Hintergrund der Erfindung Dihydropyrone sind als Zwischenprodukte in der Arzneimittelsynthese von Bedeutung. Insbesondere ist 5,6-Dihydro-4-hydroxy-6-phenethyl-6-propyl-2H- pyran-2-on ein wichtiges. Zwischenprodukt in der Synthese von Tipranavir, einem HIV Protease Inhibitor. Die Verbindungen der Formel I sowie Verfahren zu deren Herstellung sind aus dem Stand der Technik z. B. aus der internationalen Patentanmeldung WO 98119997 und aus dem l'Journal of Medicinal Chemistry, 1998, Vol. 41, No. 18"bekannt. In letzterem wird ein Verfahren zur Herstellung eines racemischen Gemisches von 5,6-Dihydro-4-hydroxy-6-phenethyl-6-propyl- 2H-pyran-2-on beschrieben, welches in einem Schritt a) die Reaktion eines Dianions des Methylacetoessigesters mit 1-Phenyl-3-hexanon und in einem anschließenden Schritt b) die Zyklisierung des entstandenen ß-Ketoesters mittels alkalischer Hydrolyse und darauffolgender Acidifizierung beinhaltet. Dieses Verfahren wird diskontinuierlich durchgeführt und erzielt eine Ausbeute von 72 %.

Es ist daher die Aufgabe der Erfindung ein Verfahren bereitzustellen, welches die Herstellung von Dihydropyranonen in hoher Reinheit und eine signifikante Verbesserung der Ausbeute im Vergleich zum Stand der Technik ermöglicht.

Detaillierte Beschreibung der Erfindung Überraschenderweise wurde gefunden, dass die Verbindungen der Formel I in hoher Reinheit und in wesentlich höherer Ausbeute erhalten werden können, wenn Schritt a) kontinuierlich in einem Mikroreaktor durchgeführt wird.

Die Erfindung betrifft daher ein im Labormaßstab und ebenso technisch anwendbares Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I),

worin, R1 für einen C1-C8-Alkyl-, C6-C10-Aryl-C1-C4-alkyl-, oder C3-C8-Cycloalkyl-C1-C4- alkyl-Rest, und R2 für einen Ci-C8-Alkyl-Rest steht, durch Umsetzung a) eines Ketons der Formel (II)

(II) worin R1 und R2 die vorstehend genannte Bedeutung aufweisen, in Gegenwart einer starken Base mit einem Acetessigester und durch Zyklisierung b) der erhaltenen Verbindung der Formel (IV)

worin, R3 für einen C1-C4-Alkyl oder Benzylrest steht, wobei das Keton der Formel II kontinuierlich mit einem Acetessigester in Form seines Dianions in einem Mikroreaktor umgesetzt wird.

Die für das erfindungsgemäße Verfahren geeigneten Mikroreaktoren sind beispielsweise aus"Microreactors ; Wolfgang Ehrfeld, Volker Hessel, Holger Löwe ; Wiley-VCH ; ISBN 3-527-29590-9 ; Kapitel 3 Micromixers"bekannt. In dem erfindungsgemäßen Verfahren einsetzbare Mikroreaktoren besitzen in der Regel ein Gehäuse aus Edelstahl, Glas, Titan oder Metall-Legierungen und ein Inlay bzw.

Inlay-Strukturen aus thermisch oxidiertem Silizium, Kupfer, Aluminium, Nickel, Silber, Metall-Legierungen, Foturan-Glas oder metallbeschichteten Kunststoff-, Glas-oder Keramikwerkstoffen.

Die Mischung der Eduktströme kann sowohl turbulent als auch laminar, bevorzugt laminar erfolgen. Zu den für eine laminare Mischung bevorzugten Kanalstrukturen gehören in der Regel interdigitale Strukturen, sternenförmige Strukturen oder Strukturen eines Raupenmischers. Für das erfindungsgemäße Verfahren einsetzbare Mikroreaktortypen sind beispielsweise von den Firmen Institut für Mikrotechnik Mainz GmbH, Cellular Process Chemistry GmbH oder Mikroglas AG erhältlich.

Erfindungsgemäß besonders bevorzugt ist ein Verfahren, in dem für Reaktionsschritt a) ein Mikroreaktor mit interdigitaler Kanalstruktur, insbesondere bevorzugt ein Mikroreaktor vom Typ LIGA (Herstellungsverfahren mittels Lithographie, Galvanoformung, Abformung) mit interdigitaler Kanalstruktur, beispielsweise hergestellt vom Institut für Mikrotechnik Mainz GmbH, verwendet wird.

Besonders bevorzugt ist ein Verfahren, in dem ein die Verbindung der Formel (II) enthaltender Eduktstrom A und ein einen Acetessigester in Form eines Dianions enthaltender Eduktstrom B kontinuierlich in dem Mischelement eines Mikroreaktors miteinander vermischt werden und das flüssige Reaktionsgemisch in eine Kapillare, insbesondere eine Verweilkapillare, geführt wird.

Ferner besonders bevorzugt ist ein Verfahren, in dem die Kapillare eine Länge von 0,1 bis 10 m, vorzugsweise 0,3 bis 8 m, bevorzugt 0,5 bis 6 m, besonders bevorzugt 0,8 bis 4 m, insbesondere bevorzugt etwa 1 m und einen [nnendurchmesser von 0,05 bis 5 mm, vorzugsweise 0,1 bis 4 mm, bevorzugt 0,3 bis 3 mm, insbesondere bevorzugt etwa 1 mm besitzt.

Insbesondere bevorzugt ist ein Verfahren, wobei in Schritt a) als Verbindung der Formel (If) 1-Phenyl-3-hexanon eingesetzt wird.

Ferner insbesondere bevorzugt ist ein Verfahren, wobei in Schritt a) der Acetessigester als Diiithium, Monolithiummononatrium-òder Dinatriumsalz eingesetzt wird.

Von besonderer Bedeutung ist ein Verfahren, wobei die Verbindung der Formel (III) zu der Verbindung der Formel (fol) in einem molaren Verhältnis von 2 : 1 bis 1 : 2, bevorzugt 1 : 1 bis 1 : 1,5, insbesondere bevorzugt 1 : 1 bis 1 : 1,2, ganz besonders bevorzugt von etwa 1 : 1 eingesetzt wird.

Ferner von besonderer Bedeutung ist ein Verfahren, wobei die Reaktion in Schritt a) bei einer Temperatur von-78 bis +85 °C, vorzugsweise bei-40 bis +50 °C, bevorzugt bei-30 bis +20 °C, besonders bevorzugt bei-25 bis +10 °C, insbesondere bevorzugt bei-20 bis 0 °C, ganz besonders bevorzugt bei-15 bis - 5 °C, überaus bevorzugt bei etwa-10 °C durchgeführt wird.

Weiterhin bevorzugt ist ein Verfahren, wobei die Reaktion in Schritt a) bei einer Gesamtflussrate, welche durch Addition der Flussraten der Verbindung der Formel II und des Acetessigesters errechnet wird, von 1,5 bis 5 ml/min, bevorzugt bei 1,8 bis 4 ml/min, besonders bevorzugt bei 2 bis 3,5 ml/min, insbesondere bevorzugt bei etwa 2,5 ml/min, durchgeführt wird.

Weiterhin besonders bevorzugt ist ein Verfahren, wobei die Flussrate der Verbindung der Formel (II) zu der des Acetessigesters in einem Verhältnis von 1 : 1

bis 1 : 2, bevorzugt von 1 : 1,1 bis 1 : 1,8, besonders bevorzugt von 1 : 1,2 bis 1 : 1,5, insbesondere bevorzugt von etwa 1 : 1,3 steht.

Zur Erzielung der Flussraten ist in der Regel der Einsatz pulsationsarmer Pumpen, vorzugsweise Drehkolbenpumpen, bevorzugt Keramikdrehkolben-Pumpen oder HPLC-Pumpen von Vorteil. Die Flussraten können im Sinne einer optimalen Raum-/Zeit-Ausbeute verschiedenen Reaktortypen angepaßt werden.

Weiterhin insbesondere bevorzugt ist ein Verfahren, wobei die Reaktion in mehreren seriell oder parallel geschalteteten Mikroreaktoren durchgeführt wird.

Bevorzugt ist die Verwendung des nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhaltenen 5,6-Dihydro-4-hydroxy-6-phenethyl-6-propyl-2H-pyran-2-on zur Herstellung von Tipranavir.

In der vorliegenden Erfindung steht der Begriff"Alkyl"für eine-geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 8 C-Atomen, vorzugsweise 2 bis 7 C-Atomen, bevorzugt 3 bis 6 C-Atomen. Insbesondere bevorzugt sind Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, n-Butyl, iso-Butyl, sec. Butyl, tert.-Butyl, n-Pentyl, iso-Pentyl oder neo- Pentyl.

Der Begriff"Aryl"steht für einen aromatischen Kohlenwasserstoffrest mit 6 bis 10 C-Atomen, vorzugsweise Phenyl oder Naphthyl, besonders bevorzugt Phenyl, welches mit einer oder mehreren Alkylgruppen substituiert sein kann.

Als Cycloalkylreste mit 3-8 Kohlenstoffatomen werden Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl oder Cyclooctyl bezeichnet.

R1 ist vorzugsweise Phenylmethyl, Phenylethyl oder Phenylpropyl, insbesondere bevorzugt 2-Phenylethyl, R2 ist vorzugsweise Methyl, Ethyl, n-Propyl oder n-Butyl, insbesondere bevorzugt n-Propyl R3 ist vorzugsweise Methyl, Ethyl, n-Propyl oder Benzyl, insbesondere bevorzugt Ethyl.

Als starke Basen werden vorzugsweise Metallhydride, Metallorganyle, Metallamide, Metalldialkylamide oder Metallhexamethyldisilazane eingesetzt.

Als Metallkationen werden beispielsweise Lithium-, Natrium-, Kalium-, Rubidium-, Cäsium-, Magnesium-, Calcium-, Titan-, Silicium, Zinn-und Lanthanoide, vorzugsweise Lithium oder Natrium, besonders bevorzugt Lithium bezeichnet.

Ganz besonders bevorzugte Basen sind Natriumhydrid, Lithiumdiethylamid, Butyllithium, Lithiumdiisopropylamid, Lithiumhexamethyldisilazan, Natriumhexamethyldisilazan oder Kaliumhexamethyldisilazan oder Kombinationen aus diesen. In der Regel werden 2 oder mehr Equivalente dieser Basen eingesetzt, vorzugsweise 1,8 bis 3,0, insbesondere 1,9 bis 2,5 Equivalente. Der Acetessigester liegt in Gegenwart dieser Basen in der Regel in Form eines Dianions der Formel 111 vor.

Das erfindungsgemäße Verfahren wird in der Regel in Gegenwart eines inerten Verdünnungsmittels durchgeführt. Bevorzugte Verdünnungsmittel sind unpolare organische Lösungsmittel wie z. B. aliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoffe, Ether oder Gemische derselben. In einer besonders bevorzugten Ausführungsform wird das Verdünnungsmittel ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Dimethoxyethan, Diethylether, tert-Butyl-methylether, Tetrahydrofuran, n-Hexan, Cyclohexan, Toluol, Xylol oder einem Gemisch dieser Lösungsmittel, insbesondere Tetrahydrofuran und Dimethoxyethan.

Neben den genannten Verdünnungsmitteln kann das Reaktionsgemisch auch ein oder mehrere Amine wie zum Beispiel Diethylamin, Diisopropylamin oder Tetramethylethylendiamin enthalten.

Der Vorteil des erfindungsgemäßen Verfahrens liegt in der hohen Reinheit und der unerwartet hohen Ausbeute an Dihydropyranon von über 90 %, welche aus dem kontinuierlichen Mikroreaktorverfahren des Schritt a) resultiert. Die Verbindung der Formel lV kann als Produkt des Mikroreaktorverfahrens ohne weitere Aufreinigung weiterverarbeitet werden.

Die folgenden Beispiele dienen der näheren Erläuterung des erfindungsgemäßen Verfahrens. Sie sind lediglich als exemplarische Vorgehensweise zu verstehen, ohne die Erfindung auf deren Inhalt zu beschränken.

Beispiel 1 : 5, 6-Dihvdro-4-hvdroxv-6-ahenethvl-6-propvl-2H-pvran-2-on Schritt a) In einen Mikroreaktor der Firma Institut für Mikrotechnik Mainz GmbH (Typ Liga mit interdigitaler Kanalstruktur) werden ein Gemisch I aus 81,9 g 1-Phenyl-3- hexanon und 840 ml Tetrahydrofuran und ein Gemisch II aus 72,9 g Ethyl- Acetessigester, 117 mi Diethylamin und 450 ml n-Butyllithium in n-Hexan (2,5 molar) in 361 ml Tetrahydrofuran bei-10 °C gegeneinander gepumpt und gemischt. Dabei wird der Volumenstrom des Gemisches I bei 1 ml/min und der Volumenstrom des Gemisches II bei 1,1 ml/min eingestellt. Die Produktlösung wird durch eine Kapillare (Länge 1 m, Durchmesser 1 mm) geleitet und anschließend in gesättigter Ammoniumchlorid-lösung/Salzsäure-Lösung bei einem pH-Wert von 5- 6 aufgefangen.

Schritt b) 140 g des aus Schritt a) resultierenden rohen ß-Ketoesters werden bei 5 bis 10 °C in 200 ml Methanol aufgenommen. Unter Rühren wird bei 5 bis 10 °C festes Kaliumhydroxid zugegeben und anschließend etwa 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Methanol wird abdestilliert und der Rückstand mit 500 ml Wasser versetzt. Es wird zweimal mit je 200 ml Toluol extrahiert. Nach Abtrennung der organischen Phase wird erneut 400 ml frisches Toluol zur wässrigen Phase gegeben. Diese wird mit konz. Schwefelsäure bis zu pH 1,9 angesäuert. Die wässrige Phase wird abgetrennt und die organische Phase noch 3 mal mit Wasser ausgeschüttelt. Die organische Phase wird im Vakuum (60 mbar) bei 40 °C zur Trockne eingedampft. Das Rohprodukt wird in 200 ml Toluol bei 60 °C gelöst und anschließend filtriert. Zu dem Filtrat wird unter Rühren langsam 200 mi n-Octan bei 40 °C zugetropft. Es wird mit 5,6-Dihydro-4-hydroxy- 6-phenethyl-6-propyl-2H-pyran-2-on Kristallen geimpft und etwa 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Zu der entstandenen Kristallmasse werden 400 ml n- Octan getropft und auf 0-5 °C abgekühlt. Nach etwa 1 stündigem Nachrühren bei 0-5 °C werden die Kristalle abgesaugt, mit n-Octan nachgewaschen und getrocknet. Die Ausbeute beträgt 92 %.

Analog zu Beispiel 1 wurde 5,6-Dihydro-4-hydroxy-6-phenethyl-6-propyl-2H-pyran- 2-on hergestellt, wobei Schritt a) in einem Mikroreaktor nach den in der folgenden Tabelle aufgeführten Bedingungen durchgeführt wurde : Beispiel Temperatur Volumenstrom I Volumenstrom II Ausbeute Ketoester Nr. [°C] (1-Phenyl-3- (Acetessigsäure [HPLC % Fläche] hexanon) [ml/min] ester) [ml/min] 2-25 1 1 84,5 3-25 1 1,1 87, 9 4-25 1 1,2 83,8 5-25 1 1, 3 86, 4 6-25 2 2,4 81, 1 7-20 1 1,2 87,2 8-20 2 2,4 83,8 9-10 1 1,2 86,5 10-10 2 2,4 86, 8 11 10 2 2,4 82, 1