本发明属于化合物晶型领域， 具体涉及 (6S)-5-甲基四氫叶酸盐晶 型及其制备方法和用途。 背景技术

活性药物成分的晶型往往与它们的生物活性， 生物利用度， 溶出 度，稳定性和保质期紧密联系。因此，在新药 的研究和发展的过程中， 筛选晶型是最重要的任务之一。 即使该药物已经上市多年， 寻求更有 效的药物晶型仍然是制药公司激烈追求的目标 。

5-甲基四氫叶酸最早是在 1959年由 Donaldson等人从马肝中以钡 盐的形式分离出来， 命名为 Prefolic - A， 并于 1961年用化学方法进 行了合成 （Κ.Ο· Donaldson et al.， Fed. Proc, (1961) ， 20,453 ) 。

5-甲基四氩叶酸由于分子中存在两个手性碳原� ��， 其中位于谷氨 酸部位的手性碳原子构型是确定的， 而在 6号位碳原子上存在着 R， S 两种构型，因此 5-甲基四氩叶酸一直是以非对映体混合物的方� ��用药。 据报道， 两种异构体与生物体内酶的作用是不一样的， 其中 6号碳原 子的构型为 S构型的化合物显示出良好药效， 而 6号碳原子的构型为 R构型的化合物相比较几乎没有药效。

(6S)-5-甲基四氩叶酸的化学名称为（6S)-N-[4-[[(2- 氨基 -1，4，5，6，7，8- 六氫 -4-氧 -5-甲基 -6-喋啶基)甲基】氨基】苯甲酰】-L-谷氨酸， 以下简称为 (6S) -5-MTHF。 结构式如式 I所示：

式 I

(6S) -5-MTHF及其盐类非常不稳定， 极易降解， 特别是对氧和 水分高度敏感 (A. L. Fitzhugh，Pteridines，1993， 4(4)， 187-191) 。 它们 在空气中，非常容易被氧化成 5-甲基二氩叶酸和 /或叶酸等物质。因此， 4艮难制备具有高纯度和稳定性的原料药或食� �添加剂， 以满足质量标 准。

因为 （6S) -5-MTHF上述的物理化学性质， 使得常规的结晶工艺 很难制备出稳定的（6S)-5-MTHF晶型。在过去几� �年的（6S)-5-MTHF 生产过程中和其制剂制备期间， 常常采用添加还原剂来达到抗氧化目 的， 如加入維生素 C或 2 -巯基乙醇。

专利文献 US5223500报道了一种制备稳定的 （6S) -5-MTHF钙 盐晶体的工艺。该工艺包括如下步骤：首先制 备无定形（6S) -5-MTHF 5盐， 然后将其转入 10(TC的沸水中， 以形成溶液， 冷却， 室温过夜。 收集的固体声称为是稳定的结晶产品。 但是， 该专利中并没有报道相 关的晶体参数。

专利文献 US6441168公开了具有极高的稳定性的（6S) -5-MTHF 5盐晶型和其制备方法。通过用 (6S)-5-MTHF钠盐与氯化钙在约 90 C 的极性溶剂中进行热处理， 获得了四种稳定的 （6S) -5-MTHF钙盐的 晶型，分别是 2 Θ值为 6·3，13·3，16·8，20·1的 I型， 2 Θ值为 5.3,6.9,8.7,21.1 的 II型， 2 Θ值为 6.8, 10.2,15.4,22.5的 III型， 2 Θ值为 6.6,15.9,20.2,22.5 的 IV型。

专利文献 WO2008144953 公开了一种稳定的无定形 （6S ) -5-MTHF钙盐制备过程， 以 （6S) -5-MTHF晶型为原料， 加入氯化 钙进行緩慢结晶。 该专利整个结晶过程非常复杂， 而且结晶时间需要

16-18小时， 从而降低了生产过程中的生产能力。 发明内容

令人惊讶的是， 现在已经发现， 在盐的形成过程中通过超声波援 助结晶， 可获得具有高稳定性和良好化学及光学纯度的 （6S) -5-甲基 四氫叶酸盐晶型。

本发明的目的是为了解决现有技术中存在的不 足，提供稳定性好、 纯度又高、 重现性好的 (6S)-5-甲基四氩叶酸盐新晶型。

有利地， 本发明提出 C型 (6S)-5-甲基四氩叶酸钙盐晶型， 其特征 在于，其 X-射线衍射图谱在 2 Θ角为 6.3 ± 0.2和 19.2土 0.2处有衍射峰。

有利地， 本发明提出 (6S)-5-甲基四氩叶酸锶盐晶型， 其 X-射线衍 射图谱在 2 Θ角为 6.5 ±0.2和 22.0 ±0.2处有衍射峰。

有利地，所述 C型 (6S)-5-甲基四氩叶酸钙盐晶型的 X-射线衍射图 i瞽在 2 Θ角为 3.2±0.2、 6·3±0·2、 13·2±0·2、 14·6±0·2、 19·2±0·2和 32.6±0.2处有衍射峰。

有利地， 所述 (6S)-5-甲基四氩叶酸锶盐晶型的 X-射线衍射图谱在 2 Θ角为 6·5±0·2、 10·0±0·2、 13·7±0·2、 16·8±0·2、 17·1 ±0·2、 22.0 ±0.2、 24.9±0.2处有衍射峰。

有利地，所述 C型 (6S)-5-甲基四氩叶酸钙盐晶型的 X-射线衍射图 i瞽在 2 Θ角为 3.2 ±0.1、 6.3 ±0.1、 13.2 ±0.1、 14.6 ±0.1、 19.2 ±0.1和 32.6±0.1处有衍射峰； 或者

有利地， 所述 (6S)-5-甲基四氩叶酸锶盐晶型的 X-射线衍射图谱在 2 Θ角为 6·5±0·1、 10·0±0·1、 13·7±0·1、 16·8±0·1、 17·1 ±0·1、 22.0 ±0.1、 24.9±0.1处有衍射峰。

本发明的另一个目的是提供上述 (6S)-5-甲基四氫叶酸盐晶型的制 备方法。

本发明的第三个目的是提供上述 (6S)-5-甲基四氫叶酸盐晶型的药 物組合物。 本发明的第四个目的是提供上述 (6S)-5-甲基四氫叶酸盐晶型的用 途。

本发明的目的可以通过以下措施达到：

(6S)-5-甲基四氩叶酸盐晶型， 该晶型为 C型 (6S)-5-甲基四氩叶酸 钙盐晶型或 (6S)-5-甲基四氩叶酸锶盐晶型。

本发明一方面提出 C 型 (6S)-5-甲基四氩叶酸钙盐晶型， 使用 Cu-Ka辐射， 其 X-射线衍射图， 以度表示的 2 Θ在 6.3±0.2和 19.2土 0.2处有衍射峰， 特别是在 3.2±0.2、 6.3±0.2、 13.2±0.2、 14.6±0.2、 19.2±0.2和 32.6±0.2处还有一个或多个衍射峰，优选在 3.2±0.1、 6.3 ±0.1、 13.2±0.1、 14.6±0.1、 19.2±0.1和 32.6± 0.1处还有一个或多 个衍射峰。 C型 (6S)-5-甲基四氩叶酸钙盐晶型的 X-射线衍射图谱呈现 出强的衍射峰及低背景谱， 表明了高结晶度。

C型 (6S)-5-甲基四氩叶酸钙盐的进一步 X-射线衍射图谱基本上如 附图 1。C型 (6S)-5-甲基四氩叶酸钙盐晶型的化学纯度进一� �在 99.0% 以上。

本发明另一方面提出（6S)-5-甲基四氩叶酸锶盐 晶型， 使用 Cu-Ka 辐射， 其 X-射线衍射图， 以度表示的 2 Θ在 6.5±0.2和 22.0±0.2、 处 有衍射峰， 特另， J是在 6.5±0.2、 10.0±0.2、 13.7±0.2、 16.8±0.2、 17.1 ±0.2、 22.0±0.2、 24.9±0.2处还有一个或多个衍射峰， 优选在 6.5土 0.1、 10.0± 0.1、 13.7± 0.1、 16.8± 0.1、 17.1 ± 0.1、 22.0± 0.1、 24.9 ± 0.1 处还有一个或多个衍射峰。 （6S)-5-甲基四氩叶酸锶盐晶型的 X-射 线衍射图谱呈现出强的衍射峰及低背景谱， 表明了高结晶度。

(6S)-5-甲基四氩叶酸锶盐的进一步 X-射线衍射图谱基本上如附图

2。

本发明中的 （6S)-5-甲基四氩叶酸盐晶型的水分为 10%〜18%，进 一步为 15%〜17%。

本发明的再一个方面还提出制备 (6S)-5-甲基四氫叶酸盐的方法， 该方法包括 (6S)-5-甲基四氩叶酸盐通过超声波援助， 从极性介质中结 晶出来。 本发明的又一个方面还提出制备 (6S)-5-甲基四氫叶酸盐的方法， 具体包括如下步骤：

(1) 将 (6S)-5-甲基四氩叶酸先在极性介质中与碱中和� �全溶； 所述极性介质为水、 去离子水、 或者水和能与水混句的有机溶剂 組成的溶液， 也可以是盐类； 优选的极性介质为水、 去离子水。 所述 减为能与（6S)-5-甲基四氩叶酸成盐的无机碱或 有机碱， 所述无机碱选 自碱金属或碱土金属的碱、碳酸盐、碳酸氩盐 ；所述有机碱选自氨水、 胺类、 啶类或哌嗪类； 优选： 氩氧化钾、 氩氧化钠、 氩氧化钙、 氩 氧化镁、 碳酸钾、 碳酸钠、 碳酸氩钾、 碳酸氩钠、 氨水、 一甲胺、 4- 二甲基吡啶或哌嗪；

(2) 加入碱土金属盐或碱土金属盐溶液；

碱土金属盐是指可溶于或部分溶于极性介质的 无机盐或有机盐， 例如钙盐、 镁盐、 锶盐、 钡盐； 优选氯化钙、 六水氯化钙、 氯化锶；

(3) 加热至 30°C以上， 特别是加热至 30°C-60°C或 60°C-100°C ;

(4) 导入超声波进行结晶， 分离出 (6S)-5-甲基四氩叶酸盐晶。 超声波技术是一种简单、 廉价的技术， 使用安全、 方便。 超声波 一方面可以强化晶体的成核和生长。 在结晶过程中引入超声波会引起 空化现象， 当空化泡破裂时会产生一定的微射流， 微射流击碎具有一 定尺寸的晶体颗粒， 而破碎后的晶体又有部分作为晶体生长的晶种 ， 从而促进了晶体的生长；超声波另一方面在结 晶过程中相当于催化剂， 通过平移、 旋转、 翻转来激发分子运动， 从而加速整个体系的结晶速 率， 縮短结晶时间。 超声波还可以改善晶体产品的粒度分布， 随着超 声波功率的增加， 晶体颗粒呈现减小的趋势。 由于不需要添加其他试 剂并且结晶过程中不引入污染物， 因此超声波能够用于制备很纯的晶 体物质， 这对于某些对纯度要求十分严格的物质来说是 十分重要的， 特别是医药产品及食品。 与其他刺激起晶法和投种起晶法相比， 超声 波结晶所要求的过饱和度较低， 生长速度快， 所得的晶体较均句、 完 整、 光洁， 晶体尺寸分布范围较小， 变异系数较低。

超声波自 1927年开始应用于结晶领域，近几年来，在制� �和精细 化工行业中得到了进一步的推动。 Ishtiaq等人评述超声波在制药领域 的应用 (World Applied Sciences Journal (2009), 6(7), 886-893) 。 但 迄今为止， 在整个制药行业中， 只有零星的几篇论文和专利公开并应 用超声波结晶这一技术， 如帕罗西汀、 阿司帕坦、 己二酸、 非诺特罗 氩溪酸等 (Organic Process Research & Development 2005， 9， 923-932) 发明人首次将超声波应用于 5-甲基四氩叶酸及其盐的结晶领域。 我们在实验中发现：在超声波功率密度为 0.01W/ml〜1.0 W/ml时所得 晶体较均匀、 完整、 光洁， 晶体尺寸分布范围较小， 纯度较高， 达到 99.0%以上； 优选地， 超声波功率密度为 0.04W/ml〜0.60 W/ml。

步骤（1)中的与碱中和一般指中和到 pH值 7.0左右， 一般为 pH 值 6.5〜8.5， 优选中和至 pH值 7.0〜7.5， 最优选中和至 pH值 7.0。 碱可直接投加， 也可以溶液的形式 （如水溶液） 加入。 本方法对极性 介质的用量并无具体要求， 以一般的反应或结晶介质用量为宜。

步骤 （2) 中采用碱土金属盐溶液时， 一般采用 5%〜50%的碱土 金属盐水溶液， 优选 25%〜50%的碱土金属盐水溶液。

步骤（3)中加热温度为 30。C-60。C或 60。C-100。C，优选 40。C-80。C， 更优选 α

步骤（4)中超声波结晶并分离出晶体后一般还� ��行水洗和干燥（如 ZiTC^^KTC下真空烘干） 的步骤。

超声波制备 (6S)-5-甲基四氩叶酸盐晶型可自然进行或者引� �相应 的 (6S)-5-甲基四氩叶酸盐晶种来进行。

本发明另一方面涉及包含至少一种上述 (6S)-5-甲基四氫叶酸盐的 組合物， 由于本领域技术人员以本领域的常识为基础将 理解， 本发明 的組合物还可包含有药学上可接受的辅料或载 体。 所述载体包括稀释 剂、 粘合剂、 崩解剂、 润滑剂、 抗氧化剂等， 这些辅料均为现有的常 规辅料。組合物的制剂形式为口服固体制剂或 注射剂，如片剂、胶囊、 口崩片、 含片、 緩控释制剂、 注射剂、 冻干粉等， 采用相应剂型的方 法制备即得。

制剂， 包含有上述有效剂量的 （6S)-5-甲基四氩叶酸盐晶型。 本发明另一方面公开了上文定义的本发明的至 少一种 (6S)-5-甲基 四氫叶酸盐和 /或組合物在制备药物、食品添加剂或营养补� �剂中的用 途， 所述药物、食品添加剂或营养补充剂用于预防 和 /或治疗受给予 5- 甲基四氩叶酸盐的积极影响的缺陷或疾病。

仅为举例， 上文定义的本发明 (6S)-5-甲基四氫叶酸盐和 /或組合物 可以用于药物、 食品添加剂或营养补充剂的制备。 所述药物、 食品添 加剂或营养补充剂用于预防和 /或治疗神经学上的疾病， 例如， 与痴呆 和空泡性的脊髓病相关的亚急性脑炎； 病理生理学的血管和心血管疾 病， 例如过早蔽塞性动脉疾病、 在婴儿期和儿童时期中严重的血管疾 病、 进行性动脉狹窄、 间歇性跛行、 贤血管高血压、 缺血性脑血管疾 病、 过早视网膜动脉和视网膜静脉闭塞、 脑闭塞性动脉疾病、 闭塞性 外周动脉疾病、 由于血栓栓塞疾病和 /或缺血性心脏病导致的过早死亡; 自身免疫疾病， 例如， 牛皮癣、 乳糜泻、 关节炎和炎症病况； 由于叶 酸盐缺乏导致的巨成红细胞性贫血、肠吸收障 碍， 用作叶酸拮抗剂 (如 甲氨蝶呤、 乙胺嘧啶或甲氧苄啶等)的解毒剂； 用于预防甲氨蝶呤过量 或大剂量治疗后所引起的严重毒性作用， 用于降低女性流产和 /或生产 具有神经管缺陷、 唇裂缺陷和 /或腭裂缺陷的胎儿的风险， 用于保持和 /或正常高半胱氨酸水平和 /或代谢； DNA和 RNA的合成和 /或功能和 / 或变化的改变和细胞合成的改变； 抑郁症。

本发明的 （6S)-5-甲基四氫叶酸盐显示长期持续性的化学 稳定性， 在温度为 40°C和相对湿度为 60%的空气中长期暴露，晶型的颜色并没 有明显变化， 这对于将 (6S)-5-甲基四氩叶酸盐应用于药物制剂来说是 极其重要的。

除了他们的罕见高化学稳定性， 也可以注意到， 本发明的 (6S)-5-甲基 四氫叶酸盐同时具有良好的溶解速率， 在 25°C的水中， 1分钟内就可 以迅速达到饱和状态， 溶解速度快不仅可以提高肠胃外给药制剂如注 射剂的可制备性， 方便工业化生产， 还可以制成口服制剂， 对于药物 的口服给药具有重要的生物制药学优势， 因为活性药物更迅速的溶解 速率行为可以使活性药物通过胃肠壁的吸收速 率提高。 另外本发明的 晶型还具有结晶度高、颗粒分布均句、表面光 洁、化学纯度达到 99.0% 以上等优点。

本发明的制备 （6S)-5-甲基四氩叶酸盐晶型的方法优点是：反 应步 骤简单， 无污染， 所得到的 (6S)-5-甲基四氩叶酸钙盐新晶型具有很高 的化学稳定性， 纯度高、 溶解速度快， 且生物利用度高， 为制备新型 (6S)-5-甲基 -四氩叶酸结晶盐提供了新途径。

本发明的 (6S)-5-甲基四氩叶酸盐晶型具有理化性质优异� � 稳定性 好、 纯度高、 重现性好、 更适于工业化规模制备等优点。 附图说明

图 1是 C型 (6S)-5-甲基四氩叶酸钙盐晶型的 X-射线衍射图谱。 图 2是 （6S)-5-甲基四氩叶酸锶盐晶型的 X-射线衍射图谱。

图 3是按照本发明的制备方法获得的 C型 (6S)-5-甲基四氫叶酸钙 盐晶型的粒径分布图。 具体实施方式

不需要进一步描述， 利用先前的说明， 本领域的技术人员可以最 大限度地实施本发明。 下面优选的具体实施方案只是作为例证， 无论 如何不限制本发明所公开的内容。

实施例 1

取 15.0 克 （6S) -5-MTHF, 加入 325ml 去离子水， 搅拌下用 10%NaOH溶液中和到 pH值 7.8至 （6S) -5-MTHF全溶， 然后加入 37.5g氯化钙溶液 (含氯化钙 9.0克），将所得反应液转移到温度为 72°C， 功率密度为 0.04W/ml的超声波反应器中， 超声反应 40min后过滤， 分别用水、乙醇、丙酮洗涤。 25°C真空烘干，得到 13.5克白色 C型（6S) -5-MTHF钙盐。 化学纯度 99.25% (HPLC检测） ， 水分 10.67%。

实施例 2

取 10.0克（6S) -5-MTHF, 加入 250ml水， 搅拌下用 10%NaOH 溶液中和到 pH值 7.4至 （6S) -5-MTHF全溶， 然后加入 25g氯化钙 溶液 （含氯化钙 6.0克） ， 将所得反应液转移到温度为 6(TC， 功率密 度为 0.03W/ml的超声波反应器中， 超声反应 40min后过滤， 分别用 水、 丙酮洗涤。 30°C真空烘干， 得到 9.2克白色 C型 （6S) -5-MTHF 钙盐。 化学纯度 99.01% (HPLC检测） ， 水分 15.8%。

实施例 3

取 10.0克（6S) -5-MTHF, 加入 150ml水， 搅拌下用氨水中和到 pH值 7.4至 （6S) -5-MTHF全溶， 然后加入 12g氯化钙溶液 （含氯 化钙 3.0克），将所得反应液转移到温度为 4(TC，功率密度为 0.05W/ml 的超声波反应器中，超声反应 lOOmin后过滤，分别用水、丙酮洗涤。

25°C真空烘干， 得到 9.0克白色 C型 （6S) -5-MTHF钙盐。 化学纯度 99.60% (HPLC检测） ， 水分 17.76%。

实施例 4

取 40.0克（6S) -5-MTHF,加入 1000ml水，搅拌下用 10%NaOH 溶液中和到 pH值 7.8至 （6S) -5-MTHF全溶， 然后加入 96g氯化钙 溶液 （含氯化钙 24克） ， 将所得反应液转移到温度为 9(TC， 功率密 度为 0.56W/ml的超声波反应器中， 超声反应 30min后过滤， 分别用 水、 丙酮洗涤。 25°C真空烘干， 得到 36.0克白色 C型（6S) -5-MTHF 钙盐。 化学纯度 99.77% (HPLC检测） ， 水分 16.39%。

实施例 5: 锶盐

取 6.0克 （6S) -5-MTHF, 加入 150ml水， 搅拌下用 10%NaOH 溶液中和到 pH值 7.3至（6S) -5-MTHF全溶， 然后加入 7.2g氯化锶 溶液 （含氯化锶 1.8克） ， 将所得反应液转移到温度为 7(TC， 功率密 度为 0.30W/ml的超声波反应器中， 超声反应 20min后过滤， 分别用 水、丙酮洗涤。 25°C真空烘干，得到 4.2克白色（6S) -5-MTHF锶盐。 化学纯度 97.57% (HPLC检测） ， 水分 15.02%。

实施例 6

取 9.0克 （6S) -5-MTHF, 加入 225ml水， 搅拌下用 10%NaOH 溶液中和到 pH值 7.1至 （6S) -5-MTHF全溶， 然后加入 10.2g氯化 钙溶液 （含氯化钙 2.7克） ， 将所得反应液转移到温度为 70°C， 功率 密度为 0.20W/ml的超声波反应器中， 超声反应 20min后过滤， 分别 用水、丙酮洗涤。 25°C真空烘干，得到 6.1克白色 C型（6S) -5-MTHF 钙盐。 化学纯度 99.08% (HPLC检测） ， 水分 15.20%。

实施例 7

取 18.0克（6S) -5-MTHF, 加入 450ml水， 搅拌下用 10%NaOH 溶液中和到 pH值 7.3至 （6S) -5-MTHF全溶， 然后加入 21.6g氯化 钙溶液 （含氯化钙 5.4克） ， 将所得反应液转移到温度为 70°C， 功率 密度为 0.04W/ml的超声波反应器中， 超声反应 30min后过滤， 分别 用水、丙酮洗涤。 25°C真空烘干，得到 13.9克白色 C型（6S) -5-MTHF 钙盐。 化学纯度 99.53% (HPLC检测） ， 水分 16.4%。

实施例 8

取 2.0克 （6S) -5-MTHF, 加入 50ml水， 搅拌下用氫氧化钠中和到 pH值 7.2至（6S) -5-MTHF全溶，然后加入 2g氯化钙溶液（含氯化钙 0.5 克） ， 将所得反应液转移到温度为 50°C， 功率密度为 0.05W/ml的超声波 反应器中，超声反应 60min后过滤，分别用水、丙酮洗涤。 40°C真空烘干， 得到 1.0克白色 C型 （6S) -5-MTHF钙盐。 化学纯度 99.01% (HPLC检 測） ， 水分 15.6%。

虽然上述具体实施例仅公开了（6S)-5-甲基四氩 叶酸钙盐晶体和 (6S)-5-甲基四氫叶酸锶盐晶体的制备方法， 但是本领域技术人员同样 可以根据上述制备方法的教导来制备其它种类 的 (6S)-5-甲基四氩叶酸 盐晶体， 特别是 (6S)-5-甲基四氫叶酸碱土金属盐晶体。

实施例 9: 稳定性考察

为了测定 C型 （6S) -5-MTHF钙盐新晶型的稳定性， 将其存放 在温度为 40°C和相对湿度为 60%的空气中， 定期测量剩余 （6S) -5-MTHF钙盐的含量：

9 白色结晶 98.4%

以上结果表明， C型 （6S) -5-MTHF钙盐具有良好的稳定性， 有利于药物制剂的生产和储层。

实施例 10: C型 (6S)-5-甲基四氩叶酸钙盐晶型的粒径分布 图 3示出按照本发明的制备方法获得的 C型 (6S)-5-甲基四氩叶酸 钙盐晶型的粒径分布。 从图中可以看出， 粒径大小呈正态分布， 这表 明经过超声波处理的结晶具有比较均匀的颗粒 大小。

实施例 11 : C 晶型的 X-射线衍射图谱条件及数据

仪器型号： Bruker D8 advance XRD

衍射线： CuKa (40 kV, 40 mA)

扫描速率： 8°/min (20值）

扫描范围： 2 ° ~ 45 ° (2Θ值）

Peak Search Report (37 Peaks, Max P/N = 46.1)

PEAK: 35-pts/Parabolic Filter, Threshold=3.0, Cutoff=0.1%, BG=3/1.0, Peak-Top=Summit

20.976 4.2316 1169 2397 24.42 22579 13.61 0.308

21.411 4.1466 1068 1503 15.31 5525 3.33 0.213

22.614 3.9287 863 1716 17.49 13799 8.32 0.271

24.073 3.6937 857 1619 16.50 9785 5.90 0.215

24.785 3.5892 884 1719 17.52 26584 16.02 0.503

25.022 3.5558 898 1971 20.08 26647 16.06 0.417

25.914 3.4354 884 1390 14.16 7075 4.26 0.235

26.858 3.3168 846 1262 12.86 10476 6.31 0.423

27.334 3.2601 852 1244 12.68 8923 5.38 0.359

27.674 3.2207 901 1048 10.68 1050 0.63 0.113

28.358 3.1446 915 1606 16.36 15814 9.53 0.384

28.908 3.0860 913 1339 13.64 16265 9.80 0.641

29.444 3.0310 977 1419 14.46 9424 5.68 0.358

30.251 2.9520 921 1248 12.72 3742 2.25 0.192

30.769 2.9035 880 1518 15.47 9728 5.86 0.256

31.537 2.8345 836 1196 12.19 4349 2.62 0.203

32.602 2.7443 813 1863 18.98 21721 13.09 0.347

35.722 2.5115 617 929 9.47 4980 3.00 0.268

37.675 2.3856 659 1229 12.52 10784 6.50 0.317

38.819 2.3179 633 884 9.01 5939 3.58 0.397

40.263 2.2381 607 776 7.91 4592 2.77 0.429

42.037 2.1476 580 988 10.07 14181 8.55 0.583

43.615 2.0735 563 841 8.57 6633 4.00 0.400

实施例 12 : 锶盐晶型的 X-射线衍射图谱条件及数据

仪器型号： Bruker D8 advance XRD

衍射线： CuKa (40 kV, 40 mA)

扫描速率： 8° /ϋΐίη (2 θ值）

扫描范围： 5 ~ 45° (2 Θ值）

Peak Search Report (36 Peaks, Max P/N = 20.9)

PEAK: 29-pts/Parabolic Filter, Threshold=3.0, Cutoff=0.1%, BG=3/1.0 Peak-Top=Summit

31 37.723 2.3827 689 142 6.4 7683 16.7 0.92

32 39.78 2.2641 592 373 16.9 9421 20.4 0.429

33 41.019 2.1985 577 122 5.5 3827 8.3 0.533

34 42.84 2.1092 648 445 20.1 17304 37.5 0.661

35 43.298 2.0879 726 211 9.5 10128 22 0.816

36 44.321 2.0421 683 153 6.9 4026 8.7 0.447

因此，本发明涉及由上述方法制备的 (6S)-5-甲基四氩叶酸盐晶型。 所述 (6S)-5-甲基四氩叶酸盐晶型为：

(a) C型 (6S)-5-甲基四氩叶酸钙盐晶型，其 X-射线衍射图谱在 2 Θ 角为 6.3±0.2和 19.2±0.2处有衍射峰。

(b) (6S)-5-甲基四氩叶酸锶盐晶型，其 X-射线衍射图谱在 2 Θ角为 6.5±0.2和 22.0±0.2处有衍射峰。

优选地， 所述的 (6S)-5-甲基四氩叶酸盐晶型为：

(a) C型 (6S)-5-甲基四氩叶酸钙盐晶型，其 X-射线衍射图谱在 2 Θ 角为 3.2±0.2、 6·3±0·2、 13·2±0·2、 14·6±0·2、 19.2 ±0.2和 32.6 ±0.2 处有衍射峰； 或者

(b) (6S)-5-甲基四氩叶酸锶盐晶型，其 X-射线衍射图谱在 2 Θ角为 6.5±0.2、 10.0±0.2、 13.7±0.2、 16.8±0.2、 17.1 ±0.2、 22.0±0.2、 24.9 ±0.2处有衍射峰。

优选地， 所述的 (6S)-5-甲基四氩叶酸盐晶型为：

(a) C型 (6S)-5-甲基四氩叶酸钙盐晶型，其 X-射线衍射图谱在 2 Θ 角为 3.2±0.1、 6·3±0·1、 13·2±0·1、 14·6±0·1、 19·2±0·1和 32·6±0·1 处有衍射峰； 或者

(b) (6S)-5-甲基四氩叶酸锶盐晶型，其 X-射线衍射图谱在 2 Θ角为 6.5±0.1、 10.0±0.1、 13.7±0.1、 16.8±0.1、 17.1 ±0.1、 22.0±0.1、 24.9 ±0.1处有衍射峰。

具体地， 所述的 (6S)-5-甲基四氩叶酸盐晶型为：

(a)所述 C型 (6S)-5-甲基四氩叶酸钙盐晶型的 X-射线衍射图谱基 本上如图 1 ; 或者

(b)所述 （6S)-5-甲基四氩叶酸锶盐晶型的 X-射线衍射图谱基本上 如图 2。

以上详细描述了本发明的优选的或具体的实施 例。 应当理解， 本 多修改和变化。 因此， 凡本技术领域中技术人员依本发明的设计构思 在现有技术的基础上通过逻辑分析、 推理或者有限的实验可以得到的 技术方案， 皆应在本发明的范围之内和 /或由权利要求书所确定的保护 范围内。