Description

Titre de l'invention : Composition cosmétique et/ou dermatologique pour lutter contre les vergetures

La présente invention se rapporte à une composition cosmétique et/ou dermatologique destinée à prévenir et/ou traiter l'apparition des vergetures de la peau.

Les vergetures sont des stries cutanées qui apparaissent notamment suite à une distension exagérée de la peau, par exemple lors d'un gain de poids, d'une grossesse, et/ou à une modification hormonale, par exemple lors de la puberté, et concernent plus particulièrement les femmes.

Les vergetures peuvent être localisées sur la face antérieure de l’abdomen, au niveau des seins, des cuisses et des hanches.

Elles forment des stries cutanées parallèles et longilignes, dont la couleur peut varier du rosé pâle au rouge violacé (vergetures immatures ou inflammatoires). Elles tendent à changer de couleur au cours du temps et à prendre un aspect blanc nacré (vergetures matures). Elles deviennent alors moins apparentes, mais la cicatrice peut rester.

Comme indiqué ci-avant, les vergetures peuvent naître sous l’effet d’un étirement trop rapide et brutal de la peau : c’est donc le tissu dermique qui est altéré, la cellule cible de ces atteintes étant le fibroblaste.

Il existe de nombreuses compositions dermatologiques et/ou cosmétiques destinées à lutter contre les vergetures. A ce titre, on peut citer la demande WO 00/19974 comprenant un agent anti-vergeture pouvant être des peptides de soja ou des tripeptides constitués des acides aminés glycine, histidine et lysine.

Cependant, malgré les diverses compositions dermatologiques et/ou cosmétiques disponibles, il existe toujours un besoin de pouvoir disposer de nouvelles compositions alternatives ayant de nouveaux effets bénéfiques. A ce titre, une nouvelle composition cosmétique et/ou dermatologique a été découverte par la Demanderesse. La présente invention a pour premier objet une composition

cosmétique et/ou dermatologique, notamment pour application topique, comprenant :

- de l'acide hyaluronique, ou un de ses sels, ayant un poids moléculaire d'au plus 1000 kDa,

- de l'acide ascorbique ou un de ses dérivés, et

- un extrait de Peucedanum graveolens.

De préférence, la composition du premier objet peut être utilisée, notamment en utilisation non thérapeutique, pour la prévention et/ou le traitement des vergetures de la peau.

La présente invention a pour deuxième objet une composition pour son application comme médicament pour la prévention et/ou le traitement des vergetures de la peau, comprenant :

- de l'acide hyaluronique, ou un de ses sels, ayant un poids moléculaire d'au plus 1000 kDa,

- de l'acide ascorbique ou un de ses dérivés, et

- un extrait de Peucedanum graveolens.

De préférence, la composition du deuxième objet peut être formulée pour une application topique.

La composition selon l'invention permet avantageusement de prévenir et/ou de traiter l'apparition des vergetures de la peau, tout en garantissant des propriétés non irritantes pour la peau.

Dans la présente invention, on entend par l’expression « prévention des vergetures de la peau », une action permettant de réduire, voire d’éviter, la formation de vergetures dans le cadre d’un traitement cosmétique et/ou dermatologique, par application de la composition, avant et au cours d’un événement connu comme pouvant provoquer l’apparition de vergetures.

Dans la présente invention, on entend par l’expression « traitement des vergetures de la peau » une action permettant de faire régresser, voire de résorber, dans le cadre d’un traitement cosmétique ou/et dermatologique, de manière visible et mesurable, des vergetures déjà formées

La réduction ou la résorption des vergetures est plus particulièrement une action sur leur longueur, leur largeur et/ou leur profondeur. Ainsi, la composition utilisée selon l'invention peut être appliquée par voie topique sur des zones de la peau susceptibles de former des vergetures, comprenant des vergetures en cours de formation ou même comprenant des vergetures déjà formées. Ces zones sont bien connues de l'homme du métier, et peuvent correspondre à la zone du ventre, des hanches, des fesses, des cuisses et/ou des seins.

L'acide hyaluronique ou un de ses sels

L’acide hyaluronique est un polymère naturel à base de disaccharide, du type glycosaminoglycane, comprenant des unités acide D-glucuronique et N-acétylglucosamine liées par liaison glucosidique.

Il peut être sous forme libre, hydrolysée, ou bien sous forme d'un de ses sels, tels que des sels de métaux alcalins et alcalino-terreux, par exemple le hyaluronate de sodium, de potassium, de calcium ou de magnésium.

L’acide hyaluronique utilisable dans l’invention est disponible dans le commerce sous diverses formes adaptées selon les utilisations envisagées. Il peut être produit industriellement en quantités importantes par extraction à partir de tissus animaux tels que des crêtes de coq, ou par fermentation bactérienne, ou encore par procédé biotechnologique à partir de substances végétales, par exemple du blé.

Les propriétés de l'acide hyaluronique sont très variables selon son poids moléculaire. L'acide hyaluronique, ou un de ses sels, de poids

moléculaire d'au plus 1000 kDa (i.e. faible poids moléculaire) a l'avantage de pouvoir franchir la barrière du stratum corneum et ainsi stimuler les

récepteurs CD44 responsables de la néosynthèse de l'acide hyaluronique dans le derme.

L'acide hyaluronique, ou un de ses sels, peut avoir un poids

moléculaire d'au moins 50 kDa, de préférence d'au moins 100 kDa, et de préférence de préférence d'au moins 300 kDa.

L'acide hyaluronique, ou un de ses sels, peut en outre avoir un poids moléculaire d'au plus 800 kDa, et de préférence d'au plus 500 kDa.

De façon particulièrement préférée, l'acide hyaluronique, ou un de ses sels, peut avoir un poids moléculaire allant de 300 kDa à 500 kDa. Les études effectuées par la demanderesse ont montré que le choix d'un acide hyaluronique répondant à cette condition permet une action dans l'épiderme, entraînant une amélioration de la fonction kératinocytaire, sans affecter directement le derme.

La composition de l'invention peut comprendre une quantité efficace d'acide hyaluronique ou un de ses sels, la quantité efficace étant celle qui est nécessaire pour obtenir les effets attendus selon l'invention.

A titre d'exemple, la composition de l'invention peut comprendre de 0,01 % à 5% en poids d'acide hyaluronique ou un de ses sels, et de

préférence de 0,1% à 1% en poids d'acide hyaluronique ou un de ses sels, par rapport au poids total de la composition.

L'acide ascorbique ou un de ses dérivés

L’acide ascorbique (ou vitamine C) est un acide organique,

généralement sous forme L (i.e. acide L-ascorbique), car il est habituellement extrait de produits naturels tels que les citrons, les oranges, etc.

Les dérivés de l'acide ascorbique peuvent être choisis parmi des sels, tels que notamment l’ascorbate de sodium, l’ascorbylphosphate de magnésium ou de sodium ; des esters, tels que notamment des esters acétique,

propionique ou palmitique ; des sucres, tels que notamment l’acide ascorbique glycosylé ; et un de leurs mélanges.

L'acide ascorbique, ou un de ses dérivés, est de préférence sous une forme stabilisée. En d'autres termes, l'acide ascorbique, ou un de ses dérivés, est sous une forme sensiblement non oxydable, et notamment une forme véhiculable par un lipide.

A titre d'exemple d'acide ascorbique stabilisé (i.e. dérivé stable de l'acide ascorbique), on peut citer l’acide éthyl-ascorbique.

La composition de l'invention peut comprendre une quantité efficace d'acide ascorbique ou un de ses dérivés, la quantité efficace étant celle qui est nécessaire pour obtenir les effets attendus selon l'invention.

A titre d'exemple, la composition de l'invention peut comprendre de 0,01 % à 5 % en poids d'acide ascorbique ou un de ses dérivés, et de préférence 0,1 % à 2 % d'acide ascorbique ou un de ses dérivés, par rapport au poids total de la composition.

L'extrait de Peucedanum qraveolens

Un extrait de peucedanum graveolens est un extrait d'une plante du genre Peucedanum graveolens, plante également connue sous le nom d'aneth. L’extrait peut être la plante dans son ensemble, et/ou un ou plusieurs éléments constitutifs de la plante tel(s) qu'une fleur, une graine, une racine, un rhizome, une tige, un fruit et/ou une feuille. La plante et/ou les éléments constitutifs de la plante peuvent être préparés par broyage ou extraction chimique bien connu(e) de l'homme du métier.

Dans un mode de réalisation préféré, l’extrait de Peucedanum

graveolens peut être un extrait du fruit de Peucedanum graveolens.

De tels composés peuvent également être isolés de la plante en utilisant des procédures d’extraction bien connues par l'homme du métier, comme par exemple en utilisant de solvants organiques tels que des alcools inférieurs en Ci-C ₈ , des alkyl polyols en Ci-C ₈ , des alkyl cétones en Ci-C ₈ , des alkyl éthers en Ci-C ₈ , des alkyl esters en Ci-C ₈ d’acide acétique, et du chloroforme, et/ou en utilisant des solvants inorganiques tels que l’eau, des acides inorganiques tels que l’acide chlorhydrique, et des bases inorganiques telles que l’hydroxyde de sodium. Le solvant pour les procédures d'extraction est de préférence un solvant inorganique, et de façon particulièrement préférée de l'eau : l’extrait de Peucedanum graveolens peut ainsi être avantageusement un extrait aqueux.

Un extrait de Peucedanum graveolens particulièrement approprié peut être un produit disponible dans le commerce auprès de la société BASF Beauty Care Solutions, sous la référence Lys’Lastine, ce produit comprenant un extrait de Peucedanum graveolens à hauteur de 5% à 10% en poids par rapport au poids total dudit produit.

La composition de l'invention peut comprendre une quantité efficace d'extrait de Peucedanum graveolens, la quantité efficace étant celle qui est nécessaire pour obtenir les effets attendus selon l'invention. A titre d'exemple, la composition de l'invention peut comprendre de 0,001 % à 2 % en poids d'extrait de Peucedanum graveolens, et de

préférence de 0,005% à 1 % en poids d'extrait de Peucedanum graveolens, par rapport au poids total de la composition de l'invention.

Les compositions conformes à la présente invention peuvent être présentées sous les formes classiquement utilisées pour une application topique, c'est-à-dire sous forme de gel, lotion, émulsion (en particulier crème ou lait), spot-on, sérum (ou essence), masque ou pommade, contenant des excipients et supports usuels compatibles et pharmaceutiquement accepta bles. Elles peuvent aussi se présenter sous forme de patches, tulles ou pansements à libération contrôlée, ou de lingettes imbibées d'une composition selon l'invention.

Ces formes d’administration par voie topique sont préparées par des techniques bien connues de l'homme du métier, et par exemple, dans le cas d’une crème, par dispersion d’une phase grasse dans une phase aqueuse pour obtenir une émulsion huile dans eau, ou inversement pour préparer une émulsion eau dans huile.

La composition selon l’invention peut comprendre un ou plusieurs excipients usuels, adaptés notamment à une administration topique externe, en particulier des excipients acceptables sur le plan dermatologique et/ou cosmétologique.

Ces excipients appropriés pour la formulation sont bien connus de l’homme du métier, et peuvent être choisis par exemple parmi un ou plusieurs des composés i à xv listés ci-dessous :

i. des vitamines antioxydantes, différentes de la vitamine C ou un de ses dérivés, telles que la vitamine E, par exemple l’acétate de tocophérol ou le tocotriénol ; les polyphénols naturels ;

ii. des tampons, tels que de l'acide citrique ou un de ses sels ; de l'hydroxyde de sodium ;

iii. des huiles végétales telles que par exemple de l'huile de Kukui, de l'huile de Calophyllum Inophyllum, de l'huile de Helichrysum, de l'huile de

Macadamia, de l'huile d'Inca inchi, de l'huile de figue de barbarie, de l'huile d'argan ;

iv. des gélifiants et/ou épaississants, tels que des gommes naturelles comme la gomme xanthane ; des polymères de synthèse, par exemple des

polyacrylamides du type Carbopol, des polymères d'acrylate réticulés et des dérivés de cellulose ; des copolymères d'acrylate de sodium ;

v. des émulsionnants et co-émulsionnants, tels que arachidyl glucoside ;

cétéaryl glucoside ; behenyl alcohol ; cétéaryl alcohol ; cétostéarylique alcohol ; cetyl alcohol, steareth-2 ; steareth-21 ; isostearyl isostearate ;

myristate d'isopropyle, esters de sorbitans et polysorbates ; polymère hydrophile d'acide acrylique (e.g. carbomère) ;

vi. des émollients et des tensioactifs, tels que octyl dodecanol ; isononyl isononanoate ; capric/caprylic triglycérides ; l’octanoate de cétéaryle ; le myristate d'isopropyle ; l'isononanoate de cétéaryle ; le 3-diisostéarate de polyglycéryle ; le polyisobutène hydrogéné ; le palmitate cétylique ; le phosphate cétylique ; des huiles végétales telles que l'huile de macadamia ; la lécithine ; le glyceryl caprylate ;

vii. des silicones tels que dimethicone, cyclomethicone ;

viii. des humectants / des agents hydratants, tels que la glycérine ; le butylène glycol ; le propylène glycol ;

ix. des conservateurs, tels que le phénoxyéthanol, l'acide déhydroacétique ; l'acide benzoïque ; le sorbate de potassium ; le benzoate de sodium ; des parahydroxybenzoates de méthyle ou d'éthyle ; la chlorophénésine ;

x. des agents de protection contre les rayons ultraviolets, tels que des filtres solaires UV-A et UV-B hydrophiles ou lipophiles, choisis parmi la

benzophénone ou un dérivé de benzophénone tel que la 2-hydroxy-4- méthoxy-benzophénone ; un ester d’acide cinnamique, et plus particu lièrement le méthoxycinnamate d’octyle et le méthoxycinnamate d’éthyl-2- hexyle, ou encore un cyano-b, b-diphénylacrylate tel que l'octo-crylène, le 4- méthylbenzylidène camphre, et des dérivés du dibenzoylméthane tels que le 4-isopropyl dibenzoylméthane, le t-butyl-méthoxy dibenzoylméthane, et le 4- méthoxy-dibenzoylméthane ; ou tels que des pigments formant un écran UV ; xi. des poudres exfoliantes ; des poudres de fruits ; ou des poudres

matifiantes telles que le copolymère de méthacrylate de méthyle ; xii. des agents neutralisants ;

xiii. des solubilisants ;

xiv. des colorants ; et/ou

xv. des parfums.

La composition selon l'invention peut en outre comprendre un ou plusieurs actifs complémentaires usuels, adaptés notamment à une

administration topique externe, en particulier des actifs acceptables sur le plan dermatologique et/ou cosmétologique.

Ces actifs complémentaires appropriés pour la formulation sont bien connus de l'homme du métier, et peuvent être par exemple des actifs anti âges, des actifs apaisants, des actifs purifiants, des actifs hydratants, des actifs antimicrobiens, ...etc.

La présente invention a pour troisième objet une utilisation d'un extrait de Peucedanum graveolens, et plus particulièrement une utilisation non thérapeutique d'un extrait de Peucedanum graveolens, pour la prévention et/ou le traitement des vergetures de la peau. De préférence, ledit extrait est utilisé en application topique.

D'autres caractéristiques et avantages de la présente invention apparaîtront à la lumière des exemples qui vont suivre, lesdits exemples étant donnés à titre illustratif et nullement limitatif.

Exem pies

1. Evaluation de l'effet de la composition de l'invention sur des fibroblastes de vergetures rouge dans le système GlasBox ^plus®

Des essais comparatifs ont été réalisés pour montrer l'effet de la composition selon l'invention sur les forces contractiles de fibroblastes de vergeture rouge (vergetures immatures ou inflammatoires).

1.1. Mode opératoire

1.1.1. Les composés actifs

Les composés actifs sont rassemblés dans le tableau 1 ci-après :

[Tableau 1]

Ta blea u 1

(*) Le composé Lys'Lastine comprend majoritairement de l'eau et environ 7,5 % en poids d'extrait de Peucedanum graveolens par rapport au poids total dudit composé.

Les actifs sont dilués directement dans un milieu de culture tel que décrit ci-après.

1.1.2. Obtention et mise en culture des fibroblastes

Une biopsie de 2 mm de diamètre a été réalisée au niveau d’une vergeture rouge d’un homme de 22 ans.

La technique d'explantation classique est utilisée pour l'extraction des fibroblastes. L’expiant est mis en culture dans le milieu de "Dulbecco’s modified Eagle’s medium" complémenté avec 10% de sérum de veau foetal (SVF), 40 mg/l de gentamicine et 2 mg/l de fungizone (DMEMc) à 37°C, en atmosphère humide et en présence de 5% de C0 ₂ . Progressivement, en une dizaine de jours, les fibroblastes migrent à l'extérieur de l’expiant. Le milieu de culture est renouvelé deux fois par semaine. Lorsque les fibroblastes sont en quantité suffisante, ils sont décollés sous l'action de la trypsine-EDTA, repiqués et amplifiés dans les mêmes conditions de culture.

1.2. Etude des forces isométriques dans le système GlasBox ^plus®

1.2.1. Présentation du système GlasBox ^plus® Les dermes équivalents se développent dans une boîte de culture qui est constituée de huit cuves rectangulaires. Dans chacune d'elles plongent deux lames flexibles dont les parties inférieures sont constituées de grilles sur lesquelles s'accroche le derme équivalent lors de sa polymérisation. Le derme équivalent se développe entre deux lames pour aboutir à une forme

rectangulaire légèrement rétrécie au centre. Cette forme en mécanique classique est désignée comme une forme en "diabolo".

Sous l'influence des forces contractiles (ou forces de contraction) développées par les fibroblastes, les lames se déforment. Leur déformation est mesurée à l’aide de fibres optiques. Cette déformation est proportionnelle à la force développée au sein du derme équivalent. Les mesures sont effectuées en temps réel à l’aide d'une carte d'acquisition PC et d'un logiciel adapté.

1.2.2. Préparation des dermes équivalents sous tension et mesure des forces isométriques

Les fibroblastes cultivés en monocouche et traités ou non sont trypsinés puis comptés pour amener la suspension cellulaire à

8105 cellules/ml. Un milieu de fabrication des dermes équivalents est préparé en mélangeant :

- 6 volumes de milieu 1,76X (DMEMc, NaHC03, NaOH, antibiotiques, SVF),

- 3 volumes de collagène de type I de queue de rat (2 mg/ml), et

- 1 volume de suspension cellulaire (8105 cellules/ml).

Le mélange est coulé dans les cuves rectangulaires de la GlasBox ^plus® . En quelques minutes à 37°C, un gel se constitue. Le milieu de culture contenant ou non les composés actifs est ajouté et les forces isométriques sont mesurées pendant 24 heures.

Les groupes tests sont les suivants :

- Témoin (i.e. milieu de culture sans composé actif) ;

- AH (0,1%) ;

- AA (0,1%) ;

- PG (0,1%) ;

- Mélange Comparatif (Mélange C) : AH (0,1%) + AA (0,1%) ; et - Mélange selon l'invention (Mélange I) : AH (0,1%) + AA (0,1%) + PG

(0, 1%).

Les quantités exprimées entre parenthèses correspondent à des quantités en poids par rapport au poids total du milieu de culture.

1.2.3. Calculs et analyses statistiques

Les valeurs sont exprimées par la moyenne ± erreur-type de la distribution des moyennes (sem).

Pour l’étude des forces contractiles, des courbes présentant les forces contractiles en fonction du temps ont été obtenues, les aires sous les courbes (AUC) sont calculées ainsi que le maximum de contraction (Max), le tout à l’aide du logiciel GraphPad Prism ^® . L’AUC renseigne sur l’effet global du traitement sur les forces contractiles. Le maximum de contraction correspond au plateau des courbes. Pour ces données, une analyse de variance à un facteur est réalisée, suivie si nécessaire d’un test de Fisher.

1.3. Etude des forces contractiles de fibroblastes de vergeture rouge

1.3.1. Etude de l’effet de AH

Les résultats sont rassemblés dans le tableau 2 ci-après :

[Tableau 2]

Ta blea u 2

Le AUC et le Max ne sont pas significativement modifiés en présence de 0,1% en poids de AH par rapport au Témoin (diminution d'environ 4%).

1.3.2. Etude de l’effet de AA

Les résultats sont rassemblés dans le tableau 3 ci-après :

[Tableau 3]

Ta blea u 3

Le AUC et le Max ne sont pas significativement modifiés en présence de 0,1% en poids de AA par rapport au Témoin (diminution d'environ 1%).

1.3.3. Etude de l’effet du composé à base de PG

Les résultats sont rassemblés dans le tableau 4 ci-après :

[Tableau 4]

Ta bleau 4

Le AUC et le Max ne sont pas significativement modifiés en présence de 0,1% en poids de PG par rapport au Témoin (diminution d'environ 4,5%).

1.3.4. Etude de l’effet du Mélange C

Les résultats sont rassemblés dans le tableau 5 ci-après :

[Tableau 5]

Ta bleau 5 Le AUC et le Max ne sont pas significativement modifiés en présence du Mélange C (AH (0,1%) + AA (0,1%)) par rapport au Témoin (diminution d'environ 4,5%).

1.3.5. Etude de l’effet du Mélange I

Les résultats sont rassemblés dans le tableau 6 ci-après :

[Tableau 6]

Tableau 6

Une diminution significative de l’AUC et du Max est observée en présence du Mélange I (AH (0,1%) + AA (0,1%) + PG (0,1%)) par rapport au Témoin (diminution d'environ 14%).

1.3.6. Conclusion

Les composés actifs AA, AH ou PG utilisés seuls n’ont pas ou très peu d’effet sur les forces contractiles de fibroblastes de vergeture rouge. Le Mélange C a également très peu d’effet sur le développement des forces contractiles.

Par contre, le Mélange I conforme à l'invention permet une diminution très importante des forces contractiles et limite ainsi de façon significative voire évite la rupture des fibroblastes de vergetures. Ainsi le Mélange I présente des propriétés anti-vergetures significatives.

2. Composition cosmétique et/ou dermatologique à base d'un extrait de

Peucedanum qraveolens, selon l'invention Suivant les techniques classiques, on prépare un gel à base d'une composition selon l’invention, les constituants de cette composition étant rassemblés dans le tableau 7 ci-dessous :

[Tableau 7]

Ta blea u 7

Les quantités des différents constituants de la composition du tableau 7 sont exprimées en % en poids par rapport au poids total de la composition.

L'origine des constituants de la composition du tableau 7 est la suivante :

- Acide hyaluronique est un acide hyaluronique de 450 kDa, commercialisé par la société Soliance, sous la référence Primalhyal 450 ;

- Acide ascorbique est de la vitamine C stabilisée sous forme d’acide éthyl- ascorbique, commercialisée par la société Safic-Alcan sous la référence ET-VC

; et - Composé à base d'un extrait de Peucedanum graveolens est le composé commercialisée par la société BASF Beauty Care solutions, sous la référence Lys'Lastine, ce composé comprenant environ 7,5 % en poids d'extrait de Peucedanum graveolens par rapport au poids total dudit composé; ce composé comprend en outre des solvants (de l'eau à hauteur de 67 % en poids, et du penthylene glycol à hauteur de 7,5 % en poids), 0,5 % en poids

d'épaississant et 17,5 % en poids d'humectant, par rapport au poids total dudit composé.

Les autres constituants cités dans le tableau 7, tels que : humectant, émollient, épaississant, émulsionnant, conservateur et tampon, sont des excipients classiques tels que par exemple ceux cités dans la présente invention.

Ce gel peut être facilement appliqué notamment au niveau du ventre, des hanches, des fesses, des cuisses et/ou des seins.

Pour traiter les vergetures, ce gel peut être appliqué deux à trois fois par jour, de préférence toutes les 8 heures, et pendant au moins 8 semaines, jusqu'à obtention de résultats satisfaisants.

Pour prévenir l'apparition de vergetures, le gel décrit ci-avant peut être appliqué au moins une à deux fois par jour, par exemple le matin et/ou le soir, pendant au moins 12 semaines, et de préférence pendant au moins 24 semaines.