase Inhibitoren; gamma-Sekretase Inhibitoren; Amyloid Aggregationsinhibitoren wie z. B. Alzhemed; direkt oder indirekt wirkende neuroprotektive Substanzen; anti- Oxidantien wie z.B. Vitamin E oder Ginkolide; anti -inflammatorische Substanzen wie z. B. Cox-Inhibitoren, NSAIDs mit zusätzlich oder alleinigen Aß senkenden Eigenschaften; HMG-CoA Reduktase Inhibitoren (Statine); Acetylcholinesterase- Inhibitoren wie Donepezil, Rivastigmin, Tacrin, Galantamin; NMDA Rezeptor

Antagonisten wie z. B. Memantine; AMPA Agonisten; die Konzentration oder Freisetzung von Neurotransmittern modulierende Substanzen wie NS-2330; die Ausschüttung von Wachstumshormon induzierende Substanzen wie Ibutamoren Mesylat und Capromorelin; CB-1 Rezeptor Antagonisten oder inverse Agonisten; Antibiotika wie Minocyclin oder Rifampicin; PDE-IV und PDE-IX Inhibitoren, GABAA inverse Agonisten, Nikotinische Agonisten, Histamin H3 Antagonisten, 5 HT-4 Agonisten oder partielle Agonisten, 5HT-6 Antagonisten, a2-Adrenoreceptor Antagonisten, muscarinische M1 Agonisten, muscarinische M2 Antagonisten, metabotrope Glutamat-Rezeptor 5 positive Modulatoren, sowie weiteren Substanzen, die Rezeptoren oder Enzyme in einer Art und Weise modulieren, dass die

Wirksamkeit und/oder die Sicherheit der erfindungsgemäßen Verbindungen erhöht und/oder unerwünschte Nebenwirkungen reduziert werden.

Bevorzugt sind solche Kombinationen, die aus einer oder mehreren der erfindungsgemäßen Verbindungen mit einer oder mehreren der folgenden Substanzen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Alzhemed, Vitamin E, Ginkolide, Donepezil, Rivastigmin, Tacrin, Galantamin, Memantine, NS-2330, Ibutamoren Mesylat, Capromoreli n, Minocyclin und Rifampicin.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen, oder deren physiologisch verträglichen Salze, und die damit zu kombinierenden weiteren Wirkstoffe können zusammen in einer Dosierungseinheit, beispielsweise einer Tablette oder Kapsel, oder getrennt in zwei gleichen oder verschiedenen Dosierungseinheiten, beispielsweise als sogenanntes kit-of-parts, vorliegen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in Kombination mit Immuntherapien wie z.B. der aktiven Immunisierung mit Abeta oder Teilen davon oder der passiven Immunisierung mit humanisierten anti-Abeta Antikörpern zur Behandlung der oben genannten Erkrankungen und Zustände verwendet werden.

Die Dosis für die zuvor angeführten Kombinationspartner beträgt hierbei zweckmäßigerweise 1 /5 der üblicherweise empfohlenen niedrigsten Dosierung bis zu 1/1 der normalerweise empfohlenen Dosierung.

Daher betrifft ein weiterer Gegenstand dieser Erfindung die Verwendung einer erfindungsgemäßen Verbindung oder eines physiologisch verträglichen Salzes solch einer Verbindung in Kombination mit mindestens einem der zuvor als Kombinationspartner beschriebenen Wirkstoffe zur Herstellung eines Arzneimittels, das zur Behandlung oder Prophylaxe von Erkrankungen oder Zuständen geeignet ist, die durch Inhibierung der ß-Sekretase beeinflussbar sind.

Die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindung, oder eines physiologisch verträglichen Salzes hiervon, in Kombination mit einem weiteren Wirkstoff kann zeitgleich oder zeitlich versetzt, insbesondere aber zeitnah erfolgen. Bei einer zeitgleichen Verwendung werden beide Wirkstoffe dem Patienten zusammen verabreicht; bei einer zeitlich versetzten Verwendung werden beide Wirkstoffe dem Patienten in einem Zeitraum von kleiner gleich 12, insbesondere kleiner gleich 6 Stunden nacheinander verabreicht.

Folglich betrifft ein weiterer Gegenstand dieser Erfindung ein Arzneimittel, das eine erfindungsgemäße Verbindung oder ein physiologisch verträgliches Salz solch einer Verbindung sowie mindestens einen der zuvor als Kombinationspartner beschriebenen Wirkstoffe neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln aufweist.

So weist beispielsweise ein erfindungsgemäßes Arzneimittel eine Kombination aus einer erfindungsgemäßen Verbindung der Formel (I) oder eines physiologisch verträglichen Salzes solch einer Verbindung sowie mindestens einem weiteren der oben genannten Wirkstoffe neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln auf.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen inhibieren die Proteolyse des APP Proteins zwischen den Aminosäuren Met595 und Asp596 (die Nummerierung bezieht sich auf die APP695 Isoform) bzw. die Proteolyse weiterer APP Isoformen wie APP751 und APP770 oder mutiertem APP an der entsprechenden Stelle, die auch als ß-Sekretase Schnittstelle bezeichnet wird. Die Inhibition der ß-Sekretase sollte damit zu einer verminderten Produktion des ß-Amyloid Peptides (Aß) führen.

Die Aktivität der ß-Sekretase kann in Assays, die auf verschiedenen Nachweis- Technologien beruhen, untersucht werden. In dem Versuchsaufbau wird eine katalytisch aktive Form der ß-Sekretase mit einem potentiellen Substrat in einem geeigneten Puffer inkubiert. Die Abnahme der Substratkonzentration oder die Zunahme der Produktkonzentration kann mit Hilfe verschiedener Technologien in Abhängigkeit des eingesetzten Substrates erfolgen: HPLS-MS Analyse, Fluoreszenz- Assays, Fluoresezenz-Quenching Assays, Lumineszenz-Assays sind eine nichtrepräsentative Auswahl der verschiedenen Möglichkeiten. Assay Systeme, in denen die Effektivität einer Verbindung gezeigt werden kann, sind z. B. in den U.S. Patenten US 5,942,400 und US 5,744,346 sowie im folgenden beschrieben. Ein alternatives Assay Format beinhaltet die Verdrängung eines bekannten ß-Sekretase Liganden durch eine Testsubstanz (US 2003/0125257).

Als Substrat kann entweder das APP-Protein oder Teile von ihm eingesetzt werden oder jede Aminosäuresequenz, die von der ß-Sekretase hydrolysiert werden kann. Eine Auswahl solcher Sequenzen findet sich z.B. in Tomasselli et al. 2003 in J. Neurochem 84: 1006. Eine solche Peptidsequenz kann an geeignete Farbstoffe, die den indirekten Nachweis der Proteolyse erlauben, gekuppelt sein. Als Enzymquelle kann das vollständige ß-Sekretase Enzym oder Mutanten mit katalytischer Aktivität dienen oder nur Teile der ß-Sekretase, die noch die katalytisch aktive Domäne enthalten. Verschiedene Formen der ß-Sekretase sind bekannt und verfügbar und können in einem entsprechenden Versuchsansatz als Enzymquelle dienen. Das umfasst das native Enzym wie auch das rekombinante oder synthetische Enzym. Menschliche ß-Sekretase ist bekannt unter den Namen Beta Site APP Cleaving Enzyme (BACE), Asp2 und memapsin 2 und ist z. B. in dem U.S. Patent US 5,744,346 und den Patentanmeldungen WO 98/22597, WO 00/03819, WO 01/23533, und WO 00/17369, sowie in der Wissenschaftsliteratur (Hussain et. al., 1999, Mol. Cell. Neurosci. 14: 419-427; Vassar et. al., 1999, Science 286 : 735-741 ; Yan et. al., 1999, Nature 402: 533-537; Sinha et. al., 1999, Nature 40: 537-540; and Lin et. al., 2000, PNAS USA 97 : 1456-1460) beschrieben. Synthetische Formen des Enzyms wurden ebenfalls beschrieben (WO 98/22597 und WO 00/17369). ß-Sekretase kann z. B. aus humanem Hirngewebe extrahiert und aufgereinigt werden oder rekombinant in Säugerzellkulturen, Insektenzellkulturen, Hefen oder Bakterien produziert werden.

Zur Berechnung des IC50 Wertes einer Substanz werden verschieden Mengen Substanz in einem Assay mit der ß-Sekretase inkubiert. Der IC50 Wert einer Verbindung ist definiert als die Substanzkonzentration, bei der eine 50%ige Reduktion des detektierten Signals im Vergleich zum Ansatz ohne Testverbindung gemessen wird. Substanzen werden als die ß-Sekretase inhibierend gewertet, wenn unter diesen Bedingungen ihr IC50 Wert kleiner als 50 μM, vorzugsweise kleiner als 10 μM, besonders bevorzugt kleiner als 1 μM und ganz besonders bevorzugt kleiner als 100 nM ist.

Ein Assay zum Nachweis der ß-Sekretase Aktivität kann im Detail so aussehen: Die Ektodomäne von BACE (Aminosäuren 1 -454) fusioniert an die Erkennungssequenz für einen anti-Myc Antikörper sowie einem Poly-Histidin wird von HEK293/APP/BACE _ect. Zellen in OptiMEM ^® (Invitrogen) über Nacht sekretiert. Ein 10 μl Aliquot dieses Zellkulturüberstandes dient als Enzymquelle. Das Enzym ist über mehr als 3 Monate bei Lagerung bei 4°C oder -20°C in OpIi M EM ^® stabil. Als Substrat wird ein Peptid mit der Aminosäuresequenz SEVNLDAEFK verwendet, an das N- terminal das Cy3 Fluorophor (Amersham) und C-terminal das Cy5Q Fluorophor (Amersham) gekuppelt sind. Das Substrat wird mit einer Konzentration von 1 mg/ml i n DMSO gelöst und im Versuch mit einer Konzentration von 1 μM eingesetzt. Zusätzlich befinden sich im Versuchsansatz 20 mM NaOAc, pH 4.4 sowie maximal 1 % DMSO. Der Versuch wird in einer 96-Loch Platte in einem Gesamtvolumen von 200 μl über 30 Minuten bei 30°C durchgeführt. Dabei wird die Spaltung des Substrates kinetisch in einem Fluorimeter (ex: 530 nm, em: 590 nm) aufgezeichnet. Der Assay wird durch Zugabe vom Substrat gestartet. Als Kontrollen werden Ansätze ohne Enzym bzw. ohne Inhibitor auf jeder Platte eingeschlossen.

Der IC _5O Wert für die Testverbindung wird mit Standard-Software (z.B. GraphPad Prism ^® ) aus der prozentualen Inhibition der Substanz bei verschiedenen Testkonzentrationen berechnet. Die relative Inhibition errechnet sich aus der Reduktion in der Signalintensität in Anwesenheit der Substanz bezogen auf die Signalintensität ohne Substanz.

Die in der obenstehenden Tabelle genannten Verbindungen (1 ) - (150) haben, gemessen mit dem zuvor beschriebenen Test, IC50 Werte kleiner als 30 μM.

Die Aktivität der ß-Sekretase kann auch in zellulären Systemen untersucht werden. Da APP ein Substrat für die ß-Sekretase darstellt und Aß nach erfolgter Prozessierung von APP durch die ß-Sekretase von den Zellen sezerniert wird, beruhen zelluläre Testsysteme zum Nachweis der ß-Sekretase Aktivität auf dem Nachweis der über einen definierten Zeitraum gebildeten Menge Aß.

Eine Auswahl geeigneter Zellen umschließt, ist aber nicht beschränkt auf humane embryonale Nierenfibroblasten 293 (HEK293), Eierstockzellen vom chinesischen Hamster (CHO), menschliche H4 Neurogliom Zellen, menschliche U373 MG Astrocytom Glioblastom Zellen, Neuroblastom N2a Zellen der Maus, die stabil oder transient APP oder mutierte Formen von APP, wie z. B. die Schwedische oder London oder Indiana Mutation, exprimieren. Die Transfektion der Zellen erfolgt z. B. in dem die cDNA von humanem APP in einen Expressionsvektor wie z.B. pcDNA3 (Invitrogen) kloniert wird und mit einem Transfektionsreagenz wie z.B. Lipofectamin (Invitrogen) nach den Herstellerangaben zu den Zellen gegeben wird. Die Sekretion von Aß kann auch aus Zellen ohne genetische Modifikation mit einem entsprechend sensitiven Aß Detektionsassay wie z. B: ELISA oder HTRF gemessen werden. Zellen, die hierfür in Frage kommen sind neben anderen Zellen z.B. humane IMR32 Neuroblastom Zellen.

Die Sekretion von Aß kann auch in aus dem Gehirn von Embryonen oder Jungtieren von APP transgenen Mäusen, wie z. B. in denen von Hsiao et al 1996 Science 274: 99-102, oder aus anderen Organismen wie z.B. Meerschweinchen oder Ratte gewonnenen Zellen untersucht werden. Substanzen werden als die ß-Sekretase inhibierend gewertet, wenn unter diesen Bedingungen ihr IC50 Wert kleiner als 50 μM, vorzugsweise kleiner als 10 μM, besonders bevorzugt kleiner als 1 μM und ganz besonders bevorzugt kleiner als 100 nM ist.

Ein Beispiel für die Durchführung eines zellulären Assays ist im folgenden beschrieben: U373-MG Zellen, die stabil das APP (Isoform 751 ) exprimieren, werden in einem Kulturmedium wie DMEM+Glukose, Natriumpyruvat, Glutamin und 10% FCS bei 37°C in Wasserdampf gesättigter Atmosphäre mit 5% CO ₂ kultiviert. Um die ß- Sekretase inhibierende Wirkung von Substanzen zu untersuchen, werden die Zellen mit verschiedenen Konzentrationen der Verbindung zwischen 50 μM und 50 pM für

12-24 h inkubiert. Die Substanz ist in DMSO gelöst und wird für den Assay in Kulturmedium verdünnt, so dass die DMSO Konzentration 0.5% nicht überschreitet. Die Produktion von Aß während dieses Zeitraumes wird mit Hilfe von einem ELISA, der die Antikörper 6E10 (Senentek) und SGY3160 (C. Eckman, Mayo Clinic, Jacksonville, Florida, USA) als Fänger-Antikörper, die auf der Microtiterplatte gebunden werden und Aß40 und Aß42-spezifische Antikörper (Nanotools, Deutschland), gekoppelt an Alkalische Phosphatase als Detektionsantikörper verwendet, nachgewiesen. Unspezifische Bindung von Proteinen an die Microtiterplatte wird durch Blockieren mit Block Ace (Serotec) vor der Zugabe des Aß- haltigen Kulturüberstandes verhindert. Die Quantifizierung der im Zellüberstand enthaltenen Aß-Mengen erfolgt durch Zugabe des Substrates für Alkalische Phosphatease CSPD/Sapphire Il (Applied Biosystems) nach Angaben des Herstellers. Mögliche unspezifische Effekte der Testverbindung auf die Vitalität der Zelle werden durch Bestimmung ebendieser mittels AlamarBlue (Resazurin) Reduktion über 60 Minuten ausgeschlossen.

Die Wirkstärke nicht-toxischer Substanzen wird durch Berechnung der Konzentration, die eine 50%ige Reduktion der sezernierten Aß Menge im Vergleich zu unbehandelten Zellen hervorruft, bestimmt.

Desweiteren können verschiedene Tiermodelle eingesetzt werden, um die ß-

Sekretase Aktivität und/oder die APP Prozessierung und die Freisetzung von Aß zu untersuchen. So können z. B. transgene Tiere, die APP und/oder die ß-Sekretase exprimieren, verwendet werden, um die inhibitorische Wirkung von Verbindungen dieser Erfindung zu testen. Entsprechende transgene Tiere sind z. B. in den US Patenten US 5,877,399, US 5,612,486, US 5,387,742, US 5,720,936, US 5,850,003, US 5,877,015 und US 5,81 1 ,633, und in Games et. al., 1995, Nature 373: 523 beschrieben. Bevorzugt werden Tiermodelle verwendet, die Teile der Charakteristika der AD-Pathologie zeigen. Die Gabe von ß-Sekretase Inhibitoren dieser Erfindung und nachfolgende Untersuchung der Pathologie der Tiere stellt eine weitere Alternative dar, die ß-Sekretase Inhibition durch die Verbindungen zu zeigen. Die Verbindungen werden dabei so appliziert, dass sie in einer pharmazeutisch wirksamen Form und Menge an ihren Wirkort gelangen können.

Der Test zum Nachweis der Cathepsin D (EC: 3.4.23.5) Inhibition wurde wie folgt durchgeführt:

In einer 96-Loch-Schale werden 20 mU rekombinantes Cathespin D (Calbiochem, Kat.Nr. 219401 ) in 20 mM Natriumacetatpuffer pH 4.5 mit 5 μM Substratpeptid und verschiedenen Konzentrationen der Testsubstanz bei 37°C inkubiert und der Umsatz über 60 Minuten in einem Fluoreszenzmessgerät aufgezeichnet (Emission: 535 nm, Extinktion: 340 nm). Das verwendete Peptidsubstrat hat folgende Sequenz: NH ₂ -Arg- Glu(Edans)-Glu-Val-Asn-Leu-Asp-Ala-Glu-Phe-Lys(Dabcyl)-Arg-C OOH (Bachern). Es kann jedoch auch ein Peptid oder Proteinsubstrat mit einer von CathepsinD proteolytisch spaltbarer Sequenz eingesetzt werden. Die Testsubstanzen sind in DMSO gelöst und werden verdünnt auf maximal 1 % DMSO im Assay eingesetzt. Der Assay wird durch Zugabe vom Substrat gestartet.

Als Kontrollen werden Ansätze ohne Enzym bzw. ohne Inhibitor auf jeder Platte eingeschlossen. Der IC ₅ O Wert für die Testverbindung wird mit Standard-Software (z.B. GraphPad Prism ^® ) aus der prozentualen Inhibition der Substanz bei verschiedenen Testkonzentrationen berechnet Die relative Inhibition errechnet sich aus der Reduktion in der Signalintensität in Anwesenheit der Substanz bezogen auf die Signalintensität ohne Substanz. Die in der obigen Tabelle angeführten Verbindungen (1 ) - (150) wiesen in dem hier beschriebenen Test eine inhibitorische Wirkung auf Cathepsin D auf.

Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern, ohne sie jedoch darauf einzuschränken.

Beispiele

In den Versuchsbeschreibungen werden die folgenden Abkürzungen verwendet:

BOC te/t-Butoxycarbonyl

DC Dünnschichtchromatographie

DIPEA λ/-Ethyl-diisopropylamin

DMF Dimethylformamid

HPLC Hochdruckflüssigkeitschromatographie

HPLC-MS Hochdruckflüssigkeitschromatographie mit Massendetektion ges. gesättigt

HATU O-(7-Azabenzotriazol-1 -yl)-N,N,N',N'-tetramethyluroniumhexafluoro- phosphat HOBt 1 -Hydroxy-benzotrialzol-hydrat konz. konzentriert

RF Retentionsfaktor

RT Retentionszeit

TBTU 0-(Benzotriazol-1 -yl)-/V,/V,/V,/V-tetramethyluroniumtetrafluorborat TEA Triethylamin

TFA Trifluoressigsäure

THF Tetrahydrofuran

-t kennzeichnet die Bindungsstelle eines Rests

Die HPLC 1 - Daten wurden unter den folgenden Bedingungen erzeugt:

Alliance 2695 HPLC, Waters 2700 Autosampier, Waters 2996 Diodenarraydetektor

Als mobile Phase wurde eingesetzt:

A: Wasser mit 0.13% TFA

B: Acetonitril mit 0.10% TFA

Zeit in Min. %A %B Flussrate in ml/Min.

0.00 95 5 1 .00

0.75 95 5 1 .00

5.25 2 98 1 .00

5.75 2 98 1 .00

6.05 95 5 1 .00

6.55 95 5 1 .00

Als stationäre Phase diente eine Säule Varian, Microsorb 100 C-ιs 3 μm, 4.6 mm x 50 mm, batch no. 2231 108 (Säulentemperatur: konstant bei 25 °C). Die Diodenarraydetektion erfolgte im Wellenlängenbereich 210-300 nm.

Die HPLC 2- Daten wurden unter den folgenden Bedingungen erzeugt:

Abimed Gilson, Autoinjector 231 XL, Fraction collector 202 C, Detektor 1 18 UV/Vis,

Als mobile Phase wurde eingesetzt:

A: Wasser mit 0.10% TFA

B: Acetonitril mit 0 1.10% TFA

Zeit in min %A %B Flussrate in ml/min

0 90 10 20.00

5 90 10 20.00

16 50 50 20.00

25 50 50 20.00

31 0 100 20.00

32 90 10 20.00

37 90 10 20.00

Als stationäre Phase diente eine Säule Varian, Microsorb C-is 8 μm, 21.2 mm x 250 mm; die Diodenarraydetektion erfolgte im Wellenlängenbereich 210-300 nm. Die gleiche Methode (HPLC 2) wurde für präparative HPLC verwendet.

Die HPLC 3 - Daten wurden unter folgenden Bedingungen erzeugt: Waters ZQ2000, HP1 100LC, Gilson Autosampier 215, HP1 100PDA Diodenarraydetektor A: Wasser mit 0.1 % TFA B: Acetonitril mit 0.1 % TFA Zeit in Min. %A %B Flussrate in ml/Min

0.00 95 5 1 .00

0.50 95 5 1 .00

4.00 2 98 1 .00

4.35 2 98 1 .00 4 4..5500 9 955 5 5 1 .00

Als stationäre Phase diente eine Säule Waters, Xterra MS Ci ₈ 2.5 μm, 4.6mm.

Die HPLC 4 - Daten wurden unter folgenden Bedingungen erzeugt: Waters ZQ2000, Alliance 2795, Waters996 PDA Diodenarraydetektor A: Wasser mit 0.1 % TFA B: Acetonitril mit 0.1 % TFA Zeit in Min. %A %B Flussrate in ml/Min 0.00 95 5 1.00

0.10 95 5 1 .00

5.10 2 98 1 .00

6.50 2 98 1 .00

7.00 95 5 1 .00

AIs stationäre Phase diente eine Säule Waters, Xterra MS Ci ₈ 2.5 μm, 4.6mm.

Die HPLC-MS-Daten wurden unter den folgenden Bedingungen erzeugt: Waters ZMD, Waters Alliance 2690 HPLC, Waters 2700 Autosampier, Waters 996 Diodenarraydetector

Als mobile Phase wurde eingesetzt: A: Wasser mit 0.13% TFA B: Acetonitril mit 0.10% TFA Zeit in Min. %A %B Flussrate in ml/Min. 0 0..00 9 955 5 5 1.00

0.1 95 5 1 .00

3.1 2 98 1 .00

4.5 2 98 1 .00

5.0 95 5 1 .00 Als stationäre Phase diente eine Säule Waters, Xterra MS Ci ₈ 2.5 μm, 4.6 mm x 30 mm, (Säulentemperatur: konstant bei 25 °C). Die Diodenarraydetektion erfolgte im Welle nlängenbereich 210-500 nm.

Beispiel 1 :

Herstellung von 1-a:

1 1 .4 g (26.9 mmol) Dess-Martin Periodinan wurden in 75 ml Dichlormethan suspendiert und eine Lösung aus 6.08 g (24.2 mmol) (S)-(-)-2-(te/t- Butoxycarbonylamino)-3-phenyl-1 -propanol und 25 ml Dichlormethan innerhalb von 15 min bei Raumtemperatur zur vorliegenden Suspension zugetropft und anschließend 14 h bei Raumtemperatur gerührt. Danach wurde Na ₂ S ₂ O ₃ -LoSu ng (10 %ig) und gesättigte NaHCO ₃ zugetropft und 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Die Phasen wurden getrennt, die anorganische Phase mit Dichlormethan extrahiert, die vereinigten organischen Phasen mit gesättigter NaHCO ₃ Lösung gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wurde ohne weitere Aufreinigung im Folgeversuch eingesetzt. Ausbeute: 6.0 g (20.5 mmol) (85 %ig) 1 -a. ES-MS (M ⁺ ) = 249

Herstellung von 1-b:

Eine Lösung aus 5.0 g (20.1 mmol) 1-a, 2.8 g (20.1 mmol) L-Alaninmethylester Hydrochlorid, 3.43 ml (20.1 mmol) N,N-Diisopropylethylamin in 150 ml Dichlormethan wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt, anschließend 6.3 g (28.1 mmol) Natriumtriacetoxyborhydrid und 1 .2 ml (20.1 mmol) Essigsäure zugegeben und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Suspension wurde mit gesättigter NaHCO ₃ - Lösung versetzt, 20 min gerührt, mit Dichlormethan extrahiert, getrocknet und im

Vakuum eingeengt. Die Rohausbeute wurde über den Flashmaster (50 g Kieselgel mit dem Fließmittelgradienten ( Dichlormethan/ Ethanol, 100 % -> 95 % / 5 %)) gereinigt. Ausbeute: 3.9 g (58 %) 1-b. ES-MS (M+H) ⁺ = 337 RT(HPLC-MS) = 2.51 min

Herstellung von 1-c:

Zu einer Lösung von 3.9 g (1 1.6 mmol) 1 -b in Essigsäureethylester wurde 5 ml (20 mmol) HCMn Dioxan zugegeben und 14 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde der Feststoff abgesaugt.

Ausbeute: 3.1 g (84 %) 1-c.

ES-MS (M+H) ⁺ = 237 RT(HPLC-MS) = 2.88 min

Herstellung von 1-d:

Zu einer Lösung aus 2.0 g (9.56 mmol) Dimethyl-5-aminoisophthalat in 19 ml

Dichlormethan wurden 1 .5 ml (19.1 mmol) Pyridin zugegeben. Anschließend wurde auf 0°C abgekühlt und langsam 0.82 ml (10.5 mmol) Methansulfonylchlorid zugegeben und 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Der Ansatz wurde mit 1 N Salzsäure ausgeschüttelt, die in der organischen Phase entstanden Kristalle abgesaugt und mit Dichlormethan nachgewaschen. Die Kristalle wurden 14 h bei 50°C getrocknet. Ausbeute: 2.7 g (96 %) 1-d .

Einheitliche Substanz nach DC in Dichlormethan/Methanol (95/5) ES-MS (M-H) ⁺ = 286 RT(HPLC-MS) = 2.65 min

Herstellung von 1-e:

Zu einer Suspension aus 0.74 g (18.5 mmol) Natriumhydrid (60% in Mineralöl) und 10 ml N,N-Dimethylformamid wurde 2.65 g (9.22 mmol) 1-d gegeben und anschließend mit 1.38 ml (18.4 mmol) Methyljodid versetzt. Die Lösung wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt, danach 100 ml Wasser zugegeben und die Lösung mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organische n Phasen wurde getrocknet und im Vakuum eingeengt. Ausbeute: 2.7 g (97 %) 1-e. ES-MS (M+NH ₄ ) ⁺ = 319 RT(HPLC-MS) = 2.72 min

Herstellung von 1-f:

2.7 g (8.96 mmol) 1-e wurden in einer Mischung aus 20 ml Methanol und 20 ml Tetrahydrofuran gelöst und auf 0°C gekühlt. Anschließend wurden 8.9 ml ( 8.96 mmol) 1 N Natronlauge zugegeben und 4 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch eingeengt, mit 30 ml 1 N Salzsäure sauer gestellt und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigte n organische n Phasen wurden mit gesättigter NaCI-Lösung gewaschen, getrocknet und im Vakuum

eingeengt. Die Rohausbeute wurde über eine Flashsäule (500 ml Volumen) mit dem Laufmittelgemisch Dichlormethan/Methanol 95/5 gereinigt. Ausbeute: 1.2 g (47 %) 1 -f. ES-MS (M+ H) ⁺ = 288 RT(HPLC-MS) = 3.36 min RT (HPLC I ) = 3.86 min

Herstellung von 1-g:

Es wurden 0.20 g (0.70 mmol) 1-f in 10 ml Dichlormethan gelöst, anschließend 0.47 ml (2.79 mmol) N,N-Diisopropylethylamin, 0.25 g (0.77 mmol) TBTU, 0.10 g (0.70 mmol) R-1 -(4-Fluorphenyl)ethylamin zugegeben und 1 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zunächst mit KHCCb-Lösung, anschließend mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde über eine Phasentrennkartusche abgetrennt und im Vakuum eingeengt. Die Rohausbeute wurde über eine Flashsäule (250 ml Volumen) mit einem Gradienten von Dichlormethan/Methanol 100% -> 99% / 1 % gereinigt.

Ausbeute 0.28 g (98 %) 1-g. ES-MS (M ₊ H) ⁺ = 409 RT (HPLC-MS) = 3.00 min

Herstellung von 1-h:

0.26 g (0.64 mmol) 1-g wurden in 10 ml Methanol gelöst, 3.18 ml (6.37 mmol) 1 N Natronlauge zugegeben und 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde das Lösemittel im Vakuum entfernt, der Rückstand mit 2 M Salzsäure sauer gestellt und mit Essigsäureethylester ausgeschüttelt. Die vereinigten organische n Phasen wurden getrocknet und im Vakuum eingeengt. Ausbeute: 200 mg (80 %) 1-h. ES-MS (M-H) ^" = 393

RT (HPLC-MS) = 2.75 min

Herstellung von 1-i :

1-i wurde analog 1-g aus 63.8 mg (0.16 mmol) 1-h und 50.0 mg (0.16 mmol) 1 -c in 5 ml Tetrahydrofuran hergestellt. Ausbeute 100 mg (74 %) 1-i. HPLC-MS (M ₊ H) ⁺ = 613 RT (HPLC I ) = 4.58 min

Herstellung von 1-k:

1-i wurde in 2 ml Methanol gelöst, anschließend mit 0.3 ml (1 .00 mmol)

Lithiumhydroxyd-Lösung (8 proz.) versetzt und 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde mit 2 N Salzsäure sauer gestellt, mit Essigsäureethylester

extrahiert, die organische Phase im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wurde in die nächste Stufe eingesetzt. Ausbeute: 100 mg (102%) 1 -k. HPLC-MS (M+H) ⁺ = 599

Herstellung von 1-1 :

1.9 g (9.38 mmol) R-alpha-Methyl-4-nitrobenzylamin wurden in 50 ml Essigsäureethylester gelöst, anschließend wurden 7.4 g (32.8 mmol) Zinn-(ll)-chlorid Dihydrat zugegeben und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Danach wurde mit konzentriertem Ammoniak alkalisch gestellt, der ausgefallene Feststoff abgesaugt, das Filtrat mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt. Ausbeute: 794 mg (62%) 1-1. ES-MS (M+H) ⁺ = 137 RT (HPLC-MS) = 1.71 min

Herstellung von 1-m :

1-m wurde analog 1 -i aus 50 mg (0.084 mmol) 1-k und 1 1 .4 mg (0.084 mmol) 1 -I in 5 ml Tetrahydrofuran hergestellt. Ausbeute 29 mg (48 %) 1-m. ES-MS (M+H) ⁺ = 717 RT (HPLC-MS) = 2.5 min

Analog der Reihe 1-d bis 1-m wurden folgende Beispiele hergestellt:

Herstellung von 1.8-g:

Es wurden 0.50 g (1.74 mmol) 1-f in 10 ml Dichlormethan gelöst, anschließend 1.18 ml (6.92 mmol) DIPEA, 0.62 g (1.91 mmol) TBTU und 0.23 ml (1.74 mmol) (R)-1 - Phenyl-ethylamin zugegeben. Nach 1 h wurde die Lösung mit ges. wäßriger KHCO ₃ Lösung und Wasser ausgeschüttelt. Die organische Phase wurde im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wurde an 250 g Kieselgel chromatographiert (Hexan/Ethylacetat). Ausbeute: 0.58 g (85 %) 1.8-g RT (HPLC-MS) = 2.99 Min. ES-MS (M ₊ H) ⁺ = 391

Herstellung von 1.8-h:

0.17 g (0.44 mmol) 1.8-g wurden in 5 ml THF/Methanol (1 :1 ) gelöst, 0.44 ml (1.76 mmol) 4M Natronlauge zugegeben und 5 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde mittels 2 M Salzsäure auf pH 3 gestellt und im Vakuum eingeengt. Der entstandene Niederschlag wurderd abfiltriert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet.

Ausbeute: 0.13 g (79 %) 1.8-g

ES-MS (M-H) ⁺ = 375 RT(HPLC-MS) = 2.71 min

Beispiel 1.9

Beispiel 1.9 wurde analog Beispiel 1 hergestellt. Das Rohprodukt wurde über HPLC-2 gereinigt.

Ausbeute: 33 mg (58 %)

ES-MS(M-H) ⁺ =688

RT(HPLC-MS) =2.87 min

RT(HPLC-I ) =4.85 min

RT(HPLC-2 ) =20.1 min

Beispiel 1.10

Beispiel 1.10 wurde analog Beispiel 1 hergestellt. Das Rohprodukt wurde über HPLC-

2 gereinigt.

Ausbeute: 26 mg (60 %)

ES-MS(M-H) ⁺ =640

RT(HPLC-MS) =2.76 min

RT(HPLC-I ) =4.63 min

RT(HPLC-2 ) =19.2 min

Beispiel 2:

Herstellung von 2-a:

10.0 g (49.2 mmol) BOC-L-2-Aminobuttersäure wurde in 100 ml Methanol gelöst und 6 ml (82.2 mmol) Thionylchlorid bei 0°C zugetropft. Die Lösung wurde 14 h bei Raumtemperatur gerührt und anschließend im Vakuum eingeengt. Ausbeute: 7.6 g (101 %) 2-a. ES-MS (M ₊ H) ⁺ = 1 18

Herstellung vo n 2-b:

Die Herstellung von 2-b verlief analog 1-b ausgehend von 3.3 g (21.5 mmol) 2-a und 5.3 g (21 .3 mmol) BOC-L-Phenylalaninal. Ausbeute 7.46 g (99 %) 2-b. RT (HPLC-MS) = 2.51 min

Herstellung von 2-c:

Zu 7.46 g (21 .3 mmol) 2-b gelöst in 200 ml Dichlormethan, wurden 8 ml

Trifluoressigsäure zugegeben und 14 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde die Lösung nochmals für 2 h zum Rückfluss erhitzt, abgekühlt und im Vakuum eingeengt.

Ausbeute roh 12.7 g (164 %) 2-c.

ES-MS (M ₊ H) ⁺ = 251

RT (HPLC-MS) = 1 .87 min

Herstellung von 2-i:

2-i wurde analog 1-i ausgehend von 1.2 g (3.1 mmol) 1.8-h und 1 .16 g (3.19 mmol) 2- c in 40 ml Tetrahydrofuran hergestellt. Ausbeute: 1.03 g (53 %) 2-i. ES-MS (M ₊ H) ⁺ = 609

Herstellung von 2-k:

2-k

Die Herstellung von 2-k wurde analog 1 -k ausgehend von 630 mg (1.04 mmol) 2-i. durchgeführt,

Ausbeute 339 mg (55 %) 2-k ES-MS (M ₊ H) ⁺ = 595 RT (HPLC I ) = 4.4 min

Herstellung von 2-m:

Die Herstellung von 2-m wurde analog 1-m ausgehend von 20 mg (0.034 mmol) 2-k und 4.2 mg (0.034 mmol) 4-Aminobenzylamin durchgeführt. Ausbeute 9.0 mg (33 %) 2-m ES-MS (M ₊ H) ⁺ = 699 RT (HPLC 2) = 18 min

Herstellung von 2.1

2.1 wurde analog 2-m ausgehend von 20.2 mg (0.034 mmol) 2-k und 2.42 mg (0.034 mmol) cyclopropylmethylamin hergestellt. Das Rohprodukt wurde über HPLC-2 gereinigt.

Ausbeute 12.0 mg (55 %) 2.1 ES-MS (M ₊ H) ⁺ = 648 RT (HPLC 2) = 20.4 min

Herstellung von 2.2

2.2 wurde analog 2-m ausgehend von 20.2 mg (0.034 mmol) 2-k und 3.88 mg (0.034 mmol) 4-Amino-1 -methylpiperidin hergestellt. Das Rohprodukt wurde über HPLC-2 gereinigt.

Ausbeute 8 mg (29 %) 2.2

ES-MS (M+H) ⁺ = 691

RT (HPLC 2) = 17.6 min

Herstellung von 2.3

2.3 wurde analog 2-m ausgehend von 19.4 mg (0.031 mmol) 2-k und 20 mg (0.35 mmol) Allylamin hergestellt. Das Rohprodukt wurde über HPLC-2 gereinigt. Ausbeute 8 mg (35 %) 2.3 ES-MS (M+H) ⁺ = 634 RT (HPLC I ) = 2.7 min

RT (HPLC 2) = 19.1 min

Herstellung von 2.4

2.4 wurde analog 2-m ausgehend von 19.9 mg (0.033 mmol) 2-k und 20 mg (0.36 mmol) 2-Propinylamin hergestellt. Das Rohprodukt wurde über HPLC-2 gereinigt. Ausbeute 9 mg (36 %) 2.4 ES-MS (M ₊ H) ⁺ = 632 RT (HPLC-MS) = 2.75 min RT (HPLC 2) = 19.2 min

Beispiel 3:

Herstellung von 3-b:

700 mg (3.70 mmol) BOC-L-Alanin wurde in 30 ml Acetonitril vorgelegt, 500 mg (3.70 mmol) HOBT und 1 .4 ml Diisopropylethylamin zugegeben, auf 0°C gekühlt und 1 .0 ml 1 -Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl) carbodiimid zugegeben. Nach 15 min wurde 1 -1 zugegeben und bei Raumtemperatur 6 h gerührt. Das Lösemittel wurde im Vakuum

abdestilliert, der Rückstand in Acetonitril/Wasser 1 :1 aufgenommen und mit 1 % Trifluoressigsäure versetzt und über HPLC 1 gereinigt. Ausbeute 850 mg (75 %) 3-b. RT (HPLC-MS) = 2.06 min ES-MS (M+H) ⁺ = 308

Herstellung von 3-c:

850 mg (2.77 mmol) 3-b wurde in 5 ml Dichlormethan gelöst, anschließend 5 ml Trifluoressigsäure zugegeben und 3 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde das Lösemittel im Vakuum abdestilliert, das Rohprodukt mit Diethylether verrieben, der Feststoff abgesaugt und im Vakuum getrocknet. Ausbeute 900 mg (101 %) 3-c. ES-MS (M ₊ H) ⁺ = 208

Herstellung von 3-d :

1.0 g (3.67 mmol) BOC-L-4-Thiazolylalanin wurde in 10 ml Dimethoxyethan gelöst, auf -22°C gekühlt und mit 0.4 ml (3.64 mmol) N-Methylmorpholin versetzt. Anschließend wurden 0.48 ml (369 mmol) Isobutylchloroformiat in 2 ml Dimethoxyethan gelöst und bei -22 °C zugetropft. Nachdem alles eingebracht war, wurde die Lösung auf Raumtemperatur erwärmt und 1 h nachgerührt. Der entstandene Niederschlag wurde abgesaugt, das Filtratwieder auf -15°C gekühlt und mit 0.22g (5.81 mmol) Natriumborhydrid und wenigen Tropfen Wasser versetzt.

Man ließ langsam auf Raumtemperatur kommen und rührte noch 30 min nach. Nach weiterer Wasserzugabe wurde das organische Lösemittel im Vakuum abdestilliert und die wässrige Phase mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organische n Phase wurden getrocknet und im Vakuum eingeengt. Ausbeute 0.9 g (76 %) 3-d. RT (HPLC-MS) = 2.03 min RT (HPLC I ) = 3.22 min

Herstellung von 3-e:

Die Herstellung von 3-e wurde analog von 1-a durchgeführt. Es wurden 0.20 g (0.77 mmol) 3-d und die entsprechende Menge Dess-Martin-Periodinan eingesetzt. Ausbeute: 0.18 g (91 %) 3-e.

Herstellung von 3-f :

Die Herstellung von 3-f wurde analog 1-b ausgehend von 200 mg (0.62 mmol) 3-c und 150 mg (0.59 mmol) 3-e durchgeführt. Ausbeute: 25 mg (9 %) 3-f RT (HPLC-MS) = 2.00 min

ES-MS (M+H)+ = 448

Herstellung von 3-g:

Die Herstellung von 3-g wurde analog 3-c ausgehend von 25 mg (0.056 mmol) 3-f durchgeführt.

Ausbeute: 25 mg (97 %) 3-g.

ES-MS (M+H) ⁺ = 348

Herstellung von 3-h:

3-h wurde analog 1-g aus 22 mg (0.058 mmol) 1.8-h und 25 mg (0.054 mmol) 3-g in 5 ml Tetrahydrofuran hergestellt. Ausbeute 8 mg (17 %) 3-h. ES-MS (M+H) ⁺ = 707

Herstellung von 4

Herstellung von 4-a:

9.46 g (50.0 mmol) BOC-L-Alanin wurden in 120 ml Dichlormethan unter Eisbadkühlung mit 16.1 g (50.0 mmol) TBTU und 25.5 ml (15.0 mmol) DIPEA versetzt, anschließend gab man 5.38 g (50.0 mmol) Cyclopropylmethylamin-Hydrochlorid zu. Die Reaktionslösung wurde 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschließend mit 20% KHCO ₃ -LoSU ng und Wasser extrahiert. Die organische Phase wurden über eine Phasentrennkartusche abgetrennt und i. Vak. bis zur Trockene eingeengt. Ausbeute: 12.8 g (95%) eines farblosen öls 4-a. RT (HPLC-MS) = 2.48 min

Herstellung von 4-b:

29.0 g (0.1 mol) 4-a wurde in 130 ml Dichlormethan- gelöst und mit 100 ml (1.3 mol) Trifluoressigsäure versetzt. Man rührte die Reaktionslösung 1 h bei Raumtemperatur, engte anschließend am Rotationsverdampfer zur Trockene ein. Ausbeute: quantitativ 4-b als gelbes öl.

Herstellung von 4-c:

4-c

15.4 g (61.2 mmol) 4-b wurden in 200 ml Acetonitril gelöst und mit 10.5 ml (61.2 mmol) DIPEA versetzt. Man rührte 10 min bei Raumtemperatur, gab 15.3 g (61.2 mmol) 1-a zu und kühlte auf 0°C ab. Anschließend versetzte man die Reaktionslösung mit 7.0 ml (122 mmol) Essigsäure und 20.5 g (91.8 mmol) Natriumtriacetoxyborhydrid und ließ über Nacht bei Raumtemperatur rühren. Die Reaktionslösung engte man am Rotationsverdampfer bis zur Trockene ein und versetzte den Rückstand mit Dichlormethan und 1 N NaHCCb-Lösung. Die Phasen wurden getrennt, die organische Phase getrocknet und bis zur Trockene i. Vak. eingeengt. Den Rückstand reinigte man chromatographisch an Kieselgel mit dem Laufmittel

(Essigsäureethylester/Heptan 7:3 bis Essigsäureethylester/Heptan 1 :0). Ausbeute 13.1 g (43%) hellgelbe Kristalle 4-c. RT (HPLC I ) = 4.36 min ES-MS (M ₊ H) ⁺ = 376

Herstellung von 4-d:

2.59 g (6.90 mmol) 4-c wurde in 37 ml Dichlormethan gelöst und mit 7.4 ml (96.6 mmol) Trifluoressigsäure versetzt. Man rührte die Reaktionslösung 3 h bei Raumtemperatur, engte anschließend am Rotationsverdampfer zur Trockene ein. Ausbeute: quantitativ 1-d als farbloses öl. RT (HPLC I ) = 3.37 min

Herstellung von 4-e:

4-e wurde analog 1-g ausgehend von 82.0 mg (0.218 mmol) 1.8-h und 84.8 mg (0.218 mmol) 4-d hergestellt. Das Rohprodukt wurde über Flashmaster (20-g-Säule) mit DCM : MeOH 100% bis 95/5 (Laufzeit 35 min) gereinigt. Ausbeute 53 mg (38 %) 4-e. RT (HPLC-MS) = 2.83 min ES-MS (M+H) ⁺ = 634

Analog zu 4 wurden folgende Beispiele hergestellt:

Dazu wurden für 4.2 analog zu 4-a 230 mg (0.895 mmol) L-2-tert- Butoxycarbonylamino-4,4,4-trifluorbuttersäure und 69 mg (0.976 mmol) Cyclopropylmethylamin eingesetzt.

Für 4.3 wurden analog zu 4-a 200 mg (0.938 mmol) BOC-L-Propargylglycin und 73 mg (1.03 mmol) Cyclopropylmethylamin eingesetzt.

Für 4.4 wurden analog zu 4-a 240 mg (1.16 mmol) L-2-tert-Butoxycarbonylamino-3- fluoropropiosäure und 90 mg (1.26 mmol) Cyclopropylmethylamin eingesetzt.

Für 4.5 wurden analog zu 4-a 400 mg (1.84 mmol) BOC- L-Norvalin und 131 mg (1.84 mmol) Cyclopropylmethylamin eingesetzt.

Für 4.6 wurden analog zu 4-a 400 mg (1.43 mmol) BOC- L-Phenylalanin und 102 mg (1.43 mmol) Cyclopropylmethylamin eingesetzt.

Die Synthese von 4.7 erfolgte analog zu 4 ausgehend von 300 mg (0.856 mmol) 2- (S,S)-(2-tert-Butoxycarbonylamino-3-phenylpropylamino)-3-met hylbuttersäure und 73,4 μl_ (0.856 mmol) Cyclopropylmethylamin.

Für 4.8 wurden analog zu 4-a BOC- L-Norleucin und Cyclopropylmethylamin eingesetzt.

Analog Beispiel 4 wurden folgende Verbindungen durch Einsatz der entsprechenden Edukte hergestellt:

Beispiel s:

Herstellung von 5-a:

Die Synthese von 5-a erfolgte analog 4-a wobeil 3.3 g (60.5 mmol) BOC-L-2- aminobuttersäure und 5.40 ml (60.5 mmol) Cyclopropylmethylamin eingesetzt wurden. Das Rohprodukt wurde direkt in die nächste Stufe eingesetzt. Ausbeute 15.5 g (Gehalt 80 %) 5-a als rotbraunes öl

Herstellung von 5-b:

Die Synthese von 5-b erfolgte analog 4-b ausgehend von 18.2 g (56.8 mmol) 5-a. Das Rohprodukt wurde direkt in die nächste Stufe eingesetzt.

Ausbeute: quantitativ 5-b als rotbraunes öl

Herstellung von 5-c

5-c wurde analog 4-c ausgehend von 1.40 g (5.46 mmol) 3-e und 1.50 g (5.55 mmol) 5-b synthetisiert. Ausbeute: 800 mg ( 80 %) 5-c als braune Kristalle

Herstellung von 5-d

5-d wurde analog 4-d ausgehend von 46 mg (0.1 16 mmol) 5-c hergestellt. Ausbeute: 44 mg (100 %)

Herstellung von 5-e

5-e wurde analog 1-g ausgehend von 56 mg (0.149 mmol) 1.8-h und 44 mg (0.148 mmol) 5-d hergestellt. Ausbeute: 23 mg (20 %) weißer Feststoff RT (HPLC-MS) = 2.59 min ES-MS (M ₊ H) ⁺ = 655

Beispiel 5.2:

Herstellung von 5.2-a

Zu 4 ml (4 mmol) einer 1 M Lösung von LJAIH4 in THF tropfte man bei 0°C eine Lösung von 500 mg (1.88 mmol) BOC-L-2-Pyridylalanin in 20 ml THF. Man ließ auf Raumtemperatur erwärmen und hydrolysierte nach 1 h durch Zugabe von 0.15 ml Wasser, 0.19 ml NaOH Lösung und weiteren 0.66 ml Wasser. Der entstandene Niederschlag wurde mit Wasser gewaschen. Das Filtrat wird im Vakuum vom THF befreit, der Rückstand mit Dichlormethan extrahiert und im Vakuum eingeengt. Ausbeute: 410 mg (87 %) 5.2-a

Herstellung von 5.2-b

5.2-b wurde analog 1 -a ausgehend von und 1.00 g (3.96 mmol) 5.2-a und 2.69 g (6.34 mmol) Dess-Martin Perjodinan synthetisiert. Ausbeute: 1 .0 g (Gehalt: 90 %) 5.2-b

Herstellung von 5.2-c

5.2-c wurde analog 4-c ausgehend von 1.00 g (90proz., 3.60 mmol) 5.2-b und 972 mg (3.60 mmol) 5-b synthetisiert. Das Rohprodukt wird über HPLC-2 gereinigt. Ausbeute: 730 mg (40 %) 5.2-c

Herstellung von 5.2-d

5.2-d wurde analog 4-d ausgehend von 730 mg (1.45 mmol) 5.2-c hergestellt. Ausbeute: 585 mg (100 %)

Herstellung von 5.2-e

5.2-e wurde analog 1 -g ausgehend von 61.1 mg (0.148 mmol) 1.8-h und 60 mg (0.148 mmol) 5.2-d hergestellt.

Ausbeute: 37 mg (33 %) weißer Feststoff

RT (HPLC-MS) = 2.44 min

ES-MS (M ₊ H) ⁺ = 649

Beispiel 6:

Herstellung von 6-a

6-a wurde analog 3-d ausgehend von 1.00 g (3.69 mmol) BOC-L-3-Thienylalanin und 84.8 mg (0.218 mmol) 4-d hergestellt. Ausbeute 900 mg (96 %) 6-a als öl. RT (HPLC-I ) = 2.75 min ES-MS (M ₊ H) ⁺ = 258

Herstellung von 6-b

H ₂ N.

OH

6-b wurde analog 1-c ausgehend von 300 mg (1.17 mmol) 6-a hergestellt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt, mit Ether verrieben und das harzige Produkt abgetrennt.

Ausbeute 180 mg (80 %) 6-b RT (HPLC-I ) = 1.44 min

Herstellung von 6-c

6-c wurde analog 1-g ausgehend von 320 mg (0.850 mmol) 1.8-h und 180 mg (0.929 mmol) 6-b hergestellt. Ausbeute: 400 mg (91 %) 6-c RT (HPLC-I ) = 2.88 min

Herstellung von 6-d

6-d wurde analog 1-a ausgehend von 400 mg (0.776 mmol) 6-c und 526 mg (1.24 mmol) Dees-Martin Perjodinan hergestellt. Das Produkt wurde direkt in die nächste

Stufe eingesetzt.

Ausbeute: 398 mg (Gehalt. 90 %) 6-d

RT (HPLC-I ) = 2.88 min ES-MS (M+H) ⁺ = 516

Herstellung von 6-e

6-e wurde analog 1-b ausgehend von 150 mg (0.292 mmol) 6-d und 79.0 mg (0.292 mmol) 5-b hergestellt. Das Rohprodukt wurde über HPLC-2 gereinigt. Ausbeute: 26.9 mg (12 %) 6-e RT (HPLC-MS) = 2.77 min ES-MS (M ₊ H) ⁺ = 654

Beispiel 6.2

Herstellung von 6.2-a

Die Synthese von 6.2-a erfolgte analog 3-b ausgehend von 5.00 g (24.6 mmol) BOC- L-2-Aminobuttersäure und 2.90 g ( 23.7 mmol) 4-Aminomethylphenylamine. Das Rohprodukt wurde über HPLC-2 gereinigt. Ausbeute: 3.82 g (51 %) 6.2-a

Herstellung von 6.2-b

Die Synthese von 6.2-b erfolgte analog 3-c ausgehend von 3.82 g (12.4 mmol) 6.2-a. Ausbeute: 3.79 g (70 %)

Herstellung von 6.2-c

6.2-c wurde analog 1 -b ausgehend von 250 mg (0.487 mmol) 6-d und 212 mg (0.487 mmol) 6.2-b hergestellt. Das Rohprodukt wurde über HPLC-2 gereinigt. Ausbeute: 18 mg (5 %) 6.2-c RT (HPLC-MS) = 2.44 min ES-MS (M ₊ H) ⁺ = 705

Beispiel 6.3:

O^OH

Herstellung von 6.3-a:

Die Herstellung von 6.3-a erfolgte analog 1 -h wobei anstelle von R-1 -(4- Fluorphenyl)ethylamin R-1 -(3-Chlorphenyl)ethylamin eingesetzt wurde. Ausbeute im letzten Schritt: 880 mg 6.3-a RT (HPLC-I ) = 2.91 min ES-MS (M ₊ H) ⁺ = 41 1 /413 (Cl)

Herstellung von 6.3-b

6.3-b wurde analog 4-d hergestellt, wobei anstelle von BOC-L-Alanin im Schritt 4-a BOC-D-2-Aminobuttersäure und anstelle von BOC-L-Phenylalaninal in Schritt 4-c BOC-D-Phenylalaninal verwendet wurde.

Herstellung von 6.3-c

6.3-c

6.3-c wurde analog 4-e ausgehend von 50 mg (0.173 mmol) 6.3-b und 71.1 mg (0.173 mmol) 6.3-a hergestellt. Das Rohprodukt wurde über HPLC-2 gereinigt. Ausbeute: 6 mg (4 %) 6.3-c als weißer Feststoff. RT (HPLC-MS) = 2.85 min ES-MS (M+H) ⁺ = 682/684

Beispiel 6.4:

6.4 wurde analog 4-e hergestellt. Das Endprodukt wurde über HPLC-2 gereinigt. Ausbeute: 5.8 mg (4 %) 6.4 als weißer Feststoff. RT (HPLC-MS) = 2.71 ES-MS (M+H) ⁺ = 654

Beispiel 6.5:

6.5 wurde analog 4-e hergestellt. Das Endprodukt wurde über HPLC-2 gereinigt. Ausbeute: 25 mg (21 %) 6.5 als weißer Feststoff. RT (HPLC-MS) = 2.62 ES-MS (M ₊ H) ⁺ = 683/685 (Cl)

Beispiel 6.6

6.6 wurde analog 4-e hergestellt. Das Endprodukt wurde über MPLC gereinigt. Ausbeute: 99 mg (78 %) 6.6 als farbloses öl RT (HPLC-I ) = 2.84 min RT (HPLC-MS) = 4.67 min ES-MS (M+H) ⁺ = 670

Beispiel 6.7

Herstellung von 6.7-a

6.7-a wurde analog 1 -f hergestellt, jedoch wurde anstelle von Methansulfonsäurechlord im Schritt 1.d 4-Fluorbenzolsulfonsäurechlord verwendet.

Herstellung von 6.7 b

6.7-b wurde analog 4-e unter Verwendung von 6.7-a hergestellt. Das Endprodukt wurde über MPLC gereinigt.

Ausbeute: 70 mg (53 %) 6.7-b als farbloses öl

RT (HPLC-I ) = 2.84 min

RT (HPLC-MS) = 3.02 min

ES-MS (M ₊ H) ⁺ = 714/715/717

Beispiel 6.8:

6.8 wurde analog 6.7 hergestellt. Das Endprodukt wurde über MPLC gereinigt. Ausbeute: 20 mg (15 %) 6.8 als gelbe Kristalle RT (HPLC-MS) = 2.77 min ES-MS (M ₊ H) ⁺ = 707/708

Beispiel 6.9:

6.9 wurde analog 6.7 hergestellt. Das Endprodukt wurde über MPLC gereinigt. Ausbeute: 30 mg (23 %) 6.9 als gelbe Kristalle RT (HPLC-MS) = 2.63 min ES-MS (M ₊ H) ⁺ = 690

Beispiel 6.10:

6.10 wurde analog 6.7 hergestellt. Das Endprodukt wurde über HPLC-2 gereinigt. Ausbeute: 30 mg (34 %) 6.10 als weißer Feststoff RT (HPLC-I ) = 4.61 min RT (HPLC-MS) = 2.72 min ES-MS (M+H) ⁺ = 718

Beispiel 6.11 :

6.11 wurde analog 6.7 hergestellt. Das Endprodukt wurde flash-chromatographisch gereinigt (Laufmittel CH2CI2/MeOH 100% -> 95/5).

Ausbeute: 30 mg (19 %) 6.11 als gelber Feststoff RT (HPLC-MS) = 3.07 min ES-MS (M+H) ⁺ = 714/715/717

Beispiel 6.12:

6.12 wurde analog 6.7 hergestellt. Das Endprodukt wurde flash-chromatographisch gereinigt (Laufmittel CH2CI2/MeOH 100% -> 97/3).

Ausbeute: 185 mg (40 %) 6.12 als weißer Feststoff RT (HPLC-MS) = 3.01 min ES-MS (M ₊ H) ⁺ = 696

Analog zu 6.7 wurden folgende Beispiele hergestellt:

Beispiel 6.17

Herstellung von 6.17-a

2.00 g (6.96 mmol) 1-d wurden im Autoklaven in 50 ml DMF vorgelegt und 1.2 g KOH- Pulver hinzugegeben. Anschließend wuden 5bar Chlordifluormethan aufgedrückt. Die Reaktionsmischung wurde auf 80°C erwärmt und 14 h gerührt. Es wurde nochmals 1.0 g KOH-Pulver zugegeben, Chlordifluormethan aufgedrückt und über 14 h bei 80°C gerührt. Die Lösung wurde abgekühlt, langsam Wasser zugegeben (starkes schäumen) und das Gemisch mit Essigester extrahiert. Nach Einengen erhielt man braune Kristalle, die mit MeOH ausgerührt und abgesaugt wurden. Ausbeute: 400 mg (17 %) 6.17-a als braune Kristalle RT (HPLC-MS) = 3.04 min ES-MS (M) ⁺ = 337

Herstellung von 6.17-b

6.17-b wurde analog 6.7 unter Verwendung von 6.17-a hergestellt. Das Endprodukt wurde über MPLC gereinigt. Ausbeute: 42 mg (51 %) 6.17-b als farbloses öl RT (HPLC-I ) = 4.35 min RT (HPLC-MS) = 2.61 min ES-MS (M+H) ⁺ = 663

Beispiel 6.18

6.18 wurde analog 6.17 hergestellt. Das Endprodukt wurde über MPLC gereinigt. Ausbeute: 42 mg (61 %) 6.18 als farbloses öl RT (HPLC-I ) = 4.81 min RT (HPLC-MS) = 2.90 min ES-MS (M+H) ⁺ = 688

Beispiel 6.19

6.19 wurde analog 1-b ausgehend von 6.2-b und dem zu 6-d analogen Aldehyd hergestellt, welcher durch Ersatz von BOC-L-3-Thienylalanin durch BOC-4-Brom-L- phenylalanin (Schritt 6-a) erhalten wurde. Das Rohprodukt wurde mittels präparativer

HPLC gereinigt.

RT (HPLC-MS) = 2.63 min

ES-MS (M+H) ⁺ = 777/779 (Br)

Beispiel 6.20

6.20 wurde analog 1-b ausgehend von 5-b und dem zu 6-d analogen Aldehyd hergestellt, welcher durch Ersatz von BOC-L-3-Thienylalanin durch BOC-4-Brom-L- phenylalanin (Schritt 6-a) erhalten wurde. Das Rohprodukt wurde mittels präparativer

HPLC gereinigt.

RT (HPLC-MS) = 2.98 min

ES-MS (M ₊ H) ⁺ = 726/728 (Br)

Beispiel 6.21

6.21 wurde analog 1-b ausgehend von 6.2-b und dem zu 6-d analogen Aldehyd hergestellt, welcher durch Ersatz von BOC-L-3-Thienylalanin durch BOC-L-2-Pyridyl- alanin (Schritt 6-a) und Ersatz von 1.8-h durch 6.3-a (Schritt 6-c) erhalten wurde. Das Rohprodukt wurde mittels präparativer HPLC gereinigt. RT (HPLC-MS) = 2.39 min ES-MS (M ₊ H) ⁺ = 734

Beispiel 7:

a) Herstellung von 7-a:

Zu einer Lösung von 1.0 g (7.7 mmol) S-Chlor-propylamin-hydrochlorid in 10 ml Acetonitril wurden unter Eisbadkühlung 1.3 ml (15.4 mmol) Sulfurylchlorid zudosiert und über Nacht bei 85 °C gerührt. Anschließend engte man die Reaktionslösung i. Vak. ein. Ergab quantitativ 7-a.

b) Herstellung von 7-b:

1.0 g (4.8 mmol) 5-Amino-isophthalsäure-dimethylester wurden in 10 ml Pyridin suspendiert und langsam mit 1.5 g (7.8 mmol) 7-a versetzt und über Nacht bei

Raumtemperatur gerührt. Anschließend versetzte man die Reaktionslösung mit

Dichlormethan und wusch mit 1 N HCl und Wasser, trennte die organische Phase über eine Phasentrennkartusche und engte i. Vak. ein. Ergab 1.1 g (41 %) braune Kristalle

7-b.

RT (HPLC I ) = 4.51 min

c) Herstellung von 7-c:

10.86 g (29.8 mmol) 7-b wurden in 100 ml DMF gelöst, mit 6.85 g (61.0 mmol) Kalium- te/t-butylat versetzt und über Nacht bei 60°C gerührt. Anschließend versetzte man die Reaktionslösung mit Wasser und extrahierte mit Dichlormethan. Die vereinigten organischen Phasen wurden über MgSO ₄ getrocknet, filtriert und das Filtrat i. Vak. bis zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wurde über die MPLC mit dem Laufmittel (Essigsäureethylester/ Heptan 7:3 bis zu reinem Methanol) gereinigt. Ergab 2.65 g (27 %) 7-c als gelbliche Kristalle.

ES-MS (M+H) ⁺ = 329 RT (HPLC I ) = 4.29 min

d) Herstellung von 7-d:

2.65 g (8.1 mmol) 7-c wurden in 50 ml Methanol und 50 ml THF gelöst, bei 0°C gab man 8.0 ml (8.0 mmol) 1 N NaOH zu und rührte die Reaktionslösung 7 Stunden bei Raumtemperatur. Anschließend entfernte man das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer, löste den Rückstand in 30 ml 1 N HCl und extrahierte mit Essigsäureethylester. Die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet und chromatographisch an Kieselgel mit dem Laufmittel (Dichlormethan/Methanol 80:20) gereinigt. Ergab 1.3 g (51 %) weiße Kristalle 7-d. RT (HPLC I ) = 3.79 min

e) Herstellung von 7-e:

9.46 g (50.0 mmol) Boc-L-Alanin wurden in 120 ml Dichlormethan unter

Eisbadkühlung mit 16.1 g (50.0 mmol) TBTU und 25.5 ml (15.0 mmol) DIPEA versetzt, anschließend gab man 5.38 g (50.0 mmol) Cyclopropylmethylamin-Hydrochlorid zu. Die Reaktionslösung wurde 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschließend mit 20% KHCCb-Lösung und Wasser extrahiert. Die organischen Phasen wurden über eine Phasentrennkartusche getrennt und i. Vak. bis zur Trockene eingeengt. Ergab12.8 g (95%) eines farblosen öls 7-e. RT (HPLC-MS) = 2.48 min

f) Herstellung von 7-1 :

29.0 g (0.1 mol) 7-e wurde in 130 ml Dichlormethan gelöst und mit 100 ml (1.3 mol) Trifluoressigsäure versetzt. Man rührte die Reaktionslösung 1 h bei Raumtemperatur, engte anschließend am Rotationsverdampfer zur Trockene ein. Ergab quantitativ 7-1 als gelbes öl.

g) Herstellung von 7-g:

29.7 g (70.0 mmol) Dess-Martin-Periodinan wurden in 150 ml Dichlormethan suspendiert, anschließend dosierte man innerhalb von 40 Minuten eine Lösung aus 16.0 g (63.7mmol) Boc-Phenylalaninol in 150 ml Dichlormethan zu. Die Reaktionslösung wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann mit 200 ml 20% KHCO ₃ -LOSU ng und 200 ml 10% Na ₂ S ₂ O ₃ -Lösung versetzt. Man rührte 20 min bei Raumtemperatur, trennte die Phasen und wusch die organische Phase mit 20% KHCO ₃ -LOSU ng und Wasser. Die organische Phase wurde getrocknet und am Rotationsverdampfer bis zur Trockene eingeengt. Ergab quantitativ 7-g als weiße

Kristalle.

h) Herstellung von 7-h:

15.4 g (61.2 mmol) 7-1 wurden in 200 ml Acetonitril gelöst und mit 10.5 ml (61.2 mmol) DIPEA versetzt. Man rührte 10 min bei Raumtemperatur, gab 15.3 g (61.2 mmol) 7-g zu und kühlte auf 0°C ab. Anschließend versetzte man die Reaktionslösung mit 7.0 ml (122 mmol) Essigsäure und 20.5 g (91.8 mmol) Natriumtriacetoxyborhydrid und ließ über Nacht bei Raumtemperatur rühren. Die Reaktionslösung engte man am Rotationsverdampfer bis zur Trockene ein und versetzte den Rückstand mit

Dichlormethan und 1 N NaHCC^-Lösung. Die Phasen wurden getrennt, die organische Phase getrocknet und bis zur Trockene i. Vak. eingeengt. Den Rückstand reinigte

man chromatographisch an Kieselgel mit dem Laufmittel

(Essigsäureethylester/Heptan 7:3 bis Essigsäureethylester/Heptan 1 :0). Ergab 13.1 g (43%) hellgelbe Kristalle 7-h . RT (HPLC I ) = 4.36 min ES-MS (M+H) ⁺ = 376

i) Herstellung von 7-i:

7-i wurde analog Beispiel 7-1 aus 7-h hergestellt. RT (HPLC I ) = 3.37 min

j) Herstellung von 7-j:

7-j wurde analog 7-e aus 7-d und 7-i hergestellt. RT (HPLC-MS) = 2.55 min (M ₊ H) ⁺ (HPLC-MS) = 573

k) Herstellung von 7-k:

7-k wurde analog 7-d aus 7-j hergestellt. RT (HPLC I ) = 4.03 min ES-MS (M ₊ H) ⁺ = 556

I) Herstellung von 7-1:

7-I wurde analog 7-e aus 7-k und 1 -(1 -Methyl-1 H-pyrazol-4-yl)-ethylamine hergestellt.

RT (HPLC I ) = 4.08 min ES-MS (M+H) ⁺ = 665

Analog 7-I wurden folgende Verbindungen aus 7-k und der entsprechenden Menge an Amin hergestellt:

Analog Beispiel 7 wurden folgende Verbindungen durch Einsatz der entsprechenden Edukte hergestellt:

Beispiel 8:

a) Herstellung von 8-a:

15 g (70.3 mmol) 5 -Amino-isophthalsäure-dimethylester wurden in 150 ml Pyridin gelöst. Die Reaktionslösung wurde auf 0°C abgekühlt, bei dieser Temperatur dosierte man 12.0 ml (1 1 1.7 mmol) Dimethylaminosulfonylchlorid zu, erwärmte auf 90 °C und rührte 12 h. Anschließend wurde auf 200 ml 4N HCl gegossen und die ausgefallenen Kristalle abgesaugt. Nach Ausrühren mit Diethylether und erneutem Absaugen trocknete man im Trockenschrank bei 40°C und erhielt 17.9 g (64%) weissliche Kristalle 8-a. RT (HPLC I ) = 4.14 min

b) Herstellung von 8-b:

Zu einer Lösung aus 5.0 g (125 mmol) Natriumhydrid (60% in Mineralöl) in 500 ml DMF wurden erst 17.9 g (56.6 mmol) 8-a und anschließend 9.3 ml (124.5 mmol) Methyliodid gegeben. Die Reaktionslösung wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt, mit 500 ml Wasser versetzt und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet und am Rotationsverdampfer bis zur Trockene eingeengt. Ergab 12.5 g (57%) 8-b als braune Kristalle. RT (HPLC I ) = 4.67 min

c) Herstellung von 8-c:

8-c wurde analog zu 7-d aus 8-b erhalten. RT (HPLC-MS) = 2.58 min (M ₊ H) ⁺ (HPLC-MS) = 318

d) Herstellung von 8-d

8-d wurde analog zu 7-i hergestellt, indem man Boc-L-Alanin durch Boc-L- Aminobuttersäure (Schritt 1 e) und Boc-Phenyl-Alaninol durch Boc-L-Thiazol-4-yl- Alaninol (Schritt 1 g) substituiert. RT (HPLC-MS) = 1.85 min (M+H) ⁺ (HPLC-MS) = 298

e) Herstellung von 8-e:

8-e

8-e wurde analog 7-j aus 8-c und 8-d hergestellt. RT (HPLC-MS) = 2.54 min (M ₊ H) ⁺ (HPLC-MS) = 596

f) Herstellung von 8-f :

8-f wurde analog 7-k aus 8-e hergestellt. RT (HPLC I ) = 3.95 min ES-MS (M-H) ⁺ = 579

g) Herstellung von 8-g:

8-g wurde analog 7-1 aus 8-f und (R)- 1 -(4-Fluoro-phenyl)-ethylamin hergestellt.

RT (HPLC I ) = 4.62 min ES-MS (M ₊ H) ⁺ = 702

Analog 8-g wurden folgende Verbindungen aus 8-f und der entsprechenden Menge an Amin hergestellt:

Analog 8-g wurden folgende Verbindungen aus einem zu 8-d analogen Amin erhalten, welches durch Substitution von Boc-L-Alanin durch Boc-L-Aminobuttersäure (Schritt 1 e) und Boc-Phenyl-Alaninol durch Boc-D-Phenyl-Alaninol (Schritt 1 g) dargestellt wurde. Als Aminkomponenten für den letzen Schritt wurden (R)-i -Phenyl-ethylamin bzw. (R)-1 -(3-Chloro-phenyl)-ethylamin eingesetzt:

Analog 8-g wurde folgende Verbindung aus einem zu 8-d analogen Amin erhalten, welches durch Substitution von Boc-L-Alanin durch Boc-L-Aminobuttersäure (Schritt 1 e) und Boc-Phenyl-Alaninol durch BOC-L-3-Thienylalaninol (Schritt 1 g) dargestellt wurde. Als Aminkomponenten für den letzen Schritt wurde (R)-1 -(3-Chloro-phenyl)- ethylamin eingesetzt:

- 1 b6 —

Analog 8-g wurde folgende Verbindung aus einem zu 8-d analogen Amin erhalten, welches durch Substitution von Boc-L-Alanin durch Boc-L-Aminobuttersäure (Schritt 1 e) und Boc-Phenyl-Alaninol durch BOC-L-2-Pyridylalaninol (Schritt 1 g) dargestellt wurde. Als Aminkomponenten für den letzen Schritt wurde (R)-1 -(3-Chloro-phenyl)- ethylamin eingesetzt:

Analog 8.8 wurde Beispiel 8.12 hergestellt:

Beispiel 9:

a) Herstellung von 9-a:

9-a wurde analog zu 8-a erhalten, indem man statt Dimethylaminosulfonylchlorid Piperidylsulfonylchlorid einsetzte.

RT (HPLC-MS) = 3.13 min (M+H) ⁺ (HPLC-MS) = 356

b) Herstellung von 9-b:

9-b wurde analog zu 8-b aus 9-a erhalten.

RT (HPLC-MS) = 3.34 min (M+H) ⁺ (HPLC-MS) = 370

c) Herstellung von 9-c:

9-c wurde analog zu 8-c aus 9-b erhalten.

RT (HPLC-MS) = 2.91 min (M ₊ H) ⁺ (HPLC-MS) = 356

d) Herstellung von 9-d:

1.45 g (3.25 mmol) 9-c wurden in 30 ml Dichlormethan mit 1.04 g (3.25 mmol) TBTU und 1.67 ml (9.75 mmol) DIPEA versetzt, anschließend gab man 0.42 ml (3.25 mmol) (R)-i -Phenyl-ethylamin zu und rührte 1 Stunde bei Raumtemperatur. Die Reaktionslösung wurde mit 20% KHCCb-Lösung und Wasser extrahiert. Die organischen Phasen wurden über eine Phasentrennkartusche getrennt und i. Vak. bis zur Trockene eingeengt. Den Rückstand reinigte man chromatographisch an Kieselgel mit dem Laufmittel (Essigsäureethylester/Heptan 9:1 ). Ergab 2.24 g (90 %) beigefarbene Kristalle 9-d.

e) Herstellung von 9-e:

9-e wurde analog zu 8-d aus 9-d erhalten.

RT (HPLC-MS) = 3.05 min (M+H) ⁺ (HPLC-MS) = 445

f) Herstellung von 9-f :

9-f wurde analog zu 7-j aus 9-e und 7-i erhalten.

RT (HPLC-MS) = 3.02 min (M ₊ H) ⁺ (HPLC-MS) = 703

Analog zu Beispiel 9 wurden folgende Verbindungen durch Einsatz der entsprechenden Sulfonylchloride erhalten:

Beispiel 10:

a) Herstellung von 10-a:

10-a wurde analog zu 8-a erhalten, indem man statt Dimethylaminosulfonylchlorid Morpholinylsulfonylchlorid einsetzte.

RT (HPLC-MS) = 3.58 min (M ₊ H) ⁺ (HPLC-MS) = 359

b) Herstellung von 10-b :

1 g (2.79 mmol) 10-a und 780 mg (5.56 mmol) 4-Fluorophenylboronsäure wurden in 20 ml Dichlormethan mit 590 mg (3.25 mmol) Kupfer- (I l)-acetat, 800 μl (5.77 mmol) Triethylamin und 500 mg Molekularsieb 4ä versetzt. Die Reaktionslösung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und über Kieselgel abfiltriert. Das Filtrat wurde zuerst mit 2N HCl und dann mit ges. NaHCCb-Lösung gewaschen. Die organischen Phasen wurden über Phasentrennkartuschen getrennt und bis zur Trockene eingeengt. Den Rückstand reinigte man über die HPLC. Ergab 200 mg (16%) 10-b.

RT (HPLC-MS) = 2.75 min (M+H) ⁺ (HPLC-MS) = 453

c) Herstellung von 10-c:

10-c wurde analog zu 8-c aus 10-b erhalten.

RT (HPLC-MS) = 2.98 min (M ₊ H) ⁺ (HPLC-MS) = 439

d) Herstellung von 10-d :

10-d wurde analog zu 9-d aus 10-c erhalten.

RT (HPLC-MS) = 3.30 min (M ₊ H) ⁺ (HPLC-MS) = 543

e) Herstellung von 10-e:

10-e wurde analog zu 7-d aus 10-d erhalten.

RT (HPLC-MS) = 3.1 1 min (M ₊ H) ⁺ (HPLC-MS) = 528

f) Herstellung von 10-f:

10-f wurde analog zu 7-j aus 10-e und 7-i erhalten. ES-MS (M+H) ⁺ = 785

Beispiel 11 :

a) Herstellung von 11-a:

4,10 g (12,8 mmol) 5-lodo-isophthalsäure-dimethylester wurden in 80 ml DMF gelöst. Es wurden 3,32 g (20,1 mmol) 2-Carbamoyl-phenylboronsäure, 3,00 ml (21 ,6 mmol) TEA, 3,00 ml (167 mmol) Wasser, 75 mg (0,33 mmol) Palladium(ll)-acetat sowie 102 mg (0,34 mmol) Tri-ortho-tolylphosphin zugegeben und die Lösung für 2,5 Std. auf 100°C erhitzt. Die Reaktionslösung wurde abgekühlt und das Lösungsmittel i. Vak. abdestilliert. Der Rückstand wurde über an Kieselgel chromatographiert (Gradient: DCM auf DCM/MeOH 7:3). Man erhielt 2,53 g (63%) 11 -a. RT (HPLC-MS) = 2,68 Min. ES-MS (M ₊ H) ⁺ = 314

b) Herstellung von 11-b :

11-b wurde analog zu 1 -f aus 11-a erhalten. RT (HPLC-MS) = 2,40 Min. ES-MS (M ₊ H) ⁺ = 300

d) Herstellung von 11-c

11-c wurde analog zu 1 -g aus 11-b hergestellt. RT (HPLC-MS) = 2,87 Min. ES-MS (M ₊ H) ⁺ = 403

e) Herstellung von 11-d :

11-d wurde analog 1-h aus 11-c hergestellt. RT (HPLC-MS) = 2,89 Min. ES-MS (M ₊ H) ⁺ = 389

f) Herstellung von 11-e:

11-e wurde analog 1-g aus 11-d und dem zu 3-g analogen Amin hergestellt, welches durch Substitution von BOC-L-Alanin durch BOC-L-Aminobuttersäure und 1-1 durch Cyclopropylmethylamin (Schritt 3b) sowie BOC-L-4-Thiazolylalanin durch BOC-L-3- Thienylalanin (Schritt 3d) erhalten wurde. Das Produkt wurde mittels präparativer HPLC gereinigt. RT (HPLC-MS) = 2,79 Min. ES-MS (M ₊ H) ⁺ = 666

Analog 11-e wurde folgende Verbindung aus 11-d und dem zu 3-g analogen Amin hergestellt, welches durch Substitution von BOC-L-Alanin durch BOC-L-

Aminobuttersäure und 1-1 durch 4-Aminobenzylamin (Schritt 3b) sowie BOC-L-4- Thiazolylalanin durch BOC-L-3-Thienylalanin (Schritt 3d) erhalten wurde:

Analog 11-e wurde folgende Verbindung aus der zu 11-d analogen Säure, welche durch Substitution von 2-Carbamoyl-phenylboronsäure durch 2-Cyano- phenylboronsäure (Schritt 1 1 a) erhalten wurde, und dem zu 3-g analogen Amin hergestellt, welches durch Substitution von BOC-L-Alanin durch BOC-L- Aminobuttersäure und 1-1 durch Cyclopropymethylamin (Schritt 3b) sowie BOC-L-4- Thiazolylalanin durch BOC-L-3-Thienylalanin (Schritt 3d) erhalten wurde:

Analog 11-e wurde folgende Verbindung aus der zu 11-d analogen Säure, welche durch Substitution von 2-Carbamoyl-phenylboronsäure durch 2-Cyano- phenylboronsäure (Schritt 1 1 a) erhalten wurde, und dem zu 3-g anabgen Amin hergestellt, welches durch Substitution von BOC-L-Alanin durch BOC-L- Aminobuttersäure und 1-1 durch 4-Aminobenzylamin (Schritt 3b) sowie BOC-L-4- Thiazolylalanin durch BOC-L-3-Thienylalanin (Schritt 3d) erhalten wurde:

Analog 11-e wurde folgende Verbindung aus der zu 11-d analogen Säure, welche durch Substitution von 2-Carbamoyl-phenylboronsäure durch 2-Cyano- phenylboronsäure (Schritt 1 1 a) erhalten wurde, und 6-3-b hergestellt:

Analog 11-e wurde folgende Verbindung aus der zu 11-d analogen Säure, welche durch Substitution von 2-Carbamoyl-phenylboronsäure durch 2-Cyano- phenylboronsäure (Schritt 1 1 a) erhalten wurde, und dem zu 3-g analogen Amin hergestellt, welches durch Substitution von BOC-L-Alanin durch BOC-L- Aminobuttersäure und 1-1 durch 4-Aminobenzylamin (Schritt 3b) sowie BOC-L-4- Thiazolylalanin durch BOC-D-Phenylalanin (Schritt 3d) erhalten wurde:

Nachfolgend werden Beispiele zu Darreichungsformen beschrieben, worin die Angabe "Wirkstoff" eine oder mehrere erfindungsgemäße Verbindungen einschließlich deren Salze bedeutet. Im Falle einer der beschriebenen Kombinationen mit einem oder mehreren weiteren Wirksubstanzen umfasst der Begriff "Wirkstoff" auch die weiteren Wirksubstanzen.

Beispiel 12:

Herstellung von 12-a:

12-a

12-a wurde hergestellt, indem man 10 g (40.1 mmol) 1 -a mit 9.0 g (40.2 mmol) Boc-L- Norvalinmethylesterhydrochlorid analog zu 1-b umsetzte. Ausbeute: 4.1 g (28 %). ES-MS (M+H) ⁺ = 365 RT (HPLC-MS) = 1.90 min

Herstellung von12-b :

Zu einer Lösung von 6.8 g (18.7 mmol) 12-a in 300 ml Methanol wurden 1.2 ml (16.5 mmol) Thionylchlorid zugetropft. Man ließ 14 h rühren, engte das Reaktionsgemisch ein, und erhielt so das gewünschte Produkt.

Ausbeute: 5.3 g (85 %).

ES-MS (M ₊ H) ⁺ = 265 RT (HPLC-MS) = 1.41 min

Herstellung von12-c :

12-c wurde analog 2-i ausgehend von 1.88 g (5.00 mmol) 1.8-h und 1.67 g (5.00 mmol) 12-b hergestellt. RT (HPLC-MS) = 1.96 min

Herstellung von 12-d:

Die Herstellung von 12-d erfolgte analog 2-k ausgehend von 1.70 g (2.31 mmol) 12-c. Ausbeute: 1.25 g (89 %). ES-MS (M ₊ H) ⁺ = 609 RT (HPLC-MS) = 1.89 min

Herstellung von 12-e:

12-e wurde ausgehend von 100 mg (0.164 mmol) 12-d und 25.5 mg (0.18 mmol) (2,2-

Dimethylcyclopropyl)-methylaminhydrochlorid (Katalog-Nummer: AL BW 0960, Rare Chemicals GmbH, Schulstrasse 6, D-24214 Gettorf, GERMANY) analog 2-m hergestellt. Das Rohprodukt wurde über präparative HPLC gereinigt und so als Trifluoracetat erhalten. Ausbeute: 7.6 mg (6 %). ES-MS (M ₊ H) ⁺ = 690 RT (HPLC-MS) = 1.57 min

Folgende Beispiele wurden analog zu Beispiel 12-e hergestellt:

Herstellung von 13:

Herstellung von 13-a:

1.24 g (96 proz., 10.0 mmol) 5-Amino-2-cyanopyridin in methanolischer Amoniaklösung wurden bei 5 bar Wasserstoffdruck und Raumtemperatur 24 h über Raney-Nickel hydriert. Anschließend wurde der Katalysator abgetrennt, und das Gemisch über Kieselgel filtriert. 500 mg des nach Einengen verbleibenden Rückstandes wurden mit Dichlormethan gerührt. Anschließend wurde 4 -molares Chlorwasserstoff/Dioxan-Gemisch zugegeben und 14 h gerührt. Der entstandene Feststoff wurde abgesaugt und getrocknet. Ausbeute: 750 mg (57 %). ES-MS (M ₊ H) ⁺ = 124 RT (HPLC-MS) = 0.73 min

Herstellung von 13-b:

13-b

13-b wurde analog zu 4-e hergestellt, indem man im Schritt "Herstellung von 4-a" Boc- L-Alanin mit der Aminkomponente 13-a umsetzte. Das Rohprodukt wurde über HPLC gereinigt und so das Produkt als Trifluoracetat erhalte n. Ausbeute: 7.9 mg (6 %). ES-MS (M+H) ⁺ = 686 RT (HPLC-MS) = 1.71 min

Beispiel 14:

Herstellung von 14-a:

14-a wurde analog 1-f hergestellt, jedoch wurde anstelle von

Methansulfonsäurechlord im Schritt 1 -d (4-Bromphenyl)-methansulfonsäurechlord verwendet.

Ausbeute: 3.6 g (63 %).

ES-MS (M-H) ^" = 440, 442 (Br)

RT (HPLC-MS) = 2.98 min

Herstellung von 14-b:

14-b wurde analog 1-g hergestellt, jedoch wurde anstelle von R-1 -(4-

Fluorphenyl)ethylamin im Schritt 1-g R- 1 -(4-Bromphenyl)ethylamin verwendet.

Ausbeute: 1.2 g (77 %).

ES-MS (M+COOy = 667, 669, 671 (2 Br)

RT (HPLC-I ) = 5.54 min

Herstellung von 14-c:

14-c wurde analog 1-h hergestellt. Ausbeute: 950 mg (81 %). ES-MS (M ₊ H) ⁺ = 609, 61 1 , 613 (2 Br) RT (HPLC-I ) = 5.25 min

Herstellung von 14-d:

14-d wurde analog 3-g hergestellt, indem man R-1 -(4-Nitrophenyl)ethylamin in Schritt 3-b anstelle von 1 -I, und 5.2 -b im Schritt 3-f anstelle von 3-e verwendet.

Ausbeute: 1.80 g (96 %). ES-MS (M+H) ⁺ = 372 RT (HPLC-MS) = 2.06 min

Herstellung von 14-e:

14-e wurde hergestellt, indem man 14-c analog 3-h mit 14-d umsetzte.

Ausbeute: 100 mg (78 %).

ES-MS (M ₊ H) ⁺ = 962, 964, 966 (2 Br)

RT (HPLC-I ) = 5.03 min

Herstellung von 14-f:

100 mg (0.104 mmol) 14-e wurden in Essigester gelöst und mit einer Lösung von 234 mg (1.04mmol) SnCI2-dihydrochlorid in 300 ml DMF versetzt. Man rührte 14 h, engte ein und reinigte den Rückstand säulenchromatografisch.

Ausbeute: 90 mg (89 %).

ES-MS (M ₊ H) ⁺ = 932, 934, 936 (2 Br)

RT (HPLC-I ) = 4.48 min

Analog Beispiel 14 wurden folgende Verbindungen durch Einsatz der entsprechenden Edukte hergestellt:

Beispiel 15:

a) Herstellung von 15-a:

Eine Lösung aus 378 mg (2 mmol) Boc-L-Alanin, 776 mg Dipea (6 mmol) und 761 mg (2 mmol) HATU in 5 ml DMSO wurde zu 230,3 mg (2 mmol) 2-Amino-5-Methyl-1 ,3,4- Thiadiazol gegeben und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der Rückstand über präparative reversed Phase-HPLC gereinigt. Das Produkt wurde zur Abspaltung der Boc-Schutzgruppe in Ether gelöst und mit 5 ml etherischer HCl (5 mol/l) versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde das Lösungsmittel i. Vak. abdestilliert. Das Produkt wurde ohne weitere Reinigung umgesetzt. Herstellung von Verbindung 15:

(0.14 mmol) des Rohproduktes 15-a und 71.8 mg (0.14 mmol) von Verbindung 6-d wurden in 2 ml DMF/Eisessig 97:3 gelöst und 10 min bei Raumtemperatur gerührt.

Anschließend wurden 173.8 mg (0.82 mmol) Natriumtriacetoxyborhydrid zugegeben und bei Raumtemperatur 3 Tage gerührt. Es wurden 200 μl Wasser zugesetzt und i. Vak. eingedampft. Die Reinigung erfolgte über präparative reversed Phase HPLC.

RT (HPLC3) = 3.49 min ES-MS (M+H) ⁺ = 684

Analog 15 wurden folgende Verbindungen aus 6-d und dem entsprechenden Alaninamid (analog 15-a) hergestellt:

Beispiel 16:

a) Herstellung von 16-a:

4.7 g (12.5 mmol) 1.8-h wurden in 200 ml Acetonitril suspendiert und nacheinander mit 4.0 g TBTU (12,49 mmol) und 4,35 ml Diisopropylethylamin (24,97 mmol) versetzt und 10 min bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde 2,0 g (13,23 mmol) (S)-(-)-2-Amino-3-phenylpropanol zugegeben und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Acetonitril wurde i. Vak. abdestilliert, der Rückstand in Essigsäureethylester gelöst und 2 mal mit 5%iger Natriumhydrogencarbonatlösung und 1 mal mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde mit Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel wurde i. Vak. abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt.

Ausbeute: 4,4 g (69%) RT (HPLC 4) = 3.94 min (M+H) ⁺ (HPLC-MS) 510.6

b) Herstellung von 16-b:

2.2 g (4.32 mmol) 16-a wurden in 200 ml Dichlormethan gelöst und unter Rühren mit 3,85 g (9.07 mmol) Dess-Martin-Periodinan versetzt. Nach 30 min wurden 0.16 ml (9.07 mmol) Wasser zugegeben und weitere 2 h kräftig gerührt. Anschließend wurde eine Lösung aus 5.36 g Natriumthiosulfat-5-Hydrat und 4.42 g Natriumhydrogencarbonat in 280 ml Wasser zugesetzt und 1 h kräftig gerührt. Die organische Pase wurde abgetrennt und die wässrige Phase wurde 2 mal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden 1 mal mit 200 ml gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und 2 mal mit je 200 ml Wasser ausgeschüttelt, mit Magnesiumsulfat getrocknet, abfiltriert und i. Vak. eingeengt. Der Rückstand wurde in Acetonitril/tert. Butanol gelöst und gefriergetrocknet. Ausbeute: 2.1 g (96%)

RT (HPLC 4) = 4.03 min (M+H) ⁺ (HPLC-MS) 508.6

c) Herstellung von 16-c:

0.83 g (1.66 mmol) 16-b wurden in 5 ml Dimethylacetamid gelöst und mit 0.23 g (1.28 mmol ) L-Alanin-t-Butylester Hydrochlorid und 0.1 ml (1.66 mmol) Eisessig versetzt. Es wurde 10 min bei Raumtemperatur gerührt und anschließend 1.63 g (7.68 mmol) Natriumtriacetoxyborhydrid zugegeben. Es wurde 2 h bei Raumtemperatur gerührt, über Alox B filtriert, mit Dimethylformamid nachgewaschen und i. Vak. eingeengt. Der Rückstand wurde in Dichlormethan gelöst und 3 mal mit Wasser extrahiert. Die organische Phase wurde mit Magnesiumsulfat getrocknet, abfiltriert und eingedampft. Der Rückstand wurde mit 50 ml Trifluoressigsäure/Dichlormethan 1 :1 versetzt und eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde i. Vak. eingeengt, der Rückstand in

Acetonitril aufgenommen und abschließend gefriergetrocknet. Das Produkt wurde ohne weitere Aufreinigung umgesetzt.

Herstellung von 16-d:

^-OH 16-d

NH ₂

17.37g (0.25 mol) Hydroxylamin Hydrochlorid wurden in 400 ml Ethanol und 50 ml Wasser gelöst und mit einer Lösung aus 10.31 g (0.25 mol) Natriumhydroxid in 100 ml Ethanol und 50 ml Wasser versetzt. Anschließend wurde auf 50 °C erhitzt und 27.54 g (0.5 mol) Propionitril innerhalb von 2 min zugegeben. Es wurde über Nacht bei 50 °C gerührt. Nach dem Abkühlen wurde ausgefallenes Natriumchlorid

abgesaugt und i. Vak. das Lösungsmittel abdestilliert. Es wurde mehrmals mit Toluol versetzt und i. Vak. eingeengt, dann in 200 ml Chloroform heiß suspendiert und vom ausgefallenen Salz abfiltriert. Die Mutterlauge wird abschließend i. Vak. eingedampft. Ausbeute: 14.5g (58%)

Herstellung von 16-e:

2.17 g (10 mmol) Boc-L-Valin, 3.2 g (1 Ommol) TBTU, 0.31 g (2 mmol) HOBt und 8.29 ml Diisopropylethylamin wurden in 50 ml Dimethylformamid gelöst und 10 min

Rühren bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde eine Lösung aus 1 g

16-d in 5 ml Dimethylformamid zugegeben. Es wurde noch eine Stunde bei

Raumtemperatur gerührt, anschließend über Nacht bei 1 10 °C gerührt. Zur abgekühlten Reaktionsmischung werden 0.9 ml Wasser gegeben, über ca. 70 ml basisches Alox filtriert und mit DMF/MeOH 9/1 nachgewaschen. Das Filtrat wurde eingedampft, in Acetonitril gelöst und über reversed phase HPLC gereinigt.

Ausbeute: 1.4 g (52%)

RT (HPLC 4) = 4.32 min

(M ₊ H) ⁺ (HPLC-MS) 270

Herstellung von 16-f:

1.4g (5.2mmol) 16-e wurden in 10 ml 50%iger Trifluoressigsäure in Dichlormethan 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde i. Vak. eingedampft und das Produkt direkt ohne weitere Aufreinigung umgesetzt.

Herstellung von 16:

69.4 mg (0.1 mmol) 16-c wurden in 2 ml Dimethylformamid gelöst und mit 32.1 mg (0.1 mmol) TBTU, 15.3 mg HOBt und 0.85 ml Diisopropylethylamin (0.5 mmol) nacheinander versetzt. Nach 10 min rühren bei Raumtemperatur wurden 31 ,1 mg (0.1 1 mmol) 16-f zugegeben und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reinigung erfolgte durch präparative reversed Phase HPLC und Gefriertrocknung. Ausbeute: 2.4 mg RT (HPLC4) = 4.1 1 min ES-MS (M ₊ H) ⁺ = 746.8

Analog 16 wurden folgende Verbindungen aus 16-c und den entsprechenden Oxadiazolen (analog 16-f) hergestellt:

Beispiel 17:

Beispiel 17 wurde analog zu Beispiel 4 aus 17-c und den entsprechenden Vorstufen hergestellt.

ES-MS (M ₊ H) ⁺ = 626 RT (HPLC-MS): 2.66 min

a) Herstellung von 17-a:

10.46 g (50 mmol) 5 -Amino-isophthalsäure-dimethylester wurden in 200 ml Toluol gelöst und mit 7.3 ml (60 mmol) Diphosgen versetzt. Die Reaktionslösung wurde 1 h unter Rückfluß erhitzt. Anschließend engte man die Reaktionslösung i. Vak. ein, versetzte 2 mal mit Toluol und destillierte erneut ab. Der Rückstand (10.6 g) wurde ungereinigt in 17-b eingesetzt.

b) Herstellung von 17-b :

10.6 g (45 mmol) 17-a wurden in 450 ml Toluol gelöst und mit 3.88 ml (45 mmol) 3- Chlor-1 -propanol versetzt. Die Reaktionslösung wurde 1 h bei 75 °C erhitzt. Anschließend engte man die Reaktionslösung i. Vak. ein. Den Rückstand reinigte man chromatographisch an Kieselgel mit dem Laufmittel (Essigsäureethylester/Heptan 7:3). Ergab 8.5 g 17-b (57%) ES-MS (M ₊ H) ⁺ = 330

c) Herstellung von 17-c:

8.49 g (25.8 mmol) 17-b wurden in 140 ml Acetonitril gelöst, mit 4.27 g (30.9 mmol) Kaliumcarbonat versetzt und 2 h unter Rückfluß erhitzt. Anschließend filtrierte man von unlöslichen Bestandteilen ab, engte die Reaktionslösung i. Vak. ein und verrührte mit Ether. Die entstehenden Kristalle wurden abfiltriert und mit Ether nachgewaschen. Ergab 6.5 g 17-c (77%) ES-MS (M+H) ⁺ = 294

Analog Beispiel 17 wurden folgende Verbindungen durch Einsatz der entsprechenden Edukte hergestellt:

Beispiel A

Tabletten mit 100 mg Wirksubstanz

Zusammensetzung : 1 Tablette enthält:

Wirksubstanz 100.0 mg

Milchzucker 80.0 mg

Maisstärke 34.0 mg Polyvinylpyrrolidon 4.0 mg

Magnesiumstearat 2.0 mg

220.0 mg

Herstellungverfahren: Wirkstoff, Milchzucker und Stärke werden gemischt und mit einer wäßrigen Lösung des Polyvinylpyrrolidons gleichmäßig befeuchtet. Nach Siebung der feuchten Masse (2.0 mm- Maschenweite) und Trocknen im Hordentrockenschrank bei 50°C wird erneut gesiebt (1.5 mm-Maschenweite) und das Schmiermittel zugemischt. Die pressfertige Mischung wird zu Tabletten verarbeitet.

Tablettengewicht: 220 mg

Durchmesser: 10 mm, biplan mit beidseitiger Facette und einseitiger Teilkerbe.

Beispiel B

Tabletten mit 150 mg Wirksubstanz

Zusammensetzung : 1 Tablette enthält:

Wirksubstanz 150.0 mg

Milchzucker pulv. 89.0 mg

Maisstärke 40.0 mg

Kolloide Kieselgelsäure 10.0 mg

Polyvinylpyrrolidon 10.0 mg

Magnesiumstearat 1.0 mg

300.0 mg

Herstellung :

Die mit Milchzucker, Maisstärke und Kieselsäure gBmischte Wirksubstanz wird mit einer 20%igen wäßrigen Polyvinylpyrrolidonlösung befeuchtet und durch ein Sieb mit 1.5 mm-Maschenweite geschlagen. Das bei 45 °C getrocknete Granulat wird nochmals durch dasselbe Sieb gerieben und mit der angegebenen Menge Magnesiumstearat gemischt. Aus der Mischung werden Tabletten gepreßt.

Tablettengewicht: 300 mg Stempel: 10 mm, flach

Beispiel C

Hartgelatine -Kapseln mit 150 mg Wirksubstanz

Zusammensetzung : 1 Kapsel enthält:

Wirkstoff 150.0 mg

Maisstärke getr. ca. 180.0 mg Milchzucker pulv. ca. 87.0 mg

Magnesiumstearat 3.0 mg ca. 420.0 mg

Herstellung : Der Wirkstoff wird mit den Hilfsstoffen vermengt, durch ein Sieb von 0.75 mm-Maschenweite gegeben und in einem geeigneten Gerät homogen gemischt. Die Endmischung wird in Hartgelatine-Kapseln der Größe 1 abgefüllt. Kapselfüllung: ca. 320 mg

Kapselhülle: Hartgelatine -Kapsel Größe 1.

Beispiel D

Suppositorien mit 150 mg Wirksubstanz

Zusammensetzung : 1 Zäpfchen enthält:

Wirkstoff 150.0 mg Polyäthylenglykol 1500 550.0 mg

Polyäthylenglykol 6000 460.0 mg

Polyoxyäthylensorbitanmonostearat 840.0 mg

2000.0 mg

Herstellung :

Nach dem Aufschmelzen der Suppositorienmasse wird der Wirkstoff darin homogen verteilt und die Schmelze in vorgekühlte Formen gegossen.

Beispiel E

Ampullen mit 10 mg Wirksubstanz

Zusammensetzung :

Wirkstoff 10.0 mg 0.01 n Salzsäure s.q.

Aqua bidest ad 2.0 ml

Herstellung :

Die Wirksubstanz wird in der erforderlichen Menge 0.01 n HCl gelöst, mit Kochsalz isotonisch gestellt, sterilfiltriert und in 2 ml Ampullen abgefüllt.

Beispiel F

Ampullen mit 50 mg Wirksubstanz

Zusammensetzung :

Wirkstoff 50.0 mg 0.01 n Salzsäure s.q.

Aqua bidest ad 10.0 ml

Herstellung:

Die Wirksubstanz wird in der erforderlichen Menge 0.01 n HCl gelöst, mit Kochsalz isotonisch gestellt, sterilfiltriert und in 10 ml Ampullen abgefüllt.