UTILISATIONS

OBJET DE L’INVENTION

La présente invention concerne le domaine des compositions polymériques permettant de libérer de manière contrôlée des médicaments, et plus spécifiquement de la progestérone, chez un mammifère.

ARRIERE-PLAN TECHNOLOGIQUE DE L’INVENTION

La progestérone est une hormone naturelle stéroïdienne sécrétée par les cellules du corps jaune des ovaires et le placenta. Elle est impliquée dans la grossesse, T embryogénèse, et le cycle menstruel de nombreuses espèces de mammifères.

La progestérone est aussi couramment administrée chez les mammifères, en particulier chez les bovins, pour synchroniser les chaleurs afin de maîtriser et d’harmoniser les cycles sexuels des femelles. La synchronisation des chaleurs facilite Tinsémination artificielle en libérant Tinséminateur de certaines contraintes liées à la détection des chaleurs et présente ainsi de nombreux avantages en termes de gain de temps et de coûts. Plus spécifiquement, les avantages liés à la synchronisation des chaleurs sont notamment la suppression de la surveillance des chaleurs des femelles et la constitution de lots d’animaux homogènes qui permettent de réaliser Tinsémination artificielle chez plusieurs femelles à une date fixe et prévue. Cette date fixe d’insémination artificielle permet de grouper les vêlages et de faciliter ainsi leur surveillance.

Différentes compositions polymériques permettant de contrôler la libération de la progestérone chez des mammifères non-humains ont ainsi été développées. Par exemple, la société JLIROX PTY LTD décrit, dans la demande de brevet internationale WO 2017/117627, des compositions polymériques comprenant une quantité en poids de progestérone comprise entre 5 et 15 % en poids par rapport au poids total de la composition. Ces compositions polymériques sont plus particulièrement utilisées dans des dispositifs intravaginaux. La société Ceva Santé Animale a également développé des systèmes de diffusion vaginale pour bovins de la progestérone, tels que les systèmes Prid delta comprenant une composition polymérique ayant une surface de 170 cm ² , dans laquelle la progestérone est présente en une quantité de 11 % en poids, par rapport au poids total de la composition, correspondant ainsi à un ratio en poids de la progestérone sur la matrice polymérique de 0,12 et à une masse surfacique de progestérone dans la matrice polymérique de 9,12 mg/cm ² .

Toutefois, ces compositions polymériques comprenant une quantité de progestérone relativement faible (inférieure à 15% en poids par rapport au poids total de la composition) nécessitent d’être en contact avec une grande surface de muqueuse pour obtenir un profil de diffusion efficace. Ces compositions polymériques peu concentrées en progestérone sont ainsi mieux adaptées à des dispositifs de grande taille qui présentent une grande surface de contact avec les muqueuses. En effet, des compositions polymériques peu concentrées en progestérone seraient moins adaptées à des dispositifs compacts de petite taille, présentant une surface de contact minimale avec les muqueuses, dans la mesure où la quantité de progestérone risquerait d’être insuffisante pour un effet biologique efficace.

Il existe ainsi aujourd’hui un besoin de développer et fournir de nouvelles compositions polymériques concentrées en progestérone permettant une libération efficace, continue et prolongée.

RESUME DE L’INVENTION

Dans ce contexte, les inventeurs ont développé des compositions à libération contrôlée de progestérone comprenant une matrice polymérique dans laquelle est imprégnée une quantité de progestérone relativement concentrée d’au moins 30 % en poids par rapport au poids total de la composition. De telles compositions polymériques présentent des profils de diffusion de progestérone satisfaisants et comparables à ceux observés avec les compositions comprenant une quantité moindre de progestérone, à hauteur de 5-15 % en poids par rapport au poids total de la composition. Les compositions polymériques selon l’invention permettent donc de libérer de manière contrôlée et prolongée dans le temps une quantité efficace de progestérone sur une faible surface de muqueuse. Les compositions polymériques selon l’invention présentent également une certaine souplesse. Au vu de leurs propriétés et avantages, les compositions polymériques selon l’invention peuvent être utilisées dans des dispositifs compacts et de petite taille, lesquels sont plus confortables pour le mammifère, améliorant ainsi son bien-être. La présente invention porte donc sur une composition, de préférence à libération contrôlée de progestérone, comprenant :

- entre 35 et 55 % en poids d’une matrice polymérique comprenant un polymère thermoplastique ayant une dureté Shore A comprise entre 20 et 100 telle que mesurée par un duromètre de type A selon la norme ASTM D2240 et un point de fusion compris entre 40 et 200°C ; et

- entre 30 et 55 %, de préférence entre 35 et 55 %, en poids de progestérone, par rapport au poids total de la composition.

L’invention porte également sur une composition comprenant :

- une matrice polymérique comprenant un polymère thermoplastique ayant une dureté Shore A comprise entre 20 et 100 telle que mesurée par un duromètre de type A selon la norme ASTM D2240 et un point de fusion compris entre 40 et 200 °C ; et

- de la progestérone, dans laquelle le ratio en poids de la progestérone sur la matrice polymérique est compris entre 0,5 et 2, de préférence entre 0,54 et 1,57, et de manière encore plus préférée de 1,00 ou 1,28.

L’invention porte aussi sur une composition comprenant :

- une matrice polymérique comprenant un polymère thermoplastique ayant une dureté Shore A comprise entre 20 et 100 telle que mesurée par un duromètre de type A selon la norme ASTM D2240 et un point de fusion compris entre 40 et 200 °C ; et

- de la progestérone, dans laquelle la masse surfacique de la progestérone dans la matrice polymérique est comprise entre 20 et 100 mg/cm ² , de préférence entre 25 et 80 mg/cm ² .

De manière particulière, le polymère thermoplastique est choisi parmi un polymère thermoplastique de type EVA, et un polymère thermoplastique élastomère (TPE).

De préférence, le polymère thermoplastique de type EVA est un copolymère d’éthylène-acétate de vinyle comprenant 18 %, 28 %, ou 40 %, de préférence 40 % en poids de monomère acétate de vinyle par rapport au poids total de copolymère d’éthylène-acétate de vinyle. De préférence, le polymère thermoplastique élastomère (TPE) est choisi parmi un polymère thermoplastique élastomère à base de blocs styréniques (TPE-S), et un polymère thermoplastique élastomère polyuréthane (TPE-U).

Selon un mode plus préféré, le polymère thermoplastique élastomère (TPE) est un polymère thermoplastique élastomère à base de blocs styréniques (TPE-S) choisi parmi un copolymère bloc de polystyrène-polybutadiène-poly styrène (SB S), un copolymère bloc de polystyrène- polyisoprène-polystyrène (SIS), un copolymère bloc de polystyrène-polyisobutylène- poly styrène (SIBS), un copolymère bloc de polystyrène-poly(éthylène-propylène)-poly styrène (SEPS), un copolymère bloc de polystyrène-poly(éthylène-propylène) (SEP), un copolymère bloc de polystyrène-poly(éthylène-butylène)-poly styrène (SEBS), un copolymère bloc de poly- a-méthylstyrène-poly(butadiène-isoprène)-a-méthylstyrè ne, un copolymère bloc de polydiméthylsiloxane-styrène, un copolymère bloc greffé de polystyrène-polybutadiène, un copolymère bloc greffé de polystyrène-poly(oxyde d’éthylène), un copolymère bloc de poly[styrène-per-diméthylsiloxane), et un copolymère bloc de polyisobutylène-polystyrène (PIB-PS). Selon un mode encore plus préféré, le polymère thermoplastique élastomère (TPE) est une formulation comprenant un copolymère bloc de polystyrène-poly(éthylène-butylène)- polystyrène (SEBS), de l’huile de paraffine, et du polypropylène.

Un objet particulier de l’invention est une composition telle que décrite ci-dessus comprenant en outre entre 5 et 35 % en poids d’un agent porogène et/ou d’un agent de gonflement, par rapport au poids total de la composition.

Selon un mode particulier, l’agent porogène est du polyéthylène glycol, ayant, de préférence, un poids moléculaire compris entre 1500 et 8000 g/mol, entre 2000 et 6000 g/mol, et de manière encore plus préférée de 4000 g/mol.

Selon un autre mode particulier, l’agent de gonflement est de l’oxyde de polyéthylène.

Une composition préférée de l’invention comprend :

- entre 35 et 55 %, de préférence 35 % en poids de copolymère d’éthylène-acétate de vinyle,

- entre 10 et 30 %, de préférence 20 % en poids de polyéthylène glycol, et - entre 35 et 55 %, de préférence 45 % en poids de progestérone, par rapport au poids total de la composition.

Une autre composition préférée de l’invention comprend :

- entre 35 et 55 %, de préférence 50 % en poids d’une formulation comprenant un copolymère bloc de polystyrène-poly(éthylène-butylène)-poly styrène, de l’huile de paraffine, et du polypropylène ; et

- entre 30 et 55 %, de préférence entre 35 et 55%, et de manière encore plus préférée 50 % en poids de progestérone, par rapport au poids total de la composition.

Selon un mode préféré de l’invention, la composition telle que décrite dans la présente demande est une composition vétérinaire. De préférence, ladite composition est appliquée sur un bovin, un caprin, un ovin et un porcin, et manière encore plus préférée sur un bovin.

Un autre objet de l’invention porte sur une composition telle que décrite dans la présente demande pour son utilisation pour synchroniser les chaleurs d’un groupe de mammifères non- humains, de préférence un groupe de bovins, de caprins, d’ovins, ou de porcins.

Selon un mode particulier de l’invention, la composition est administrée par voie mucosale, de préférence par voie nasale ou intravaginale.

Un objet supplémentaire de l’invention concerne un dispositif à libération contrôlée d’un principe actif comprenant une composition telle que définie dans la présente demande. De préférence, le dispositif est un dispositif nasal ou intravaginal.

LEGENDE DES FIGURES

Figure 1 : Quantité de progestérone libérée par unité de surface (mg/cm ² ) avec la composition #8 selon l’invention, et la composition Prid delta.

Figures 2-4 : Influence d’un agent porogène ou de gonflement

Profil de diffusion de la progestérone (%) avec les compositions #14, #11, #15, et #12 selon l’invention (Figure 2). Profil de diffusion de la progestérone (%) avec les compositions #8 et #10 selon l’invention (Figure 3). Profil de diffusion de la progestérone (%) avec les compositions #18, #10, #8, et #9 selon l’invention (Figure 4).

Figures 5A-5D : Représentation de dispositifs comprenant une composition selon l'invention.

DESCRIPTION DETAILLEE DE L’INVENTION

La présente invention fournit une composition polymérique concentrée en progestérone assurant une libération contrôlée de cet actif pharmaceutique chez le mammifère dans lequel est appliquée la composition. Plus particulièrement, les compositions polymériques selon l’invention présentent un ratio en poids de la progestérone sur la matrice polymérique significativement supérieur (de 5 à 15 fois) à celui des compositions à libération contrôlée de progestérone couramment utilisées.

Par « libération contrôlée d’un principe actif », on entend une libération prolongée et continue dans le temps. Plus particulièrement, un principe actif à libération contrôlée diffuse plus lentement et plus longuement dans l’organisme pour une meilleure absorption, et donc un meilleur effet biologique.

La présente invention porte donc sur une composition comprenant :

- entre 35 et 55 % en poids d’une matrice polymérique comprenant un polymère thermoplastique ayant une dureté Shore A comprise entre 20 et 100 telle que mesurée par un duromètre de type A selon la norme ASTM D2240 et un point de fusion compris entre 40 et 200°C ; et

- entre 30 et 55 %, de préférence entre 35 et 55% en poids de progestérone, par rapport au poids total de la composition.

L’invention porte également sur une composition comprenant :

- une matrice polymérique comprenant un polymère thermoplastique ayant une dureté Shore A comprise entre 20 et 100 telle que mesurée par un duromètre de type A selon la norme ASTM D2240 et un point de fusion compris entre 40 et 200 °C ; et

- de la progestérone, dans laquelle le ratio en poids de la progestérone sur la matrice polymérique est compris entre 0,5 et 2, de préférence entre 0,54 et 1,57, et de manière encore plus préférée de 1,00 ou 1,28. Selon un mode particulier, le ratio en poids de la progestérone sur la matrice polymérique est compris entre 0,5 et 1,6, de préférence entre 0,54 et 1,57, entre 0,60 et 1,50, entre 0,70 et 1,40, entre 0,80 et 1,30, entre 0,90 et 1,30, entre 0,95 et 1,30. Selon un mode préféré, le ratio en poids de la progestérone sur la matrice polymérique est de 1,00 ou 1,28.

L’invention porte également sur une composition comprenant :

- une matrice polymérique comprenant un polymère thermoplastique ayant une dureté Shore A comprise entre 20 et 100 telle que mesurée par un duromètre de type A selon la norme ASTM D2240 et un point de fusion compris entre 40 et 200 °C ; et

- de la progestérone, dans laquelle la masse surfacique de la progestérone dans la matrice polymérique est comprise entre 20 et 100 mg/cm ² , de préférence entre 25 et 80 mg/cm ² .

Selon un mode particulier, la masse surfacique de la progestérone dans la matrice polymérique est comprise entre 20 et 100 mg/cm ² , de préférence entre 25 et 80 mg/cm ² , entre 50 et 67 mg/cm ² et est de manière encore plus préférée d’environ 29,85, environ 43,48, environ 50,00, environ 56,25 mg/cm ² , et environ 66 ou 67 mg/cm ² .

Le terme environ sera compris par l’homme du métier et peut varier dans une certaine mesure selon le contexte dans lequel il est utilisé. Si certaines utilisations de ce terme ne sont pas claires pour l’homme du métier en fonction du contexte, « environ » signifie plus ou moins 20 %, de préférence plus ou moins 10 % du terme particulier.

Tel qu'utilisé ici, le terme « comprend », « comprennent » ou « comprenant » (et d'autres termes comparables, par exemple, « contenant » et « incluant ») est « ouvert » et peut être généralement interprété de telle sorte que toutes les fonctionnalités mentionnées et toutes les fonctionnalités facultatives, supplémentaires et non spécifiées sont incluses. Selon des modes de réalisation spécifiques, il peut également être interprété comme l'expression « consistant essentiellement en » où les caractéristiques spécifiées et toutes caractéristiques facultatives, supplémentaires et non spécifiées qui n'affectent pas matériellement les caractéristiques de base et nouvelles de l'invention revendiquée sont incluses, ou l'expression « consistant en » lorsque seules les caractéristiques spécifiées sont incluses, sauf indication contraire. Plus spécifiquement selon l’invention, la progestérone est imprégnée dans la matrice polymérique. Dans le cadre de la présente invention, le terme « imprégné » inclut également les termes « mélangé », « intégré », « incorporé », « combiné », « fusionné », et « amalgamé ». Ainsi, la composition comprend une matrice polymérique comprenant un polymère thermoplastique ayant une dureté Shore A comprise entre 20 et 100 telle que mesurée par un duromètre de type A selon la norme ASTM D2240 et un point de fusion compris entre 40 et 200°C où la progestérone est imprégnée dans la matrice polymérique.

Par matériau « thermoplastique », on entend un matériau susceptible de se voir ramolli par chauffage et durci par refroidissement de manière répétée. Dans le cas des polymères, on dit que la polymérisation d'un matériau thermoplastique est réversible.

Selon l’invention, la matrice polymérique comprend un polymère thermoplastique ayant une dureté Shore A comprise entre 20 et 100 telle que mesurée par un duromètre de type A selon la norme ASTM D2240. De préférence, le polymère thermoplastique a une dureté Shore A comprise entre 20 et 90, entre 25 et 100, entre 30 et 100, entre 40 et 100, et de manière encore plus préférée, le polymère thermoplastique a une dureté Shore A de 40.

L’échelle de dureté Shore permet de mesurer la dureté des matériaux. Pas moins de douze échelles de mesure Shore existent et les plus courantes sont les échelles A pour les matériaux mous et D pour les matériaux durs. La méthode de mesure de dureté établie par la norme ASTM D2240 permet de mesurer la profondeur d’une indentation créée dans un matériau à caractériser selon une force établie et une pointe d’indentation normalisée. La profondeur est proportionnelle à la dureté et à la ductilité du matériau ainsi que la géométrie de la pointe d’indentation utilisée. La norme ASTM D2240 consiste à appuyer la pointe d’indentation sur le matériau à caractériser et la dureté est directement lue sur l’échelle de l’appareil, tel qu’un duromètre de type A pour les polymères thermoplastiques mous.

Selon l’invention, la matrice polymérique comprend un polymère thermoplastique ayant un point de fusion compris entre 40 et 200°C. De préférence, le polymère thermoplastique a un point de fusion compris entre 40 et 135 °C, et de manière encore plus préférée de 44 °C. Le point de fusion ou la température de fusion d’un polymère est la température à laquelle a lieu son passage de l’état caoutchouteux à l’état liquide ou visqueux. Le point de fusion d’un polymère peut être déterminé par différentes techniques connues de l’homme du métier, telles que la détection directe par observation visuelle avec un tube capillaire, la détection avec un microscope polarisant, et les techniques d’analyse thermique, comme par exemple, l’analyse thermomécanique, l’analyse thermodifférentielle, et la calorimétrie différentielle à balayage. Plus particulièrement, le polymère thermoplastique est choisi parmi un polymère thermoplastique de type EVA, et un polymère thermoplastique élastomère (TPE).

Les polymères thermoplastiques de type EVA sont issus de la copolymérisation de l’éthylène avec l’acétate de vinyle. Il existe plusieurs types de polymères thermoplastiques EVA qui diffèrent par la proportion en poids du monomère acétate de vinyle par rapport au poids total du polymère (copolymère d’éthylène-acétate de vinyle). Par exemple, l’EVA 18 comprend 18 % en poids de monomère acétate de vinyle, par rapport au poids total de copolymère d’éthylène- acétate de vinyle. L’EVA 28 comprend 28 % en poids de monomère acétate de vinyle, par rapport au poids total de copolymère d’éthylène-acétate de vinyle. L’EVA 40 comprend 40 % en poids de monomère acétate de vinyle, par rapport au poids total de copolymère d’éthylène- acétate de vinyle. Les polymères thermoplastiques de type EVA sont généralement hydrophobes et transparents. Ils présentent une bonne résistance chimique et une bonne résistance à l’impact. Ils ont aussi un haut coefficient de friction et de bonnes propriétés adhésives.

Selon un mode préféré, le polymère thermoplastique de type EVA est un copolymère d’éthylène-acétate de vinyle comprenant 18 %, 28 %, ou 40 % en poids de monomère acétate de vinyle par rapport au poids total de copolymère d’éthylène-acétate de vinyle. Selon un mode encore plus préféré, le polymère thermoplastique de type EVA est un copolymère d’éthylène- acétate de vinyle comprenant 40 % en poids de monomère acétate de vinyle par rapport au poids total de copolymère d’éthylène-acétate de vinyle. Ainsi, un polymère thermoplastique de type EVA préféré est un polymère EVA 18, EVA 28, ou EVA 40. Un polymère thermoplastique de type EVA encore plus préféré est un polymère EVA 40.

Les polymères thermoplastiques élastomères (TPE) sont une famille de copolymères (souvent à blocs) qui combinent les propriétés élastiques des élastomères et le caractère thermoplastique. Par polymère « élastomère », on entend un polymère capable de retrouver sa forme après déformation. Les polymères thermoplastiques élastomères sont donc des polymères hétérogènes composés de régions de matériau polymère thermoplastique et de régions de matériau polymère élastomère. Le terme « région » est utilisé pour décrire une zone d’un matériau qui contient des chaînes polymères de nature élastomère ou thermoplastique. De préférence, les polymères thermoplastiques élastomères (TPE) selon l’invention comprennent des sous-unités ou blocs de monomères qui sont de nature thermoplastique et des blocs de monomères qui sont de nature élastomère.

Les polymères thermoplastiques élastomères (TPE) ou copolymères à blocs de monomères thermoplastiques et de monomères élastomères peuvent être classés en différentes catégories en fonction de la nature et de la proportion en monomère. Sans limitation, les polymères thermoplastiques élastomères incluent les polymères thermoplastiques élastomères à base de blocs styréniques (TPE-S), les polymères thermoplastiques élastomères à base de blocs polyester (TPE-E), les polymères thermoplastiques élastomères polyuréthane (TPE-U), les polymères thermoplastiques élastomères à base de blocs amide (TPE-A), les polymères thermoplastiques vulcanisés (TPE-V), et les oléfines thermoplastiques (TPE-O).

Des polymères thermoplastiques élastomères à base de blocs styréniques (TPE-S) sont, par exemple, un copolymère bloc de polystyrène-polybutadiène-poly styrène (SB S), un copolymère bloc de polystyrène-polyisoprène-polystyrène (SIS), un copolymère bloc de polystyrène- polyisobutylène-polystyrène (SIBS), un copolymère bloc de polystyrène-poly(éthylène- propylène)-polystyrène (SEPS), un copolymère bloc de polystyrène-poly(éthylène-propylène) (SEP), un copolymère bloc de polystyrène-poly(éthylène-butylène)-poly styrène (SEBS), un copolymère bloc de poly-a-méthylstyrène-poly(butadiène-isoprène)-a-méthyls tyrène, un copolymère bloc de polydiméthylsiloxane-styrène, un copolymère bloc greffé de polystyrène- polybutadiène, un copolymère bloc greffé de polystyrène-poly(oxyde d’éthylène), un copolymère bloc de poly[styrène-per-diméthylsiloxane), et un copolymère bloc de polyisobutylène-polystyrène (PIB-PS).

Des polymères thermoplastiques élastomères polyuréthane (TPE-U) sont des polymères thermoplastiques élastomères à base de blocs isocyanates. Selon un mode particulier, un polymère thermoplastique élastomère (TPE) est un polymère thermoplastique élastomère à base de blocs styréniques (TPE-S), et un polymère thermoplastique élastomère polyuréthane (TPE-U).

De préférence, le polymère thermoplastique élastomère est un polymère thermoplastique élastomère à base de blocs styréniques (TPE-S). Plus particulièrement, le polymère thermoplastique élastomère à base de blocs styréniques (TPE-S) est choisi parmi un copolymère bloc de polystyrène-polybutadiène-poly styrène (SB S), un copolymère bloc de polystyrène- polyisoprène-polystyrène (SIS), un copolymère bloc de polystyrène-polyisobutylène- poly styrène (SIBS), un copolymère bloc de polystyrène-poly(éthylène-propylène)-poly styrène (SEPS), un copolymère bloc de polystyrène-poly(éthylène-propylène) (SEP), un copolymère bloc de polystyrène-poly(éthylène-butylène)-poly styrène (SEBS), un copolymère bloc de poly- a-méthylstyrène-poly(butadiène-isoprène)-a-méthylstyrè ne, un copolymère bloc de polydiméthylsiloxane-styrène, un copolymère bloc greffé de polystyrène-polybutadiène, un copolymère bloc greffé de polystyrène-poly(oxyde d’éthylène), un copolymère bloc de poly[styrène-per-diméthylsiloxane), et un copolymère bloc de polyisobutylène-polystyrène (PIB-PS). Selon un mode encore plus préféré, un polymère thermoplastique élastomère à base de blocs styréniques (TPE-S) est un copolymère bloc de polystyrène-poly(éthylène-butylène)- polystyrène (SEBS).

Les polymères thermoplastiques élastomères (TPEs) décrits ci-dessus peuvent se retrouver sous forme de mélange dans les compositions de l’invention. Les polymères thermoplastiques élastomères (TPEs) décrits ci-dessus peuvent également être formulés en présence d’autres types de polymères tels que le polyéthylène ou le polypropylène, et en présence d’excipient. Une formulation polymérique adaptée aux compositions de l’invention est la formulation commerciale mediprène ^® exploitée par la société HEXPOL TPE, et qui comprend un copolymère bloc de polystyrène-poly(éthylène-butylène)-poly styrène (SEBS), de l’huile de paraffine, et du polypropylène.

Selon un mode encore plus avantageux, un polymère thermoplastique élastomère à base de blocs styréniques (TPE-S) est une formulation comprenant un copolymère bloc de polystyrène- poly(éthylène-butylène)-polystyrène (SEBS), de l’huile de paraffine, et du polypropylène. Une composition préférée de l’invention comprend :

- entre 35 et 55 %, de préférence 50 % en poids d’une formulation comprenant un copolymère bloc de polystyrène-poly(éthylène-butylène)-poly styrène, de l’huile de paraffine, et du polypropylène ; et

- entre 30 et 55 %, de préférence entre 35 et 55%, et de manière encore plus préférée 50 % en poids de progestérone, par rapport au poids total de la composition.

Selon un aspect particulier de l’invention, la composition comprend en outre un agent porogène et/ou un agent de gonflement, de préférence en une proportion comprise entre 5 et 35 % en poids, par rapport au poids total de la composition. Ces agents permettent de mieux contrôler la libération de la progestérone de la matrice polymérique et d’améliorer le profil de diffusion de la progestérone pour obtenir un effet biologique amélioré.

Un agent porogène peut être un polyéthylène glycol, de préférence ayant un poids moléculaire compris entre 1500 et 8000 g/mol, entre 2000 et 6000g/mol, et de manière encore plus préférée de 4000 g/mol, un alcool polyvinylique, une polyvinylpyrrolidone, de préférence ayant un bas poids moléculaire tel que les polyvinylpyrrolidones K12 à K30, un sucre tel que le sucrose ou le lactose, ou un tensioactif, de préférence non ionique.

Un agent de gonflement peut être un oxyde de polyéthylène, une polyvinylpyrrolidone, de préférence ayant un haut poids moléculaire telle que la polyvinylpyrrolidone K90, une crospovidone, un carbomère, le carboxyméthylcellulose de sodium, le glycolate d’amidon de sodium, les dérivés de cellulose tels que l’hydroxypropylméthylcellulose et la méthylcellulose, ou les hydrocolloïdes tels que les alginates, le chitosan, ou la pectine.

Un objet préféré selon l’invention est une composition telle que décrite ci-dessus comprenant en outre entre 5 et 35 % en poids d’un agent porogène et/ou d’un agent de gonflement, par rapport au poids total de la composition.

Selon un mode préféré, l’agent porogène est du polyéthylène glycol. Particulièrement, le polyéthylène glycol a un poids moléculaire compris entre 1500 et 8000 g/mol, de préférence entre 2000 et 6000 g/mol, et de manière encore plus préférée de 4000 g/mol. Selon un autre mode préféré, l’agent porogène est la polyvinylpyrrolidone. Particulièrement, la polyvinylpyrrolidone a un faible poids moléculaire, de préférence a un grade variant de K12 à K30. Les grades K12, K17 et K25 sont particulièrement préférés.

Selon un autre mode préféré, l’agent porogène est un tensioactif, de préférence non ionique, en particulier choisi dans le groupe constitué par le docusate de sodium, le docusate de potassium, les esters d’acide gras et de polyoxyéthylène sorbitane (polysorbates), l’huile de ricin hydrogénée polyoxylée et ses dérivés.

Selon un autre mode préféré, l’agent de gonflement est l’oxyde de polyéthylène.

Bien entendu, l’homme de l’art pourra intégrer au besoin un ou plusieurs excipients supplémentaires dans la matrice polymérique des compositions selon l’invention. Par exemple, ces excipients peuvent être des antioxydants, des conservateurs antimicrobiens, des colorants, des plastifiants, des lubrifiants, et/ou des agents de démoulage dans la matrice polymérique.

Une composition préférée de l’invention comprend :

- entre 35 et 55 %, de préférence 35 % en poids de copolymère d’éthylène-acétate de vinyle,

- entre 10 et 30 %, de préférence 20 % en poids de polyéthylène glycol, et

- entre 30 et 55 %, de préférence entre 35 et 55%, et de manière encore plus préférée 45 % en poids de progestérone, par rapport au poids total la composition.

Une composition encore plus préférée de l’invention comprend :

- 35 % en poids de polymère EVA 40,

- 20 % en poids de polyéthylène glycol ayant un poids moléculaire de 4000 g/mol, et

- 45 % en poids de progestérone, par rapport au poids total de la composition.

Une autre composition préférée de l’invention comprend :

- entre 35 et 55 %, de préférence 55 % en poids de copolymère d’éthylène-acétate de vinyle,

- entre 10 et 30 %, de préférence 15 % en poids de polyvinylpyrrolidone, et - entre 30 et 55 %, de préférence 30 % en poids de progestérone, par rapport au poids total de la composition.

Les compositions de l’invention peuvent comprendre en outre au moins un auxiliaire de fabrication tel que les lubrifiants et les plastifiants. Parmi les lubrifiants, il peut être cité de manière non-exhaustive le stéarate de magnésium, le talc, la silice colloïdale, et le béhénate de glycéryle. Parmi les plastifiants, il peut être cité de manière non-exhaustive le glycérol, le citrate de tri éthyle, le citrate de tributyle, le citrate d’acétyle tri éthyle, le sébacate de dibutyle, le phtalate de dibutyle, le sébacate de tributyle, le tricaprylate de glycérol, la triacétine, les huiles végétales tels que l’huile de ricin et l’huile de coco, les triglycérides à chaînes moyennes, le polyéthylène glycol à chaîne moyenne tel que le PEG 400, et les monoglycérides acétylés. De préférence, le plastifiant peut être choisi parmi le glycérol, le citrate de triéthyle, le citrate de tributyle, le citrate d’acétyle triéthyle, le sébacate de dibutyle, la triacétine, les huiles végétales tels que l’huile de ricin et l’huile de coco, les triglycérides à chaînes moyennes, et les monoglycérides acétylés.

Les compositions de l’invention telles que définies dans la présente demande peuvent être appliquées chez tout type de mammifère, de préférence un mammifère non-humain tel qu’un bovin, un ovin, un caprin, un équin, un canin, un félin, et un porcin, de manière encore plus préférée un bovin, un caprin, un ovin, et un porcin, avantageusement un bovin.

Selon un mode particulier de l’invention, la composition est une composition vétérinaire. De préférence, elle est appliquée sur un bovin, et de manière encore plus préférée sur une vache ou une génisse. Selon un autre mode particulier, la composition est appliquée sur un caprin, de préférence une chèvre et une brebis, ou sur un porcin, de préférence une truie.

Selon un autre mode particulier de l’invention, la composition est appliquée pendant plusieurs jours, de préférence au moins 3 jours, 4 jours, 5 jours, 6 jours, 7 jours, 14 jours, 18 jours, 21 jours, et de manière encore plus préférée, pendant au moins 7 jours, 14 jours ou 18 jours.

Les compositions selon l’invention sont spécifiques de la libération de progestérone qui est, comme indiqué dans l’introduction, un principe actif couramment utilisé dans le domaine vétérinaire pour synchroniser les chaleurs chez les mammifères non-humains. De préférence, les compositions polymériques selon l’invention libèrent la progestérone par voie mucosale, en particulier par voie nasale ou intravaginale.

Un autre objet de l’invention concerne donc une utilisation d’une composition selon l’invention pour synchroniser les chaleurs d’un groupe de mammifères non-humains, de préférence un groupe de bovins, de caprins, d’ovins, et de porcins. De manière préférée, la composition de l’invention est administrée par voie mucosale, plus particulièrement par voie nasale ou intravaginale. L’invention concerne donc également une composition selon l’invention pour son utilisation pour synchroniser les chaleurs d’un groupe de mammifères non-humains, de préférence un groupe de bovins, de caprins, d’ovins, et de porcins.

L’invention concerne également une méthode de synchronisation des chaleurs d’un groupe de mammifères non-humains, de préférence un groupe de bovins, de caprins, d’ovins, ou de porcins, comprenant l’application d’une composition selon l’invention, de préférence par voie mucosale, en particulier par voie nasale ou intravaginale, sur lesdits mammifères non-humains.

Un objet supplémentaire concerne un dispositif à libération contrôlée de progestérone comprenant une composition selon l’invention. De préférence, le dispositif est un dispositif nasal ou intravaginal. De tels dispositifs comprennent une composition selon l’invention ayant une surface comprise entre 5 et 100 cm ² , entre 7,5 et 90 cm ² , entre 10 et 90 cm ² , de préférence entre 15 et 70 cm ² , et de manière encore plus préférée 16 cm ² , 20 cm ² , 23 cm ² , 25 cm ² , 30 cm ² , 35 cm ² , 40 cm ² , 45 cm ² , 50 cm ² , 60 cm ² , et 67 cm ² .

Comme exemples de dispositifs intravaginaux, on peut citer des dispositifs en forme d’hérisson, de sapin ou de flèche. Un dispositif intravaginal particulier est un dispositif en forme d’hérisson, tel que représenté par la figure 5C, comprenant une composition selon l’invention ayant une surface comprise entre 10 et 20 cm ² , de préférence de 16 cm ² . Un dispositif particulier est un dispositif en forme de sapin, tel que représenté par la figure 5A, comprenant une composition selon l’invention ayant une surface comprise entre 50 et 80 cm ² , de préférence de 67 cm ² . Un dispositif particulier est un dispositif en forme de flèche, tel que représenté par la figure 5B, comprenant une composition selon l’invention ayant une surface comprise entre 30 et 50 cm ² , de préférence de 40 cm ² . De tels dispositifs sont particulièrement adaptés pour une application chez les truies. Un exemple de dispositif nasal peut être une boucle nasale. Un exemple de dispositif nasal particulier est une boucle nasale, telle que représentée par la figure 5D, comprenant une composition selon l’invention ayant une surface de 60 cm ² . Préférentiellement, la composition de l’invention est située aux deux extrémités de la boucle nasale, en particulier sur les faces avant de plaquettes d'appuis destinées à venir en appui contre la cloison nasale séparant les naseaux d'un ruminant. Selon un mode préféré, la boucle nasale comprend une composition de l’invention ayant une surface totale de 60 cm ² située aux deux extrémités de la boucle nasale. Selon ce mode préféré, chaque extrémité de la boucle nasale comprend une composition de l’invention ayant une surface de 30 cm ² . De tels dispositifs sont particulièrement adaptés pour une application chez les ruminants, de préférence les bovins.

D’autres aspects et avantages de l’invention apparaîtront à la lecture des exemples qui suivent, et qui doivent être considérés comme illustratifs et non limitatifs.

EXEMPLES

A- Compositions

Les compositions de l’invention ont été préparées de manière générale par extrusion suivi d’une injection moulage. Plus particulièrement, les différents ingrédients ont été pesés, pré-mélangés manuellement puis mélangés pendant 30 minutes avec un mélangeur de type Turbula T2F. L’étape d’extrusion a ensuite été réalisée à l’aide de l’extrudeur ThermoFisher Pharma 11 Twin-screw. Les granulés obtenus à l’issue de l’étape d’extrusion ont été moulés par injection de manière à obtenir une pièce en forme de barre qui a été découpée pour produire des pièces d’un poids de 2 g et de dimensions 47x13x3 mm, correspondant à une surface d'environ 16 cm ² .

Des compositions particulières selon l’invention sont présentées dans le Tableau 1 ci-dessous. Les compositions comparatives du produit Prid delta de la société CEVA Santé Animale sont également présentées à titre illustratif. Tableau 1 :

% : Les pourcentages sont exprimés en poids par rapport au poids total de la composition. EVA : Ethylène-acétate de vinyle TPE-U : Polymère thermoplastique élastomère polyuréthane PEG : Polyéthylène glycol PEO : Oxyde de polyéthylène

B- Quantité de progestérone libérée par les compositions de l’invention

La quantité de progestérone libérée par les compositions de l’invention est mesurée selon la méthode de DISSOLUTEST utilisant un appareil de type 2 (appareil à palettes) décrite dans les pharmacopées Européennes, Américaines, et Japonaises.

Les résultats sont présentés dans le tableau 2 ci-dessous.

Tableau 2 :

Q. : Quantité de progestérone libérée en mg ND : Non Déterminé

Des résultats comparatifs entre la quantité de progestérone par unité de surface libérée par la composition #8 et Prid delta sont illustrés dans la figure 1.

C- Profil de diffusion de la progestérone

Le taux de diffusion de progestérone obtenu à l’aide des compositions de l’invention est calculé selon l’équation suivante :

T. dif. (%) = (Q. libérée de progestérone dans la composition (mg) / Q. initiale de progestérone dans le milieu) x 100

Le taux de diffusion de progestérone obtenu à l’aide des compositions de l’invention est déterminé selon la méthode décrite ci-dessus. Les résultats sont présentés dans le tableau 3 ci-dessous et sont illustrés par les figures 2-4.

Tableau 3 :

T. dif. : Taux de diffusion de la progestérone (%) ND : Non Déterminé

D- Dureté des compositions de l’invention La dureté des compositions de l’invention est mesurée par un duromètre de type A selon la norme ASTM D2240. Les résultats sont présentés dans le tableau 4 ci-dessous.

Tableau 4 :

E- Conclusions

Les résultats montrent que les compositions polymériques selon l’invention concentrées en progestérone (entre 30 et 55 %, de préférence entre 35 et 55 % en poids par rapport au poids total de la composition) présentent des taux de diffusion de progestérone sensiblement comparables à la composition polymérique Prid delta pourtant moins concentrée en progestérone (11 % en poids), en particulier pour les compositions de l’invention comprenant en outre du polyéthylène glycol. Les résultats du tableau 4 montrent une certaine souplesse des compositions polymériques de l’invention, en particulier pour les compositions de l’invention comprenant en outre du polyéthylène glycol.

En conclusion, les inventeurs ont démontré que les compositions polymériques de l’invention concentrées en progestérone (entre 30 et 55 % en poids par rapport au poids total de la composition) permettaient de libérer et diffuser de manière prolongée et continue de la progestérone en quantité suffisante pour atteindre l'objectif thérapeutique souhaité. Les compositions polymériques de l’invention concentrées en progestérone sont relativement souples et peuvent ainsi être utilisées dans des dispositifs d’administration plus petits et plus compacts et donc plus confortables pour le mammifère.