COMPOSIÇÃO COSMÉTICA, DERMATOLÓGICA E/OU FARMACÊUTICA; MÉTODO PARA AUMENTO DA RADIOEFICIÊNCIA EM PROCEDIMENTOS RADIOTERÁPICOS E/OU PARA MELHORIA DA RESOLUÇÃO E/OU QUALIDADE DE IMAGENS DIAGNÓSTICAS; MÉTODO PARA ATENUAR OU MINIMIZAR AS ESPÉCIES REATIVAS FORMADAS APÓS AS SESSÕES DE RADIOTERAPIA; OU; PARA REDUÇÃO DE DANOS CELULARES DA EXPOSIÇÃO À RADIAÇÃO; E; PROCESSO DE PRODUÇÃO DA COMPOSIÇÃO

Campo da invenção

[0001] A invenção descreve novas composições dermatológicas, farmacêuticas e/ou cosméticas compreendendo derivados de enxofre. Em uma concretização, as referidas composições são úteis, entre outros usos, para aplicação tópica pré-radioterapia para auxiliar a radioeficiência em procedimentos radioterápicos, preferencialmente aqueles de combate a tumores cancerígenos. Ainda, são apresentados processos de desenvolvimento e obtenção das mencionadas composições e produtos dermatológicos. Esta invenção está inserida no setor técnico de composições dermatológicas, farmacêuticas e/ou cosméticas, incluindo insumos dermatológicos.

Fundamentos da invenção

[0002] Anualmente milhões de pessoas no mundo todo morrem de câncer pela ineficiência dos tratamentos ou pela falta de adesão devido aos efeitos adversos.

[0003] Em 2020 houve no mundo, aproximadamente 20 milhões de mortes por câncer e, no Brasil 250 mil, onde se gastou mais de 2,5 trilhões de reais com a patologia.

[0004] Um dos pilares do tratamento do câncer é a associação de processos cirúrgicos, quimioterapia e radioterapia ionizante. [0005] Mais de 50% dos procedimentos de tratamento de câncer fazem uso da radioterapia. A dose total de radiação ionizante pode variar de 45 a 60Gy dependendo da localização e gravidade do tumor e, habitualmente, pode ser fracionada em doses diárias iguais.

[0006] Na radioterapia ionizante cujo objetivo é combater os tecidos tumorais, os feixes ionizantes que passam através dos tecidos, promovem apoptose celular, morte de células mitóticas, necrose ou senescência celular.

[0007] A absorção de energia depende da abundância de material no caminho da radiação. Quando a energia da radiação ionizante é depositada em uma macromolécula associada a efeitos biológicos observáveis, como o DNA, ela é chamada de efeito direto da radiação. Os fótons podem também ser absorvidos pela água do organismo causando excitação e ionização destas moléculas. Como água é aproximadamente 80% da massa das células vivas, a maior proporção da energia da radiação depositada na célula irá ser absorvida em sua água, e a água intersticial também interagirá com a radiação pelo processo de radiólise. A energia também é depositada em locais ricos em moléculas de gás 02 tais como o tecido conectivo da pele criando espécies químicas reativas (radicais) que por sua vez interagem com as moléculas alvo. Aproximadamente 2/3 dos danos biológicos se dá quando os raios-x fazem transferência linear de energia (TLE) ou por radiação ionizante esparsa, devido à ação indireta.

[0008] As radiações eletromagnéticas ionizantes ao interagirem com os tecidos dão origem a elétrons livres que ionizam o meio e criam efeitos químicos como a quebra das moléculas da água e O2 e a ruptura das cadeias de DNA.

[0009] A lesão direta do DNA ocasiona a quebra de suas ligações estruturais. Na lesão indireta, há deslocamento de elétron (e-) da molécula de água (H2O), que se torna um íon água positivo (H2O+). O elétron reagirá com outra molécula de água formando H2O-, que se dissocia em ion hidroxila (OH-) e radical livre hidrogênio (H«). O íon água positivo (H2O+) se dissocia em íon hidrogênio positivo (H+) e radical livre hidroxila (OH«). Os íons e radicais livres são altamente reativos com as estruturas celulares. A radiação ionizante induz vários tipos de danos ao DNA, como danos à base, quebras de fita simples (QFS), quebras de fita dupla (QFD) e ligações cruzadas. Como as células têm vias de reparo biológico correspondentes a cada tipo de dano ao DNA induzido por radiação, elas são capazes de se recuperar deste dano induzido por radiação. [0010] As QFD persistentes ou não reparadas podem determinar os efeitos antitumorais da radiação ionizante induzindo apoptose, necrose, catástrofe mitótica ou parada permanente do crescimento. Cerca de 40 QFD/célula são gerados por irradiação com 1 Gy. Em teoria, se apenas um QFD permanecer em um gene importante, a célula pode ser esterilizada ou até mesmo morrer. Portanto, a eficiência da capacidade de reparo do QFD de uma célula é um fator muito importante na radioterapia.

[0011] A morte celular pode ocorrer por diferentes mecanismos, desde a inativação de sistemas vitais para a célula até à sua incapacidade de reprodução. [0012] A resposta dos tecidos às radiações depende de diversos fatores, tais como a sensibilidade do tumor à radiação, a localização e oxigenação das células, assim como a dose e o fracionamento prescrito.

[0013] Nos tratamentos de radioterapia externa (RTE), existe frequentemente a necessidade de se tratar lesões superficiais em pacientes com doença tumoral, estas lesões podem situar-se na pele ou serem adjacentes à mesma.

[0014] Quando o feixe de radiação entra no paciente, deposita uma determinada dose de radiação à superfície, aumentando até atingir um valor máximo numa profundidade denominada zmax e, em seguida, diminui quase exponencialmente até atingir um valor no ponto de saída do paciente (zex), de acordo com o perfil de percentagem de dose em profundidade.

[0015] Quando tumores internos são tratados pela radioterapia a pele que se interpõe neste caminho acaba por ser injuriada pelo processo. A gravidade da reação da pele à radiação é classificada e varia de eritema, descamação seca, descamação úmida mais severa e, eventualmente, ulceração. [0016] As reações cutâneas induzidas pela radiação ionizante têm um impacto sobre o nível da dor, promovendo desconforto e prejudicando a qualidade de vida daqueles que se submetem ao tratamento, o que pode exigir mudanças no cronograma de radioterapia, postergando a melhora do paciente.

[0017] A dermatite de radiação pode limitar a dose terapêutica administrada aos pacientes e, às vezes, levar a uma interrupção no tratamento, portanto, potencialmente comprometendo o controle local e o resultado de sobrevivência.

[0018] A dermatite aguda por radiação, denominada radiodermite, é um efeito colateral comum que ocorre dentro de horas a semanas após o início da radioterapia e afeta mais de 90% dos pacientes.

[0019] A liberação de moléculas é associada aos danos da radioterapia ionizante que ativa os sistemas imunológicos inatos e adaptativos permitindo respostas antitumorais adicionais.

[0020] A reação eritematosa local é intensificada por aumento da permeabilidade vascular e da vasodilatação, promovidos pela radiação ionizante que ativa os processos inflamatórios e causa a superprodução de citocinas e de quimiocinas pelas células da pele irradiada.

[0021] As células da pele têm uma alta taxa de proliferação e possuem alta sensibilidade aos danos causados pela radiação ionizante e respondem rapidamente à injúria.

[0022] A radiação ionizante inibe a propriedade de auto renovação da pele, pois danifica a capacidade mitótica das células-tronco basais da epiderme, as quais tentam compensar o dano da radiação aumentando sua atividade mitótica. Assim, as células se reproduzem mais rápido do que as células antigas, ocasionando uma pele seca e escamosa (ou seja, descamação seca).

[0023] Conforme a radioterapia ionizante continua, a camada basal não pode produzir células novas em quantidade suficiente para substituir as velhas e, portanto, a camada externa da epiderme ficará fissurada, edemaciada com exsudação (ou seja, descamação úmida). [0024] A radiação também atua sobre outras moléculas no interior das células, como a água, para gerar espécies reativas de oxigênio (ERO), como superóxido, hidrogênio peróxido e radical hidroxila, que indiretamente causam mais danos ao DNA e em outros componentes celulares como por exemplo em proteínas e lipídios.

[0025] A geração das ERO é considerada responsável por mais de 60% do total dos danos induzidos por radiação ionizante.

[0026] A dermatite crônica fibrótica, denominada radiodermite fibrótica, é um efeito colateral tardio, marcada por fibrose, com enrijecimento dérmico e epidérmico substancial, cicatrizes e retração do tecido, com evidência histológica de extensa hialinização do colágeno reticular.

[0027] Após a entrada na área irradiada, os neutrófilos são estimulados e liberam citocinas pró-inflamatórias, como o fator de necrose tumoral-a, interleucina-1 e interleucina-6, que perpetuam a inflamação e aumentam a formação das ERO. Os monócitos e os linfócitos subsequentemente migram para a pele irradiada. Os monócitos se diferenciam em macrófagos e liberam o fator de crescimento derivado das plaquetas, que estimula a angiogênese e a migração de fibroblastos. Os macrófagos, e as células endoteliais, fibroblastos e células epidérmicas secretam o fator crescimento [3 (TGF-[3), um fator pro- fibrótico potente, que é elevado nas fases iniciais do dano por radiação e fortemente implicado na patogênese da radiodermite crônica fibrótica.

[0028] A radiodermite crônica fibrótica normalmente se desenvolve de quatro a dozes meses após a terapia, mas pode continuar por muitos anos de maneira progressiva, e, em alguns casos, se faz necessária a cirurgia para a reconstrução da pele danificada.

[0029] Portanto, o gerenciamento de reações cutâneas é uma importante prioridade no cuidado de quem se submete ao tratamento por radiação.

[0030] Existem várias inconsistências nos tratamentos por radiação em todo o mundo no que diz respeito à prática e às recomendações dadas por profissionais de saúde para prevenir e controlar os efeitos colaterais dolorosos do tratamento com radiação ionizante.

[0031] Atualmente não existem procedimentos consensuais ou protocolos que utilizam preparados por via oral ou tópica eficazes para prevenir ou gerenciar as reações adversas da pele induzidas pela radioterapia. Os procedimentos e produtos são meramente paliativos e, em sua totalidade, objetivam reparar os danos já causados, sem a capacidade de preveni-los.

[0032] Estudos de revisão sistemática indicam que não há evidências clínicas para apoiar a superioridade das intervenções químicas de uso tópico na profilaxia da radiodermite, como a trolamina, corticosteroides tópicos, ácido hialurônico, ácido ascórbico, dexpantenol, sucralfato tópico, creme Cavilon, creme Theta, curativo de folha de prata, calêndula, enzimas proteolíticas, Aloe vera, entre outros.

[0033] Na radioterapia ionizante quando é exigida uma superficialização do ponto de dose máxima, seja para maximizar a dose no tumor ou mesmo para limitar a penetração do feixe, utiliza-se uma camada de um material que mimetiza o tecido humano, chamado de bólus, com espessura variável, que serve também para corrigir as irregularidades anatômicas quando colocados sobre a área a irradiar.

[0034] O bólus permite uma alteração na profundidade onde o máximo de energia depositada ocorre no interior do paciente, permitindo um aumento de dose à pele. No entanto, estes bólus, por não serem individualizados ao contorno externo da área a tratar, podem não ter um ajuste perfeito, comprometendo a distribuição de dose calculada pelo planejamento da radioterapia.

[0035] Apesar da radioterapia ser essencial no combate ao câncer, este procedimento possui algumas restrições e o gerenciamento das reações cutâneas é prioridade no cuidado de quem se submete ao tratamento por radiação.

[0036] Os tumores profundos são uma séria limitação ao tratamento, pois é comum que apenas 5% dos raios os atinjam. Boa parte do feixe paralelo de radiação (FPR) desvia e se espalha ao encontrar a pele e outros tecidos, injuriando-os seriamente e reduzindo a radioeficiência da terapia. A literatura científica encontrada aponta a impossibilidade de redução estes espalhamentos não conseguindo manter o feixe colimado.

[0037] Por outro lado, em países com menos recursos, a limitação na disponibilidade das instalações destinadas ao protocolo radioterápico resulta em acúmulo de pessoas seminuas à espera da sessão, onde o impacto desta objetificação, vai além dos efeitos colaterais, minando-as psicologicamente.

[0038] As interrupções durante os ciclos de tratamento, devido ao aparecimento de efeitos adversos, podem comprometer o resultado do tratamento e diminuir a probabilidade de resposta do tumor.

[0039] As evidências clínicas reforçam a importância tecnológica desta invenção, realçando sua relevância quanto ao aumento de radioeficiência no tratamento, reduzindo o risco de recidiva local e a radiodermite.

[0040] Desta forma, realizaram-se buscas pelo estado da técnica e alguns documentos patentários foram detectados visando atuar neste problema técnico, os quais serão descritos a seguir.

[0041] O documento PI0005352 descreve uma loção preparada com produtos nacionais. A invenção descrita nesse documento é composta Aloe vera, colágeno, vitamina E, lanolina e alantoína. As soluções descritas neste documento diferem consideravelmente da descritas pela invenção, uma vez que utiliza de uma composição totalmente distinta do da presente invenção, bem como não cita os efeitos de radioeficiência.

[0042] O documento BR102015009017 descreve um processo de obtenção de nanopartículas lipídicas sólidas contendo curcuminoides. A invenção descrita nessa patente é composta por curcumina (1 ,7-bis-(4 hidroxi3- metoxifenil)-heptadien-3,5-diona), demetoxi-curcumina e bis-demetoxi- curcumina. Assim, a composição revelada neste documento difere consideravelmente da revelada pela invenção bem como não trata do uso pré- radioterapia, não cita efeitos de radioeficiência.

[0043] O documento EP3459534 correspondente ao documento WO201 9057874 descreve uma composição da pravastatina para a redução das radiodermites e da fibrose no tratamento de câncer de mama com radioterapia. As informações reveladas no presente documento diferem consideravelmente da descrita pela invenção, tanto na composição e seu componente ativo como por não ser concebida para uso pré-radioterapia, não cita efeitos de radioeficiência.

[0044] O documento EP350760 correspondente ao documento WO201 8041960 define um novo método de diagnóstico para prever o risco de desenvolver um efeito tardio da mama como por exemplo uma pele atrófica, telangiectasia, endurecimento (fibrose) bem como necroses ou ulcerações, caracterizadas como radiodermites, após a radioterapia (RT), usando efeito tardio induzido por radiação citando a apoptose de linfócitos T e parâmetros clínicos. As informações reveladas no documento diferem consideravelmente da descrita pela invenção, uma vez que não cita efeitos de radioeficiência e por não revelarem ou sugerirem a composição e componente ativo da presente invenção. [0045] O documento WO2015087319 descreve alterações de protocolos no atendimento para aumentar a eficiência do tratamento de radioterapia ou da radiocirurgia e, com isto reduzir os efeitos colaterais do tratamento. Estas alterações se referem à fonte de feixe de raios-x convergente para um menor volume no corpo do paciente, reduzindo em média, pelo menos 80% da dose máxima, para que os órgãos internos recebam em média, não mais que 40% da dose máxima. As informações descritas no documento diferem consideravelmente das reveladas pela presente invenção, pois somente a invenção descrita no presente documento versa sobre a radioeficiência devido à ação de composições contendo derivados de enxofre e modificando espaços biológicos enquanto o documento destaca os efeitos benéficos devido a alterações físicas e anatômicas nos protocolos, ou seja, feixes de raios-x convergentes para um menor volume corporal do paciente.

[0046] O documento US20210369667 descreve o emprego de alguns compostos polifenólicos. A invenção revelada é composta basicamente por polifenóis incluindo-se os ácidos fenólicos, flavonóides, estibenos (por exemplo, resveratrol), diferuloilmetanos (curcuminas), taninos e lignana, na composição com ácido hialurônico. As informações reveladas pelo documento diferem consideravelmente da descrita pela invenção pois não cita uma composição como as reveladas pela presente invenção, não revela os efeitos de radioeficiência., bem como não foi projetada para ser utilizada antes das sessões de radioterapia para modificar o ambiente biológico previamente à aplicação dos raios x e/ou gama.

[0047] O documento US20210338756 descreve o emprego de composições que contêm óleo de semente de romã, óleo de rosa mosqueta e oleorresina de Inula viscosa (ou seu extrato) e/ou óleo de Citrus medica vulgaris (ou seu extrato). As composições reveladas são compostas basicamente por preparações cosméticas com óleo e extratos vegetais. Assim, diferem consideravelmente do revelado pela presente invenção, não cita efeitos de radioeficiência e principalmente pelo fato da invenção aqui descrita se tratar de composições a base de compostos contendo enxofre e projetadas para serem também utilizadas antes das sessões de radioterapia para modificar o ambiente biológico previamente à aplicação dos raios gama.

[0048] O documento US20210315861 descreve uma composição que compreende a conjugação de compostos análogos do sulfurafano e da melatonina, como a 6-hidroximelatonina e o isotiocianato de 6-metilsulfinilhexila, respectivamente, para o emprego na redução das radiodermites. O complexo Sulforano-Melatonina é utilizado de forma a reagir com cisteínas presentes em Keapl para liberar Nrf2, estes agindo para serem conjugados com GSH dentro das células para gerar um composto conjugado com efeito antioxidante. A invenção, em contrapartida, é decorrente da utilização de compostos que interagem diretamente para a remoção do oxigênio livre no ambiente que será exposto à radiação, gerando a hipóxia das células e reduzindo / minimizando espalhamentos Compton e permitindo que mais raios continuem colimados na direção do tumor a ser combatido evitando que o dano decorrente da formação de radicais livres sequer ocorra, ou seja substancialmente atenuado.

[0049] O documento US20190134156 descreve uma composição que compreende a formulação de medicamento (injetáveis, nasais e à base de peptídeos e derivados de peptídeos). Os compostos constantes no documento são peptídeos formados por aminoácidos agrupados em arranjos específicos em que a sua ação está associada com a tridimensionalidade e se diferem dos compostos da invenção que são compostos tiólicos capazes de reduzir os espalhamentos Compton e, com isso, proporcionar radioeficiência.

[0050] O documento US7314959 descreve sobre amino tióis e poliamidas e composições farmacêuticas para administração em conjunto com quimioterapia ou radioterapia contra câncer. As moléculas apresentadas diferem estruturalmente das reveladas pelo presente pedido de patente e não compreendem a conjugação de grupos funcionais e estruturas moleculares tais como as da presente invenção. Ainda, o documento é taxativo em indicar que os compostos revelados não interferem na eficiência da radioterapia (exemplo 8).

[0051] O documento US20200360476 descreve uma composição que compreende peptídeos derivados da eritropoetina. As informações reveladas no documento diferem consideravelmente da descrita pela invenção, uma vez que, não cita os efeitos de radioeficiência e por se tratar de composições distintas. Outro aspecto que difere a invenção é o fato dela ter sido projetada para ser também utilizada antes das sessões de radioterapia de forma a modificar o ambiente biológico previamente à aplicação dos raios gama.

[0052] O documento US20160168199 descreve uma composição de peptídeos que incluem fragmentos, quimeras, bem como peptídeos projetados para imitar a localização espacial dos principais resíduos de aminoácidos dentro dos ligantes do receptor protetor da eritropoetina. O presente documento difere substancialmente sobre a invenção aqui revelada uma vez que o documento não descreve a mesma composição nem os efeitos de radioeficiência. O documento também não revela informações sobre suas composições poderem ser utilizadas antes das sessões de radioterapia de forma a modificar o ambiente biológico previamente à aplicação dos raios gama.

[0053] O documento US5716608 descreve uma composição de polímeros biocompatíveis. A invenção revelada na patente acima difere consideravelmente da descrita no presente documento, uma vez que a primeira não cita efeitos de radioeficiência e principalmente por não se tratar de composição de bioderivados de enxofre. Outro aspecto que difere a invenção é o fato dela ter sido projetada para ser também utilizada antes das sessões de radioterapia de forma a modificar o ambiente biológico previamente à aplicação dos raios x e/ou gama.

[0054] Portanto, a invenção apresentada neste documento de patente de invenção preenche o requisito da novidade, pois até o presente momento nenhum trabalho científico ou técnico compreendido no estado da técnica revela integralmente o conteúdo reivindicado por este documento de patente. Destaca- se ainda que a invenção proposta neste documento de patente apresenta também os outros critérios de patenteabilidade: atividade inventiva, uma vez que nenhum documento pode ser considerado como tornando evidente ou óbvia a presente invenção, e, possuí aplicação industrial.

Breve descrição da invenção

[0055] Dessa forma, a presente invenção tem por objetivo resolver os problemas constantes no estado da técnica a partir de uma nova composição dermatológica, farmacêutica, e/ou cosmética, que compreende derivados de enxofre sendo particularmente útil para aplicação tópica: pré-radioterapia para auxílio da radioeficiência em procedimentos radioterápicos de combate a tumores cancerígenos, ou, para redução de danos celulares decorrentes da exposição à radiação, ou; para melhoria da resolução e/ou qualidade de imagens diagnósticas decorrentes de utilização de radiação; e/ou; pós-radioterapia para atenuar ou minimizar a quantidade de espécies reativas de oxigênio e/ou espécies reativas de nitrogênio formadas após sessões de radioterapia.

[0056] Assim, é apresentada uma nova composição cosmética, dermatológica e/ou farmacêutica, para aplicação pré-radioterapia para auxílio da radioeficiência em procedimentos radioterápicos de combate a tumores cancerígenos, ou, para redução de danos celulares decorrentes da exposição à radiação, ou; para melhoria da resolução e/ou qualidade de imagens diagnósticas decorrentes de utilização de radiação; e/ou; pós-radioterapia para atenuar ou minimizar a quantidade de espécies reativas de oxigênio e/ou espécies reativas de nitrogênio formadas após sessões de radioterapia; caracterizada por compreender ao menos um composto tióico de fórmula geral: em que:

R1 é um entre H, alquila, alquenila, alquinila, lineares ou ramificados;

R2, é um entre H, alquila, alquenila, alquinila lineares ou ramificados;

R3 é um entre H, alquila, alquenila, alquinila lineares ou ramificados; molécula com 1 a 20 átomos de carbono, linear, ramificada, ou linear ou ramificada e contendo um ou mais grupos cíclicos, aromáticos, não-aromáticos e/ou heterocíclicos, compreendendo pelo menos um grupo hidroxila, cetona, aldeído, carboxila, carbonila, carboalcoxila, éter, carboxiamida, aminas primárias, secundárias ou terciárias, imina, imida, tióis ou tio éter; ou seus sais, esteroisômeros cosmética, dermatológica e/ou farmacêuticamente aceitáveis.

[0057] Em uma concretização da presente invenção R1 é selecionado entre H ou CH3;

ou, ao menos um dos compostos conforme definidos a seguir:

[0058] Em uma concretização da presente invenção R3 é uma molécula com 1 a 20 átomos de carbono linear ou ramificada e contendo: pelo menos um grupo carboxila e; pelo menos um grupo amina primária ou secundária, ou, amida.

[0059] Em uma concretização da presente invenção R3 é selecionado entre:

[0060] Em uma concretização da presente invenção a referida aplicação é tópica.

[0061] Em uma concretização da presente invenção a referida composição compreende entre 0,1% e 10,0% do ao menos um composto tióico, 0,1% a 5% de pelo menos um composto glicólico e creme base óleo-água (qsp. 100%).

[0062] Em uma concretização da presente invenção o composto glicólico ser etoxidiglicol.

[0063] Em uma concretização da presente invenção a referida composição compreende adicionalmente entre 0,1 a 3,0% de vitamina C e seus derivados; entre 0,1 a 5,0% de antioxidantes polifenólicos e seus derivados; entre 0,1 a 5,0% de glicosaminoglicanas; ou uma combinação entre estes. [0064] É também apresentado um método para aumento da radioeficiência em procedimentos radioterápicos de combate a tumores cancerígenos e/ou para melhoria da resolução e/ou qualidade de imagens diagnósticas decorrentes de utilização de radiação compreendendo a administração tópica pré-sessão de diagnóstico ou tratamento por radiação em um indivíduo de uma composição conforme definida anteriormente, em uma concentração radioeficiente da referida composição.

[0065] Em uma realização da presente invenção a sessão de tratamento por radiação é o tratamento com radioterapia de feixe externo de radiação.

[0066] Em uma concretização da presente invenção a administração tópica ocorre pelo menos em uma dose entre 45 e 3 minutos antes do início da sessão de radioterapia. Em uma concretização, a administração tópica ocorre pelo menos em uma dose entre 30 e 5 minutos antes do início da sessão de radioterapia.

[0067] É também apresentado um método para atenuar ou minimizar as espécies reativas de oxigênio e/ou espécies reativas de nitrogênio eventualmente formadas após as sessões de radioterapia; ou; para redução de danos celulares da exposição à radiação compreendendo a aplicação em um indivíduo pós-radioterapia ou pré-radioterapia de uma composição conforme definida anteriormente.

[0068] É também apresentado um nosso uso de uma composição, conforme definida anteriormente, para a produção de um medicamento, produto cosmético ou produto dérmico para uso tópico em um método: pré-radioterapia para auxílio da radioeficiência em procedimentos radioterápicos de combate a tumores cancerígenos, ou, para redução de danos celulares decorrentes da exposição à radiação, ou; para melhoria da resolução e/ou qualidade de imagens diagnósticas decorrentes de utilização de radiação; e/ou; pós-radioterapia para atenuar ou minimizar a quantidade de espécies reativas de oxigênio e/ou espécies reativas de nitrogênio formadas após sessões de radioterapia.

[0069] É também apresentado um novo processo de produção de uma composição conforme definida anteriormente, caracterizado por compreender as seguintes etapas:

- misturar os componentes de fase água e submetê-los a aquecimento em uma temperatura entre 70 ^S C e 90 ^S C;

- misturar os componentes da fase óleo em tempo suficiente para as ceras se fundirem e homogeneizarem a aquecimento em uma temperatura entre 70 ^S C e 90 ^S C; e

- misturar a fase água à fase óleo para a formação de uma emulsão óleo em água, sob agitação.

[0070] Estes e outros objetos da invenção poderão ser imediatamente reconhecidos pelos versados na área e a seguir serão providas descrições em detalhes suficientes para sua reprodução por um técnico no assunto.

Breve descrição dos desenhos

[0071] Com o intuito de melhor definir e esclarecer o conteúdo do presente pedido de patente, são apresentadas as figuras a seguir:

[0072] Figura 1 : refere-se à representação esquemática das interações das radiações (raios-x ou raios-y) com a matéria, resultando em (1 ) Efeito Thompson (7 = 7’), (2) Efeito Fotoelétrico e (3) Espalhamento Compton (7 < 7’). 7: fóton incidente, 7’: fóton espalhado.

[0073] Figura 2: refere-se as imagens que foram elaboradas com dois diferentes ajustes do aparelho com exposição ao não à uma das possíveis composições da invenção (RTP). (a) AJUSTE 1 (condições-padrão do equipamento, 200mA, 20mA.s’ ¹ , 76 kVp) e (b) AJUSTE 2 (200mA, 14mA.s’ ¹ , 76 kVp). Especificações do Aparelho: equipamento tipo B, 60Hz, 2 fases, potência de entrada 200VA, potência de saída 110W, tensão de entrada 200Vac, modo de operação contínua com carga intermitente, da empresa Marpe Indústria.

[0074] Figura 3: refere-se as imagens radiográficas e seus respectivos histogramas de pixels que foram elaboradas com três quadriláteros regulares da mesma região anatômica, com o AJUSTE 1 do aparelho (condições-padrão do equipamento, 200mA, 20mA.s-1 , 76 kVp), Especificações do Aparelho: equipamento tipo B, 60Hz, 2 fases, potência de entrada 200VA, potência de saída 1 10W, tensão de entrada 200Vac, modo de operação contínua com carga intermitente, empresa Marpe Indústria.

[0075] Figura 4: refere-se as imagens radiográficas e seus respectivos histogramas de pixels que foram elaboradas com quatro quadriláteros regulares da mesma região anatômica, com o AJUSTE 2 do aparelho (200mA, 14mA.s-1 , 76 kVp). Especificações do Aparelho: equipamento tipo B, 60Hz, 2 fases, potência de entrada 200VA, potência de saída 1 10W, tensão de entrada 200Vac, modo de operação contínua com carga intermitente, da empresa Marpe Indústria. [0076] Figura 5: frações de sobrevida celular para raios-x, nêutrons e partículas a. As curvas pontilhadas demonstram as células bem oxigenadas e as curvas contínuas para células em hipóxia.

[0077] Figura 6: Análise Doppler SMI da perfusão tecidual antes do uso da invenção (RTP).

[0078] Figura 7: Doppler SMI evidenciando significativa redução da perfusão tecidual

[0079] Figura 8: Análise com Doppler espectral de arteríola folicular antes do uso da invenção (RTP) mostrando fluxo arteriolar.

[0080] Figura 9: Análise com Doppler espectral de arteríola folicular 5 minutos após o uso da invenção (RTP) a 3% do princípio ativo mostrando claramente ausência dos fluxos arteriolares.

[0081] Figura 10: Resultados do tratamento após protocolo com formulação de 3% do aminotiol. Pode-se verificar a ausência de efeitos da radiodermite em graus elevados e o efeito protetor das formulações da presente invenção.

Descrição detalhada da Invenção

[0082] Entre os diversos contextos apresentados no presente pedido de patente, pode-se entender que a invenção apresenta uma nova modalidade de aumento a eficiência do tratamento radioterápico, aumenta casos de sucesso da radioterapia, minimiza/elimina dores insuportáveis, evita queimaduras sérias e danos crônicos de pele, reduz a desistência e a mortalidade dos indivíduos sob tratamento, em suma, promove uma humanização inédita aos pacientes. O fundamento da invenção reside no fato de que, quanto menos radiossensível é uma região biológica, menos interações ocorrerão entre o feixe de radiação que passa e a região em questão, ou seja, a região interagirá menos com a radiação incidente.

[0083] Diferentemente dos procedimentos paliativos atuais, quando a invenção é aplicada minutos antes das sessões de radioterapia, os tióis da presente invenção interagem quimicamente com os espaços biológicos modificando-os de forma inédita, de modo a criar uma condição que minimiza as interações com a radiação incidente e, como resultado desse processo, tem-se um ganho de radioeficiência no procedimento radioterápico, além da redução das reações da pele induzidas pela radiação.

[0084] Inicialmente para interagir com a derme, a formulação da invenção transpõe as camadas da epiderme e adentra no tecido conectivo. Assim o sistema de liberação transepidérmico da formulação permite que o produto possa inicialmente atingir o espaço biológico dérmico, em seguida, os ativos são liberados para modificar este ambiente tornando-o menos radiossensível.

[0085] Por prova de conceito, a invenção se aplica para procedimentos de radioterapia em que se quer combater tumores que se dispõem em regiões biológicas abaixo da pele. Nestas situações a pele fica no caminho como um obstáculo entre as radiações incidentes e as regiões tumorais a serem bombardeadas. Esta invenção promove o aumento da eficiência da radioterapia pois diminui o espalhamento indesejável do FPR, fazendo com que este consiga atingir, com maior potência, os tumores profundos principalmente nas terapias em que as doses de radiação são mais intensas, e que implicariam em danos ainda maiores.

[0086] A invenção promove um estado fisiológico modificado que permite redução das doses de radiação, do número de sessões, poupa das injúrias, principalmente das queimaduras, reduzindo o desvio do feixe incidente, mantendo-o na direção e sentido do tumor, aumentando a eficiência da radioterapia.

[0087] Para demonstrar alguns fundamentos da invenção deve-se descrever as interações que os fótons experimentam com os tecidos biológicos desde as energias presentes nas imagens de raios-x até o intervalo de energias característico da radioterapia. Ao contrário das partículas carregadas, os fótons são eletricamente neutros e não perdem energia de forma constante à medida que penetram na matéria. Em vez disso, eles podem viajar alguma distância antes de interagir com um átomo, estes efeitos podem ser compreendidos com o auxílio da figura 1 .

[0088] O efeito fotoelétrico ocorre com elétrons da camada K, de modo que a energia do fóton é próxima ou igual à energia desse elétron. Como o efeito fotoelétrico é muito específico para a energia de ligação da camada K, ocorrerá ionização do átomo, ou seja, o elétron que foi ejetado agora é chamado de fotoelétron e o fóton de raios-x foi completamente atenuado neste ponto. Assim, a energia que ele emitiu foi capturada exclusivamente por esse fotoelétron. Como a interação depende da energia de ligação do elétron K, ela se relaciona com o número atômico Z do tecido. Na interação fotoelétrica, toda energia do fóton incidente é transferida para o elétron, retirando-o da órbita. Este efeito ocorre para fótons de energias relativamente pequenas e é relevante para a radiologia diagnóstica. O fóton interage com um elétron orbital fortemente ligado de um átomo atenuador e desaparece, enquanto o elétron orbital é ejetado como um fotoelétron com uma energia cinética Ec (E _c = hv - EL) onde, hv energia do fóton incidente e EL energia de ligação do elétron.

[0089] Para estabilizar o átomo, um elétron da camada externa preenche a vaga na camada interna. A energia que é perdida por esse elétron quando cai para a camada interna, pode ser emitida como radiação característica, ou seja, fóton de raio-x. Para o efeito fotoelétrico, o coeficiente de atenuação atômica _a T é proporcional a Z ⁴ /(hv) ³ , enquanto o coeficiente de atenuação de massa Tm é proporcional a (Z/hv) ³ , onde Z é o número atômico do atenuador.

[0090] A probabilidade deste efeito fotoelétrico é máxima quando a energia do fóton incidente é igual ou apenas ligeiramente maior que a energia de ligação do elétron em sua camada, ou seja, a borda K correspondente à camada K em que o elétron está fortemente ligado. O elétron que é removido é então chamado de fotoelétron e o fóton incidente é completamente absorvido no processo. À medida que o número atômico do meio atenuante aumenta, a probabilidade de ocorrência do efeito fotoelétrico também aumenta de forma cúbica. Este efeito é proporcional à densidade física do meio atenuante (p) e inversamente proporcional ao cubo da energia do fóton incidente (E). Assim, a probabilidade geral de absorção fotoelétrica pode ser resumida da seguinte forma: absorção fotoelétrica ~ p (Z ³ /E ³ ). À medida que se aumenta a energia do tubo de raios-x em picos de quilo voltagem, diminui a probabilidade de ocorrer o efeito fotoelétrico.

[0091] A interação Compton se manifesta de forma diferente com perda da energia dos raios incidentes devido ao processo de choque com elétrons livres (não ligados aos átomos) ou elétrons das camadas externas ou camada de valência fracamente ligados. A ionização ocorre com o átomo interagente liberando um elétron e um fóton com um comprimento de onda maior (X < X’). Assim, o fóton entra no corpo humano e interage com um átomo e a sua energia é parcialmente absorvida pelo elétron da camada externa. Como efeito deste choque, o elétron é arrancado de sua órbita caracterizando um processo de ionização e ele passa a ser denominado de elétron Compton uma vez que foi criado por esta interação. O restante da energia permanece no fóton espalhado (E’= hc/À’) mas sua direção foi modificada sensivelmente por isso o termo “espalhamento”. A energia e o momento são conservados neste processo. O efeito Compton é um processo de absorção parcial onde o fóton original perdeu energia, e este processo é denominado deslocamento Compton (ou seja, um deslocamento do comprimento de onda/frequência). A mudança de comprimento de onda do fóton espalhado pode ser determinada por 0,024 (1 -cos 9), onde 9 é o ângulo do fóton espalhado. Assim, a energia do fóton espalhado diminui com o aumento deste ângulo. O espalhamento Compton é a principal causa da radiação espalhada num material e pode ocorrer em vários níveis diferentes de energia, mas passa a ser o efeito predominante em energias mais altas, incluindo aquelas usuais da radioterapia. A probabilidade do espalhamento Compton ocorrer está na razão direta do número de elétrons da camada externa, ou seja, a densidade eletrônica além de ser também diretamente proporcional à densidade física do material. Por outro lado, o efeito Compton é muito fracamente dependente da energia do fóton, sendo relativamente constante na faixa de 10-600 keV. Sabe-se que o efeito aumenta proporcionalmente e suavemente à medida em que o pico de quilo voltagem do tubo de raios-x aumenta.

[0092] Os espalhamentos Compton provocam uma necessidade de aumento da dose de radioterapia. Considerando-se as faixas de energia de 100 keV a 10 MeV dos fótons utilizados na radioterapia, a interação Compton é o principal mecanismo de espalhamento. Assim, o efeito Compton interfere negativamente na dose prescrita para o paciente, ou seja, estas doses necessitam ser aumentadas. Além disto, considerando-se os tecidos sãos que estão no caminho da radiação até o tecido tumoral, os espalhamentos Compton irão resultar em danos biológicos, uma vez que, o processo gera elétrons ionizados livres que colidem e interagem causando alterações biológicas. Por sua vez, os fótons espalhados podem ser absorvidos pelos tecidos em outros ambientes biológicos causando mais danos. Todos estes efeitos somados irão consumir frações do feixe de radiação incidente implicando necessidade de aumento na dose do paciente.

[0093] Os espalhamentos Compton são responsáveis também por outro efeito negativo, a denominada dose do espectador (bystander dose) ou seja, pela exposição ocupacional dos profissionais que estão presentes no ambiente da radioterapia. A razão pela qual isso acontece é porque a dispersão Compton, de acordo com seu nome, cria dispersão dos fótons que saem do corpo do paciente e podem facilmente atingir o radiologista. Na verdade, o espalhamento Compton também impacta na vida no grupo de profissionais que trabalha com os raios-x sendo a fonte número um da dose de exposição.

[0094] Para comprovar a ação de radioeficiência da invenção e sua capacidade de modificar os ambientes biológicos da pele, reduzir os espalhamentos Compton e permitir que mais fótons do feixe de radiação permaneçam colimados, foram realizados testes de imagens de raios-x. As imagens foram geradas disparando-se os raios-x diretamente na pele para os dois ajustes de aparelho (Ajuste 1 e Ajuste 2).

[0095] Os procedimentos de radioimagem com raios-x foram realizados sem e com a aplicação de uma das composições da invenção. Uma imagem de raios-x foi elaborada sem a aplicação da invenção. Em seguida, a composição da invenção foi aplicada sobre a pele, meia hora e cinco minutos respectivamente antes da exposição aos raios-x para os dois ajustes do aparelho, estes efeitos podem ser compreendidos com o auxílio da figura 2.

[0096] Os histogramas de pixels foram empregados para a avaliação quantitativa dentro de uma escala de cinza, do mais escuro ao mais claro, para evidenciar as diferenças que ocorreram nas imagens analisadas.

[0097] Ao se demonstrar que a invenção tem a capacidade de reduzir o efeito fog ou neblina, provou-se que ela reduziu os espalhamentos Compton responsáveis pelas distorções de imagem. As radiomagens que possuem os efeitos fog apresentam-se mais difusas e mais esbranquiçadas do que aquelas livres destas distorções. O efeito fog provoca um aumento geral na densidade radiográfica e resulta numa diminuição do contraste radiográfico (a radiação espalhada cria neblina que reduz tanto o contraste quanto a visibilidade dos detalhes). Para explorar o quanto a invenção (designada Radioeficiência Tópica Pré-Radioterapia - RTP) pode modificar as radioimagens, escolheu-se um aparelho de raios-x que não fizesse correções automáticas.

[0098] Comparando-se as imagens formadas sem e com a utilização da invenção percebe-se claramente, a olho nu, maior efeito fog de branqueamento de imagem para a condição “sem RTP” para os 2 ajustes. Uma vez que se pode atribuir o efeito fog aos espalhamentos Compton, conclui-se que, ao utilizar a invenção (RTP), o efeito fog foi atenuado provando-se que ele foi capaz de modificar o ambiente biológico.

[0099] Para análise dos pixels das imagens foram construídos histogramas utilizando-se o programa Adobe Photoshop (versões 2019 e 2022) e comparações das médias de pixels, duas a duas, nas condições sem e com aplicação do RTP. Para perceber o efeito fog foram escolhidas e analisadas partes anatômicas com tonalidades mais homogêneas reduzindo-se a dispersão dos dados. Trata-se de uma análise de histograma de pixels de quadriláteros regulares da mesma região anatômica nas condições de estudo. Esta análise de pixels de histogramas se fundamenta no fato das imagens monocromáticas serem digitais onde cada pixel possui apenas uma banda espectral. Um pixel é caracterizado pelo valor de intensidade de cor e pela sua localização na imagem. [0100] O número de tons entre os valores limites, branco e preto, que se pode representar em tons, depende de quantos bits são alocados na matriz de imagem para armazenar o tom de cada pixel. Para a análise de pixels considerou-se o número de elementos da escala cinza (2 ¹ , 2 ² , 2 ³ e 2 ⁴ ), os tons limites de cinza (0,1 , 0-7, 0-15, 0-254,9), o número de bits necessários para representação dos pixels (1 , 2, 3 e 4), respectivamente. Aos pixels de valor dentro da faixa entre 0 - 255, será atribuído o valor 255 para branco e, o valor zero, para preto.

[0101] Nas condições-padrão do aparelho de raios-x (ajuste 1 ), para os 3 quadriláteros analisados, percebe-se que, ao utilizar o a invenção (designada RTP) previamente, os valores das médias de pixels foram inferiores se comparados com a condição “sem RTP”, demonstrando-se assim o efeito da invenção na redução dos espalhamentos Compton.

Tabela 1 : Condições padrão do aparelho (200mA, 20mA.s ¹ , 76 kVp)

[0102] Em conclusão, tem-se que uma redução dos espalhamentos Compton demonstra que a invenção é capaz de reduzir as interações de raios gama com a pele, aumentando a radioeficiência da terapia e reduzindo a radiossensibilidade cutânea. Estes efeitos podem ser compreendidos com o auxílio da figura 3.

[0103] Para o ajuste 2 conseguiu-se provar que a invenção reduz o efeito fog ao se detectar uma média de pixels menor para a condição “com RTP” no quadrilátero 4, estes efeitos podem ser compreendidos com o auxílio da figura 4. [0104] A invenção, ao reduzir os efeitos do espalhamento Compton, potencialmente promove uma diminuição da dose do Espectador (bystander dose) e, consequentemente, reduz os danos da exposição à radiação para o radiologista. A razão pela qual isso acontece é porque, reduzindo-se os efeitos da dispersão Compton mais fótons atingirão o receptor de imagem poupando o radiologista.

[0105] Os espalhamentos Compton também têm um efeito negativo no contraste da imagem de raios-x e, a invenção ao reduzir os efeitos destes espalhamentos, propicia uma melhora na qualidade das imagens diagnósticas. Para que as interações fotônicas e a formação de radioimagens possam ser melhor compreendidas, deve-se considerar primeiramente a condição em que os raios-x penetram completamente o corpo humano, sem que nenhuma interação ocorra com a matéria. Neste caso, sem ter ocorrido o espalhamento de radiação, a imagem irá assumir coloração muito escura.

[0106] Entretanto, quando os raios-x são absorvidos pela matéria devido aos espalhamentos coerente e Compton, sua energia é convertida em raios-x espalhados gerando matizes de coloração mais claras e, quando os raios-x são bloqueados pelos ossos, não chegando ao receptor, tem-se uma imagem branca. [0107] A radiação proveniente do efeito fotoelétrico, composta por fótons de raios-x é referida como “radiação secundária” devido ao fato de ser gerada por um elétron que pula para a camada interna, preenchendo a vaga deixada pelo fotoelétron e estabilizado o átomo. Para as radiações provenientes dos três tipos interação denomina-se “radiação de dispersão” ou simplesmente “dispersão”. Uma vez que o espalhamento coerente ocorre para faixas de energia muito baixas, fora do intervalo de energia utilizada nas radioimagens, ele é mencionado para demonstrar que mesmo aos níveis muito baixos de kVp existirão interações no corpo humano. As interações que produzem radiação de dispersão na radiografia ocorrem principalmente dentro do paciente. Algum espalhamento também ocorre como resultado de interações entre o feixe de raios-x, a mesa Bucky, o receptor de imagem e qualquer outro material que esteja dentro do campo de radiação. O efeito fotoelétrico contribui para a atenuação do feixe de raios-x ao passar pela matéria e esta atenuação acaba sendo responsável por criar as imagens diagnósticas. Em suma, as imagens de raios-x se devem predominantemente devido efeito fotoelétrico. É importante ressaltar que a combinação entre o efeito fotoelétrico e a transmissão, origina imagens com bons contrastes e alta qualidade porque há diferenças claras nos tons de cinza, diferenciando o tecido mole do osso. Os raios-x experimentarão diferentes valores de atenuação ou diferenciais de absorção devido ao fato do efeito fotoelétrico ser diretamente afetado pelo número atômico e pela densidade tecidual.

[0108] O efeito fotoelétrico difere do Compton em alguns aspectos importantes. A primeira diferença é que o efeito fotoelétrico geralmente ocorre com elétrons da camada K e a energia do fóton é próxima ou igual à energia de ligação desse elétron. Assim, este elétron é liberado do átomo e o fóton é completamente atenuado neste ponto, se extinguindo. Este fóton que iria provocar diminuição de contraste, pois sairia da condição de colimação é extinto e, como resultado, a imagem mantém o contraste. O elétron injetado é agora chamado de fotoelétron. O efeito Compton pode acontecer praticamente em qualquer átomo, em qualquer lugar do corpo. Não existiriam os raios-x diagnósticos se o efeito fotoelétrico não estivesse presente.

[0109] Na radioimagem por raios-x, os ossos aparecem na cor branca opaca, o tecido subcutâneo e regiões com gordura, cinza escuro, tecidos moles tais como coração, vasos sanguíneos, cinza claro e a passagem dos raios pelo ar pulmonar originam a cor escura. Os ossos têm densidade maior e um Z maior, assim mais efeito fotoelétrico ocorre em que os raios-x são parados. Considerando-se o tecido pulmonar, onde há menor densidade e um número Z menor, menos interações fotoelétricas irão ocorrer, mais raios-x chegarão ao receptor de imagem, caracterizando tons mais escuros.

[0110] O espalhamento Compton é ruim para a técnica diagnóstica por raios-x por ser um ruído que interfere negativamente na formação das imagens, causando distorções. O espalhamento ocorre a partir do nível de energia de 40 kVp. Aumentando-se os valores de kVp, aumenta-se proporcionalmente a quantidade de espalhamento Compton e, portanto, diminui-se o contraste total da imagem. Aumentando-se os kVp a um determinado valor, o efeito Compton supera o fotoelétrico. Continuando-se a aumentar os kVp, o efeito fotoelétrico se reduz a ponto de praticamente desaparecer e o efeito Compton vai se intensificando proporcionalmente. Ao se atingir 200 kVp só existirá o efeito Compton, ou seja, somente permanecerá o ruído para a formação da imagem. Além disto, uma espessura maior de caminho biológico também interfere aumentando os espalhamentos Compton.

[0111] Como os espalhamentos Compton reduzem a eficiência da radioterapia pela redução dos raios colimados que acabam por não atingir o tumor cancerígeno, a presente invenção ao reduzir os espalhamos Compton, pela alteração de espaços biológicos, aumentam a eficiência da radioterapia.

[0112] Assim, com base em todo o acima referido, apresenta-se para fins exemplificativos, a série homóloga de compostos tiólicos usados como princípios ativos das formulações pré-radioterápicas para a modificação do ambiente biológico com redução dos espalhamentos Compton.

[0113] Em uma concretização da presente invenção os referidos tióis são biotióis e que podem ser selecionados entre ao menos um composto: em que:

[0114] Entende-se como aspecto adicional da presente invenção o fato que a preparação de base dermatológica transepidérmica é capaz de carrear tióis induzindo a modificação do ambiente biológico cutâneo com redução dos espalhamentos Compton dos fótons incidentes.

[0115] Assim, a preparação da base dermatológica se refere a uma composição pode também compreender creme óleo (de 15 a 30 % de álcool cetoestearílico/cetearil sulfato de sódio, de 1 a 5 % de álcool cetílico), em água (de 2 a 6% de propilenoglicol, de 0,3 a 0,7% de nipagim e água desmineralizada qsp 100%).

[0116] Como um exemplo da produção de uma possível composição dentro do contexto da presente invenção, em um recipiente os componentes da fase água são misturados e submetidos a um aquecimento até atingir 80 ^s C. Em outro recipiente são misturados, a quente, os componentes da fase óleo até as ceras se fundirem propiciando uma homogeneização dos ingredientes e a temperatura do sistema atingir 78 ^S C. Sob mistura mais intensa, verte-se uma pequena porção da fase água sobre a fase óleo até formar uma emulsão água em óleo. Em seguida, o restante da fase água vai sendo adicionado e mistura- se de forma intensa para que ocorra a inversão de fases, caracterizando-se a emulsão final óleo em água. À medida que a temperatura vai abaixando, a agitação deve ser mais lenta, só o suficiente para manter o sistema sob estado emulsionado e para se evitar sua aeração.

[0117] Um aspecto adicional da presente invenção é a preparação dermatológica pré-radioterápica final capaz de carrear os tióis induzindo à modificação cutânea com redução dos espalhamentos Compton dos fótons incidentes.

[0118] Assim, a fase final de preparo da invenção pode se referir a incorporação de compostos tiólicos sólidos (de 0,1 a 10% de tióis sólidos são triturados até obtenção de um pó finíssimo) ou líquidos (de 0,1 a 10% de tióis líquidos) no creme óleo em água:

[0119] Num recipiente, os tióis e o etoxidiglicol (de 1 a 5%) são misturados até formar uma mistura homogênea.

[0120] Em seguida esta mistura é adicionada geometricamente à emulsão óleo em água, até obtenção de um sistema homogêneo.

[0121] Um aspecto adicional da presente invenção é o fundamento da posologia da preparação pré-radioterápica propiciando radioeficiência considerando-se o fato de que derme é um espaço dinâmico que pode gradativamente se reoxigenar.

[0122] Assim desenvolveu-se uma posologia que orienta a aplicação da fórmula em dois instantes prévios à radioterapia. Com a pele limpa e higienizada aplicar RTP 30 minutos e reaplicar 5 minutos, antes do início de cada sessão de radioterapia.

[0123] Exemplos

[0124] Desta forma, no contexto do presente pedido de patente, deve-se entender que a composição com rádioeficiência tópica pré-radioterapia (RTP) que gerou os resultados contidos nas figuras 2, 3 e 4 é uma composição com os seguintes parâmetros qualitativos gerais:

[0125] Fórmula 1 : aminotiol (L-Cisteína) a partir de 1 %: início dos testes do ensaio clínico piloto.

[0126] Prova de Conceito da Propriedade da invenção (RTP) em Aumentar Eficiência da Radioterapia

[0127] Para comprovar a ação de radioeficiência da invenção e sua capacidade de modificar os ambientes biológicos da pele, reduzir os espalhamentos Compton e permitir que mais fótons do feixe de radiação permaneçam colimados, foram realizados testes de imagens de raios-x. Os procedimentos de radioimagem com raios-x foram realizados com e sem a aplicação da invenção. Para evidenciar os efeitos de espalhamento Compton uma composição com L-Cisteína foi aplicada sobre a pele a 5%, meia hora e cinco minutos antes da exposição aos raios-x, estes efeitos podem ser compreendidos com o auxílio das figuras 2, 3 e 4.

[0128] Histogramas de pixels foram empregados para a avaliação quantitativa dentro de uma escala de cinza, do mais escuro ao mais claro, para evidenciar as diferenças que ocorreram nas imagens analisadas. Ao se demonstrar que a invenção tem a capacidade de reduzir o efeito fog ou neblina, provou-se que ela reduziu os espalhamentos Compton responsáveis pelas distorções de imagem. As radiomagens que possuem os efeitos fog apresentam- se mais difusas e mais esbranquiçadas do que aquelas livres destas distorções. O efeito fog provoca um aumento geral na densidade radiográfica e resulta numa diminuição do contraste radiográfico (a radiação espalhada cria neblina que reduz tanto o contraste quanto a visibilidade dos detalhes). Para explorar o quanto a invenção (RTP) pode modificar as radioimagens, escolheu-se um aparelho de raios-x que não fizesse correções automáticas.

[0129] Comparando-se as imagens formadas com e sem utilização da invenção (RTP) percebe-se claramente, a olho nú, maior efeito fog de branqueamento de imagem para a condição “sem RTP”. Uma vez que se pode atribuir o efeito fog aos espalhamentos Compton, conclui-se que, ao utilizar o a invenção (RTP), o efeito fog foi atenuado provando-se que ele foi capaz de modificar o ambiente biológico.

[0130] Para análise dos pixels das imagens foram construídos histogramas utilizando-se o programa Adobe Photoshop (versões 2019 e 2022) e comparações das médias de pixels, duas a duas, nas condições com e sem aplicação da composição da presente invenção (RTP). Para perceber o efeito fog foram escolhidas e analisadas partes anatômicas com tonalidades mais homogêneas reduzindo-se a dispersão dos dados. Trata-se de uma análise de histograma de pixels de quadriláteros regulares da mesma região anatômica nas condições de estudo. Esta análise de pixels de histogramas se fundamenta no fato das imagens monocromáticas serem digitais onde cada pixel possui apenas uma banda espectral.

[0131] Nas condições-padrão do aparelho de raios-x (ajuste 1 ), para os 3 quadriláteros analisados, percebe-se que, ao utilizar a invenção RTP previamente, os valores das médias de pixels foram estatisticamente inferiores se comparados com a condição “sem RTP”, demonstrando-se assim o efeito da invenção na redução dos espalhamentos Compton. Em conclusão, tem-se que uma redução dos espalhamentos Compton demonstrando que o RTP é capaz de reduzir as interações de raios-x com a pele, aumentando a radioeficiência da terapia e reduzindo a radiossensibilidade cutânea.

[0132] A invenção, ao reduzir os efeitos do espalhamento Compton, potencialmente promove uma diminuição da dose do Espectador (bystander dose) e, consequentemente, reduz os danos da exposição à radiação para o radiologista. A razão pela qual isso acontece é porque, reduzindo-se os efeitos da dispersão Compton mais fótons atingirão o receptor de imagem poupando o radiologista.

[0133] Outros exemplos de composições dentro do contexto da presente invenção podem ser encontrados a seguir.

[0134] Fórmula 2: aminotiol (L-Cisteína) a partir de 3%: demonstrou conseguir otimizar profilaxia dos efeitos colaterais no ensaio clínico piloto.

[0135] Fórmula 3: Aminotiol (L-Cisteína) em base não iônica demonstrou moderado poder de difusão cutânea: provocou hipóxia parcial em pele de escalpo.

[0136] Fórmula 4: Aminotiol (L-Cisteína) em base aniônica demonstrou elevado poder de difusão cutânea: provocou hipóxia acentuada em pele de escalpo.

[0137] Fórmula 5: aminotiol (L-Cisteína) a partir de 5%: demonstrou conseguir otimizar imagens de raios-x (experimento no hospital).

[0138] Provas de Conceito da invenção.

[0139] Efeitos Benéficos da invenção.

[0140] Uma propriedade muito benéfica e fundamental da invenção é a sua capacidade de provocar hipóxia no espaço cutâneo. A hipóxia se caracteriza quando as concentrações de gás oxigênio (oxigênio molecular) atingem níveis inferiores ao comumente encontrados em tecidos biológicos. Hipóxia, por sua vez, confere pelo menos duas categorias de benefícios: Radioeficiência da Terapia e Radioproteção Tecidual ou Redução de Dano Tecidual.

[0141 ] Hipóxia é Radioprotetora Porque Reduz Dano Tecidual

[0142] Ao se considerar o momento da sessão de radioterapia em que os raios-x estão sendo aplicados no paciente pode-se afirmar que a hipóxia cutânea, ao reduzir as concentrações de gás oxigênio no ambiente da pele, diminuirá sensivelmente a formação dos radicais livres uma vez que a interação dos raios- x com gás oxigênio é muito conhecida e denominada de “efeito oxigênio”.

[0143] Efeito Oxigênio versus Dano Tecidual

[0144] A presença ou ausência de oxigênio molecular dentro de uma célula influencia no efeito biológico da radiação ionizante: quanto maior a oxigenação celular acima da anóxia, maior é o dano ou efeito biológico da radiação ionizante. O oxigênio, portanto, é um dos agentes modificadores de dose mais eficazes, sensibilizando as células à radiação. O oxigênio causa uma “amplificação” dos danos ao DNA induzidos pela radiação. Especialmente para os raios-x que são mais penetrantes e liberam pouca energia linear aos tecidos que interage, ou seja, baixos valores de TLE, quanto maior a oxigenação celular acima da anóxia, maior será o efeito biológico até que ocorra a saturação do efeito do oxigênio. Como mostrado na figura abaixo, o efeito é bastante dramático para radiações de baixa TLE (esparsamente ionizantes) como os raios-x, enquanto para radiações de alta TLE (densamente ionizantes) é muito menos pronunciado. A proporção de doses sem e com oxigênio (células hipóxicas versus células bem oxigenadas) para produzir o mesmo efeito biológico é chamada de taxa de aumento de oxigênio, OER (Oxygen Enhancement Rate).

OER ° ^se P ^ara P ^r ° ^uz i ^r determinado efeito sem oxigênio dose para produzir determinado efeito com oxigênio

[0145] Dano Celular.

[0146] OER varia entre 1 e aproximadamente 3, respectivamente, ao passar de condições hipóxicas (sem oxigênio) para condições normóxicas de irradiação. Para os raios-x, se a OER é de 2,5 significa dizer que, para matar determinado percentual de células em ambiente hipóxico será necessária uma dose duas vezes e meia maior do que para ambientes abundantemente oxigenados. Para os nêutrons a presença de oxigênio molecular impacta menos no dano celular e as partículas a são as que sofrem a menor influência do meio oxigenado (figura 5).

[0147] Hipóxia da Pele Aumenta a Eficiência da Radioterapia

[0148] Radioterapia é um dos principais recursos terapêuticos utilizados para o combate aos tumores cancerígenos. Para tratar os tumores mais internos são utilizados raios mais penetrantes tais como os raios-x. Porém para atingir tais alvos o feixe colimado de raios-x é obrigado a passar pelas barreiras biológicas que são, em realidade, tecidos sadios que interpõem no caminho até o tumor. Desafortunadamente, ao se deparar principalmente com a pele e outros tecidos sãos, uma fração dos raios-x incidentes experimentam desvios do tipo espalhamentos Compton. Tais raios desviados, além de não atingirem o tecido- alvo, irão causar danos à pele além de contaminar o ambiente de tratamento provocando uma exposição conhecida como bystander dose ou dose do espectador atingindo os radiografistas e técnicos e expondo desnecessariamente outras regiões anatômicas do paciente. Provocar hipóxia nos tecidos cutâneos significa dizer que considerável quantidade de oxigênio molecular foi retirada destes locais. Assim, os raios-x do feixe colimado ao passar através da pele experimentarão menos hits ou interações e assim, menos energia será depositada, ou seja, menos ionizações ocorrerão. Tais raios que não sofreram os espalhamentos Compton podem prosseguir em frente em direção ao tumor. Isto significa dizer que mais raios atingirão o tecido-alvo de forma colimada aumentando a capacidade de bombardeio do tumor cancerígeno. Pode-se dizer então que a hipóxia cutânea aumenta a eficifiência da radioterapia. Em se tratando do ambiente da pele a hipóxia também é desejável uma vez que está fortemente associada à sua radiorresistência.

[0149] Invenção é Capaz de Provocar Hipóxia Tecidual - Prova de Conceito

[0150] É muito conhecido e notório que o estabelecimento de quadros de hipóxia em ambientes biológicos tem sido relacionado com eventos de vasoconstricção de arteríolas que se encontram próximas a esses ambientes.

[0151] Segundo Malvin e Walker (2001 ) um quadro de hipóxia na região alveolar altera o potencial redox nas células musculares lisas de vasos arteriais diminuindo a condutância de K ⁺ da membrana causando uma despolarização que aumenta a probabilidade de abertura dos canais de Ca ²⁺ do tipo L facilitando a entrada de Ca ²⁺ nas células. Como resultado, esses músculos lisos vasculares experimentam uma vasoconstrição.

[0152] Para comprovar categoricamente o fato da invenção ser capaz de provocar hipóxia utilizou-se a análise multiparamétrica de ultrassonografia com aparelho Canon Aplio i800 transdutores de 24 e 33 MHz operados por médico especialista em ultrassonografia. Em experimentos de ultrassonografias com efeitos Doppler em couro cabeludo, o preparado dermatológico da invenção contendo 3% do princípio ativo L-Cisteína foi aplicado e foi capaz de causar marcadamente vasoconstricção de arteríolas.

[0153] Inicialmente foi feita a ultrassonografia sem aplicação da invenção evidenciando atividade normal de perfusão tecidual.

[0154] Em seguida aplicou-se uma composição contendo L-Cisteína a 3%, após 5 minutos, foi efetuada a análise de ultrassonografia demonstrando drástica redução de perfusão sanguínea tecidual (figura 7).

[0155] A figura 7 ao evidenciar intensa redução de perfusão sanguínea tecidual demonstra claramente o quadro hipóxico.

[0156] Para corroborar com o estabelecimento de hipóxia tecidual demonstrou-se que houve, de fato, vasoconstricção das arteríolas. Assim, as arteríolas foram analisadas nas situações antes e depois da aplicação do produto. Sem a influência do RTP o Doppler evidencia claramente atividade das arteríolas com o gráfico em formato de “serra” em que as linhas inclinadas descendentes demonstram as diferenças entre sístole e diástole. Cinco minutos após a utilização da invenção contendo L-Cisteína a 3% a análise com Doppler espectral evidenciou o desaparecimento de fluxos arteriais, permanecendo apenas fluxos de retorno venoso (Figuras 8 e 9).

[0157] Propriedades Radioprotetoras da invenção - Prova de Conceito

[0158] A invenção conseguiu comprovar as suas propriedades radioprotetoras por meio de estudo piloto, aberto e randomizado com mulheres portadoras de neoplasia de mama tratadas em um Centro de Radioterapia, com planos terapêuticos que envolveram apenas o tratamento das mamas e drenagens (CAAE - 65217722.0.0000.5373). As pacientes foram divididas dois grupos de cinco mulheres e a composição da presente invenção foi aplicada nas concentrações de 1 % ou 3% de L-Cisteína antes das frações diárias de radioterapia. O tratamento radioterápico foi realizado com Acelerador Linear de Elétrons com dose total entre 40 e 48 Gy. Os dados foram coletados através de consultas, fotografias, questionário próprio de avaliação das radiodermatites e consenso entres escalas de classificação de radiodermatites. As pacientes foram avaliadas até 15 dias após o término da radioterapia. As pacientes com aplicação da composição com L-Cisteína a 1% apresentavam apenas três fatores de risco que aumentam a incidência de radiodermatite grau II, idade avançada, IMC de sobrepeso e CTV acima de 794,14 cm3, além de receberem dose de 44,6 Gy; três desenvolveram radiodermatite grau II e duas, grau I. Já as pacientes aplicadas com uma composição com L-Cisteína a 3% apresentavam IMC de sobrepeso, doenças cardiovasculares concomitantes, estadiamento clínico de risco moderado, quimioterapia neoadjuvante e dose de 46,4 Gy; entretanto todas desenvolveram apenas radiodermatite grau I. Os sinais de eritema e descamação seca apareceram por volta da terceira semana de tratamento com a composição contendo L-Cisteína a 3%. Houve atraso no tempo de aparecimento dos sintomas, principalmente a minimização da sensibilidade. A radiodermatite grau III não foi observada em nenhum dos grupos. A composição da presente invenção apresentou atividade de radioproteção em pacientes com câncer de mama submetidas à radioterapia e essa proteção é dose dependente. [0159] Desfecho primário

[0160] Proteção da pele que receberá a radiação, redução dos efeitos deletérios induzidos pelo tratamento por radioterapia, redução de dores e desconforto durante e após o tratamento, maior redução da possível descontinuidade do tratamento devido às lesões.

[0161] Desfecho secundário

[0162] Maior adesão ao tratamento, redução de possíveis intervalos entre doses causados pela lesão, melhoria da qualidade de vida das pacientes.

[0163] Delineamento do estudo

[0164] Tratou-se de um ensaio piloto, aberto e de braço único, para a avaliação da exposição a um agente de proteção dermatológica. O estudo é aberto pois tanto as pacientes como o médico responsável saberão o que está sendo empregado para a proteção. Pesquisa de braço único, pois o controle será a evolução de possíveis queimaduras da própria paciente.

[0165] Material e métodos

[0166] Ensaio Piloto - População [0167] Mulheres na faixa etária entre 24 e 70 anos, com diagnóstico de câncer de mama.

[0168] Critérios de Inclusão: Mulheres de 40 a 70 anos, com CA invasivo de mama. Com estadiamento patológico I (TNM T1 N0) ou seja, lesão com tamanho até 2,0 cm unifocais sem acometimento de linfonodos através da amostragem linfonodal da axila ou da pesquisa do linfonodo sentinela. Pacientes com planos terapêuticos que envolvam apenas o tratamento nas mamas.

[0169] Critérios de exclusão: Mulheres com antecedentes de colagenoses (doenças autoimunes reumatológicas). Pacientes com mamas volumosas, ou seja, com a distância entre o esterno até a linha hemiaxilar média, maior que 25 cm. Planos terapêuticos que envolvam tratamentos de áreas além das mamas como drenagem axilar, drenagem de fossa supraclavicular ou mamária interna. [0170] Benefícios: Proteção da pele ao redor da área a ser radiada, redução de irritações, redução de queimaduras, redução das dores associadas às sessões de radioterapia, poderá auxiliar na redução de desistências ou no espaçamento entre as sessões

[0171] A seguir as tabelas com os resultados com a aplicação da invenção a 1 % e a 3% do componente ativo tióico L-Cisteína.

[0172] A figura 10 apresenta os surpreendentes resultados que puderam ser alcançados mediante a aplicação das formulações descritas neste pedido de patente. Pode-se verificar claramente que nenhum dos pacientes que passou pelo protocolo de forma correta sofreu os efeitos mais graves da radiodermite. Principalmente nos pacientes que tiveram a aplicação da invenção em 3% do composto tióico ativo foram reportados somente radiodermites de grau I ou ausência de radiodermite. Exemplos do estado da técnica e graus de radiodermites esperadas de serem encontradas podem ser verificadas nos documentos exemplificativos:

[0173] MANFREDINI, L. L. ; CAMARGOS, M. G. ; CADAMURO, S. A. ; LUIZE, P. B. . Tratamento do radiodermite aguda em paciente oncológico: relato de caso. In: XVI Encontro Latino Americano de Iniciação Científica, 2012, São José dos Campos. XVI Encontro Latino Americano de Iniciação Científica, 2012. [0174] Kole AJ, Kole L, Moran MS. Acute radiation dermatitis in breast cancer patients: challenges and solutions. Breast Cancer (Dove Med Press). 2017 May 5;9:313-323. doi: 10.2147/BCTT.S109763. PMID: 28503074; PMCID: PMC5426474.

[0175] Ryan JL, Heckler CE, Ling M, Katz A, Williams JP, Pentland AP, Morrow GR. Curcumin for radiation dermatitis: a randomized, double-blind, placebo-controlled clinical trial of thirty breast cancer patients. Radiat Res. 2013 Jul;180(1 ):34-43. doi: 10.1667/RR3255.1 . Epub 2013 Jun 7. PMID: 23745991 ; PMCID: PMC3998827.

[0176] Avaliação de segurança da invenção - teste de citotoxicidade (MTT) [0177] O teste MTT foi empregado para avaliação citotoxicidade e comprovação da segurança de uma composição de L-Cisteína (produzida conforme os conhecimentos revelados por este pedido de patente), em cultura de fibroblastos imortalizados do estroma do rim de macaco verde africano (COS1 ), nas concentrações de 5pg, 30pg, 11 Opg, 230pg e 500pg. As análises mostraram que houve menos que 1% de morte celular em todos os testes, com as porcentagens de células vivas nas concentrações de 230 pg e 500 pg de 99,87% e 99,14%, respectivamente. Portanto, os resultados obtidos indicam segurança das composições da presente invenção, avaliada no Teste de citotoxicidade MTT em cultura de células COS1 .

[0178] O teste empregado para a avaliação da segurança in vitro de I- Cisteína foi o Teste de MTT - [3-(4,5-dimetiltiazol— 2yl)-2,5-difenil brometo de tetrazolina]. O teste foi realizado em cultura de células de fibroblastos imortalizados do estroma do rim de macaco verde africano (COS1 ), com meio de cultura “Dubelcco Modified Eagle Medium” (DMEM), suplementado com 10% de Soro Fetal Bovino (SFB) contendo antibióticos, incubados por 24h em estufa a 37°C contendo 95% ar e 5% CO2. Após a tripsinização para destacamento das células, o conteúdo foi transferido para tubos Falcon e centrifugado. O pellet foi diluído e homogeneizado para ser adicionado a câmara de Neubauer previamente montada para então contagem das células. Foram colocadas 2,0 x 104 células em cada poço, com 200 pL de meio em cada poço, com as seguintes concentrações do princípio ativo do RTP: 30pg, 5pg, 110pg, 230pg e 500pg. Para a avaliação de morte celular, foram empregados um controle negativo (CN) e um controle citotóxico (CCT). A placa foi novamente incubada por 24 horas. Após, a placa foi retirada da estufa, a solução de MTT foi adicionada e, o meio de cada poço foi retirado, para adição DMSO. Após agitação no thermomixer, usou-se o leitor para detecção da absorbância (570 nm).

[0179] Finalmente, independente de todos os dados até então providos, verifica-se que simulações computacionais (in silico) demonstraram que a aplicação dos compostos da presente invenção e a subsequente hipóxia diminui a interações do espalhamento Compton.

[0180] Os exemplos aqui revelados possuem o intuito de somente exemplificar algumas das inúmeras formas de realização e utilização da presente invenção, sem limitar a interpretação de seu escopo e amplitude, bem como, sobre eventuais formas alternativas e variações configuracionais da mesma que serão definidas a partir das reivindicações aqui apresentadas.